ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
EU/1/09/525/011
EU/1/09/525/011
KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia
11-MAY-09
Uz neierobežotu laiku
Recepšu zāles
3 mg
Kapsula, cietā
Ir apstiprināta
KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Nimvastid 1,5 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra kapsula satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 1,5 mg rivastigmīna (Rivastigminum).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietās kapsulas
Balts vai gandrīz balts pulveris kapsulā ar dzeltenu vāciņu un dzeltenu korpusu.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas Alcheimera slimības terapija. Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas demences terapija pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences vai ar Parkinsona slimību saistītas demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Terapiju ar rivastigmīnu atļauts sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes speciālists, kam ir iespēja regulāri kontrolēt, vai pacients zāles arī lieto.
Devas Rivastigmīns jālieto divas reizes dienā – kopā ar rīta un vakara ēdienreizi. Kapsulas ir jānorij veselas.
Sākuma deva 1,5 mg divas reizes dienā.
Devas titrēšana Sākuma deva ir 1,5 mg divas reizes dienā. Ja šai devai ir laba panesamība vismaz divas nedēļas, to var paaugstināt līdz 3 mg divas reizes dienā. Sekojoša devas paaugstināšana līdz 4,5 mg un pēc tam līdz 6 mg divas reizes dienā arī pamatojas uz lietotās devas labu panesamību, un to var apsvērt vismaz pēc divu nedēļu iepriekšējās devas lietošanas.
Ja terapijas laikā tiek novērotas blakusparādības (t.i., šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā vai apetītes zudums), ķermeņa masas samazināšanās vai ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanās (piemēram, trīce) pacientiem ar Parkinsona slimības izraisītu demenci, tās var reaģēt uz vienas vai vairāku devu izlaišanu. Ja blakusparādības pastāv, dienas deva uz laiku ir jāsamazina līdz iepriekšējai devai, kuras panesamība ir laba, vai arī terapija jāpārtrauc.
Uzturošā deva Efektīva ir 3 līdz 6 mg liela zāļu deva divas reizes dienā. Lai panāktu maksimālu zāļu terapeitisko efektivitāti, pacientiem ir jādod visaugstākā maksimālā panesamā deva. Ieteicamā maksimālā dienas deva ir 6 mg divas reizes dienā.
2
Uzturošo terapiju iespējams turpināt, kamēr vien pacientam saglabājas terapeitiskais efekts. Tādēļ rivastigmīna lietošanas sniegtais klīniskais ieguvums ir regulāri jāpārvērtē, jo īpaši, ja pacients lieto mazāk kā 3 mg divas reizes dienā. Ja 3 mēnešu laikā uzturošās devas terapija pacientam nenodrošina pietiekamu demences simptomu samazinājumu, terapija ir jāpārtrauc. Nepieciešamība pārtraukt terapiju ir jāapsver arī tad, kad vairs netiek saņemti tās efektivitātes pierādījumi.
Individuālu pacienta reakciju uz rivastigmīnu nav iespējams paredzēt. Tomēr lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ar placebo kontrolēti terapijas efektivitātes pētījumi, kuru ilgums pārsniedz 6 mēnešus, nav veikti.
Terapijas atsākšana Ja terapijas pārtraukums ir ilgāks par trīs dienām, to atsāk, lietojot pa 1,5 mg divas reizes dienā. Devu pielāgo, kā norādīts iepriekš.
Nieru un aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr sakarā ar to, ka šajā pacientu grupā zāļu iedarbība pastiprinās, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāles, jo pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tomēr Nimvastid kapsulas var lietot šajā pacientu populācijā, nodrošinot stingru uzraudzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Nimvastid nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijāAlcheimera slimības terapijai.
4.3. Kontrindikācijas
Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļu devas. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību (piemēram, vemšanas) iespēju, gadījumā, ja terapija ir pārtraukta uz vairāk kā trīs dienām, tā ir jāatsāk ar 1,5 mg devu divas reizes dienā.
Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā un tās parasti ir vieglas vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu.
Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži
3
pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.
Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminētu) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.
Devas pielāgošana: Nevēlamas blakusparādības (piemēram, hipertensija un halucinācijas pacientiem ar Alcheimera demenci un ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanos, īpaši trīci, pacientiem ar Parkinsona slimības saistītu demenci) tiek novērotas drīz pēc devas palielināšanas. Tās var reaģēt uz devas samazināšanu. Citos gadījumos rivastigmīna terapija ir bijusi pārtraukta (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Gadījumā, ja attīstās spēcīga vemšana, kas saistīta ar rivastigmīna terapiju, nepieciešams veikt attiecīgu devas korekciju kā minēts 4.2. apakšpunktā. Dažos gadījumos smaga vemšana izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādi gadījumi konstatēti pārsvarā pēc devas palielināšanas vai gadījumos, kad lietotas lielas rivastigmīna devas.
Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns uzmanīgi jāordinē pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai impulsu pārvades traucējumiem (sinoatriāla blokāde, atrioventrikulāra blokāde) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns var pastiprināt kuņģa skābes sekrēciju. Ja ar zālēm ārstē pacientus ar aktīvu kuņģa vai divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, kā arī, ja tie ir tendēti uz minēto stāvokļu attīstību, ir jāievēro piesardzība.
Holīnesterāzes inhibitori piesardzīgi jāordinē pacientiem, kam anamnēzē ir astma vai obstruktīvas plaušu slimības.
Holinomimētiskās vielas var izraisīt vai saasināt urīnceļu aizsprostojumu un lēkmes. Ārstējot šādi predisponētus pacientus, ir jāievēro piesardzība.
Rivastigmīna lietošana pacientiem ar smagu Alcheimera slimības izraisītu demenci vai ar Parkinsona slimību saistītu demenci smagā formā, cita veida demenci, kā arī atmiņas traucējumiem (piemēram, vecuma izraisītu izziņas spējas samazinājumu), nav pētīta un tādēļ to nav ieteicams lietot šai pacientu
4
grupā.
Tāpat kā citi holinomimētiskie līdzekļi, rivastigmīns var saasināt vai izraisīt ekstrapiramidālus simptomus. Pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci novērota stāvokļa pasliktināšanās (ieskaitot bradikinēziju, diskinēziju, kustību koordinācijas traucējumus) un pieaugoša trīces intensitāte vai biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos šie traucējumi noveda pie terapijas pārtraukšanas (piemēram, trīces dēļ rivastigmīna grupā terapija tika pārtraukta 1,7% pacientu, salīdzinot ar 0% placebo grupā). Šo blakusparādību gadījumā ieteicams veikt klīnisku novērošanu.
Īpašas pacientu grupas Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr Nimvastid drīkst lietot šajā pacientu grupā un nepieciešams veikt rūpīgu kontroli.
Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Kā holīnesterāzes inhibitors, anestēzijas laikā rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu iedarbību. Lietojot anestēzijas līdzekļus jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.
Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikās īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīs var ietekmēt arī antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).
Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.
Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).
Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.
Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri-/postnatālos
5
pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Barošana ar krūti Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.
Fertilitāte Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt, rivastigmīns var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina zāļu devu. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ir jāvērtē ārstējošajam ārstam, izmantojot parastās metodes.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NB) izpaužas kuņģa–zarnu traktā – tai skaitā nelabums (38%) un vemšana (23%), īpaši laikā, kad pielāgo zāļu devu. Klīniskajos pētījumos ir konstatēts, ka attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām kuņģa–zarnu traktā un ķermeņa masas zudumu, sieviešu dzimuma pacientes, salīdzinot ar vīriešiem, ir jutīgākas.
Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts 1. tabulā un 2. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Turpmāk nosauktās nevēlamās blakusparādības (skatīt. 1. tabulu) ir novērotas ar rivastigmīnu ārstētiem Alcheimera demences slimniekiem.
1. tabula
Infekcijas un parazitozes Ļoti reti Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži Bieži Nav zināmi Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Retāk Ļoti reti Nav zināmi
Urīnceļu infekcijas
Anoreksija Samazināta apetīte Dehidratācija
Nakts murgi Uzbudinājums Apjukums Trauksme Bezmiegs Depresija Halucinācijas Agresivitāte, nemiers
6
Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Reti Ļoti reti
Sirds funkcijas traucējumi Reti Ļoti reti
Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Ļoti reti Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Reti Ļoti reti Ļoti reti Nav zināmi
Aknu un/vai žults izvades sistēmasceļu Retāk Nav zināmi Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Reti Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Bieži Bieži Retāk Izmeklējumi Bieži
Reiboņi Galvassāpes Miegainība Trīce Sinkopes Krampji Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot Parkinsona slimības pasliktinājumu)
Stenokardija Sirds aritmija (piemēram, bradikardija, atrioventrikulāra blokāde, priekškambaru fibrilācija un tahikardija) Sinusa mezgla vājums
Hipertensija
Nelabums Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla Asiņošana kuņģa – zarnu traktā Pankreatīts Dažos gadījumos novēroja smagu vemšanu, kas izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības analīžu parametru palielinājums Hepatīts
Hiperhidroze Izsitumi Nieze, alerģisks dermatīts (diseminēts)
Vājums un astēnija Savārgums Kritieni
Ķermeņa masas zudums
2. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos ar rivastigmīnu kapsulām ārstētiem pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence.
2. tabula
Vielmaiņas un uztures traucējumi Bieži Bieži
Apetītes mazināšanās Dehidratācija
Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži
Bezmiegs Trauksme Nemiers Redzes halucinācijas Depresija
7
Nav zināmi
Agresivitāte
Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Sirds funkcijas traucējumi Bieži Retāk Retāk Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži Retāk
Trīce Reibonis Miegainība Galvassāpes Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Bradikinēzija Diskinēzija Hipokinēzija Muskuļu rigiditāte Distonija
Bradikardija Kambaru fibrilācija Atrioventrikulāra blokāde Sinusa mezgla vājums
Hipertensija Hipotensija
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Nav zināmi
Slikta dūša Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Siekalu hipersekrēcija
Hepatīts
Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Hiperhidroze Alerģisks dermatīts (diseminēts)
Kritieni Vājums un astēnija Gaitas traucējumi Parkinsona gaita
3. tabulā norādīts pacientu skaits un procentuālais daudzums no specifiska 24 nedēļu klīniskā pētījuma ar rivastigmīna pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence, ar iepriekš noteiktām blakusparādībām, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos.
3. tabula
Iepriekš noteiktas blakusparādības, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos pacientiem, kam ir ar Parkinsona slimību saistīta demence Pētītie pacienti kopā Pacienti ar iepriekš noteiktu blakusparādību(ām) kopā
Rivastigmīns n (%)
362 (100) 99 (27,3)
Placebo n (%)
179 (100) 28 (15,6)
8
Trīce Kritiens Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Siekalu hipersekrēcija Diskinēzija Parkinsonisms Hipokinēzija Kustību traucējumi Bradikardija Distonija Patoloģiska gaita Muskuļu rigiditāte Līdzsvara traucējumi Skeleta muskuļu stīvums Drebuļi Motorā disfunkcija
37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3)
7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9 Pārdozēšana
Simptomi Vairums nejaušas pārdozēšanas gadījumu nav saistīts ne ar kādām klīniskām izpausmēm un simptomiem, un gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.
Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.
Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.
Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma, hipertensijas, halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi.
Ārstēšana Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir 1 stunda un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļu asimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ir ieteicams turpmāko 24 stundu laikā nākamās rivastigmīna devas neieņemt. Ja pārdozēšana ir izraisījusi smagu nelabumu un vemšanu, ir jāapsver nepieciešamība lietot antiemētiskos līdzekļus. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.
Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākuma deva ir 0,03 mg/kg atropīna sulfāta intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās reakcijas. Kā antidotu izmantot skopolamīnu nav ieteicams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1. Farmakodinamiskās īpašības
9
Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03
Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera un Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā.
Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam perorāla, 3 mg liela deva pirmo 1,5 stundu laikā pēc zāļu ieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe. Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar rivastigmīnu, bija līdzīga AChE inhibīcijai.
Alcheimera demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ir pierādīta, izmantojot trīs neatkarīgus, šajā nozarē izmantotus vērtēšanas testus, ko periodiski veica 6 mēnešus ilgo terapijas periodu laikā. Šie testi ir ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, izpildes kvalitāti balstīti izziņas spējas mērījumi), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, Klīnicista intervijā noskaidroto pārmaiņu radītais iespaids, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta novērtējums, pievienojot aprūpes speciālista aptaujas datus) un PDS (Progressive Deterioration Scale, Slimības progresijas paasinājuma skala, aprūpes speciālista veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, tai skaitā personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājsaimniecības darbību, kā iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un darbību, kas saistītas ar finansēm, u.t.t.), vērtējums.
Pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24.
Veikti trīs pivotāli 26 nedēļu, daudzcentru pētījumi vieglas vai vidēji smagas Alcheimera slimības pacientiem, divos no tiem tika lietotas elastīgas devas. Šo pētījumu rezultāti, kas iegūti no pacientiem, kuriem novēroja klīniski nozīmīgu uzlabošanos, ir apkopoti 4. tabulā. (turpmāk). Šajos pētījumos klīniski atbilstošs uzlabojums tika definēts kā a priori ne mazāk kā 4 punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, CIBIC-Plus uzlabojums vai ne mazāk kā 10% liels PDS uzlabojums.
Turklāt, tabulā ir iekļauta arī reakcijas post-hoc definīcija. Sekundārās definīcijas gadījumā nepieciešams 4 vai vairāk punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, kā arī, lai nevājinātos CIBIC-Plus un PDS rezultāti. Vidējā zāļu dienas deva pētījuma dalībniekiem, kas tika iekļauti 6 līdz 12 mg grupā, atbilstoši šai definīcijai bija 9,3 mg. Ir būtiski atzīmēt, ka šīs indikācijas gadījumā faktori atšķiras, un tiešs atšķirīgu zāļu lietošanas rezultātu salīdzinājums šai gadījumā nav derīgs.
4. tabula
Reakcijas vērtējuma kritērijs
ADAS-Cog: uzlabojums ne mazāk kā 4 punkti CIBIC-Plus: uzlabojums PDS: ne mazāk kā 10% uzlabojums ADAS-Cog uzlabojums ne
Pacienti (%), kam novēro klīniski nozīmīgu reakciju
Ārstētie pacienti
Pēdējās kontroles rezultāti
Rivastigmīns
Placebo
Rivastigmīns
Placebo
6-12 mg
6-12 mg
N=473
N=472
N=379
N=444
21***
12
25***
12
29***
18
32***
19
26***
17
30***
18
10*
6
12**
6
10
mazāk kā 4 punkti, nepasliktinās CIBIC-Plus un PDS *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
Ar Parkinsona slimību saistītas demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ar Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā pierādīta 24 nedēļu daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā 24 nedēļu atklātā pagarinājuma fāzē. Šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24. Efektivitāte noteikta, lietojot divas neatkarīgas skalas, pēc kurām veica regulāru novērtēšanu 6 mēnešus ilgā terapijas periodā, kā redzams tālāk 5. tabulā: ADAS-Cog (izziņas spējas mērījums) un vispārējais ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change) mērījums.
5. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADCS-CGIC ADCS-CGIC Rivastigmīns Placebo
ITT + RDO grupa
(n=329)
(n=161)
(n=329)
(n=165)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
23,8 ± 10,2 2,1 ± 8,2
24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5
2,881 <0,0011
n/a 3,8 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
n/a 0,0072
ITT - LOCF grupa
(n=287)
(n=154)
(n=289)
(n=158)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4
24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5
n/a 3,7 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
3,541 <0,0011
n/a <0,0012
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
2 Vidējie dati liecina par piemērotību, kategoriskā analīze veikta, izmantojot van Elterena testu ITT:
Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās); LOCF: Last Observation Carried Forward (iepriekš veikta pēdējā
novērošana).
Lai gan terapijas efektivitāte tika novērota visās pētījuma pacientu grupās, izvērtējot datus novēroja, ka lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 6 tabulu).
6. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADAS-Cog
ADAS-Cog
Rivastigmīns Placebo
Pacienti ar redzes halucinācijām
Pacienti bez redzes halucinācijām
11
ITT + RDO grupa
(n=107)
(n=60)
(n=220)
(n=101)
Vidēji ± SD
25,4 ± 9,9
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 1,0 ± 9,2
27,4 ± 10,4 -2,1 ± 8,3
23,1 ± 10,4 2,6 ± 7,6
22,5 ± 10,1 0,1 ± 6,9
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,271 0,0021
Pacienti ar vidēji smagas formas demenci (MMSE 10-17)
2,091 0,0151
Pacienti ar vieglas formas demenci (MMSE 18-24)
ITT + RDO grupa
(n=87)
(n=44)
(n=237)
(n=115)
Vidēji ± SD
32,6 ± 10,4
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 2,6 ± 9,4
33,7 ± 10,3 -1,8 ± 7,2
20,6 ± 7,9 1,9 ± 7,7
20,7 ± 7,9 -0,2 ± 7,5
Terapijas korekcijas
izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,731 0,0021
2,141 0,0101
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās).
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rivastigmina visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai un demences terapijai pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Rivastigmīns ātri un pilnīgi absorbējas. Tā augstākā koncentrācija iestājas aptuveni pēc 1 stundas. Rivastigmīna un tā mērķa fermenta mijiedarbības rezultātā vielas biopieejamība ir aptuveni 1,5 reizes lielāka, nekā gaidāms, palielinot devu. 3 mg lielas devas absolūtā biopieejamība ir aptuveni 36±13%. Rivastigmīna ieņemšana kopā ar barību aizkavē absorbciju (tmax) par 90 minūtēm, samazina Cmax un par aptuveni 30% palielina AUC.
Izkliede Rivastigmīna saistība ar olbaltumvielām ir aptuveni 40%. Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.
Biotransformācija Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas (tā eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 1 stunda). Primārais vielmaiņas process, kā rezultātā rodas dekarbamilēts metabolīts, ir hidrolīze, kur mediators ir holīnesterāze. In vitro šis metabolīts acetilholīnesterāzi inhibē minimāli (<10%).
Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Pēc 0,2 mg lielas intravenozas rivastigmīna devas tā kopējais plazmas klīrenss ir aptuveni 130 l/h. Pēc 2,7 mg intravenozas devas tas samazinās līdz 70 l/h.
Eliminācija Urīnā neizmainītu rivastigmīnu nekonstatē. Galvenais zāļu izvades veids ir tā metabolītu ekskrēcija
12
caur nierēm. Pēc ar 14C iezīmēta rivastigmīna ievades ekskrēcija caur nierēm ir ātra un gandrīz pilnīga (>90% 24 stundu laikā). Mazāk kā 1% ievadītās devas izdalās ar fēcēm. Pacientiem ar Alcheimera slimību rivastigmīna vai dekarbamilētā metabolīta kumulāciju nenovēro.
Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu.
Vecāki cilvēki Lai gan gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem, veseliem brīvprātīgajiem, rivastigmīna biopieejamība ir augstāka, pētot pacientus ar Alcheimera slimību, kuru vecums ir no 50 līdz 92 gadiem, pierādījumi par biopieejamības izmaiņām, palielinoties pacienta vecumam, nav iegūti.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax ir par aptuveni 60%, bet AUC – vairāk kā divas reizes lielāks kā veseliem cilvēkiem.
Nieru darbības traucējumi Salīdzinot ar veselu cilvēku, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax un AUC ir aptuveni divas reizes lielāki, tomēr smagu nieru darbības traucējumu gadījumā Cmax un AUC izmaiņas nenovēro.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar žurkām, pelēm un suņiem uzrāda vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Sakarā ar izmantoto dzīvnieku modeļu jutību iedarbības uz cilvēku, drošības robeža netika sasniegta.
Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļu iedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.
Pētījumos ar žurkām un pelēm, izmantojot maksimālās panesamās devas, pierādījumi par zāļu karcinogenitāti nav iegūti, lai gan rivastigmīna un tā metabolīti iedarbība bija vājāka kā cilvēkam. Standartizējot pēc ķermeņa virsmas laukuma, rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija aptuveni vienāda ar maksimālo cilvēkam ieteikto devu – 12 mg dienā. Tomēr, salīdzinot ar maksimālo devu cilvēkam, dzīvnieki saņēma aptuveni 6 reizes lielāku devu.
Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot perorālu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļu teratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem.
Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Mikrokristāliskā celuloze Hipromeloze Bezūdens silīcija dioksīds Magnija stearāts
13
Kapsulas apvalks Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Želatīns 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 5 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Blisteri (PVH/PVDH/alumīnija folija): kārbiņā 14, 28, 30, 56, 60 vai 112 cietās kapsulas. ABPE konteiners: kārbiņā 200 vai 250 cietās kapsulas. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) 14 cietās kapsulas: EU/1/09/525/001 28 cietās kapsulas: EU/1/09/525/002 30 cietās kapsulas: EU/1/09/525/003 56 cietās kapsulas: EU/1/09/525/004 60 cietās kapsulas: EU/1/09/525/005 112 cietās kapsulas: EU/1/09/525/006 200 cietās kapsulas: EU/1/09/525/047 250 cietās kapsulas: EU/1/09/525/007
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2009. gada 11. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 16. janvāris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
14
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Nimvastid 3 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra kapsula satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 3 mg rivastigmīna (Rivastigminum).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietās kapsulas
Balts vai gandrīz balts pulveris kapsulā ar oranžu vāciņu un oranžu korpusu.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas Alcheimera slimības terapija. Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas demences terapija pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences vai ar Parkinsona slimību saistītas demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Terapiju ar rivastigmīnu atļauts sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes speciālists, kam ir iespēja regulāri kontrolēt, vai pacients zāles arī lieto.
Devas Rivastigmīns jālieto divas reizes dienā – kopā ar rīta un vakara ēdienreizi. Kapsulas ir jānorij veselas.
Sākuma deva 1,5 mg divas reizes dienā.
Devas titrēšana Sākuma deva ir 1,5 mg divas reizes dienā. Ja šai devai ir laba panesamība vismaz divas nedēļas, to var paaugstināt līdz 3 mg divas reizes dienā. Sekojoša devas paaugstināšana līdz 4,5 mg un pēc tam līdz 6 mg divas reizes dienā arī pamatojas uz lietotās devas labu panesamību, un to var apsvērt vismaz pēc divu nedēļu iepriekšējās devas lietošanas.
Ja terapijas laikā tiek novērotas blakusparādības (t.i., šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā vai apetītes zudums), ķermeņa masas samazināšanās vai ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanās (piemēram, trīce) pacientiem ar Parkinsona slimības izraisītu demenci, tās var reaģēt uz vienas vai vairāku devu izlaišanu. Ja blakusparādības pastāv, dienas deva uz laiku ir jāsamazina līdz iepriekšējai devai, kuras panesamība ir laba, vai arī terapija jāpārtrauc.
Uzturošā deva Efektīva ir 3 līdz 6 mg liela zāļu deva divas reizes dienā. Lai panāktu maksimālu zāļu terapeitisko efektivitāti, pacientiem ir jādod visaugstākā maksimālā panesamā deva. Ieteicamā maksimālā dienas deva ir 6 mg divas reizes dienā.
15
Uzturošo terapiju iespējams turpināt, kamēr vien pacientam saglabājas terapeitiskais efekts. Tādēļ rivastigmīna lietošanas sniegtais klīniskais ieguvums ir regulāri jāpārvērtē, jo īpaši, ja pacients lieto mazāk kā 3 mg divas reizes dienā. Ja 3 mēnešu laikā uzturošās devas terapija pacientam nenodrošina pietiekamu demences simptomu samazinājumu, terapija ir jāpārtrauc. Nepieciešamība pārtraukt terapiju ir jāapsver arī tad, kad vairs netiek saņemti tās efektivitātes pierādījumi.
Individuālu pacienta reakciju uz rivastigmīnu nav iespējams paredzēt. Tomēr lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ar placebo kontrolēti terapijas efektivitātes pētījumi, kuru ilgums pārsniedz 6 mēnešus, nav veikti.
Terapijas atsākšana Ja terapijas pārtraukums ir ilgāks par trīs dienām, to atsāk, lietojot pa 1,5 mg preparāta divas reizes dienā. Devu pielāgo, kā norādīts iepriekš.
Nieru un aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr sakarā ar to, ka šajā pacientu grupā zāļu iedarbība pastiprinās, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāles, jo pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tomēr Nimvastid kapsulas var lietot šajā pacientu populācijā, nodrošinot stingru uzraudzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Nimvastid nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Alcheimera slimības terapijai.
4.3. Kontrindikācijas
Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļu devas. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību (piemēram, vemšanas) iespēju, gadījumā, ja terapija ir pārtraukta uz vairāk kā trīs dienām, tā ir jāatsāk ar 1,5 mg devu divas reizes dienā.
Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā un tās parasti ir vieglas vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu.
Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži
16
pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.
Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminētu) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.
Devas pielāgošana: Nevēlamas blakusparādības (piemēram, hipertensija un halucinācijas pacientiem ar Alcheimera demenci un ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanos, īpaši trīci, pacientiem ar Parkinsona slimības saistītu demenci) tiek novērotas drīz pēc devas palielināšanas. Tās var reaģēt uz devas samazināšanu. Citos gadījumos rivastigmīna terapija ir bijusi pārtraukta (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Gadījumā, ja attīstās spēcīga vemšana, kas saistīta ar rivastigmīna terapiju, nepieciešams veikt attiecīgu devas korekciju kā minēts 4.2. apakšpunktā. Dažos gadījumos smaga vemšana izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādi gadījumi konstatēti pārsvarā pēc devas palielināšanas vai gadījumos, kad lietotas lielas rivastigmīna devas.
Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns uzmanīgi jāordinē pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai impulsu pārvades traucējumiem (sinoatriāla blokāde, atrioventrikulāra blokāde) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns var pastiprināt kuņģa skābes sekrēciju. Ja ar zālēm ārstē pacientus ar aktīvu kuņģa vai divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, kā arī, ja tie ir tendēti uz minēto stāvokļu attīstību, ir jāievēro piesardzība.
Holīnesterāzes inhibitori piesardzīgi jāordinē pacientiem, kam anamnēzē ir astma vai obstruktīvas plaušu slimības.
Holinomimētiskās vielas var izraisīt vai saasināt urīnceļu aizsprostojumu un lēkmes. Ārstējot šādi predisponētus pacientus, ir jāievēro piesardzība.
Rivastigmīna lietošana pacientiem ar smagu Alcheimera slimības izraisītu demenci vai ar Parkinsona slimību saistītu demenci smagā formā, cita veida demenci, kā arī atmiņas traucējumiem (piemēram, vecuma izraisītu izziņas spējas samazinājumu), nav pētīta un tādēļ to nav ieteicams lietot šai pacientu
17
grupā.
Tāpat kā citi holinomimētiskie līdzekļi, rivastigmīns var saasināt vai izraisīt ekstrapiramidālus simptomus. Pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci novērota stāvokļa pasliktināšanās (ieskaitot bradikinēziju, diskinēziju, kustību koordinācijas traucējumus) un pieaugoša trīces intensitāte vai biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos šie traucējumi noveda pie terapijas pārtraukšanas (piemēram, trīces dēļ rivastigmīna grupā terapija tika pārtraukta 1,7% pacientu, salīdzinot ar 0% placebo grupā). Šo blakusparādību gadījumā ieteicams veikt klīnisku novērošanu.
Īpašas pacientu grupas Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr Nimvastid drīkst lietot šajā pacientu grupā un nepieciešams veikt rūpīgu kontroli.
Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Kā holīnesterāzes inhibitors, anestēzijas laikā rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu iedarbību. Lietojot anestēzijas līdzekļus jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.
Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikās īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīns var ietekmēt arī antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).
Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.
Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).
Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.
Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri-/postnatālos
18
pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Barošana ar krūti Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.
Fertilitāte Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt, rivastigmīns var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina zāļu devu. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ir jāvērtē ārstējošajam ārstam, izmantojot parastās metodes.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NB) izpaužas kuņģa–zarnu traktā – tai skaitā nelabums (38%) un vemšana (23%), īpaši laikā, kad pielāgo zāļu devu. Klīniskajos pētījumos ir konstatēts, ka attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām kuņģa–zarnu traktā un ķermeņa masas zudumu, sieviešu dzimuma pacientes, salīdzinot ar vīriešiem, ir jutīgākas.
Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts 1. tabulā un 2. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Turpmāk nosauktās nevēlamās blakusparādības (skatīt. 1. tabulu) ir novērotas ar rivastigmīnu ārstētiem Alcheimera demences slimniekiem.
1. tabula
Infekcijas un parazitozes Ļoti reti Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži Bieži Nav zināmi Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Retāk Ļoti reti Nav zināmi
Urīnceļu infekcijas
Anoreksija Samazināta apetīte Dehidratācija
Nakts murgi Uzbudinājums Apjukums Trauksme Bezmiegs Depresija Halucinācijas Agresivitāte, nemiers
19
Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Reti Ļoti reti
Sirds funkcijas traucējumi Reti Ļoti reti
Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Ļoti reti Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Reti Ļoti reti Ļoti reti Nav zināmi
Aknu un/vai žults izvades sistēmasceļu Retāk Nav zināmi Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Reti Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Bieži Bieži Retāk Izmeklējumi Bieži
Reiboņi Galvassāpes Miegainība Trīce Sinkopes Krampji Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot Parkinsona slimības pasliktinājumu)
Stenokardija Sirds aritmija (piemēram, bradikardija, atrioventrikulāra blokāde, priekškambaru fibrilācija un tahikardija) Sinusa mezgla vājums
Hipertensija
Nelabums Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla Asiņošana kuņģa – zarnu traktā Pankreatīts Dažos gadījumos novēroja smagu vemšanu, kas izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības analīžu parametru palielinājums Hepatīts
Hiperhidroze Izsitumi Nieze, alerģisks dermatīts (diseminēts)
Vājums un astēnija Savārgums Kritieni
Ķermeņa masas zudums
2. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos ar rivastigmīnu kapsulām ārstētiem pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence.
2. tabula
Vielmaiņas un uztures traucējumi Bieži Bieži
Apetītes mazināšanās Dehidratācija
Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži
Bezmiegs Trauksme Nemiers Redzes halucinācijas Depresija
20
Nav zināmi
Agresivitāte
Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Sirds funkcijas traucējumi Bieži Retāk Retāk Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži Retāk
Trīce Reibonis Miegainība Galvassāpes Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Bradikinēzija Diskinēzija Hipokinēzija Muskuļu rigiditāte Distonija
Bradikardija Kambaru fibrilācija Atrioventrikulāra blokāde Sinusa mezgla vājums
Hipertensija Hipotensija
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Nav zināmi
Slikta dūša Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Siekalu hipersekrēcija
Hepatīts
Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Hiperhidroze Alerģisks dermatīts (diseminēts)
Kritieni Vājums un astēnija Gaitas traucējumi Parkinsona gaita
3. tabulā norādīts pacientu skaits un procentuālais daudzums no specifiska 24 nedēļu klīniskā pētījuma ar rivastigmīna pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence, ar iepriekš noteiktām blakusparādībām, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos.
3. tabula
Iepriekš noteiktas blakusparādības, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos pacientiem, kam ir ar Parkinsona slimību saistīta demence Pētītie pacienti kopā Pacienti ar iepriekš noteiktu blakusparādību(ām) kopā
Rivastigmīns n (%)
362 (100) 99 (27,3)
Placebo n (%)
179 (100) 28 (15,6)
21
Trīce Kritiens Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Siekalu hipersekrēcija Diskinēzija Parkinsonisms Hipokinēzija Kustību traucējumi Bradikardija Distonija Patoloģiska gaita Muskuļu rigiditāte Līdzsvara traucējumi Skeleta muskuļu stīvums Drebuļi Motorā disfunkcija
37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3)
7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9 Pārdozēšana
Simptomi Vairums nejaušas pārdozēšanas gadījumu nav saistīts ne ar kādām klīniskām izpausmēm un Simptomiem, un gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.
Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.
Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.
Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma, hipertensijas, halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi.
Ārstēšana Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir 1 stunda un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļu asimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ir ieteicams turpmāko 24 stundu laikā nākamās rivastigmīna devas neieņemt. Ja pārdozēšana ir izraisījusi smagu nelabumu un vemšanu, ir jāapsver nepieciešamība lietot antiemētiskos līdzekļus. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.
Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākuma deva ir 0,03 mg/kg atropīna sulfāta intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās reakcijas. Kā antidotu izmantot skopolamīnu nav ieteicams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1. Farmakodinamiskās īpašības
22
Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03
Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera un Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā.
Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam perorāla, 3 mg liela deva pirmo 1,5 stundu laikā pēc zāļu ieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe. Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar rivastigmīnu, bija līdzīga AChE inhibīcijai.
Alcheimera demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ir pierādīta, izmantojot trīs neatkarīgus, šajā nozarē izmantotus vērtēšanas testus, ko periodiski veica 6 mēnešus ilgo terapijas periodu laikā. Šie testi ir ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, izpildes kvalitāti balstīti izziņas spējas mērījumi), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, Klīnicista intervijā noskaidroto pārmaiņu radītais iespaids, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta novērtējums, pievienojot aprūpes speciālista aptaujas datus) un PDS (Progressive Deterioration Scale, Slimības progresijas paasinājuma skala, aprūpes speciālista veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, tai skaitā personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājsaimniecības darbību, kā iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un darbību, kas saistītas ar finansēm, u.t.t.), vērtējums.
Pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24.
Veikti trīs pivotāli 26 nedēļu, daudzcentru pētījumi vieglas vai vidēji smagas Alcheimera slimības pacientiem, divos no tiem tika lietotas elastīgas devas. Šo pētījumu rezultāti, kas iegūti no pacientiem, kuriem novēroja klīniski nozīmīgu uzlabošanos, ir apkopoti 4. tabulā. (turpmāk). Šajos pētījumos klīniski atbilstošs uzlabojums tika definēts kā a priori ne mazāk kā 4 punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, CIBIC-Plus uzlabojums vai ne mazāk kā 10% liels PDS uzlabojums.
Turklāt, tabulā ir iekļauta arī reakcijas post-hoc definīcija. Sekundārās definīcijas gadījumā nepieciešams 4 vai vairāk punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, kā arī, lai nevājinātos CIBIC-Plus un PDS rezultāti. Vidējā zāļu dienas deva pētījuma dalībniekiem, kas tika iekļauti 6 līdz 12 mg grupā, atbilstoši šai definīcijai bija 9,3 mg. Ir būtiski atzīmēt, ka šīs indikācijas gadījumā faktori atšķiras, un tiešs atšķirīgu zāļu lietošanas rezultātu salīdzinājums šai gadījumā nav derīgs.
4. tabula
Reakcijas vērtējuma kritērijs
ADAS-Cog: uzlabojums ne mazāk kā 4 punkti CIBIC-Plus: uzlabojums PDS: ne mazāk kā 10% uzlabojums ADAS-Cog uzlabojums ne
Pacienti (%), kam novēro klīniski nozīmīgu reakciju
Ārstētie pacienti
Pēdējās kontroles rezultāti
Rivastigmīns
Placebo
Rivastigmīns
Placebo
6-12 mg
6-12 mg
N=473
N=472
N=379
N=444
21***
12
25***
12
29***
18
32***
19
26***
17
30***
18
10*
6
12**
6
23
mazāk kā 4 punkti, nepasliktinās CIBIC-Plus un PDS *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
Ar Parkinsona slimību saistītas demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ar Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā pierādīta 24 nedēļu daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā 24 nedēļu atklātā pagarinājuma fāzē. Šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24. Efektivitāte noteikta, lietojot divas neatkarīgas skalas, pēc kurām veica regulāru novērtēšanu 6 mēnešus ilgā terapijas periodā, kā redzams tālāk 5. tabulā: ADAS-Cog (izziņas spējas mērījums) un vispārējais ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change) mērījums.
5. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADCS-CGIC ADCS-CGIC Rivastigmīns Placebo
ITT + RDO grupa
(n=329)
(n=161)
(n=329)
(n=165)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
23,8 ± 10,2 2,1 ± 8,2
24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5
2,881 <0,0011
n/a 3,8 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
n/a 0,0072
ITT - LOCF grupa
(n=287)
(n=154)
(n=289)
(n=158)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4
24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5
n/a 3,7 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
3,541 <0,0011
n/a <0,0012
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
2 Vidējie dati liecina par piemērotību, kategoriskā analīze veikta, izmantojot van Elterena testu ITT:
Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās); LOCF: Last Observation Carried Forward (iepriekš veikta pēdējā
novērošana).
Lai gan terapijas efektivitāte tika novērota visās pētījuma pacientu grupās, izvērtējot datus novēroja, ka lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 6 tabulu).
6. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADAS-Cog
ADAS-Cog
Rivastigmīns Placebo
Pacienti ar redzes halucinācijām
Pacienti bez redzes halucinācijām
24
ITT + RDO grupa
(n=107)
(n=60)
(n=220)
(n=101)
Vidēji ± SD
25,4 ± 9,9
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 1,0 ± 9,2
27,4 ± 10,4 -2,1 ± 8,3
23,1 ± 10,4 2,6 ± 7,6
22,5 ± 10,1 0,1 ± 6,9
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,271 0,0021
Pacienti ar vidēji smagas formas demenci (MMSE 10-17)
2,091 0,0151
Pacienti ar vieglas formas demenci (MMSE 18-24)
ITT + RDO grupa
(n=87)
(n=44)
(n=237)
(n=115)
Vidēji ± SD
32,6 ± 10,4
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 2,6 ± 9,4
33,7 ± 10,3 -1,8 ± 7,2
20,6 ± 7,9 1,9 ± 7,7
20,7 ± 7,9 -0,2 ± 7,5
Terapijas korekcijas
izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,731 0,0021
2,141 0,0101
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās).
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rivastigmina visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai un demences terapijai pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Rivastigmīns ātri un pilnīgi absorbējas. Tā augstākā koncentrācija iestājas aptuveni pēc 1 stundas. Rivastigmīna un tā mērķa fermenta mijiedarbības rezultātā vielas biopieejamība ir aptuveni 1,5 reizes lielāka, nekā gaidāms, palielinot devu. 3 mg lielas devas absolūtā biopieejamība ir aptuveni 36±13%. Rivastigmīna ieņemšana kopā ar barību aizkavē absorbciju (tmax) par 90 minūtēm, samazina Cmax un par aptuveni 30% palielina AUC.
Izkliede Rivastigmīna saistība ar olbaltumvielām ir aptuveni 40%. Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.
Biotransformācija Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas (tā eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 1 stunda). Primārais vielmaiņas process, kā rezultātā rodas dekarbamilēts metabolīts, ir hidrolīze, kur mediators ir holīnesterāze. In vitro šis metabolīts acetilholīnesterāzi inhibē minimāli (<10%).
Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Pēc 0,2 mg lielas intravenozas rivastigmīna devas tā kopējais plazmas klīrenss ir aptuveni 130 l/h. Pēc 2,7 mg intravenozas devas tas samazinās līdz 70 l/h.
Elimimnācija Urīnā neizmainītu rivastigmīnu nekonstatē. Galvenais zāļu izvades veids ir tā metabolītu ekskrēcija
25
caur nierēm. Pēc ar 14C iezīmēta rivastigmīna ievades ekskrēcija caur nierēm ir ātra un gandrīz pilnīga (>90% 24 stundu laikā). Mazāk kā 1% ievadītās devas izdalās ar fēcēm. Pacientiem ar Alcheimera slimību rivastigmīna vai dekarbamilētā metabolīta kumulāciju nenovēro.
Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu.
Vecāki cilvēki Lai gan gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem, veseliem brīvprātīgajiem, rivastigmīna biopieejamība ir augstāka, pētot pacientus ar Alcheimera slimību, kuru vecums ir no 50 līdz 92 gadiem, pierādījumi par biopieejamības izmaiņām, palielinoties pacienta vecumam, nav iegūti.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax ir par aptuveni 60%, bet AUC – vairāk kā divas reizes lielāks kā veseliem cilvēkiem.
Nieru darbības traucējumi Salīdzinot ar veselu cilvēku, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax un AUC ir aptuveni divas reizes lielāki, tomēr smagu nieru darbības traucējumu gadījumā Cmax un AUC izmaiņas nenovēro.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar žurkām, pelēm un suņiem uzrāda vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Sakarā ar izmantoto dzīvnieku modeļu jutību iedarbības uz cilvēku, drošības robeža netika sasniegta.
Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļu iedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.
Pētījumos ar žurkām un pelēm, izmantojot maksimālās panesamās devas, pierādījumi par zāļu karcinogenitāti nav iegūti, lai gan rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija vājāka kā cilvēkam. Standartizējot pēc ķermeņa virsmas laukuma, rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija aptuveni vienāda ar maksimālo cilvēkam ieteikto devu – 12 mg dienā. Tomēr, salīdzinot ar maksimālo devu cilvēkam, dzīvnieki saņēma aptuveni 6 reizes lielāku devu.
Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot perorālu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļu teratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem.
Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Mikrokristāliskā celuloze Hipromeloze Bezūdens silīcija dioksīds Magnija stearāts
26
Kapsulas apvalks Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Želatīns 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 5 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Blisteri (PVH/PVDH/alumīnija folija): kārbiņā 28, 30, 56, 60 vai 112 cietās kapsulas. ABPE konteiners: kārbiņā 200 vai 250 cietās kapsulas. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) 28 cietās kapsulas: EU/1/09/525/008 30 cietās kapsulas: EU/1/09/525/009 56 cietās kapsulas: EU/1/09/525/010 60 cietās kapsulas: EU/1/09/525/011 112 cietās kapsulas: EU/1/09/525/012 200 cietās kapsulas: EU/1/09/525/048 250 cietās kapsulas: EU/1/09/525/013
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2009. gada 11. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 16. janvāris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
27
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Nimvastid 4,5 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra kapsula satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 4,5 mg rivastigmīna (Rivastigminum).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietās kapsulas
Balts vai gandrīz balts pulveris kapsulā sarkanbrūnu vāciņu un sarkanbrūnu korpusu.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas Alcheimera slimības terapija. Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas demences terapija pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences vai ar Parkinsona slimību saistītas demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Terapiju ar rivastigmīnu atļauts sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes speciālists, kam ir iespēja regulāri kontrolēt, vai pacients zāles arī lieto.
Devas Rivastigmīns jālieto divas reizes dienā – kopā ar rīta un vakara ēdienreizi. Kapsulas ir jānorij veselas.
Sākuma deva 1,5 mg divas reizes dienā.
Devas titrēšana Sākuma deva ir 1,5 mg divas reizes dienā. Ja šai devai ir laba panesamība vismaz divas nedēļas, to var paaugstināt līdz 3 mg divas reizes dienā. Sekojoša devas paaugstināšana līdz 4,5 mg un pēc tam līdz 6 mg divas reizes dienā arī pamatojas uz lietotās devas labu panesamību, un to var apsvērt vismaz pēc divu nedēļu iepriekšējās devas lietošanas.
Ja terapijas laikā tiek novērotas blakusparādības (t.i., šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā vai apetītes zudums), ķermeņa masas samazināšanās vai ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanās (piemēram, trīce) pacientiem ar Parkinsona slimības izraisītu demenci, tās var reaģēt uz vienas vai vairāku devu izlaišanu. Ja blakusparādības pastāv, dienas deva uz laiku ir jāsamazina līdz iepriekšējai devai, kuras panesamība ir laba, vai arī terapija jāpārtrauc.
Uzturošā deva Efektīva ir 3 līdz 6 mg liela zāļu deva divas reizes dienā. Lai panāktu maksimālu zāļu terapeitisko efektivitāti, pacientiem ir jādod visaugstākā maksimālā panesamā deva. Ieteicamā maksimālā dienas deva ir 6 mg divas reizes dienā.
28
Uzturošo terapiju iespējams turpināt, kamēr vien pacientam saglabājas terapeitiskais efekts. Tādēļ rivastigmīna lietošanas sniegtais klīniskais ieguvums ir regulāri jāpārvērtē, jo īpaši, ja pacients lieto mazāk kā 3 mg divas reizes dienā. Ja 3 mēnešu laikā uzturošās devas terapija pacientam nenodrošina pietiekamu demences simptomu samazinājumu, terapija ir jāpārtrauc. Nepieciešamība pārtraukt terapiju ir jāapsver arī tad, kad vairs netiek saņemti tās efektivitātes pierādījumi.
Individuālu pacienta reakciju uz rivastigmīnu nav iespējams paredzēt. Tomēr lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ar placebo kontrolēti terapijas efektivitātes pētījumi, kuru ilgums pārsniedz 6 mēnešus, nav veikti.
Terapijas atsākšana Ja terapijas pārtraukums ir ilgāks par trīs dienām, to atsāk, lietojot pa 1,5 mg divas reizes dienā. Devu pielāgo, kā norādīts iepriekš.
Nieru un aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr sakarā ar to, ka šajā pacientu grupā zāļu iedarbība pastiprinās, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāles, jo pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tomēr Nimvastid kapsulas var lietot šajā pacientu populācijā, nodrošinot stingru uzraudzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Nimvastid nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Alcheimera slimības terapijai.
4.3. Kontrindikācijas
Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļu devas. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību (piemēram, vemšanas) iespēju, gadījumā, ja terapija ir pārtraukta uz vairāk kā trīs dienām, tā ir jāatsāk ar 1,5 mg devu divas reizes dienā.
Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā un tās parasti ir vieglas vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu.
Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži
29
pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.
Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminēt) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.
Devas pielāgošana: Nevēlamas blakusparādības (piemēram, hipertensija un halucinācijas pacientiem ar Alcheimera demenci un ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanos, īpaši trīci, pacientiem ar Parkinsona slimības saistītu demenci) tiek novērotas drīz pēc devas palielināšanas. Tās var reaģēt uz devas samazināšanu. Citos gadījumos rivastigmīna terapija ir bijusi pārtraukta (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Gadījumā, ja attīstās spēcīga vemšana, kas saistīta ar rivastigmīna terapiju, nepieciešams veikt attiecīgu devas korekciju kā minēts 4.2. apakšpunktā. Dažos gadījumos smaga vemšana izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādi gadījumi konstatēti pārsvarā pēc devas palielināšanas vai gadījumos, kad lietotas lielas rivastigmīna devas.
Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns uzmanīgi jāordinē pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai impulsu pārvades traucējumiem (sinoatriāla blokāde, atrioventrikulāra blokāde) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns var pastiprināt kuņģa skābes sekrēciju. Ja ar zālēm ārstē pacientus ar aktīvu kuņģa vai divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, kā arī, ja tie ir tendēti uz minēto stāvokļu attīstību, ir jāievēro piesardzība.
Holīnesterāzes inhibitori piesardzīgi jāordinē pacientiem, kam anamnēzē ir astma vai obstruktīvas plaušu slimības.
Holinomimētiskās vielas var izraisīt vai saasināt urīnceļu aizsprostojumu un lēkmes. Ārstējot šādi predisponētus pacientus, ir jāievēro piesardzība.
Rivastigmīna lietošana pacientiem ar smagu Alcheimera slimības izraisītu demenci vai ar Parkinsona slimību saistītu demenci smagā formā, cita veida demenci, kā arī atmiņas traucējumiem (piemēram, vecuma izraisītu izziņas spējas samazinājumu), nav pētīta un tādēļ to nav ieteicams lietot šai pacientu
30
grupā.
Tāpat kā citi holinomimētiskie līdzekļi, rivastigmīns var saasināt vai izraisīt ekstrapiramidālus simptomus. Pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci novērota stāvokļa pasliktināšanās (ieskaitot bradikinēziju, diskinēziju, kustību koordinācijas traucējumus) un pieaugoša trīces intensitāte vai biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos šie traucējumi noveda pie terapijas pārtraukšanas (piemēram, trīces dēļ rivastigmīna grupā terapija tika pārtraukta 1,7% pacientu, salīdzinot ar 0% placebo grupā). Šo blakusparādību gadījumā ieteicams veikt klīnisku novērošanu.
Īpašas pacientu grupas Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr Nimvastid drīkst lietot šajā pacientu grupā un nepieciešams veikt rūpīgu kontroli.
Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Kā holīnesterāzes inhibitors, anestēzijas laikā rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu iedarbību. Lietojot anestēzijas līdzekļus jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.
Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikās īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīns var ietekmēt arī antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).
Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.
Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).
Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.
Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri-/postnatālos
31
pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Barošana ar krūti Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.
Fartilitāte Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt, rivastigmīns var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina zāļu devu. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ir jāvērtē ārstējošajam ārstam, izmantojot parastās metodes.
4.8 Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NB) izpaužas kuņģa–zarnu traktā – tai skaitā nelabums (38%) un vemšana (23%), īpaši laikā, kad pielāgo zāļu devu. Klīniskajos pētījumos ir konstatēts, ka attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām kuņģa–zarnu traktā un ķermeņa masas zudumu, sieviešu dzimuma pacientes, salīdzinot ar vīriešiem, ir jutīgākas.
Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts 1. tabulā un 2. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Turpmāk nosauktās nevēlamās blakusparādības (skatīt. 1. tabulu) ir novērotas ar rivastigmīnu ārstētiem Alcheimera demences slimniekiem.
1. tabula
Infekcijas un parazitozes Ļoti reti Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži Bieži Nav zināmi Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Retāk Ļoti reti Nav zināmi
Urīnceļu infekcijas
Anoreksija Samazināta apetīte Dehidratācija
Nakts murgi Uzbudinājums Apjukums Trauksme Bezmiegs Depresija Halucinācijas Agresivitāte, nemiers
32
Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Reti Ļoti reti
Sirds funkcijas traucējumi Reti Ļoti reti
Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Ļoti reti Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Reti Ļoti reti Ļoti reti Nav zināmi
Aknu un/vai žults izvades sistēmasceļu Retāk Nav zināmi Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Reti Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Bieži Bieži Retāk Izmeklējumi Bieži
Reiboņi Galvassāpes Miegainība Trīce Sinkopes Krampji Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot Parkinsona slimības pasliktinājumu)
Stenokardija Sirds aritmija (piemēram, bradikardija, atrioventrikulāra blokāde, priekškambaru fibrilācija un tahikardija) Sinusa mezgla vājums
Hipertensija
Nelabums Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla Asiņošana kuņģa – zarnu traktā Pankreatīts Dažos gadījumos novēroja smagu vemšanu, kas izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības analīžu parametru palielinājums Hepatīts
Hiperhidroze Izsitumi Nieze, alerģisks dermatīts (diseminēts)
Vājums un astēnija Savārgums Kritieni
Ķermeņa masas zudums
2. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos ar rivastigmīnu kapsulām ārstētiem pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence.
2. tabula
Vielmaiņas un uztures traucējumi Bieži Bieži
Apetītes mazināšanās Dehidratācija
Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži
Bezmiegs Trauksme Nemiers Redzes halucinācijas Depresija
33
Nav zināmi
Agresivitāte
Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Sirds funkcijas traucējumi Bieži Retāk Retāk Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži Retāk
Trīce Reibonis Miegainība Galvassāpes Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Bradikinēzija Diskinēzija Hipokinēzija Muskuļu rigiditāte Distonija
Bradikardija Kambaru fibrilācija Atrioventrikulāra blokāde Sinusa mezgla vājums
Hipertensija Hipotensija
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Nav zināmi
Slikta dūša Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Siekalu hipersekrēcija
Hepatīts
Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Hiperhidroze Alerģisks dermatīts (diseminēts)
Kritieni Vājums un astēnija Gaitas traucējumi Parkinsona gaita
3. tabulā norādīts pacientu skaits un procentuālais daudzums no specifiska 24 nedēļu klīniskā pētījuma ar rivastigmīna pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence, ar iepriekš noteiktām blakusparādībām, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos.
3. tabula
Iepriekš noteiktas blakusparādības, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos pacientiem, kam ir ar Parkinsona slimību saistīta demence Pētītie pacienti kopā Pacienti ar iepriekš noteiktu blakusparādību(ām) kopā
Rivastigmīns n (%)
362 (100) 99 (27,3)
Placebo n (%)
179 (100) 28 (15,6)
34
Trīce Kritiens Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Siekalu hipersekrēcija Diskinēzija Parkinsonisms Hipokinēzija Kustību traucējumi Bradikardija Distonija Patoloģiska gaita Muskuļu rigiditāte Līdzsvara traucējumi Skeleta muskuļu stīvums Drebuļi Motorā disfunkcija
37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3)
7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9 Pārdozēšana
Simptomi Vairums nejaušas pārdozēšanas gadījumu nav saistīts ne ar kādām klīniskām izpausmēm un Simptomiem, un gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.
Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.
Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.
Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma, hipertensijas vai halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi.
Ārstēšana Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir 1 stunda un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļu asimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ir ieteicams turpmāko 24 stundu laikā nākamās rivastigmīna devas neieņemt. Ja pārdozēšana ir izraisījusi smagu nelabumu un vemšanu, ir jāapsver nepieciešamība lietot antiemētiskos līdzekļus. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.
Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākuma deva ir 0,03 mg/kg atropīna sulfāta intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās reakcijas. Kā antidotu izmantot skopolamīnu nav ieteicams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1. Farmakodinamiskās īpašības
35
Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03
Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera un Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā.
Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam perorāla, 3 mg liela deva pirmo 1,5 stundu laikā pēc zāļu ieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe. Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar rivastigmīnu, bija līdzīga AChE inhibīcijai.
Alcheimera demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ir pierādīta, izmantojot trīs neatkarīgus, šajā nozarē izmantotus vērtēšanas testus, ko periodiski veica 6 mēnešus ilgo terapijas periodu laikā. Šie testi ir ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, izpildes kvalitāti balstīti izziņas spējas mērījumi), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, Klīnicista intervijā noskaidroto pārmaiņu radītais iespaids, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta novērtējums, pievienojot aprūpes speciālista aptaujas datus) un PDS (Progressive Deterioration Scale, Slimības progresijas paasinājuma skala, aprūpes speciālista veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, tai skaitā personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājsaimniecības darbību, kā iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un darbību, kas saistītas ar finansēm, u.t.t.), vērtējums.
Pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24.
Veikti trīs pivotāli 26 nedēļu, daudzcentru pētījumi vieglas vai vidēji smagas Alcheimera slimības pacientiem, divos no tiem tika lietotas elastīgas devas. Šo pētījumu rezultāti, kas iegūti no pacientiem, kuriem novēroja klīniski nozīmīgu uzlabošanos, ir apkopoti 4. tabulā. (turpmāk). Šajos pētījumos klīniski atbilstošs uzlabojums tika definēts kā a priori ne mazāk kā 4 punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, CIBIC-Plus uzlabojums vai ne mazāk kā 10% liels PDS uzlabojums.
Turklāt, tabulā ir iekļauta arī reakcijas post-hoc definīcija. Sekundārās definīcijas gadījumā nepieciešams 4 vai vairāk punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, kā arī, lai nevājinātos CIBIC-Plus un PDS rezultāti. Vidējā zāļudienas deva pētījuma dalībniekiem, kas tika iekļauti 6 līdz 12 mg grupā, atbilstoši šai definīcijai bija 9,3 mg. Ir būtiski atzīmēt, ka šīs indikācijas gadījumā faktori atšķiras, un tiešs atšķirīgu zāļu lietošanas rezultātu salīdzinājums šai gadījumā nav derīgs.
4. tabula
Reakcijas vērtējuma kritērijs
ADAS-Cog: uzlabojums ne mazāk kā 4 punkti CIBIC-Plus: uzlabojums PDS: ne mazāk kā 10% uzlabojums ADAS-Cog uzlabojums ne
Pacienti (%), kam novēro klīniski nozīmīgu reakciju
Ārstētie pacienti
Pēdējās kontroles rezultāti
Rivastigmīns
Placebo
Rivastigmīns
Placebo
6-12 mg
6-12 mg
N=473
N=472
N=379
N=444
21***
12
25***
12
29***
18
32***
19
26***
17
30***
18
10*
6
12**
6
36
mazāk kā 4 punkti, nepasliktinās CIBIC-Plus un PDS *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
Ar Parkinsona slimību saistītas demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ar Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā pierādīta 24 nedēļu daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā 24 nedēļu atklātā pagarinājuma fāzē. Šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24. Efektivitāte noteikta, lietojot divas neatkarīgas skalas, pēc kurām veica regulāru novērtēšanu 6 mēnešus ilgā terapijas periodā, kā redzams tālāk 5. tabulā: ADAS-Cog (izziņas spējas mērījums) un vispārējais ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change) mērījums.
5. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADCS-CGIC ADCS-CGIC Rivastigmīns Placebo
ITT + RDO grupa
(n=329)
(n=161)
(n=329)
(n=165)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
23,8 ± 10,2 2,1 ± 8,2
24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5
2,881 <0,0011
n/a 3,8 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
n/a 0,0072
ITT - LOCF grupa
(n=287)
(n=154)
(n=289)
(n=158)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4
24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5
n/a 3,7 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
3,541 <0,0011
n/a <0,0012
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
2 Vidējie dati liecina par piemērotību, kategoriskā analīze veikta, izmantojot van Elterena testu ITT:
Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās); LOCF: Last Observation Carried Forward (iepriekš veikta pēdējā
novērošana).
Lai gan terapijas efektivitāte tika novērota visās pētījuma pacientu grupās, izvērtējot datus novēroja, ka lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 6 tabulu).
6. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADAS-Cog
ADAS-Cog
Rivastigmīns Placebo
Pacienti ar redzes halucinācijām
Pacienti bez redzes halucinācijām
37
ITT + RDO grupa
(n=107)
(n=60)
(n=220)
(n=101)
Vidēji ± SD
25,4 ± 9,9
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 1,0 ± 9,2
27,4 ± 10,4 -2,1 ± 8,3
23,1 ± 10,4 2,6 ± 7,6
22,5 ± 10,1 0,1 ± 6,9
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,271 0,0021
Pacienti ar vidēji smagas formas demenci (MMSE 10-17)
2,091 0,0151
Pacienti ar vieglas formas demenci (MMSE 18-24)
ITT + RDO grupa
(n=87)
(n=44)
(n=237)
(n=115)
Vidēji ± SD
32,6 ± 10,4
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 2,6 ± 9,4
33,7 ± 10,3 -1,8 ± 7,2
20,6 ± 7,9 1,9 ± 7,7
20,7 ± 7,9 -0,2 ± 7,5
Terapijas korekcijas
izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,731 0,0021
2,141 0,0101
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās).
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rivastigmina visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai un demences terapijai pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Rivastigmīns ātri un pilnīgi absorbējas. Tā augstākā koncentrācija iestājas aptuveni pēc 1 stundas. Rivastigmīna un tā mērķa fermenta mijiedarbības rezultātā vielas biopieejamība ir aptuveni 1,5 reizes lielāka, nekā gaidāms, palielinot devu. 3 mg lielas devas absolūtā biopieejamība ir aptuveni 36±13%. Rivastigmīna ieņemšana kopā ar barību aizkavē absorbciju (tmax) par 90 minūtēm, samazina Cmax un par aptuveni 30% palielina AUC.
Izkliede Rivastigmīna saistība ar olbaltumvielām ir aptuveni 40%. Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.
Biotransformācija Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas (tā eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 1 stunda). Primārais vielmaiņas process, kā rezultātā rodas dekarbamilēts metabolīts, ir hidrolīze, kur mediators ir holīnesterāze. In vitro šis metabolīts acetilholīnesterāzi inhibē minimāli (<10%).
Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Pēc 0,2 mg lielas intravenozas rivastigmīna devas tā kopējais plazmas klīrenss ir aptuveni 130 l/h. Pēc 2,7 mg intravenozas devas tas samazinās līdz 70 l/h.
Eliminācija Urīnā neizmainītu rivastigmīnu nekonstatē. Galvenais zāļuizvades veids ir tā metabolītu ekskrēcija
38
caur nierēm. Pēc ar 14C iezīmēta rivastigmīna ievades ekskrēcija caur nierēm ir ātra un gandrīz pilnīga (>90% 24 stundu laikā). Mazāk kā 1% ievadītās devas izdalās ar fēcēm. Pacientiem ar Alcheimera slimību rivastigmīna vai dekarbamilētā metabolīta kumulāciju nenovēro.
Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu.
Vecāki cilvēki Lai gan gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem, veseliem brīvprātīgajiem, rivastigmīna biopieejamība ir augstāka, pētot pacientus ar Alcheimera slimību, kuru vecums ir no 50 līdz 92 gadiem, pierādījumi par biopieejamības izmaiņām, palielinoties pacienta vecumam, nav iegūti.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax ir par aptuveni 60%, bet AUC – vairāk kā divas reizes lielāks kā veseliem cilvēkiem.
Nieru darbības traucējumi Salīdzinot ar veselu cilvēku, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax un AUC ir aptuveni divas reizes lielāki, tomēr smagu nieru darbības traucējumu gadījumā Cmax un AUC izmaiņas nenovēro.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar žurkām, pelēm un suņiem uzrāda vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Sakarā ar izmantoto dzīvnieku modeļu jutību iedarbības uz cilvēku, drošības robeža netika sasniegta.
Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļu iedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.
Pētījumos ar žurkām un pelēm, izmantojot maksimālās panesamās devas, pierādījumi par zāļu karcinogenitāti nav iegūti, lai gan rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija vājāka kā cilvēkam. Standartizējot pēc ķermeņa virsmas laukuma, rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija aptuveni vienāda ar maksimālo cilvēkam ieteikto devu – 12 mg dienā. Tomēr, salīdzinot ar maksimālo devu cilvēkam, dzīvnieki saņēma aptuveni 6 reizes lielāku devu.
Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot perorālu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļu teratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem.
Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Mikrokristāliskā celuloze Hipromeloze Bezūdens silīcija dioksīds Magnija stearāts
39
Kapsulas apvalks Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Želatīns 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 5 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5 Iepakojuma veids un saturs Blisteri (PVH/PVDH/alumīnija folija): kārbiņā 28, 30, 56, 60 vai 112 cietās kapsulas. ABPE konteiners: kārbiņā 200 vai 250 cietās kapsulas. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) 28 cietās kapsulas: EU/1/09/525/014 30 cietās kapsulas: EU/1/09/525/015 56 cietās kapsulas: EU/1/09/525/016 60 cietās kapsulas: EU/1/09/525/017 112 cietās kapsulas: EU/1/09/525/018 200 cietās kapsulas: EU/1/09/525/049 250 cietās kapsulas: EU/1/09/525/019
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2009. gada 11. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 16. janvāris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
40
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Nimvastid 6 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra kapsula satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 6 mg rivastigmīna (Rivastigminum).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietās kapsulas
Balts vai gandrīz balts pulveris kapsulā ar sarkanbrūnu vāciņu un oranžu korpusu.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas Alcheimera slimības terapija. Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas demences terapija pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences vai ar Parkinsona slimību saistītas demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Terapiju ar rivastigmīnu atļauts sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes speciālists, kam ir iespēja regulāri kontrolēt, vai pacients zāles arī lieto.
Devas Rivastigmīns jālieto divas reizes dienā – kopā ar rīta un vakara ēdienreizi. Kapsulas ir jānorij veselas.
Sākuma deva 1,5 mg divas reizes dienā.
Devas titrēšana Sākuma deva ir 1,5 mg divas reizes dienā. Ja šai devai ir laba panesamība vismaz divas nedēļas, to var paaugstināt līdz 3 mg divas reizes dienā. Sekojoša devas paaugstināšana līdz 4,5 mg un pēc tam līdz 6 mg divas reizes dienā arī pamatojas uz lietotās devas labu panesamību, un to var apsvērt vismaz pēc divu nedēļu iepriekšējās devas lietošanas.
Ja terapijas laikā tiek novērotas blakusparādības (t.i., šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā vai apetītes zudums), ķermeņa masas samazināšanās vai ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanās (piemēram, trīce) pacientiem ar Parkinsona slimības izraisītu demenci, tās var reaģēt uz vienas vai vairāku devu izlaišanu. Ja blakusparādības pastāv, dienas deva uz laiku ir jāsamazina līdz iepriekšējai devai, kuras panesamība ir laba, vai arī terapija jāpārtrauc.
Uzturošā deva Efektīva ir 3 līdz 6 mg liela zāļudeva divas reizes dienā. Lai panāktu maksimālu zāļuterapeitisko efektivitāti, pacientiem ir jādod visaugstākā maksimālā panesamā deva. Ieteicamā maksimālā dienas deva ir 6 mg divas reizes dienā.
41
Uzturošo terapiju iespējams turpināt, kamēr vien pacientam saglabājas terapeitiskais efekts. Tādēļ rivastigmīna lietošanas sniegtais klīniskais ieguvums ir regulāri jāpārvērtē, jo īpaši, ja pacients lieto mazāk kā 3 mg divas reizes dienā. Ja 3 mēnešu laikā uzturošās devas terapija pacientam nenodrošina pietiekamu demences simptomu samazinājumu, terapija ir jāpārtrauc. Nepieciešamība pārtraukt terapiju ir jāapsver arī tad, kad vairs netiek saņemti tās efektivitātes pierādījumi.
Individuālu pacienta reakciju uz rivastigmīnu nav iespējams paredzēt. Tomēr lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ar placebo kontrolēti terapijas efektivitātes pētījumi, kuru ilgums pārsniedz 6 mēnešus, nav veikti.
Terapijas atsākšana Ja terapijas pārtraukums ir ilgāks par trīs dienām, to atsāk, lietojot pa 1,5 mg divas reizes dienā. Devu pielāgo, kā norādīts iepriekš.
Nieru un aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr sakarā ar to, ka šajā pacientu grupā zāļuiedarbība pastiprinās, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāļu, jo pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tomēr Nimvastid kapsulas var lietot šajā pacientu populācijā, nodrošinot stingru uzraudzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Nimvastid nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā bērniem Alcheimera slimības terapijai.
4.3. Kontrindikācijas
Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļu devas. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību (piemēram, vemšanas) iespēju, gadījumā, ja terapija ir pārtraukta uz vairāk kā trīs dienām, tā ir jāatsāk ar 1,5 mg devu divas reizes dienā.
Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā un tās parasti ir vieglas vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu.
Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic
42
terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.
Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminētu) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.
Devas pielāgošana: Nevēlamas blakusparādības (piemēram, hipertensija un halucinācijas pacientiem ar Alcheimera demenci un ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanos, īpaši trīci, pacientiem ar Parkinsona slimības saistītu demenci) tiek novērotas drīz pēc devas palielināšanas. Tās var reaģēt uz devas samazināšanu. Citos gadījumos rivastigmīna terapija ir bijusi pārtraukta (skatīt 4.8. apakšpunktu). Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Gadījumā, ja attīstās spēcīga vemšana, kas saistīta ar rivastigmīna terapiju, nepieciešams veikt attiecīgu devas korekciju kā minēts 4.2. apakšpunktā. Dažos gadījumos smaga vemšana izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādi gadījumi konstatēti pārsvarā pēc devas palielināšanas vai gadījumos, kad lietotas lielas rivastigmīna devas.
Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns uzmanīgi jāordinē pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai impulsu pārvades traucējumiem (sinoatriāla blokāde, atrioventrikulāra blokāde) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns var pastiprināt kuņģa skābes sekrēciju. Ja ar zālēm ārstē pacientus ar aktīvu kuņģa vai divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, kā arī, ja tie ir tendēti uz minēto stāvokļu attīstību, ir jāievēro piesardzība.
Holīnesterāzes inhibitori piesardzīgi jāordinē pacientiem, kam anamnēzē ir astma vai obstruktīvas plaušu slimības.
Holinomimētiskās vielas var izraisīt vai saasināt urīnceļu aizsprostojumu un lēkmes. Ārstējot šādi predisponētus pacientus, ir jāievēro piesardzība.
Rivastigmīna lietošana pacientiem ar smagu Alcheimera slimības izraisītu demenci vai ar Parkinsona slimību saistītu demenci smagā formā, cita veida demenci, kā arī atmiņas traucējumiem (piemēram, vecuma izraisītu izziņas spējas samazinājumu), nav pētīta un tādēļ to nav ieteicams lietot šai pacientu
43
grupā.
Tāpat kā citi holinomimētiskie līdzekļi, rivastigmīns var saasināt vai izraisīt ekstrapiramidālus simptomus. Pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci novērota stāvokļa pasliktināšanās (ieskaitot bradikinēziju, diskinēziju, kustību koordinācijas traucējumus) un pieaugoša trīces intensitāte vai biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos šie traucējumi noveda pie terapijas pārtraukšanas (piemēram, trīces dēļ rivastigmīna grupā terapija tika pārtraukta 1,7% pacientu, salīdzinot ar 0% placebo grupā). Šo blakusparādību gadījumā ieteicams veikt klīnisku novērošanu.
Īpašas pacientu grupas Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr Nimvastid drīkst lietot šajā pacientu grupā un nepieciešams veikt rūpīgu kontroli.
Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Kā holīnesterāzes inhibitors, anestēzijas laikā rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu iedarbību. Lietojot anestēzijas līdzekļus jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.
Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikās īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīns var ietekmēt arī antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).
Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.
Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).
Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.
Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri-/postnatālos
44
pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Barošana ar krūti Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.
Fertilitāte Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt, rivastigmīns var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina zāļu devu. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ir jāvērtē ārstējošajam ārstam, izmantojot parastās metodes.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NB) izpaužas kuņģa–zarnu traktā – tai skaitā nelabums (38%) un vemšana (23%), īpaši laikā, kad pielāgo zāļu devu. Klīniskajos pētījumos ir konstatēts, ka attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām kuņģa–zarnu traktā un ķermeņa masas zudumu, sieviešu dzimuma pacientes, salīdzinot ar vīriešiem, ir jutīgākas.
Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts 1. tabulā un 2. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Turpmāk nosauktās nevēlamās blakusparādības (skatīt. 1. tabulu) ir novērotas ar rivastigmīnu ārstētiem Alcheimera demences slimniekiem.
1. tabula
Infekcijas un parazitozes Ļoti reti Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži Bieži Nav zināmi Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Retāk Ļoti reti Nav zināmi
Urīnceļu infekcijas
Anoreksija Samazināta apetīte Dehidratācija
Nakts murgi Uzbudinājums Apjukums Trauksme Bezmiegs Depresija Halucinācijas Agresivitāte, nemiers
45
Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Reti Ļoti reti
Sirds funkcijas traucējumi Reti Ļoti reti
Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Ļoti reti Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Reti Ļoti reti Ļoti reti Nav zināmi
Aknu un/vai žults izvades sistēmasceļu Retāk Nav zināmi Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Reti Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Bieži Bieži Retāk Izmeklējumi Bieži
Reiboņi Galvassāpes Miegainība Trīce Sinkopes Krampji Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot Parkinsona slimības pasliktinājumu)
Stenokardija Sirds aritmija (piemēram, bradikardija, atrioventrikulāra blokāde, priekškambaru fibrilācija un tahikardija) Sinusa mezgla vājums
Hipertensija
Nelabums Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla Asiņošana kuņģa – zarnu traktā Pankreatīts Dažos gadījumos novēroja smagu vemšanu, kas izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības analīžu parametru palielinājums Hepatīts
Hiperhidroze Izsitumi Nieze, alerģisks dermatīts (diseminēts)
Vājums un astēnija Savārgums Kritieni
Ķermeņa masas zudums
2. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos ar rivastigmīnu kapsulām ārstētiem pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence.
2. tabula
Vielmaiņas un uztures traucējumi Bieži Bieži
Apetītes mazināšanās Dehidratācija
Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži
Bezmiegs Trauksme Nemiers Redzes halucinācijas Depresija
46
Nav zināmi
Agresivitāte
Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Sirds funkcijas traucējumi Bieži Retāk Retāk Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži Retāk
Trīce Reibonis Miegainība Galvassāpes Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Bradikinēzija Diskinēzija Hipokinēzija Muskuļu rigiditāte Distonija
Bradikardija Kambaru fibrilācija Atrioventrikulāra blokāde Sinusa mezgla vājums
Hipertensija Hipotensija
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Nav zināmi
Slikta dūša Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Siekalu hipersekrēcija
Hepatīts
Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Hiperhidroze Alerģisks dermatīts (diseminēts)
Kritieni Vājums un astēnija Gaitas traucējumi Parkinsona gaita
3. tabulā norādīts pacientu skaits un procentuālais daudzums no specifiska 24 nedēļu klīniskā pētījuma ar rivastigmīna pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence, ar iepriekš noteiktām blakusparādībām, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos.
3. tabula
Iepriekš noteiktas blakusparādības, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos pacientiem, kam ir ar Parkinsona slimību saistīta demence Pētītie pacienti kopā Pacienti ar iepriekš noteiktu blakusparādību(ām) kopā
Rivastigmīns n (%)
362 (100) 99 (27,3)
Placebo n (%)
179 (100) 28 (15,6)
47
Trīce Kritiens Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Siekalu hipersekrēcija Diskinēzija Parkinsonisms Hipokinēzija Kustību traucējumi Bradikardija Distonija Patoloģiska gaita Muskuļu rigiditāte Līdzsvara traucējumi Skeleta muskuļu stīvums Drebuļi Motorā disfunkcija
37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3)
7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi Vairums nejaušas pārdozēšanas gadījumu nav saistīts ne ar kādām klīniskām izpausmēm un Simptomiem, un gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.
Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.
Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.
Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma, hipertensijas vai halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi.
Ārstēšana Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir 1 stunda un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļuasimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ir ieteicams turpmāko 24 stundu laikā nākamās rivastigmīna devas neieņemt. Ja pārdozēšana ir izraisījusi smagu nelabumu un vemšanu, ir jāapsver nepieciešamība lietot antiemētiskos līdzekļus. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.
Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākuma deva ir 0,03 mg/kg atropīna sulfāta intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās reakcijas. Kā antidotu izmantot skopolamīnu nav ieteicams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1. Farmakodinamiskās īpašības
48
Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03
Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera un Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā.
Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam perorāla, 3 mg liela deva pirmo 1,5 stundu laikā pēc zāļu ieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe. Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar rivastigmīnu, bija līdzīga AChE inhibīcijai.
Alcheimera demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ir pierādīta, izmantojot trīs neatkarīgus, šajā nozarē izmantotus vērtēšanas testus, ko periodiski veica 6 mēnešus ilgo terapijas periodu laikā. Šie testi ir ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, izpildes kvalitāti balstīti izziņas spējas mērījumi), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, Klīnicista intervijā noskaidroto pārmaiņu radītais iespaids, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta novērtējums, pievienojot aprūpes speciālista aptaujas datus) un PDS (Progressive Deterioration Scale, Slimības progresijas paasinājuma skala, aprūpes speciālista veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, tai skaitā personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājsaimniecības darbību, kā iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un darbību, kas saistītas ar finansēm, u.t.t.), vērtējums.
Pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24.
Veikti trīs pivotāli 26 nedēļu, daudzcentru pētījumi vieglas vai vidēji smagas Alcheimera slimības pacientiem, divos no tiem tika lietotas elastīgas devas. Šo pētījumu rezultāti, kas iegūti no pacientiem, kuriem novēroja klīniski nozīmīgu uzlabošanos, ir apkopoti 4. tabulā. (turpmāk). Šajos pētījumos klīniski atbilstošs uzlabojums tika definēts kā a priori ne mazāk kā 4 punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, CIBIC-Plus uzlabojums vai ne mazāk kā 10% liels PDS uzlabojums.
Turklāt, tabulā ir iekļauta arī reakcijas post-hoc definīcija. Sekundārās definīcijas gadījumā nepieciešams 4 vai vairāk punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, kā arī, lai nevājinātos CIBIC-Plus un PDS rezultāti. Vidējā zāļu dienas deva pētījuma dalībniekiem, kas tika iekļauti 6 līdz 12 mg grupā, atbilstoši šai definīcijai bija 9,3 mg. Ir būtiski atzīmēt, ka šīs indikācijas gadījumā faktori atšķiras, un tiešs atšķirīgu zāļu lietošanas rezultātu salīdzinājums šai gadījumā nav derīgs.
4. tabula
Reakcijas vērtējuma kritērijs
ADAS-Cog: uzlabojums ne mazāk kā 4 punkti CIBIC-Plus: uzlabojums PDS: ne mazāk kā 10% uzlabojums ADAS-Cog uzlabojums ne
Pacienti (%), kam novēro klīniski nozīmīgu reakciju
Ārstētie pacienti
Pēdējās kontroles rezultāti
Rivastigmīns
Placebo
Rivastigmīns
Placebo
6-12 mg
6-12 mg
N=473
N=472
N=379
N=444
21***
12
25***
12
29***
18
32***
19
26***
17
30***
18
10*
6
12**
6
49
mazāk kā 4 punkti, nepasliktinās CIBIC-Plus un PDS *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
Ar Parkinsona slimību saistītas demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ar Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā pierādīta 24 nedēļu daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā 24 nedēļu atklātā pagarinājuma fāzē. Šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24. Efektivitāte noteikta, lietojot divas neatkarīgas skalas, pēc kurām veica regulāru novērtēšanu 6 mēnešus ilgā terapijas periodā, kā redzams tālāk 5. tabulā: ADAS-Cog (izziņas spējas mērījums) un vispārējais ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change) mērījums.
5. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADCS-CGIC ADCS-CGIC Rivastigmīns Placebo
ITT + RDO grupa
(n=329)
(n=161)
(n=329)
(n=165)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
23,8 ± 10,2 2,1 ± 8,2
24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5
2,881 <0,0011
n/a 3,8 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
n/a 0,0072
ITT - LOCF grupa
(n=287)
(n=154)
(n=289)
(n=158)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4
24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5
n/a 3,7 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
3,541 <0,0011
n/a <0,0012
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
2 Vidējie dati liecina par piemērotību, kategoriskā analīze veikta, izmantojot van Elterena testu ITT:
Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās); LOCF: Last Observation Carried Forward (iepriekš veikta pēdējā
novērošana).
Lai gan terapijas efektivitāte tika novērota visās pētījuma pacientu grupās, izvērtējot datus novēroja, ka lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 6 tabulu).
6. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADAS-Cog
ADAS-Cog
Rivastigmīns Placebo
Pacienti ar redzes halucinācijām
Pacienti bez redzes halucinācijām
50
ITT + RDO grupa
(n=107)
(n=60)
(n=220)
(n=101)
Vidēji ± SD
25,4 ± 9,9
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 1,0 ± 9,2
27,4 ± 10,4 -2,1 ± 8,3
23,1 ± 10,4 2,6 ± 7,6
22,5 ± 10,1 0,1 ± 6,9
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,271 0,0021
Pacienti ar vidēji smagas formas demenci (MMSE 10-17)
2,091 0,0151
Pacienti ar vieglas formas demenci (MMSE 18-24)
ITT + RDO grupa
(n=87)
(n=44)
(n=237)
(n=115)
Vidēji ± SD
32,6 ± 10,4
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 2,6 ± 9,4
33,7 ± 10,3 -1,8 ± 7,2
20,6 ± 7,9 1,9 ± 7,7
20,7 ± 7,9 -0,2 ± 7,5
Terapijas korekcijas
izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,731 0,0021
2,141 0,0101
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās).
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rivastigmina visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai un demences terapijai pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Rivastigmīns ātri un pilnīgi absorbējas. Tā augstākā koncentrācija iestājas aptuveni pēc 1 stundas. Rivastigmīna un tā mērķa fermenta mijiedarbības rezultātā vielas biopieejamība ir aptuveni 1,5 reizes lielāka, nekā gaidāms, palielinot devu. 3 mg lielas devas absolūtā biopieejamība ir aptuveni 36±13%. Rivastigmīna ieņemšana kopā ar barību aizkavē absorbciju (tmax) par 90 minūtēm, samazina Cmax un par aptuveni 30% palielina AUC.
Izkliede Rivastigmīna saistība ar olbaltumvielām ir aptuveni 40%. Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.
Biotransformācija Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas (tā eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 1 stunda). Primārais vielmaiņas process, kā rezultātā rodas dekarbamilēts metabolīts, ir hidrolīze, kur mediators ir holīnesterāze. In vitro šis metabolīts acetilholīnesterāzi inhibē minimāli (<10%).
Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Pēc 0,2 mg lielas intravenozas rivastigmīna devas tā kopējais plazmas klīrenss ir aptuveni 130 l/h. Pēc 2,7 mg intravenozas devas tas samazinās līdz 70 l/h.
Eliminācija Urīnā neizmainītu rivastigmīnu nekonstatē. Galvenais zāļuizvades veids ir tā metabolītu ekskrēcija
51
caur nierēm. Pēc ar 14C iezīmēta rivastigmīna ievades ekskrēcija caur nierēm ir ātra un gandrīz pilnīga (>90% 24 stundu laikā). Mazāk kā 1% ievadītās devas izdalās ar fēcēm. Pacientiem ar Alcheimera slimību rivastigmīna vai dekarbamilētā metabolītu kumulāciju nenovēro.
Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu.
Vecāki cilvēki Lai gan gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem, veseliem brīvprātīgajiem, rivastigmīna biopieejamība ir augstāka, pētot pacientus ar Alcheimera slimību, kuru vecums ir no 50 līdz 92 gadiem, pierādījumi par biopieejamības izmaiņām, palielinoties pacienta vecumam, nav iegūti.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax ir par aptuveni 60%, bet AUC – vairāk kā divas reizes lielāks kā veseliem cilvēkiem.
Nieru darbības traucējumi Salīdzinot ar veselu cilvēku, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax un AUC ir aptuveni divas reizes lielāki, tomēr smagu nieru darbības traucējumu gadījumā Cmax un AUC izmaiņas nenovēro.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar žurkām, pelēm un suņiem uzrāda vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Sakarā ar izmantoto dzīvnieku modeļu jutību iedarbības uz cilvēku, drošības robeža netika sasniegta.
Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļuiedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.
Pētījumos ar žurkām un pelēm, izmantojot maksimālās panesamās devas, pierādījumi par preparāta karcinogenitāti nav iegūti, lai gan rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija vājāka kā cilvēkam. Standartizējot pēc ķermeņa virsmas laukuma, rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija aptuveni vienāda ar maksimālo cilvēkam ieteikto devu – 12 mg dienā. Tomēr, salīdzinot ar maksimālo devu cilvēkam, dzīvnieki saņēma aptuveni 6 reizes lielāku devu.
Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot perorālu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļu teratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem.
Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Mikrokristāliskā celuloze Hipromeloze Bezūdens silīcija dioksīds Magnija stearāts
52
Kapsulas apvalks Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Želatīns 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 5 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Blisteri (PVH/PVDH/alumīnija folija): kārbiņā 28, 30, 56, 60 vai 112 cietās kapsulas. ABPE konteiners: kārbiņā 200 vai 250 cietās kapsulas. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) 28 cietās kapsulas: EU/1/09/525/020 30 cietās kapsulas: EU/1/09/525/021 56 cietās kapsulas: EU/1/09/525/022 60 cietās kapsulas: EU/1/09/525/023 112 cietās kapsulas: EU/1/09/525/024 200 cietās kapsulas: EU/1/09/525/050 250 cietās kapsulas: EU/1/09/525/025
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2009. gada 11. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 16. janvāris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
53
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Nimvastid 1,5 mg mutē disperģējamās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra mutē disperģējamā tablete satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 1,5 mg rivastigmīna (Rivastigminum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra mutē disperģējamā tablete satur 5,25 μg sorbīta (E420).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Mutē disperģējamās tabletes
Tabletes ir apaļas un baltas.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas Alcheimera slimības terapija. Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas demences terapija pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences vai ar Parkinsona slimību saistītas demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Terapiju ar rivastigmīnu atļauts sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes speciālists, kam ir iespēja regulāri kontrolēt, vai pacients zāles arī lieto.
Devas Rivastigmīns jālieto divas reizes dienā – kopā ar rīta un vakara ēdienreizi.
Nimvastid mutē disperģējamā tablete jāieliek mutē, kur tā ātri izšķīdīs siekalās un to varēs viegli norīt. Izņemt neskartu mutē disperģējamo tableti no mutes ir grūti. Tā kā mutē disperģējamā tablete ir trausla, tā jālieto tūlīt pēc izņemšanas no blistera.
Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes ir bioloģiski līdzvērtīgas rivastigmīna kapsulām, ar līdzīgu uzsūkšanās ātrumu un apjomu. Tās jālieto tādā pašā devā kā rivastigmīna kapsulas un tikpat bieži. Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes var lietot kā alternatīvu līdzekli rivastigmīna kapsulām.
Sākuma deva 1,5 mg divas reizes dienā.
Devas titrēšana Sākuma deva ir 1,5 mg divas reizes dienā. Ja šai devai ir laba panesamība vismaz divas nedēļas, to var paaugstināt līdz 3 mg divas reizes dienā. Sekojoša devas paaugstināšana līdz 4,5 mg un pēc tam līdz 6 mg divas reizes dienā arī pamatojas uz lietotās devas labu panesamību, un to var apsvērt vismaz pēc divu nedēļu iepriekšējās devas lietošanas.
54
Ja terapijas laikā tiek novērotas blakusparādības (t.i., šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā vai apetītes zudums), ķermeņa masas samazināšanās vai ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanās (piemēram, trīce) pacientiem ar Parkinsona slimības izraisītu demenci, tās var reaģēt uz vienas vai vairāku devu izlaišanu. Ja blakusparādības pastāv, dienas deva uz laiku ir jāsamazina līdz iepriekšējai devai, kuras panesamība ir laba, vai arī terapija jāpārtrauc.
Uzturošā deva Efektīva ir 3 līdz 6 mg liela zāļu deva divas reizes dienā. Lai panāktu maksimālu zāļu terapeitisko efektivitāti, pacientiem ir jādod visaugstākā maksimālā panesamā deva. Ieteicamā maksimālā dienas deva ir 6 mg divas reizes dienā.
Uzturošo terapiju iespējams turpināt, kamēr vien pacientam saglabājas terapeitiskais efekts. Tādēļ rivastigmīna lietošanas sniegtais klīniskais ieguvums ir regulāri jāpārvērtē, jo īpaši, ja pacients lieto mazāk kā 3 mg divas reizes dienā. Ja 3 mēnešu laikā uzturošās devas terapija pacientam nenodrošina pietiekamu demences simptomu samazinājumu, terapija ir jāpārtrauc. Nepieciešamība pārtraukt terapiju ir jāapsver arī tad, kad vairs netiek saņemti tās efektivitātes pierādījumi.
Individuālu pacienta reakciju uz rivastigmīnu nav iespējams paredzēt. Tomēr lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ar placebo kontrolēti terapijas efektivitātes pētījumi, kuru ilgums pārsniedz 6 mēnešus, nav veikti.
Terapijas atsākšana Ja terapijas pārtraukums ir ilgāks par trīs dienām, to atsāk, lietojot pa 1,5 mg divas reizes dienā. Devu pielāgo, kā norādīts iepriekš.
Nieru un aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr sakarā ar to, ka šajā pacientu grupā zāļu iedarbība pastiprinās, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāles, jo pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tomēr Nimvastid mutē disperģējamās tabletes var lietot šajā pacientu populācijā, nodrošinot stingru uzraudzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Nimvastid nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Alcheimera slimības terapijai.
4.3. Kontrindikācijas
Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām preparāta palīgvielām.
Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļudevas. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību (piemēram, vemšanas) iespēju, gadījumā, ja terapija ir pārtraukta uz vairāk kā trīs dienām, tā ir jāatsāk ar 1,5 mg devu divas reizes dienā.
Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā un tās parasti ir vieglas
55
vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu.
Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.
Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminēt) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.
Devas pielāgošana: Nevēlamas blakusparādības (piemēram, hipertensija un halucinācijas pacientiem ar Alcheimera demenci un ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanos, īpaši trīci, pacientiem ar Parkinsona slimības saistītu demenci) tiek novērotas drīz pēc devas palielināšanas. Tās var reaģēt uz devas samazināšanu. Citos gadījumos rivastigmīna terapija ir bijusi pārtraukta (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Gadījumā, ja attīstās spēcīga vemšana, kas saistīta ar rivastigmīna terapiju, nepieciešams veikt attiecīgu devas korekciju kā minēts 4.2. apakšpunktā. Dažos gadījumos smaga vemšana izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādi gadījumi konstatēti pārsvarā pēc devas palielināšanas vai gadījumos, kad lietotas lielas rivastigmīna devas.
Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns uzmanīgi jāordinē pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai impulsu pārvades traucējumiem (sinoatriāla blokāde, atrioventrikulāra blokāde) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns var pastiprināt kuņģa skābes sekrēciju. Ja ar zālēm ārstē pacientus ar aktīvu kuņģa vai
56
divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, kā arī, ja tie ir tendēti uz minēto stāvokļu attīstību, ir jāievēro piesardzība.
Holīnesterāzes inhibitori piesardzīgi jāordinē pacientiem, kam anamnēzē ir astma vai obstruktīvas plaušu slimības.
Holinomimētiskās vielas var izraisīt vai saasināt urīnceļu aizsprostojumu un lēkmes. Ārstējot šādi predisponētus pacientus, ir jāievēro piesardzība.
Rivastigmīna lietošana pacientiem ar smagu Alcheimera slimības izraisītu demenci vai ar Parkinsona slimību saistītu demenci smagā formā, cita veida demenci, kā arī atmiņas traucējumiem (piemēram, vecuma izraisītu izziņas spējas samazinājumu), nav pētīta un tādēļ to nav ieteicams lietot šai pacientu grupā.
Tāpat kā citi holinomimētiskie līdzekļi, rivastigmīns var saasināt vai izraisīt ekstrapiramidālus simptomus. Pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci novērota stāvokļa pasliktināšanās (ieskaitot bradikinēziju, diskinēziju, kustību koordinācijas traucējumus) un pieaugoša trīces intensitāte vai biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos šie traucējumi noveda pie terapijas pārtraukšanas (piemēram, trīces dēļ rivastigmīna grupā terapija tika pārtraukta 1,7% pacientu, salīdzinot ar 0% placebo grupā). Šo blakusparādību gadījumā ieteicams veikt klīnisku novērošanu.
Īpašas pacientu grupas Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr Nimvastid drīkst lietot šajā pacientu grupā un nepieciešams veikt rūpīgu kontroli.
Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.
Nimvastid satur sorbītu (E420). Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Kā holīnesterāzes inhibitors, anestēzijas laikā rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu iedarbību. Lietojot anestēzijas līdzekļus jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.
Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikās īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīns var ietekmēt arī antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).
Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.
Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).
57
Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.
Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri-/postnatālos pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Barošana ar krūti Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.
Fertilitāte Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt, rivastigmīns var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina zāļu devu. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ir jāvērtē ārstējošajam ārstam, izmantojot parastās metodes.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NB) izpaužas kuņģa–zarnu traktā – tai skaitā nelabums (38%) un vemšana (23%), īpaši laikā, kad pielāgo zāļu devu. Klīniskajos pētījumos ir konstatēts, ka attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām kuņģa–zarnu traktā un ķermeņa masas zudumu, sieviešu dzimuma pacientes, salīdzinot ar vīriešiem, ir jutīgākas.
Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts 1. tabulā un 2. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Turpmāk nosauktās nevēlamās blakusparādības (skatīt. 1. tabulu) ir novērotas ar rivastigmīnu ārstētiem Alcheimera demences slimniekiem.
1. tabula
Infekcijas un parazitozes Ļoti reti
Urīnceļu infekcijas
58
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži Bieži Nav zināmi Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Retāk Ļoti reti Nav zināmi Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Reti Ļoti reti
Sirds funkcijas traucējumi Reti Ļoti reti
Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Ļoti reti Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Reti Ļoti reti Ļoti reti Nav zināmi
Aknu un/vai žults izvades sistēmasceļu Retāk Nav zināmi Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Reti Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Bieži Bieži Retāk Izmeklējumi Bieži
Anoreksija Samazināta apetīte Dehidratācija
Nakts murgi Uzbudinājums Apjukums Trauksme Bezmiegs Depresija Halucinācijas Agresivitāte, nemiers
Reiboņi Galvassāpes Miegainība Trīce Sinkopes Krampji Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot Parkinsona slimības pasliktinājumu)
Stenokardija Sirds aritmija (piemēram, bradikardija, atrioventrikulāra blokāde, priekškambaru fibrilācija un tahikardija) Sinusa mezgla vājums
Hipertensija
Nelabums Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla Asiņošana kuņģa – zarnu traktā Pankreatīts Dažos gadījumos novēroja smagu vemšanu, kas izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības analīžu parametru palielinājums Hepatīts
Hiperhidroze Izsitumi Nieze, alerģisks dermatīts (diseminēts)
Vājums un astēnija Savārgums Kritieni
Ķermeņa masas zudums
2. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos ar rivastigmīnu kapsulām ārstētiem pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence.
59
2. tabula
Vielmaiņas un uztures traucējumi Bieži Bieži
Apetītes mazināšanās Dehidratācija
Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Nav zināmi Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Sirds funkcijas traucējumi Bieži Retāk Retāk Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži Retāk
Bezmiegs Trauksme Nemiers Redzes halucinācijas Depresija Agresivitāte
Trīce Reibonis Miegainība Galvassāpes Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Bradikinēzija Diskinēzija Hipokinēzija Muskuļu rigiditāte Distonija
Bradikardija Kambaru fibrilācija Atrioventrikulāra blokāde Sinusa mezgla vājums
Hipertensija Hipotensija
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Nav zināmi
Slikta dūša Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Siekalu hipersekrēcija
Hepatīts
Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Hiperhidroze Alerģisks dermatīts (diseminēts)
Kritieni Vājums un astēnija Gaitas traucējumi Parkinsona gaita
3. tabulā norādīts pacientu skaits un procentuālais daudzums no specifiska 24 nedēļu klīniskā pētījuma ar rivastigmīna pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence, ar iepriekš noteiktām blakusparādībām, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos.
3. tabula
60
Iepriekš noteiktas blakusparādības, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos pacientiem, kam ir ar Parkinsona slimību saistīta demence Pētītie pacienti kopā Pacienti ar iepriekš noteiktu blakusparādību(ām) kopā Trīce Kritiens Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Siekalu hipersekrēcija Diskinēzija Parkinsonisms Hipokinēzija Kustību traucējumi Bradikardija Distonija Patoloģiska gaita Muskuļu rigiditāte Līdzsvara traucējumi Skeleta muskuļu stīvums Drebuļi Motorā disfunkcija
Rivastigmīns n (%)
362 (100) 99 (27,3) 37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3)
Placebo n (%)
179 (100) 28 (15,6) 7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi Vairums nejaušas pārdozēšanas gadījumu nav saistīts ne ar kādām klīniskām izpausmēm un Simptomiem, un gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.
Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.
Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.
Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma, hipertensijas vai halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi.
Ārstēšana Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir 1 stunda un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļu asimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ir ieteicams turpmāko 24 stundu laikā nākamās rivastigmīna devas neieņemt. Ja pārdozēšana ir izraisījusi smagu nelabumu un vemšanu, ir jāapsver nepieciešamība lietot antiemētiskos līdzekļus. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.
Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākuma deva ir 0,03 mg/kg atropīna sulfāta intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās reakcijas. Kā
61
antidotu izmantot skopolamīnu nav ieteicams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03
Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera un Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā.
Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam perorāla, 3 mg liela deva pirmo 1,5 stundu laikā pēc zāļu ieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe. Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar rivastigmīnu, bija līdzīga AChE inhibīcijai.
Alcheimera demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ir pierādīta, izmantojot trīs neatkarīgus, šajā nozarē izmantotus vērtēšanas testus, ko periodiski veica 6 mēnešus ilgo terapijas periodu laikā. Šie testi ir ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, izpildes kvalitāti balstīti izziņas spējas mērījumi), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, Klīnicista intervijā noskaidroto pārmaiņu radītais iespaids, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta novērtējums, pievienojot aprūpes speciālista aptaujas datus) un PDS (Progressive Deterioration Scale, Slimības progresijas paasinājuma skala, aprūpes speciālista veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, tai skaitā personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājsaimniecības darbību, kā iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un darbību, kas saistītas ar finansēm, u.t.t.), vērtējums.
Pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24.
Veikti trīs pivotāli 26 nedēļu, daudzcentru pētījumi vieglas vai vidēji smagas Alcheimera slimības pacientiem, divos no tiem tika lietotas elastīgas devas. Šo pētījumu rezultāti, kas iegūti no pacientiem, kuriem novēroja klīniski nozīmīgu uzlabošanos, ir apkopoti 4. tabulā. (turpmāk). Šajos pētījumos klīniski atbilstošs uzlabojums tika definēts kā a priori ne mazāk kā 4 punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, CIBIC-Plus uzlabojums vai ne mazāk kā 10% liels PDS uzlabojums.
Turklāt, tabulā ir iekļauta arī reakcijas post-hoc definīcija. Sekundārās definīcijas gadījumā nepieciešams 4 vai vairāk punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, kā arī, lai nevājinātos CIBIC-Plus un PDS rezultāti. Vidējā zāļu dienas deva pētījuma dalībniekiem, kas tika iekļauti 6 līdz 12 mg grupā, atbilstoši šai definīcijai bija 9,3 mg. Ir būtiski atzīmēt, ka šīs indikācijas gadījumā faktori atšķiras, un tiešs atšķirīgu zāļu lietošanas rezultātu salīdzinājums šai gadījumā nav derīgs.
4. tabula
Reakcijas vērtējuma kritērijs
Pacienti (%), kam novēro klīniski nozīmīgu reakciju
Ārstētie pacienti
Pēdējās kontroles rezultāti
Rivastigmīns
Placebo
Rivastigmīns
Placebo
6-12 mg
6-12 mg
62
ADAS-Cog: uzlabojums ne mazāk kā 4 punkti CIBIC-Plus: uzlabojums PDS: ne mazāk kā 10% uzlabojums ADAS-Cog uzlabojums ne mazāk kā 4 punkti, nepasliktinās CIBIC-Plus un PDS *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
N=473 21***
29*** 26***
10*
N=472 12
18 17
6
N=379 25***
32*** 30***
12**
N=444 12
19 18
6
Ar Parkinsona slimību saistītas demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ar Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā pierādīta 24 nedēļu daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā 24 nedēļu atklātā pagarinājuma fāzē. Šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24. Efektivitāte noteikta, lietojot divas neatkarīgas skalas, pēc kurām veica regulāru novērtēšanu 6 mēnešus ilgā terapijas periodā, kā redzams tālāk 5. tabulā: ADAS-Cog (izziņas spējas mērījums) un vispārējais ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change) mērījums.
5. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADCS-CGIC ADCS-CGIC Rivastigmīns Placebo
ITT + RDO grupa
(n=329)
(n=161)
(n=329)
(n=165)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
23,8 ± 10,2 2,1 ± 8,2
24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5
2,881 <0,0011
n/a 3,8 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
n/a 0,0072
ITT - LOCF grupa
(n=287)
(n=154)
(n=289)
(n=158)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4
24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5
n/a 3,7 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
3,541 <0,0011
n/a <0,0012
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
2 Vidējie dati liecina par piemērotību, kategoriskā analīze veikta, izmantojot van Elterena testu ITT:
Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās); LOCF: Last Observation Carried Forward (iepriekš veikta pēdējā
novērošana).
Lai gan terapijas efektivitāte tika novērota visās pētījuma pacientu grupās, izvērtējot datus novēroja, ka lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 6 tabulu).
63
6. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADAS-Cog
ADAS-Cog
Rivastigmīns Placebo
Pacienti ar redzes halucinācijām
Pacienti bez redzes halucinācijām
ITT + RDO grupa
(n=107)
(n=60)
(n=220)
(n=101)
Vidēji ± SD
25,4 ± 9,9
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 1,0 ± 9,2
27,4 ± 10,4 -2,1 ± 8,3
23,1 ± 10,4 2,6 ± 7,6
22,5 ± 10,1 0,1 ± 6,9
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,271 0,0021
Pacienti ar vidēji smagas formas demenci (MMSE 10-17)
2,091 0,0151
Pacienti ar vieglas formas demenci (MMSE 18-24)
ITT + RDO grupa
(n=87)
(n=44)
(n=237)
(n=115)
Vidēji ± SD
32,6 ± 10,4
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 2,6 ± 9,4
33,7 ± 10,3 -1,8 ± 7,2
20,6 ± 7,9 1,9 ± 7,7
20,7 ± 7,9 -0,2 ± 7,5
Terapijas korekcijas
izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,731 0,0021
2,141 0,0101
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās).
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rivastigmina visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai un demences terapijai pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes ir bioloģiski līdzvērtīgas rivastigmīna kapsulām, ar līdzīgu uzsūkšanās ātrumu un apjomu. Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes var lietot kā alternatīvu līdzekli rivastigmīna kapsulām.
Uzsūkšanās Rivastigmīns ātri un pilnīgi absorbējas. Tā augstākā koncentrācija iestājas aptuveni pēc 1 stundas. Rivastigmīna un tā mērķa fermenta mijiedarbības rezultātā vielas biopieejamība ir aptuveni 1,5 reizes lielāka, nekā gaidāms, palielinot devu. 3 mg lielas devas absolūtā biopieejamība ir aptuveni 36±13%. Rivastigmīna ieņemšana kopā ar barību aizkavē absorbciju (tmax) par 90 minūtēm, samazina Cmax un par aptuveni 30% palielina AUC.
Izkliede Rivastigmīna saistība ar olbaltumvielām ir aptuveni 40%. Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.
Biotransformācija Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas (tā eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 1 stunda). Primārais vielmaiņas process, kā rezultātā rodas dekarbamilēts metabolīts, ir hidrolīze, kur mediators
64
ir holīnesterāze. In vitro šis metabolīts acetilholīnesterāzi inhibē minimāli (<10%).
Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Pēc 0,2 mg lielas intravenozas rivastigmīna devas tā kopējais plazmas klīrenss ir aptuveni 130 l/h. Pēc 2,7 mg intravenozas devas tas samazinās līdz 70 l/h.
Eliminācija Urīnā neizmainītu rivastigmīnu nekonstatē. Galvenais zāļu izvades veids ir tā metabolītu ekskrēcija caur nierēm. Pēc ar 14C iezīmēta rivastigmīna ievades ekskrēcija caur nierēm ir ātra un gandrīz pilnīga (>90% 24 stundu laikā). Mazāk kā 1% ievadītās devas izdalās ar fēcēm. Pacientiem ar Alcheimera slimību rivastigmīna vai dekarbamilētā metabolīta kumulāciju nenovēro.
Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu.
Vecāki cilvēki Lai gan gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem, veseliem brīvprātīgajiem, rivastigmīna biopieejamība ir augstāka, pētot pacientus ar Alcheimera slimību, kuru vecums ir no 50 līdz 92 gadiem, pierādījumi par biopieejamības izmaiņām, palielinoties pacienta vecumam, nav iegūti.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax ir par aptuveni 60%, bet AUC – vairāk kā divas reizes lielāks kā veseliem cilvēkiem.
Nieru darbības traucējumi Salīdzinot ar veselu cilvēku, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax un AUC ir aptuveni divas reizes lielāki, tomēr smagu nieru darbības traucējumu gadījumā Cmax un AUC izmaiņas nenovēro.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar žurkām, pelēm un suņiem uzrāda vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Sakarā ar izmantoto dzīvnieku modeļu jutību iedarbības uz cilvēku drošības robeža netika sasniegta.
Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļu iedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.
Pētījumos ar žurkām un pelēm, izmantojot maksimālās panesamās devas, pierādījumi par zāļu karcinogenitāti nav iegūti, lai gan rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija vājāka kā cilvēkam. Standartizējot pēc ķermeņa virsmas laukuma, rivastigmīna un tā matabolītu iedarbība bija aptuveni vienāda ar maksimālo cilvēkam ieteikto devu – 12 mg dienā. Tomēr, salīdzinot ar maksimālo devu cilvēkam, dzīvnieki saņēma aptuveni 6 reizes lielāku devu.
Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot perorālu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļu teratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem.
Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls.
