Mylotarg

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS MYLOTARG 5 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrs flakons ar pulveri infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai satur 5 mg gemtuzumaba ozogamicīna (gemtuzumab ozogamicin). Pēc pagatavošanas (skatīt 6.6. apakšpunktu) koncentrētais šķīdums satur 1 mg/ml gemtuzumaba ozogamicīna. Gemtuzumaba ozogamicīns ir antivielas-zāļu konjugāts (antibody-drug conjugate – ADC), ko veido pret CD33 vērsta monoklonālā antiviela (hP67.6; rekombinantais humanizētais imūnglobulīns [Ig] G4, kapa antiviela, kas iegūta zīdītāju šūnu kultūrā NS0 šūnās), kas ir kovalenti saistīta ar citotoksisku vielu N-acetil-gamma-kaliheamicīnu. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai (pulveris koncentrātam).
Balta līdz gandrīz balta masa vai pulveris.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas MYLOTARG ir indicēts kombinētai terapijai ar daunorubicīnu (DNR) un citarabīnu (AraC) pacientiem no 15 gadu vecuma un vecākiem iepriekš neārstētas, de novo CD33 pozitīvas akūtas mieloleikozes (AML), izņemot akūtas promielocitāras leikozes (APL), ārstēšanai (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). 4.2. Devas un lietošanas veids MYLOTARG jāievada tāda ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze pretvēža zāļu lietošanā, un vidē, kur nekavējoties ir pieejamas visas reanimācijai nepieciešamās iekārtas. MYLOTARG drīkst ievadīt tikai pacientiem, kuri piemēroti intensīvas indukcijas ķīmijterapijas saņemšanai. 1 stundu pirms devas ievadīšanas ieteicama premedikācija ar kortikosteroīdiem, antihistamīna līdzekļiem un acetaminofēnu (vai paracetamolu), lai mazinātu ar infūziju saistītos simptomus (skatīt 4.4. apakšpunktu).
2

Jāveic attiecīgi pasākumi, lai palīdzētu novērst ar audzēja sabrukšanu saistītas hiperurikēmijas attīstību, piemēram, hidratāciju, antihiperurikēmisko līdzekļu vai citu līdzekļu hiperurikēmijas ārstēšanai nozīmēšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Indukcijas terapija
Ieteicamā MYLOTARG deva ir 3 mg/m2/devā (ne vairāk kā viens 5 mg flakons), ko infūzijas veidā ievada 2 stundu laikā 1., 4. un 7. dienā kombinācijā ar DNR 60 mg/m2/dienā, ko infūzijas veidā ievada 30 minūšu laikā 1.–3. dienā, un AraC 200 mg/m2/dienā, ko ievada nepārtrauktas infūzijas veidā 1.– 7. dienā. MYLOTARG nedrīkst ievadīt otrās indukcijas terapijas laikā.

Konsolidācijas terapija

Pacientiem, kuriem pēc indukcijas terapijas ir pilnīga remisija (complete remission – CR), kas definēta
kā normālās kaulu smadzeņu šūnās ir mazāk nekā 5% blastu un absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) ir lielāks nekā 1,0 × 109 šūnas/l ar trombocītu skaitu 100 × 109/l vai vairāk perifērajās asinīs
bez asins pārliešanas, ir ieteicami ne vairāk kā 2 konsolidācijas terapijas kursi ar intravenozi ievadītu DNR (60 mg/m2 1 dienu [pirmais kurss] vai 2 dienas [otrais kurss]) kombinācijā ar intravenozi ievadītu AraC (1000 mg/m2 ik pēc 12 stundām, ievadot infūzijas veidā 2 stundu laikā 1.–4. dienā) un intravenozi ievadītu MYLOTARG (3 mg/m2/devā, ko ievada 2 stundu laikā, nepārsniedzot maksimālo
devu, kas ir viens 5 mg flakons 1.dienā).

1. tabula. MYLOTARG lietošanas shēma kombinācijā ar ķīmijterapiju

Ārstēšanas kurss

MYLOTARG

daunorubicīns

citarabīns

Indukcijas terapijaa

3 mg/m2/devā (ne vairāk kā viens 5 mg flakons) 1., 4. un 7. dienā

60 mg/m2/dienā 1.– 3. dienā

200 mg/m2/dienā 1.– 7. dienā

Otrā indukcijas terapija (ja nepieciešams)

MYLOTARG nedrīkst ievadīt otrās indukcijas terapijas laikā

Konsolidācijas
terapijas 1. kurssa,b

3 mg/m2/devā (ne vairāk kā viens 5 mg flakons) 1. dienā

60 mg/m2/dienā 1. dienā

1 g/m2/ik pēc 12 stundām 1.–4. dienā

Konsolidācijas
terapijas 2. kurssa,b

3 mg/m2/devā (ne vairāk kā viens 5 mg flakons) 1. dienā

60 mg/m2/dienā 1.– 2. dienā

1 g/m2/ik pēc 12 stundām 1.–4. dienā

a. Informāciju par devas pielāgošanu skatīt 3. un 4. tabulā. b. Attiecas uz pacientiem, kuriem pēc indukcijas terapijas ir pilnīga remisija (CR).

Devas un lietošanas shēmas pielāgošana
Lietošanas shēmas pielāgošana hiperleikocitozes gadījumā
Pacientiem ar hiperleikocitozes (leikocītu skaits ≥ 30000/mm3) AML ir ieteicama šūnu skaita samazināšana, veicot leikoferēzi, perorāli lietojot hidroksiurīnvielu vai lietojot AraC ar hidroksiurīnvielu vai bez tās, lai samazinātu leikocītu skaitu perifērajās asinīs 48 stundas pirms MYLOTARG ievadīšanas.

3

Ja leikocītu skaita samazināšanai lieto AraC ar hidroksiurīnvielu vai bez tās, pacientiem ar iepriekš neārstētu, de novo hiperleikocitozes AML, kuri saņem MYLOTARG kombinēto terapiju, izmantojiet tālāk norādīto pielāgoto shēmu (2. tabula).

2. tabula. Shēmas pielāgošana hiperleikocitozes ārstēšanai ar citarabīnu

Ārstēšanas kurss

MYLOTARG

daunorubicīns

citarabīns

Indukcijas terapijaa

3 mg/m2/devā (ne vairāk kā viens 5 mg flakons) 3., 6. un 9. dienā

60 mg/m2/dienā 3.– 200 mg/m2/dienā

5. dienā

1.–7. dienā

hidroksiurīnviela
1. dienā (saskaņā ar standarta medicīnisko praksi)

Ieteikumus par konsolidācijas terapijas kursa devām skatīt 1. tabulā. a. Informāciju par devas papildu pielāgošanu skatīt 3. un 4. tabulā.

Devas pielāgošana blakusparādību gadījumā

MYLOTARG devas ir ieteicams pielāgot, ņemot vērā individuālo lietošanas drošumu un panesamību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Dažu nevēlamu blakusparādību ārstēšanas dēļ var būt nepieciešams uz laiku vai pilnībā pārtraukt MYLOTARG lietošanu (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Norādījumi par devas pielāgošanu hematoloģiskas un nehematoloģiskas toksicitātes blakusparādību gadījumā ir sniegti attiecīgi 3. un 4. tabulā.

3. tabula. Devas pielāgošana hematoloģiskas toksicitātes gadījumā

Hematoloģiska toksicitāte

Devas pielāgošana

Ilgstoša trombocitopēnija (trombocītu skaits < 100000/mm3
konsolidācijas terapijas kursa
plānotajā sākuma datumā)

 Atlieciet konsolidācijas terapijas kursa sākšanu
 Ja trombocītu skaits atjaunojas līdz ≥ 100000/mm3 14 dienu laikā pēc konsolidācijas terapijas kursa plānotā

sākuma datuma, sāciet konsolidācijas terapiju (skatīt

aprakstu 1. tabulā)

 Ja trombocītu skaits atjaunojas robežās no < 100000/mm3 līdz ≥ 50 000/mm3 14 dienu laikā pēc konsolidācijas terapijas kursa plānotā sākuma datuma: MYLOTARG lietošanu nedrīkst atsākt un konsolidācijas terapijā jāietver tikai DNR un AraC

 Ja pēc atjaunošanās trombocītu skaits saglabājas < 50000/mm3 ilgāk nekā 14 dienas, ja atjaunošanās ilgst

vairāk nekā 14 dienas vai ja trombocītu skaits neatjaunojas līdz ≥ 50000/mm3, konsolidācijas terapija ir jāizvērtē

vēlreiz un jāveic BMA, lai vēlreiz izvērtētu pacienta

stāvokli

Ilgstoša neitropēnija

 Ja neitrofilo leikocītu skaits neatjaunojas līdz vairāk nekā 500/mm3 14 dienu laikā pēc konsolidācijas terapijas kursa

plānotā sākuma datuma (14 dienas pēc hematoloģiskās

atjaunošanās kopš iepriekšējā cikla), pārtrauciet

MYLOTARG lietošanu (nelietojiet MYLOTARG

konsolidācijas terapijas ciklos)

Saīsinājumi: AML = akūta mieloleikoze; AraC = citarabīns; BMA = kaulu smadzeņu aspirācija (bone marrow

aspirate); DNR = daunorubicīns.