65
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts Mikrokristāliskā celuloze Hidroksipropilceluloze Krūzmētras aromātviela (piparmētru eļļa, kukurūzas maltodekstrīns) Piparmētras aromātviela (maltodekstrīns, arābijas gumija, sorbīts (E420), tīruma mētras lapu eļļa, Lmentols) Krospovidons Kalcija silikāts Magnija stearāts
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Perforēts blisteris ar vienu devu kontūrligzdā (OPA/Al/PVH folija un PET/Al noplēšama folija): 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 vai 112 x 1 tablete kastītē.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)
14 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/026 28 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/027 30 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/028 56 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/029 60 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/030 112 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/031
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2009. gada 11. maijs
66
Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 16. janvāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
67
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Nimvastid 3 mg mutē disperģējamās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra mutē disperģējamā tablete satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 3 mg rivastigmīna (Rivastigminum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra mutē disperģējamā tablete satur 10,5 μg sorbīta (E420).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Mutē disperģējamās tabletes
Tabletes ir apaļas un baltas.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas Alcheimera slimības terapija. Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas demences terapija pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences vai ar Parkinsona slimību saistītas demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Terapiju ar rivastigmīnu atļauts sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes speciālists, kam ir iespēja regulāri kontrolēt, vai pacients zāles arī lieto.
Devas Rivastigmīns jālieto divas reizes dienā – kopā ar rīta un vakara ēdienreizi.
Nimvastid mutē disperģējamā tablete jāieliek mutē, kur tā ātri izšķīdīs siekalās un to varēs viegli norīt. Izņemt neskartu mutē disperģējamo tableti no mutes ir grūti. Tā kā mutē disperģējamā tablete ir trausla, tā jālieto tūlīt pēc izņemšanas no blistera.
Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes ir bioloģiski līdzvērtīgas rivastigmīna kapsulām, ar līdzīgu uzsūkšanās ātrumu un apjomu. Tās jālieto tādā pašā devā kā rivastigmīna kapsulas un tikpat bieži. Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes var lietot kā alternatīvu līdzekli rivastigmīna kapsulām.
Sākuma deva 1,5 mg divas reizes dienā.
Devas titrēšana Sākuma deva ir 1,5 mg divas reizes dienā. Ja šai devai ir laba panesamība vismaz divas nedēļas, to var paaugstināt līdz 3 mg divas reizes dienā. Sekojoša devas paaugstināšana līdz 4,5 mg un pēc tam līdz 6 mg divas reizes dienā arī pamatojas uz lietotās devas labu panesamību, un to var apsvērt vismaz pēc divu nedēļu iepriekšējās devas lietošanas.
68
Ja terapijas laikā tiek novērotas blakusparādības (t.i., šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā vai apetītes zudums), ķermeņa masas samazināšanās vai ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanās (piemēram, trīce) pacientiem ar Parkinsona slimības izraisītu demenci, tās var reaģēt uz vienas vai vairāku devu izlaišanu. Ja blakusparādības pastāv, dienas deva uz laiku ir jāsamazina līdz iepriekšējai devai, kuras panesamība ir laba, vai arī terapija jāpārtrauc.
Uzturošā deva Efektīva ir 3 līdz 6 mg liela zāļudeva divas reizes dienā. Lai panāktu maksimālu zāļu terapeitisko efektivitāti, pacientiem ir jādod visaugstākā maksimālā panesamā deva. Ieteicamā maksimālā dienas deva ir 6 mg divas reizes dienā.
Uzturošo terapiju iespējams turpināt, kamēr vien pacientam saglabājas terapeitiskais efekts. Tādēļ rivastigmīna lietošanas sniegtais klīniskais ieguvums ir regulāri jāpārvērtē, jo īpaši, ja pacients lieto mazāk kā 3 mg divas reizes dienā. Ja 3 mēnešu laikā uzturošās devas terapija pacientam nenodrošina pietiekamu demences simptomu samazinājumu, terapija ir jāpārtrauc. Nepieciešamība pārtraukt terapiju ir jāapsver arī tad, kad vairs netiek saņemti tās efektivitātes pierādījumi.
Individuālu pacienta reakciju uz rivastigmīnu nav iespējams paredzēt. Tomēr lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ar placebo kontrolēti terapijas efektivitātes pētījumi, kuru ilgums pārsniedz 6 mēnešus, nav veikti.
Terapijas atsākšana Ja terapijas pārtraukums ir ilgāks par trīs dienām, to atsāk, lietojot pa 1,5 mg divas reizes dienā. Devu pielāgo, kā norādīts iepriekš.
Nieru un aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr sakarā ar to, ka šajā pacientu grupā zāļuiedarbība pastiprinās, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāles, jo pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tomēr Nimvastid mutē disperģējamās tabletes var lietot šajā pacientu populācijā, nodrošinot stingru uzraudzību (skatīt 4.4. un 5.2 apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Nimvastid nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Alcheimera slimības terapijai.
4.3. Kontrindikācijas
Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām preparāta palīgvielām.
Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļu devas. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību (piemēram, vemšanas) iespēju, gadījumā, ja terapija ir pārtraukta uz vairāk kā trīs dienām, tā ir jāatsāk ar 1,5 mg devu divas reizes dienā.
Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā un tās parasti ir vieglas
69
vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu.
Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.
Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminētu) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.
Devas pielāgošana: Nevēlamas blakusparādības (piemēram, hipertensija un halucinācijas pacientiem ar Alcheimera demenci un ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanos, īpaši trīci, pacientiem ar Parkinsona slimības saistītu demenci) tiek novērotas drīz pēc devas palielināšanas. Tās var reaģēt uz devas samazināšanu. Citos gadījumos rivastigmīna terapija ir bijusi pārtraukta (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Gadījumā, ja attīstās spēcīga vemšana, kas saistīta ar rivastigmīna terapiju, nepieciešams veikt attiecīgu devas korekciju kā minēts 4.2. apakšpunktā. Dažos gadījumos smaga vemšana izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādi gadījumi konstatēti pārsvarā pēc devas palielināšanas vai gadījumos, kad lietotas lielas rivastigmīna devas.
Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns uzmanīgi jāordinē pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai impulsu pārvades traucējumiem (sinoatriāla blokāde, atrioventrikulāra blokāde) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns var pastiprināt kuņģa skābes sekrēciju. Ja ar zālēm ārstē pacientus ar aktīvu kuņģa vai
70
divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, kā arī, ja tie ir tendēti uz minēto stāvokļu attīstību, ir jāievēro piesardzība.
Holīnesterāzes inhibitori piesardzīgi jāordinē pacientiem, kam anamnēzē ir astma vai obstruktīvas plaušu slimības.
Holinomimētiskās vielas var izraisīt vai saasināt urīnceļu aizsprostojumu un lēkmes. Ārstējot šādi predisponētus pacientus, ir jāievēro piesardzība.
Rivastigmīna lietošana pacientiem ar smagu Alcheimera slimības izraisītu demenci vai ar Parkinsona slimību saistītu demenci smagā formā, cita veida demenci, kā arī atmiņas traucējumiem (piemēram, vecuma izraisītu izziņas spējas samazinājumu), nav pētīta un tādēļ to nav ieteicams lietot šai pacientu grupā.
Tāpat kā citi holinomimētiskie līdzekļi, rivastigmīns var saasināt vai izraisīt ekstrapiramidālus simptomus. Pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci novērota stāvokļa pasliktināšanās (ieskaitot bradikinēziju, diskinēziju, kustību koordinācijas traucējumus) un pieaugoša trīces intensitāte vai biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos šie traucējumi noveda pie terapijas pārtraukšanas (piemēram, trīces dēļ rivastigmīna grupā terapija tika pārtraukta 1,7% pacientu, salīdzinot ar 0% placebo grupā). Šo blakusparādību gadījumā ieteicams veikt klīnisku novērošanu.
Īpašas pacientu grupas Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr Nimvastid drīkst lietot šajā pacientu grupā un nepieciešams veikt rūpīgu kontroli.
Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.
Nimvastid satur sorbītu (E420). Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Kā holīnesterāzes inhibitors, anestēzijas laikā rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu iedarbību. Lietojot anestēzijas līdzekļus jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.
Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikās īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīns var ietekmēt arī antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).
Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.
Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).
71
Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.
Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri-/postnatālos pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Barošana ar krūti Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.
Fertilitāte Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt, rivastigmīns var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina zāļu devu. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ir jāvērtē ārstējošajam ārstam, izmantojot parastās metodes.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NB) izpaužas kuņģa–zarnu traktā – tai skaitā nelabums (38%) un vemšana (23%), īpaši laikā, kad pielāgo zāļudevu. Klīniskajos pētījumos ir konstatēts, ka attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām kuņģa–zarnu traktā un ķermeņa masas zudumu, sieviešu dzimuma pacientes, salīdzinot ar vīriešiem, ir jutīgākas.
Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts 1. tabulā un 2. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Turpmāk nosauktās nevēlamās blakusparādības (skatīt. 1. tabulu) ir novērotas ar rivastigmīnu ārstētiem Alcheimera demences slimniekiem.
1. tabula
Infekcijas un parazitozes Ļoti reti
Urīnceļu infekcijas
72
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži Bieži Nav zināmi Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Retāk Ļoti reti Nav zināmi Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Reti Ļoti reti
Sirds funkcijas traucējumi Reti Ļoti reti
Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Ļoti reti Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Reti Ļoti reti Ļoti reti Nav zināmi
Aknu un/vai žults izvades sistēmasceļu Retāk Nav zināmi Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Reti Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Bieži Bieži Retāk Izmeklējumi Bieži
Anoreksija Samazināta apetīte Dehidratācija
Nakts murgi Uzbudinājums Apjukums Trauksme Bezmiegs Depresija Halucinācijas Agresivitāte, nemiers
Reiboņi Galvassāpes Miegainība Trīce Sinkopes Krampji Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot Parkinsona slimības pasliktinājumu)
Stenokardija Sirds aritmija (piemēram, bradikardija, atrioventrikulāra blokāde, priekškambaru fibrilācija un tahikardija) Sinusa mezgla vājums
Hipertensija
Nelabums Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla Asiņošana kuņģa – zarnu traktā Pankreatīts Dažos gadījumos novēroja smagu vemšanu, kas izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības analīžu parametru palielinājums Hepatīts
Hiperhidroze Izsitumi Nieze, alerģisks dermatīts (diseminēts)
Vājums un astēnija Savārgums Kritieni
Ķermeņa masas zudums
2. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos ar rivastigmīnu kapsulām ārstētiem pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence.
73
2. tabula
Vielmaiņas un uztures traucējumi Bieži Bieži
Apetītes mazināšanās Dehidratācija
Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Nav zināmi Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Sirds funkcijas traucējumi Bieži Retāk Retāk Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži Retāk
Bezmiegs Trauksme Nemiers Redzes halucinācijas Depresija Agresivitāte
Trīce Reibonis Miegainība Galvassāpes Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Bradikinēzija Diskinēzija Hipokinēzija Muskuļu rigiditāte Distonija
Bradikardija Kambaru fibrilācija Atrioventrikulāra blokāde Sinusa mezgla vājums
Hipertensija Hipotensija
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Nav zināmi
Slikta dūša Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Siekalu hipersekrēcija
Hepatīts
Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Hiperhidroze Alerģisks dermatīts (diseminēts)
Kritieni Vājums un astēnija Gaitas traucējumi Parkinsona gaita
3. tabulā norādīts pacientu skaits un procentuālais daudzums no specifiska 24 nedēļu klīniskā pētījuma ar rivastigmīna pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence, ar iepriekš noteiktām blakusparādībām, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos.
3. tabula
74
Iepriekš noteiktas blakusparādības, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos pacientiem, kam ir ar Parkinsona slimību saistīta demence Pētītie pacienti kopā Pacienti ar iepriekš noteiktu blakusparādību(ām) kopā Trīce Kritiens Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Siekalu hipersekrēcija Diskinēzija Parkinsonisms Hipokinēzija Kustību traucējumi Bradikardija Distonija Patoloģiska gaita Muskuļu rigiditāte Līdzsvara traucējumi Skeleta muskuļu stīvums Drebuļi Motorā disfunkcija
Rivastigmīns n (%)
362 (100) 99 (27,3) 37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3)
Placebo n (%)
179 (100) 28 (15,6) 7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi Vairums nejaušas pārdozēšanas gadījumu nav saistīts ne ar kādām klīniskām izpausmēm un Simptomiem, un gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.
Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.
Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.
Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma, hipertensijas vai halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi.
Ārstēšana Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir 1 stunda un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļuasimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ir ieteicams turpmāko 24 stundu laikā nākamās rivastigmīna devas neieņemt. Ja pārdozēšana ir izraisījusi smagu nelabumu un vemšanu, ir jāapsver nepieciešamība lietot antiemētiskos līdzekļus. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.
Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākuma deva ir 0,03 mg/kg atropīna sulfāta intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās reakcijas. Kā
75
antidotu izmantot skopolamīnu nav ieteicams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03
Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera un Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā.
Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam perorāla, 3 mg liela deva pirmo 1,5 stundu laikā pēc zāļuieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe. Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar rivastigmīnu, bija līdzīga AChE inhibīcijai.
Alcheimera demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ir pierādīta, izmantojot trīs neatkarīgus, šajā nozarē izmantotus vērtēšanas testus, ko periodiski veica 6 mēnešus ilgo terapijas periodu laikā. Šie testi ir ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, izpildes kvalitāti balstīti izziņas spējas mērījumi), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, Klīnicista intervijā noskaidroto pārmaiņu radītais iespaids, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta novērtējums, pievienojot aprūpes speciālista aptaujas datus) un PDS (Progressive Deterioration Scale, Slimības progresijas paasinājuma skala, aprūpes speciālista veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, tai skaitā personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājsaimniecības darbību, kā iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un darbību, kas saistītas ar finansēm, u.t.t.), vērtējums.
Pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24.
Veikti trīs pivotāli 26 nedēļu, daudzcentru pētījumi vieglas vai vidēji smagas Alcheimera slimības pacientiem, divos no tiem tika lietotas elastīgas devas. Šo pētījumu rezultāti, kas iegūti no pacientiem, kuriem novēroja klīniski nozīmīgu uzlabošanos, ir apkopoti 4. tabulā. (turpmāk). Šajos pētījumos klīniski atbilstošs uzlabojums tika definēts kā a priori ne mazāk kā 4 punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, CIBIC-Plus uzlabojums vai ne mazāk kā 10% liels PDS uzlabojums.
Turklāt, tabulā ir iekļauta arī reakcijas post-hoc definīcija. Sekundārās definīcijas gadījumā nepieciešams 4 vai vairāk punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, kā arī, lai nevājinātos CIBIC-Plus un PDS rezultāti. Vidējā zāļudienas deva pētījuma dalībniekiem, kas tika iekļauti 6 līdz 12 mg grupā, atbilstoši šai definīcijai bija 9,3 mg. Ir būtiski atzīmēt, ka šīs indikācijas gadījumā faktori atšķiras, un tiešs atšķirīgu zāļu lietošanas rezultātu salīdzinājums šai gadījumā nav derīgs.
4. tabula
Reakcijas vērtējuma kritērijs
Pacienti (%), kam novēro klīniski nozīmīgu reakciju
Ārstētie pacienti
Pēdējās kontroles rezultāti
Rivastigmīns
Placebo
Rivastigmīns
Placebo
6-12 mg
6-12 mg
76
ADAS-Cog: uzlabojums ne mazāk kā 4 punkti CIBIC-Plus: uzlabojums PDS: ne mazāk kā 10% uzlabojums ADAS-Cog uzlabojums ne mazāk kā 4 punkti, nepasliktinās CIBIC-Plus un PDS *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
N=473 21***
29*** 26***
10*
N=472 12
18 17
6
N=379 25***
32*** 30***
12**
N=444 12
19 18
6
Ar Parkinsona slimību saistītas demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ar Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā pierādīta 24 nedēļu daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā 24 nedēļu atklātā pagarinājuma fāzē. Šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24. Efektivitāte noteikta, lietojot divas neatkarīgas skalas, pēc kurām veica regulāru novērtēšanu 6 mēnešus ilgā terapijas periodā, kā redzams tālāk 5. tabulā: ADAS-Cog (izziņas spējas mērījums) un vispārējais ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change) mērījums.
5. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADCS-CGIC ADCS-CGIC Rivastigmīns Placebo
ITT + RDO grupa
(n=329)
(n=161)
(n=329)
(n=165)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
23,8 ± 10,2 2,1 ± 8,2
24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5
2,881 <0,0011
n/a 3,8 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
n/a 0,0072
ITT - LOCF grupa
(n=287)
(n=154)
(n=289)
(n=158)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4
24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5
n/a 3,7 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
3,541 <0,0011
n/a <0,0012
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
2 Vidējie dati liecina par piemērotību, kategoriskā analīze veikta, izmantojot van Elterena testu ITT:
Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās); LOCF: Last Observation Carried Forward (iepriekš veikta pēdējā
novērošana).
Lai gan terapijas efektivitāte tika novērota visās pētījuma pacientu grupās, izvērtējot datus novēroja, ka lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 6 tabulu).
77
6. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADAS-Cog
ADAS-Cog
Rivastigmīns Placebo
Pacienti ar redzes halucinācijām
Pacienti bez redzes halucinācijām
ITT + RDO grupa
(n=107)
(n=60)
(n=220)
(n=101)
Vidēji ± SD
25,4 ± 9,9
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 1,0 ± 9,2
27,4 ± 10,4 -2,1 ± 8,3
23,1 ± 10,4 2,6 ± 7,6
22,5 ± 10,1 0,1 ± 6,9
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,271 0,0021
Pacienti ar vidēji smagas formas demenci (MMSE 10-17)
2,091 0,0151
Pacienti ar vieglas formas demenci (MMSE 18-24)
ITT + RDO grupa
(n=87)
(n=44)
(n=237)
(n=115)
Vidēji ± SD
32,6 ± 10,4
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 2,6 ± 9,4
33,7 ± 10,3 -1,8 ± 7,2
20,6 ± 7,9 1,9 ± 7,7
20,7 ± 7,9 -0,2 ± 7,5
Terapijas korekcijas
izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,731 0,0021
2,141 0,0101
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās).
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rivastigmina visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai un demences terapijai pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes ir bioloģiski līdzvērtīgas rivastigmīna kapsulām, ar līdzīgu uzsūkšanās ātrumu un apjomu. Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes var lietot kā alternatīvu līdzekli rivastigmīna kapsulām.
Uzsūkšanās Rivastigmīns ātri un pilnīgi absorbējas. Tā augstākā koncentrācija iestājas aptuveni pēc 1 stundas. Rivastigmīna un tā mērķa fermenta mijiedarbības rezultātā vielas biopieejamība ir aptuveni 1,5 reizes lielāka, nekā gaidāms, palielinot devu. 3 mg lielas devas absolūtā biopieejamība ir aptuveni 36±13%. Rivastigmīna ieņemšana kopā ar barību aizkavē absorbciju (tmax) par 90 minūtēm, samazina Cmax un par aptuveni 30% palielina AUC.
Izkliede Rivastigmīna saistība ar olbaltumvielām ir aptuveni 40%. Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.
Biotransformācija Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas (tā eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 1 stunda). Primārais vielmaiņas process, kā rezultātā rodas dekarbamilēts metabolīts, ir hidrolīze, kur mediators
78
ir holīnesterāze. In vitro šis metabolīts acetilholīnesterāzi inhibē minimāli (<10%).
Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Pēc 0,2 mg lielas intravenozas rivastigmīna devas tā kopējais plazmas klīrenss ir aptuveni 130 l/h. Pēc 2,7 mg intravenozas devas tas samazinās līdz 70 l/h.
Eliminācija Urīnā neizmainītu rivastigmīnu nekonstatē. Galvenais zāļuizvades veids ir tā metabolītu ekskrēcija caur nierēm. Pēc ar 14C iezīmēta rivastigmīna ievades ekskrēcija caur nierēm ir ātra un gandrīz pilnīga (>90% 24 stundu laikā). Mazāk kā 1% ievadītās devas izdalās ar fēcēm. Pacientiem ar Alcheimera slimību rivastigmīna vai dekarbamilētā matabolīta kumulāciju nenovēro.
Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu.
Vecāki cilvēki Lai gan gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem, veseliem brīvprātīgajiem, rivastigmīna biopieejamība ir augstāka, pētot pacientus ar Alcheimera slimību, kuru vecums ir no 50 līdz 92 gadiem, pierādījumi par biopieejamības izmaiņām, palielinoties pacienta vecumam, nav iegūti.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax ir par aptuveni 60%, bet AUC – vairāk kā divas reizes lielāks kā veseliem cilvēkiem.
Nieru darbības traucējumi Salīdzinot ar veselu cilvēku, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax un AUC ir aptuveni divas reizes lielāki, tomēr smagu nieru darbības traucējumu gadījumā Cmax un AUC izmaiņas nenovēro.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar žurkām, pelēm un suņiem uzrāda vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Sakarā ar izmantoto dzīvnieku modeļu jutību iedarbības uz cilvēku drošības robeža netika sasniegta.
Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļuiedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.
Pētījumos ar žurkām un pelēm, izmantojot maksimālās panesamās devas, pierādījumi par zāļukarcinogenitāti nav iegūti, lai gan rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija vājāka kā cilvēkam. Standartizējot pēc ķermeņa virsmas laukuma, rivastigmīna un tā matabolītu iedarbība bija aptuveni vienāda ar maksimālo cilvēkam ieteikto devu – 12 mg dienā. Tomēr, salīdzinot ar maksimālo devu cilvēkam, dzīvnieki saņēma aptuveni 6 reizes lielāku devu.
Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot perorālu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļuteratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem.
Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls.
79
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts Mikrokristāliskā celuloze Hidroksipropilceluloze Krūzmētras aromātviela (piparmētru eļļa, kukurūzas maltodekstrīns) Piparmētras aromātviela (maltodekstrīns, arābijas gumija, sorbīts (E420), tīruma mētras lapu eļļa, Lmentols) Krospovidons Kalcija silikāts Magnija stearāts
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Perforēts blisteris ar vienu devu kontūrligzdā (OPA/Al/PVH folija un PET/Al noplēšama folija): 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 vai 112 x 1 tablete kastītē.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)
28 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/032 30 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/033 56 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/034 60 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/035 112 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/036
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2009. gada 11. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 16. janvāris
80
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietā http://www.ema.europa.eu.
81
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Nimvastid 4,5 mg mutē disperģējamās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra mutē disperģējamā tablete satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 4,5 mg rivastigmīna (Rivastigminum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra mutē disperģējamā tablete satur 15,75 μg sorbīta (E420).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Mutē disperģējamās tabletes
Tabletes ir apaļas un baltas.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas Alcheimera slimības terapija. Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas demences terapija pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences vai ar Parkinsona slimību saistītas demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Terapiju ar rivastigmīnu atļauts sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes speciālists, kam ir iespēja regulāri kontrolēt, vai pacients zāles arī lieto.
Devas Rivastigmīns jālieto divas reizes dienā – kopā ar rīta un vakara ēdienreizi.
Nimvastid mutē disperģējamā tablete jāieliek mutē, kur tā ātri izšķīdīs siekalās un to varēs viegli norīt. Izņemt neskartu mutē disperģējamo tableti no mutes ir grūti. Tā kā mutē disperģējamā tablete ir trausla, tā jālieto tūlīt pēc izņemšanas no blistera.
Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes ir bioloģiski līdzvērtīgas rivastigmīna kapsulām, ar līdzīgu uzsūkšanās ātrumu un apjomu. Tās jālieto tādā pašā devā kā rivastigmīna kapsulas un tikpat bieži. Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes var lietot kā alternatīvu līdzekli rivastigmīna kapsulām.
Sākuma deva 1,5 mg divas reizes dienā.
Devas titrēšana Sākuma deva ir 1,5 mg divas reizes dienā. Ja šai devai ir laba panesamība vismaz divas nedēļas, to var paaugstināt līdz 3 mg divas reizes dienā. Sekojoša devas paaugstināšana līdz 4,5 mg un pēc tam līdz 6 mg divas reizes dienā arī pamatojas uz lietotās devas labu panesamību, un to var apsvērt vismaz pēc divu nedēļu iepriekšējās devas lietošanas.
82
Ja terapijas laikā tiek novērotas blakusparādības (t.i., šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā vai apetītes zudums), ķermeņa masas samazināšanās vai ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanās (piemēram, trīce) pacientiem ar Parkinsona slimības izraisītu demenci, tās var reaģēt uz vienas vai vairāku devu izlaišanu. Ja blakusparādības pastāv, dienas deva uz laiku ir jāsamazina līdz iepriekšējai devai, kuras panesamība ir laba, vai arī terapija jāpārtrauc.
Uzturošā deva Efektīva ir 3 līdz 6 mg liela zāļudeva divas reizes dienā. Lai panāktu maksimālu zāļuterapeitisko efektivitāti, pacientiem ir jādod visaugstākā maksimālā panesamā deva. Ieteicamā maksimālā dienas deva ir 6 mg divas reizes dienā.
Uzturošo terapiju iespējams turpināt, kamēr vien pacientam saglabājas terapeitiskais efekts. Tādēļ rivastigmīna lietošanas sniegtais klīniskais ieguvums ir regulāri jāpārvērtē, jo īpaši, ja pacients lieto mazāk kā 3 mg divas reizes dienā. Ja 3 mēnešu laikā uzturošās devas terapija pacientam nenodrošina pietiekamu demences simptomu samazinājumu, terapija ir jāpārtrauc. Nepieciešamība pārtraukt terapiju ir jāapsver arī tad, kad vairs netiek saņemti tās efektivitātes pierādījumi.
Individuālu pacienta reakciju uz rivastigmīnu nav iespējams paredzēt. Tomēr lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ar placebo kontrolēti terapijas efektivitātes pētījumi, kuru ilgums pārsniedz 6 mēnešus, nav veikti.
Terapijas atsākšana Ja terapijas pārtraukums ir ilgāks par trīs dienām, to atsāk, lietojot pa 1,5 mg divas reizes dienā. Devu pielāgo, kā norādīts iepriekš.
Nieru un aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr sakarā ar to, ka šajā pacientu grupā zāļuiedarbība pastiprinās, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāles, jo pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tomēr Nimvastid mutē disperģējamās tabletes var lietot šajā pacientu populācijā, nodrošinot stingru uzraudzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Nimvastid nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Alcheimera slimības terapijai.
4.3. Kontrindikācijas
Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļu devas. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību (piemēram, vemšanas) iespēju, gadījumā, ja terapija ir pārtraukta uz vairāk kā trīs dienām, tā ir jāatsāk ar 1,5 mg devu divas reizes dienā.
Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā un tās parasti ir vieglas
83
vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu.
Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.
Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminētu) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.
Devas pielāgošana: Nevēlamas blakusparādības (piemēram, hipertensija un halucinācijas pacientiem ar Alcheimera demenci un ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanos, īpaši trīci, pacientiem ar Parkinsona slimības saistītu demenci) tiek novērotas drīz pēc devas palielināšanas. Tās var reaģēt uz devas samazināšanu. Citos gadījumos rivastigmīna terapija ir bijusi pārtraukta (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Gadījumā, ja attīstās spēcīga vemšana, kas saistīta ar rivastigmīna terapiju, nepieciešams veikt attiecīgu devas korekciju kā minēts 4.2. apakšpunktā. Dažos gadījumos smaga vemšana izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādi gadījumi konstatēti pārsvarā pēc devas palielināšanas vai gadījumos, kad lietotas lielas rivastigmīna devas.
Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns uzmanīgi jāordinē pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai impulsu pārvades traucējumiem (sinoatriāla blokāde, atrioventrikulāra blokāde) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns var pastiprināt kuņģa skābes sekrēciju. Ja ar zālēm ārstē pacientus ar aktīvu kuņģa vai
84
divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, kā arī, ja tie ir tendēti uz minēto stāvokļu attīstību, ir jāievēro piesardzība.
Holīnesterāzes inhibitori piesardzīgi jāordinē pacientiem, kam anamnēzē ir astma vai obstruktīvas plaušu slimības.
Holinomimētiskās vielas var izraisīt vai saasināt urīnceļu aizsprostojumu un lēkmes. Ārstējot šādi predisponētus pacientus, ir jāievēro piesardzība.
Rivastigmīna lietošana pacientiem ar smagu Alcheimera slimības izraisītu demenci vai ar Parkinsona slimību saistītu demenci smagā formā, cita veida demenci, kā arī atmiņas traucējumiem (piemēram, vecuma izraisītu izziņas spējas samazinājumu), nav pētīta un tādēļ to nav ieteicams lietot šai pacientu grupā.
Tāpat kā citi holinomimētiskie līdzekļi, rivastigmīns var saasināt vai izraisīt ekstrapiramidālus simptomus. Pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci novērota stāvokļa pasliktināšanās (ieskaitot bradikinēziju, diskinēziju, kustību koordinācijas traucējumus) un pieaugoša trīces intensitāte vai biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos šie traucējumi noveda pie terapijas pārtraukšanas (piemēram, trīces dēļ rivastigmīna grupā terapija tika pārtraukta 1,7% pacientu, salīdzinot ar 0% placebo grupā). Šo blakusparādību gadījumā ieteicams veikt klīnisku novērošanu.
Īpašas pacientu grupas Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr Nimvastid drīkst lietot šajā pacientu grupā un nepieciešams veikt rūpīgu kontroli.
Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.
Nimvastid satur sorbītu (E420). Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Kā holīnesterāzes inhibitors, anestēzijas laikā rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu iedarbību. Lietojot anestēzijas līdzekļus jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.
Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikās īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīns var ietekmēt arī antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).
Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.
Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).
85
Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.
Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri-/postnatālos pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Barošana ar krūti Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.
Fertilitāte Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt, rivastigmīns var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina zāļu devu. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ir jāvērtē ārstējošajam ārstam, izmantojot parastās metodes.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NB) izpaužas kuņģa – zarnu traktā – tai skaitā nelabums (38%) un vemšana (23%), īpaši laikā, kad pielāgo zāļudevu. Klīniskajos pētījumos ir konstatēts, ka attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām kuņģa – zarnu traktā un ķermeņa masas zudumu, sieviešu dzimuma pacientes, salīdzinot ar vīriešiem, ir jutīgākas.
Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts 1. tabulā un 2. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Turpmāk nosauktās nevēlamās blakusparādības (skatīt. 1. tabulu) ir novērotas ar rivastigmīnu ārstētiem Alcheimera demences slimniekiem.
1. tabula
Infekcijas un parazitozes Ļoti reti
Urīnceļu infekcijas
86
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži Bieži Nav zināmi Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Retāk Ļoti reti Nav zināmi Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Reti Ļoti reti
Sirds funkcijas traucējumi Reti Ļoti reti
Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Ļoti reti Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Reti Ļoti reti Ļoti reti Nav zināmi
Aknu un/vai žults izvades sistēmasceļu Retāk Nav zināmi Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Reti Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Bieži Bieži Retāk Izmeklējumi Bieži
Anoreksija Samazināta apetīte Dehidratācija
Nakts murgi Uzbudinājums Apjukums Trauksme Bezmiegs Depresija Halucinācijas Agresivitāte, nemiers
Reiboņi Galvassāpes Miegainība Trīce Sinkopes Krampji Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot Parkinsona slimības pasliktinājumu)
Stenokardija Sirds aritmija (piemēram, bradikardija, atrioventrikulāra blokāde, priekškambaru fibrilācija un tahikardija) Sinusa mezgla vājums
Hipertensija
Nelabums Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla Asiņošana kuņģa – zarnu traktā Pankreatīts Dažos gadījumos novēroja smagu vemšanu, kas izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības analīžu parametru palielinājums Hepatīts
Hiperhidroze Izsitumi Nieze, alerģisks dermatīts (diseminēts)
Vājums un astēnija Savārgums Kritieni
Ķermeņa masas zudums
2. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos ar rivastigmīnu kapsulām ārstētiem pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence.
87
2. tabula
Vielmaiņas un uztures traucējumi Bieži Bieži
Apetītes mazināšanās Dehidratācija
Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Nav zināmi Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Sirds funkcijas traucējumi Bieži Retāk Retāk Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži Retāk
Bezmiegs Trauksme Nemiers Redzes halucinācijas Depresija Agresivitāte
Trīce Reibonis Miegainība Galvassāpes Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Bradikinēzija Diskinēzija Hipokinēzija Muskuļu rigiditāte Distonija
Bradikardija Kambaru fibrilācija Atrioventrikulāra blokāde Sinusa mezgla vājums
Hipertensija Hipotensija
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Nav zināmi
Slikta dūša Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Siekalu hipersekrēcija
Hepatīts
Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Hiperhidroze Alerģisks dermatīts (diseminēts)
Kritieni Vājums un astēnija Gaitas traucējumi Parkinsona gaita
3. tabulā norādīts pacientu skaits un procentuālais daudzums no specifiska 24 nedēļu klīniskā pētījuma ar rivastigmīna pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence, ar iepriekš noteiktām blakusparādībām, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos.
3. tabula
88
Iepriekš noteiktas blakusparādības, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos pacientiem, kam ir ar Parkinsona slimību saistīta demence Pētītie pacienti kopā Pacienti ar iepriekš noteiktu blakusparādību(ām) kopā Trīce Kritiens Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Siekalu hipersekrēcija Diskinēzija Parkinsonisms Hipokinēzija Kustību traucējumi Bradikardija Distonija Patoloģiska gaita Muskuļu rigiditāte Līdzsvara traucējumi Skeleta muskuļu stīvums Drebuļi Motorā disfunkcija
Rivastigmīns n (%)
362 (100) 99 (27,3) 37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3)
Placebo n (%)
179 (100) 28 (15,6) 7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi Vairums nejaušas pārdozēšanas gadījumu nav saistīts ne ar kādām klīniskām izpausmēm un Simptomiem, un gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.
Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.
Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.
Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma, hipertensijas vai halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi.
Ārstēšana Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir 1 stunda un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļuasimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ir ieteicams turpmāko 24 stundu laikā nākamās rivastigmīna devas neieņemt. Ja pārdozēšana ir izraisījusi smagu nelabumu un vemšanu, ir jāapsver nepieciešamība lietot antiemētiskos līdzekļus. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.
Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākuma deva ir 0,03 mg/kg atropīna sulfāta intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās reakcijas. Kā
89
antidotu izmantot skopolamīnu nav ieteicams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03
Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera un Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā.
Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam perorāla, 3 mg liela deva pirmo 1,5 stundu laikā pēc zāļuieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe. Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar rivastigmīnu, bija līdzīga AChE inhibīcijai.
Alcheimera demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ir pierādīta, izmantojot trīs neatkarīgus, šajā nozarē izmantotus vērtēšanas testus, ko periodiski veica 6 mēnešus ilgo terapijas periodu laikā. Šie testi ir ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, izpildes kvalitāti balstīti izziņas spējas mērījumi), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, Klīnicista intervijā noskaidroto pārmaiņu radītais iespaids, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta novērtējums, pievienojot aprūpes speciālista aptaujas datus) un PDS (Progressive Deterioration Scale, Slimības progresijas paasinājuma skala, aprūpes speciālista veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, tai skaitā personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājsaimniecības darbību, kā iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un darbību, kas saistītas ar finansēm, u.t.t.), vērtējums.
Pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24.
Veikti trīs pivotāli 26 nedēļu, daudzcentru pētījumi vieglas vai vidēji smagas Alcheimera slimības pacientiem, divos no tiem tika lietotas elastīgas devas. Šo pētījumu rezultāti, kas iegūti no pacientiem, kuriem novēroja klīniski nozīmīgu uzlabošanos, ir apkopoti 4. tabulā. (turpmāk). Šajos pētījumos klīniski atbilstošs uzlabojums tika definēts kā a priori ne mazāk kā 4 punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, CIBIC-Plus uzlabojums vai ne mazāk kā 10% liels PDS uzlabojums.
Turklāt, tabulā ir iekļauta arī reakcijas post-hoc definīcija. Sekundārās definīcijas gadījumā nepieciešams 4 vai vairāk punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, kā arī, lai nevājinātos CIBIC-Plus un PDS rezultāti. Vidējā zāļudienas deva pētījuma dalībniekiem, kas tika iekļauti 6 līdz 12 mg grupā, atbilstoši šai definīcijai bija 9,3 mg. Ir būtiski atzīmēt, ka šīs indikācijas gadījumā faktori atšķiras, un tiešs atšķirīgu zāļu lietošanas rezultātu salīdzinājums šai gadījumā nav derīgs.
4. tabula
Reakcijas vērtējuma kritērijs
Pacienti (%), kam novēro klīniski nozīmīgu reakciju
Ārstētie pacienti
Pēdējās kontroles rezultāti
Rivastigmīns
Placebo
Rivastigmīns
Placebo
6-12 mg
6-12 mg
90
ADAS-Cog: uzlabojums ne mazāk kā 4 punkti CIBIC-Plus: uzlabojums PDS: ne mazāk kā 10% uzlabojums ADAS-Cog uzlabojums ne mazāk kā 4 punkti, nepasliktinās CIBIC-Plus un PDS *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
N=473 21***
29*** 26***
10*
N=472 12
18 17
6
N=379 25***
32*** 30***
12**
N=444 12
19 18
6
Ar Parkinsona slimību saistītas demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ar Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā pierādīta 24 nedēļu daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā 24 nedēļu atklātā pagarinājuma fāzē. Šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24. Efektivitāte noteikta, lietojot divas neatkarīgas skalas, pēc kurām veica regulāru novērtēšanu 6 mēnešus ilgā terapijas periodā, kā redzams tālāk 5. tabulā: ADAS-Cog (izziņas spējas mērījums) un vispārējais ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change) mērījums.
5. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADCS-CGIC ADCS-CGIC Rivastigmīns Placebo
ITT + RDO grupa
(n=329)
(n=161)
(n=329)
(n=165)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
23,8 ± 10,2 2,1 ± 8,2
24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5
2,881 <0,0011
n/a 3,8 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
n/a 0,0072
ITT - LOCF grupa
(n=287)
(n=154)
(n=289)
(n=158)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4
24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5
n/a 3,7 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
3,541 <0,0011
n/a <0,0012
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
2 Vidējie dati liecina par piemērotību, kategoriskā analīze veikta, izmantojot van Elterena testu ITT:
Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās); LOCF: Last Observation Carried Forward (iepriekš veikta pēdējā
novērošana).
Lai gan terapijas efektivitāte tika novērota visās pētījuma pacientu grupās, izvērtējot datus novēroja, ka lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 6 tabulu).
91
6. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADAS-Cog
ADAS-Cog
Rivastigmīns Placebo
Pacienti ar redzes halucinācijām
Pacienti bez redzes halucinācijām
ITT + RDO grupa
(n=107)
(n=60)
(n=220)
(n=101)
Vidēji ± SD
25,4 ± 9,9
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 1,0 ± 9,2
27,4 ± 10,4 -2,1 ± 8,3
23,1 ± 10,4 2,6 ± 7,6
22,5 ± 10,1 0,1 ± 6,9
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,271 0,0021
Pacienti ar vidēji smagas formas demenci (MMSE 10-17)
2,091 0,0151
Pacienti ar vieglas formas demenci (MMSE 18-24)
ITT + RDO grupa
(n=87)
(n=44)
(n=237)
(n=115)
Vidēji ± SD
32,6 ± 10,4
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 2,6 ± 9,4
33,7 ± 10,3 -1,8 ± 7,2
20,6 ± 7,9 1,9 ± 7,7
20,7 ± 7,9 -0,2 ± 7,5
Terapijas korekcijas
izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,731 0,0021
2,141 0,0101
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās).
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rivastigmina visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai un demences terapijai pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes ir bioloģiski līdzvērtīgas rivastigmīna kapsulām, ar līdzīgu uzsūkšanās ātrumu un apjomu. Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes var lietot kā alternatīvu līdzekli rivastigmīna kapsulām.
Uzsūkšanās Rivastigmīns ātri un pilnīgi absorbējas. Tā augstākā koncentrācija iestājas aptuveni pēc 1 stundas. Rivastigmīna un tā mērķa fermenta mijiedarbības rezultātā vielas biopieejamība ir aptuveni 1,5 reizes lielāka, nekā gaidāms, palielinot devu. 3 mg lielas devas absolūtā biopieejamība ir aptuveni 36±13%. Rivastigmīna ieņemšana kopā ar barību aizkavē absorbciju (tmax) par 90 minūtēm, samazina Cmax un par aptuveni 30% palielina AUC.
Izkliede Rivastigmīna saistība ar olbaltumvielām ir aptuveni 40%. Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.
Biotransformācija Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas (tā eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 1 stunda). Primārais vielmaiņas process, kā rezultātā rodas dekarbamilēts metabolīts, ir hidrolīze, kur mediators
92
ir holīnesterāze. In vitro šis metabolīts acetilholīnesterāzi inhibē minimāli (<10%).
Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Pēc 0,2 mg lielas intravenozas rivastigmīna devas tā kopējais plazmas klīrenss ir aptuveni 130 l/h. Pēc 2,7 mg intravenozas devas tas samazinās līdz 70 l/h.
Eliminācija Urīnā neizmainītu rivastigmīnu nekonstatē. Galvenais zāļuizvades veids ir tā metabolītu ekskrēcija caur nierēm. Pēc ar 14C iezīmēta rivastigmīna ievades ekskrēcija caur nierēm ir ātra un gandrīz pilnīga (>90% 24 stundu laikā). Mazāk kā 1% ievadītās devas izdalās ar fēcēm. Pacientiem ar Alcheimera slimību rivastigmīna vai dekarbamilētā metabolīta kumulāciju nenovēro.
Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu.
Vecāki cilvēki Lai gan gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem, veseliem brīvprātīgajiem, rivastigmīna biopieejamība ir augstāka, pētot pacientus ar Alcheimera slimību, kuru vecums ir no 50 līdz 92 gadiem, pierādījumi par biopieejamības izmaiņām, palielinoties pacienta vecumam, nav iegūti.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax ir par aptuveni 60%, bet AUC – vairāk kā divas reizes lielāks kā veseliem cilvēkiem.
Nieru darbības traucējumi Salīdzinot ar veselu cilvēku, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax un AUC ir aptuveni divas reizes lielāki, tomēr smagu nieru darbības traucējumu gadījumā Cmax un AUC izmaiņas nenovēro.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar žurkām, pelēm un suņiem uzrāda vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Sakarā ar izmantoto dzīvnieku modeļu jutību iedarbības uz cilvēku drošības robeža netika sasniegta.
Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļu iedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.
Pētījumos ar žurkām un pelēm, izmantojot maksimālās panesamās devas, pierādījumi par preparāta karcinogenitāti nav iegūti, lai gan rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija vājāka kā cilvēkam. Standartizējot pēc ķermeņa virsmas laukuma, rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija aptuveni vienāda ar maksimālo cilvēkam ieteikto devu – 12 mg dienā. Tomēr, salīdzinot ar maksimālo devu cilvēkam, dzīvnieki saņēma aptuveni 6 reizes lielāku devu.
Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot perorālu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļu teratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem.
Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls.
93
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts Mannīts Mikrokristāliskā celuloze Hidroksipropilceluloze Krūzmētras aromātviela (piparmētru eļļa, kukurūzas maltodekstrīns) Piparmētras aromātviela (maltodekstrīns, arābijas gumija, sorbīts (E420), tīruma mētras lapu eļļa, Lmentols) Krospovidons Kalcija silikāts Magnija stearāts
6.2. Nesaderība Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs Perforēts blisteris ar vienu devu kontūrligzdā (OPA/Al/PVH folija un PET/Al noplēšama folija): 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 vai 112 x 1 tablete kastītē.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) 28 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/037 30 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/038 56 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/039 60 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/040 112 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/041
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2009. gada 11. maijs
94
Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 16. janvāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
95
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Nimvastid 6 mg mutē disperģējamās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra mutē disperģējamā tablete satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 6 mg rivastigmīna (Rivastigminum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra mutē disperģējamā tablete satur 21 μg sorbīta (E420).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Mutē disperģējamās tabletes
Tabletes ir apaļas un baltas.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas Alcheimera slimības terapija. Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas demences terapija pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences vai ar Parkinsona slimību saistītas demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Terapiju ar rivastigmīnu atļauts sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes speciālists, kam ir iespēja regulāri kontrolēt, vai pacients zāles arī lieto.
Devas Rivastigmīns jālieto divas reizes dienā – kopā ar rīta un vakara ēdienreizi.
Nimvastid mutē disperģējamā tablete jāieliek mutē, kur tā ātri izšķīdīs siekalās un to varēs viegli norīt. Izņemt neskartu mutē disperģējamo tableti no mutes ir grūti. Tā kā mutē disperģējamā tablete ir trausla, tā jālieto tūlīt pēc izņemšanas no blistera.
Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes ir bioloģiski līdzvērtīgas rivastigmīna kapsulām, ar līdzīgu uzsūkšanās ātrumu un apjomu. Tās jālieto tādā pašā devā kā rivastigmīna kapsulas un tikpat bieži. Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes var lietot kā alternatīvu līdzekli rivastigmīna kapsulām.
Sākuma deva 1,5 mg divas reizes dienā.
Devas titrēšana Sākuma deva ir 1,5 mg divas reizes dienā. Ja šai devai ir laba panesamība vismaz divas nedēļas, to var paaugstināt līdz 3 mg divas reizes dienā. Sekojoša devas paaugstināšana līdz 4,5 mg un pēc tam līdz 6 mg divas reizes dienā arī pamatojas uz lietotās devas labu panesamību, un to var apsvērt vismaz pēc divu nedēļu iepriekšējās devas lietošanas.
96
Ja terapijas laikā tiek novērotas blakusparādības (t.i., šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā vai apetītes zudums), ķermeņa masas samazināšanās vai ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanās (piemēram, trīce) pacientiem ar Parkinsona slimības izraisītu demenci, tās var reaģēt uz vienas vai vairāku devu izlaišanu. Ja blakusparādības pastāv, dienas deva uz laiku ir jāsamazina līdz iepriekšējai devai, kuras panesamība ir laba, vai arī terapija jāpārtrauc.
Uzturošā deva Efektīva ir 3 līdz 6 mg liela zāļu deva divas reizes dienā. Lai panāktu maksimālu zāļu terapeitisko efektivitāti, pacientiem ir jādod visaugstākā maksimālā panesamā deva. Ieteicamā maksimālā dienas deva ir 6 mg divas reizes dienā.
Uzturošo terapiju iespējams turpināt, kamēr vien pacientam saglabājas terapeitiskais efekts. Tādēļ rivastigmīna lietošanas sniegtais klīniskais ieguvums ir regulāri jāpārvērtē, jo īpaši, ja pacients lieto mazāk kā 3 mg divas reizes dienā. Ja 3 mēnešu laikā uzturošās devas terapija pacientam nenodrošina pietiekamu demences simptomu samazinājumu, terapija ir jāpārtrauc. Nepieciešamība pārtraukt terapiju ir jāapsver arī tad, kad vairs netiek saņemti tās efektivitātes pierādījumi.
Individuālu pacienta reakciju uz rivastigmīnu nav iespējams paredzēt. Tomēr lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ar placebo kontrolēti terapijas efektivitātes pētījumi, kuru ilgums pārsniedz 6 mēnešus, nav veikti.
Terapijas atsākšana Ja terapijas pārtraukums ir ilgāks par trīs dienām, to atsāk, lietojot pa 1,5 mg divas reizes dienā. Devu pielāgo, kā norādīts iepriekš.
Nieru un aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr sakarā ar to, ka šajā pacientu grupā zāļuiedarbība pastiprinās, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāles, jo pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tomēr Nimvastid mutē disperģējamās tabletes var lietot šajā pacientu populācijā, nodrošinot stingru uzraudzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Nimvastid nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Alcheimera slimības terapijai.
4.3. Kontrindikācijas
Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļu devas. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību (piemēram, vemšanas) iespēju, gadījumā, ja terapija ir pārtraukta uz vairāk kā trīs dienām, tā ir jāatsāk ar 1,5 mg devu divas reizes dienā.
Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā un tās parasti ir vieglas
97
vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu.
Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.
Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminētu) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.
Devas pielāgošana: Nevēlamas blakusparādības (piemēram, hipertensija un halucinācijas pacientiem ar Alcheimera demenci un ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanos, īpaši trīci, pacientiem ar Parkinsona slimības saistītu demenci) tiek novērotas drīz pēc devas palielināšanas. Tās var reaģēt uz devas samazināšanu. Citos gadījumos rivastigmīna terapija ir bijusi pārtraukta (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Gadījumā, ja attīstās spēcīga vemšana, kas saistīta ar rivastigmīna terapiju, nepieciešams veikt attiecīgu devas korekciju kā minēts 4.2. apakšpunktā. Dažos gadījumos smaga vemšana izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādi gadījumi konstatēti pārsvarā pēc devas palielināšanas vai gadījumos, kad lietotas lielas rivastigmīna devas.
Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns uzmanīgi jāordinē pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai impulsu pārvades traucējumiem (sinoatriāla blokāde, atrioventrikulāra blokāde) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns var pastiprināt kuņģa skābes sekrēciju. Ja ar zālēm ārstē pacientus ar aktīvu kuņģa vai
98
divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, kā arī, ja tie ir tendēti uz minēto stāvokļu attīstību, ir jāievēro piesardzība.
Holīnesterāzes inhibitori piesardzīgi jāordinē pacientiem, kam anamnēzē ir astma vai obstruktīvas plaušu slimības.
Holinomimētiskās vielas var izraisīt vai saasināt urīnceļu aizsprostojumu un lēkmes. Ārstējot šādi predisponētus pacientus, ir jāievēro piesardzība.
Rivastigmīna lietošana pacientiem ar smagu Alcheimera slimības izraisītu demenci vai ar Parkinsona slimību saistītu demenci smagā formā, cita veida demenci, kā arī atmiņas traucējumiem (piemēram, vecuma izraisītu izziņas spējas samazinājumu), nav pētīta un tādēļ to nav ieteicams lietot šai pacientu grupā.
Tāpat kā citi holinomimētiskie līdzekļi, rivastigmīns var saasināt vai izraisīt ekstrapiramidālus simptomus. Pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci novērota stāvokļa pasliktināšanās (ieskaitot bradikinēziju, diskinēziju, kustību koordinācijas traucējumus) un pieaugoša trīces intensitāte vai biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos šie traucējumi noveda pie terapijas pārtraukšanas (piemēram, trīces dēļ rivastigmīna grupā terapija tika pārtraukta 1,7% pacientu, salīdzinot ar 0% placebo grupā). Šo blakusparādību gadījumā ieteicams veikt klīnisku novērošanu.
Īpašas pacientu grupas Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr Nimvastid drīkst lietot šajā pacientu grupā un nepieciešams veikt rūpīgu kontroli.
Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.
Nimvastid satur sorbītu (E420). Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Kā holīnesterāzes inhibitors, anestēzijas laikā rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu iedarbību. Lietojot anestēzijas līdzekļus jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.
Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikās īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīns var ietekmēt arī antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).
Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.
Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).
99
Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.
Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri-/postnatālos pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Barošana ar krūti Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.
Fertilitāte Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt, rivastigmīns var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina zāļu devu. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ir jāvērtē ārstējošajam ārstam, izmantojot parastās metodes.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NB) izpaužas kuņģa–zarnu traktā – tai skaitā nelabums (38%) un vemšana (23%), īpaši laikā, kad pielāgo zāļu devu. Klīniskajos pētījumos ir konstatēts, ka attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām kuņģa – zarnu traktā un ķermeņa masas zudumu, sieviešu dzimuma pacientes, salīdzinot ar vīriešiem, ir jutīgākas.
Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts 1. tabulā un 2. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Turpmāk nosauktās nevēlamās blakusparādības (skatīt. 1. tabulu) ir novērotas ar rivastigmīnu ārstētiem Alcheimera demences slimniekiem.
1. tabula
Infekcijas un parazitozes Ļoti reti
Urīnceļu infekcijas
100
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži Bieži Nav zināmi Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Retāk Ļoti reti Nav zināmi Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Reti Ļoti reti
Sirds funkcijas traucējumi Reti Ļoti reti
Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Ļoti reti Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Reti Ļoti reti Ļoti reti Nav zināmi
Aknu un/vai žults izvades sistēmasceļu Retāk Nav zināmi Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Reti Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Bieži Bieži Retāk Izmeklējumi Bieži
Anoreksija Samazināta apetīte Dehidratācija
Nakts murgi Uzbudinājums Apjukums Trauksme Bezmiegs Depresija Halucinācijas Agresivitāte, nemiers
Reiboņi Galvassāpes Miegainība Trīce Sinkopes Krampji Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot Parkinsona slimības pasliktinājumu)
Stenokardija Sirds aritmija (piemēram, bradikardija, atrioventrikulāra blokāde, priekškambaru fibrilācija un tahikardija) Sinusa mezgla vājums
Hipertensija
Nelabums Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla Asiņošana kuņģa – zarnu traktā Pankreatīts Dažos gadījumos novēroja smagu vemšanu, kas izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības analīžu parametru palielinājums Hepatīts
Hiperhidroze Izsitumi Nieze, alerģisks dermatīts (diseminēts)
Vājums un astēnija Savārgums Kritieni
Ķermeņa masas zudums
2. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos ar rivastigmīnu kapsulām ārstētiem pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence.
101
2. tabula
Vielmaiņas un uztures traucējumi Bieži Bieži
Apetītes mazināšanās Dehidratācija
Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Nav zināmi Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Sirds funkcijas traucējumi Bieži Retāk Retāk Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži Retāk
Bezmiegs Trauksme Nemiers Redzes halucinācijas Depresija Agresivitāte
Trīce Reibonis Miegainība Galvassāpes Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Bradikinēzija Diskinēzija Hipokinēzija Muskuļu rigiditāte Distonija
Bradikardija Kambaru fibrilācija Atrioventrikulāra blokāde Sinusa mezgla vājums
Hipertensija Hipotensija
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Nav zināmi
Slikta dūša Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Siekalu hipersekrēcija
Hepatīts
Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Hiperhidroze Alerģisks dermatīts (diseminēts)
Kritieni Vājums un astēnija Gaitas traucējumi Parkinsona gaita
3. tabulā norādīts pacientu skaits un procentuālais daudzums no specifiska 24 nedēļu klīniskā pētījuma ar rivastigmīna pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence, ar iepriekš noteiktām blakusparādībām, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos.
3. tabula
102
Iepriekš noteiktas blakusparādības, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos pacientiem, kam ir ar Parkinsona slimību saistīta demence Pētītie pacienti kopā Pacienti ar iepriekš noteiktu blakusparādību(ām) kopā Trīce Kritiens Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Siekalu hipersekrēcija Diskinēzija Parkinsonisms Hipokinēzija Kustību traucējumi Bradikardija Distonija Patoloģiska gaita Muskuļu rigiditāte Līdzsvara traucējumi Skeleta muskuļu stīvums Drebuļi Motorā disfunkcija
Rivastigmīns n (%)
362 (100) 99 (27,3) 37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3)
Placebo n (%)
179 (100) 28 (15,6) 7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi Vairums nejaušas pārdozēšanas gadījumu nav saistīts ne ar kādām klīniskām izpausmēm un Simptomiem, un gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.
Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.
Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.
Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma, hipertensijas vai halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi.
Ārstēšana Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir 1 stunda un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļu asimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ir ieteicams turpmāko 24 stundu laikā nākamās rivastigmīna devas neieņemt. Ja pārdozēšana ir izraisījusi smagu nelabumu un vemšanu, ir jāapsver nepieciešamība lietot antiemētiskos līdzekļus. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.
Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākuma deva ir 0,03 mg/kg atropīna sulfāta intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās reakcijas. Kā
103
antidotu izmantot skopolamīnu nav ieteicams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03
Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera un Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā.
Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam perorāla, 3 mg liela deva pirmo 1,5 stundu laikā pēc zāļuieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe. Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar rivastigmīnu, bija līdzīga AChE inhibīcijai.
Alcheimera demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ir pierādīta, izmantojot trīs neatkarīgus, šajā nozarē izmantotus vērtēšanas testus, ko periodiski veica 6 mēnešus ilgo terapijas periodu laikā. Šie testi ir ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, izpildes kvalitāti balstīti izziņas spējas mērījumi), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, Klīnicista intervijā noskaidroto pārmaiņu radītais iespaids, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta novērtējums, pievienojot aprūpes speciālista aptaujas datus) un PDS (Progressive Deterioration Scale, Slimības progresijas paasinājuma skala, aprūpes speciālista veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, tai skaitā personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājsaimniecības darbību, kā iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un darbību, kas saistītas ar finansēm, u.t.t.), vērtējums.
Pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24.
Veikti trīs pivotāli 26 nedēļu, daudzcentru pētījumi vieglas vai vidēji smagas Alcheimera slimības pacientiem, divos no tiem tika lietotas elastīgas devas. Šo pētījumu rezultāti, kas iegūti no pacientiem, kuriem novēroja klīniski nozīmīgu uzlabošanos, ir apkopoti 4. tabulā. (turpmāk). Šajos pētījumos klīniski atbilstošs uzlabojums tika definēts kā a priori ne mazāk kā 4 punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, CIBIC-Plus uzlabojums vai ne mazāk kā 10% liels PDS uzlabojums.
Turklāt, tabulā ir iekļauta arī reakcijas post-hoc definīcija. Sekundārās definīcijas gadījumā nepieciešams 4 vai vairāk punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, kā arī, lai nevājinātos CIBIC-Plus un PDS rezultāti. Vidējā zāļu dienas deva pētījuma dalībniekiem, kas tika iekļauti 6 līdz 12 mg grupā, atbilstoši šai definīcijai bija 9,3 mg. Ir būtiski atzīmēt, ka šīs indikācijas gadījumā faktori atšķiras, un tiešs atšķirīgu zāļu lietošanas rezultātu salīdzinājums šai gadījumā nav derīgs.
4. tabula
Reakcijas vērtējuma kritērijs
Pacienti (%), kam novēro klīniski nozīmīgu reakciju
Ārstētie pacienti
Pēdējās kontroles rezultāti
Rivastigmīns
Placebo
Rivastigmīns
Placebo
6-12 mg
6-12 mg
104
ADAS-Cog: uzlabojums ne mazāk kā 4 punkti CIBIC-Plus: uzlabojums PDS: ne mazāk kā 10% uzlabojums ADAS-Cog uzlabojums ne mazāk kā 4 punkti, nepasliktinās CIBIC-Plus un PDS *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
N=473 21***
29*** 26***
10*
N=472 12
18 17
6
N=379 25***
32*** 30***
12**
N=444 12
19 18
6
Ar Parkinsona slimību saistītas demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ar Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā pierādīta 24 nedēļu daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā 24 nedēļu atklātā pagarinājuma fāzē. Šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24. Efektivitāte noteikta, lietojot divas neatkarīgas skalas, pēc kurām veica regulāru novērtēšanu 6 mēnešus ilgā terapijas periodā, kā redzams tālāk 5. tabulā: ADAS-Cog (izziņas spējas mērījums) un vispārējais ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change) mērījums.
5. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADCS-CGIC ADCS-CGIC Rivastigmīns Placebo
ITT + RDO grupa
(n=329)
(n=161)
(n=329)
(n=165)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
23,8 ± 10,2 2,1 ± 8,2
24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5
2,881 <0,0011
n/a 3,8 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
n/a 0,0072
ITT - LOCF grupa
(n=287)
(n=154)
(n=289)
(n=158)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4
24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5
n/a 3,7 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
3,541 <0,0011
n/a <0,0012
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
2 Vidējie dati liecina par piemērotību, kategoriskā analīze veikta, izmantojot van Elterena testu ITT:
Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās); LOCF: Last Observation Carried Forward (iepriekš veikta pēdējā
novērošana).
Lai gan terapijas efektivitāte tika novērota visās pētījuma pacientu grupās, izvērtējot datus novēroja, ka lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 6 tabulu).
105
6. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADAS-Cog
ADAS-Cog
Rivastigmīns Placebo
Pacienti ar redzes halucinācijām
Pacienti bez redzes halucinācijām
ITT + RDO grupa
(n=107)
(n=60)
(n=220)
(n=101)
Vidēji ± SD
25,4 ± 9,9
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 1,0 ± 9,2
27,4 ± 10,4 -2,1 ± 8,3
23,1 ± 10,4 2,6 ± 7,6
22,5 ± 10,1 0,1 ± 6,9
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,271 0,0021
Pacienti ar vidēji smagas formas demenci (MMSE 10-17)
2,091 0,0151
Pacienti ar vieglas formas demenci (MMSE 18-24)
ITT + RDO grupa
(n=87)
(n=44)
(n=237)
(n=115)
Vidēji ± SD
32,6 ± 10,4
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 2,6 ± 9,4
33,7 ± 10,3 -1,8 ± 7,2
20,6 ± 7,9 1,9 ± 7,7
20,7 ± 7,9 -0,2 ± 7,5
Terapijas korekcijas
izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,731 0,0021
2,141 0,0101
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās).
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rivastigmina visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai un demences terapijai pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes ir bioloģiski līdzvērtīgas rivastigmīna kapsulām, ar līdzīgu uzsūkšanās ātrumu un apjomu. Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes var lietot kā alternatīvu līdzekli rivastigmīna kapsulām.
Uzsūkšanās Rivastigmīns ātri un pilnīgi absorbējas. Tā augstākā koncentrācija iestājas aptuveni pēc 1 stundas. Rivastigmīna un tā mērķa fermenta mijiedarbības rezultātā vielas biopieejamība ir aptuveni 1,5 reizes lielāka, nekā gaidāms, palielinot devu. 3 mg lielas devas absolūtā biopieejamība ir aptuveni 36±13%. Rivastigmīna ieņemšana kopā ar barību aizkavē absorbciju (tmax) par 90 minūtēm, samazina Cmax un par aptuveni 30% palielina AUC.
Izkliede Rivastigmīna saistība ar olbaltumvielām ir aptuveni 40%. Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.
Biotransformācija Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas (tā eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 1 stunda). Primārais vielmaiņas process, kā rezultātā rodas dekarbamilēts metabolīts, ir hidrolīze, kur mediators
106
ir holīnesterāze. In vitro šis metabolīts acetilholīnesterāzi inhibē minimāli (<10%).
Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Pēc 0,2 mg lielas intravenozas rivastigmīna devas tā kopējais plazmas klīrenss ir aptuveni 130 l/h. Pēc 2,7 mg intravenozas devas tas samazinās līdz 70 l/h.
Eliminācija Urīnā neizmainītu rivastigmīnu nekonstatē. Galvenais zāļu izvades veids ir tā metabolītu ekskrēcija caur nierēm. Pēc ar 14C iezīmēta rivastigmīna ievades ekskrēcija caur nierēm ir ātra un gandrīz pilnīga (>90% 24 stundu laikā). Mazāk kā 1% ievadītās devas izdalās ar fēcēm. Pacientiem ar Alcheimera slimību rivastigmīna vai dekarbamilētā metabolīta kumulāciju nenovēro.
Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu.
Vecāki cilvēki Lai gan gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem, veseliem brīvprātīgajiem, rivastigmīna biopieejamība ir augstāka, pētot pacientus ar Alcheimera slimību, kuru vecums ir no 50 līdz 92 gadiem, pierādījumi par biopieejamības izmaiņām, palielinoties pacienta vecumam, nav iegūti.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax ir par aptuveni 60%, bet AUC – vairāk kā divas reizes lielāks kā veseliem cilvēkiem.
Nieru darbības traucējumi Salīdzinot ar veselu cilvēku, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax un AUC ir aptuveni divas reizes lielāki, tomēr smagu nieru darbības traucējumu gadījumā Cmax un AUC izmaiņas nenovēro.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar žurkām, pelēm un suņiem uzrāda vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Sakarā ar izmantoto dzīvnieku modeļu jutību iedarbības uz cilvēku drošības robeža netika sasniegta.
Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļu iedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.
Pētījumos ar žurkām un pelēm, izmantojot maksimālās panesamās devas, pierādījumi par preparāta karcinogenitāti nav iegūti, lai gan rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija vājāka kā cilvēkam. Standartizējot pēc ķermeņa virsmas laukuma, rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija aptuveni vienāda ar maksimālo cilvēkam ieteikto devu – 12 mg dienā. Tomēr, salīdzinot ar maksimālo devu cilvēkam, dzīvnieki saņēma aptuveni 6 reizes lielāku devu.
Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot perorālu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļu teratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem.
Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls.
107
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts Mikrokristāliskā celuloze Hidroksipropilceluloze Krūzmētras aromātviela (piparmētru eļļa, kukurūzas maltodekstrīns) Piparmētras aromātviela (maltodekstrīns, arābijas gumija, sorbīts (E420), tīruma mētras lapu eļļa, Lmentols) Krospovidons Kalcija silikāts Magnija stearāts
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Perforēts blisteris ar vienu devu kontūrligzdā (OPA/Al/PVH folija un PET/Al noplēšama folija): 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 vai 112 x 1 tablete kastītē.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)
28 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/042 30 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/043 56 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/044 60 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/045 112 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/046
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2009. gada 11. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 16. janvāris
108
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
109
II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
110
A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Slovēnija Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese. B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts) C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU
LIETOŠANU Riska pārvaldības plāns (RPP) Nav piemērojams.
111
III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
112
A. MARĶĒJUMA TEKSTS
113
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE BLISTERIEM UN KONTEINERAM UN UZLĪME KONTEINERAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 1,5 mg cietās kapsulas Rivastigminum
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra cietā kapsula satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 1,5 mg rivastigmīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula. Blisteris: 14 cietās kapsulas 28 cietās kapsulas 30 cietās kapsulas 56 cietās kapsulas 60 cietās kapsulas 112 cietās kapsulas Konteiners:
U 200 cietās kapsulas
250 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Kapsulas jānorij veselas, nesasmalcinot un neatverot.
114
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) 14 cietās kapsulas: EU/1/09/525/001 28 cietās kapsulas: EU/1/09/525/002 30 cietās kapsulas: EU/1/09/525/003 56 cietās kapsulas: EU/1/09/525/004 60 cietās kapsulas: EU/1/09/525/005 112 cietās kapsulas: EU/1/09/525/006 200 cietās kapsulas: EU/1/09/525/047 250 cietās kapsulas: EU/1/09/525/007
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
Nimvastid 1,5 mg (tikai klartona kastītei)
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. (tikai klartona kastītei)
115
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN: (tikai klartona kastītei)
116
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 1,5 mg cietās kapsulas Rivastigminum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS KRKA 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
117
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE BLISTERIEM UN KONTEINERAM UN UZLĪME KONTEINERAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 3 mg cietās kapsulas Rivastigminum
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra cietā kapsula satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 3 mg rivastigmīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula. Blisteris: 28 cietās kapsulas 30 cietās kapsulas 56 cietās kapsulas 60 cietās kapsulas 112 cietās kapsulas Konteiners:
U 200 cietās kapsulas
250 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Kapsulas jānorij veselas, nesasmalcinot un neatverot.
118
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) 28 cietās kapsulas: EU/1/09/525/008 30 cietās kapsulas: EU/1/09/525/009 56 cietās kapsulas: EU/1/09/525/010 60 cietās kapsulas: EU/1/09/525/011 112 cietās kapsulas: EU/1/09/525/012 200 cietās kapsulas: EU/1/09/525/048 250 cietās kapsulas: EU/1/09/525/013
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
Nimvastid 3 mg (tikai klartona kastītei)
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. (tikai klartona kastītei)
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
119
PC: SN: NN: (tikai klartona kastītei)
120
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 3 mg cietās kapsulas Rivastigminum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS KRKA 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
121
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE BLISTERIEM UN KONTEINERA UZLĪME KONTEINERAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 4,5 mg cietās kapsulas Rivastigminum
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra cietā kapsula satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 4,5 mg rivastigmīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula. Blisteris: 28 cietās kapsulas 30 cietās kapsulas 56 cietās kapsulas 60 cietās kapsulas 112 cietās kapsulas Konteiners:
U 200 cietās kapsulas
250 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Kapsulas jānorij veselas, nesasmalcinot un neatverot.
122
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) 28 cietās kapsulas: EU/1/09/525/014 30 cietās kapsulas: EU/1/09/525/015 56 cietās kapsulas: EU/1/09/525/016 60 cietās kapsulas: EU/1/09/525/017 112 cietās kapsulas: EU/1/09/525/018 200 cietās kapsulas: EU/1/09/525/049 250 cietās kapsulas: EU/1/09/525/019
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
Nimvastid 4,5 mg (tikai klartona kastītei)
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. (tikai klartona kastītei)
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
123
PC: SN: NN: (tikai klartona kastītei)
124
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 4,5 mg cietās kapsulas Rivastigminum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS KRKA 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
125
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE BLISTERIEM UN KONTEINERAM UN UZLĪME KONTEINERAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 6 mg cietās kapsulas Rivastigminum
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra cietā kapsula satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 6 mg rivastigmīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula. Blisteris: 28 cietās kapsulas 30 cietās kapsulas 56 cietās kapsulas 60 cietās kapsulas 112 cietās kapsulas Konteiners:
U 200 cietās kapsulas
250 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Kapsulas jānorij veselas, nesasmalcinot un neatverot. 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ
126
EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) 28 cietās kapsulas: EU/1/09/525/020 30 cietās kapsulas: EU/1/09/525/021 56 cietās kapsulas: EU/1/09/525/022 60 cietās kapsulas: EU/1/09/525/023 112 cietās kapsulas: EU/1/09/525/024 200 cietās kapsulas: EU/1/09/525/050 250 cietās kapsulas: EU/1/09/525/025
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
Nimvastid 6 mg (tikai klartona kastītei)
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. (tikai klartona kastītei)
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
127
PC: SN: NN: (tikai klartona kastītei)
128
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 6 mg cietās kapsulas Rivastigminum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS KRKA 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
129
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 1,5 mg mutē disperģējamās tabletes Rivastigminum
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra mutē disperģējamā tablete satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 1,5 mg rivastigmīna.
I 3. PALĪGVIELU SARAKSTS
I
Palīgviela: sorbīts (E420). Papildus informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS
Mutē disperģējamā tablete.
14 x 1 mutē disperģējamā tablete 28 x 1 mutē disperģējamā tablete 30 x 1 mutē disperģējamā tablete 56 x 1 mutē disperģējamā tablete 60 x 1 mutē disperģējamā tablete 112 x 1 mutē disperģējamā tablete
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-i)
Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
Neaiztieciet tabletes ar mitrām rokām, jo tās var sadrupt.
1. Turiet plāksnīti pie malām un atdaliet vienu plāksnītes šūnu no pārējās plāksnītes, viegli noplēšot pa punktoto līniju ap to.
2. Paceliet uz augšu folijas malu un novelciet pārklājumu. 3. Izkratiet tableti saujā. 4. Tiklīdz tablete ir izņemta no iepakojuma, uzlieciet to uz mēles.
Izšķīdiniet tableti mutē un norijiet, uzdzerot ūdeni, vai bez tā.
130
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU NEREDZAMĀ BĒRNIEM UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) 14 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/026 28 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/027 30 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/028 56 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/029 60 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/030 112 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/031
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Nimvastid 1,5 mg
131
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
132
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 1,5 mg mutē disperģējamās tabletes Rivastigminum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS KRKA 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA 1. Noplēsiet. 2. Izkratiet.
133
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 3 mg mutē disperģējamās tabletes Rivastigminum
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra mutē disperģējamā tablete satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 3 mg rivastigmīna.
I 3. PALĪGVIELU SARAKSTS
I
Palīgviela: sorbīts (E420). Papildus informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS
Mutē disperģējamā tablete.
28 x 1 mutē disperģējamā tablete 30 x 1 mutē disperģējamā tablete 56 x 1 mutē disperģējamā tablete 60 x 1 mutē disperģējamā tablete 112 x 1 mutē disperģējamā tablete
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
Neaiztieciet tabletes ar mitrām rokām, jo tās var sadrupt.
1. Turiet plāksnīti pie malām un atdaliet vienu plāksnītes šūnu no pārējās plāksnītes, viegli noplēšot pa punktoto līniju ap to.
2. Paceliet uz augšu folijas malu un novelciet pārklājumu. 3. Izkratiet tableti saujā. 4. Tiklīdz tablete ir izņemta no iepakojuma, uzlieciet to uz mēles.
___
___
Izšķīdiniet tableti mutē un norijiet, uzdzerot ūdeni, vai bez tā.
134
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) 28 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/032 30 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/033 56 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/034 60 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/035 112 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/036
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Nimvastid 3 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
135
2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
136
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 3 mg mutē disperģējamās tabletes Rivastigminum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS KRKA 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA 1. Noplēsiet. 2. Izkratiet.
137
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 4,5 mg mutē disperģējamās tabletes Rivastigminum
I 2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I)
I
Katra mutē disperģējamā tablete satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 4,5 mg rivastigmīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
Palīgviela: sorbīts (E420). Papildus informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS
Mutē disperģējamā tablete.
28 x 1 mutē disperģējamā tablete 30 x 1 mutē disperģējamā tablete 56 x 1 mutē disperģējamā tablete 60 x 1 mutē disperģējamā tablete 112 x 1mutē disperģējamā tablete
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
Neaiztieciet tabletes ar mitrām rokām, jo tās var sadrupt.
1. Turiet plāksnīti pie malām un atdaliet vienu plāksnītes šūnu no pārējās plāksnītes, viegli noplēšot pa punktoto līniju ap to.
2. Paceliet uz augšu folijas malu un novelciet pārklājumu. 3. Izkratiet tableti saujā. 4. Tiklīdz tablete ir izņemta no iepakojuma, uzlieciet to uz mēles.
__ h
Izšķīdiniet tableti mutē un norijiet, uzdzerot ūdeni, vai bez tā.
138
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBASNUMURS(I) 28 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/037 30 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/038 56 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/039 60 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/040 112 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/041
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Nimvastid 4,5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
139
2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
140
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 4,5 mg mutē disperģējamās tabletes Rivastigminum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS KRKA 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA 1. Noplēsiet. 2. Izkratiet.
141
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 6 mg mutē disperģējamās tabletes Rivastigminum
I 2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I)
I
Katra mutē disperģējamā tablete satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 6 mg rivastigmīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
Palīgviela: sorbīts (E420). Papildus informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS
Mutē disperģējamā tablete.
28 x 1 mutē disperģējamā tablete 30 x 1 mutē disperģējamā tablete 56 x 1 mutē disperģējamā tablete 60 x 1 mutē disperģējamā tablete 112 x 1 mutē disperģējamā tablete
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
Neaiztieciet tabletes ar mitrām rokām, jo tās var sadrupt.
1. Turiet plāksnīti pie malām un atdaliet vienu plāksnītes šūnu no pārējās plāksnītes, viegli noplēšot pa punktoto līniju ap to.
2. Paceliet uz augšu folijas malu un novelciet pārklājumu. 3. Izkratiet tableti saujā. 4. Tiklīdz tablete ir izņemta no iepakojuma, uzlieciet to uz mēles.
__ h
Izšķīdiniet tableti mutē un norijiet, uzdzerot ūdeni, vai bez tā.
142
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) 28 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/042 30 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/043 56 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/044 60 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/045 112 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/046
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Nimvastid 6 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
143
2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
144
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 6 mg mutē disperģējamās tabletes Rivastigminum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS KRKA 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA 1. Noplēsiet. 2. Izkratiet.
145
B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
146
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Nimvastid 1,5 mg cietās kapsulas Nimvastid 3 mg cietās kapsulas Nimvastid 4,5 mg cietās kapsulas Nimvastid 6 mg cietās kapsulas
Rivastigminum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā.Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Nimvastid un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Nimvastid lietošanas 3. Kā lietot Nimvastid 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Nimvastid 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Nimvastid un kādam nolūkam to lieto
Nimvastid aktīvā viela ir rivastigmīns.
Rivastigmīns pieder zāļu grupai, ko sauc par holīnesterātes inhibitoriem. Pacientiem ar Alcheimera slimību vai Parkinsona slimības izraisītu demenci galvas smadzenēs iet bojā noteikta tipa nervu šūnas, kā rezultātā pazeminās neirotransmitera acetilholīna (viela, kas ļauj nervu šūnām sazināties savā starpā) līmenis. Rivastigmīns darbojas, bloķējot enzīmus, kas noārda acetilholīnu: acetilholīnesterāzi un butirilholīnesterāzi. Bloķējot šos enzīmus, Nimvastid ļauj galvas smadzenēs paaugstināties acetilholīna līmenim, tādējādi palīdzot samazināt Alcheimera slimības un Parkinsona slimības izraisītas demences simptomus.
Nimvastid lieto terapijai pieaugušiem pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu Alcheimera slimību progresējošiem galvas smadzeņu darbības traucējumiem, kas pakāpeniski ietekmē atmiņu, prāta spējas un uzvedību. Kapsulas un mutē disperģējamās tabletes var arī lietot demences terapijai pieaugušiem pacientiem ar Parkinsona slimību.
2. Kas Jums jāzina pirms Nimvastid lietošanas
Nelietojiet Nimvastid šādos gadījumos - ja Jums ir alerģijapret rivastigmīnu (Nimvastid aktīvo vielu) vai kādu citu (6. punktā minēto) šo
zāļu sastāvdaļu. - ja Jums ir ādas reakcijas, kas izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pastiprinās vietējās
reakcijas (piemēram, čūlas, pastiprināts ādas iekaisums, tūska) un, ja 48 stundu laikā pēc transdermālā plākstera noņemšanas stāvoklis neuzlabojas. Ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums, nelietojiet Nimvastid.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Nimvastid lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu:
147
- ja Jums ir vai jebkad ir bijusi neregulāra vai lēna sirds darbība; - ja Jums ir vai jebkad ir bijusi aktīva kuņģa čūla; - ja Jums ir vai jebkad ir bijuši urinēšanas traucējumi; - ja Jums ir vai jebkad ir bijuši krampji; - ja Jums ir vai jebkad ir bijusi astma vai smaga elpošanas ceļu slimība; - ja Jums ir vai jebkad ir bijusi traucēta nieru darbība; - ja Jums ir vai jebkad ir bijusi traucēta aknu darbība; - ja Jums ir trīce; - ja Jums ir maza ķermeņa masa; - ja Jums attīstās kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša (slikta pašsajūta),
vemšana un caureja. Ilgstošas vemšanas vai caurejas gadījumā Jums var attīstīties dehidratācija (liels šķidruma zudums no organisma). Ja kaut kas no turpmāk minētā attiecas uz Jums, iespējams, ka ārstam šo zāļu lietošanas laikā vajadzēs Jūs novērot rūpīgāk.
Ja Jūs neesat lietojis Nimvastid vairāk kā trīs dienas, nelietojiet nākamo devu pirms neesat aprunājies ar savu ārstu.
Bērni un pusaudži Nimvastid nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Alcheimera slimības ārstēšanai.
Citas zāles un Nimvastid Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Nimvastid nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kuru iedarbība ir līdzīga Nimvastid. Nimvastid var mijiedarboties ar antiholīnerģiskajiem līdzekļiem (zālēm, ko lieto, lai atvieglotu krampjus un spazmas vēderā, ārstētu Parkinsona slimību vai novērstu sliktu dūšu ceļojot).
Nimvastid nav atļauts lietot vienlaicīgi ar metoklopramīdu (zālēm, ko lieto, lai atvieglotu vai novērstu sliktu dūšu un vemšanu). Divu zāļu vienlaikus lietošana var izraisīt ekstremitāšu stīvumu un roku trīci.
Ja Nimvastid lietošanas laikā Jums izdara ķirurģiskas operācijas, pirms tam, kad Jums dos jebkāda veida anestēzijas līdzekļus, pastāstiet par to savam ārstam, jo anestēzijas laikā Nimvastid var pastiprināt dažu muskuļu relaksantu iedarbību.
Nimvastid lietojot vienlaikus ar bēta blokatoriem (tādas zāles kā atenolols, ko lieto, lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu, stenokardiju un citas sirds slimības), jāievēro piesardzība. Divu zāļu vienlaikus lietošana var izraisīt tādas problēmas kā palēnināta sirdsdarbība (bradikardija), kas var novest līdz ģībonim vai samaņas zudumam.
Grūtniecība, barošana ar krūti, fertilitāte Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ja esat grūtniece, jāizvērtē Nimvastid lietošanas ieguvumi un iespējamā ietekme uz Jūsu nedzimušo bērnu. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti Nimvastid terapijas laikā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Jūsu ārsts pastāstīs Jums, vai Jūsu slimības dēļ Jūs varat droši vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Nimvastid var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina preparāta devu. Ja Jums ir reibonis vai esat miegains, Jūs nedrīkstat vadīt transportlīdzekļus, apkalpot mehānismus vai veikt citas darbības, kam nepieciešama uzmanība.
148
3. Kā lietot Nimvastid
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Kā uzsākt terapiju Jūsu ārsts Jums pateiks, kāda Nimvastid deva Jums jālieto. - Terapija parasti tiek sākta ar nelielu devu. - Atkarīgi no Jūsu reakcijas uz ārstēšanu, ārsts pakāpeniski palielinās devu. - Augstākā deva, kas jālieto, ir pa 6,0 mg divas reizes dienā.
Jūsu ārsts regulāri pārbaudīs, vai zāles Jums iedarbojas. Šo zāļu lietošanas laikā Jūsu ārsts arī kontrolēs Jūsu ķermeņa masu.
Ja Jūs neesat lietojis Nimvastid vairāk kā trīs dienas, nelietojiet nākamo devu pirms neesat aprunājies ar savu ārstu.
Zāļu lietošana - Informējiet savu aprūpes speciālistu, ka lietojat Nimvastid. - Lai Jūsu zāles dotu labumu, tās jālieto katru dienu. - Lietojiet Nimvastid divas reizes dienā, no rīta un vakarā, kopā ar pārtiku. - Kapsulas jānorij veselas, kopā ar dzērienu. - Kapsulas nav atļauts atvērt vai sasmalcināt.
Ja esat lietojis Nimvastid vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat ieņēmis vairāk Nimvastid, nekā teikts, pastāstiet par to savam ārstam. Jums var būt nepieciešama medicīniska palīdzība. Dažiem, cilvēkiem, kuri nejauši lietojuši pārāk daudz Nimvastid, radās slikta dūša, vemšana, caureja, augsts asinsspiediens un halucinācijas. Iespējama arī palēnināta sirds darbība un ģībonis.
Ja esat aizmirsis lietot Nimvastid Ja konstatējat, ka esat aizmirsis ieņemt Nimvastid devu, pagaidiet un parastajā laikā ieņemiet nākamo devu. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zaļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nevēlamās blakusparādības Jums biežāk iespējamas šo zāļu lietošanas sākumā vai paaugstinot to devu. Parasti Jūsu organismam pierodot pie zālēm, nevēlamās blakusparādības pakāpeniski izzūd.
Ļoti bieži (var attīstīties vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem) - Reibonis - Apetītes zudums - Gremošanas traucējumi, piemēram slikta dūša vai vemšana, caureja
Bieži (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem) - Nemiers - Svīšana - Galvassāpes - Grēmas - Ķermeņa masas zudums - Sāpes kuņģī - Uzbudinājums
149
- Nogurums vai vājums - Vispārējs savārgums - Trīce vai apjukums - Samazināta apetīte - Nakts murgi
Retāk (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 100 cilvēkiem) - Depresija - Miega traucējumi - Ģībonis vai nejauši kritieni - Jūsu aknu darbības traucējumi
Reti (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 1 000 cilvēkiem) - Sāpes krūšu kurvī - Izsitumi, nieze - Krampji (lēkmes) - Čūlas kuņģī un zarnās
Ļoti reti (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 000 cilvēkiem) - Augsts asinsspiediens - Urīnceļu infekcijas - Halucinācijas (redzēt nereālas lietas) - Patoloģisks sirds ritms, piemēram, palēnināta vai paātrināta sirdsdarbība - Kuņģa – zarnu trakta asiņošana – asinis izkārnījumos vai vēmekļu masā - Aizkuņģa dziedzera iekaisums – simptomi ir spēcīgas sāpes vēdera augšējā daļā, bieži kopā ar
nelabumu un vemšanu - Parkinsona slimības pasliktinājums vai līdzīgu simptomu attīstība – piemēram, muskuļu
stīvums, apgrūtinātas kustības
Nav zināmi (blakusparādību biežumu nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem) - Smaga vemšana, kas var izraisīt barības vada plīsumu (savieno mutes dobumu ar kuņģi) - Dehidratācija (liels šķidruma zudums) - Aknu darbības traucējumi (dzeltena āda, acu baltumu dzelte, urīns kļūst tumšāks vai ir slikta
dūša bez citiem iemesliem, vemšana, nogurums un apetītes/ēstgribas zudums) - Agresivitāte, nemiera sajūta - Neregulāra sirds darbība
Pacienti ar Parkinsona slimības izraisītu demenci Šiem pacientiem dažas blakusparādības attīstās biežāk nekā pārējiem un var attīstīties arī citas blakusparādības:
Ļoti bieži (var attīstīties vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem) - Trīce - Ģībonis - Nejauši kritieni
Bieži (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem) - Trauksme - Nemiers - Palēnināts un paātrināts sirds ritms - Miega traucējumi - Pastiprināta siekalu veidošanās un dehidratācija - Neraksturīgi lēnas vai nekontrolētas kustības - Parkinsona slimības pasliktinājums vai līdzīgu simptomu attīstība – piemēram, muskuļu
stīvums, apgrūtinātas kustības un muskuļu vājums
Retāk (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 100 cilvēkiem)
150
- Neregulāra sirdsdarbība un apgrūtināta kustību kontrole
Citas blakusparādības, kas novērotas pēc Nimvastid transdermālo plāksteru lietošanas, un kas var rasties arī pēc kapsulu lietošanas:
Bieži (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem) - Drudzis - Stiprs apjukums - Urīna nesaturēšana (nespēja pietiekami saturēt urīnu)
Retāk (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 100 cilvēkiem) - Hiperaktivitāte (paaugstināta aktivitāte, nemiers)
Nav zināmi (blakusparādību biežumu nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem) - Alerģiskas reakcijas aplikācijas vietā, piemēram, čūlu veidošanās vai ādas iekaisums
Ja Jums attīstās kāda no minētajām blakusparādībām, pastāstiet par to savam ārstam, jo Jums var būt nepieciešama medicīniska palīdzība.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Nimvastid
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma pēc ”EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Nimvastid satur
- Aktīvā viela ir rivastigmīna hidrogēntartrāts. Katra Nimvastid kapsula satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg, 6 mg rivastigmīna.
- Citas sastāvdaļas Nimvastid 1,5 mg kapsulām ir mikrokristāliskā celuloze, hipromeloze, koloidāls bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts kapsulas saturā un titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172) un želatīns kapsulas apvalkā.
- Citas sastāvdaļas Nimvastid 3 mg, 4,5 mg un 6 mg kapsulām ir mikrokristāliskā celuloze, hipromeloze, koloidāls bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts kapsulas saturā un titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172) un želatīns kapsulas apvalkā.
Nimvastid ārējais izskats un iepakojums
151
Nimvastid 1,5 mg cietās kapsulas, kas satur baltu vai gandrīz baltu pulveri, ir ar dzeltenu vāciņu un dzeltenu korpusu.
Nimvastid 3 mg cietās kapsulas, kas satur baltu vai gandrīz baltu pulveri, ir ar oranžu vāciņu un oranžu korpusu.
Nimvastid 4,5 mg cietās kapsulas, kas satur baltu vai gandrīz baltu pulveri, ir ar sarkanbrūnu vāciņu un sarkanbrūnu korpusu.
Nimvastid 6 mg cietās kapsulas, kas satur baltu vai gandrīz baltu pulveri, ir ar sarkanbrūnu vāciņu un oranžu korpusu.
Blisteri (PVH/PVDH/alumīnija folija): kārbiņā 14 (tikai 1,5 mg), 28, 30, 56, 60 vai 112 cietās kapsulas. ABPE konteiners: pieejamas 200 vai 250 cietās kapsulas kastītē. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
België/Belgique/Belgien KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62
Lietuva UAB KRKA Lietuva Tel: + 370 5 236 27 40
България КРКА България ЕООД Teл.: + 359 (02) 962 34 50
Luxembourg/Luxemburg KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Česká republika KRKA ČR, s.r.o. Tel: + 420 (0) 221 115 150
Magyarország KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft. Tel.: + 361 (0) 355 8490
Danmark KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Malta E.J. Busuttil Ltd. Tel: +356 21 445 885
Deutschland TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Nederland KRKA Belgium, SA. Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel: + 372 (0) 6 671 658
Norge KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Ελλάδα QUALIA PHARMA S.A. Tηλ: +30 210 6256177
Österreich KRKA Pharma GmbH, Wien Tel: + 43 (0)1 66 24 300
España KRKA Farmacéutica, S.L. Tel: + 34 911 61 03 81
Polska KRKA-POLSKA Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 573 7500
France
Portugal
152
KRKA France Eurl Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Hrvatska KRKA - FARMA d.o.o. Tel: + 385 1 6312 100
Ireland KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 353 1 293 91 80
Ísland KRKA Sverige AB Sími: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Italia KRKA Farmaceutici Milano S.r.l. Tel: + 39 02 3300 8841
Κύπρος Kipa Pharmacal Ltd. Τηλ: + 357 24 651 882
Latvija KRKA Latvija SIA Tel: + 371 6 733 86 10
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda. Tel: + 351 (0)21 46 43 650
România KRKA Romania S.R.L., Bucharest Tel: + 4 021 310 66 05
Slovenija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Slovenská republika KRKA Slovensko, s.r.o., Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Suomi/Finland KRKA Finland Oy Puh/Tel: +358 20 754 5330
Sverige KRKA Sverige AB Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
United Kingdom Consilient Health (UK) Ltd. Tel: + 44 (0) 203 751 1888
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
153
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Nimvastid 1,5 mg mutē disperģējamās tabletes Nimvastid 3 mg mutē disperģējamās tabletes Nimvastid 4,5 mg mutē disperģējamās tabletes Nimvastid 6 mg mutē disperģējamās tabletes
Rivastigminum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Nimvastid un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Nimvastid lietošanas 3. Kā lietot Nimvastid 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Nimvastid 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Nimvastid un kādam nolūkam to lieto
Nimvastid aktīvā viela ir rivastigmīns.
Rivastigmīns pieder zāļu grupai, ko sauc par holīnesterātes inhibitoriem. Pacientiem ar Alcheimera slimību vai Parkinsona slimības izraisītu demenci galvas smadzenēs iet bojā noteikta tipa nervu šūnas, kā rezultātā pazeminās neirotransmitera acetilholīna (viela, kas ļauj nervu šūnām sazināties savā starpā) līmenis. Rivastigmīns darbojas, bloķējot enzīmus, kas noārda acetilholīnu: acetilholīnesterāzi un butirilholīnesterāzi. Bloķējot šos enzīmus, Nimvastid ļauj galvas smadzenēs paaugstināties acetilholīna līmenim, tādējādi palīdzot samazināt Alcheimera slimības un Parkinsona slimības izraisītas demences simptomus.
Nimvastid lieto terapijai pieaugušiem pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu Alcheimera slimību progresējošiem galvas smadzeņu darbības traucējumiem, kas pakāpeniski ietekmē atmiņu, prāta spējas un uzvedību. Kapsulas un mutē disperģējamās tabletes var arī lietot demences terapijai pieaugušiem pacientiem ar Parkinsona slimību.
2. Kas Jums jāzina pirms Nimvastid lietošanas
Nelietojiet Nimvastid šādos gadījumos - ja Jums ir alerģijapret rivastigmīnu (Nimvastid aktīvo vielu) vai kādu citu (6. punktā minēto) šo
zāļu sastāvdaļu. - ja Jums ir ādas reakcijas, kas izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pastiprinās vietējās
reakcijas (piemēram, čūlas, pastiprināts ādas iekaisums, tūska) un, ja 48 stundu laikā pēc transdermālā plākstera noņemšanas stāvoklis neuzlabojas. Ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums, nelietojiet Nimvastid.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Nimvastid lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu: - ja Jums ir vai jebkad ir bijusi neregulāra vai lēna sirds darbība;
154
- ja Jums ir vai jebkad ir bijusi aktīva kuņģa čūla; - ja Jums ir vai jebkad ir bijuši urinēšanas traucējumi; - ja Jums ir vai jebkad ir bijuši krampji; - ja Jums ir vai jebkad ir bijusi astma vai smaga elpošanas ceļu slimība; - ja Jums ir vai jebkad ir bijusi traucēta nieru darbība; - ja Jums ir vai jebkad ir bijusi traucēta aknu darbība; - ja Jums ir trīce; - ja Jums ir maza ķermeņa masa; - ja Jums attīstās kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša (slikta pašsajūta),
vemšana un caureja. Ilgstošas vemšanas vai caurejas gadījumā Jums var attīstīties dehidratācija (liels šķidruma zudums no organisma). Ja kaut kas no turpmāk minētā attiecas uz Jums, iespējams, ka ārstam šo zāļu lietošanas laikā vajadzēs Jūs novērot rūpīgāk.
Ja Jūs neesat lietojis Nimvastid vairāk kā trīs dienas, nelietojiet nākamo devu pirms neesat aprunājies ar savu ārstu.
Bērni un pusaudži Nimvastid nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Alcheimera slimības ārstēšanai.
Citas zāles un Nimvastid
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Nimvastid nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kuru iedarbība ir līdzīga Nimvastid. Nimvastid var mijiedarboties ar antiholīnerģiskajiem līdzekļiem (zālēm, ko lieto, lai atvieglotu krampjus un spazmas vēderā, ārstētu Parkinsona slimību vai novērstu sliktu dūšu ceļojot).
Nimvastid nav atļauts lietot vienlaicīgi ar metoklopramīdu (zālēm, ko lieto, lai atvieglotu vai novērstu sliktu dūšu un vemšanu). Divu zāļu vienlaikus lietošana var izraisīt ekstremitāšu stīvumu un roku trīci.
Ja Nimvastid lietošanas laikā Jums izdara ķirurģiskas operācijas, pirms tam, kad Jums dos jebkāda veida anestēzijas līdzekļus, pastāstiet par to savam ārstam, jo anestēzijas laikā Nimvastid var pastiprināt dažu muskuļu relaksantu iedarbību.
Nimvastid lietojot vienlaikus ar bēta blokatoriem (tādas zāles kā atenolols, ko lieto, lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu, stenokardiju un citas sirds slimības), jāievēro piesardzība. Divu zāļu vienlaikus lietošana var izraisīt tādas problēmas kā palēnināta sirdsdarbība (bradikardija), kas var novest līdz ģībonim vai samaņas zudumam.
Grūtniecība, barošana ar krūti, fertilitāte Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ja esat grūtniece, jāizvērtē Nimvastid lietošanas ieguvumi un iespējamā ietekme uz Jūsu nedzimušo bērnu. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti Nimvastid terapijas laikā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Jūsu ārsts pastāstīs Jums, vai Jūsu slimības dēļ Jūs varat droši vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Nimvastid var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina preparāta devu. Ja Jums ir reibonis vai esat miegains, Jūs nedrīkstat vadīt transportlīdzekļus, apkalpot mehānismus vai veikt citas darbības, kam nepieciešama uzmanība.
Nimvastid satur sorbītu (E420).
155
Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Nimvastid
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Kā uzsākt terapiju Jūsu ārsts Jums pateiks, kāda Nimvastid deva Jums jālieto. - Terapija parasti tiek sākta ar nelielu devu. - Atkarīgi no Jūsu reakcijas uz ārstēšanu, ārsts pakāpeniski palielinās devu. - Augstākā deva, kas jālieto, ir pa 6,0 mg divas reizes dienā.
Jūsu ārsts regulāri pārbaudīs, vai zāles Jums iedarbojas. Šo zāļu lietošanas laikā Jūsu ārsts arī kontrolēs Jūsu ķermeņa masu.
Ja Jūs neesat lietojis Nimvastid vairāk kā trīs dienas, nelietojiet nākamo devu pirms neesat aprunājies ar savu ārstu.
Zāļu lietošana - Informējiet savu aprūpes speciālistu, ka lietojat Nimvastid. - Lai Jūsu zāles dotu labumu, tās jālieto katru dienu. - Lietojiet Nimvastid divas reizes dienā – kopā ar rīta un vakara ēdienreizi. Pirms tabletes
lietošanas Jūsu mutei jābūt tukšai.
Nimvastid mutē šķīstošās tabletes ir trauslas. Izspiest tās caur blistera iepakojuma foliju nav atļauts, jo tas var tableti sabojāt. Neaiztieciet tabletes ar slapjām rokām, jo tabletes var sadalīties. Tableti no iepakojuma izņem šādi: 1. Turot blistera plāksnīti aiz malām, vieglām kustībām noplēšot gar perforēto līniju, atdaliet vienu
blistera šūnu no pārējās plāksnītes; 2. Paceliet uz augšu folijas malu un to pilnīgi noplēsiet; 3. Izkratiet tableti saujā; 4. Tiklīdz tablete ir izņemta no iepakojuma, uzlieciet to uz mēles.
Dažu sekunžu laikā tablete mutē sāk sadalīties un pēc tam to var norīt bez ūdens. Pirms tabletes uzlikšanas uz mēles mutei jābūt tukšai.
Ja esat lietojis Nimvastid vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat ieņēmis vairāk Nimvastid, nekā teikts, pastāstiet par to savam ārstam. Jums var būt nepieciešama medicīniska palīdzība. Dažiem, cilvēkiem, kuri nejauši lietojuši pārāk daudz Nimvastid, radās slikta dūša, vemšana, caureja, augsts asinsspiediens un halucinācijas. Iespējama arī palēnināta sirds darbība un ģībonis.
Ja esat aizmirsis lietot Nimvastid Ja konstatējat, ka esat aizmirsis ieņemt Nimvastid devu, pagaidiet un parastajā laikā ieņemiet nākamo devu. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
156
k''3 I
I
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nevēlamās blakusparādības Jums biežāk iespējamas šo zāļu lietošanas sākumā vai paaugstinot to devu. Parasti Jūsu organismam pierodot pie zālēm, nevēlamās blakusparādības pakāpeniski izzūd.
Ļoti bieži (var attīstīties vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem) - Reibonis - Apetītes zudums - Gremošanas traucējumi, piemēram slikta dūša vai vemšana, caureja
Bieži (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem) - Nemiers - Svīšana - Galvassāpes - Grēmas - Ķermeņa masas zudums - Sāpes kuņģī - Uzbudinājums - Nogurums vai vājums - Vispārējs savārgums - Trīce vai apjukums - Samazināta apetīte - Nakts murgi
Retāk (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 100 cilvēkiem) - Depresija - Miega traucējumi - Ģībonis vai nejauši kritieni - Jūsu aknu darbības traucējumi
Reti (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 1 000 cilvēkiem) - Sāpes krūšu kurvī - Izsitumi, nieze - Krampji (lēkmes) - Čūlas kuņģī un zarnās
Ļoti reti (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 000 cilvēkiem) - Augsts asinsspiediens - Urīnceļu infekcijas - Halucinācijas (redzēt nereālas lietas) - Patoloģisks sirds ritms, piemēram, palēnināta vai paātrināta sirdsdarbība - Kuņģa – zarnu trakta asiņošana – asinis izkārnījumos vai vēmekļu masā - Aizkuņģa dziedzera iekaisums – simptomi ir spēcīgas sāpes vēdera augšējā daļā, bieži kopā ar
nelabumu un vemšanu - Parkinsona slimības pasliktinājums vai līdzīgu simptomu attīstība – piemēram, muskuļu
stīvums, apgrūtinātas kustības
Nav zināmi (blakusparādību biežumu nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem) - Smaga vemšana, kas var izraisīt barības vada plīsumu (savieno mutes dobumu ar kuņģi) - Dehidratācija (liels šķidruma zudums) - Aknu darbības traucējumi (dzeltena āda, acu baltumu dzelte, urīns kļūst tumšāks vai ir slikta
dūša bez citiem iemesliem, vemšana, nogurums un apetītes/ēstgribas zudums) - Agresivitāte, nemiera sajūta - Neregulāra sirds darbība
Pacienti ar Parkinsona slimības izraisītu demenci
157
Šiem pacientiem dažas blakusparādības attīstās biežāk nekā pārējiem un var attīstīties arī citas blakusparādības:
Ļoti bieži (var attīstīties vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem) - Trīce - Ģībonis - Nejauši kritieni
Bieži (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem) - Trauksme - Nemiers - Palēnināts un paātrināts sirds ritms - Miega traucējumi - Pastiprināta siekalu veidošanās un dehidratācija - Neraksturīgi lēnas vai nekontrolētas kustības - Parkinsona slimības pasliktinājums vai līdzīgu simptomu attīstība – piemēram, muskuļu
stīvums, apgrūtinātas kustības un muskuļu vājums
Retāk (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 100 cilvēkiem) - Neregulāra sirdsdarbība un apgrūtināta kustību kontrole
Citas blakusparādības, kas novērotas pēc rivastigmīna transdermālo plāksteru lietošanas, un kas var rasties arī pēc disperģējamo tablešu lietošanas:
Bieži (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem) - Drudzis - Stiprs apjukums - Urīna nesaturēšana (nespēja pietiekami saturēt urīnu)
Retāk (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 100 cilvēkiem) - Hiperaktivitāte (paaugstināta aktivitāte, nemiers)
Nav zināmi (blakusparādību biežumu nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem) - Alerģiskas reakcijas aplikācijas vietā, piemēram, čūlu veidošanās vai ādas iekaisums
Ja Jums attīstās kāda no minētajām blakusparādībām, pastāstiet par to savam ārstam, jo Jums var būt nepieciešama medicīniska palīdzība.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Nimvastid
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma pēc ”EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
158
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Nimvastid satur
- Aktīvā viela ir rivastigmīna hidrogēntartrāts. Katra Nimvastid mutē disperģējamā tablete satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg, 6 mg rivastigmīna.
- Citas sastāvdaļas ir mannīts, mikrokristāliskā celuloze, hidroksipropilceluloze, krūzmētras aromātviela (piparmētru eļļa, kukurūzas maltodekstrīns), piparmētras aromātviela (maltodekstrīns, arābijas gumija, sorbīts (E420), tīruma mētras lapu eļļa, L-mentols), krospovidons, kalcija silikāts, magnija stearāts.
Nimvastid ārējais izskats un iepakojums
Mutē disperģējamās tabletes ir apaļas un baltas tabletes.
Perforēts blisteris ar vienu devu kontūrligzdā (OPA/Al/PVH folija un PET/Al noplēšama folija): 14 x 1 (tikai 1,5 mg), 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 vai 112 x 1 tablete kastītē.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
België/Belgique/Belgien KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62
Lietuva UAB KRKA Lietuva Tel: + 370 5 236 27 40
България КРКА България ЕООД Teл.: + 359 (02) 962 34 50
Luxembourg/Luxemburg KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Česká republika KRKA ČR, s.r.o. Tel: + 420 (0) 221 115 150
Magyarország KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft. Tel.: + 361 (0) 355 8490
Danmark KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Malta E.J. Busuttil Ltd. Tel: +356 21 445 885
Deutschland TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Nederland KRKA Belgium, SA. Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel: + 372 (0) 6 671 658
Norge KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Ελλάδα QUALIA PHARMA S.A. Tηλ: +30 210 6256177
Österreich KRKA Pharma GmbH, Wien Tel: + 43 (0)1 66 24 300
159
España KRKA Farmacéutica, S.L. Tel: + 34 911 61 03 81
France KRKA France Eurl Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Hrvatska KRKA - FARMA d.o.o. Tel: + 385 1 6312 100
Ireland KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 353 1 293 91 80
Ísland KRKA Sverige AB Sími: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Italia KRKA Farmaceutici Milano S.r.l. Tel: + 39 02 3300 8841
Κύπρος Kipa Pharmacal Ltd. Τηλ: + 357 24 651 882
Latvija KRKA Latvija SIA Tel: + 371 6 733 86 10
Polska KRKA-POLSKA Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 573 7500
Portugal KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda. Tel: + 351 (0)21 46 43 650
România KRKA Romania S.R.L., Bucharest Tel: + 4 021 310 66 05
Slovenija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Slovenská republika KRKA Slovensko, s.r.o., Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Suomi/Finland KRKA Finland Oy Puh/Tel: +358 20 754 5330
Sverige KRKA Sverige AB Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
United Kingdom Consilient Health (UK) Ltd. Tel: + 44 (0) 203 751 1888
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
160
I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Nimvastid 1,5 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra kapsula satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 1,5 mg rivastigmīna (Rivastigminum).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietās kapsulas
Balts vai gandrīz balts pulveris kapsulā ar dzeltenu vāciņu un dzeltenu korpusu.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas Alcheimera slimības terapija. Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas demences terapija pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences vai ar Parkinsona slimību saistītas demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Terapiju ar rivastigmīnu atļauts sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes speciālists, kam ir iespēja regulāri kontrolēt, vai pacients zāles arī lieto.