4

4. tabula. Devas pielāgošana nehematoloģiskas toksicitātes gadījumā

Nehematoloģiska toksicitāte Devas pielāgošana

VOS/SOS

Pārtrauciet MYLOTARG lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kopējā bilirubīna līmenis

Atlieciet MYLOTARG lietošanu, līdz kopējā bilirubīna līmenis ir

> 2 × NAR un ASAT un/vai atjaunojies līdz ≤ 2 × NAR un ASAT un ALAT līmenis ir

ALAT līmenis > 2,5 × NAR atjaunojies līdz ≤ 2,5 × NAR pirms katras devas ievadīšanas.

Apsveriet plānotās devas izlaišanu, ja tā nokavēta vairāk kā 2

dienas secīgu infūziju starplaikā

Ar infūziju saistītas reakcijas Pārtrauciet infūzijas ievadīšanu un sāciet piemērotu medicīnisku

ārstēšanu atbilstoši simptomu smagumam. Pacienti jākontrolē, līdz

pazīmes un simptomi ir pilnībā izzuduši un infūziju var atsākt.

Ar infūziju saistītu smagu vai dzīvībai bīstamu reakciju gadījumā

apsveriet pilnīgu terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Citas smagas vai dzīvībai

Atlieciet ārstēšanu ar MYLOTARG, līdz notiek atveseļošanās līdz

bīstamas nehematoloģiskās

ne vairāk kā vieglai smaguma pakāpei.

toksicitātes

Apsveriet plānotās devas izlaišanu, ja tā nokavēta vairāk kā 2

dienas secīgu infūziju starplaikā.

Saīsinājumi: ALAT = alanīnaminotransferāze; ASAT = aspartātaminotransferāze; SOS = sinusoidālas

obstrukcijas sindroms, NAR = normas augšējā robeža; VOS = vēnu oklūzijas slimība.

Īpašas pacientu grupas

Lietošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Sākuma deva nav jāpielāgo pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, ja kopējā bilirubīna līmenis ir ≤ 2 × normas augšējā robežu (NAR) un aspartātaminotransferāzes (ASAT)/alanīnaminotransferāzes (ALAT) līmenis ir ≤ 2,5 × NAR. Atlieciet MYLOTARG lietošanu, līdz kopējā bilirubīna līmenis pirms katras devas ievadīšanas ir atjaunojies līdz ≤ 2 × NAR un ASAT un ALAT līmenis ir atjaunojies līdz ≤ 2,5 × NAR (skatīt 4. tabulu, 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. MYLOTARG lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav pētīta. MYLOTARG netiek pakļauts nieru klīrensam, farmakokinētika pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav zināma (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadi) devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

MYLOTARG drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem līdz 15 gadu vecumam, nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

MYLOTARG ir paredzēts intravenozai lietošanai, un tas pirms lietošanas ir jāizšķīdina un jāatšķaida (skatīt 6.6. apakšpunktu). Izšķīdinātais un atšķaidītais šķīdums jāievada intravenozi infūzijas veidā 2 stundu laikā rūpīgas klīniskas uzraudzības apstākļos, kas ietver pulsa, asinsspiediena un temperatūras kontroli. MYLOTARG nedrīkst ievadīt intravenozas vai bolus injekcijas veidā (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

5

4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hepatotoksicitāte, tajā skaitā aknu vēnu oklūzijas slimība/sinusoidālas obstrukcijas sindroms (VOS/SOS)
Ir saņemti ziņojumi par hepatotoksicitāti, tajā skaitā dzīvībai bīstamu un dažreiz letālu aknu mazspēju, kā arī VOS/SOS pacientiem, kas ārstēti ar MYLOTARG (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pamatojoties uz potenciālo riska faktoru analīzi, pieaugušiem pacientiem, kuri ir saņēmuši MYLOTARG monoterapijā pirms vai pēc asinsrades cilmes šūnu transplantācijas (ACŠT), un pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem ir paaugstināts VOS attīstības risks (skatīt 4.8. apakšpunktu).
VOS/SOS riska dēļ pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas VOS/SOS pazīmes un simptomi, kas var ietvert ALAT, ASAT, kopējā bilirubīna un sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanos, kas jānosaka pirms katras MYLOTARG devas ievadīšanas, kā arī hepatomegāliju (kas var būt sāpīga), strauju ķermeņa masas palielināšanos un ascītu. Kontrolējot tikai kopējā bilirubīna līmeni, ne visi VOS/SOS attīstības riskam pakļautie pacienti var tikt atpazīti. Pacientiem, kuriem rodas aknu funkcionālo testu rādītāju novirzes no normas, ieteicams biežāk kontrolēt aknu funkcionālo testu rādītājus un hepatotoksicitātes klīniskās pazīmes un simptomus. Pacientiem, kuriem vēlāk tiek veikta ACŠT, pēc ACŠT ir atbilstoši rūpīgi jākontrolē aknu funkcionālo testu rādītāji. VOS un ACŠT laika tieša saistība ar augstākām MYLOTARG monoterapijas devām nav atklāta, tomēr saskaņā ar pētījuma ALFA-0701 rezultātiem ieteicams ievērot 2 mēnešu intervālu starp MYLOTARG pēdējās devas ievadīšanu un ACŠT.
Aknu toksicitātes pazīmju vai simptomu ārstēšanas dēļ var būt nepieciešams uz laiku vai pilnībā pārtraukt MYLOTARG lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem attīstās VOS/SOS, MYLOTARG lietošana ir jāpārtrauc, un pacienti ir jāārstē saskaņā ar standarta medicīnisko praksi.
Ar infūziju saistītas reakcijas (tajā skaitā anafilakse)
Klīniskajos pētījumos ir ziņots par reakcijām, kas saistītas ar infūziju, tajā skaitā anafilaksi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par letālām ar infūziju saistītām reakcijām. Ar infūziju saistītās reakcijas pazīmes un simptomi var būt drudzis un drebuļi, retāk hipotensija, tahikardija un elpošanas traucējumu simptomi, kas var rasties pirmo 24 stundu laikā pēc ievadīšanas. MYLOTARG infūzija jāievada rūpīgas klīniskas uzraudzības apstākļos, kas ietver pulsa, asinsspiediena un temperatūras kontroli. 1 stundu pirms MYLOTARG devas ievadīšanas ieteicama premedikācija, lietojot kortikosteroīdus, antihistamīna līdzekļus un acetaminofēnu (vai paracetamolu) (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem rodas smagas reakcijas pazīmes, īpaši aizdusa, bronhospazmas vai klīniski nozīmīga hipotensija, infūzija nekavējoties jāpārtrauc. Pacienti jāuzrauga, līdz pazīmes un simptomi ir pilnībā izzuduši. Ārstēšanu īpaši ieteicams pārtraukt pacientiem, kuriem attīstās anafilakses pazīmes vai simptomi, tajā skaitā smagi elpošanas traucējumu simptomi vai klīniski nozīmīga hipotensija (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Mielosupresija
Klīniskajos pētījumos tika ziņots par neitropēniju, trombocitopēniju, anēmiju, leikopēniju, febrilu neitropēniju, limfopēniju un pancitopēniju, kas dažos gadījumos bija dzīvībai bīstama vai letāla (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ar neitropēniju un trombocitopēniju saistītās komplikācijas var ietvert attiecīgi infekcijas un asiņošanas/hemorāģiskas reakcijas. Ir ziņots par infekcijas un asiņošanas/hemorāģisku reakciju gadījumiem, no kuriem daži bija dzīvībai bīstami vai letāli.
6

Pirms katras MYLOTARG devas ievadīšanas jānosaka pilna asins aina. Ārstēšanas laikā pacienti jānovēro, vai nerodas infekcijas pazīmes un simptomi, asiņošana/hemorāģija vai citas mielosupresijas reakcijas. Ārstēšanas laikā un pēc tās ir indicēta regulāra klīniskā un laboratorijas rādītāju uzraudzības pārbaude.
Smagas infekcijas, asiņošanas/hemorāģijas vai citas mielosupresijas pazīmju, tajā skaitā smagas neitropēnijas vai ilgstošas trombocitopēnijas ārstēšanas dēļ pacientiem var būt nepieciešams aizkavēt devas ievadīšanu vai pilnībā pārtraukt MYLOTARG lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Audzēja sabrukšanas sindroms (ASS)
Klīniskajos pētījumos ir saņemti ziņojumi par ASS (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par letāliem ASS gadījumiem, kuru komplikācija bija akūta nieru mazspēja. Lai mazinātu ASS izraisīšanas risku, pacientiem ar hiperleikocitozes AML pirms MYLOTARG ievadīšanas jāapsver leikocītu skaita samazināšana līdz mazāk par 30000/mm3, lietojot hidroksiurīnvielu vai veicot leikoferēzi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacienti jānovēro, vai tiem nerodas ASS pazīmes un simptomi, un jāārstē saskaņā ar standarta medicīnisko praksi. Jāveic attiecīgi pasākumi, lai palīdzētu novērst ar audzēja sabrukšanu saistītas hiperurikēmijas attīstību, piemēram, hidratācija, antihiperurikēmijas (piemēram, allopurinola) vai citu līdzekļu hiperurikēmijas ārstēšanai (piemēram, rasburikāzes) ievadīšana.
AML ar nevēlamu citoģenētisku risku
MYLOTARG efektivitāte ir pierādīta, ārstējot AML pacientus ar labvēlīgu un vidēju citoģenētisko risku, pacientiem ar nelabvēlīgu citoģenētiskā risku iedarbības apmērs ir neskaidrs (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem pirmreizēji diagnosticētu de novo AML ārstē ar MYLOTARG kombinācijā ar daunorubicīnu un citarabīnu, pēc citoģenētisko testu rezultātu saņemšanas jāizvērtē, vai konkrētajam pacientam potenciālais ieguvums no MYLOTARG terapijas turpināšanas pārsniedz riskus (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Kontracepcija
Sievietēm reproduktīvā vecumā vai šādu sieviešu partneriem jāiesaka izmantot 2 efektīvas kontracepcijas metodes MYLOTARG terapijas laikā vismaz 7 mēnešus (sievietēm) vai 4 mēnešus (vīriešiem) pēc pēdējās devas lietošanas (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
MYLOTARG zāļu mijiedarbības klīniskie pētījumi nav veikti. Pieejamos datus, kas iegūti in vitro pētījumos, skatīt 5.2. apakšpunktā.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības MYLOTARG lietošanas laikā.
Sievietēm reproduktīvā vecumā vai šādu sieviešu partneriem jāiesaka izmantot 2 efektīvas kontracepcijas metodes MYLOTARG terapijas laikā un vismaz 7 mēnešus (sievietēm) vai 4 mēnešus (vīriešiem) pēc pēdējās devas lietošanas.
Grūtniecība
Dati par gemtuzumaba ozogamicīna lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
7