Devas Rivastigmīns jālieto divas reizes dienā – kopā ar rīta un vakara ēdienreizi. Kapsulas ir jānorij veselas.
Sākuma deva 1,5 mg divas reizes dienā.
Devas titrēšana Sākuma deva ir 1,5 mg divas reizes dienā. Ja šai devai ir laba panesamība vismaz divas nedēļas, to var paaugstināt līdz 3 mg divas reizes dienā. Sekojoša devas paaugstināšana līdz 4,5 mg un pēc tam līdz 6 mg divas reizes dienā arī pamatojas uz lietotās devas labu panesamību, un to var apsvērt vismaz pēc divu nedēļu iepriekšējās devas lietošanas.
Ja terapijas laikā tiek novērotas blakusparādības (t.i., šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā vai apetītes zudums), ķermeņa masas samazināšanās vai ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanās (piemēram, trīce) pacientiem ar Parkinsona slimības izraisītu demenci, tās var reaģēt uz vienas vai vairāku devu izlaišanu. Ja blakusparādības pastāv, dienas deva uz laiku ir jāsamazina līdz iepriekšējai devai, kuras panesamība ir laba, vai arī terapija jāpārtrauc.
Uzturošā deva Efektīva ir 3 līdz 6 mg liela zāļu deva divas reizes dienā. Lai panāktu maksimālu zāļu terapeitisko efektivitāti, pacientiem ir jādod visaugstākā maksimālā panesamā deva. Ieteicamā maksimālā dienas deva ir 6 mg divas reizes dienā.
2
Uzturošo terapiju iespējams turpināt, kamēr vien pacientam saglabājas terapeitiskais efekts. Tādēļ rivastigmīna lietošanas sniegtais klīniskais ieguvums ir regulāri jāpārvērtē, jo īpaši, ja pacients lieto mazāk kā 3 mg divas reizes dienā. Ja 3 mēnešu laikā uzturošās devas terapija pacientam nenodrošina pietiekamu demences simptomu samazinājumu, terapija ir jāpārtrauc. Nepieciešamība pārtraukt terapiju ir jāapsver arī tad, kad vairs netiek saņemti tās efektivitātes pierādījumi.
Individuālu pacienta reakciju uz rivastigmīnu nav iespējams paredzēt. Tomēr lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ar placebo kontrolēti terapijas efektivitātes pētījumi, kuru ilgums pārsniedz 6 mēnešus, nav veikti.
Terapijas atsākšana Ja terapijas pārtraukums ir ilgāks par trīs dienām, to atsāk, lietojot pa 1,5 mg divas reizes dienā. Devu pielāgo, kā norādīts iepriekš.
Nieru un aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr sakarā ar to, ka šajā pacientu grupā zāļu iedarbība pastiprinās, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāles, jo pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tomēr Nimvastid kapsulas var lietot šajā pacientu populācijā, nodrošinot stingru uzraudzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Nimvastid nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijāAlcheimera slimības terapijai.
4.3. Kontrindikācijas
Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļu devas. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību (piemēram, vemšanas) iespēju, gadījumā, ja terapija ir pārtraukta uz vairāk kā trīs dienām, tā ir jāatsāk ar 1,5 mg devu divas reizes dienā.
Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā un tās parasti ir vieglas vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu.
Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži
3
pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.
Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminētu) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.
Devas pielāgošana: Nevēlamas blakusparādības (piemēram, hipertensija un halucinācijas pacientiem ar Alcheimera demenci un ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanos, īpaši trīci, pacientiem ar Parkinsona slimības saistītu demenci) tiek novērotas drīz pēc devas palielināšanas. Tās var reaģēt uz devas samazināšanu. Citos gadījumos rivastigmīna terapija ir bijusi pārtraukta (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Gadījumā, ja attīstās spēcīga vemšana, kas saistīta ar rivastigmīna terapiju, nepieciešams veikt attiecīgu devas korekciju kā minēts 4.2. apakšpunktā. Dažos gadījumos smaga vemšana izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādi gadījumi konstatēti pārsvarā pēc devas palielināšanas vai gadījumos, kad lietotas lielas rivastigmīna devas.
Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns uzmanīgi jāordinē pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai impulsu pārvades traucējumiem (sinoatriāla blokāde, atrioventrikulāra blokāde) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns var pastiprināt kuņģa skābes sekrēciju. Ja ar zālēm ārstē pacientus ar aktīvu kuņģa vai divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, kā arī, ja tie ir tendēti uz minēto stāvokļu attīstību, ir jāievēro piesardzība.
Holīnesterāzes inhibitori piesardzīgi jāordinē pacientiem, kam anamnēzē ir astma vai obstruktīvas plaušu slimības.
Holinomimētiskās vielas var izraisīt vai saasināt urīnceļu aizsprostojumu un lēkmes. Ārstējot šādi predisponētus pacientus, ir jāievēro piesardzība.
Rivastigmīna lietošana pacientiem ar smagu Alcheimera slimības izraisītu demenci vai ar Parkinsona slimību saistītu demenci smagā formā, cita veida demenci, kā arī atmiņas traucējumiem (piemēram, vecuma izraisītu izziņas spējas samazinājumu), nav pētīta un tādēļ to nav ieteicams lietot šai pacientu
4
grupā.
Tāpat kā citi holinomimētiskie līdzekļi, rivastigmīns var saasināt vai izraisīt ekstrapiramidālus simptomus. Pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci novērota stāvokļa pasliktināšanās (ieskaitot bradikinēziju, diskinēziju, kustību koordinācijas traucējumus) un pieaugoša trīces intensitāte vai biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos šie traucējumi noveda pie terapijas pārtraukšanas (piemēram, trīces dēļ rivastigmīna grupā terapija tika pārtraukta 1,7% pacientu, salīdzinot ar 0% placebo grupā). Šo blakusparādību gadījumā ieteicams veikt klīnisku novērošanu.
Īpašas pacientu grupas Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr Nimvastid drīkst lietot šajā pacientu grupā un nepieciešams veikt rūpīgu kontroli.
Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Kā holīnesterāzes inhibitors, anestēzijas laikā rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu iedarbību. Lietojot anestēzijas līdzekļus jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.
Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikās īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīs var ietekmēt arī antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).
Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.
Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).
Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.
Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri-/postnatālos
5
pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Barošana ar krūti Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.
Fertilitāte Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt, rivastigmīns var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina zāļu devu. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ir jāvērtē ārstējošajam ārstam, izmantojot parastās metodes.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NB) izpaužas kuņģa–zarnu traktā – tai skaitā nelabums (38%) un vemšana (23%), īpaši laikā, kad pielāgo zāļu devu. Klīniskajos pētījumos ir konstatēts, ka attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām kuņģa–zarnu traktā un ķermeņa masas zudumu, sieviešu dzimuma pacientes, salīdzinot ar vīriešiem, ir jutīgākas.
Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts 1. tabulā un 2. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Turpmāk nosauktās nevēlamās blakusparādības (skatīt. 1. tabulu) ir novērotas ar rivastigmīnu ārstētiem Alcheimera demences slimniekiem.
1. tabula
Infekcijas un parazitozes Ļoti reti Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži Bieži Nav zināmi Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Retāk Ļoti reti Nav zināmi
Urīnceļu infekcijas
Anoreksija Samazināta apetīte Dehidratācija
Nakts murgi Uzbudinājums Apjukums Trauksme Bezmiegs Depresija Halucinācijas Agresivitāte, nemiers
6
Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Reti Ļoti reti
Sirds funkcijas traucējumi Reti Ļoti reti
Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Ļoti reti Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Reti Ļoti reti Ļoti reti Nav zināmi
Aknu un/vai žults izvades sistēmasceļu Retāk Nav zināmi Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Reti Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Bieži Bieži Retāk Izmeklējumi Bieži
Reiboņi Galvassāpes Miegainība Trīce Sinkopes Krampji Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot Parkinsona slimības pasliktinājumu)
Stenokardija Sirds aritmija (piemēram, bradikardija, atrioventrikulāra blokāde, priekškambaru fibrilācija un tahikardija) Sinusa mezgla vājums
Hipertensija
Nelabums Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla Asiņošana kuņģa – zarnu traktā Pankreatīts Dažos gadījumos novēroja smagu vemšanu, kas izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības analīžu parametru palielinājums Hepatīts
Hiperhidroze Izsitumi Nieze, alerģisks dermatīts (diseminēts)
Vājums un astēnija Savārgums Kritieni
Ķermeņa masas zudums
2. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos ar rivastigmīnu kapsulām ārstētiem pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence.
2. tabula
Vielmaiņas un uztures traucējumi Bieži Bieži
Apetītes mazināšanās Dehidratācija
Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži
Bezmiegs Trauksme Nemiers Redzes halucinācijas Depresija
7
Nav zināmi
Agresivitāte
Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Sirds funkcijas traucējumi Bieži Retāk Retāk Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži Retāk
Trīce Reibonis Miegainība Galvassāpes Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Bradikinēzija Diskinēzija Hipokinēzija Muskuļu rigiditāte Distonija
Bradikardija Kambaru fibrilācija Atrioventrikulāra blokāde Sinusa mezgla vājums
Hipertensija Hipotensija
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Nav zināmi
Slikta dūša Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Siekalu hipersekrēcija
Hepatīts
Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Hiperhidroze Alerģisks dermatīts (diseminēts)
Kritieni Vājums un astēnija Gaitas traucējumi Parkinsona gaita
3. tabulā norādīts pacientu skaits un procentuālais daudzums no specifiska 24 nedēļu klīniskā pētījuma ar rivastigmīna pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence, ar iepriekš noteiktām blakusparādībām, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos.
3. tabula
Iepriekš noteiktas blakusparādības, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos pacientiem, kam ir ar Parkinsona slimību saistīta demence Pētītie pacienti kopā Pacienti ar iepriekš noteiktu blakusparādību(ām) kopā
Rivastigmīns n (%)
362 (100) 99 (27,3)
Placebo n (%)
179 (100) 28 (15,6)
8
Trīce Kritiens Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Siekalu hipersekrēcija Diskinēzija Parkinsonisms Hipokinēzija Kustību traucējumi Bradikardija Distonija Patoloģiska gaita Muskuļu rigiditāte Līdzsvara traucējumi Skeleta muskuļu stīvums Drebuļi Motorā disfunkcija
37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3)
7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9 Pārdozēšana
Simptomi Vairums nejaušas pārdozēšanas gadījumu nav saistīts ne ar kādām klīniskām izpausmēm un simptomiem, un gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.
Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.
Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.
Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma, hipertensijas, halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi.
Ārstēšana Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir 1 stunda un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļu asimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ir ieteicams turpmāko 24 stundu laikā nākamās rivastigmīna devas neieņemt. Ja pārdozēšana ir izraisījusi smagu nelabumu un vemšanu, ir jāapsver nepieciešamība lietot antiemētiskos līdzekļus. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.
Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākuma deva ir 0,03 mg/kg atropīna sulfāta intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās reakcijas. Kā antidotu izmantot skopolamīnu nav ieteicams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1. Farmakodinamiskās īpašības
9
Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03
Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera un Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā.
Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam perorāla, 3 mg liela deva pirmo 1,5 stundu laikā pēc zāļu ieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe. Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar rivastigmīnu, bija līdzīga AChE inhibīcijai.
Alcheimera demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ir pierādīta, izmantojot trīs neatkarīgus, šajā nozarē izmantotus vērtēšanas testus, ko periodiski veica 6 mēnešus ilgo terapijas periodu laikā. Šie testi ir ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, izpildes kvalitāti balstīti izziņas spējas mērījumi), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, Klīnicista intervijā noskaidroto pārmaiņu radītais iespaids, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta novērtējums, pievienojot aprūpes speciālista aptaujas datus) un PDS (Progressive Deterioration Scale, Slimības progresijas paasinājuma skala, aprūpes speciālista veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, tai skaitā personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājsaimniecības darbību, kā iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un darbību, kas saistītas ar finansēm, u.t.t.), vērtējums.
Pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24.
Veikti trīs pivotāli 26 nedēļu, daudzcentru pētījumi vieglas vai vidēji smagas Alcheimera slimības pacientiem, divos no tiem tika lietotas elastīgas devas. Šo pētījumu rezultāti, kas iegūti no pacientiem, kuriem novēroja klīniski nozīmīgu uzlabošanos, ir apkopoti 4. tabulā. (turpmāk). Šajos pētījumos klīniski atbilstošs uzlabojums tika definēts kā a priori ne mazāk kā 4 punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, CIBIC-Plus uzlabojums vai ne mazāk kā 10% liels PDS uzlabojums.
Turklāt, tabulā ir iekļauta arī reakcijas post-hoc definīcija. Sekundārās definīcijas gadījumā nepieciešams 4 vai vairāk punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, kā arī, lai nevājinātos CIBIC-Plus un PDS rezultāti. Vidējā zāļu dienas deva pētījuma dalībniekiem, kas tika iekļauti 6 līdz 12 mg grupā, atbilstoši šai definīcijai bija 9,3 mg. Ir būtiski atzīmēt, ka šīs indikācijas gadījumā faktori atšķiras, un tiešs atšķirīgu zāļu lietošanas rezultātu salīdzinājums šai gadījumā nav derīgs.
4. tabula
Reakcijas vērtējuma kritērijs
ADAS-Cog: uzlabojums ne mazāk kā 4 punkti CIBIC-Plus: uzlabojums PDS: ne mazāk kā 10% uzlabojums ADAS-Cog uzlabojums ne
Pacienti (%), kam novēro klīniski nozīmīgu reakciju
Ārstētie pacienti
Pēdējās kontroles rezultāti
Rivastigmīns
Placebo
Rivastigmīns
Placebo
6-12 mg
6-12 mg
N=473
N=472
N=379
N=444
21***
12
25***
12
29***
18
32***
19
26***
17
30***
18
10*
6
12**
6
10
mazāk kā 4 punkti, nepasliktinās CIBIC-Plus un PDS *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
Ar Parkinsona slimību saistītas demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ar Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā pierādīta 24 nedēļu daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā 24 nedēļu atklātā pagarinājuma fāzē. Šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24. Efektivitāte noteikta, lietojot divas neatkarīgas skalas, pēc kurām veica regulāru novērtēšanu 6 mēnešus ilgā terapijas periodā, kā redzams tālāk 5. tabulā: ADAS-Cog (izziņas spējas mērījums) un vispārējais ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change) mērījums.
5. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADCS-CGIC ADCS-CGIC Rivastigmīns Placebo
ITT + RDO grupa
(n=329)
(n=161)
(n=329)
(n=165)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
23,8 ± 10,2 2,1 ± 8,2
24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5
2,881 <0,0011
n/a 3,8 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
n/a 0,0072
ITT - LOCF grupa
(n=287)
(n=154)
(n=289)
(n=158)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4
24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5
n/a 3,7 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
3,541 <0,0011
n/a <0,0012
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
2 Vidējie dati liecina par piemērotību, kategoriskā analīze veikta, izmantojot van Elterena testu ITT:
Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās); LOCF: Last Observation Carried Forward (iepriekš veikta pēdējā
novērošana).
Lai gan terapijas efektivitāte tika novērota visās pētījuma pacientu grupās, izvērtējot datus novēroja, ka lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 6 tabulu).
6. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADAS-Cog
ADAS-Cog
Rivastigmīns Placebo
Pacienti ar redzes halucinācijām
Pacienti bez redzes halucinācijām
11
ITT + RDO grupa
(n=107)
(n=60)
(n=220)
(n=101)
Vidēji ± SD
25,4 ± 9,9
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 1,0 ± 9,2
27,4 ± 10,4 -2,1 ± 8,3
23,1 ± 10,4 2,6 ± 7,6
22,5 ± 10,1 0,1 ± 6,9
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,271 0,0021
Pacienti ar vidēji smagas formas demenci (MMSE 10-17)
2,091 0,0151
Pacienti ar vieglas formas demenci (MMSE 18-24)
ITT + RDO grupa
(n=87)
(n=44)
(n=237)
(n=115)
Vidēji ± SD
32,6 ± 10,4
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 2,6 ± 9,4
33,7 ± 10,3 -1,8 ± 7,2
20,6 ± 7,9 1,9 ± 7,7
20,7 ± 7,9 -0,2 ± 7,5
Terapijas korekcijas
izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,731 0,0021
2,141 0,0101
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās).
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rivastigmina visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai un demences terapijai pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Rivastigmīns ātri un pilnīgi absorbējas. Tā augstākā koncentrācija iestājas aptuveni pēc 1 stundas. Rivastigmīna un tā mērķa fermenta mijiedarbības rezultātā vielas biopieejamība ir aptuveni 1,5 reizes lielāka, nekā gaidāms, palielinot devu. 3 mg lielas devas absolūtā biopieejamība ir aptuveni 36±13%. Rivastigmīna ieņemšana kopā ar barību aizkavē absorbciju (tmax) par 90 minūtēm, samazina Cmax un par aptuveni 30% palielina AUC.
Izkliede Rivastigmīna saistība ar olbaltumvielām ir aptuveni 40%. Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.
Biotransformācija Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas (tā eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 1 stunda). Primārais vielmaiņas process, kā rezultātā rodas dekarbamilēts metabolīts, ir hidrolīze, kur mediators ir holīnesterāze. In vitro šis metabolīts acetilholīnesterāzi inhibē minimāli (<10%).
Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Pēc 0,2 mg lielas intravenozas rivastigmīna devas tā kopējais plazmas klīrenss ir aptuveni 130 l/h. Pēc 2,7 mg intravenozas devas tas samazinās līdz 70 l/h.
Eliminācija Urīnā neizmainītu rivastigmīnu nekonstatē. Galvenais zāļu izvades veids ir tā metabolītu ekskrēcija
12
caur nierēm. Pēc ar 14C iezīmēta rivastigmīna ievades ekskrēcija caur nierēm ir ātra un gandrīz pilnīga (>90% 24 stundu laikā). Mazāk kā 1% ievadītās devas izdalās ar fēcēm. Pacientiem ar Alcheimera slimību rivastigmīna vai dekarbamilētā metabolīta kumulāciju nenovēro.
Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu.
Vecāki cilvēki Lai gan gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem, veseliem brīvprātīgajiem, rivastigmīna biopieejamība ir augstāka, pētot pacientus ar Alcheimera slimību, kuru vecums ir no 50 līdz 92 gadiem, pierādījumi par biopieejamības izmaiņām, palielinoties pacienta vecumam, nav iegūti.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax ir par aptuveni 60%, bet AUC – vairāk kā divas reizes lielāks kā veseliem cilvēkiem.
Nieru darbības traucējumi Salīdzinot ar veselu cilvēku, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax un AUC ir aptuveni divas reizes lielāki, tomēr smagu nieru darbības traucējumu gadījumā Cmax un AUC izmaiņas nenovēro.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar žurkām, pelēm un suņiem uzrāda vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Sakarā ar izmantoto dzīvnieku modeļu jutību iedarbības uz cilvēku, drošības robeža netika sasniegta.
Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļu iedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.
Pētījumos ar žurkām un pelēm, izmantojot maksimālās panesamās devas, pierādījumi par zāļu karcinogenitāti nav iegūti, lai gan rivastigmīna un tā metabolīti iedarbība bija vājāka kā cilvēkam. Standartizējot pēc ķermeņa virsmas laukuma, rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija aptuveni vienāda ar maksimālo cilvēkam ieteikto devu – 12 mg dienā. Tomēr, salīdzinot ar maksimālo devu cilvēkam, dzīvnieki saņēma aptuveni 6 reizes lielāku devu.
Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot perorālu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļu teratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem.
Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Mikrokristāliskā celuloze Hipromeloze Bezūdens silīcija dioksīds Magnija stearāts
13
Kapsulas apvalks Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Želatīns 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 5 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Blisteri (PVH/PVDH/alumīnija folija): kārbiņā 14, 28, 30, 56, 60 vai 112 cietās kapsulas. ABPE konteiners: kārbiņā 200 vai 250 cietās kapsulas. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) 14 cietās kapsulas: EU/1/09/525/001 28 cietās kapsulas: EU/1/09/525/002 30 cietās kapsulas: EU/1/09/525/003 56 cietās kapsulas: EU/1/09/525/004 60 cietās kapsulas: EU/1/09/525/005 112 cietās kapsulas: EU/1/09/525/006 200 cietās kapsulas: EU/1/09/525/047 250 cietās kapsulas: EU/1/09/525/007
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2009. gada 11. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 16. janvāris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
14
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Nimvastid 3 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra kapsula satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 3 mg rivastigmīna (Rivastigminum).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietās kapsulas
Balts vai gandrīz balts pulveris kapsulā ar oranžu vāciņu un oranžu korpusu.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas Alcheimera slimības terapija. Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas demences terapija pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences vai ar Parkinsona slimību saistītas demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Terapiju ar rivastigmīnu atļauts sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes speciālists, kam ir iespēja regulāri kontrolēt, vai pacients zāles arī lieto.
Devas Rivastigmīns jālieto divas reizes dienā – kopā ar rīta un vakara ēdienreizi. Kapsulas ir jānorij veselas.
Sākuma deva 1,5 mg divas reizes dienā.
Devas titrēšana Sākuma deva ir 1,5 mg divas reizes dienā. Ja šai devai ir laba panesamība vismaz divas nedēļas, to var paaugstināt līdz 3 mg divas reizes dienā. Sekojoša devas paaugstināšana līdz 4,5 mg un pēc tam līdz 6 mg divas reizes dienā arī pamatojas uz lietotās devas labu panesamību, un to var apsvērt vismaz pēc divu nedēļu iepriekšējās devas lietošanas.
Ja terapijas laikā tiek novērotas blakusparādības (t.i., šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā vai apetītes zudums), ķermeņa masas samazināšanās vai ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanās (piemēram, trīce) pacientiem ar Parkinsona slimības izraisītu demenci, tās var reaģēt uz vienas vai vairāku devu izlaišanu. Ja blakusparādības pastāv, dienas deva uz laiku ir jāsamazina līdz iepriekšējai devai, kuras panesamība ir laba, vai arī terapija jāpārtrauc.
Uzturošā deva Efektīva ir 3 līdz 6 mg liela zāļu deva divas reizes dienā. Lai panāktu maksimālu zāļu terapeitisko efektivitāti, pacientiem ir jādod visaugstākā maksimālā panesamā deva. Ieteicamā maksimālā dienas deva ir 6 mg divas reizes dienā.
15
Uzturošo terapiju iespējams turpināt, kamēr vien pacientam saglabājas terapeitiskais efekts. Tādēļ rivastigmīna lietošanas sniegtais klīniskais ieguvums ir regulāri jāpārvērtē, jo īpaši, ja pacients lieto mazāk kā 3 mg divas reizes dienā. Ja 3 mēnešu laikā uzturošās devas terapija pacientam nenodrošina pietiekamu demences simptomu samazinājumu, terapija ir jāpārtrauc. Nepieciešamība pārtraukt terapiju ir jāapsver arī tad, kad vairs netiek saņemti tās efektivitātes pierādījumi.
Individuālu pacienta reakciju uz rivastigmīnu nav iespējams paredzēt. Tomēr lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ar placebo kontrolēti terapijas efektivitātes pētījumi, kuru ilgums pārsniedz 6 mēnešus, nav veikti.
Terapijas atsākšana Ja terapijas pārtraukums ir ilgāks par trīs dienām, to atsāk, lietojot pa 1,5 mg preparāta divas reizes dienā. Devu pielāgo, kā norādīts iepriekš.
Nieru un aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr sakarā ar to, ka šajā pacientu grupā zāļu iedarbība pastiprinās, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāles, jo pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tomēr Nimvastid kapsulas var lietot šajā pacientu populācijā, nodrošinot stingru uzraudzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Nimvastid nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Alcheimera slimības terapijai.
4.3. Kontrindikācijas
Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļu devas. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību (piemēram, vemšanas) iespēju, gadījumā, ja terapija ir pārtraukta uz vairāk kā trīs dienām, tā ir jāatsāk ar 1,5 mg devu divas reizes dienā.
Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā un tās parasti ir vieglas vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu.
Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži
16
pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.
Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminētu) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.
Devas pielāgošana: Nevēlamas blakusparādības (piemēram, hipertensija un halucinācijas pacientiem ar Alcheimera demenci un ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanos, īpaši trīci, pacientiem ar Parkinsona slimības saistītu demenci) tiek novērotas drīz pēc devas palielināšanas. Tās var reaģēt uz devas samazināšanu. Citos gadījumos rivastigmīna terapija ir bijusi pārtraukta (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Gadījumā, ja attīstās spēcīga vemšana, kas saistīta ar rivastigmīna terapiju, nepieciešams veikt attiecīgu devas korekciju kā minēts 4.2. apakšpunktā. Dažos gadījumos smaga vemšana izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādi gadījumi konstatēti pārsvarā pēc devas palielināšanas vai gadījumos, kad lietotas lielas rivastigmīna devas.
Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns uzmanīgi jāordinē pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai impulsu pārvades traucējumiem (sinoatriāla blokāde, atrioventrikulāra blokāde) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns var pastiprināt kuņģa skābes sekrēciju. Ja ar zālēm ārstē pacientus ar aktīvu kuņģa vai divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, kā arī, ja tie ir tendēti uz minēto stāvokļu attīstību, ir jāievēro piesardzība.
Holīnesterāzes inhibitori piesardzīgi jāordinē pacientiem, kam anamnēzē ir astma vai obstruktīvas plaušu slimības.
Holinomimētiskās vielas var izraisīt vai saasināt urīnceļu aizsprostojumu un lēkmes. Ārstējot šādi predisponētus pacientus, ir jāievēro piesardzība.
Rivastigmīna lietošana pacientiem ar smagu Alcheimera slimības izraisītu demenci vai ar Parkinsona slimību saistītu demenci smagā formā, cita veida demenci, kā arī atmiņas traucējumiem (piemēram, vecuma izraisītu izziņas spējas samazinājumu), nav pētīta un tādēļ to nav ieteicams lietot šai pacientu
17
grupā.
Tāpat kā citi holinomimētiskie līdzekļi, rivastigmīns var saasināt vai izraisīt ekstrapiramidālus simptomus. Pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci novērota stāvokļa pasliktināšanās (ieskaitot bradikinēziju, diskinēziju, kustību koordinācijas traucējumus) un pieaugoša trīces intensitāte vai biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos šie traucējumi noveda pie terapijas pārtraukšanas (piemēram, trīces dēļ rivastigmīna grupā terapija tika pārtraukta 1,7% pacientu, salīdzinot ar 0% placebo grupā). Šo blakusparādību gadījumā ieteicams veikt klīnisku novērošanu.
Īpašas pacientu grupas Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr Nimvastid drīkst lietot šajā pacientu grupā un nepieciešams veikt rūpīgu kontroli.
Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Kā holīnesterāzes inhibitors, anestēzijas laikā rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu iedarbību. Lietojot anestēzijas līdzekļus jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.
Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikās īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīns var ietekmēt arī antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).
Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.
Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).
Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.
Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri-/postnatālos
18
pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Barošana ar krūti Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.
Fertilitāte Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt, rivastigmīns var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina zāļu devu. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ir jāvērtē ārstējošajam ārstam, izmantojot parastās metodes.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NB) izpaužas kuņģa–zarnu traktā – tai skaitā nelabums (38%) un vemšana (23%), īpaši laikā, kad pielāgo zāļu devu. Klīniskajos pētījumos ir konstatēts, ka attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām kuņģa–zarnu traktā un ķermeņa masas zudumu, sieviešu dzimuma pacientes, salīdzinot ar vīriešiem, ir jutīgākas.
Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts 1. tabulā un 2. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Turpmāk nosauktās nevēlamās blakusparādības (skatīt. 1. tabulu) ir novērotas ar rivastigmīnu ārstētiem Alcheimera demences slimniekiem.
1. tabula
Infekcijas un parazitozes Ļoti reti Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži Bieži Nav zināmi Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Retāk Ļoti reti Nav zināmi
Urīnceļu infekcijas
Anoreksija Samazināta apetīte Dehidratācija
Nakts murgi Uzbudinājums Apjukums Trauksme Bezmiegs Depresija Halucinācijas Agresivitāte, nemiers
19
Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Reti Ļoti reti
Sirds funkcijas traucējumi Reti Ļoti reti
Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Ļoti reti Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Reti Ļoti reti Ļoti reti Nav zināmi
Aknu un/vai žults izvades sistēmasceļu Retāk Nav zināmi Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Reti Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Bieži Bieži Retāk Izmeklējumi Bieži
Reiboņi Galvassāpes Miegainība Trīce Sinkopes Krampji Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot Parkinsona slimības pasliktinājumu)
Stenokardija Sirds aritmija (piemēram, bradikardija, atrioventrikulāra blokāde, priekškambaru fibrilācija un tahikardija) Sinusa mezgla vājums
Hipertensija
Nelabums Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla Asiņošana kuņģa – zarnu traktā Pankreatīts Dažos gadījumos novēroja smagu vemšanu, kas izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības analīžu parametru palielinājums Hepatīts
Hiperhidroze Izsitumi Nieze, alerģisks dermatīts (diseminēts)
Vājums un astēnija Savārgums Kritieni
Ķermeņa masas zudums
2. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos ar rivastigmīnu kapsulām ārstētiem pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence.
2. tabula
Vielmaiņas un uztures traucējumi Bieži Bieži
Apetītes mazināšanās Dehidratācija
Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži
Bezmiegs Trauksme Nemiers Redzes halucinācijas Depresija
20
Nav zināmi
Agresivitāte
Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Sirds funkcijas traucējumi Bieži Retāk Retāk Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži Retāk
Trīce Reibonis Miegainība Galvassāpes Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Bradikinēzija Diskinēzija Hipokinēzija Muskuļu rigiditāte Distonija
Bradikardija Kambaru fibrilācija Atrioventrikulāra blokāde Sinusa mezgla vājums
Hipertensija Hipotensija
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Nav zināmi
Slikta dūša Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Siekalu hipersekrēcija
Hepatīts
Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Hiperhidroze Alerģisks dermatīts (diseminēts)
Kritieni Vājums un astēnija Gaitas traucējumi Parkinsona gaita
3. tabulā norādīts pacientu skaits un procentuālais daudzums no specifiska 24 nedēļu klīniskā pētījuma ar rivastigmīna pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence, ar iepriekš noteiktām blakusparādībām, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos.
3. tabula
Iepriekš noteiktas blakusparādības, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos pacientiem, kam ir ar Parkinsona slimību saistīta demence Pētītie pacienti kopā Pacienti ar iepriekš noteiktu blakusparādību(ām) kopā
Rivastigmīns n (%)
362 (100) 99 (27,3)
Placebo n (%)
179 (100) 28 (15,6)
21
Trīce Kritiens Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Siekalu hipersekrēcija Diskinēzija Parkinsonisms Hipokinēzija Kustību traucējumi Bradikardija Distonija Patoloģiska gaita Muskuļu rigiditāte Līdzsvara traucējumi Skeleta muskuļu stīvums Drebuļi Motorā disfunkcija
37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3)
7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9 Pārdozēšana
Simptomi Vairums nejaušas pārdozēšanas gadījumu nav saistīts ne ar kādām klīniskām izpausmēm un Simptomiem, un gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.
Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.
Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.
Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma, hipertensijas, halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi.
Ārstēšana Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir 1 stunda un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļu asimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ir ieteicams turpmāko 24 stundu laikā nākamās rivastigmīna devas neieņemt. Ja pārdozēšana ir izraisījusi smagu nelabumu un vemšanu, ir jāapsver nepieciešamība lietot antiemētiskos līdzekļus. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.
Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākuma deva ir 0,03 mg/kg atropīna sulfāta intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās reakcijas. Kā antidotu izmantot skopolamīnu nav ieteicams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1. Farmakodinamiskās īpašības
22
Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03
Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera un Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā.
Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam perorāla, 3 mg liela deva pirmo 1,5 stundu laikā pēc zāļu ieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe. Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar rivastigmīnu, bija līdzīga AChE inhibīcijai.
Alcheimera demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ir pierādīta, izmantojot trīs neatkarīgus, šajā nozarē izmantotus vērtēšanas testus, ko periodiski veica 6 mēnešus ilgo terapijas periodu laikā. Šie testi ir ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, izpildes kvalitāti balstīti izziņas spējas mērījumi), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, Klīnicista intervijā noskaidroto pārmaiņu radītais iespaids, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta novērtējums, pievienojot aprūpes speciālista aptaujas datus) un PDS (Progressive Deterioration Scale, Slimības progresijas paasinājuma skala, aprūpes speciālista veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, tai skaitā personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājsaimniecības darbību, kā iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un darbību, kas saistītas ar finansēm, u.t.t.), vērtējums.
Pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24.
Veikti trīs pivotāli 26 nedēļu, daudzcentru pētījumi vieglas vai vidēji smagas Alcheimera slimības pacientiem, divos no tiem tika lietotas elastīgas devas. Šo pētījumu rezultāti, kas iegūti no pacientiem, kuriem novēroja klīniski nozīmīgu uzlabošanos, ir apkopoti 4. tabulā. (turpmāk). Šajos pētījumos klīniski atbilstošs uzlabojums tika definēts kā a priori ne mazāk kā 4 punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, CIBIC-Plus uzlabojums vai ne mazāk kā 10% liels PDS uzlabojums.
Turklāt, tabulā ir iekļauta arī reakcijas post-hoc definīcija. Sekundārās definīcijas gadījumā nepieciešams 4 vai vairāk punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, kā arī, lai nevājinātos CIBIC-Plus un PDS rezultāti. Vidējā zāļu dienas deva pētījuma dalībniekiem, kas tika iekļauti 6 līdz 12 mg grupā, atbilstoši šai definīcijai bija 9,3 mg. Ir būtiski atzīmēt, ka šīs indikācijas gadījumā faktori atšķiras, un tiešs atšķirīgu zāļu lietošanas rezultātu salīdzinājums šai gadījumā nav derīgs.
4. tabula
Reakcijas vērtējuma kritērijs
ADAS-Cog: uzlabojums ne mazāk kā 4 punkti CIBIC-Plus: uzlabojums PDS: ne mazāk kā 10% uzlabojums ADAS-Cog uzlabojums ne
Pacienti (%), kam novēro klīniski nozīmīgu reakciju
Ārstētie pacienti
Pēdējās kontroles rezultāti
Rivastigmīns
Placebo
Rivastigmīns
Placebo
6-12 mg
6-12 mg
N=473
N=472
N=379
N=444
21***
12
25***
12
29***
18
32***
19
26***
17
30***
18
10*
6
12**
6
23
mazāk kā 4 punkti, nepasliktinās CIBIC-Plus un PDS *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
Ar Parkinsona slimību saistītas demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ar Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā pierādīta 24 nedēļu daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā 24 nedēļu atklātā pagarinājuma fāzē. Šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24. Efektivitāte noteikta, lietojot divas neatkarīgas skalas, pēc kurām veica regulāru novērtēšanu 6 mēnešus ilgā terapijas periodā, kā redzams tālāk 5. tabulā: ADAS-Cog (izziņas spējas mērījums) un vispārējais ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change) mērījums.
5. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADCS-CGIC ADCS-CGIC Rivastigmīns Placebo
ITT + RDO grupa
(n=329)
(n=161)
(n=329)
(n=165)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
23,8 ± 10,2 2,1 ± 8,2
24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5
2,881 <0,0011
n/a 3,8 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
n/a 0,0072
ITT - LOCF grupa
(n=287)
(n=154)
(n=289)
(n=158)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4
24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5
n/a 3,7 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
3,541 <0,0011
n/a <0,0012
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
2 Vidējie dati liecina par piemērotību, kategoriskā analīze veikta, izmantojot van Elterena testu ITT:
Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās); LOCF: Last Observation Carried Forward (iepriekš veikta pēdējā
novērošana).
Lai gan terapijas efektivitāte tika novērota visās pētījuma pacientu grupās, izvērtējot datus novēroja, ka lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 6 tabulu).
6. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADAS-Cog
ADAS-Cog
Rivastigmīns Placebo
Pacienti ar redzes halucinācijām
Pacienti bez redzes halucinācijām
24
ITT + RDO grupa
(n=107)
(n=60)
(n=220)
(n=101)
Vidēji ± SD
25,4 ± 9,9
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 1,0 ± 9,2
27,4 ± 10,4 -2,1 ± 8,3
23,1 ± 10,4 2,6 ± 7,6
22,5 ± 10,1 0,1 ± 6,9
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,271 0,0021
Pacienti ar vidēji smagas formas demenci (MMSE 10-17)
2,091 0,0151
Pacienti ar vieglas formas demenci (MMSE 18-24)
ITT + RDO grupa
(n=87)
(n=44)
(n=237)
(n=115)
Vidēji ± SD
32,6 ± 10,4
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 2,6 ± 9,4
33,7 ± 10,3 -1,8 ± 7,2
20,6 ± 7,9 1,9 ± 7,7
20,7 ± 7,9 -0,2 ± 7,5
Terapijas korekcijas
izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,731 0,0021
2,141 0,0101
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās).
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rivastigmina visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai un demences terapijai pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Rivastigmīns ātri un pilnīgi absorbējas. Tā augstākā koncentrācija iestājas aptuveni pēc 1 stundas. Rivastigmīna un tā mērķa fermenta mijiedarbības rezultātā vielas biopieejamība ir aptuveni 1,5 reizes lielāka, nekā gaidāms, palielinot devu. 3 mg lielas devas absolūtā biopieejamība ir aptuveni 36±13%. Rivastigmīna ieņemšana kopā ar barību aizkavē absorbciju (tmax) par 90 minūtēm, samazina Cmax un par aptuveni 30% palielina AUC.
Izkliede Rivastigmīna saistība ar olbaltumvielām ir aptuveni 40%. Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.
Biotransformācija Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas (tā eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 1 stunda). Primārais vielmaiņas process, kā rezultātā rodas dekarbamilēts metabolīts, ir hidrolīze, kur mediators ir holīnesterāze. In vitro šis metabolīts acetilholīnesterāzi inhibē minimāli (<10%).
Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Pēc 0,2 mg lielas intravenozas rivastigmīna devas tā kopējais plazmas klīrenss ir aptuveni 130 l/h. Pēc 2,7 mg intravenozas devas tas samazinās līdz 70 l/h.
Elimimnācija Urīnā neizmainītu rivastigmīnu nekonstatē. Galvenais zāļu izvades veids ir tā metabolītu ekskrēcija
25
caur nierēm. Pēc ar 14C iezīmēta rivastigmīna ievades ekskrēcija caur nierēm ir ātra un gandrīz pilnīga (>90% 24 stundu laikā). Mazāk kā 1% ievadītās devas izdalās ar fēcēm. Pacientiem ar Alcheimera slimību rivastigmīna vai dekarbamilētā metabolīta kumulāciju nenovēro.
Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu.
Vecāki cilvēki Lai gan gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem, veseliem brīvprātīgajiem, rivastigmīna biopieejamība ir augstāka, pētot pacientus ar Alcheimera slimību, kuru vecums ir no 50 līdz 92 gadiem, pierādījumi par biopieejamības izmaiņām, palielinoties pacienta vecumam, nav iegūti.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax ir par aptuveni 60%, bet AUC – vairāk kā divas reizes lielāks kā veseliem cilvēkiem.
Nieru darbības traucējumi Salīdzinot ar veselu cilvēku, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax un AUC ir aptuveni divas reizes lielāki, tomēr smagu nieru darbības traucējumu gadījumā Cmax un AUC izmaiņas nenovēro.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar žurkām, pelēm un suņiem uzrāda vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Sakarā ar izmantoto dzīvnieku modeļu jutību iedarbības uz cilvēku, drošības robeža netika sasniegta.
Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļu iedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.
Pētījumos ar žurkām un pelēm, izmantojot maksimālās panesamās devas, pierādījumi par zāļu karcinogenitāti nav iegūti, lai gan rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija vājāka kā cilvēkam. Standartizējot pēc ķermeņa virsmas laukuma, rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija aptuveni vienāda ar maksimālo cilvēkam ieteikto devu – 12 mg dienā. Tomēr, salīdzinot ar maksimālo devu cilvēkam, dzīvnieki saņēma aptuveni 6 reizes lielāku devu.
Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot perorālu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļu teratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem.
Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Mikrokristāliskā celuloze Hipromeloze Bezūdens silīcija dioksīds Magnija stearāts
26
Kapsulas apvalks Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Želatīns 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 5 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Blisteri (PVH/PVDH/alumīnija folija): kārbiņā 28, 30, 56, 60 vai 112 cietās kapsulas. ABPE konteiners: kārbiņā 200 vai 250 cietās kapsulas. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) 28 cietās kapsulas: EU/1/09/525/008 30 cietās kapsulas: EU/1/09/525/009 56 cietās kapsulas: EU/1/09/525/010 60 cietās kapsulas: EU/1/09/525/011 112 cietās kapsulas: EU/1/09/525/012 200 cietās kapsulas: EU/1/09/525/048 250 cietās kapsulas: EU/1/09/525/013
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2009. gada 11. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 16. janvāris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
27
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Nimvastid 4,5 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra kapsula satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 4,5 mg rivastigmīna (Rivastigminum).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietās kapsulas
Balts vai gandrīz balts pulveris kapsulā sarkanbrūnu vāciņu un sarkanbrūnu korpusu.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas Alcheimera slimības terapija. Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas demences terapija pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences vai ar Parkinsona slimību saistītas demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Terapiju ar rivastigmīnu atļauts sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes speciālists, kam ir iespēja regulāri kontrolēt, vai pacients zāles arī lieto.
Devas Rivastigmīns jālieto divas reizes dienā – kopā ar rīta un vakara ēdienreizi. Kapsulas ir jānorij veselas.
Sākuma deva 1,5 mg divas reizes dienā.
Devas titrēšana Sākuma deva ir 1,5 mg divas reizes dienā. Ja šai devai ir laba panesamība vismaz divas nedēļas, to var paaugstināt līdz 3 mg divas reizes dienā. Sekojoša devas paaugstināšana līdz 4,5 mg un pēc tam līdz 6 mg divas reizes dienā arī pamatojas uz lietotās devas labu panesamību, un to var apsvērt vismaz pēc divu nedēļu iepriekšējās devas lietošanas.
Ja terapijas laikā tiek novērotas blakusparādības (t.i., šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā vai apetītes zudums), ķermeņa masas samazināšanās vai ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanās (piemēram, trīce) pacientiem ar Parkinsona slimības izraisītu demenci, tās var reaģēt uz vienas vai vairāku devu izlaišanu. Ja blakusparādības pastāv, dienas deva uz laiku ir jāsamazina līdz iepriekšējai devai, kuras panesamība ir laba, vai arī terapija jāpārtrauc.
Uzturošā deva Efektīva ir 3 līdz 6 mg liela zāļu deva divas reizes dienā. Lai panāktu maksimālu zāļu terapeitisko efektivitāti, pacientiem ir jādod visaugstākā maksimālā panesamā deva. Ieteicamā maksimālā dienas deva ir 6 mg divas reizes dienā.
28
Uzturošo terapiju iespējams turpināt, kamēr vien pacientam saglabājas terapeitiskais efekts. Tādēļ rivastigmīna lietošanas sniegtais klīniskais ieguvums ir regulāri jāpārvērtē, jo īpaši, ja pacients lieto mazāk kā 3 mg divas reizes dienā. Ja 3 mēnešu laikā uzturošās devas terapija pacientam nenodrošina pietiekamu demences simptomu samazinājumu, terapija ir jāpārtrauc. Nepieciešamība pārtraukt terapiju ir jāapsver arī tad, kad vairs netiek saņemti tās efektivitātes pierādījumi.
Individuālu pacienta reakciju uz rivastigmīnu nav iespējams paredzēt. Tomēr lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ar placebo kontrolēti terapijas efektivitātes pētījumi, kuru ilgums pārsniedz 6 mēnešus, nav veikti.
Terapijas atsākšana Ja terapijas pārtraukums ir ilgāks par trīs dienām, to atsāk, lietojot pa 1,5 mg divas reizes dienā. Devu pielāgo, kā norādīts iepriekš.
Nieru un aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr sakarā ar to, ka šajā pacientu grupā zāļu iedarbība pastiprinās, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāles, jo pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tomēr Nimvastid kapsulas var lietot šajā pacientu populācijā, nodrošinot stingru uzraudzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Nimvastid nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Alcheimera slimības terapijai.
4.3. Kontrindikācijas
Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļu devas. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību (piemēram, vemšanas) iespēju, gadījumā, ja terapija ir pārtraukta uz vairāk kā trīs dienām, tā ir jāatsāk ar 1,5 mg devu divas reizes dienā.
Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā un tās parasti ir vieglas vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu.
Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži
29
pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.
Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminēt) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.
Devas pielāgošana: Nevēlamas blakusparādības (piemēram, hipertensija un halucinācijas pacientiem ar Alcheimera demenci un ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanos, īpaši trīci, pacientiem ar Parkinsona slimības saistītu demenci) tiek novērotas drīz pēc devas palielināšanas. Tās var reaģēt uz devas samazināšanu. Citos gadījumos rivastigmīna terapija ir bijusi pārtraukta (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Gadījumā, ja attīstās spēcīga vemšana, kas saistīta ar rivastigmīna terapiju, nepieciešams veikt attiecīgu devas korekciju kā minēts 4.2. apakšpunktā. Dažos gadījumos smaga vemšana izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādi gadījumi konstatēti pārsvarā pēc devas palielināšanas vai gadījumos, kad lietotas lielas rivastigmīna devas.
Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns uzmanīgi jāordinē pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai impulsu pārvades traucējumiem (sinoatriāla blokāde, atrioventrikulāra blokāde) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns var pastiprināt kuņģa skābes sekrēciju. Ja ar zālēm ārstē pacientus ar aktīvu kuņģa vai divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, kā arī, ja tie ir tendēti uz minēto stāvokļu attīstību, ir jāievēro piesardzība.
Holīnesterāzes inhibitori piesardzīgi jāordinē pacientiem, kam anamnēzē ir astma vai obstruktīvas plaušu slimības.
Holinomimētiskās vielas var izraisīt vai saasināt urīnceļu aizsprostojumu un lēkmes. Ārstējot šādi predisponētus pacientus, ir jāievēro piesardzība.
Rivastigmīna lietošana pacientiem ar smagu Alcheimera slimības izraisītu demenci vai ar Parkinsona slimību saistītu demenci smagā formā, cita veida demenci, kā arī atmiņas traucējumiem (piemēram, vecuma izraisītu izziņas spējas samazinājumu), nav pētīta un tādēļ to nav ieteicams lietot šai pacientu
30
grupā.
Tāpat kā citi holinomimētiskie līdzekļi, rivastigmīns var saasināt vai izraisīt ekstrapiramidālus simptomus. Pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci novērota stāvokļa pasliktināšanās (ieskaitot bradikinēziju, diskinēziju, kustību koordinācijas traucējumus) un pieaugoša trīces intensitāte vai biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos šie traucējumi noveda pie terapijas pārtraukšanas (piemēram, trīces dēļ rivastigmīna grupā terapija tika pārtraukta 1,7% pacientu, salīdzinot ar 0% placebo grupā). Šo blakusparādību gadījumā ieteicams veikt klīnisku novērošanu.
Īpašas pacientu grupas Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr Nimvastid drīkst lietot šajā pacientu grupā un nepieciešams veikt rūpīgu kontroli.
Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Kā holīnesterāzes inhibitors, anestēzijas laikā rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu iedarbību. Lietojot anestēzijas līdzekļus jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.
Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikās īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīns var ietekmēt arī antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).
Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.
Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).
Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.
Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri-/postnatālos
31
pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Barošana ar krūti Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.
Fartilitāte Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt, rivastigmīns var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina zāļu devu. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ir jāvērtē ārstējošajam ārstam, izmantojot parastās metodes.
4.8 Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NB) izpaužas kuņģa–zarnu traktā – tai skaitā nelabums (38%) un vemšana (23%), īpaši laikā, kad pielāgo zāļu devu. Klīniskajos pētījumos ir konstatēts, ka attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām kuņģa–zarnu traktā un ķermeņa masas zudumu, sieviešu dzimuma pacientes, salīdzinot ar vīriešiem, ir jutīgākas.
Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts 1. tabulā un 2. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Turpmāk nosauktās nevēlamās blakusparādības (skatīt. 1. tabulu) ir novērotas ar rivastigmīnu ārstētiem Alcheimera demences slimniekiem.
1. tabula
Infekcijas un parazitozes Ļoti reti Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži Bieži Nav zināmi Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Retāk Ļoti reti Nav zināmi
Urīnceļu infekcijas
Anoreksija Samazināta apetīte Dehidratācija
Nakts murgi Uzbudinājums Apjukums Trauksme Bezmiegs Depresija Halucinācijas Agresivitāte, nemiers
32
Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Reti Ļoti reti
Sirds funkcijas traucējumi Reti Ļoti reti
Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Ļoti reti Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Reti Ļoti reti Ļoti reti Nav zināmi
Aknu un/vai žults izvades sistēmasceļu Retāk Nav zināmi Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Reti Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Bieži Bieži Retāk Izmeklējumi Bieži
Reiboņi Galvassāpes Miegainība Trīce Sinkopes Krampji Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot Parkinsona slimības pasliktinājumu)
Stenokardija Sirds aritmija (piemēram, bradikardija, atrioventrikulāra blokāde, priekškambaru fibrilācija un tahikardija) Sinusa mezgla vājums
Hipertensija
Nelabums Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla Asiņošana kuņģa – zarnu traktā Pankreatīts Dažos gadījumos novēroja smagu vemšanu, kas izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības analīžu parametru palielinājums Hepatīts
Hiperhidroze Izsitumi Nieze, alerģisks dermatīts (diseminēts)
Vājums un astēnija Savārgums Kritieni
Ķermeņa masas zudums
2. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos ar rivastigmīnu kapsulām ārstētiem pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence.
2. tabula
Vielmaiņas un uztures traucējumi Bieži Bieži
Apetītes mazināšanās Dehidratācija
Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži
Bezmiegs Trauksme Nemiers Redzes halucinācijas Depresija
33
Nav zināmi
Agresivitāte
Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Sirds funkcijas traucējumi Bieži Retāk Retāk Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži Retāk
Trīce Reibonis Miegainība Galvassāpes Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Bradikinēzija Diskinēzija Hipokinēzija Muskuļu rigiditāte Distonija
Bradikardija Kambaru fibrilācija Atrioventrikulāra blokāde Sinusa mezgla vājums
Hipertensija Hipotensija
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Nav zināmi
Slikta dūša Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Siekalu hipersekrēcija
Hepatīts
Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Hiperhidroze Alerģisks dermatīts (diseminēts)
Kritieni Vājums un astēnija Gaitas traucējumi Parkinsona gaita
3. tabulā norādīts pacientu skaits un procentuālais daudzums no specifiska 24 nedēļu klīniskā pētījuma ar rivastigmīna pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence, ar iepriekš noteiktām blakusparādībām, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos.
3. tabula
Iepriekš noteiktas blakusparādības, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos pacientiem, kam ir ar Parkinsona slimību saistīta demence Pētītie pacienti kopā Pacienti ar iepriekš noteiktu blakusparādību(ām) kopā
Rivastigmīns n (%)
362 (100) 99 (27,3)
Placebo n (%)
179 (100) 28 (15,6)
34
Trīce Kritiens Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Siekalu hipersekrēcija Diskinēzija Parkinsonisms Hipokinēzija Kustību traucējumi Bradikardija Distonija Patoloģiska gaita Muskuļu rigiditāte Līdzsvara traucējumi Skeleta muskuļu stīvums Drebuļi Motorā disfunkcija
37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3)
7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9 Pārdozēšana
Simptomi Vairums nejaušas pārdozēšanas gadījumu nav saistīts ne ar kādām klīniskām izpausmēm un Simptomiem, un gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.
Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.
Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.
Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma, hipertensijas vai halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi.
Ārstēšana Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir 1 stunda un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļu asimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ir ieteicams turpmāko 24 stundu laikā nākamās rivastigmīna devas neieņemt. Ja pārdozēšana ir izraisījusi smagu nelabumu un vemšanu, ir jāapsver nepieciešamība lietot antiemētiskos līdzekļus. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.
Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākuma deva ir 0,03 mg/kg atropīna sulfāta intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās reakcijas. Kā antidotu izmantot skopolamīnu nav ieteicams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1. Farmakodinamiskās īpašības
35
Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03
Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera un Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā.
Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam perorāla, 3 mg liela deva pirmo 1,5 stundu laikā pēc zāļu ieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe. Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar rivastigmīnu, bija līdzīga AChE inhibīcijai.
Alcheimera demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ir pierādīta, izmantojot trīs neatkarīgus, šajā nozarē izmantotus vērtēšanas testus, ko periodiski veica 6 mēnešus ilgo terapijas periodu laikā. Šie testi ir ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, izpildes kvalitāti balstīti izziņas spējas mērījumi), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, Klīnicista intervijā noskaidroto pārmaiņu radītais iespaids, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta novērtējums, pievienojot aprūpes speciālista aptaujas datus) un PDS (Progressive Deterioration Scale, Slimības progresijas paasinājuma skala, aprūpes speciālista veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, tai skaitā personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājsaimniecības darbību, kā iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un darbību, kas saistītas ar finansēm, u.t.t.), vērtējums.
Pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24.
Veikti trīs pivotāli 26 nedēļu, daudzcentru pētījumi vieglas vai vidēji smagas Alcheimera slimības pacientiem, divos no tiem tika lietotas elastīgas devas. Šo pētījumu rezultāti, kas iegūti no pacientiem, kuriem novēroja klīniski nozīmīgu uzlabošanos, ir apkopoti 4. tabulā. (turpmāk). Šajos pētījumos klīniski atbilstošs uzlabojums tika definēts kā a priori ne mazāk kā 4 punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, CIBIC-Plus uzlabojums vai ne mazāk kā 10% liels PDS uzlabojums.
Turklāt, tabulā ir iekļauta arī reakcijas post-hoc definīcija. Sekundārās definīcijas gadījumā nepieciešams 4 vai vairāk punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, kā arī, lai nevājinātos CIBIC-Plus un PDS rezultāti. Vidējā zāļudienas deva pētījuma dalībniekiem, kas tika iekļauti 6 līdz 12 mg grupā, atbilstoši šai definīcijai bija 9,3 mg. Ir būtiski atzīmēt, ka šīs indikācijas gadījumā faktori atšķiras, un tiešs atšķirīgu zāļu lietošanas rezultātu salīdzinājums šai gadījumā nav derīgs.
4. tabula
Reakcijas vērtējuma kritērijs
ADAS-Cog: uzlabojums ne mazāk kā 4 punkti CIBIC-Plus: uzlabojums PDS: ne mazāk kā 10% uzlabojums ADAS-Cog uzlabojums ne
Pacienti (%), kam novēro klīniski nozīmīgu reakciju
Ārstētie pacienti
Pēdējās kontroles rezultāti
Rivastigmīns
Placebo
Rivastigmīns
Placebo
6-12 mg
6-12 mg
N=473
N=472
N=379
N=444
21***
12
25***
12
29***
18
32***
19
26***
17
30***
18
10*
6
12**
6
36
mazāk kā 4 punkti, nepasliktinās CIBIC-Plus un PDS *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
Ar Parkinsona slimību saistītas demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ar Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā pierādīta 24 nedēļu daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā 24 nedēļu atklātā pagarinājuma fāzē. Šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24. Efektivitāte noteikta, lietojot divas neatkarīgas skalas, pēc kurām veica regulāru novērtēšanu 6 mēnešus ilgā terapijas periodā, kā redzams tālāk 5. tabulā: ADAS-Cog (izziņas spējas mērījums) un vispārējais ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change) mērījums.
5. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADCS-CGIC ADCS-CGIC Rivastigmīns Placebo
ITT + RDO grupa
(n=329)
(n=161)
(n=329)
(n=165)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
23,8 ± 10,2 2,1 ± 8,2
24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5
2,881 <0,0011
n/a 3,8 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
n/a 0,0072
ITT - LOCF grupa
(n=287)
(n=154)
(n=289)
(n=158)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4
24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5
n/a 3,7 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
3,541 <0,0011
n/a <0,0012
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
2 Vidējie dati liecina par piemērotību, kategoriskā analīze veikta, izmantojot van Elterena testu ITT:
Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās); LOCF: Last Observation Carried Forward (iepriekš veikta pēdējā
novērošana).
Lai gan terapijas efektivitāte tika novērota visās pētījuma pacientu grupās, izvērtējot datus novēroja, ka lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 6 tabulu).
6. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADAS-Cog
ADAS-Cog
Rivastigmīns Placebo
Pacienti ar redzes halucinācijām
Pacienti bez redzes halucinācijām
37
ITT + RDO grupa
(n=107)
(n=60)
(n=220)
(n=101)
Vidēji ± SD
25,4 ± 9,9
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 1,0 ± 9,2
27,4 ± 10,4 -2,1 ± 8,3
23,1 ± 10,4 2,6 ± 7,6
22,5 ± 10,1 0,1 ± 6,9
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,271 0,0021
Pacienti ar vidēji smagas formas demenci (MMSE 10-17)
2,091 0,0151
Pacienti ar vieglas formas demenci (MMSE 18-24)
ITT + RDO grupa
(n=87)
(n=44)
(n=237)
(n=115)
Vidēji ± SD
32,6 ± 10,4
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 2,6 ± 9,4
33,7 ± 10,3 -1,8 ± 7,2
20,6 ± 7,9 1,9 ± 7,7
20,7 ± 7,9 -0,2 ± 7,5
Terapijas korekcijas
izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,731 0,0021
2,141 0,0101
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās).
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rivastigmina visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai un demences terapijai pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Rivastigmīns ātri un pilnīgi absorbējas. Tā augstākā koncentrācija iestājas aptuveni pēc 1 stundas. Rivastigmīna un tā mērķa fermenta mijiedarbības rezultātā vielas biopieejamība ir aptuveni 1,5 reizes lielāka, nekā gaidāms, palielinot devu. 3 mg lielas devas absolūtā biopieejamība ir aptuveni 36±13%. Rivastigmīna ieņemšana kopā ar barību aizkavē absorbciju (tmax) par 90 minūtēm, samazina Cmax un par aptuveni 30% palielina AUC.
Izkliede Rivastigmīna saistība ar olbaltumvielām ir aptuveni 40%. Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.
Biotransformācija Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas (tā eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 1 stunda). Primārais vielmaiņas process, kā rezultātā rodas dekarbamilēts metabolīts, ir hidrolīze, kur mediators ir holīnesterāze. In vitro šis metabolīts acetilholīnesterāzi inhibē minimāli (<10%).
Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Pēc 0,2 mg lielas intravenozas rivastigmīna devas tā kopējais plazmas klīrenss ir aptuveni 130 l/h. Pēc 2,7 mg intravenozas devas tas samazinās līdz 70 l/h.
Eliminācija Urīnā neizmainītu rivastigmīnu nekonstatē. Galvenais zāļuizvades veids ir tā metabolītu ekskrēcija
38
caur nierēm. Pēc ar 14C iezīmēta rivastigmīna ievades ekskrēcija caur nierēm ir ātra un gandrīz pilnīga (>90% 24 stundu laikā). Mazāk kā 1% ievadītās devas izdalās ar fēcēm. Pacientiem ar Alcheimera slimību rivastigmīna vai dekarbamilētā metabolīta kumulāciju nenovēro.
Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu.
Vecāki cilvēki Lai gan gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem, veseliem brīvprātīgajiem, rivastigmīna biopieejamība ir augstāka, pētot pacientus ar Alcheimera slimību, kuru vecums ir no 50 līdz 92 gadiem, pierādījumi par biopieejamības izmaiņām, palielinoties pacienta vecumam, nav iegūti.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax ir par aptuveni 60%, bet AUC – vairāk kā divas reizes lielāks kā veseliem cilvēkiem.
Nieru darbības traucējumi Salīdzinot ar veselu cilvēku, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax un AUC ir aptuveni divas reizes lielāki, tomēr smagu nieru darbības traucējumu gadījumā Cmax un AUC izmaiņas nenovēro.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar žurkām, pelēm un suņiem uzrāda vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Sakarā ar izmantoto dzīvnieku modeļu jutību iedarbības uz cilvēku, drošības robeža netika sasniegta.
Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļu iedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.
Pētījumos ar žurkām un pelēm, izmantojot maksimālās panesamās devas, pierādījumi par zāļu karcinogenitāti nav iegūti, lai gan rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija vājāka kā cilvēkam. Standartizējot pēc ķermeņa virsmas laukuma, rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija aptuveni vienāda ar maksimālo cilvēkam ieteikto devu – 12 mg dienā. Tomēr, salīdzinot ar maksimālo devu cilvēkam, dzīvnieki saņēma aptuveni 6 reizes lielāku devu.
Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot perorālu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļu teratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem.
Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Mikrokristāliskā celuloze Hipromeloze Bezūdens silīcija dioksīds Magnija stearāts
39
Kapsulas apvalks Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Želatīns 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 5 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5 Iepakojuma veids un saturs Blisteri (PVH/PVDH/alumīnija folija): kārbiņā 28, 30, 56, 60 vai 112 cietās kapsulas. ABPE konteiners: kārbiņā 200 vai 250 cietās kapsulas. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) 28 cietās kapsulas: EU/1/09/525/014 30 cietās kapsulas: EU/1/09/525/015 56 cietās kapsulas: EU/1/09/525/016 60 cietās kapsulas: EU/1/09/525/017 112 cietās kapsulas: EU/1/09/525/018 200 cietās kapsulas: EU/1/09/525/049 250 cietās kapsulas: EU/1/09/525/019
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2009. gada 11. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 16. janvāris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
40
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Nimvastid 6 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra kapsula satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 6 mg rivastigmīna (Rivastigminum).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietās kapsulas
Balts vai gandrīz balts pulveris kapsulā ar sarkanbrūnu vāciņu un oranžu korpusu.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas Alcheimera slimības terapija. Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas demences terapija pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences vai ar Parkinsona slimību saistītas demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Terapiju ar rivastigmīnu atļauts sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes speciālists, kam ir iespēja regulāri kontrolēt, vai pacients zāles arī lieto.
Devas Rivastigmīns jālieto divas reizes dienā – kopā ar rīta un vakara ēdienreizi. Kapsulas ir jānorij veselas.
Sākuma deva 1,5 mg divas reizes dienā.
Devas titrēšana Sākuma deva ir 1,5 mg divas reizes dienā. Ja šai devai ir laba panesamība vismaz divas nedēļas, to var paaugstināt līdz 3 mg divas reizes dienā. Sekojoša devas paaugstināšana līdz 4,5 mg un pēc tam līdz 6 mg divas reizes dienā arī pamatojas uz lietotās devas labu panesamību, un to var apsvērt vismaz pēc divu nedēļu iepriekšējās devas lietošanas.
Ja terapijas laikā tiek novērotas blakusparādības (t.i., šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā vai apetītes zudums), ķermeņa masas samazināšanās vai ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanās (piemēram, trīce) pacientiem ar Parkinsona slimības izraisītu demenci, tās var reaģēt uz vienas vai vairāku devu izlaišanu. Ja blakusparādības pastāv, dienas deva uz laiku ir jāsamazina līdz iepriekšējai devai, kuras panesamība ir laba, vai arī terapija jāpārtrauc.
Uzturošā deva Efektīva ir 3 līdz 6 mg liela zāļudeva divas reizes dienā. Lai panāktu maksimālu zāļuterapeitisko efektivitāti, pacientiem ir jādod visaugstākā maksimālā panesamā deva. Ieteicamā maksimālā dienas deva ir 6 mg divas reizes dienā.
41
Uzturošo terapiju iespējams turpināt, kamēr vien pacientam saglabājas terapeitiskais efekts. Tādēļ rivastigmīna lietošanas sniegtais klīniskais ieguvums ir regulāri jāpārvērtē, jo īpaši, ja pacients lieto mazāk kā 3 mg divas reizes dienā. Ja 3 mēnešu laikā uzturošās devas terapija pacientam nenodrošina pietiekamu demences simptomu samazinājumu, terapija ir jāpārtrauc. Nepieciešamība pārtraukt terapiju ir jāapsver arī tad, kad vairs netiek saņemti tās efektivitātes pierādījumi.
Individuālu pacienta reakciju uz rivastigmīnu nav iespējams paredzēt. Tomēr lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ar placebo kontrolēti terapijas efektivitātes pētījumi, kuru ilgums pārsniedz 6 mēnešus, nav veikti.
Terapijas atsākšana Ja terapijas pārtraukums ir ilgāks par trīs dienām, to atsāk, lietojot pa 1,5 mg divas reizes dienā. Devu pielāgo, kā norādīts iepriekš.
Nieru un aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr sakarā ar to, ka šajā pacientu grupā zāļuiedarbība pastiprinās, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāļu, jo pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tomēr Nimvastid kapsulas var lietot šajā pacientu populācijā, nodrošinot stingru uzraudzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Nimvastid nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā bērniem Alcheimera slimības terapijai.
4.3. Kontrindikācijas
Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļu devas. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību (piemēram, vemšanas) iespēju, gadījumā, ja terapija ir pārtraukta uz vairāk kā trīs dienām, tā ir jāatsāk ar 1,5 mg devu divas reizes dienā.
Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā un tās parasti ir vieglas vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu.
Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic
42
terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.
Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminētu) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.
Devas pielāgošana: Nevēlamas blakusparādības (piemēram, hipertensija un halucinācijas pacientiem ar Alcheimera demenci un ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanos, īpaši trīci, pacientiem ar Parkinsona slimības saistītu demenci) tiek novērotas drīz pēc devas palielināšanas. Tās var reaģēt uz devas samazināšanu. Citos gadījumos rivastigmīna terapija ir bijusi pārtraukta (skatīt 4.8. apakšpunktu). Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Gadījumā, ja attīstās spēcīga vemšana, kas saistīta ar rivastigmīna terapiju, nepieciešams veikt attiecīgu devas korekciju kā minēts 4.2. apakšpunktā. Dažos gadījumos smaga vemšana izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādi gadījumi konstatēti pārsvarā pēc devas palielināšanas vai gadījumos, kad lietotas lielas rivastigmīna devas.
Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns uzmanīgi jāordinē pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai impulsu pārvades traucējumiem (sinoatriāla blokāde, atrioventrikulāra blokāde) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns var pastiprināt kuņģa skābes sekrēciju. Ja ar zālēm ārstē pacientus ar aktīvu kuņģa vai divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, kā arī, ja tie ir tendēti uz minēto stāvokļu attīstību, ir jāievēro piesardzība.
Holīnesterāzes inhibitori piesardzīgi jāordinē pacientiem, kam anamnēzē ir astma vai obstruktīvas plaušu slimības.
Holinomimētiskās vielas var izraisīt vai saasināt urīnceļu aizsprostojumu un lēkmes. Ārstējot šādi predisponētus pacientus, ir jāievēro piesardzība.
Rivastigmīna lietošana pacientiem ar smagu Alcheimera slimības izraisītu demenci vai ar Parkinsona slimību saistītu demenci smagā formā, cita veida demenci, kā arī atmiņas traucējumiem (piemēram, vecuma izraisītu izziņas spējas samazinājumu), nav pētīta un tādēļ to nav ieteicams lietot šai pacientu
43
grupā.
Tāpat kā citi holinomimētiskie līdzekļi, rivastigmīns var saasināt vai izraisīt ekstrapiramidālus simptomus. Pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci novērota stāvokļa pasliktināšanās (ieskaitot bradikinēziju, diskinēziju, kustību koordinācijas traucējumus) un pieaugoša trīces intensitāte vai biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos šie traucējumi noveda pie terapijas pārtraukšanas (piemēram, trīces dēļ rivastigmīna grupā terapija tika pārtraukta 1,7% pacientu, salīdzinot ar 0% placebo grupā). Šo blakusparādību gadījumā ieteicams veikt klīnisku novērošanu.
Īpašas pacientu grupas Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr Nimvastid drīkst lietot šajā pacientu grupā un nepieciešams veikt rūpīgu kontroli.
Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Kā holīnesterāzes inhibitors, anestēzijas laikā rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu iedarbību. Lietojot anestēzijas līdzekļus jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.
Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikās īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīns var ietekmēt arī antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).
Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.
Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).
Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.
Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri-/postnatālos
44
pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Barošana ar krūti Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.
Fertilitāte Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt, rivastigmīns var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina zāļu devu. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ir jāvērtē ārstējošajam ārstam, izmantojot parastās metodes.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NB) izpaužas kuņģa–zarnu traktā – tai skaitā nelabums (38%) un vemšana (23%), īpaši laikā, kad pielāgo zāļu devu. Klīniskajos pētījumos ir konstatēts, ka attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām kuņģa–zarnu traktā un ķermeņa masas zudumu, sieviešu dzimuma pacientes, salīdzinot ar vīriešiem, ir jutīgākas.
Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts 1. tabulā un 2. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Turpmāk nosauktās nevēlamās blakusparādības (skatīt. 1. tabulu) ir novērotas ar rivastigmīnu ārstētiem Alcheimera demences slimniekiem.
1. tabula
Infekcijas un parazitozes Ļoti reti Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži Bieži Nav zināmi Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Retāk Ļoti reti Nav zināmi
Urīnceļu infekcijas
Anoreksija Samazināta apetīte Dehidratācija
Nakts murgi Uzbudinājums Apjukums Trauksme Bezmiegs Depresija Halucinācijas Agresivitāte, nemiers
45
Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Reti Ļoti reti
Sirds funkcijas traucējumi Reti Ļoti reti
Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Ļoti reti Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Reti Ļoti reti Ļoti reti Nav zināmi
Aknu un/vai žults izvades sistēmasceļu Retāk Nav zināmi Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Reti Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Bieži Bieži Retāk Izmeklējumi Bieži
Reiboņi Galvassāpes Miegainība Trīce Sinkopes Krampji Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot Parkinsona slimības pasliktinājumu)
Stenokardija Sirds aritmija (piemēram, bradikardija, atrioventrikulāra blokāde, priekškambaru fibrilācija un tahikardija) Sinusa mezgla vājums
Hipertensija
Nelabums Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla Asiņošana kuņģa – zarnu traktā Pankreatīts Dažos gadījumos novēroja smagu vemšanu, kas izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības analīžu parametru palielinājums Hepatīts
Hiperhidroze Izsitumi Nieze, alerģisks dermatīts (diseminēts)
Vājums un astēnija Savārgums Kritieni
Ķermeņa masas zudums
2. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos ar rivastigmīnu kapsulām ārstētiem pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence.
2. tabula
Vielmaiņas un uztures traucējumi Bieži Bieži
Apetītes mazināšanās Dehidratācija
Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži
Bezmiegs Trauksme Nemiers Redzes halucinācijas Depresija
46
Nav zināmi
Agresivitāte
Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Sirds funkcijas traucējumi Bieži Retāk Retāk Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži Retāk
Trīce Reibonis Miegainība Galvassāpes Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Bradikinēzija Diskinēzija Hipokinēzija Muskuļu rigiditāte Distonija
Bradikardija Kambaru fibrilācija Atrioventrikulāra blokāde Sinusa mezgla vājums
Hipertensija Hipotensija
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Nav zināmi
Slikta dūša Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Siekalu hipersekrēcija
Hepatīts
Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Hiperhidroze Alerģisks dermatīts (diseminēts)
Kritieni Vājums un astēnija Gaitas traucējumi Parkinsona gaita
3. tabulā norādīts pacientu skaits un procentuālais daudzums no specifiska 24 nedēļu klīniskā pētījuma ar rivastigmīna pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence, ar iepriekš noteiktām blakusparādībām, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos.
3. tabula
Iepriekš noteiktas blakusparādības, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos pacientiem, kam ir ar Parkinsona slimību saistīta demence Pētītie pacienti kopā Pacienti ar iepriekš noteiktu blakusparādību(ām) kopā
Rivastigmīns n (%)
362 (100) 99 (27,3)
Placebo n (%)
179 (100) 28 (15,6)
47
Trīce Kritiens Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Siekalu hipersekrēcija Diskinēzija Parkinsonisms Hipokinēzija Kustību traucējumi Bradikardija Distonija Patoloģiska gaita Muskuļu rigiditāte Līdzsvara traucējumi Skeleta muskuļu stīvums Drebuļi Motorā disfunkcija
37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3)
7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi Vairums nejaušas pārdozēšanas gadījumu nav saistīts ne ar kādām klīniskām izpausmēm un Simptomiem, un gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.
Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.
Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.
Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma, hipertensijas vai halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi.
Ārstēšana Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir 1 stunda un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļuasimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ir ieteicams turpmāko 24 stundu laikā nākamās rivastigmīna devas neieņemt. Ja pārdozēšana ir izraisījusi smagu nelabumu un vemšanu, ir jāapsver nepieciešamība lietot antiemētiskos līdzekļus. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.
Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākuma deva ir 0,03 mg/kg atropīna sulfāta intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās reakcijas. Kā antidotu izmantot skopolamīnu nav ieteicams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1. Farmakodinamiskās īpašības
48
Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03
Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera un Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā.
Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam perorāla, 3 mg liela deva pirmo 1,5 stundu laikā pēc zāļu ieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe. Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar rivastigmīnu, bija līdzīga AChE inhibīcijai.
Alcheimera demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ir pierādīta, izmantojot trīs neatkarīgus, šajā nozarē izmantotus vērtēšanas testus, ko periodiski veica 6 mēnešus ilgo terapijas periodu laikā. Šie testi ir ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, izpildes kvalitāti balstīti izziņas spējas mērījumi), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, Klīnicista intervijā noskaidroto pārmaiņu radītais iespaids, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta novērtējums, pievienojot aprūpes speciālista aptaujas datus) un PDS (Progressive Deterioration Scale, Slimības progresijas paasinājuma skala, aprūpes speciālista veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, tai skaitā personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājsaimniecības darbību, kā iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un darbību, kas saistītas ar finansēm, u.t.t.), vērtējums.
Pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24.
Veikti trīs pivotāli 26 nedēļu, daudzcentru pētījumi vieglas vai vidēji smagas Alcheimera slimības pacientiem, divos no tiem tika lietotas elastīgas devas. Šo pētījumu rezultāti, kas iegūti no pacientiem, kuriem novēroja klīniski nozīmīgu uzlabošanos, ir apkopoti 4. tabulā. (turpmāk). Šajos pētījumos klīniski atbilstošs uzlabojums tika definēts kā a priori ne mazāk kā 4 punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, CIBIC-Plus uzlabojums vai ne mazāk kā 10% liels PDS uzlabojums.
Turklāt, tabulā ir iekļauta arī reakcijas post-hoc definīcija. Sekundārās definīcijas gadījumā nepieciešams 4 vai vairāk punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, kā arī, lai nevājinātos CIBIC-Plus un PDS rezultāti. Vidējā zāļu dienas deva pētījuma dalībniekiem, kas tika iekļauti 6 līdz 12 mg grupā, atbilstoši šai definīcijai bija 9,3 mg. Ir būtiski atzīmēt, ka šīs indikācijas gadījumā faktori atšķiras, un tiešs atšķirīgu zāļu lietošanas rezultātu salīdzinājums šai gadījumā nav derīgs.
4. tabula
Reakcijas vērtējuma kritērijs
ADAS-Cog: uzlabojums ne mazāk kā 4 punkti CIBIC-Plus: uzlabojums PDS: ne mazāk kā 10% uzlabojums ADAS-Cog uzlabojums ne
Pacienti (%), kam novēro klīniski nozīmīgu reakciju
Ārstētie pacienti
Pēdējās kontroles rezultāti
Rivastigmīns
Placebo
Rivastigmīns
Placebo
6-12 mg
6-12 mg
N=473
N=472
N=379
N=444
21***
12
25***
12
29***
18
32***
19
26***
17
30***
18
10*
6
12**
6
49
mazāk kā 4 punkti, nepasliktinās CIBIC-Plus un PDS *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
Ar Parkinsona slimību saistītas demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ar Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā pierādīta 24 nedēļu daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā 24 nedēļu atklātā pagarinājuma fāzē. Šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24. Efektivitāte noteikta, lietojot divas neatkarīgas skalas, pēc kurām veica regulāru novērtēšanu 6 mēnešus ilgā terapijas periodā, kā redzams tālāk 5. tabulā: ADAS-Cog (izziņas spējas mērījums) un vispārējais ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change) mērījums.
5. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADCS-CGIC ADCS-CGIC Rivastigmīns Placebo
ITT + RDO grupa
(n=329)
(n=161)
(n=329)
(n=165)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
23,8 ± 10,2 2,1 ± 8,2
24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5
2,881 <0,0011
n/a 3,8 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
n/a 0,0072
ITT - LOCF grupa
(n=287)
(n=154)
(n=289)
(n=158)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4
24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5
n/a 3,7 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
3,541 <0,0011
n/a <0,0012
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
2 Vidējie dati liecina par piemērotību, kategoriskā analīze veikta, izmantojot van Elterena testu ITT:
Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās); LOCF: Last Observation Carried Forward (iepriekš veikta pēdējā
novērošana).
Lai gan terapijas efektivitāte tika novērota visās pētījuma pacientu grupās, izvērtējot datus novēroja, ka lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 6 tabulu).
6. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADAS-Cog
ADAS-Cog
Rivastigmīns Placebo
Pacienti ar redzes halucinācijām
Pacienti bez redzes halucinācijām
50
ITT + RDO grupa
(n=107)
(n=60)
(n=220)
(n=101)
Vidēji ± SD
25,4 ± 9,9
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 1,0 ± 9,2
27,4 ± 10,4 -2,1 ± 8,3
23,1 ± 10,4 2,6 ± 7,6
22,5 ± 10,1 0,1 ± 6,9
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,271 0,0021
Pacienti ar vidēji smagas formas demenci (MMSE 10-17)
2,091 0,0151
Pacienti ar vieglas formas demenci (MMSE 18-24)
ITT + RDO grupa
(n=87)
(n=44)
(n=237)
(n=115)
Vidēji ± SD
32,6 ± 10,4
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 2,6 ± 9,4
33,7 ± 10,3 -1,8 ± 7,2
20,6 ± 7,9 1,9 ± 7,7
20,7 ± 7,9 -0,2 ± 7,5
Terapijas korekcijas
izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,731 0,0021
2,141 0,0101
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās).
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rivastigmina visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai un demences terapijai pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Rivastigmīns ātri un pilnīgi absorbējas. Tā augstākā koncentrācija iestājas aptuveni pēc 1 stundas. Rivastigmīna un tā mērķa fermenta mijiedarbības rezultātā vielas biopieejamība ir aptuveni 1,5 reizes lielāka, nekā gaidāms, palielinot devu. 3 mg lielas devas absolūtā biopieejamība ir aptuveni 36±13%. Rivastigmīna ieņemšana kopā ar barību aizkavē absorbciju (tmax) par 90 minūtēm, samazina Cmax un par aptuveni 30% palielina AUC.
Izkliede Rivastigmīna saistība ar olbaltumvielām ir aptuveni 40%. Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.
Biotransformācija Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas (tā eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 1 stunda). Primārais vielmaiņas process, kā rezultātā rodas dekarbamilēts metabolīts, ir hidrolīze, kur mediators ir holīnesterāze. In vitro šis metabolīts acetilholīnesterāzi inhibē minimāli (<10%).
Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Pēc 0,2 mg lielas intravenozas rivastigmīna devas tā kopējais plazmas klīrenss ir aptuveni 130 l/h. Pēc 2,7 mg intravenozas devas tas samazinās līdz 70 l/h.
Eliminācija Urīnā neizmainītu rivastigmīnu nekonstatē. Galvenais zāļuizvades veids ir tā metabolītu ekskrēcija
51
caur nierēm. Pēc ar 14C iezīmēta rivastigmīna ievades ekskrēcija caur nierēm ir ātra un gandrīz pilnīga (>90% 24 stundu laikā). Mazāk kā 1% ievadītās devas izdalās ar fēcēm. Pacientiem ar Alcheimera slimību rivastigmīna vai dekarbamilētā metabolītu kumulāciju nenovēro.
Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu.
Vecāki cilvēki Lai gan gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem, veseliem brīvprātīgajiem, rivastigmīna biopieejamība ir augstāka, pētot pacientus ar Alcheimera slimību, kuru vecums ir no 50 līdz 92 gadiem, pierādījumi par biopieejamības izmaiņām, palielinoties pacienta vecumam, nav iegūti.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax ir par aptuveni 60%, bet AUC – vairāk kā divas reizes lielāks kā veseliem cilvēkiem.
Nieru darbības traucējumi Salīdzinot ar veselu cilvēku, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax un AUC ir aptuveni divas reizes lielāki, tomēr smagu nieru darbības traucējumu gadījumā Cmax un AUC izmaiņas nenovēro.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar žurkām, pelēm un suņiem uzrāda vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Sakarā ar izmantoto dzīvnieku modeļu jutību iedarbības uz cilvēku, drošības robeža netika sasniegta.
Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļuiedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.
Pētījumos ar žurkām un pelēm, izmantojot maksimālās panesamās devas, pierādījumi par preparāta karcinogenitāti nav iegūti, lai gan rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija vājāka kā cilvēkam. Standartizējot pēc ķermeņa virsmas laukuma, rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija aptuveni vienāda ar maksimālo cilvēkam ieteikto devu – 12 mg dienā. Tomēr, salīdzinot ar maksimālo devu cilvēkam, dzīvnieki saņēma aptuveni 6 reizes lielāku devu.
Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot perorālu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļu teratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem.
Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Mikrokristāliskā celuloze Hipromeloze Bezūdens silīcija dioksīds Magnija stearāts
52
Kapsulas apvalks Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Želatīns 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 5 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Blisteri (PVH/PVDH/alumīnija folija): kārbiņā 28, 30, 56, 60 vai 112 cietās kapsulas. ABPE konteiners: kārbiņā 200 vai 250 cietās kapsulas. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) 28 cietās kapsulas: EU/1/09/525/020 30 cietās kapsulas: EU/1/09/525/021 56 cietās kapsulas: EU/1/09/525/022 60 cietās kapsulas: EU/1/09/525/023 112 cietās kapsulas: EU/1/09/525/024 200 cietās kapsulas: EU/1/09/525/050 250 cietās kapsulas: EU/1/09/525/025
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2009. gada 11. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 16. janvāris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
53
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Nimvastid 1,5 mg mutē disperģējamās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra mutē disperģējamā tablete satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 1,5 mg rivastigmīna (Rivastigminum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra mutē disperģējamā tablete satur 5,25 μg sorbīta (E420).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Mutē disperģējamās tabletes
Tabletes ir apaļas un baltas.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas Alcheimera slimības terapija. Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas demences terapija pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences vai ar Parkinsona slimību saistītas demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Terapiju ar rivastigmīnu atļauts sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes speciālists, kam ir iespēja regulāri kontrolēt, vai pacients zāles arī lieto.
Devas Rivastigmīns jālieto divas reizes dienā – kopā ar rīta un vakara ēdienreizi.
Nimvastid mutē disperģējamā tablete jāieliek mutē, kur tā ātri izšķīdīs siekalās un to varēs viegli norīt. Izņemt neskartu mutē disperģējamo tableti no mutes ir grūti. Tā kā mutē disperģējamā tablete ir trausla, tā jālieto tūlīt pēc izņemšanas no blistera.
Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes ir bioloģiski līdzvērtīgas rivastigmīna kapsulām, ar līdzīgu uzsūkšanās ātrumu un apjomu. Tās jālieto tādā pašā devā kā rivastigmīna kapsulas un tikpat bieži. Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes var lietot kā alternatīvu līdzekli rivastigmīna kapsulām.
Sākuma deva 1,5 mg divas reizes dienā.
Devas titrēšana Sākuma deva ir 1,5 mg divas reizes dienā. Ja šai devai ir laba panesamība vismaz divas nedēļas, to var paaugstināt līdz 3 mg divas reizes dienā. Sekojoša devas paaugstināšana līdz 4,5 mg un pēc tam līdz 6 mg divas reizes dienā arī pamatojas uz lietotās devas labu panesamību, un to var apsvērt vismaz pēc divu nedēļu iepriekšējās devas lietošanas.
54
Ja terapijas laikā tiek novērotas blakusparādības (t.i., šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā vai apetītes zudums), ķermeņa masas samazināšanās vai ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanās (piemēram, trīce) pacientiem ar Parkinsona slimības izraisītu demenci, tās var reaģēt uz vienas vai vairāku devu izlaišanu. Ja blakusparādības pastāv, dienas deva uz laiku ir jāsamazina līdz iepriekšējai devai, kuras panesamība ir laba, vai arī terapija jāpārtrauc.
Uzturošā deva Efektīva ir 3 līdz 6 mg liela zāļu deva divas reizes dienā. Lai panāktu maksimālu zāļu terapeitisko efektivitāti, pacientiem ir jādod visaugstākā maksimālā panesamā deva. Ieteicamā maksimālā dienas deva ir 6 mg divas reizes dienā.
Uzturošo terapiju iespējams turpināt, kamēr vien pacientam saglabājas terapeitiskais efekts. Tādēļ rivastigmīna lietošanas sniegtais klīniskais ieguvums ir regulāri jāpārvērtē, jo īpaši, ja pacients lieto mazāk kā 3 mg divas reizes dienā. Ja 3 mēnešu laikā uzturošās devas terapija pacientam nenodrošina pietiekamu demences simptomu samazinājumu, terapija ir jāpārtrauc. Nepieciešamība pārtraukt terapiju ir jāapsver arī tad, kad vairs netiek saņemti tās efektivitātes pierādījumi.
Individuālu pacienta reakciju uz rivastigmīnu nav iespējams paredzēt. Tomēr lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ar placebo kontrolēti terapijas efektivitātes pētījumi, kuru ilgums pārsniedz 6 mēnešus, nav veikti.
Terapijas atsākšana Ja terapijas pārtraukums ir ilgāks par trīs dienām, to atsāk, lietojot pa 1,5 mg divas reizes dienā. Devu pielāgo, kā norādīts iepriekš.
Nieru un aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr sakarā ar to, ka šajā pacientu grupā zāļu iedarbība pastiprinās, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāles, jo pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tomēr Nimvastid mutē disperģējamās tabletes var lietot šajā pacientu populācijā, nodrošinot stingru uzraudzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Nimvastid nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Alcheimera slimības terapijai.
4.3. Kontrindikācijas
Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām preparāta palīgvielām.
Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļudevas. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību (piemēram, vemšanas) iespēju, gadījumā, ja terapija ir pārtraukta uz vairāk kā trīs dienām, tā ir jāatsāk ar 1,5 mg devu divas reizes dienā.
Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā un tās parasti ir vieglas
55
vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu.
Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.
Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminēt) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.
Devas pielāgošana: Nevēlamas blakusparādības (piemēram, hipertensija un halucinācijas pacientiem ar Alcheimera demenci un ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanos, īpaši trīci, pacientiem ar Parkinsona slimības saistītu demenci) tiek novērotas drīz pēc devas palielināšanas. Tās var reaģēt uz devas samazināšanu. Citos gadījumos rivastigmīna terapija ir bijusi pārtraukta (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Gadījumā, ja attīstās spēcīga vemšana, kas saistīta ar rivastigmīna terapiju, nepieciešams veikt attiecīgu devas korekciju kā minēts 4.2. apakšpunktā. Dažos gadījumos smaga vemšana izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādi gadījumi konstatēti pārsvarā pēc devas palielināšanas vai gadījumos, kad lietotas lielas rivastigmīna devas.
Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns uzmanīgi jāordinē pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai impulsu pārvades traucējumiem (sinoatriāla blokāde, atrioventrikulāra blokāde) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns var pastiprināt kuņģa skābes sekrēciju. Ja ar zālēm ārstē pacientus ar aktīvu kuņģa vai
56
divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, kā arī, ja tie ir tendēti uz minēto stāvokļu attīstību, ir jāievēro piesardzība.
Holīnesterāzes inhibitori piesardzīgi jāordinē pacientiem, kam anamnēzē ir astma vai obstruktīvas plaušu slimības.
Holinomimētiskās vielas var izraisīt vai saasināt urīnceļu aizsprostojumu un lēkmes. Ārstējot šādi predisponētus pacientus, ir jāievēro piesardzība.
Rivastigmīna lietošana pacientiem ar smagu Alcheimera slimības izraisītu demenci vai ar Parkinsona slimību saistītu demenci smagā formā, cita veida demenci, kā arī atmiņas traucējumiem (piemēram, vecuma izraisītu izziņas spējas samazinājumu), nav pētīta un tādēļ to nav ieteicams lietot šai pacientu grupā.
Tāpat kā citi holinomimētiskie līdzekļi, rivastigmīns var saasināt vai izraisīt ekstrapiramidālus simptomus. Pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci novērota stāvokļa pasliktināšanās (ieskaitot bradikinēziju, diskinēziju, kustību koordinācijas traucējumus) un pieaugoša trīces intensitāte vai biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos šie traucējumi noveda pie terapijas pārtraukšanas (piemēram, trīces dēļ rivastigmīna grupā terapija tika pārtraukta 1,7% pacientu, salīdzinot ar 0% placebo grupā). Šo blakusparādību gadījumā ieteicams veikt klīnisku novērošanu.
Īpašas pacientu grupas Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr Nimvastid drīkst lietot šajā pacientu grupā un nepieciešams veikt rūpīgu kontroli.
Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.
Nimvastid satur sorbītu (E420). Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Kā holīnesterāzes inhibitors, anestēzijas laikā rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu iedarbību. Lietojot anestēzijas līdzekļus jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.
Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikās īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīns var ietekmēt arī antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).
Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.
Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).
57
Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.
Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri-/postnatālos pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Barošana ar krūti Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.
Fertilitāte Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt, rivastigmīns var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina zāļu devu. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ir jāvērtē ārstējošajam ārstam, izmantojot parastās metodes.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NB) izpaužas kuņģa–zarnu traktā – tai skaitā nelabums (38%) un vemšana (23%), īpaši laikā, kad pielāgo zāļu devu. Klīniskajos pētījumos ir konstatēts, ka attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām kuņģa–zarnu traktā un ķermeņa masas zudumu, sieviešu dzimuma pacientes, salīdzinot ar vīriešiem, ir jutīgākas.
Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts 1. tabulā un 2. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Turpmāk nosauktās nevēlamās blakusparādības (skatīt. 1. tabulu) ir novērotas ar rivastigmīnu ārstētiem Alcheimera demences slimniekiem.
1. tabula
Infekcijas un parazitozes Ļoti reti
Urīnceļu infekcijas
58
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži Bieži Nav zināmi Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Retāk Ļoti reti Nav zināmi Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Reti Ļoti reti
Sirds funkcijas traucējumi Reti Ļoti reti
Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Ļoti reti Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Reti Ļoti reti Ļoti reti Nav zināmi
Aknu un/vai žults izvades sistēmasceļu Retāk Nav zināmi Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Reti Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Bieži Bieži Retāk Izmeklējumi Bieži
Anoreksija Samazināta apetīte Dehidratācija
Nakts murgi Uzbudinājums Apjukums Trauksme Bezmiegs Depresija Halucinācijas Agresivitāte, nemiers
Reiboņi Galvassāpes Miegainība Trīce Sinkopes Krampji Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot Parkinsona slimības pasliktinājumu)
Stenokardija Sirds aritmija (piemēram, bradikardija, atrioventrikulāra blokāde, priekškambaru fibrilācija un tahikardija) Sinusa mezgla vājums
Hipertensija
Nelabums Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla Asiņošana kuņģa – zarnu traktā Pankreatīts Dažos gadījumos novēroja smagu vemšanu, kas izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības analīžu parametru palielinājums Hepatīts
Hiperhidroze Izsitumi Nieze, alerģisks dermatīts (diseminēts)
Vājums un astēnija Savārgums Kritieni
Ķermeņa masas zudums
2. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos ar rivastigmīnu kapsulām ārstētiem pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence.
59
2. tabula
Vielmaiņas un uztures traucējumi Bieži Bieži
Apetītes mazināšanās Dehidratācija
Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Nav zināmi Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Sirds funkcijas traucējumi Bieži Retāk Retāk Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži Retāk
Bezmiegs Trauksme Nemiers Redzes halucinācijas Depresija Agresivitāte
Trīce Reibonis Miegainība Galvassāpes Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Bradikinēzija Diskinēzija Hipokinēzija Muskuļu rigiditāte Distonija
Bradikardija Kambaru fibrilācija Atrioventrikulāra blokāde Sinusa mezgla vājums
Hipertensija Hipotensija
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Nav zināmi
Slikta dūša Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Siekalu hipersekrēcija
Hepatīts
Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Hiperhidroze Alerģisks dermatīts (diseminēts)
Kritieni Vājums un astēnija Gaitas traucējumi Parkinsona gaita
3. tabulā norādīts pacientu skaits un procentuālais daudzums no specifiska 24 nedēļu klīniskā pētījuma ar rivastigmīna pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence, ar iepriekš noteiktām blakusparādībām, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos.
3. tabula
60
Iepriekš noteiktas blakusparādības, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos pacientiem, kam ir ar Parkinsona slimību saistīta demence Pētītie pacienti kopā Pacienti ar iepriekš noteiktu blakusparādību(ām) kopā Trīce Kritiens Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Siekalu hipersekrēcija Diskinēzija Parkinsonisms Hipokinēzija Kustību traucējumi Bradikardija Distonija Patoloģiska gaita Muskuļu rigiditāte Līdzsvara traucējumi Skeleta muskuļu stīvums Drebuļi Motorā disfunkcija
Rivastigmīns n (%)
362 (100) 99 (27,3) 37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3)
Placebo n (%)
179 (100) 28 (15,6) 7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi Vairums nejaušas pārdozēšanas gadījumu nav saistīts ne ar kādām klīniskām izpausmēm un Simptomiem, un gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.
Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.
Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.
Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma, hipertensijas vai halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi.
Ārstēšana Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir 1 stunda un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļu asimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ir ieteicams turpmāko 24 stundu laikā nākamās rivastigmīna devas neieņemt. Ja pārdozēšana ir izraisījusi smagu nelabumu un vemšanu, ir jāapsver nepieciešamība lietot antiemētiskos līdzekļus. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.
Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākuma deva ir 0,03 mg/kg atropīna sulfāta intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās reakcijas. Kā
61
antidotu izmantot skopolamīnu nav ieteicams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03
Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera un Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā.
Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam perorāla, 3 mg liela deva pirmo 1,5 stundu laikā pēc zāļu ieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe. Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar rivastigmīnu, bija līdzīga AChE inhibīcijai.
Alcheimera demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ir pierādīta, izmantojot trīs neatkarīgus, šajā nozarē izmantotus vērtēšanas testus, ko periodiski veica 6 mēnešus ilgo terapijas periodu laikā. Šie testi ir ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, izpildes kvalitāti balstīti izziņas spējas mērījumi), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, Klīnicista intervijā noskaidroto pārmaiņu radītais iespaids, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta novērtējums, pievienojot aprūpes speciālista aptaujas datus) un PDS (Progressive Deterioration Scale, Slimības progresijas paasinājuma skala, aprūpes speciālista veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, tai skaitā personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājsaimniecības darbību, kā iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un darbību, kas saistītas ar finansēm, u.t.t.), vērtējums.
Pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24.
Veikti trīs pivotāli 26 nedēļu, daudzcentru pētījumi vieglas vai vidēji smagas Alcheimera slimības pacientiem, divos no tiem tika lietotas elastīgas devas. Šo pētījumu rezultāti, kas iegūti no pacientiem, kuriem novēroja klīniski nozīmīgu uzlabošanos, ir apkopoti 4. tabulā. (turpmāk). Šajos pētījumos klīniski atbilstošs uzlabojums tika definēts kā a priori ne mazāk kā 4 punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, CIBIC-Plus uzlabojums vai ne mazāk kā 10% liels PDS uzlabojums.
Turklāt, tabulā ir iekļauta arī reakcijas post-hoc definīcija. Sekundārās definīcijas gadījumā nepieciešams 4 vai vairāk punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, kā arī, lai nevājinātos CIBIC-Plus un PDS rezultāti. Vidējā zāļu dienas deva pētījuma dalībniekiem, kas tika iekļauti 6 līdz 12 mg grupā, atbilstoši šai definīcijai bija 9,3 mg. Ir būtiski atzīmēt, ka šīs indikācijas gadījumā faktori atšķiras, un tiešs atšķirīgu zāļu lietošanas rezultātu salīdzinājums šai gadījumā nav derīgs.
4. tabula
Reakcijas vērtējuma kritērijs
Pacienti (%), kam novēro klīniski nozīmīgu reakciju
Ārstētie pacienti
Pēdējās kontroles rezultāti
Rivastigmīns
Placebo
Rivastigmīns
Placebo
6-12 mg
6-12 mg
62
ADAS-Cog: uzlabojums ne mazāk kā 4 punkti CIBIC-Plus: uzlabojums PDS: ne mazāk kā 10% uzlabojums ADAS-Cog uzlabojums ne mazāk kā 4 punkti, nepasliktinās CIBIC-Plus un PDS *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
N=473 21***
29*** 26***
10*
N=472 12
18 17
6
N=379 25***
32*** 30***
12**
N=444 12
19 18
6
Ar Parkinsona slimību saistītas demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ar Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā pierādīta 24 nedēļu daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā 24 nedēļu atklātā pagarinājuma fāzē. Šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24. Efektivitāte noteikta, lietojot divas neatkarīgas skalas, pēc kurām veica regulāru novērtēšanu 6 mēnešus ilgā terapijas periodā, kā redzams tālāk 5. tabulā: ADAS-Cog (izziņas spējas mērījums) un vispārējais ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change) mērījums.
5. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADCS-CGIC ADCS-CGIC Rivastigmīns Placebo
ITT + RDO grupa
(n=329)
(n=161)
(n=329)
(n=165)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
23,8 ± 10,2 2,1 ± 8,2
24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5
2,881 <0,0011
n/a 3,8 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
n/a 0,0072
ITT - LOCF grupa
(n=287)
(n=154)
(n=289)
(n=158)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4
24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5
n/a 3,7 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
3,541 <0,0011
n/a <0,0012
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
2 Vidējie dati liecina par piemērotību, kategoriskā analīze veikta, izmantojot van Elterena testu ITT:
Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās); LOCF: Last Observation Carried Forward (iepriekš veikta pēdējā
novērošana).
Lai gan terapijas efektivitāte tika novērota visās pētījuma pacientu grupās, izvērtējot datus novēroja, ka lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 6 tabulu).
63
6. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADAS-Cog
ADAS-Cog
Rivastigmīns Placebo
Pacienti ar redzes halucinācijām
Pacienti bez redzes halucinācijām
ITT + RDO grupa
(n=107)
(n=60)
(n=220)
(n=101)
Vidēji ± SD
25,4 ± 9,9
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 1,0 ± 9,2
27,4 ± 10,4 -2,1 ± 8,3
23,1 ± 10,4 2,6 ± 7,6
22,5 ± 10,1 0,1 ± 6,9
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,271 0,0021
Pacienti ar vidēji smagas formas demenci (MMSE 10-17)
2,091 0,0151
Pacienti ar vieglas formas demenci (MMSE 18-24)
ITT + RDO grupa
(n=87)
(n=44)
(n=237)
(n=115)
Vidēji ± SD
32,6 ± 10,4
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 2,6 ± 9,4
33,7 ± 10,3 -1,8 ± 7,2
20,6 ± 7,9 1,9 ± 7,7
20,7 ± 7,9 -0,2 ± 7,5
Terapijas korekcijas
izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,731 0,0021
2,141 0,0101
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās).
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rivastigmina visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai un demences terapijai pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes ir bioloģiski līdzvērtīgas rivastigmīna kapsulām, ar līdzīgu uzsūkšanās ātrumu un apjomu. Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes var lietot kā alternatīvu līdzekli rivastigmīna kapsulām.
Uzsūkšanās Rivastigmīns ātri un pilnīgi absorbējas. Tā augstākā koncentrācija iestājas aptuveni pēc 1 stundas. Rivastigmīna un tā mērķa fermenta mijiedarbības rezultātā vielas biopieejamība ir aptuveni 1,5 reizes lielāka, nekā gaidāms, palielinot devu. 3 mg lielas devas absolūtā biopieejamība ir aptuveni 36±13%. Rivastigmīna ieņemšana kopā ar barību aizkavē absorbciju (tmax) par 90 minūtēm, samazina Cmax un par aptuveni 30% palielina AUC.
Izkliede Rivastigmīna saistība ar olbaltumvielām ir aptuveni 40%. Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.
Biotransformācija Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas (tā eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 1 stunda). Primārais vielmaiņas process, kā rezultātā rodas dekarbamilēts metabolīts, ir hidrolīze, kur mediators
64
ir holīnesterāze. In vitro šis metabolīts acetilholīnesterāzi inhibē minimāli (<10%).
Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Pēc 0,2 mg lielas intravenozas rivastigmīna devas tā kopējais plazmas klīrenss ir aptuveni 130 l/h. Pēc 2,7 mg intravenozas devas tas samazinās līdz 70 l/h.
Eliminācija Urīnā neizmainītu rivastigmīnu nekonstatē. Galvenais zāļu izvades veids ir tā metabolītu ekskrēcija caur nierēm. Pēc ar 14C iezīmēta rivastigmīna ievades ekskrēcija caur nierēm ir ātra un gandrīz pilnīga (>90% 24 stundu laikā). Mazāk kā 1% ievadītās devas izdalās ar fēcēm. Pacientiem ar Alcheimera slimību rivastigmīna vai dekarbamilētā metabolīta kumulāciju nenovēro.
Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu.
Vecāki cilvēki Lai gan gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem, veseliem brīvprātīgajiem, rivastigmīna biopieejamība ir augstāka, pētot pacientus ar Alcheimera slimību, kuru vecums ir no 50 līdz 92 gadiem, pierādījumi par biopieejamības izmaiņām, palielinoties pacienta vecumam, nav iegūti.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax ir par aptuveni 60%, bet AUC – vairāk kā divas reizes lielāks kā veseliem cilvēkiem.
Nieru darbības traucējumi Salīdzinot ar veselu cilvēku, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax un AUC ir aptuveni divas reizes lielāki, tomēr smagu nieru darbības traucējumu gadījumā Cmax un AUC izmaiņas nenovēro.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar žurkām, pelēm un suņiem uzrāda vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Sakarā ar izmantoto dzīvnieku modeļu jutību iedarbības uz cilvēku drošības robeža netika sasniegta.
Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļu iedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.
Pētījumos ar žurkām un pelēm, izmantojot maksimālās panesamās devas, pierādījumi par zāļu karcinogenitāti nav iegūti, lai gan rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija vājāka kā cilvēkam. Standartizējot pēc ķermeņa virsmas laukuma, rivastigmīna un tā matabolītu iedarbība bija aptuveni vienāda ar maksimālo cilvēkam ieteikto devu – 12 mg dienā. Tomēr, salīdzinot ar maksimālo devu cilvēkam, dzīvnieki saņēma aptuveni 6 reizes lielāku devu.
Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot perorālu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļu teratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem.
Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls.
65
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts Mikrokristāliskā celuloze Hidroksipropilceluloze Krūzmētras aromātviela (piparmētru eļļa, kukurūzas maltodekstrīns) Piparmētras aromātviela (maltodekstrīns, arābijas gumija, sorbīts (E420), tīruma mētras lapu eļļa, Lmentols) Krospovidons Kalcija silikāts Magnija stearāts
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Perforēts blisteris ar vienu devu kontūrligzdā (OPA/Al/PVH folija un PET/Al noplēšama folija): 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 vai 112 x 1 tablete kastītē.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)
14 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/026 28 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/027 30 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/028 56 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/029 60 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/030 112 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/031
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2009. gada 11. maijs
66
Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 16. janvāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
67
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Nimvastid 3 mg mutē disperģējamās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra mutē disperģējamā tablete satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 3 mg rivastigmīna (Rivastigminum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra mutē disperģējamā tablete satur 10,5 μg sorbīta (E420).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Mutē disperģējamās tabletes
Tabletes ir apaļas un baltas.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas Alcheimera slimības terapija. Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas demences terapija pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences vai ar Parkinsona slimību saistītas demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Terapiju ar rivastigmīnu atļauts sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes speciālists, kam ir iespēja regulāri kontrolēt, vai pacients zāles arī lieto.