MYLOTARG nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien iespējamais ieguvums mātei neatsver iespējamo risku auglim. Grūtnieces vai pacientes, kurām iestājas grūtniecība gemtuzumaba ozogamicīna lietošanas laikā, vai ārstētie vīrieši, kuru partneres ir grūtnieces, ir jāinformē par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Dati par gemtuzumaba ozogamicīna vai tā metabolītu klātbūtni cilvēka pienā, ietekmi uz bērnu, kas barots ar krūti, vai ietekmi uz piena veidošanos nav pieejami. Tā kā ar krūti barotiem bērniem var rasties nevēlamas blakusparādības, sievietes MYLOTARG lietošanas laikā un vismaz 1 mēnesi pēc pēdējās devas saņemšanas nedrīkst barot bērnu ar krūti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Fertilitāte
Dati par pacientu fertilitāti nav pieejami. Neklīniskos pētījumos iegūtie dati liecina, ka gemtuzumaba ozogamicīna terapija var negatīvi ietekmēt vīriešu un sieviešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Gan vīriešiem, gan sievietēm pirms ārstēšanas ir jāapmeklē konsultācijas par fertilitātes saglabāšanu.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
MYLOTARG mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jāinformē, ka, ārstējoties ar MYLOTARG, viņiem var rasties nogurums, reibonis un galvassāpes (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpēc, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.
4.8 Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Vispārējais MYLOTARG drošuma profils pamatojas uz datiem pacientiem ar akūtu mieloleikozi kombinētās terapijas pētījumā ALFA-0701, monoterapijas pētījumos un pēcreģistrācijas periodā. Kombinētās terapijas pētījumā drošuma dati, kas ietvēra atsevišķas tādas ar ārstēšanu saistītas nevēlamas blakusparādības (treatment emergent adverse events – TEAE), par kurām uzskatīja, ka tās vislabāk palīdz izprast MYLOTARG drošuma profilu, un tie ietvēra visu pakāpju asiņošanas, visu pakāpju VOS gadījumus un smagas infekcijas. Visas šīs TEAE tika definētas kā zāļu izraisītas nevēlamās blakusparādības. Šī ierobežotā datu apkopojuma dēļ kombinētās terapijas pētījuma laboratoriskie dati ir sniegti 5. tabulā. Nevēlamo blakusparādību vispusīga raksturojuma nodrošināšanai informācija par zāļu izraisītām nevēlamām blakusparādībām monoterapijas pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ir sniegta 6. tabulā.
Kombinētās terapijas pētījumā ALFA-0701 klīniski nozīmīgas nopietnas nevēlamās blakusparādības bija hepatotoksicitāte, tajā skaitā VOS/SOS (3,8%), asiņošana (9,9%), smaga infekcija (41,2%) un audzēja sabrukšanas sindroms (1,5%). Monoterapijas pētījumos klīniski nozīmīgas nopietnas nevēlamās blakusparādības bija arī ar infūziju saistītas reakcijas (2,5%), trombocitopēnija (21,7%) un neitropēnija (34,3%).
Kombinētās terapijas pētījumā visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības (> 30%) bija asiņošana un infekcija. Monoterapijas pētījumos visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (> 30%) bija drudzis, slikta dūša, infekcija, drebuļi, asiņošana, vemšana, trombocitopēnija, nogurums, galvassāpes, stomatīts, caureja, sāpes vēderā un neitropēnija.
Visbiežāk (≥ 1%) novērotās nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ ārstēšana tika pilnībā pārtraukta kombinētās terapijas pētījumā, bija trombocitopēnija, VOS, asiņošana un infekcija. Visbiežāk (≥ 1%) novērotās nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ ārstēšana tika pilnībā pārtraukta monoterapijas pētījumos, bija infekcija, asiņošana, vairāku orgānu mazspēja un VOS.
8

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz < 1/10), retāk ( 1/1000 līdz < 1/100), reti ( 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to smaguma samazināšanās secībā.

5. tabula. Atsevišķas** nevēlamās blakusparādības pacientiem, kuri saņēma MYLOTARG

kombinētās terapijas pētījumā (ALFA-0701)

Orgānu sistēmu klasifikācija Sastopamības biežums
Ieteicamais termins

MYLOTARG + daunorubicīns

+ citarabīns (N=131)

Visas pakāpes 3./4. pakāpe

%

%

daunorubicīns

+ citarabīns (N=137)

Visas pakāpes 3./4. pakāpe

%

%

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži Infekcija*a

77,9

76,3

77,4

74,4

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži Hemorāģija*b

90,1

20,6

78,1

8,8

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Aknu vēnu oklūzijas slimība*c

4,6

2,3

1,5

1,5

Izmeklējumi ***

Ļoti bieži

Pazemināts hemoglobīna

100

86,2

100

89,7

līmenis

Samazināts trombocītu skaits

100

100

100

100

Samazināts leikocītu skaits

100

100

99,3

99,3

Samazināts (absolūtais)

98,5

90,7

97,8

89,6

limfocītu skaits

Samazināts neitrofilo leikocītu

97,7

96,1

98,5

97,0

skaits

Hiperglikēmija

92,0

19,2

91,1

17,8

Paaugstināts

89,2

14,0

73,9

9,0

aspartātaminotransferāzes

(ASAT) līmenis

Pagarināts protrombīna laiks

84,8

3,3

89,1

0

Pagarināts aktivētais parciālā

80,0

6,4

57,5

5,5

tromboplastīna laiks

Paaugstināts sārmainās

79,7

13,3

68,9

5,3

fosfatāzes līmenis

Paaugstināts

78,3

10,9

81,3

15,7

alanīnaminotransferāze

(ALAT) līmenis

Paaugstināts bilirubīna līmenis

51,6

7,1

50,8

3,8

asinīs

Hiperurikēmija

32,5

2,6

28,5

0

Saīsinājumi: N=pacientu skaits; IT=ieteicamais termins. *Tajā skaitā letāli gadījumi. **Šajā pirmreizēji diagnosticētas AML pētījumā tika apkopoti tikai atsevišķi drošuma dati. ***Biežums pamatojas uz laboratoriskajiem rādītājiem (smaguma pakāpe noteikta saskaņā ar Nacionālā Vēža institūta
vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (NCI CTCAE) versija 4.03). a. Infekcija ietver sepsi un bakterēmiju (53,4%), sēnīšu infekciju (15,3%), apakšējo elpceļu infekciju (5,3%), bakteriālu
infekciju (9,2%), kuņģa-zarnu trakta infekciju (8,4%), ādas infekciju (2,3%) un citas infekcijas (28,4%). b. Asiņošana ietver centrālās nervu sistēmas asiņošanu (3,1%), kuņģa-zarnu trakta augšējās daļas asiņošanu (33,6%),
kuņģa-zarnu trakta apakšējās daļas asiņošanu (17,6%), subkutānu asiņošanu (60,3%), cita veida asiņošanu (64,9%) un
deguna asiņošanu (62,6%). c. Aknu vēnu oklūzijas slimība ietver šādus ziņotos IT: vēnu oklūzijas slimība un aknu vēnu oklūzijas slimība*.

9

6. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem, kuri saņēma MYLOTARG monoterapijas*** pētījumos un pēcreģistrācijas periodā

Orgānu sistēmu klasifikācija

Visas pakāpes

3./4. pakāpe

Sastopamības biežums

%

%

Ieteiktais termins

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži Infekcija*a

68,2

32,8

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Febrila neitropēnija Trombocitopēnijab Neitropēnijac Anēmijad Leikopēnijae

19,1

11,6

48,4

48,0

30,3

29,2

27,1

24,2

26,7

26,7

Bieži Pancitopēnijaf Limfopēnijag

5,0

4,3

3,6

3,2

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Ar infūziju saistītas reakcijash

7,6

3,6

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži Hiperglikēmijai

11,2

6,9

Samazināta ēstgriba

27,1

6,1

Bieži

Audzēja sabrukšanas sindroms**

2,5

1,8

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

38,3

12,3

Sirds funkcijas traucējumi

Ļoti bieži Tahikardijaj

13,0

4,3

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži Asiņošana*k Hipotensijal Hipertensijam

67,1

23,8

20,2

14,8

17,3

10,5

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži Aizdusan

27,4

12,6

Biežums nav zināms Intersticiāla pneimonija*

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Vemšana

60,6

33,6

Caureja Sāpes vēderāo

33,9

14,8

33,2

7,2

Slikta dūša Stomatītsp

71,1

39,3

36,1

12,3

Aizcietējums

25,3

5,0

Bieži

Ascīts

2,9

0,4

Dispepsija

8,7

1,1

Ezofagīts

1,8

0,7

Biežums nav zināms Neitropēniskais kolīts*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

traucējumi

Ļoti bieži

Paaugstināts transamināžu līmenisq

24,5

18,8

Hiperbilirubinēmijar

13,0

10,5

10

Bieži

Aknu vēnu oklūzijas slimība*s

2,9

1,1

Hepatomegālija

2,5

0,7

Dzelte

2,2

1,1

Aknu darbības izmaiņast

2,5

1,4

Paaugstināts gamma

1,8

0,7

glutamiltransferāzes līmenis

Retāk

Aknu mazspēja*#

0,4

0,4

Bada-Kiari (Budd-Chiari) sindroms#

0,4

0,4

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži Izsitumiu

19,9

5,8

Bieži Eritēmav

9,4

2,2

Nieze

5,4

0,4

Nieru un urīnizvades sistēmas

traucējumi

Biežums nav zināms Hemorāģisks cistīts*

Vispārēji traucējumi un reakcijas

ievadīšanas vietā

Ļoti bieži Drudzisw Tūskax Nogurumsy

82,7

52,3

21,3

3,2

41,2

11,2

Drebuļi

67,9

17,3

Bieži

Vairāku orgānu mazspēja*

2,2

0,7

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Paaugstināts laktātdehidrogenāzes

16,6

7,2

līmenis asinīs

Bieži

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes

8,7

6,1

līmenis asinīs
*Tajā skaitā letāli gadījumi. **Tajā skaitā letālas nevēlamās blakusparādības pēcreģistrācijas periodā. ***MYLOTARG lietošana AML recidīva ārstēšanai (9 mg/m2). #Atsevišķi gadījumi.

Saīsinājums: IT = ieteicamais termins. a. Infekcija ietvēra sepsi un bakterēmiju (25,6%), sēnīšu infekciju (10,5%), apakšējo elpceļu infekciju (13,0%), augšējo

elpceļu infekciju (4,3%), bakteriālu infekciju (3,6%), vīrusu infekciju (24,2%), kuņģa-zarnu trakta infekciju (3,3%),

ādas infekciju (7,9%) un citas infekcijas (19,5%). Pēcreģistrācijas periodā tika ziņots (biežuma kategorija nav zināma) par sēnīšu izraisītu plaušu infekciju, tajā skaitā plaušu mikozi un Pneumocystis jirovecii pneimoniju*, kā arī

bakteriālām infekcijām, tajā skaitā Stenotrophomonas infekciju. b. Trombocitopēnija ietver šādus ziņotos IT: samazināts trombocītu skaits un trombocitopēnija*. c. Neitropēnija ietver šādus ziņotos IT: neitropēnija, granulocitopēnija un samazināts neitrofilo leikocītu skaits. e. Anēmija ietver šādus ziņotos IT: anēmija un pazemināts hemoglobīna līmenis. d. Leikopēnija ietver šādus ziņotos IT: leikopēnija un samazināts leikocītu skaits. f. Pancitopēnija ietver šādus ziņotos IT: pancitopēnija un kaulu smadzeņu darbības nomākums.
g. Limfopēnija ietver šādus ziņotos IT: limfopēnija un samazināts limfocītu skaits. h Ar infūziju saistītā reakcija ietver šādus ziņotos IT: ar infūziju saistīta reakcija, nātrene, paaugstināta jutība,
bronhospazmas, zāļu izraisīta paaugstināta jutība un nātrene injekcijas vietā#. i. Hiperglikēmija ietver šādus ziņotos IT: hiperglikēmija un paaugstināts glikozes līmenis asinīs#. j. Tahikardija ietver šādus ziņotos IT: tahikardija, sinusa tahikardija, paātrināta sirdsdarbība# un supraventrikulārā
tahikardija#. k Asiņošana ietver centrālās nervu sistēmas asiņošanu (5,1%), kuņģa-zarnu trakta augšējās daļas asiņošanu (21,3%),

kuņģa-zarnu trakta apakšējās daļas asiņošanu (15,2%), subkutānu asiņošanu (28,5%), cita veida asiņošanu (32,9%) un

deguna asiņošanu (28,5%). l. Hipotensija ietver šādus ziņotos IT: hipotensija un pazemināts asinsspiediens. m. Hipertensija ietver šādus ziņotos IT: hipertensija un paaugstināts asinsspiediens. n. Aizdusa ietver šādus ziņotos IT: aizdusa un aizdusa pie fiziskas slodzes. o. Sāpes vēderā ietver šādus ziņotos IT: sāpes vēderā, sāpes vēdera lejasdaļā, sāpes vēdera augšdaļā, diskomforts vēderā

un vēdera jutīgums. p. Stomatīts ietver šādus ziņotos IT: gļotādas iekaisums, orofaringeālas sāpes, stomatīts, čūlas mutes dobumā, sāpes

11

mutes dobumā, čūlu veidošanās mutes dobuma gļotādā, aftozs stomatīts, čūlu veidošanās uz mēles, glosodīnija, mutes dobuma gļotādas eritēma, glosīts# un orofaringeālu čūlu veidošanās#. q. Paaugstināts transamināžu līmenis ietver šādus ziņotos IT: paaugstināts transamināžu līmenis, hepatocelulārs bojājums, paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis, paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis un paaugstināts aknu enzīmu līmenis. r. Hiperbilirubinēmija ietver šādus ziņotos IT: paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs un hiperbilirubinēmija. s. Aknu vēnu oklūzijas slimība ietver šādus ziņotos IT: vēnu oklūzijas slimība un aknu vēnu oklūzijas slimība*#. t Aknu darbības izmaiņas ietver šādus ziņotos IT: izmainīti aknu funkcionālo testu rezultāti un aknu darbības izmaiņas. u. Izsitumi ietver šādus ziņotos IT: izsitumi, dermatīts#, alerģisks dermatīts#, bullozs dermatīts, kontaktdermatīts, eksfoliatīvs dermatīts#, zāļu izraisīti izsitumi, alerģiska nieze# un eritematozi izsitumi#, makulozi izsitumi#, makulopapulozi izsitumi, papulozi izsitumi, niezoši izsitumi, vezikulāri izsitumi#. p. Eritēma ietver šādus ziņotos IT: eritēma katetra ievadīšanas vietā, eritēma un eritēma infūzijas vietā#. w. Drudzis ietver šādus ziņotos IT: drudzis, paaugstināta ķermeņa temperatūra un hipertermija. x. Tūska ietver šādus ziņotos IT: tūska, sejas tūska, perifēra tūska, sejas pietūkums, ģeneralizēta tūska un periorbitāla tūska. y. Nogurums ietver šādus ziņotos IT: nogurums, astēnija, letarģija un vājums.
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Hepatotoksicitāte, tajā skaitā aknu VOS/SOS
Kombinētās terapijas pētījumā tika apkopoti dati par VOS un aknu laboratorisko rādītāju novirzēm. Hepatotoksicitātes nevēlamo blakusparādību papildu raksturojums ir sniegts no monoterapijas pētījumiem.
Kombinētās terapijas pētījumā (N=131) par VOS tika ziņots 6 (4,6%) pacientiem ārstēšanas laikā vai pēc tās, un 2 (1,5%) no šīm blakusparādībām bija ar letālu iznākumu (skatīt 5. tabulu). Piecas (3,8%) no šīm VOS blakusparādībām radās 28 dienu laikā pēc jebkuras gemtuzumaba ozogamicīna devas lietošanas. Viens VOS gadījums radās vairāk nekā 28 dienas pēc gemtuzumaba ozogamicīna pēdējās devas lietošanas; 1 no šiem gadījumiem radās dažas dienas pēc ACŠT sagatavojošās shēmas uzsākšanas. Laika mediāna no pēdējās gemtuzumaba ozogamicīna devas lietošanas līdz VOS sākumam bija 9 dienas (diapazons: 2–298 dienas). Par VOS ziņoja arī 2 pacientiem, kuri kombinētās terapijas pētījuma kontroles grupā MYLOTARG saņēma novērošanas perioda terapijas veidā pēc AML recidīva, kad tika pabeigta ķīmijterapija. Abiem šiem pacientiem VOS radās vairāk nekā 28 dienas pēc gemtuzumaba ozogamicīna pēdējās devas ievadīšanas. Vienam no šiem pacientiem VOS radās 25 dienas pēc turpmākās ACŠT.
Pamatojoties uz potenciālo riska faktoru analīzi, pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma MYLOTARG monoterapijas veidā, un pacientiem, kuri saņēma ACŠT pirms gemtuzumaba ozogamicīna ievadīšanas, 2,6 reizes biežāk (95% TI: 1,448; 4,769) var attīstīties VOS, salīdzinot ar pacientiem, kam ACŠT nav veikta pirms terapijas ar gemtuzumaba ozogamicīnu; pacientiem, kuri saņēma ACŠT pēc terapijas ar gemtuzumaba ozogamicīnu, 2,9 reizes biežāk (95% TI: 1,502; 5,636) var attīstīties VOS, salīdzinot ar pacientiem, kam ACŠT nav veikta pēc terapijas ar gemtuzumaba ozogamicīnu; un pacientiem, kuriem sākuma stāvoklī bija vidēji smagi/smagi aknu darbības traucējumi, 8,7 reizes biežāk (95% TI: 1,879; 39,862) var attīsties VOS, salīdzinot ar pacientiem bez vidēji smagiem/smagiem aknu darbības traucējumiem sākuma stāvoklī.
Pacienti jānovēro, vai viņiem nerodas hepatotoksicitātes pazīmes, kā ieteikts 4.4. apakšpunktā. Aknu toksicitātes pazīmju vai simptomu ārstēšanai var būt nepieciešams uz laiku vai pilnībā pārtraukt MYLOTARG lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Mielosupresija
Kombinētās terapijas pētījumā pacientiem ar iepriekš neārstētu, de novo AML, kuri tika ārstēti ar frakcionētām gemtuzumaba ozogamicīna devām kombinācijā ar ķīmijterapiju, 3./4. pakāpes leikocītu, neitrofilo leikocītu un trombocītu skaita samazināšanās tika novērota attiecīgi 131 (100%), 124 (96,1%) un 131 (100%) pacientam.
Indukcijas fāzē 109 (83,2%) un 99 (75,6%) pacientiem tika novērota trombocītu skaita atjaunošanās attiecīgi līdz 50000/mm3 un 100000/mm3. Trombocītu skaita atjaunošanās līdz 50000/mm3 un
12