Devas Rivastigmīns jālieto divas reizes dienā – kopā ar rīta un vakara ēdienreizi.
Nimvastid mutē disperģējamā tablete jāieliek mutē, kur tā ātri izšķīdīs siekalās un to varēs viegli norīt. Izņemt neskartu mutē disperģējamo tableti no mutes ir grūti. Tā kā mutē disperģējamā tablete ir trausla, tā jālieto tūlīt pēc izņemšanas no blistera.
Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes ir bioloģiski līdzvērtīgas rivastigmīna kapsulām, ar līdzīgu uzsūkšanās ātrumu un apjomu. Tās jālieto tādā pašā devā kā rivastigmīna kapsulas un tikpat bieži. Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes var lietot kā alternatīvu līdzekli rivastigmīna kapsulām.
Sākuma deva 1,5 mg divas reizes dienā.
Devas titrēšana Sākuma deva ir 1,5 mg divas reizes dienā. Ja šai devai ir laba panesamība vismaz divas nedēļas, to var paaugstināt līdz 3 mg divas reizes dienā. Sekojoša devas paaugstināšana līdz 4,5 mg un pēc tam līdz 6 mg divas reizes dienā arī pamatojas uz lietotās devas labu panesamību, un to var apsvērt vismaz pēc divu nedēļu iepriekšējās devas lietošanas.
68
Ja terapijas laikā tiek novērotas blakusparādības (t.i., šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā vai apetītes zudums), ķermeņa masas samazināšanās vai ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanās (piemēram, trīce) pacientiem ar Parkinsona slimības izraisītu demenci, tās var reaģēt uz vienas vai vairāku devu izlaišanu. Ja blakusparādības pastāv, dienas deva uz laiku ir jāsamazina līdz iepriekšējai devai, kuras panesamība ir laba, vai arī terapija jāpārtrauc.
Uzturošā deva Efektīva ir 3 līdz 6 mg liela zāļudeva divas reizes dienā. Lai panāktu maksimālu zāļu terapeitisko efektivitāti, pacientiem ir jādod visaugstākā maksimālā panesamā deva. Ieteicamā maksimālā dienas deva ir 6 mg divas reizes dienā.
Uzturošo terapiju iespējams turpināt, kamēr vien pacientam saglabājas terapeitiskais efekts. Tādēļ rivastigmīna lietošanas sniegtais klīniskais ieguvums ir regulāri jāpārvērtē, jo īpaši, ja pacients lieto mazāk kā 3 mg divas reizes dienā. Ja 3 mēnešu laikā uzturošās devas terapija pacientam nenodrošina pietiekamu demences simptomu samazinājumu, terapija ir jāpārtrauc. Nepieciešamība pārtraukt terapiju ir jāapsver arī tad, kad vairs netiek saņemti tās efektivitātes pierādījumi.
Individuālu pacienta reakciju uz rivastigmīnu nav iespējams paredzēt. Tomēr lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ar placebo kontrolēti terapijas efektivitātes pētījumi, kuru ilgums pārsniedz 6 mēnešus, nav veikti.
Terapijas atsākšana Ja terapijas pārtraukums ir ilgāks par trīs dienām, to atsāk, lietojot pa 1,5 mg divas reizes dienā. Devu pielāgo, kā norādīts iepriekš.
Nieru un aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr sakarā ar to, ka šajā pacientu grupā zāļuiedarbība pastiprinās, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāles, jo pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tomēr Nimvastid mutē disperģējamās tabletes var lietot šajā pacientu populācijā, nodrošinot stingru uzraudzību (skatīt 4.4. un 5.2 apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Nimvastid nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Alcheimera slimības terapijai.
4.3. Kontrindikācijas
Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām preparāta palīgvielām.
Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļu devas. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību (piemēram, vemšanas) iespēju, gadījumā, ja terapija ir pārtraukta uz vairāk kā trīs dienām, tā ir jāatsāk ar 1,5 mg devu divas reizes dienā.
Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā un tās parasti ir vieglas
69
vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu.
Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.
Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminētu) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.
Devas pielāgošana: Nevēlamas blakusparādības (piemēram, hipertensija un halucinācijas pacientiem ar Alcheimera demenci un ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanos, īpaši trīci, pacientiem ar Parkinsona slimības saistītu demenci) tiek novērotas drīz pēc devas palielināšanas. Tās var reaģēt uz devas samazināšanu. Citos gadījumos rivastigmīna terapija ir bijusi pārtraukta (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Gadījumā, ja attīstās spēcīga vemšana, kas saistīta ar rivastigmīna terapiju, nepieciešams veikt attiecīgu devas korekciju kā minēts 4.2. apakšpunktā. Dažos gadījumos smaga vemšana izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādi gadījumi konstatēti pārsvarā pēc devas palielināšanas vai gadījumos, kad lietotas lielas rivastigmīna devas.
Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns uzmanīgi jāordinē pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai impulsu pārvades traucējumiem (sinoatriāla blokāde, atrioventrikulāra blokāde) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns var pastiprināt kuņģa skābes sekrēciju. Ja ar zālēm ārstē pacientus ar aktīvu kuņģa vai
70
divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, kā arī, ja tie ir tendēti uz minēto stāvokļu attīstību, ir jāievēro piesardzība.
Holīnesterāzes inhibitori piesardzīgi jāordinē pacientiem, kam anamnēzē ir astma vai obstruktīvas plaušu slimības.
Holinomimētiskās vielas var izraisīt vai saasināt urīnceļu aizsprostojumu un lēkmes. Ārstējot šādi predisponētus pacientus, ir jāievēro piesardzība.
Rivastigmīna lietošana pacientiem ar smagu Alcheimera slimības izraisītu demenci vai ar Parkinsona slimību saistītu demenci smagā formā, cita veida demenci, kā arī atmiņas traucējumiem (piemēram, vecuma izraisītu izziņas spējas samazinājumu), nav pētīta un tādēļ to nav ieteicams lietot šai pacientu grupā.
Tāpat kā citi holinomimētiskie līdzekļi, rivastigmīns var saasināt vai izraisīt ekstrapiramidālus simptomus. Pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci novērota stāvokļa pasliktināšanās (ieskaitot bradikinēziju, diskinēziju, kustību koordinācijas traucējumus) un pieaugoša trīces intensitāte vai biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos šie traucējumi noveda pie terapijas pārtraukšanas (piemēram, trīces dēļ rivastigmīna grupā terapija tika pārtraukta 1,7% pacientu, salīdzinot ar 0% placebo grupā). Šo blakusparādību gadījumā ieteicams veikt klīnisku novērošanu.
Īpašas pacientu grupas Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr Nimvastid drīkst lietot šajā pacientu grupā un nepieciešams veikt rūpīgu kontroli.
Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.
Nimvastid satur sorbītu (E420). Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Kā holīnesterāzes inhibitors, anestēzijas laikā rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu iedarbību. Lietojot anestēzijas līdzekļus jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.
Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikās īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīns var ietekmēt arī antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).
Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.
Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).
71
Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.
Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri-/postnatālos pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Barošana ar krūti Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.
Fertilitāte Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt, rivastigmīns var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina zāļu devu. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ir jāvērtē ārstējošajam ārstam, izmantojot parastās metodes.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NB) izpaužas kuņģa–zarnu traktā – tai skaitā nelabums (38%) un vemšana (23%), īpaši laikā, kad pielāgo zāļudevu. Klīniskajos pētījumos ir konstatēts, ka attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām kuņģa–zarnu traktā un ķermeņa masas zudumu, sieviešu dzimuma pacientes, salīdzinot ar vīriešiem, ir jutīgākas.
Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts 1. tabulā un 2. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Turpmāk nosauktās nevēlamās blakusparādības (skatīt. 1. tabulu) ir novērotas ar rivastigmīnu ārstētiem Alcheimera demences slimniekiem.
1. tabula
Infekcijas un parazitozes Ļoti reti
Urīnceļu infekcijas
72
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži Bieži Nav zināmi Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Retāk Ļoti reti Nav zināmi Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Reti Ļoti reti
Sirds funkcijas traucējumi Reti Ļoti reti
Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Ļoti reti Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Reti Ļoti reti Ļoti reti Nav zināmi
Aknu un/vai žults izvades sistēmasceļu Retāk Nav zināmi Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Reti Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Bieži Bieži Retāk Izmeklējumi Bieži
Anoreksija Samazināta apetīte Dehidratācija
Nakts murgi Uzbudinājums Apjukums Trauksme Bezmiegs Depresija Halucinācijas Agresivitāte, nemiers
Reiboņi Galvassāpes Miegainība Trīce Sinkopes Krampji Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot Parkinsona slimības pasliktinājumu)
Stenokardija Sirds aritmija (piemēram, bradikardija, atrioventrikulāra blokāde, priekškambaru fibrilācija un tahikardija) Sinusa mezgla vājums
Hipertensija
Nelabums Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla Asiņošana kuņģa – zarnu traktā Pankreatīts Dažos gadījumos novēroja smagu vemšanu, kas izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības analīžu parametru palielinājums Hepatīts
Hiperhidroze Izsitumi Nieze, alerģisks dermatīts (diseminēts)
Vājums un astēnija Savārgums Kritieni
Ķermeņa masas zudums
2. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos ar rivastigmīnu kapsulām ārstētiem pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence.
73
2. tabula
Vielmaiņas un uztures traucējumi Bieži Bieži
Apetītes mazināšanās Dehidratācija
Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Nav zināmi Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Sirds funkcijas traucējumi Bieži Retāk Retāk Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži Retāk
Bezmiegs Trauksme Nemiers Redzes halucinācijas Depresija Agresivitāte
Trīce Reibonis Miegainība Galvassāpes Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Bradikinēzija Diskinēzija Hipokinēzija Muskuļu rigiditāte Distonija
Bradikardija Kambaru fibrilācija Atrioventrikulāra blokāde Sinusa mezgla vājums
Hipertensija Hipotensija
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Nav zināmi
Slikta dūša Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Siekalu hipersekrēcija
Hepatīts
Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Hiperhidroze Alerģisks dermatīts (diseminēts)
Kritieni Vājums un astēnija Gaitas traucējumi Parkinsona gaita
3. tabulā norādīts pacientu skaits un procentuālais daudzums no specifiska 24 nedēļu klīniskā pētījuma ar rivastigmīna pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence, ar iepriekš noteiktām blakusparādībām, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos.
3. tabula
74
Iepriekš noteiktas blakusparādības, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos pacientiem, kam ir ar Parkinsona slimību saistīta demence Pētītie pacienti kopā Pacienti ar iepriekš noteiktu blakusparādību(ām) kopā Trīce Kritiens Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Siekalu hipersekrēcija Diskinēzija Parkinsonisms Hipokinēzija Kustību traucējumi Bradikardija Distonija Patoloģiska gaita Muskuļu rigiditāte Līdzsvara traucējumi Skeleta muskuļu stīvums Drebuļi Motorā disfunkcija
Rivastigmīns n (%)
362 (100) 99 (27,3) 37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3)
Placebo n (%)
179 (100) 28 (15,6) 7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi Vairums nejaušas pārdozēšanas gadījumu nav saistīts ne ar kādām klīniskām izpausmēm un Simptomiem, un gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.
Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.
Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.
Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma, hipertensijas vai halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi.
Ārstēšana Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir 1 stunda un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļuasimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ir ieteicams turpmāko 24 stundu laikā nākamās rivastigmīna devas neieņemt. Ja pārdozēšana ir izraisījusi smagu nelabumu un vemšanu, ir jāapsver nepieciešamība lietot antiemētiskos līdzekļus. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.
Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākuma deva ir 0,03 mg/kg atropīna sulfāta intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās reakcijas. Kā
75
antidotu izmantot skopolamīnu nav ieteicams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03
Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera un Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā.
Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam perorāla, 3 mg liela deva pirmo 1,5 stundu laikā pēc zāļuieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe. Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar rivastigmīnu, bija līdzīga AChE inhibīcijai.
Alcheimera demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ir pierādīta, izmantojot trīs neatkarīgus, šajā nozarē izmantotus vērtēšanas testus, ko periodiski veica 6 mēnešus ilgo terapijas periodu laikā. Šie testi ir ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, izpildes kvalitāti balstīti izziņas spējas mērījumi), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, Klīnicista intervijā noskaidroto pārmaiņu radītais iespaids, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta novērtējums, pievienojot aprūpes speciālista aptaujas datus) un PDS (Progressive Deterioration Scale, Slimības progresijas paasinājuma skala, aprūpes speciālista veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, tai skaitā personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājsaimniecības darbību, kā iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un darbību, kas saistītas ar finansēm, u.t.t.), vērtējums.
Pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24.
Veikti trīs pivotāli 26 nedēļu, daudzcentru pētījumi vieglas vai vidēji smagas Alcheimera slimības pacientiem, divos no tiem tika lietotas elastīgas devas. Šo pētījumu rezultāti, kas iegūti no pacientiem, kuriem novēroja klīniski nozīmīgu uzlabošanos, ir apkopoti 4. tabulā. (turpmāk). Šajos pētījumos klīniski atbilstošs uzlabojums tika definēts kā a priori ne mazāk kā 4 punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, CIBIC-Plus uzlabojums vai ne mazāk kā 10% liels PDS uzlabojums.
Turklāt, tabulā ir iekļauta arī reakcijas post-hoc definīcija. Sekundārās definīcijas gadījumā nepieciešams 4 vai vairāk punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, kā arī, lai nevājinātos CIBIC-Plus un PDS rezultāti. Vidējā zāļudienas deva pētījuma dalībniekiem, kas tika iekļauti 6 līdz 12 mg grupā, atbilstoši šai definīcijai bija 9,3 mg. Ir būtiski atzīmēt, ka šīs indikācijas gadījumā faktori atšķiras, un tiešs atšķirīgu zāļu lietošanas rezultātu salīdzinājums šai gadījumā nav derīgs.
4. tabula
Reakcijas vērtējuma kritērijs
Pacienti (%), kam novēro klīniski nozīmīgu reakciju
Ārstētie pacienti
Pēdējās kontroles rezultāti
Rivastigmīns
Placebo
Rivastigmīns
Placebo
6-12 mg
6-12 mg
76
ADAS-Cog: uzlabojums ne mazāk kā 4 punkti CIBIC-Plus: uzlabojums PDS: ne mazāk kā 10% uzlabojums ADAS-Cog uzlabojums ne mazāk kā 4 punkti, nepasliktinās CIBIC-Plus un PDS *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
N=473 21***
29*** 26***
10*
N=472 12
18 17
6
N=379 25***
32*** 30***
12**
N=444 12
19 18
6
Ar Parkinsona slimību saistītas demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ar Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā pierādīta 24 nedēļu daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā 24 nedēļu atklātā pagarinājuma fāzē. Šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24. Efektivitāte noteikta, lietojot divas neatkarīgas skalas, pēc kurām veica regulāru novērtēšanu 6 mēnešus ilgā terapijas periodā, kā redzams tālāk 5. tabulā: ADAS-Cog (izziņas spējas mērījums) un vispārējais ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change) mērījums.
5. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADCS-CGIC ADCS-CGIC Rivastigmīns Placebo
ITT + RDO grupa
(n=329)
(n=161)
(n=329)
(n=165)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
23,8 ± 10,2 2,1 ± 8,2
24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5
2,881 <0,0011
n/a 3,8 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
n/a 0,0072
ITT - LOCF grupa
(n=287)
(n=154)
(n=289)
(n=158)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4
24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5
n/a 3,7 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
3,541 <0,0011
n/a <0,0012
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
2 Vidējie dati liecina par piemērotību, kategoriskā analīze veikta, izmantojot van Elterena testu ITT:
Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās); LOCF: Last Observation Carried Forward (iepriekš veikta pēdējā
novērošana).
Lai gan terapijas efektivitāte tika novērota visās pētījuma pacientu grupās, izvērtējot datus novēroja, ka lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 6 tabulu).
77
6. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADAS-Cog
ADAS-Cog
Rivastigmīns Placebo
Pacienti ar redzes halucinācijām
Pacienti bez redzes halucinācijām
ITT + RDO grupa
(n=107)
(n=60)
(n=220)
(n=101)
Vidēji ± SD
25,4 ± 9,9
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 1,0 ± 9,2
27,4 ± 10,4 -2,1 ± 8,3
23,1 ± 10,4 2,6 ± 7,6
22,5 ± 10,1 0,1 ± 6,9
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,271 0,0021
Pacienti ar vidēji smagas formas demenci (MMSE 10-17)
2,091 0,0151
Pacienti ar vieglas formas demenci (MMSE 18-24)
ITT + RDO grupa
(n=87)
(n=44)
(n=237)
(n=115)
Vidēji ± SD
32,6 ± 10,4
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 2,6 ± 9,4
33,7 ± 10,3 -1,8 ± 7,2
20,6 ± 7,9 1,9 ± 7,7
20,7 ± 7,9 -0,2 ± 7,5
Terapijas korekcijas
izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,731 0,0021
2,141 0,0101
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās).
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rivastigmina visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai un demences terapijai pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes ir bioloģiski līdzvērtīgas rivastigmīna kapsulām, ar līdzīgu uzsūkšanās ātrumu un apjomu. Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes var lietot kā alternatīvu līdzekli rivastigmīna kapsulām.
Uzsūkšanās Rivastigmīns ātri un pilnīgi absorbējas. Tā augstākā koncentrācija iestājas aptuveni pēc 1 stundas. Rivastigmīna un tā mērķa fermenta mijiedarbības rezultātā vielas biopieejamība ir aptuveni 1,5 reizes lielāka, nekā gaidāms, palielinot devu. 3 mg lielas devas absolūtā biopieejamība ir aptuveni 36±13%. Rivastigmīna ieņemšana kopā ar barību aizkavē absorbciju (tmax) par 90 minūtēm, samazina Cmax un par aptuveni 30% palielina AUC.
Izkliede Rivastigmīna saistība ar olbaltumvielām ir aptuveni 40%. Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.
Biotransformācija Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas (tā eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 1 stunda). Primārais vielmaiņas process, kā rezultātā rodas dekarbamilēts metabolīts, ir hidrolīze, kur mediators
78
ir holīnesterāze. In vitro šis metabolīts acetilholīnesterāzi inhibē minimāli (<10%).
Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Pēc 0,2 mg lielas intravenozas rivastigmīna devas tā kopējais plazmas klīrenss ir aptuveni 130 l/h. Pēc 2,7 mg intravenozas devas tas samazinās līdz 70 l/h.
Eliminācija Urīnā neizmainītu rivastigmīnu nekonstatē. Galvenais zāļuizvades veids ir tā metabolītu ekskrēcija caur nierēm. Pēc ar 14C iezīmēta rivastigmīna ievades ekskrēcija caur nierēm ir ātra un gandrīz pilnīga (>90% 24 stundu laikā). Mazāk kā 1% ievadītās devas izdalās ar fēcēm. Pacientiem ar Alcheimera slimību rivastigmīna vai dekarbamilētā matabolīta kumulāciju nenovēro.
Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu.
Vecāki cilvēki Lai gan gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem, veseliem brīvprātīgajiem, rivastigmīna biopieejamība ir augstāka, pētot pacientus ar Alcheimera slimību, kuru vecums ir no 50 līdz 92 gadiem, pierādījumi par biopieejamības izmaiņām, palielinoties pacienta vecumam, nav iegūti.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax ir par aptuveni 60%, bet AUC – vairāk kā divas reizes lielāks kā veseliem cilvēkiem.
Nieru darbības traucējumi Salīdzinot ar veselu cilvēku, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax un AUC ir aptuveni divas reizes lielāki, tomēr smagu nieru darbības traucējumu gadījumā Cmax un AUC izmaiņas nenovēro.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar žurkām, pelēm un suņiem uzrāda vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Sakarā ar izmantoto dzīvnieku modeļu jutību iedarbības uz cilvēku drošības robeža netika sasniegta.
Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļuiedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.
Pētījumos ar žurkām un pelēm, izmantojot maksimālās panesamās devas, pierādījumi par zāļukarcinogenitāti nav iegūti, lai gan rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija vājāka kā cilvēkam. Standartizējot pēc ķermeņa virsmas laukuma, rivastigmīna un tā matabolītu iedarbība bija aptuveni vienāda ar maksimālo cilvēkam ieteikto devu – 12 mg dienā. Tomēr, salīdzinot ar maksimālo devu cilvēkam, dzīvnieki saņēma aptuveni 6 reizes lielāku devu.
Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot perorālu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļuteratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem.
Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls.
79
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts Mikrokristāliskā celuloze Hidroksipropilceluloze Krūzmētras aromātviela (piparmētru eļļa, kukurūzas maltodekstrīns) Piparmētras aromātviela (maltodekstrīns, arābijas gumija, sorbīts (E420), tīruma mētras lapu eļļa, Lmentols) Krospovidons Kalcija silikāts Magnija stearāts
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Perforēts blisteris ar vienu devu kontūrligzdā (OPA/Al/PVH folija un PET/Al noplēšama folija): 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 vai 112 x 1 tablete kastītē.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)
28 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/032 30 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/033 56 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/034 60 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/035 112 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/036
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2009. gada 11. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 16. janvāris
80
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietā http://www.ema.europa.eu.
81
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Nimvastid 4,5 mg mutē disperģējamās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra mutē disperģējamā tablete satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 4,5 mg rivastigmīna (Rivastigminum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra mutē disperģējamā tablete satur 15,75 μg sorbīta (E420).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Mutē disperģējamās tabletes
Tabletes ir apaļas un baltas.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas Alcheimera slimības terapija. Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas demences terapija pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences vai ar Parkinsona slimību saistītas demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Terapiju ar rivastigmīnu atļauts sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes speciālists, kam ir iespēja regulāri kontrolēt, vai pacients zāles arī lieto.
Devas Rivastigmīns jālieto divas reizes dienā – kopā ar rīta un vakara ēdienreizi.
Nimvastid mutē disperģējamā tablete jāieliek mutē, kur tā ātri izšķīdīs siekalās un to varēs viegli norīt. Izņemt neskartu mutē disperģējamo tableti no mutes ir grūti. Tā kā mutē disperģējamā tablete ir trausla, tā jālieto tūlīt pēc izņemšanas no blistera.
Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes ir bioloģiski līdzvērtīgas rivastigmīna kapsulām, ar līdzīgu uzsūkšanās ātrumu un apjomu. Tās jālieto tādā pašā devā kā rivastigmīna kapsulas un tikpat bieži. Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes var lietot kā alternatīvu līdzekli rivastigmīna kapsulām.
Sākuma deva 1,5 mg divas reizes dienā.
Devas titrēšana Sākuma deva ir 1,5 mg divas reizes dienā. Ja šai devai ir laba panesamība vismaz divas nedēļas, to var paaugstināt līdz 3 mg divas reizes dienā. Sekojoša devas paaugstināšana līdz 4,5 mg un pēc tam līdz 6 mg divas reizes dienā arī pamatojas uz lietotās devas labu panesamību, un to var apsvērt vismaz pēc divu nedēļu iepriekšējās devas lietošanas.
82
Ja terapijas laikā tiek novērotas blakusparādības (t.i., šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā vai apetītes zudums), ķermeņa masas samazināšanās vai ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanās (piemēram, trīce) pacientiem ar Parkinsona slimības izraisītu demenci, tās var reaģēt uz vienas vai vairāku devu izlaišanu. Ja blakusparādības pastāv, dienas deva uz laiku ir jāsamazina līdz iepriekšējai devai, kuras panesamība ir laba, vai arī terapija jāpārtrauc.
Uzturošā deva Efektīva ir 3 līdz 6 mg liela zāļudeva divas reizes dienā. Lai panāktu maksimālu zāļuterapeitisko efektivitāti, pacientiem ir jādod visaugstākā maksimālā panesamā deva. Ieteicamā maksimālā dienas deva ir 6 mg divas reizes dienā.
Uzturošo terapiju iespējams turpināt, kamēr vien pacientam saglabājas terapeitiskais efekts. Tādēļ rivastigmīna lietošanas sniegtais klīniskais ieguvums ir regulāri jāpārvērtē, jo īpaši, ja pacients lieto mazāk kā 3 mg divas reizes dienā. Ja 3 mēnešu laikā uzturošās devas terapija pacientam nenodrošina pietiekamu demences simptomu samazinājumu, terapija ir jāpārtrauc. Nepieciešamība pārtraukt terapiju ir jāapsver arī tad, kad vairs netiek saņemti tās efektivitātes pierādījumi.
Individuālu pacienta reakciju uz rivastigmīnu nav iespējams paredzēt. Tomēr lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ar placebo kontrolēti terapijas efektivitātes pētījumi, kuru ilgums pārsniedz 6 mēnešus, nav veikti.
Terapijas atsākšana Ja terapijas pārtraukums ir ilgāks par trīs dienām, to atsāk, lietojot pa 1,5 mg divas reizes dienā. Devu pielāgo, kā norādīts iepriekš.
Nieru un aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr sakarā ar to, ka šajā pacientu grupā zāļuiedarbība pastiprinās, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāles, jo pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tomēr Nimvastid mutē disperģējamās tabletes var lietot šajā pacientu populācijā, nodrošinot stingru uzraudzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Nimvastid nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Alcheimera slimības terapijai.
4.3. Kontrindikācijas
Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļu devas. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību (piemēram, vemšanas) iespēju, gadījumā, ja terapija ir pārtraukta uz vairāk kā trīs dienām, tā ir jāatsāk ar 1,5 mg devu divas reizes dienā.
Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā un tās parasti ir vieglas
83
vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu.
Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.
Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminētu) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.
Devas pielāgošana: Nevēlamas blakusparādības (piemēram, hipertensija un halucinācijas pacientiem ar Alcheimera demenci un ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanos, īpaši trīci, pacientiem ar Parkinsona slimības saistītu demenci) tiek novērotas drīz pēc devas palielināšanas. Tās var reaģēt uz devas samazināšanu. Citos gadījumos rivastigmīna terapija ir bijusi pārtraukta (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Gadījumā, ja attīstās spēcīga vemšana, kas saistīta ar rivastigmīna terapiju, nepieciešams veikt attiecīgu devas korekciju kā minēts 4.2. apakšpunktā. Dažos gadījumos smaga vemšana izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādi gadījumi konstatēti pārsvarā pēc devas palielināšanas vai gadījumos, kad lietotas lielas rivastigmīna devas.
Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns uzmanīgi jāordinē pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai impulsu pārvades traucējumiem (sinoatriāla blokāde, atrioventrikulāra blokāde) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns var pastiprināt kuņģa skābes sekrēciju. Ja ar zālēm ārstē pacientus ar aktīvu kuņģa vai
84
divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, kā arī, ja tie ir tendēti uz minēto stāvokļu attīstību, ir jāievēro piesardzība.
Holīnesterāzes inhibitori piesardzīgi jāordinē pacientiem, kam anamnēzē ir astma vai obstruktīvas plaušu slimības.
Holinomimētiskās vielas var izraisīt vai saasināt urīnceļu aizsprostojumu un lēkmes. Ārstējot šādi predisponētus pacientus, ir jāievēro piesardzība.
Rivastigmīna lietošana pacientiem ar smagu Alcheimera slimības izraisītu demenci vai ar Parkinsona slimību saistītu demenci smagā formā, cita veida demenci, kā arī atmiņas traucējumiem (piemēram, vecuma izraisītu izziņas spējas samazinājumu), nav pētīta un tādēļ to nav ieteicams lietot šai pacientu grupā.
Tāpat kā citi holinomimētiskie līdzekļi, rivastigmīns var saasināt vai izraisīt ekstrapiramidālus simptomus. Pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci novērota stāvokļa pasliktināšanās (ieskaitot bradikinēziju, diskinēziju, kustību koordinācijas traucējumus) un pieaugoša trīces intensitāte vai biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos šie traucējumi noveda pie terapijas pārtraukšanas (piemēram, trīces dēļ rivastigmīna grupā terapija tika pārtraukta 1,7% pacientu, salīdzinot ar 0% placebo grupā). Šo blakusparādību gadījumā ieteicams veikt klīnisku novērošanu.
Īpašas pacientu grupas Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr Nimvastid drīkst lietot šajā pacientu grupā un nepieciešams veikt rūpīgu kontroli.
Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.
Nimvastid satur sorbītu (E420). Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Kā holīnesterāzes inhibitors, anestēzijas laikā rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu iedarbību. Lietojot anestēzijas līdzekļus jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.
Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikās īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīns var ietekmēt arī antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).
Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.
Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).
85
Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.
Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri-/postnatālos pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Barošana ar krūti Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.
Fertilitāte Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt, rivastigmīns var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina zāļu devu. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ir jāvērtē ārstējošajam ārstam, izmantojot parastās metodes.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NB) izpaužas kuņģa – zarnu traktā – tai skaitā nelabums (38%) un vemšana (23%), īpaši laikā, kad pielāgo zāļudevu. Klīniskajos pētījumos ir konstatēts, ka attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām kuņģa – zarnu traktā un ķermeņa masas zudumu, sieviešu dzimuma pacientes, salīdzinot ar vīriešiem, ir jutīgākas.
Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts 1. tabulā un 2. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Turpmāk nosauktās nevēlamās blakusparādības (skatīt. 1. tabulu) ir novērotas ar rivastigmīnu ārstētiem Alcheimera demences slimniekiem.
1. tabula
Infekcijas un parazitozes Ļoti reti
Urīnceļu infekcijas
86
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži Bieži Nav zināmi Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Retāk Ļoti reti Nav zināmi Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Reti Ļoti reti
Sirds funkcijas traucējumi Reti Ļoti reti
Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Ļoti reti Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Reti Ļoti reti Ļoti reti Nav zināmi
Aknu un/vai žults izvades sistēmasceļu Retāk Nav zināmi Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Reti Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Bieži Bieži Retāk Izmeklējumi Bieži
Anoreksija Samazināta apetīte Dehidratācija
Nakts murgi Uzbudinājums Apjukums Trauksme Bezmiegs Depresija Halucinācijas Agresivitāte, nemiers
Reiboņi Galvassāpes Miegainība Trīce Sinkopes Krampji Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot Parkinsona slimības pasliktinājumu)
Stenokardija Sirds aritmija (piemēram, bradikardija, atrioventrikulāra blokāde, priekškambaru fibrilācija un tahikardija) Sinusa mezgla vājums
Hipertensija
Nelabums Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla Asiņošana kuņģa – zarnu traktā Pankreatīts Dažos gadījumos novēroja smagu vemšanu, kas izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības analīžu parametru palielinājums Hepatīts
Hiperhidroze Izsitumi Nieze, alerģisks dermatīts (diseminēts)
Vājums un astēnija Savārgums Kritieni
Ķermeņa masas zudums
2. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos ar rivastigmīnu kapsulām ārstētiem pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence.
87
2. tabula
Vielmaiņas un uztures traucējumi Bieži Bieži
Apetītes mazināšanās Dehidratācija
Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Nav zināmi Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Sirds funkcijas traucējumi Bieži Retāk Retāk Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži Retāk
Bezmiegs Trauksme Nemiers Redzes halucinācijas Depresija Agresivitāte
Trīce Reibonis Miegainība Galvassāpes Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Bradikinēzija Diskinēzija Hipokinēzija Muskuļu rigiditāte Distonija
Bradikardija Kambaru fibrilācija Atrioventrikulāra blokāde Sinusa mezgla vājums
Hipertensija Hipotensija
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Nav zināmi
Slikta dūša Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Siekalu hipersekrēcija
Hepatīts
Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Hiperhidroze Alerģisks dermatīts (diseminēts)
Kritieni Vājums un astēnija Gaitas traucējumi Parkinsona gaita
3. tabulā norādīts pacientu skaits un procentuālais daudzums no specifiska 24 nedēļu klīniskā pētījuma ar rivastigmīna pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence, ar iepriekš noteiktām blakusparādībām, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos.
3. tabula
88
Iepriekš noteiktas blakusparādības, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos pacientiem, kam ir ar Parkinsona slimību saistīta demence Pētītie pacienti kopā Pacienti ar iepriekš noteiktu blakusparādību(ām) kopā Trīce Kritiens Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Siekalu hipersekrēcija Diskinēzija Parkinsonisms Hipokinēzija Kustību traucējumi Bradikardija Distonija Patoloģiska gaita Muskuļu rigiditāte Līdzsvara traucējumi Skeleta muskuļu stīvums Drebuļi Motorā disfunkcija
Rivastigmīns n (%)
362 (100) 99 (27,3) 37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3)
Placebo n (%)
179 (100) 28 (15,6) 7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi Vairums nejaušas pārdozēšanas gadījumu nav saistīts ne ar kādām klīniskām izpausmēm un Simptomiem, un gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.
Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.
Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.
Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma, hipertensijas vai halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi.
Ārstēšana Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir 1 stunda un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļuasimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ir ieteicams turpmāko 24 stundu laikā nākamās rivastigmīna devas neieņemt. Ja pārdozēšana ir izraisījusi smagu nelabumu un vemšanu, ir jāapsver nepieciešamība lietot antiemētiskos līdzekļus. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.
Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākuma deva ir 0,03 mg/kg atropīna sulfāta intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās reakcijas. Kā
89
antidotu izmantot skopolamīnu nav ieteicams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03
Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera un Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā.
Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam perorāla, 3 mg liela deva pirmo 1,5 stundu laikā pēc zāļuieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe. Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar rivastigmīnu, bija līdzīga AChE inhibīcijai.
Alcheimera demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ir pierādīta, izmantojot trīs neatkarīgus, šajā nozarē izmantotus vērtēšanas testus, ko periodiski veica 6 mēnešus ilgo terapijas periodu laikā. Šie testi ir ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, izpildes kvalitāti balstīti izziņas spējas mērījumi), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, Klīnicista intervijā noskaidroto pārmaiņu radītais iespaids, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta novērtējums, pievienojot aprūpes speciālista aptaujas datus) un PDS (Progressive Deterioration Scale, Slimības progresijas paasinājuma skala, aprūpes speciālista veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, tai skaitā personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājsaimniecības darbību, kā iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un darbību, kas saistītas ar finansēm, u.t.t.), vērtējums.
Pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24.
Veikti trīs pivotāli 26 nedēļu, daudzcentru pētījumi vieglas vai vidēji smagas Alcheimera slimības pacientiem, divos no tiem tika lietotas elastīgas devas. Šo pētījumu rezultāti, kas iegūti no pacientiem, kuriem novēroja klīniski nozīmīgu uzlabošanos, ir apkopoti 4. tabulā. (turpmāk). Šajos pētījumos klīniski atbilstošs uzlabojums tika definēts kā a priori ne mazāk kā 4 punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, CIBIC-Plus uzlabojums vai ne mazāk kā 10% liels PDS uzlabojums.
Turklāt, tabulā ir iekļauta arī reakcijas post-hoc definīcija. Sekundārās definīcijas gadījumā nepieciešams 4 vai vairāk punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, kā arī, lai nevājinātos CIBIC-Plus un PDS rezultāti. Vidējā zāļudienas deva pētījuma dalībniekiem, kas tika iekļauti 6 līdz 12 mg grupā, atbilstoši šai definīcijai bija 9,3 mg. Ir būtiski atzīmēt, ka šīs indikācijas gadījumā faktori atšķiras, un tiešs atšķirīgu zāļu lietošanas rezultātu salīdzinājums šai gadījumā nav derīgs.
4. tabula
Reakcijas vērtējuma kritērijs
Pacienti (%), kam novēro klīniski nozīmīgu reakciju
Ārstētie pacienti
Pēdējās kontroles rezultāti
Rivastigmīns
Placebo
Rivastigmīns
Placebo
6-12 mg
6-12 mg
90
ADAS-Cog: uzlabojums ne mazāk kā 4 punkti CIBIC-Plus: uzlabojums PDS: ne mazāk kā 10% uzlabojums ADAS-Cog uzlabojums ne mazāk kā 4 punkti, nepasliktinās CIBIC-Plus un PDS *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
N=473 21***
29*** 26***
10*
N=472 12
18 17
6
N=379 25***
32*** 30***
12**
N=444 12
19 18
6
Ar Parkinsona slimību saistītas demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ar Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā pierādīta 24 nedēļu daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā 24 nedēļu atklātā pagarinājuma fāzē. Šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24. Efektivitāte noteikta, lietojot divas neatkarīgas skalas, pēc kurām veica regulāru novērtēšanu 6 mēnešus ilgā terapijas periodā, kā redzams tālāk 5. tabulā: ADAS-Cog (izziņas spējas mērījums) un vispārējais ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change) mērījums.
5. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADCS-CGIC ADCS-CGIC Rivastigmīns Placebo
ITT + RDO grupa
(n=329)
(n=161)
(n=329)
(n=165)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
23,8 ± 10,2 2,1 ± 8,2
24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5
2,881 <0,0011
n/a 3,8 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
n/a 0,0072
ITT - LOCF grupa
(n=287)
(n=154)
(n=289)
(n=158)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4
24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5
n/a 3,7 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
3,541 <0,0011
n/a <0,0012
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
2 Vidējie dati liecina par piemērotību, kategoriskā analīze veikta, izmantojot van Elterena testu ITT:
Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās); LOCF: Last Observation Carried Forward (iepriekš veikta pēdējā
novērošana).
Lai gan terapijas efektivitāte tika novērota visās pētījuma pacientu grupās, izvērtējot datus novēroja, ka lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 6 tabulu).
91
6. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADAS-Cog
ADAS-Cog
Rivastigmīns Placebo
Pacienti ar redzes halucinācijām
Pacienti bez redzes halucinācijām
ITT + RDO grupa
(n=107)
(n=60)
(n=220)
(n=101)
Vidēji ± SD
25,4 ± 9,9
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 1,0 ± 9,2
27,4 ± 10,4 -2,1 ± 8,3
23,1 ± 10,4 2,6 ± 7,6
22,5 ± 10,1 0,1 ± 6,9
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,271 0,0021
Pacienti ar vidēji smagas formas demenci (MMSE 10-17)
2,091 0,0151
Pacienti ar vieglas formas demenci (MMSE 18-24)
ITT + RDO grupa
(n=87)
(n=44)
(n=237)
(n=115)
Vidēji ± SD
32,6 ± 10,4
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 2,6 ± 9,4
33,7 ± 10,3 -1,8 ± 7,2
20,6 ± 7,9 1,9 ± 7,7
20,7 ± 7,9 -0,2 ± 7,5
Terapijas korekcijas
izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,731 0,0021
2,141 0,0101
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās).
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rivastigmina visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai un demences terapijai pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes ir bioloģiski līdzvērtīgas rivastigmīna kapsulām, ar līdzīgu uzsūkšanās ātrumu un apjomu. Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes var lietot kā alternatīvu līdzekli rivastigmīna kapsulām.
Uzsūkšanās Rivastigmīns ātri un pilnīgi absorbējas. Tā augstākā koncentrācija iestājas aptuveni pēc 1 stundas. Rivastigmīna un tā mērķa fermenta mijiedarbības rezultātā vielas biopieejamība ir aptuveni 1,5 reizes lielāka, nekā gaidāms, palielinot devu. 3 mg lielas devas absolūtā biopieejamība ir aptuveni 36±13%. Rivastigmīna ieņemšana kopā ar barību aizkavē absorbciju (tmax) par 90 minūtēm, samazina Cmax un par aptuveni 30% palielina AUC.
Izkliede Rivastigmīna saistība ar olbaltumvielām ir aptuveni 40%. Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.
Biotransformācija Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas (tā eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 1 stunda). Primārais vielmaiņas process, kā rezultātā rodas dekarbamilēts metabolīts, ir hidrolīze, kur mediators
92
ir holīnesterāze. In vitro šis metabolīts acetilholīnesterāzi inhibē minimāli (<10%).
Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Pēc 0,2 mg lielas intravenozas rivastigmīna devas tā kopējais plazmas klīrenss ir aptuveni 130 l/h. Pēc 2,7 mg intravenozas devas tas samazinās līdz 70 l/h.
Eliminācija Urīnā neizmainītu rivastigmīnu nekonstatē. Galvenais zāļuizvades veids ir tā metabolītu ekskrēcija caur nierēm. Pēc ar 14C iezīmēta rivastigmīna ievades ekskrēcija caur nierēm ir ātra un gandrīz pilnīga (>90% 24 stundu laikā). Mazāk kā 1% ievadītās devas izdalās ar fēcēm. Pacientiem ar Alcheimera slimību rivastigmīna vai dekarbamilētā metabolīta kumulāciju nenovēro.
Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu.
Vecāki cilvēki Lai gan gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem, veseliem brīvprātīgajiem, rivastigmīna biopieejamība ir augstāka, pētot pacientus ar Alcheimera slimību, kuru vecums ir no 50 līdz 92 gadiem, pierādījumi par biopieejamības izmaiņām, palielinoties pacienta vecumam, nav iegūti.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax ir par aptuveni 60%, bet AUC – vairāk kā divas reizes lielāks kā veseliem cilvēkiem.
Nieru darbības traucējumi Salīdzinot ar veselu cilvēku, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax un AUC ir aptuveni divas reizes lielāki, tomēr smagu nieru darbības traucējumu gadījumā Cmax un AUC izmaiņas nenovēro.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar žurkām, pelēm un suņiem uzrāda vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Sakarā ar izmantoto dzīvnieku modeļu jutību iedarbības uz cilvēku drošības robeža netika sasniegta.
Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļu iedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.
Pētījumos ar žurkām un pelēm, izmantojot maksimālās panesamās devas, pierādījumi par preparāta karcinogenitāti nav iegūti, lai gan rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija vājāka kā cilvēkam. Standartizējot pēc ķermeņa virsmas laukuma, rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija aptuveni vienāda ar maksimālo cilvēkam ieteikto devu – 12 mg dienā. Tomēr, salīdzinot ar maksimālo devu cilvēkam, dzīvnieki saņēma aptuveni 6 reizes lielāku devu.
Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot perorālu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļu teratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem.
Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls.
93
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts Mannīts Mikrokristāliskā celuloze Hidroksipropilceluloze Krūzmētras aromātviela (piparmētru eļļa, kukurūzas maltodekstrīns) Piparmētras aromātviela (maltodekstrīns, arābijas gumija, sorbīts (E420), tīruma mētras lapu eļļa, Lmentols) Krospovidons Kalcija silikāts Magnija stearāts
6.2. Nesaderība Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs Perforēts blisteris ar vienu devu kontūrligzdā (OPA/Al/PVH folija un PET/Al noplēšama folija): 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 vai 112 x 1 tablete kastītē.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) 28 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/037 30 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/038 56 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/039 60 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/040 112 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/041
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2009. gada 11. maijs
94
Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 16. janvāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
95
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Nimvastid 6 mg mutē disperģējamās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra mutē disperģējamā tablete satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 6 mg rivastigmīna (Rivastigminum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra mutē disperģējamā tablete satur 21 μg sorbīta (E420).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Mutē disperģējamās tabletes
Tabletes ir apaļas un baltas.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas Alcheimera slimības terapija. Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas demences terapija pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences vai ar Parkinsona slimību saistītas demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Terapiju ar rivastigmīnu atļauts sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes speciālists, kam ir iespēja regulāri kontrolēt, vai pacients zāles arī lieto.
Devas Rivastigmīns jālieto divas reizes dienā – kopā ar rīta un vakara ēdienreizi.
Nimvastid mutē disperģējamā tablete jāieliek mutē, kur tā ātri izšķīdīs siekalās un to varēs viegli norīt. Izņemt neskartu mutē disperģējamo tableti no mutes ir grūti. Tā kā mutē disperģējamā tablete ir trausla, tā jālieto tūlīt pēc izņemšanas no blistera.
Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes ir bioloģiski līdzvērtīgas rivastigmīna kapsulām, ar līdzīgu uzsūkšanās ātrumu un apjomu. Tās jālieto tādā pašā devā kā rivastigmīna kapsulas un tikpat bieži. Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes var lietot kā alternatīvu līdzekli rivastigmīna kapsulām.
Sākuma deva 1,5 mg divas reizes dienā.
Devas titrēšana Sākuma deva ir 1,5 mg divas reizes dienā. Ja šai devai ir laba panesamība vismaz divas nedēļas, to var paaugstināt līdz 3 mg divas reizes dienā. Sekojoša devas paaugstināšana līdz 4,5 mg un pēc tam līdz 6 mg divas reizes dienā arī pamatojas uz lietotās devas labu panesamību, un to var apsvērt vismaz pēc divu nedēļu iepriekšējās devas lietošanas.
96
Ja terapijas laikā tiek novērotas blakusparādības (t.i., šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā vai apetītes zudums), ķermeņa masas samazināšanās vai ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanās (piemēram, trīce) pacientiem ar Parkinsona slimības izraisītu demenci, tās var reaģēt uz vienas vai vairāku devu izlaišanu. Ja blakusparādības pastāv, dienas deva uz laiku ir jāsamazina līdz iepriekšējai devai, kuras panesamība ir laba, vai arī terapija jāpārtrauc.
Uzturošā deva Efektīva ir 3 līdz 6 mg liela zāļu deva divas reizes dienā. Lai panāktu maksimālu zāļu terapeitisko efektivitāti, pacientiem ir jādod visaugstākā maksimālā panesamā deva. Ieteicamā maksimālā dienas deva ir 6 mg divas reizes dienā.
Uzturošo terapiju iespējams turpināt, kamēr vien pacientam saglabājas terapeitiskais efekts. Tādēļ rivastigmīna lietošanas sniegtais klīniskais ieguvums ir regulāri jāpārvērtē, jo īpaši, ja pacients lieto mazāk kā 3 mg divas reizes dienā. Ja 3 mēnešu laikā uzturošās devas terapija pacientam nenodrošina pietiekamu demences simptomu samazinājumu, terapija ir jāpārtrauc. Nepieciešamība pārtraukt terapiju ir jāapsver arī tad, kad vairs netiek saņemti tās efektivitātes pierādījumi.
Individuālu pacienta reakciju uz rivastigmīnu nav iespējams paredzēt. Tomēr lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ar placebo kontrolēti terapijas efektivitātes pētījumi, kuru ilgums pārsniedz 6 mēnešus, nav veikti.
Terapijas atsākšana Ja terapijas pārtraukums ir ilgāks par trīs dienām, to atsāk, lietojot pa 1,5 mg divas reizes dienā. Devu pielāgo, kā norādīts iepriekš.
Nieru un aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr sakarā ar to, ka šajā pacientu grupā zāļuiedarbība pastiprinās, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāles, jo pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tomēr Nimvastid mutē disperģējamās tabletes var lietot šajā pacientu populācijā, nodrošinot stingru uzraudzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Nimvastid nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Alcheimera slimības terapijai.
4.3. Kontrindikācijas
Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļu devas. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību (piemēram, vemšanas) iespēju, gadījumā, ja terapija ir pārtraukta uz vairāk kā trīs dienām, tā ir jāatsāk ar 1,5 mg devu divas reizes dienā.
Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā un tās parasti ir vieglas
97
vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu.
Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.
Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminētu) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.
Devas pielāgošana: Nevēlamas blakusparādības (piemēram, hipertensija un halucinācijas pacientiem ar Alcheimera demenci un ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanos, īpaši trīci, pacientiem ar Parkinsona slimības saistītu demenci) tiek novērotas drīz pēc devas palielināšanas. Tās var reaģēt uz devas samazināšanu. Citos gadījumos rivastigmīna terapija ir bijusi pārtraukta (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.
Gadījumā, ja attīstās spēcīga vemšana, kas saistīta ar rivastigmīna terapiju, nepieciešams veikt attiecīgu devas korekciju kā minēts 4.2. apakšpunktā. Dažos gadījumos smaga vemšana izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādi gadījumi konstatēti pārsvarā pēc devas palielināšanas vai gadījumos, kad lietotas lielas rivastigmīna devas.
Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns uzmanīgi jāordinē pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai impulsu pārvades traucējumiem (sinoatriāla blokāde, atrioventrikulāra blokāde) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Rivastigmīns var pastiprināt kuņģa skābes sekrēciju. Ja ar zālēm ārstē pacientus ar aktīvu kuņģa vai
98
divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, kā arī, ja tie ir tendēti uz minēto stāvokļu attīstību, ir jāievēro piesardzība.
Holīnesterāzes inhibitori piesardzīgi jāordinē pacientiem, kam anamnēzē ir astma vai obstruktīvas plaušu slimības.
Holinomimētiskās vielas var izraisīt vai saasināt urīnceļu aizsprostojumu un lēkmes. Ārstējot šādi predisponētus pacientus, ir jāievēro piesardzība.
Rivastigmīna lietošana pacientiem ar smagu Alcheimera slimības izraisītu demenci vai ar Parkinsona slimību saistītu demenci smagā formā, cita veida demenci, kā arī atmiņas traucējumiem (piemēram, vecuma izraisītu izziņas spējas samazinājumu), nav pētīta un tādēļ to nav ieteicams lietot šai pacientu grupā.
Tāpat kā citi holinomimētiskie līdzekļi, rivastigmīns var saasināt vai izraisīt ekstrapiramidālus simptomus. Pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci novērota stāvokļa pasliktināšanās (ieskaitot bradikinēziju, diskinēziju, kustību koordinācijas traucējumus) un pieaugoša trīces intensitāte vai biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos šie traucējumi noveda pie terapijas pārtraukšanas (piemēram, trīces dēļ rivastigmīna grupā terapija tika pārtraukta 1,7% pacientu, salīdzinot ar 0% placebo grupā). Šo blakusparādību gadījumā ieteicams veikt klīnisku novērošanu.
Īpašas pacientu grupas Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr Nimvastid drīkst lietot šajā pacientu grupā un nepieciešams veikt rūpīgu kontroli.
Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.
Nimvastid satur sorbītu (E420). Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Kā holīnesterāzes inhibitors, anestēzijas laikā rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu iedarbību. Lietojot anestēzijas līdzekļus jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.
Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikās īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīns var ietekmēt arī antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).
Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.
Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).
99
Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.
Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri-/postnatālos pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Barošana ar krūti Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.
Fertilitāte Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt, rivastigmīns var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina zāļu devu. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ir jāvērtē ārstējošajam ārstam, izmantojot parastās metodes.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NB) izpaužas kuņģa–zarnu traktā – tai skaitā nelabums (38%) un vemšana (23%), īpaši laikā, kad pielāgo zāļu devu. Klīniskajos pētījumos ir konstatēts, ka attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām kuņģa – zarnu traktā un ķermeņa masas zudumu, sieviešu dzimuma pacientes, salīdzinot ar vīriešiem, ir jutīgākas.
Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts 1. tabulā un 2. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Turpmāk nosauktās nevēlamās blakusparādības (skatīt. 1. tabulu) ir novērotas ar rivastigmīnu ārstētiem Alcheimera demences slimniekiem.
1. tabula
Infekcijas un parazitozes Ļoti reti
Urīnceļu infekcijas
100
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži Bieži Nav zināmi Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Retāk Ļoti reti Nav zināmi Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Reti Ļoti reti
Sirds funkcijas traucējumi Reti Ļoti reti
Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Ļoti reti Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Reti Ļoti reti Ļoti reti Nav zināmi
Aknu un/vai žults izvades sistēmasceļu Retāk Nav zināmi Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Reti Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Bieži Bieži Retāk Izmeklējumi Bieži
Anoreksija Samazināta apetīte Dehidratācija
Nakts murgi Uzbudinājums Apjukums Trauksme Bezmiegs Depresija Halucinācijas Agresivitāte, nemiers
Reiboņi Galvassāpes Miegainība Trīce Sinkopes Krampji Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot Parkinsona slimības pasliktinājumu)
Stenokardija Sirds aritmija (piemēram, bradikardija, atrioventrikulāra blokāde, priekškambaru fibrilācija un tahikardija) Sinusa mezgla vājums
Hipertensija
Nelabums Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla Asiņošana kuņģa – zarnu traktā Pankreatīts Dažos gadījumos novēroja smagu vemšanu, kas izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības analīžu parametru palielinājums Hepatīts
Hiperhidroze Izsitumi Nieze, alerģisks dermatīts (diseminēts)
Vājums un astēnija Savārgums Kritieni
Ķermeņa masas zudums
2. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos ar rivastigmīnu kapsulām ārstētiem pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence.