100000/mm3 laika mediāna bija attiecīgi 34 un 35 dienas. Konsolidācijas 1. fāzē 92 (94,8%) un 71 (73,2%) pacientam tika novērota trombocītu skaita atjaunošanās attiecīgi līdz 50000/mm3 un 100000/mm3. Trombocītu skaita atjaunošanās līdz 50000/mm3 un 100000/mm3 laika mediāna bija attiecīgi 32 un 35 dienas. Konsolidācijas 2. fāzē 80 (97,6%) un 70 (85,4%) pacientiem tika novērota trombocītu skaita atjaunošanās attiecīgi līdz 50000/mm3 un 100000/mm3. Trombocītu skaita atjaunošanās līdz 50000/mm3 un 100000/mm3 laika mediāna bija attiecīgi 36,5 un 43 dienas.
No pacientiem ar atbildes reakciju uz terapiju (CR un nepilnīga trombocītu skaita atjaunošanās [CRp]) 22 (20,4%) pacientiem trombocitopēnija ar trombocītu skaitu < 50000/mm3 saglabājās 45 dienas pēc terapijas sākšanas. To pacientu skaits, kuriem trombocitopēnija saglabājās, bija līdzīgs visos terapijas kursos (8 [7,4%] pacienti indukcijas fāzē, 8 [8,5%] pacienti konsolidācijas 1. fāzē un 10 [13,2%] pacienti konsolidācijas 2. fāzē).
Indukcijas fāzē 121 (92,4%) un 118 (90,1%) pacientiem tika dokumentēta neitrofilo leikocītu skaita atjaunošanās līdz ANS 500/mm3 un 1000/mm3. Neitrofilo leikocītu skaita atjaunošanās līdz ANS 500/mm3 un 1000/mm3, laika mediāna bija 25 dienas. Konsolidācijas 1. fāzē 94 (96,9%) pacientiem novēroja neitrofilo leikocītu atjaunošanos līdz 500/mm3 un 91 (94%) pacientam – līdz 1000/mm3. Neitrofilo leikocītu skaita atjaunošanās līdz ANS 500/mm3 un 1000/mm3, laika mediāna bija attiecīgi 21 un 25 dienas. Konsolidācijas 2. fāzē 80 (97,6%) pacientiem novēroja neitrofilo leikocītu atjaunošanos līdz 500/mm3 un 79 (96,3%) pacientiem – līdz 1000/mm3. Neitrofilo leikocītu skaita atjaunošanās līdz ANS 500/mm3 un 1000/mm3, laika mediāna bija attiecīgi 22 un 27 dienas.
Kombinētās terapijas pētījumā pacientiem ar de novo AML, kas tika ārstēti ar frakcionētām gemtuzumaba ozogamicīna devām kombinācijā ar ķīmijterapiju (N=131), 102 (77,9%) pacientiem radās jebkāda cēloņa izraisītas infekcijas (≥ 3. pakāpes). Ar ārstēšanu saistītā nāve, ko izraisīja septiskais šoks, tika ziņota 2 (1,5%) pacientiem. Smaga infekcija ar letālu iznākumu tika ziņota 2 (1,53%) pacientiem MYLOTARG grupā un 4 (2,92%) pacientiem kontrolgrupā.
Kombinētās terapijas pētījumā (N=131) par visu pakāpju un 3./4. pakāpes asiņošanas/hemorāģijas reakcijām tika ziņots attiecīgi 118 (90,1%) un 27 (20,6%) pacientiem. Visbiežāk novērotās 3. pakāpes asiņošanas/hemorāģijas reakcijas bija deguna asiņošana (1,5%), asiņu atkrēpošana (3,1%) un hematūrija (2,3%). Par 4. pakāpes asiņošanas/hemorāģijas reakcijām tika ziņots 4 (3,1%) pacientiem (kuņģa-zarnu trakta asiņošana, asiņošana un plaušu alveolāra asiņošana [2 pacienti]). Par letālām asiņošanas/hemorāģijas reakcijām ziņoja 3 (2,3%) pacientiem (smadzeņu hematoma, intrakraniāla hematoma un subdurāla hematoma).
Smagas infekcijas, asiņošanas/hemorāģijas vai citas mielosupresijas reakcijas, tajā skaitā smagas neitropēnijas vai ilgstošas trombocitopēnijas, ārstēšanai var būt nepieciešams aizkavēt devas lietošanu vai pilnībā pārtraukt MYLOTARG lietošanu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Imūngenitāte
Tāpat kā visu terapeitisko proteīnu gadījumā pastāv imūngenitātes risks.
MYLOTARG klīniskajos pētījumos pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru AML MYLOTARG imūngenitāti novērtēja, izmantojot 2 ar enzīmu saistītas imūnsorbentu analīzes (ELISA).
Pacientiem 2. fāzes pētījumos neveidojās antivielas pret zālēm (antidrug antibodies –ADA), un tikai 2 pacientiem 1. fāzes pētījumā veidojās antivielas pret kalikheamicīna savienotājposma kompleksu, no kuriem 1 pacientam bija samazināta hP67.6 koncentrācija plazmā. Kopumā visos 4 klīniskajos pētījumos, kuros tika iegūti ADA dati, pēc MYLOTARG terapijas ADA sastopamības rādītājs bija < 1%. Galīgos secinājumus par antivielu klātbūtnes un iespējamās ietekmes uz efektivitāti un drošumu saistību nevar izdarīt, jo ir ierobežots skaits pacientu ar pozitīvām ADA.
ADA noteikšana ir lielā mērā atkarīga no analīzes jutīguma un specifiskuma. Antivielu analīzes pozitīvā rezultāta sastopamību var ietekmēt vairāki faktori, tajā skaitā analīzes metodoloģija, cirkulējošā gemtuzumaba ozogamicīna koncentrācija, paraugu apstrāde, paraugu ņemšanas laiks,
13

vienlaicīgi saņemtās terapijas un pamatslimība. Šo iemeslu dēļ antivielu pret gemtuzumaba ozogamicīnu un pret citiem līdzekļiem sastopamības salīdzināšana var būt maldinoša.
Pediatriskā populācija
MYLOTARG drošums un efektivitāte bērniem un pusaudžiem līdz 15 gadu vecumam nav pierādīta (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pabeigtā randomizētā pediatriskā 3. fāzes pētījumā AAML0531 (skatīt 5.1. apakšpunktu) par gemtuzumaba ozogamicīna lietošanu kombinācijā ar intensīvu pirmās izvēles terapiju bērniem un jauniem pieaugušajiem vecumā no 0 līdz 29 gadiem ar pirmreizēji diagnosticētu, de novo AML drošuma profils bija līdzīgs tam, kas tika novērots citos pētījumos par gemtuzumaba ozogamicīna lietošanu kombinācijā ar intensīvu ķīmijterapiju pieaugušiem pacientiem ar de novo AML. Tomēr gemtuzumaba ozogamicīna optimālā deva pediatriskiem pacientiem netika noteikta, jo pētījuma AAML0531 otrajā intensifikācijas periodā lielākajai daļai pacientu gemtuzumaba ozogamicīna lietošanas grupā tika konstatēts pagarināts neitrofilo leikocītu skaita atjaunošanās laiks (> 59 dienas), salīdzinot ar salīdzinājuma zāļu grupu (12,0% un 6,3%), un remisijas laikā nomira vairāk pacientu (4,2% un 2,4%).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīniskajā pieredzē nav ziņots par MYLOTARG pārdozēšanas gadījumiem. Pieaugušajiem nav pārbaudītas atsevišķas devas, kas lielākas par 9 mg/m2. MYLOTARG pārdozēšanas gadījumā ārstēšanai jāietver vispārēji atbalstoši pasākumi.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālas antivielas, ATĶ kods: L01XC05
Darbības mehānisms
Gemtuzumaba ozogamicīns ir pret CD33 vērsts ADC. Gemtuzumabs ir humanizēta imūnglobulīna G klases 4. apakštipa (IgG4) antiviela, kas specifiski atpazīst cilvēka CD33. Antivielu daļa specifiski saistās ar CD33 antigēnu, no siālskābes atkarīgu adhēzijas proteīnu, kas atrodas uz mieloleikozes blastu un nenobriedušu mielomonocītu izcelsmes normālu šūnu virsmas, bet ne uz normālu asinsrades cilmes šūnu virsmas. Mazā molekula, N-acetil-gamma-kalikheamicīns, ir citotoksisks daļēji sintētisks dabīgs produkts. N-acetil-gamma-kalikheamicīns ir kovalenti saistīts ar antivielu ar AcBut (4-(4acetilfenoksi)butānskābes) savienotājposmu. Neklīnisko pētījumu dati liecina, ka gemtuzumaba ozogamicīna pretvēža iedarbību rada ADC saistīšanās ar CD33 ekspresējošu audzēja šūnām, kurai seko ADC-CD33 kompleksa internalizācija un N-acetil-gamma-kalikheamicīna dimetilhidrazīda intracelulāra atbrīvošanās hidrolītiskas savienotājposma sašķelšanas ceļā. N-acetilgamma kalikheamicīna dimetilhidrazīda aktivēšana ierosina DNS dubultspirāles pārraušanu, kas, savukārt, pēc tam ierosina šūnas dzīves cikla pārtraukšanu un apoptotisku šūnu bojāeju.
Tiek uzskatīts, ka ir nepieciešams augsta CD33 antigēna saistvielu īpatsvara piesātinājums, lai nodrošinātu maksimālu kalikheamicīna piegādi leikēmisko blastu šūnām. Vairākos viena savienojuma pētījumos ir mērīts mērķa (CD33) piesātinājums pēc MYLOTARG devas lietošanas pacientiem ar
14

recidivējošu un refraktāru AML. Visos pētījumos gandrīz maksimālais perifērais CD33 piesātinājums tika novērots pēc MYLOTARG devas lietošanas visos devu līmeņos no 2 mg/m², kas liecina, ka zema gemtuzumaba ozogamicīna deva ir pietiekama, lai saistītu visas pieejamās CD33 saistvietas.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Iepriekš neārstētu pacientu ar de novo AML pētījums ALFA-0701
MYLOTARG efektivitāte un drošums tika vērtēts daudzcentru, randomizētā, atklātā 3. fāzes pētījumā, kurā MYLOTARG pievienošana daunorubicīna un citarabīna (DA) standarta indukcijas ķīmijterapijas shēmai tika salīdzināta ar DA monoterapiju. Dalībai pētījumā atbilstošie pacienti bija vecumā no 50 līdz 70 gadiem ar iepriekš neārstētu, de novo AML (pētījums ALFA-0701). No pētījuma tika izslēgti pacienti ar akūtu promielocitāru leikozi (APL, AML3) un pacienti ar AML, ko izraisījis mielodisplastiskais sindroms (MDS- myelodysplastic syndrome), vai sekundāru AML.
Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības pazīmēm (event-free survival – EFS). Sekundārie mērķa kritēriji ietvēra CR un CRp rādītājus, dzīvildzi bez recidīva (relapse-free survival – RFS), kopējo dzīvildzi (overall survival – OS) un DA kombinācijas ar vai bez MYLOTARG drošumu.
Kopumā šajā pētījumā tika randomizēts 271 pacients, no tiem 135 pacienti tika iedalīti indukcijas terapijas grupā 3+7 DA un frakcionētu 3 mg/m2 × 3 MYLOTARG devu saņemšanai, bet 136 pacienti – tikai 3+7 DA devu saņemšanai (skatīt 4.2. apakšpunktu). Neatkarīgi no randomizācijas grupas, tika atļauts indukcijas terapijas otrais kurss ar DA, bet bez MYLOTARG. Pacienti abās grupās, kuri nesaņēma indukcijas terapijas otro kursu un pēc inducējošās terapijas nesasniedza CR, varēja saņemt glābējterapijas kursu, kas ietvēra idarubicīnu, AraC un granulocītu koloniju stimulējošo faktoru (G-CSF).
Pacienti ar CR vai CRp saņēma konsolidācijas terapiju ar 2 ārstēšanas kursiem, kas ietvēra DNR un AraC ar vai bez MYLOTARG atbilstoši viņu sākotnējai randomizācijai. Pacienti, kuriem novēroja remisiju, bija piemēroti arī alogēnai transplantācijai. Starp pēdējo MYLOTARG devu un transplantāciju tiek ieteikts nogaidīt vismaz 2 mēnešus.
Kopumā pacientu vecuma mediāna bija 62 gadi (robežās no 50 līdz 70 gadiem), un lielākajai daļai pacientu (87,8%) Austrumu Onkoloģiskās sadarbības grupas funkcionālā stāvokļa rādītājs (Eastern Cooperative Oncology Group performance status – ECOG PS) pētījuma sākumā bija 0–1. Pacientu raksturlielumi pētījuma sākumā abās ārstēšanas grupās bija līdzīgi, izņemot dzimumu, jo MYLOTARG grupā tika reģistrēts lielāks vīriešu īpatsvars (54,8%) nekā grupā, kurā lietoja tikai DA (44,1%). Saskaņā ar Nacionālā Visaptveroša vēža tīkla (National Comprehensive Cancer Network – NCCN) un Eiropas Leikozes tīkla (European LeukaemiaNet – ELN) 2010. gada riska klasifikāciju kopumā 59,0% un 65,3% pacientu tika dokumentēta attiecīgi labvēlīga un vidēja riska slimība. CD33 ekspresija uz AML blastiem ar plūsmas citometrijas metodi, kas saskaņota ar vietējiem laboratorijas rezultātiem, tika noteikta kopumā 194 pacientiem (71,6%) no 271 pacienta. Dažiem pacientiem (13,7%) bija zema CD33 ekspresija (mazāk nekā 30% blastu).
Pētījuma galvenais mērķis tika sasniegts, pierādot, ka MYLOTARG pievienošana frakcionētās devās (3 mg/m2 × 3) standarta indukcijas ķīmijterapijai pacientiem ar iepriekš neārstētu, de novo AML izraisīja statistiski un klīniski nozīmīgu EFS uzlabošanos. EFS mediāna MYLOTARG grupā bija 17,3 mēneši (95% TI: 13,4; 30,0), salīdzinot ar 9,5 mēnešiem (95% TI: 8,1; 12,0) grupā, kur lietoja tikai DA; riska attiecība (Hazard Ratio – HR) 0,562 (95% TI: 0,415; 0,762); divpusēja p=0,0002 pēc logaritmiskā rangu testa. Pētījumā ALFA-0701 iegūto efektivitātes datu apkopojums ir sniegts 7. tabulā, un 1. attēlā ir parādīta Kaplāna-Meijera (Kaplan-Meier) EFS analīzes līkne.
15

7. tabula. Pētījuma ALFA-0701 efektivitātes rezultāti (mITT populācija)

MYLOTARG + daunorubicīns + citarabīns daunorubicīns + citarabīns

Dzīvildze bez slimības

pazīmēm (pēc pētnieka

datiem)

N=135

N=136

Notikumu skaits, n

73 (54,1)

102 (75,0)

(%)

EFS mediāna mēnešos [95% TI]a

17,3 (13,4; 30,0)

9,5 (8,1; 12,0)

2 gadu EFS

42,1 (32,9; 51,0)

18,2 (11,1; 26,7)

varbūtība [95% TI]b

3 gadu EFS

39,8 (30,2; 49,3)

13,6 (5,8; 24,8)

varbūtība [95% TI]b

Riska

0,562 (0,415; 0,762)

attiecība [95% TI]c p vērtībad

0,0002

Dzīvildze bez recidīva (pēc pētnieka datiem)
Notikumu skaits, n (%)
RFS mediāna mēnešos [95% TI]a
Riska attiecība [95% TI]c p vērtībad

N=110 49 (44,5) 28,0 [16,3; NP] 0,526 (0,362; 0,764) 0,0006

N=100 66 (66,0)
11,4 [10,0; 14,4]

Kopējā dzīvildze
Nāves gadījumu
skaits, n (%)
OS mediāna mēnešos [95% TI]a
Riska attiecība [95% TI]c p vērtībad

N=135 80 (59,3) 27,5 (21,4; 45,6) 0,807 (0,596; 1,093) 0,1646

N=136 88 (64,7)
21,8 (15,5; 27,4)

Atbildes reakcijas

N=135

N=136

rādītājs (pēc pētnieka

datiem)

Kopējā atbildes

81,5 [73,89; 87,64]

73,5 [65,28; 80,72]

reakcija % [95% TI]e

CR

70,4

69,9

CRp

11,1

3,7

Riska atšķirība [95% TI]f p vērtībag

7,95[-3,79; 19,85] 0,1457

Pamatojoties uz EFS primāro definīciju: notikumu datumi (nesekmīga indukcijas terapija, recidīvs vai nāve) noteikti pēc pētnieka novērtējuma. mITT populācija ietver visus pacientus, kuri tika randomizēti, izņemot gadījumus, kad piekrišana tika atsaukta pirms ārstēšanas uzsākšanas, un analizēti atbilstoši sākotnējās randomizācijas grupai. Saīsinājumi: CR = pilnīga remisija (complete remission); CRp = pilnīga remisija ar nepilnīgu trombocītu skaita atjaunošanos (complete remission with incomplete platelet recovery); TI = ticamības intervāls; EFS = dzīvildze bez

slimības pazīmēm (event-free survival); mITT = mainīts ārstēšanas nodoms (modified intent-to-treat); n = skaits;