101
2. tabula
Vielmaiņas un uztures traucējumi Bieži Bieži
Apetītes mazināšanās Dehidratācija
Psihiskie traucējumi Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Nav zināmi Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Sirds funkcijas traucējumi Bieži Retāk Retāk Nav zināmi Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži Retāk
Bezmiegs Trauksme Nemiers Redzes halucinācijas Depresija Agresivitāte
Trīce Reibonis Miegainība Galvassāpes Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Bradikinēzija Diskinēzija Hipokinēzija Muskuļu rigiditāte Distonija
Bradikardija Kambaru fibrilācija Atrioventrikulāra blokāde Sinusa mezgla vājums
Hipertensija Hipotensija
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Nav zināmi
Slikta dūša Vemšana Caureja Sāpes vēderā un dispepsija Siekalu hipersekrēcija
Hepatīts
Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Nav zināmi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Hiperhidroze Alerģisks dermatīts (diseminēts)
Kritieni Vājums un astēnija Gaitas traucējumi Parkinsona gaita
3. tabulā norādīts pacientu skaits un procentuālais daudzums no specifiska 24 nedēļu klīniskā pētījuma ar rivastigmīna pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence, ar iepriekš noteiktām blakusparādībām, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos.
3. tabula
102
Iepriekš noteiktas blakusparādības, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos pacientiem, kam ir ar Parkinsona slimību saistīta demence Pētītie pacienti kopā Pacienti ar iepriekš noteiktu blakusparādību(ām) kopā Trīce Kritiens Parkinsona slimība (pasliktināšanās) Siekalu hipersekrēcija Diskinēzija Parkinsonisms Hipokinēzija Kustību traucējumi Bradikardija Distonija Patoloģiska gaita Muskuļu rigiditāte Līdzsvara traucējumi Skeleta muskuļu stīvums Drebuļi Motorā disfunkcija
Rivastigmīns n (%)
362 (100) 99 (27,3) 37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3)
Placebo n (%)
179 (100) 28 (15,6) 7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi Vairums nejaušas pārdozēšanas gadījumu nav saistīts ne ar kādām klīniskām izpausmēm un Simptomiem, un gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.
Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.
Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.
Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma, hipertensijas vai halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi.
Ārstēšana Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir 1 stunda un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļu asimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ir ieteicams turpmāko 24 stundu laikā nākamās rivastigmīna devas neieņemt. Ja pārdozēšana ir izraisījusi smagu nelabumu un vemšanu, ir jāapsver nepieciešamība lietot antiemētiskos līdzekļus. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.
Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākuma deva ir 0,03 mg/kg atropīna sulfāta intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās reakcijas. Kā
103
antidotu izmantot skopolamīnu nav ieteicams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03
Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera un Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā.
Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam perorāla, 3 mg liela deva pirmo 1,5 stundu laikā pēc zāļuieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe. Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar rivastigmīnu, bija līdzīga AChE inhibīcijai.
Alcheimera demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ir pierādīta, izmantojot trīs neatkarīgus, šajā nozarē izmantotus vērtēšanas testus, ko periodiski veica 6 mēnešus ilgo terapijas periodu laikā. Šie testi ir ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, izpildes kvalitāti balstīti izziņas spējas mērījumi), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, Klīnicista intervijā noskaidroto pārmaiņu radītais iespaids, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta novērtējums, pievienojot aprūpes speciālista aptaujas datus) un PDS (Progressive Deterioration Scale, Slimības progresijas paasinājuma skala, aprūpes speciālista veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, tai skaitā personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājsaimniecības darbību, kā iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un darbību, kas saistītas ar finansēm, u.t.t.), vērtējums.
Pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24.
Veikti trīs pivotāli 26 nedēļu, daudzcentru pētījumi vieglas vai vidēji smagas Alcheimera slimības pacientiem, divos no tiem tika lietotas elastīgas devas. Šo pētījumu rezultāti, kas iegūti no pacientiem, kuriem novēroja klīniski nozīmīgu uzlabošanos, ir apkopoti 4. tabulā. (turpmāk). Šajos pētījumos klīniski atbilstošs uzlabojums tika definēts kā a priori ne mazāk kā 4 punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, CIBIC-Plus uzlabojums vai ne mazāk kā 10% liels PDS uzlabojums.
Turklāt, tabulā ir iekļauta arī reakcijas post-hoc definīcija. Sekundārās definīcijas gadījumā nepieciešams 4 vai vairāk punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, kā arī, lai nevājinātos CIBIC-Plus un PDS rezultāti. Vidējā zāļu dienas deva pētījuma dalībniekiem, kas tika iekļauti 6 līdz 12 mg grupā, atbilstoši šai definīcijai bija 9,3 mg. Ir būtiski atzīmēt, ka šīs indikācijas gadījumā faktori atšķiras, un tiešs atšķirīgu zāļu lietošanas rezultātu salīdzinājums šai gadījumā nav derīgs.
4. tabula
Reakcijas vērtējuma kritērijs
Pacienti (%), kam novēro klīniski nozīmīgu reakciju
Ārstētie pacienti
Pēdējās kontroles rezultāti
Rivastigmīns
Placebo
Rivastigmīns
Placebo
6-12 mg
6-12 mg
104
ADAS-Cog: uzlabojums ne mazāk kā 4 punkti CIBIC-Plus: uzlabojums PDS: ne mazāk kā 10% uzlabojums ADAS-Cog uzlabojums ne mazāk kā 4 punkti, nepasliktinās CIBIC-Plus un PDS *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
N=473 21***
29*** 26***
10*
N=472 12
18 17
6
N=379 25***
32*** 30***
12**
N=444 12
19 18
6
Ar Parkinsona slimību saistītas demences klīniskie pētījumi Rivastigmīna efektivitāte ar Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā pierādīta 24 nedēļu daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā 24 nedēļu atklātā pagarinājuma fāzē. Šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24. Efektivitāte noteikta, lietojot divas neatkarīgas skalas, pēc kurām veica regulāru novērtēšanu 6 mēnešus ilgā terapijas periodā, kā redzams tālāk 5. tabulā: ADAS-Cog (izziņas spējas mērījums) un vispārējais ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change) mērījums.
5. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADCS-CGIC ADCS-CGIC Rivastigmīns Placebo
ITT + RDO grupa
(n=329)
(n=161)
(n=329)
(n=165)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
23,8 ± 10,2 2,1 ± 8,2
24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5
2,881 <0,0011
n/a 3,8 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
n/a 0,0072
ITT - LOCF grupa
(n=287)
(n=154)
(n=289)
(n=158)
Vidēji ± SN Vidēji pēc 24 nedēļām ± SN
24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4
24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5
n/a 3,7 ± 1,4
n/a 4,3 ± 1,5
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
3,541 <0,0011
n/a <0,0012
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
2 Vidējie dati liecina par piemērotību, kategoriskā analīze veikta, izmantojot van Elterena testu ITT:
Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās); LOCF: Last Observation Carried Forward (iepriekš veikta pēdējā
novērošana).
Lai gan terapijas efektivitāte tika novērota visās pētījuma pacientu grupās, izvērtējot datus novēroja, ka lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 6 tabulu).
105
6. tabula
Ar Parkinsona slimību saistīta demence
ADAS-Cog ADAS-Cog Rivastigmīns Placebo
ADAS-Cog
ADAS-Cog
Rivastigmīns Placebo
Pacienti ar redzes halucinācijām
Pacienti bez redzes halucinācijām
ITT + RDO grupa
(n=107)
(n=60)
(n=220)
(n=101)
Vidēji ± SD
25,4 ± 9,9
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 1,0 ± 9,2
27,4 ± 10,4 -2,1 ± 8,3
23,1 ± 10,4 2,6 ± 7,6
22,5 ± 10,1 0,1 ± 6,9
Terapijas korekcijas izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,271 0,0021
Pacienti ar vidēji smagas formas demenci (MMSE 10-17)
2,091 0,0151
Pacienti ar vieglas formas demenci (MMSE 18-24)
ITT + RDO grupa
(n=87)
(n=44)
(n=237)
(n=115)
Vidēji ± SD
32,6 ± 10,4
Vidēji pēc 24 nedēļām ± SD 2,6 ± 9,4
33,7 ± 10,3 -1,8 ± 7,2
20,6 ± 7,9 1,9 ± 7,7
20,7 ± 7,9 -0,2 ± 7,5
Terapijas korekcijas
izmaiņa p vērtība, salīdzinot ar placebo
4,731 0,0021
2,141 0,0101
1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā
kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.
ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas
atjaunoti pēc izstāšanās).
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rivastigmina visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai un demences terapijai pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes ir bioloģiski līdzvērtīgas rivastigmīna kapsulām, ar līdzīgu uzsūkšanās ātrumu un apjomu. Rivastigmīna mutē disperģējamās tabletes var lietot kā alternatīvu līdzekli rivastigmīna kapsulām.
Uzsūkšanās Rivastigmīns ātri un pilnīgi absorbējas. Tā augstākā koncentrācija iestājas aptuveni pēc 1 stundas. Rivastigmīna un tā mērķa fermenta mijiedarbības rezultātā vielas biopieejamība ir aptuveni 1,5 reizes lielāka, nekā gaidāms, palielinot devu. 3 mg lielas devas absolūtā biopieejamība ir aptuveni 36±13%. Rivastigmīna ieņemšana kopā ar barību aizkavē absorbciju (tmax) par 90 minūtēm, samazina Cmax un par aptuveni 30% palielina AUC.
Izkliede Rivastigmīna saistība ar olbaltumvielām ir aptuveni 40%. Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.
Biotransformācija Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas (tā eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 1 stunda). Primārais vielmaiņas process, kā rezultātā rodas dekarbamilēts metabolīts, ir hidrolīze, kur mediators
106
ir holīnesterāze. In vitro šis metabolīts acetilholīnesterāzi inhibē minimāli (<10%).
Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Pēc 0,2 mg lielas intravenozas rivastigmīna devas tā kopējais plazmas klīrenss ir aptuveni 130 l/h. Pēc 2,7 mg intravenozas devas tas samazinās līdz 70 l/h.
Eliminācija Urīnā neizmainītu rivastigmīnu nekonstatē. Galvenais zāļu izvades veids ir tā metabolītu ekskrēcija caur nierēm. Pēc ar 14C iezīmēta rivastigmīna ievades ekskrēcija caur nierēm ir ātra un gandrīz pilnīga (>90% 24 stundu laikā). Mazāk kā 1% ievadītās devas izdalās ar fēcēm. Pacientiem ar Alcheimera slimību rivastigmīna vai dekarbamilētā metabolīta kumulāciju nenovēro.
Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu.
Vecāki cilvēki Lai gan gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem, veseliem brīvprātīgajiem, rivastigmīna biopieejamība ir augstāka, pētot pacientus ar Alcheimera slimību, kuru vecums ir no 50 līdz 92 gadiem, pierādījumi par biopieejamības izmaiņām, palielinoties pacienta vecumam, nav iegūti.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax ir par aptuveni 60%, bet AUC – vairāk kā divas reizes lielāks kā veseliem cilvēkiem.
Nieru darbības traucējumi Salīdzinot ar veselu cilvēku, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax un AUC ir aptuveni divas reizes lielāki, tomēr smagu nieru darbības traucējumu gadījumā Cmax un AUC izmaiņas nenovēro.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar žurkām, pelēm un suņiem uzrāda vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Sakarā ar izmantoto dzīvnieku modeļu jutību iedarbības uz cilvēku drošības robeža netika sasniegta.
Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļu iedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.
Pētījumos ar žurkām un pelēm, izmantojot maksimālās panesamās devas, pierādījumi par preparāta karcinogenitāti nav iegūti, lai gan rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija vājāka kā cilvēkam. Standartizējot pēc ķermeņa virsmas laukuma, rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija aptuveni vienāda ar maksimālo cilvēkam ieteikto devu – 12 mg dienā. Tomēr, salīdzinot ar maksimālo devu cilvēkam, dzīvnieki saņēma aptuveni 6 reizes lielāku devu.
Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot perorālu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļu teratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem.
Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls.
107
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts Mikrokristāliskā celuloze Hidroksipropilceluloze Krūzmētras aromātviela (piparmētru eļļa, kukurūzas maltodekstrīns) Piparmētras aromātviela (maltodekstrīns, arābijas gumija, sorbīts (E420), tīruma mētras lapu eļļa, Lmentols) Krospovidons Kalcija silikāts Magnija stearāts
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Perforēts blisteris ar vienu devu kontūrligzdā (OPA/Al/PVH folija un PET/Al noplēšama folija): 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 vai 112 x 1 tablete kastītē.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)
28 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/042 30 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/043 56 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/044 60 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/045 112 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/046
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2009. gada 11. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 16. janvāris
108
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
109
II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
110
A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Slovēnija Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese. B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts) C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU
LIETOŠANU Riska pārvaldības plāns (RPP) Nav piemērojams.
111
III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
112
A. MARĶĒJUMA TEKSTS
113
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE BLISTERIEM UN KONTEINERAM UN UZLĪME KONTEINERAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 1,5 mg cietās kapsulas Rivastigminum
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra cietā kapsula satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 1,5 mg rivastigmīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula. Blisteris: 14 cietās kapsulas 28 cietās kapsulas 30 cietās kapsulas 56 cietās kapsulas 60 cietās kapsulas 112 cietās kapsulas Konteiners:
U 200 cietās kapsulas
250 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Kapsulas jānorij veselas, nesasmalcinot un neatverot.
114
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) 14 cietās kapsulas: EU/1/09/525/001 28 cietās kapsulas: EU/1/09/525/002 30 cietās kapsulas: EU/1/09/525/003 56 cietās kapsulas: EU/1/09/525/004 60 cietās kapsulas: EU/1/09/525/005 112 cietās kapsulas: EU/1/09/525/006 200 cietās kapsulas: EU/1/09/525/047 250 cietās kapsulas: EU/1/09/525/007
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
Nimvastid 1,5 mg (tikai klartona kastītei)
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. (tikai klartona kastītei)
115
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN: (tikai klartona kastītei)
116
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 1,5 mg cietās kapsulas Rivastigminum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS KRKA 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
117
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE BLISTERIEM UN KONTEINERAM UN UZLĪME KONTEINERAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 3 mg cietās kapsulas Rivastigminum
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra cietā kapsula satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 3 mg rivastigmīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula. Blisteris: 28 cietās kapsulas 30 cietās kapsulas 56 cietās kapsulas 60 cietās kapsulas 112 cietās kapsulas Konteiners:
U 200 cietās kapsulas
250 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Kapsulas jānorij veselas, nesasmalcinot un neatverot.
118
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) 28 cietās kapsulas: EU/1/09/525/008 30 cietās kapsulas: EU/1/09/525/009 56 cietās kapsulas: EU/1/09/525/010 60 cietās kapsulas: EU/1/09/525/011 112 cietās kapsulas: EU/1/09/525/012 200 cietās kapsulas: EU/1/09/525/048 250 cietās kapsulas: EU/1/09/525/013
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
Nimvastid 3 mg (tikai klartona kastītei)
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. (tikai klartona kastītei)
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
119
PC: SN: NN: (tikai klartona kastītei)
120
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 3 mg cietās kapsulas Rivastigminum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS KRKA 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
121
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE BLISTERIEM UN KONTEINERA UZLĪME KONTEINERAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 4,5 mg cietās kapsulas Rivastigminum
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra cietā kapsula satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 4,5 mg rivastigmīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula. Blisteris: 28 cietās kapsulas 30 cietās kapsulas 56 cietās kapsulas 60 cietās kapsulas 112 cietās kapsulas Konteiners:
U 200 cietās kapsulas
250 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Kapsulas jānorij veselas, nesasmalcinot un neatverot.
122
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) 28 cietās kapsulas: EU/1/09/525/014 30 cietās kapsulas: EU/1/09/525/015 56 cietās kapsulas: EU/1/09/525/016 60 cietās kapsulas: EU/1/09/525/017 112 cietās kapsulas: EU/1/09/525/018 200 cietās kapsulas: EU/1/09/525/049 250 cietās kapsulas: EU/1/09/525/019
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
Nimvastid 4,5 mg (tikai klartona kastītei)
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. (tikai klartona kastītei)
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
123
PC: SN: NN: (tikai klartona kastītei)
124
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 4,5 mg cietās kapsulas Rivastigminum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS KRKA 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
125
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE BLISTERIEM UN KONTEINERAM UN UZLĪME KONTEINERAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 6 mg cietās kapsulas Rivastigminum
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra cietā kapsula satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 6 mg rivastigmīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula. Blisteris: 28 cietās kapsulas 30 cietās kapsulas 56 cietās kapsulas 60 cietās kapsulas 112 cietās kapsulas Konteiners:
U 200 cietās kapsulas
250 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Kapsulas jānorij veselas, nesasmalcinot un neatverot. 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ
126
EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) 28 cietās kapsulas: EU/1/09/525/020 30 cietās kapsulas: EU/1/09/525/021 56 cietās kapsulas: EU/1/09/525/022 60 cietās kapsulas: EU/1/09/525/023 112 cietās kapsulas: EU/1/09/525/024 200 cietās kapsulas: EU/1/09/525/050 250 cietās kapsulas: EU/1/09/525/025
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
Nimvastid 6 mg (tikai klartona kastītei)
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. (tikai klartona kastītei)
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
127
PC: SN: NN: (tikai klartona kastītei)
128
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 6 mg cietās kapsulas Rivastigminum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS KRKA 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
129
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 1,5 mg mutē disperģējamās tabletes Rivastigminum
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra mutē disperģējamā tablete satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 1,5 mg rivastigmīna.
I 3. PALĪGVIELU SARAKSTS
I
Palīgviela: sorbīts (E420). Papildus informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS
Mutē disperģējamā tablete.
14 x 1 mutē disperģējamā tablete 28 x 1 mutē disperģējamā tablete 30 x 1 mutē disperģējamā tablete 56 x 1 mutē disperģējamā tablete 60 x 1 mutē disperģējamā tablete 112 x 1 mutē disperģējamā tablete
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-i)
Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
Neaiztieciet tabletes ar mitrām rokām, jo tās var sadrupt.
1. Turiet plāksnīti pie malām un atdaliet vienu plāksnītes šūnu no pārējās plāksnītes, viegli noplēšot pa punktoto līniju ap to.
2. Paceliet uz augšu folijas malu un novelciet pārklājumu. 3. Izkratiet tableti saujā. 4. Tiklīdz tablete ir izņemta no iepakojuma, uzlieciet to uz mēles.
Izšķīdiniet tableti mutē un norijiet, uzdzerot ūdeni, vai bez tā.
130
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU NEREDZAMĀ BĒRNIEM UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) 14 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/026 28 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/027 30 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/028 56 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/029 60 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/030 112 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/031
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Nimvastid 1,5 mg
131
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
132
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 1,5 mg mutē disperģējamās tabletes Rivastigminum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS KRKA 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA 1. Noplēsiet. 2. Izkratiet.
133
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 3 mg mutē disperģējamās tabletes Rivastigminum
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra mutē disperģējamā tablete satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 3 mg rivastigmīna.
I 3. PALĪGVIELU SARAKSTS
I
Palīgviela: sorbīts (E420). Papildus informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS
Mutē disperģējamā tablete.
28 x 1 mutē disperģējamā tablete 30 x 1 mutē disperģējamā tablete 56 x 1 mutē disperģējamā tablete 60 x 1 mutē disperģējamā tablete 112 x 1 mutē disperģējamā tablete
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
Neaiztieciet tabletes ar mitrām rokām, jo tās var sadrupt.
1. Turiet plāksnīti pie malām un atdaliet vienu plāksnītes šūnu no pārējās plāksnītes, viegli noplēšot pa punktoto līniju ap to.
2. Paceliet uz augšu folijas malu un novelciet pārklājumu. 3. Izkratiet tableti saujā. 4. Tiklīdz tablete ir izņemta no iepakojuma, uzlieciet to uz mēles.
___
___
Izšķīdiniet tableti mutē un norijiet, uzdzerot ūdeni, vai bez tā.
134
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) 28 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/032 30 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/033 56 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/034 60 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/035 112 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/036
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Nimvastid 3 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
135
2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
136
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 3 mg mutē disperģējamās tabletes Rivastigminum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS KRKA 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA 1. Noplēsiet. 2. Izkratiet.
137
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 4,5 mg mutē disperģējamās tabletes Rivastigminum
I 2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I)
I
Katra mutē disperģējamā tablete satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 4,5 mg rivastigmīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
Palīgviela: sorbīts (E420). Papildus informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS
Mutē disperģējamā tablete.
28 x 1 mutē disperģējamā tablete 30 x 1 mutē disperģējamā tablete 56 x 1 mutē disperģējamā tablete 60 x 1 mutē disperģējamā tablete 112 x 1mutē disperģējamā tablete
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
Neaiztieciet tabletes ar mitrām rokām, jo tās var sadrupt.
1. Turiet plāksnīti pie malām un atdaliet vienu plāksnītes šūnu no pārējās plāksnītes, viegli noplēšot pa punktoto līniju ap to.
2. Paceliet uz augšu folijas malu un novelciet pārklājumu. 3. Izkratiet tableti saujā. 4. Tiklīdz tablete ir izņemta no iepakojuma, uzlieciet to uz mēles.
__ h
Izšķīdiniet tableti mutē un norijiet, uzdzerot ūdeni, vai bez tā.
138
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBASNUMURS(I) 28 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/037 30 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/038 56 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/039 60 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/040 112 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/041
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Nimvastid 4,5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
139
2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
140
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 4,5 mg mutē disperģējamās tabletes Rivastigminum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS KRKA 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA 1. Noplēsiet. 2. Izkratiet.
141
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 6 mg mutē disperģējamās tabletes Rivastigminum
I 2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I)
I
Katra mutē disperģējamā tablete satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 6 mg rivastigmīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
Palīgviela: sorbīts (E420). Papildus informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS
Mutē disperģējamā tablete.
28 x 1 mutē disperģējamā tablete 30 x 1 mutē disperģējamā tablete 56 x 1 mutē disperģējamā tablete 60 x 1 mutē disperģējamā tablete 112 x 1 mutē disperģējamā tablete
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
Neaiztieciet tabletes ar mitrām rokām, jo tās var sadrupt.
1. Turiet plāksnīti pie malām un atdaliet vienu plāksnītes šūnu no pārējās plāksnītes, viegli noplēšot pa punktoto līniju ap to.
2. Paceliet uz augšu folijas malu un novelciet pārklājumu. 3. Izkratiet tableti saujā. 4. Tiklīdz tablete ir izņemta no iepakojuma, uzlieciet to uz mēles.
__ h
Izšķīdiniet tableti mutē un norijiet, uzdzerot ūdeni, vai bez tā.
142
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) 28 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/042 30 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/043 56 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/044 60 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/045 112 x 1 mutē disperģējamā tablete: EU/1/09/525/046
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Nimvastid 6 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
143
2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
144
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nimvastid 6 mg mutē disperģējamās tabletes Rivastigminum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS KRKA 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA 1. Noplēsiet. 2. Izkratiet.
145
B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
146
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Nimvastid 1,5 mg cietās kapsulas Nimvastid 3 mg cietās kapsulas Nimvastid 4,5 mg cietās kapsulas Nimvastid 6 mg cietās kapsulas
Rivastigminum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā.Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Nimvastid un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Nimvastid lietošanas 3. Kā lietot Nimvastid 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Nimvastid 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Nimvastid un kādam nolūkam to lieto
Nimvastid aktīvā viela ir rivastigmīns.
Rivastigmīns pieder zāļu grupai, ko sauc par holīnesterātes inhibitoriem. Pacientiem ar Alcheimera slimību vai Parkinsona slimības izraisītu demenci galvas smadzenēs iet bojā noteikta tipa nervu šūnas, kā rezultātā pazeminās neirotransmitera acetilholīna (viela, kas ļauj nervu šūnām sazināties savā starpā) līmenis. Rivastigmīns darbojas, bloķējot enzīmus, kas noārda acetilholīnu: acetilholīnesterāzi un butirilholīnesterāzi. Bloķējot šos enzīmus, Nimvastid ļauj galvas smadzenēs paaugstināties acetilholīna līmenim, tādējādi palīdzot samazināt Alcheimera slimības un Parkinsona slimības izraisītas demences simptomus.
Nimvastid lieto terapijai pieaugušiem pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu Alcheimera slimību progresējošiem galvas smadzeņu darbības traucējumiem, kas pakāpeniski ietekmē atmiņu, prāta spējas un uzvedību. Kapsulas un mutē disperģējamās tabletes var arī lietot demences terapijai pieaugušiem pacientiem ar Parkinsona slimību.
2. Kas Jums jāzina pirms Nimvastid lietošanas
Nelietojiet Nimvastid šādos gadījumos - ja Jums ir alerģijapret rivastigmīnu (Nimvastid aktīvo vielu) vai kādu citu (6. punktā minēto) šo
zāļu sastāvdaļu. - ja Jums ir ādas reakcijas, kas izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pastiprinās vietējās
reakcijas (piemēram, čūlas, pastiprināts ādas iekaisums, tūska) un, ja 48 stundu laikā pēc transdermālā plākstera noņemšanas stāvoklis neuzlabojas. Ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums, nelietojiet Nimvastid.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Nimvastid lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu:
147
- ja Jums ir vai jebkad ir bijusi neregulāra vai lēna sirds darbība; - ja Jums ir vai jebkad ir bijusi aktīva kuņģa čūla; - ja Jums ir vai jebkad ir bijuši urinēšanas traucējumi; - ja Jums ir vai jebkad ir bijuši krampji; - ja Jums ir vai jebkad ir bijusi astma vai smaga elpošanas ceļu slimība; - ja Jums ir vai jebkad ir bijusi traucēta nieru darbība; - ja Jums ir vai jebkad ir bijusi traucēta aknu darbība; - ja Jums ir trīce; - ja Jums ir maza ķermeņa masa; - ja Jums attīstās kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša (slikta pašsajūta),
vemšana un caureja. Ilgstošas vemšanas vai caurejas gadījumā Jums var attīstīties dehidratācija (liels šķidruma zudums no organisma). Ja kaut kas no turpmāk minētā attiecas uz Jums, iespējams, ka ārstam šo zāļu lietošanas laikā vajadzēs Jūs novērot rūpīgāk.
Ja Jūs neesat lietojis Nimvastid vairāk kā trīs dienas, nelietojiet nākamo devu pirms neesat aprunājies ar savu ārstu.
Bērni un pusaudži Nimvastid nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Alcheimera slimības ārstēšanai.
Citas zāles un Nimvastid Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Nimvastid nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kuru iedarbība ir līdzīga Nimvastid. Nimvastid var mijiedarboties ar antiholīnerģiskajiem līdzekļiem (zālēm, ko lieto, lai atvieglotu krampjus un spazmas vēderā, ārstētu Parkinsona slimību vai novērstu sliktu dūšu ceļojot).
Nimvastid nav atļauts lietot vienlaicīgi ar metoklopramīdu (zālēm, ko lieto, lai atvieglotu vai novērstu sliktu dūšu un vemšanu). Divu zāļu vienlaikus lietošana var izraisīt ekstremitāšu stīvumu un roku trīci.
Ja Nimvastid lietošanas laikā Jums izdara ķirurģiskas operācijas, pirms tam, kad Jums dos jebkāda veida anestēzijas līdzekļus, pastāstiet par to savam ārstam, jo anestēzijas laikā Nimvastid var pastiprināt dažu muskuļu relaksantu iedarbību.
Nimvastid lietojot vienlaikus ar bēta blokatoriem (tādas zāles kā atenolols, ko lieto, lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu, stenokardiju un citas sirds slimības), jāievēro piesardzība. Divu zāļu vienlaikus lietošana var izraisīt tādas problēmas kā palēnināta sirdsdarbība (bradikardija), kas var novest līdz ģībonim vai samaņas zudumam.
Grūtniecība, barošana ar krūti, fertilitāte Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ja esat grūtniece, jāizvērtē Nimvastid lietošanas ieguvumi un iespējamā ietekme uz Jūsu nedzimušo bērnu. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti Nimvastid terapijas laikā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Jūsu ārsts pastāstīs Jums, vai Jūsu slimības dēļ Jūs varat droši vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Nimvastid var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina preparāta devu. Ja Jums ir reibonis vai esat miegains, Jūs nedrīkstat vadīt transportlīdzekļus, apkalpot mehānismus vai veikt citas darbības, kam nepieciešama uzmanība.
148
3. Kā lietot Nimvastid
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Kā uzsākt terapiju Jūsu ārsts Jums pateiks, kāda Nimvastid deva Jums jālieto. - Terapija parasti tiek sākta ar nelielu devu. - Atkarīgi no Jūsu reakcijas uz ārstēšanu, ārsts pakāpeniski palielinās devu. - Augstākā deva, kas jālieto, ir pa 6,0 mg divas reizes dienā.
Jūsu ārsts regulāri pārbaudīs, vai zāles Jums iedarbojas. Šo zāļu lietošanas laikā Jūsu ārsts arī kontrolēs Jūsu ķermeņa masu.
Ja Jūs neesat lietojis Nimvastid vairāk kā trīs dienas, nelietojiet nākamo devu pirms neesat aprunājies ar savu ārstu.
Zāļu lietošana - Informējiet savu aprūpes speciālistu, ka lietojat Nimvastid. - Lai Jūsu zāles dotu labumu, tās jālieto katru dienu. - Lietojiet Nimvastid divas reizes dienā, no rīta un vakarā, kopā ar pārtiku. - Kapsulas jānorij veselas, kopā ar dzērienu. - Kapsulas nav atļauts atvērt vai sasmalcināt.
Ja esat lietojis Nimvastid vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat ieņēmis vairāk Nimvastid, nekā teikts, pastāstiet par to savam ārstam. Jums var būt nepieciešama medicīniska palīdzība. Dažiem, cilvēkiem, kuri nejauši lietojuši pārāk daudz Nimvastid, radās slikta dūša, vemšana, caureja, augsts asinsspiediens un halucinācijas. Iespējama arī palēnināta sirds darbība un ģībonis.
Ja esat aizmirsis lietot Nimvastid Ja konstatējat, ka esat aizmirsis ieņemt Nimvastid devu, pagaidiet un parastajā laikā ieņemiet nākamo devu. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zaļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nevēlamās blakusparādības Jums biežāk iespējamas šo zāļu lietošanas sākumā vai paaugstinot to devu. Parasti Jūsu organismam pierodot pie zālēm, nevēlamās blakusparādības pakāpeniski izzūd.
Ļoti bieži (var attīstīties vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem) - Reibonis - Apetītes zudums - Gremošanas traucējumi, piemēram slikta dūša vai vemšana, caureja
Bieži (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem) - Nemiers - Svīšana - Galvassāpes - Grēmas - Ķermeņa masas zudums - Sāpes kuņģī - Uzbudinājums
149
- Nogurums vai vājums - Vispārējs savārgums - Trīce vai apjukums - Samazināta apetīte - Nakts murgi
Retāk (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 100 cilvēkiem) - Depresija - Miega traucējumi - Ģībonis vai nejauši kritieni - Jūsu aknu darbības traucējumi
Reti (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 1 000 cilvēkiem) - Sāpes krūšu kurvī - Izsitumi, nieze - Krampji (lēkmes) - Čūlas kuņģī un zarnās
Ļoti reti (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 000 cilvēkiem) - Augsts asinsspiediens - Urīnceļu infekcijas - Halucinācijas (redzēt nereālas lietas) - Patoloģisks sirds ritms, piemēram, palēnināta vai paātrināta sirdsdarbība - Kuņģa – zarnu trakta asiņošana – asinis izkārnījumos vai vēmekļu masā - Aizkuņģa dziedzera iekaisums – simptomi ir spēcīgas sāpes vēdera augšējā daļā, bieži kopā ar
nelabumu un vemšanu - Parkinsona slimības pasliktinājums vai līdzīgu simptomu attīstība – piemēram, muskuļu
stīvums, apgrūtinātas kustības
Nav zināmi (blakusparādību biežumu nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem) - Smaga vemšana, kas var izraisīt barības vada plīsumu (savieno mutes dobumu ar kuņģi) - Dehidratācija (liels šķidruma zudums) - Aknu darbības traucējumi (dzeltena āda, acu baltumu dzelte, urīns kļūst tumšāks vai ir slikta
dūša bez citiem iemesliem, vemšana, nogurums un apetītes/ēstgribas zudums) - Agresivitāte, nemiera sajūta - Neregulāra sirds darbība
Pacienti ar Parkinsona slimības izraisītu demenci Šiem pacientiem dažas blakusparādības attīstās biežāk nekā pārējiem un var attīstīties arī citas blakusparādības:
Ļoti bieži (var attīstīties vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem) - Trīce - Ģībonis - Nejauši kritieni
Bieži (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem) - Trauksme - Nemiers - Palēnināts un paātrināts sirds ritms - Miega traucējumi - Pastiprināta siekalu veidošanās un dehidratācija - Neraksturīgi lēnas vai nekontrolētas kustības - Parkinsona slimības pasliktinājums vai līdzīgu simptomu attīstība – piemēram, muskuļu
stīvums, apgrūtinātas kustības un muskuļu vājums
Retāk (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 100 cilvēkiem)
150
- Neregulāra sirdsdarbība un apgrūtināta kustību kontrole
Citas blakusparādības, kas novērotas pēc Nimvastid transdermālo plāksteru lietošanas, un kas var rasties arī pēc kapsulu lietošanas:
Bieži (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem) - Drudzis - Stiprs apjukums - Urīna nesaturēšana (nespēja pietiekami saturēt urīnu)
Retāk (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 100 cilvēkiem) - Hiperaktivitāte (paaugstināta aktivitāte, nemiers)
Nav zināmi (blakusparādību biežumu nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem) - Alerģiskas reakcijas aplikācijas vietā, piemēram, čūlu veidošanās vai ādas iekaisums
Ja Jums attīstās kāda no minētajām blakusparādībām, pastāstiet par to savam ārstam, jo Jums var būt nepieciešama medicīniska palīdzība.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Nimvastid
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma pēc ”EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Nimvastid satur
- Aktīvā viela ir rivastigmīna hidrogēntartrāts. Katra Nimvastid kapsula satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg, 6 mg rivastigmīna.
- Citas sastāvdaļas Nimvastid 1,5 mg kapsulām ir mikrokristāliskā celuloze, hipromeloze, koloidāls bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts kapsulas saturā un titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172) un želatīns kapsulas apvalkā.
- Citas sastāvdaļas Nimvastid 3 mg, 4,5 mg un 6 mg kapsulām ir mikrokristāliskā celuloze, hipromeloze, koloidāls bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts kapsulas saturā un titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172) un želatīns kapsulas apvalkā.
Nimvastid ārējais izskats un iepakojums
151
Nimvastid 1,5 mg cietās kapsulas, kas satur baltu vai gandrīz baltu pulveri, ir ar dzeltenu vāciņu un dzeltenu korpusu.
Nimvastid 3 mg cietās kapsulas, kas satur baltu vai gandrīz baltu pulveri, ir ar oranžu vāciņu un oranžu korpusu.
Nimvastid 4,5 mg cietās kapsulas, kas satur baltu vai gandrīz baltu pulveri, ir ar sarkanbrūnu vāciņu un sarkanbrūnu korpusu.
Nimvastid 6 mg cietās kapsulas, kas satur baltu vai gandrīz baltu pulveri, ir ar sarkanbrūnu vāciņu un oranžu korpusu.
Blisteri (PVH/PVDH/alumīnija folija): kārbiņā 14 (tikai 1,5 mg), 28, 30, 56, 60 vai 112 cietās kapsulas. ABPE konteiners: pieejamas 200 vai 250 cietās kapsulas kastītē. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
België/Belgique/Belgien KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62
Lietuva UAB KRKA Lietuva Tel: + 370 5 236 27 40
България КРКА България ЕООД Teл.: + 359 (02) 962 34 50
Luxembourg/Luxemburg KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Česká republika KRKA ČR, s.r.o. Tel: + 420 (0) 221 115 150
Magyarország KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft. Tel.: + 361 (0) 355 8490
Danmark KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Malta E.J. Busuttil Ltd. Tel: +356 21 445 885
Deutschland TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Nederland KRKA Belgium, SA. Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel: + 372 (0) 6 671 658
Norge KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Ελλάδα QUALIA PHARMA S.A. Tηλ: +30 210 6256177
Österreich KRKA Pharma GmbH, Wien Tel: + 43 (0)1 66 24 300
España KRKA Farmacéutica, S.L. Tel: + 34 911 61 03 81
Polska KRKA-POLSKA Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 573 7500
France
Portugal
152
KRKA France Eurl Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Hrvatska KRKA - FARMA d.o.o. Tel: + 385 1 6312 100
Ireland KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 353 1 293 91 80
Ísland KRKA Sverige AB Sími: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Italia KRKA Farmaceutici Milano S.r.l. Tel: + 39 02 3300 8841
Κύπρος Kipa Pharmacal Ltd. Τηλ: + 357 24 651 882
Latvija KRKA Latvija SIA Tel: + 371 6 733 86 10
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda. Tel: + 351 (0)21 46 43 650
România KRKA Romania S.R.L., Bucharest Tel: + 4 021 310 66 05
Slovenija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Slovenská republika KRKA Slovensko, s.r.o., Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Suomi/Finland KRKA Finland Oy Puh/Tel: +358 20 754 5330
Sverige KRKA Sverige AB Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
United Kingdom Consilient Health (UK) Ltd. Tel: + 44 (0) 203 751 1888
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
153
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Nimvastid 1,5 mg mutē disperģējamās tabletes Nimvastid 3 mg mutē disperģējamās tabletes Nimvastid 4,5 mg mutē disperģējamās tabletes Nimvastid 6 mg mutē disperģējamās tabletes
Rivastigminum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Nimvastid un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Nimvastid lietošanas 3. Kā lietot Nimvastid 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Nimvastid 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Nimvastid un kādam nolūkam to lieto
Nimvastid aktīvā viela ir rivastigmīns.
Rivastigmīns pieder zāļu grupai, ko sauc par holīnesterātes inhibitoriem. Pacientiem ar Alcheimera slimību vai Parkinsona slimības izraisītu demenci galvas smadzenēs iet bojā noteikta tipa nervu šūnas, kā rezultātā pazeminās neirotransmitera acetilholīna (viela, kas ļauj nervu šūnām sazināties savā starpā) līmenis. Rivastigmīns darbojas, bloķējot enzīmus, kas noārda acetilholīnu: acetilholīnesterāzi un butirilholīnesterāzi. Bloķējot šos enzīmus, Nimvastid ļauj galvas smadzenēs paaugstināties acetilholīna līmenim, tādējādi palīdzot samazināt Alcheimera slimības un Parkinsona slimības izraisītas demences simptomus.
Nimvastid lieto terapijai pieaugušiem pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu Alcheimera slimību progresējošiem galvas smadzeņu darbības traucējumiem, kas pakāpeniski ietekmē atmiņu, prāta spējas un uzvedību. Kapsulas un mutē disperģējamās tabletes var arī lietot demences terapijai pieaugušiem pacientiem ar Parkinsona slimību.
2. Kas Jums jāzina pirms Nimvastid lietošanas
Nelietojiet Nimvastid šādos gadījumos - ja Jums ir alerģijapret rivastigmīnu (Nimvastid aktīvo vielu) vai kādu citu (6. punktā minēto) šo
zāļu sastāvdaļu. - ja Jums ir ādas reakcijas, kas izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pastiprinās vietējās
reakcijas (piemēram, čūlas, pastiprināts ādas iekaisums, tūska) un, ja 48 stundu laikā pēc transdermālā plākstera noņemšanas stāvoklis neuzlabojas. Ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums, nelietojiet Nimvastid.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Nimvastid lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu: - ja Jums ir vai jebkad ir bijusi neregulāra vai lēna sirds darbība;
154
- ja Jums ir vai jebkad ir bijusi aktīva kuņģa čūla; - ja Jums ir vai jebkad ir bijuši urinēšanas traucējumi; - ja Jums ir vai jebkad ir bijuši krampji; - ja Jums ir vai jebkad ir bijusi astma vai smaga elpošanas ceļu slimība; - ja Jums ir vai jebkad ir bijusi traucēta nieru darbība; - ja Jums ir vai jebkad ir bijusi traucēta aknu darbība; - ja Jums ir trīce; - ja Jums ir maza ķermeņa masa; - ja Jums attīstās kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša (slikta pašsajūta),
vemšana un caureja. Ilgstošas vemšanas vai caurejas gadījumā Jums var attīstīties dehidratācija (liels šķidruma zudums no organisma). Ja kaut kas no turpmāk minētā attiecas uz Jums, iespējams, ka ārstam šo zāļu lietošanas laikā vajadzēs Jūs novērot rūpīgāk.
Ja Jūs neesat lietojis Nimvastid vairāk kā trīs dienas, nelietojiet nākamo devu pirms neesat aprunājies ar savu ārstu.
Bērni un pusaudži Nimvastid nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Alcheimera slimības ārstēšanai.
Citas zāles un Nimvastid
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Nimvastid nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kuru iedarbība ir līdzīga Nimvastid. Nimvastid var mijiedarboties ar antiholīnerģiskajiem līdzekļiem (zālēm, ko lieto, lai atvieglotu krampjus un spazmas vēderā, ārstētu Parkinsona slimību vai novērstu sliktu dūšu ceļojot).
Nimvastid nav atļauts lietot vienlaicīgi ar metoklopramīdu (zālēm, ko lieto, lai atvieglotu vai novērstu sliktu dūšu un vemšanu). Divu zāļu vienlaikus lietošana var izraisīt ekstremitāšu stīvumu un roku trīci.
Ja Nimvastid lietošanas laikā Jums izdara ķirurģiskas operācijas, pirms tam, kad Jums dos jebkāda veida anestēzijas līdzekļus, pastāstiet par to savam ārstam, jo anestēzijas laikā Nimvastid var pastiprināt dažu muskuļu relaksantu iedarbību.
Nimvastid lietojot vienlaikus ar bēta blokatoriem (tādas zāles kā atenolols, ko lieto, lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu, stenokardiju un citas sirds slimības), jāievēro piesardzība. Divu zāļu vienlaikus lietošana var izraisīt tādas problēmas kā palēnināta sirdsdarbība (bradikardija), kas var novest līdz ģībonim vai samaņas zudumam.
Grūtniecība, barošana ar krūti, fertilitāte Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ja esat grūtniece, jāizvērtē Nimvastid lietošanas ieguvumi un iespējamā ietekme uz Jūsu nedzimušo bērnu. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti Nimvastid terapijas laikā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Jūsu ārsts pastāstīs Jums, vai Jūsu slimības dēļ Jūs varat droši vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Nimvastid var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina preparāta devu. Ja Jums ir reibonis vai esat miegains, Jūs nedrīkstat vadīt transportlīdzekļus, apkalpot mehānismus vai veikt citas darbības, kam nepieciešama uzmanība.
Nimvastid satur sorbītu (E420).
155
Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Nimvastid
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Kā uzsākt terapiju Jūsu ārsts Jums pateiks, kāda Nimvastid deva Jums jālieto. - Terapija parasti tiek sākta ar nelielu devu. - Atkarīgi no Jūsu reakcijas uz ārstēšanu, ārsts pakāpeniski palielinās devu. - Augstākā deva, kas jālieto, ir pa 6,0 mg divas reizes dienā.
Jūsu ārsts regulāri pārbaudīs, vai zāles Jums iedarbojas. Šo zāļu lietošanas laikā Jūsu ārsts arī kontrolēs Jūsu ķermeņa masu.
Ja Jūs neesat lietojis Nimvastid vairāk kā trīs dienas, nelietojiet nākamo devu pirms neesat aprunājies ar savu ārstu.
Zāļu lietošana - Informējiet savu aprūpes speciālistu, ka lietojat Nimvastid. - Lai Jūsu zāles dotu labumu, tās jālieto katru dienu. - Lietojiet Nimvastid divas reizes dienā – kopā ar rīta un vakara ēdienreizi. Pirms tabletes
lietošanas Jūsu mutei jābūt tukšai.
Nimvastid mutē šķīstošās tabletes ir trauslas. Izspiest tās caur blistera iepakojuma foliju nav atļauts, jo tas var tableti sabojāt. Neaiztieciet tabletes ar slapjām rokām, jo tabletes var sadalīties. Tableti no iepakojuma izņem šādi: 1. Turot blistera plāksnīti aiz malām, vieglām kustībām noplēšot gar perforēto līniju, atdaliet vienu
blistera šūnu no pārējās plāksnītes; 2. Paceliet uz augšu folijas malu un to pilnīgi noplēsiet; 3. Izkratiet tableti saujā; 4. Tiklīdz tablete ir izņemta no iepakojuma, uzlieciet to uz mēles.
Dažu sekunžu laikā tablete mutē sāk sadalīties un pēc tam to var norīt bez ūdens. Pirms tabletes uzlikšanas uz mēles mutei jābūt tukšai.
Ja esat lietojis Nimvastid vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat ieņēmis vairāk Nimvastid, nekā teikts, pastāstiet par to savam ārstam. Jums var būt nepieciešama medicīniska palīdzība. Dažiem, cilvēkiem, kuri nejauši lietojuši pārāk daudz Nimvastid, radās slikta dūša, vemšana, caureja, augsts asinsspiediens un halucinācijas. Iespējama arī palēnināta sirds darbība un ģībonis.
Ja esat aizmirsis lietot Nimvastid Ja konstatējat, ka esat aizmirsis ieņemt Nimvastid devu, pagaidiet un parastajā laikā ieņemiet nākamo devu. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
156
k''3 I
I
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nevēlamās blakusparādības Jums biežāk iespējamas šo zāļu lietošanas sākumā vai paaugstinot to devu. Parasti Jūsu organismam pierodot pie zālēm, nevēlamās blakusparādības pakāpeniski izzūd.
Ļoti bieži (var attīstīties vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem) - Reibonis - Apetītes zudums - Gremošanas traucējumi, piemēram slikta dūša vai vemšana, caureja
Bieži (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem) - Nemiers - Svīšana - Galvassāpes - Grēmas - Ķermeņa masas zudums - Sāpes kuņģī - Uzbudinājums - Nogurums vai vājums - Vispārējs savārgums - Trīce vai apjukums - Samazināta apetīte - Nakts murgi
Retāk (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 100 cilvēkiem) - Depresija - Miega traucējumi - Ģībonis vai nejauši kritieni - Jūsu aknu darbības traucējumi
Reti (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 1 000 cilvēkiem) - Sāpes krūšu kurvī - Izsitumi, nieze - Krampji (lēkmes) - Čūlas kuņģī un zarnās
Ļoti reti (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 000 cilvēkiem) - Augsts asinsspiediens - Urīnceļu infekcijas - Halucinācijas (redzēt nereālas lietas) - Patoloģisks sirds ritms, piemēram, palēnināta vai paātrināta sirdsdarbība - Kuņģa – zarnu trakta asiņošana – asinis izkārnījumos vai vēmekļu masā - Aizkuņģa dziedzera iekaisums – simptomi ir spēcīgas sāpes vēdera augšējā daļā, bieži kopā ar
nelabumu un vemšanu - Parkinsona slimības pasliktinājums vai līdzīgu simptomu attīstība – piemēram, muskuļu
stīvums, apgrūtinātas kustības
Nav zināmi (blakusparādību biežumu nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem) - Smaga vemšana, kas var izraisīt barības vada plīsumu (savieno mutes dobumu ar kuņģi) - Dehidratācija (liels šķidruma zudums) - Aknu darbības traucējumi (dzeltena āda, acu baltumu dzelte, urīns kļūst tumšāks vai ir slikta
dūša bez citiem iemesliem, vemšana, nogurums un apetītes/ēstgribas zudums) - Agresivitāte, nemiera sajūta - Neregulāra sirds darbība
Pacienti ar Parkinsona slimības izraisītu demenci
157
Šiem pacientiem dažas blakusparādības attīstās biežāk nekā pārējiem un var attīstīties arī citas blakusparādības:
Ļoti bieži (var attīstīties vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem) - Trīce - Ģībonis - Nejauši kritieni
Bieži (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem) - Trauksme - Nemiers - Palēnināts un paātrināts sirds ritms - Miega traucējumi - Pastiprināta siekalu veidošanās un dehidratācija - Neraksturīgi lēnas vai nekontrolētas kustības - Parkinsona slimības pasliktinājums vai līdzīgu simptomu attīstība – piemēram, muskuļu
stīvums, apgrūtinātas kustības un muskuļu vājums
Retāk (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 100 cilvēkiem) - Neregulāra sirdsdarbība un apgrūtināta kustību kontrole
Citas blakusparādības, kas novērotas pēc rivastigmīna transdermālo plāksteru lietošanas, un kas var rasties arī pēc disperģējamo tablešu lietošanas:
Bieži (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 10 cilvēkiem) - Drudzis - Stiprs apjukums - Urīna nesaturēšana (nespēja pietiekami saturēt urīnu)
Retāk (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no katriem 100 cilvēkiem) - Hiperaktivitāte (paaugstināta aktivitāte, nemiers)
Nav zināmi (blakusparādību biežumu nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem) - Alerģiskas reakcijas aplikācijas vietā, piemēram, čūlu veidošanās vai ādas iekaisums
Ja Jums attīstās kāda no minētajām blakusparādībām, pastāstiet par to savam ārstam, jo Jums var būt nepieciešama medicīniska palīdzība.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Nimvastid
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma pēc ”EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
158
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Nimvastid satur
- Aktīvā viela ir rivastigmīna hidrogēntartrāts. Katra Nimvastid mutē disperģējamā tablete satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kas atbilst 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg, 6 mg rivastigmīna.
- Citas sastāvdaļas ir mannīts, mikrokristāliskā celuloze, hidroksipropilceluloze, krūzmētras aromātviela (piparmētru eļļa, kukurūzas maltodekstrīns), piparmētras aromātviela (maltodekstrīns, arābijas gumija, sorbīts (E420), tīruma mētras lapu eļļa, L-mentols), krospovidons, kalcija silikāts, magnija stearāts.
Nimvastid ārējais izskats un iepakojums
Mutē disperģējamās tabletes ir apaļas un baltas tabletes.
Perforēts blisteris ar vienu devu kontūrligzdā (OPA/Al/PVH folija un PET/Al noplēšama folija): 14 x 1 (tikai 1,5 mg), 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 vai 112 x 1 tablete kastītē.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
België/Belgique/Belgien KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62
Lietuva UAB KRKA Lietuva Tel: + 370 5 236 27 40
България КРКА България ЕООД Teл.: + 359 (02) 962 34 50
Luxembourg/Luxemburg KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Česká republika KRKA ČR, s.r.o. Tel: + 420 (0) 221 115 150
Magyarország KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft. Tel.: + 361 (0) 355 8490
Danmark KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Malta E.J. Busuttil Ltd. Tel: +356 21 445 885
Deutschland TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Nederland KRKA Belgium, SA. Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel: + 372 (0) 6 671 658
Norge KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Ελλάδα QUALIA PHARMA S.A. Tηλ: +30 210 6256177
Österreich KRKA Pharma GmbH, Wien Tel: + 43 (0)1 66 24 300
159
España KRKA Farmacéutica, S.L. Tel: + 34 911 61 03 81
France KRKA France Eurl Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Hrvatska KRKA - FARMA d.o.o. Tel: + 385 1 6312 100
Ireland KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 353 1 293 91 80
Ísland KRKA Sverige AB Sími: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Italia KRKA Farmaceutici Milano S.r.l. Tel: + 39 02 3300 8841
Κύπρος Kipa Pharmacal Ltd. Τηλ: + 357 24 651 882
Latvija KRKA Latvija SIA Tel: + 371 6 733 86 10
Polska KRKA-POLSKA Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 573 7500
Portugal KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda. Tel: + 351 (0)21 46 43 650
România KRKA Romania S.R.L., Bucharest Tel: + 4 021 310 66 05
Slovenija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Slovenská republika KRKA Slovensko, s.r.o., Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Suomi/Finland KRKA Finland Oy Puh/Tel: +358 20 754 5330
Sverige KRKA Sverige AB Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
United Kingdom Consilient Health (UK) Ltd. Tel: + 44 (0) 203 751 1888
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
160