N = skaits; NP = nav paredzams; OS = kopējā dzīvildze (overall survival); RFS = dzīvildze bez recidīva (relapse-free

survival). a. Mediāna aprēķināta pēc Kaplāna-Meijera metodes; TI aprēķināts pēc Brukmeiera-Krovleja (Brookmeyer-Crowley)
metodes ar divkāršo logaritmisko transformāciju. b. Aprēķināts no Kaplāna-Meiera līknes. Varbūtība (%) aprēķināta pēc produkta ierobežojuma metodes; TI aprēķināts
pēc dzīvildzes varbūtības divkāršās logaritmiskās transformācijas, izmantojot standarta aproksimāciju un Grīnvuda

16

(Greenwood) formulu. c. Saskaņā ar Koksa (Cox) proporcionālā riska modeli, salīdzinot ar daunorubicīna + citarabīna lietošanu. d. Divpusēja p vērtība no logaritmiskā rangu testa. e. Atbildes reakcija definēta kā CR + CRp. f. Vispārējās atbildes reakcijas atšķirība; TI aprēķināts pēc Santnera (Santner) un Snella (Snell) metodes. g. Saskaņā ar Fišera (Fisher) precīzo testu.

1. attēls. Dzīvildzes bez slimības pazīmēm Kaplāna-Meijera līkne pēc pētnieka datiem, kas iegūti pētījumā ALFA-0701 (mITT populācija)

Dzīvildzes varbūtība

1.0
GO + daunorubicīns + citarabīns

0.9

daunorubicīns + citarabīns

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

# Riskam pakļautie GO + D+ C D+C

Dzīvildze (mēneši)

Piezīmes: Aplīši norāda uz cenzētiem novērojumiem D+C apzīmē daunorubicinu + citarabīnu

Saīsinājumi: C = citarabīns; D = daunorubicīns; GO = gemtuzumaba ozogamicīns; mITT = modificētā ārstēšanai paredzētā (populācija).

Lietošana AML ārstēšanai, ja pastāv nevēlams citoģenētiskais risks

Pētījuma ALFA-0701 apakšgrupas analīzes dati liecina, ka MYLOTARG pievienošana standarta kombinētajai ķīmijterapijai neuzlaboja EFS apakšgrupas pacientiem ar nevēlamu citoģenētisko risku (HR 1,11, 95% TI: 0,63; 1,95). Pēc citoģenētiskā riska klasifikācijas un citoģenētiskā/molekulārā riska klasifikācijas analizētais EFS un OS ir norādīts 8. tabulā un 9. tabulā.

8. tabula. Dzīvildze bez slimības pazīmēm pēc pētnieka novērtējuma atbilstoši AML riska

klasifikācijai ALFA-0701 pētījumā (mITT populācija)

MYLOTARG +

daunorubicīns +

daunorubicīns +

citarabīns

citarabīns

Citoģenētika (labvēlīgs/vidējs), N

94

95

Notikumu skaits, n (%) EFS mediāna mēnešos [95% TI]a Riska attiecība [95% TI]b p vērtībac

44 (46,8) 22,5 [15,5; NP] 0,460 [0,313; 0,676]
< 0,0001

68 (71,6) 11,6 [8,3; 13,7]

Citoģenētika (nelabvēlīgs), N

27

30

Notikumu skaits, n (%) EFS mediāna mēnešos [95% TI]a Riska attiecība [95% TI]b p vērtībac

23 (85,2) 4,5 [1,1; 7,4] 1,111 [0,633; 1,949]
0,7151

26 (86,7) 2,8 [1,6; 8,7]

17

ELN (labvēlīgs/vidējs), N

86

91

Notikumu skaits, n (%) EFS mediāna mēnešos [95% TI]a Riska attiecība [95% TI]b p vērtībac

40 (46,5) 22,5 [15,5; NP] 0,485 [0,325; 0,724]
0,0003

63 (69,2) 12,2 [8,5; 14,3]

ELN (zems/nelabvēlīgs), N

37

36

Notikumu skaits, n (%) EFS mediāna mēnešos [95% TI]a Riska attiecība [95% TI]b p vērtībac

27 (73,0) 7,4 [3,7; 14,3] 0,720 [0,430; 1,205]
0,2091

32 (88,9) 4,0 [1,7; 8,6]

Pētījums ALFA-0701 netika plānots, lai prospektīvi novērtētu MYLOTARG priekšrocības apakšgrupās; analīzes dati tiek sniegti tikai aprakstošā nolūkā. Pamatojoties uz primāro EFS definīciju: notikumu datumi (nesekmīga indukcijas terapija, recidīvs vai nāve) noteikti pēc pētnieka novērtējuma. mITT populācija ietvēra visus pacientus, kuri tika randomizēti, izņemot gadījumus, kad piekrišana tika atsaukta pirms ārstēšanas uzsākšanas un analizēti atbilstoši sākotnējās randomizācijas grupai. Saīsinājumi: AML = akūta mieloleikoze; TI = ticamības intervāls; EFS = dzīvildze bez slimības pazīmēm (event-free survival); ELN = European LeukaemiaNet; mITT = modificētā ārstēšanai paredzētā populācija (modified intent-to-treat); n = skaits; N = skaits; NP = nav paredzams. a. Mediāna aprēķināta pēc Kaplāna-Meijera (Kaplan-Meier) metodes; TI aprēķināts pēc Brukmeiera un Krovleja
(Brookmeyer and Crowley) metodes ar divkāršo logaritmisko transformāciju. b. Saskaņā ar Koksa (Cox) proporcionālā riska modeli, salīdzinot ar daunorubicīna + citarabīna lietošanu. c. Divpusēja p vērtība no logaritmisko rangu testa.

9. tabula. Kopējā dzīvildze atbilstoši AML riska klasifikācijai ALFA-0701 pētījumā (mITT

populācija)

MYLOTARG +

daunorubicīns +

daunorubicīns +

citarabīns

citarabīns

Citoģenētika (labvēlīgs/vidējs), N

94

95

Nāves gadījumu skaits, n (%) OS mediāna mēnešos [95% TI]a Riska attiecība [95% TI]b p vērtībac

51 (54,3) 38,6 [24,4; NP] 0.747 [0,511; 1,091]
0,1288

57 (60,0) 26.0 [18,9; 39,7]

Citoģenētika (nelabvēlīgs), N

27

30

Nāves gadījumu skaits, n (%) OS mediāna mēnešos [95% TI]a Riska attiecība [95% TI]b p vērtībac

24 (88,9) 12,0 [4,2; 14,2] 1,553 [0,878; 2,748]
0,1267

24 (80,0) 13,5 [9,4; 27,3]

ELN (labvēlīgs/vidējs), N

86

91

Nāves gadījumu skaits, n (%) OS mediāna mēnešos [95% TI]a Riska attiecība [95% TI]b p vērtībac

44 (51,2) 45,6 [25,5; NP] 0,730 [0,489; 1,089]
0,1216

53 (58,2) 26,9 [19,3; 46,5]

ELN (zems/nelabvēlīgs), N

37

36

Nāves gadījumu skaits, n (%) OS mediāna mēnešos [95% TI]a Riska attiecība [95% TI]b p vērtībac

31 (83,8) 13,2 [7,0; 18,5] 1,124 [0,677; 1,867]
0,6487

29 (80,6) 13,5 [10,8; 19,8]

18

Pētījums ALFA-0701 netika plānots, lai prospektīvi novērtētu MYLOTARG priekšrocības apakšgrupās; analīzes dati tiek sniegti tikai aprakstošā nolūkā. mITT populācija ietvēra visus pacientus, kuri tika randomizēti, izņemot gadījumus, kad piekrišana tika atsaukta pirms ārstēšanas uzsākšanas, un analizēti atbilstoši sākotnējās randomizācijas grupai. Saīsinājumi: AML = akūta mieloleikoze; TI = ticamības intervāls; ELN = European LeukaemiaNet; mITT = modificētā ārstēšanai paredzētā populācija (modified intent-to-treat); n = skaits; N = skaits; NP = nav paredzams; OS= kopējā dzīvildze (Overall Survival). d. Mediāna aprēķināta pēc Kaplāna-Meijera (Kaplan-Meier) metodes; TI aprēķināts pēc Brukmeiera un Krovleja
(Brookmeyer and Crowley) metodes ar divkāršo logaritmisko transformāciju. e. Saskaņā ar Koksa (Cox) proporcionālo riska modeli, salīdzinot ar daunorubicīna + citarabīna lietošanu. f. Divpusēja p vērtība no logaritmisko rangu testa.
Pediatriskā populācija
Pediatrisks pētījums
Randomizētā pētījumā (COG AAML0531), kurā novērtēja tikai standarta ķīmijterapiju vai tās kombināciju ar MYLOTARG 1022 pirmreizēji diagnosticētiem bērniem (94,3% pacientu < 18 gadu vecumā) un jauniem pieaugušajiem (5,7% pacientu), vecuma mediāna bija 9,7 gadi (diapazons: 0,003– 29,8 gadi), pacienti ar de novo AML randomizēti tika iedalīti grupās standarta 5 kursu ķīmijterapijas saņemšanai vai tās pašas ķīmijterapijas saņemšanai un 2 MYLOTARG devu (3 mg/m2/devā) ievadīšanai, ko ievadīja vienu reizi indukcijas terapijas 1. kursā un vienu reizi intensifikācijas terapijas 2. kursā. Pētījuma dati liecināja, ka MYLOTARG pievienošana intensīvai ķīmijterapijai uzlaboja EFS (3 gadi: 53,1%, salīdzinot ar 46,9%; HR 0,83; 95% TI: 0,70; 0,99; p=0,04) de novo AML gadījumā samazinātā recidīva riska dēļ ar ilgākas OS tendenci MYLOTARG grupā, kas nebija statistiski nozīmīga (3 gadi: 69,4%, salīdzinot ar 65,4%; HR 0,91; 95% TI: 0,74; 1,13; p=0,39). Tomēr tika arī atklāts, ka pacientiem ar zema riska AML tika novērota paaugstināta toksicitāte (mirstība pēc remisijas toksicitātes dēļ), ko saistīja ar ilgstošu neitropēniju, kas radās pēc gemtuzumaba ozogamicīna saņemšanas intensifikācijas terapijas 2. kursa laikā (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Tādējādi gemtuzumaba ozogamicīna optimālā deva pediatriskiem pacientiem netika noteikta (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Gemtuzumaba ozogamicīns ir antivielas un zāļu konjugāts (ADC), ko veido pret CD33 vērsta monoklonālā antiviela (hP67.6), kas ir kovalenti saistīta ar citotoksisku vielu N-acetil-gammakaliheamicīnu. Gemtuzumaba ozogamicīna farmakokinētiku (FK) raksturo, nosakot antivielas (hP67.6) FK rādītājus, kā arī kopējos un nekonjugētos kalikheamicīna atvasinājumus. Tā kā hP67.6 daļa rada mērķa selektivitāti uz neskartas molekulas, un gemtuzumaba ozogamicīna devas tiek ziņotas proteīna (hP67.6) miligramos, hP67.6 koncentrācijas rezultāti tiek ziņoti kā primārie FK rādītāji. Kad gemtuzumaba ozogamicīns ir saistījies ar mērķa molekulu, tas tiek internalizēts, un hidrolīzes šķelšanas ceļā izdalās N-acetil-kalikheamicīns. Nekonjugēta kalikheamicīna FK rādītāju noteikšanu ierobežoja zems sistēmiskās koncentrācijas līmenis.
Klīnisku FK datu apkopošana, izmantojot frakcionēto režīmu, nav veikta, tomēr FK tika simulēta, izmantojot populācijas FK modeli. Lai gan frakcionētās dozēšanas shēmas kopējā deva ir uz pusi mazāka par to, kura tika izmantota sākotnējā dozēšanas shēmā (9 mg/m2 un 18 mg/m2), paredzamais kopējais hP67.6 AUC ārstēšanas laikā ir 25% un Cmax ir 24% no sākotnējās 9 mg/m2 dozēšanas shēmas vērtības, jo FK ir nelineāra. Ja gemtuzumaba ozogamicīna devu 3 mg/m2 ievada 1., 4. un 7. dienā, hP67.6 paredzamā Cmax, kas rastos pēc pirmās devas ievadīšanas, ir 0,38 mg/l, un tā palielinās līdz 0,63 mg/l pēc trešās devas ievadīšanas.
Izkliede
In vitro ar cilvēka plazmas proteīniem saistās aptuveni 97% N-acetil-gamma-kalikheamicīna dimetilhidrazīda. In vitro N-acetil-gamma-kalikheamicīna dimetilhidrazīds ir P-glikoproteīna (P-gp) substrāts. Pacientiem kopējais hP67.6 antivielas izkliedes tilpums (V1 [10 l] un V2 [15 l] summa) ir aptuveni 25 l.
19

Biotransformācija
Paredzams, ka gemtuzumaba ozogamicīna primārais metabolisma ceļš ir N-acetil-gammakalikheamicīna dimetilhidrazīda hidrolītiska atbrīvošanās. In vitro pētījumu dati liecina, ka N-acetilgamma-kalikheamicīna dimetilhidrazīds tiek plaši metabolizēts galvenokārt disulfīda daļas neenzimātiskas redukcijas ceļā. Paredzama iegūto metabolītu aktivitātes (citotoksicitātes) ievērojama samazināšanās. Pacientiem nekonjugēta kalikheamicīna koncentrācija plazmā parasti bija zema, un paredzamā vidējā Cmax pēc trešās devas ievadīšanas ir 1,5 ng/ml.
Mijiedarbība ar citām zālēm
Citu zāļu ietekme uz gemtuzumaba ozogamicīnu
In vitro N-acetil-gamma-kalikheamicīna dimetilhidrazīds metabolizējas galvenokārt neenzimātiskas redukcijas ceļā. Tāpēc maz ticams, ka vienlaicīga gemtuzumaba ozogamicīna un citohroma P450 (CYP) inhibitoru vai induktoru, vai uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes (UGT) zāļu metabolizējošo enzīmu lietošana var mainīt N-acetil-gamma-kalikheamicīna dimetilhidrazīda iedarbību.
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas (FK) analīzi, nav paredzams, ka gemtuzumaba ozogamicīna un hidroksiurīnvielas, DNR un AraC kombinācija var izraisīt klīniski nozīmīgas hP67.6 vai nekonjugēta kalikheamicīna FK izmaiņas.
Gemtuzumaba ozogamicīna ietekme uz citām zālēm
Ietekme uz CYP substrātiem
In vitro N-acetil-gamma-kalikheamicīna dimetilhidrazīdam un gemtuzumaba ozogamicīnam bija zems potenciāls inhibēt CYP1A2, CYP2A6 (pārbaudīts, izmantojot tikai gemtuzumaba ozogamicīnu), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un CYP3A4/5 aktivitāti klīniski nozīmīgā koncentrācijā. In vitro apstākļos N-acetil-gamma-kalikheamicīna dimetilhidrazīdam un gemtuzumaba ozogamicīnam bija zems potenciāls inducēt CYP1A2, CYP2B6 un CYP3A4 aktivitāti klīniski nozīmīgā koncentrācijā.
Ietekme uz UGT substrātiem
In vitro N-acetil-gamma-kalikheamicīna dimetilhidrazīdam bija zems potenciāls inhibēt UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 un UGT2B7 aktivitāti klīniski nozīmīgā koncentrācijā.
Ietekme uz zāļu transportvielas substrātiem
In vitro N-acetil-gamma-kalikheamicīna dimetilhidrazīdam bija zems potenciāls inhibēt P-gp, krūts vēža rezistences proteīna (BCRP), žultsskābju sāļu izvades sūkņa (BSEP), pret vairākām zālēm rezistenta proteīna (MPR) 2, vairāku zāļu un toksīnu izdalīšanas proteīna (MATE)1 un MATE2K, organisko anjonu transportvielas (OAT)1 un OAT3, organiskā katjona transportvielas (OCT)1 un OCT2 un organiskā anjonu transportējošā polipeptīda (OATP)1B1 un OATP1B3 aktivitāti klīniski nozīmīgā koncentrācijā.
Ietekme uz vienlaicīgi lietotiem ķīmijterapijas līdzekļiem
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas (FK) analīzi, nav paredzams, ka gemtuzumaba ozogamicīna kombinācija ar DNR un AraC var izraisīt klīniski nozīmīgas šo līdzekļu FK izmaiņas.
Eliminācija
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas (FK) analīzi paredzamā hP67.6 plazmas klīrensa (CL) vērtība uzreiz pēc pirmās devas saņemšanas bija 3 l/h un vēlāk – 0,3 l/h. Tipiskajam pacientam,
20

lietojot MYLOTARG ieteicamo devu (3 mg/m2), paredzamais hP67.6 terminālais eliminācijas pusperiods plazmā (t½) ir apmēram160 stundas.
Farmakokinētika noteiktās pētāmo personu vai pacientu grupās
Vecums, rase un dzimums
Pamatojoties uz populācijas FK analīzi, vecums, rase un dzimums būtiski neietekmēja gemtuzumaba ozogamicīna izvietojumu.
Aknu darbības traucējumi
Formāli gemtuzumaba ozogamicīna FK pētījumi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikti.
Pamatojoties uz populācijas FK analīzi, nav paredzams, ka vieglu aknu darbības traucējumu stāvoklis, kas definēts saskaņā ar Nacionālā Vēža institūta orgānu darbības traucējumu darba grupas (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group – NCI ODWG) klasifikāciju, ietekmē gemtuzumaba ozogamicīna (hP67.6 antivielas un nekonjugētā kalikheamicīna) klīrensu. Analīzē iekļāva 406 pacientu datus šādās NCI ODWG traucējumu stāvokļu kategorijās: viegli traucējumi (B1, n=58 un B2, n =19), vidēji smagi traucējumi (C, n=6) un normāla aknu darbība (n=322) (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Formāli gemtuzumaba ozogamicīna FK pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti.
Pamatojoties uz 406 pacientu populācijas FK analīzi, gemtuzumaba ozogamicīna klīrenss pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss [CLcr] 60–89 ml/min; n=149) vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr 30–59 ml/min; n=47) bija līdzīgs kā pacientiem ar normālu nieru darbību (CLcr ≥ 90 ml/min; n=209). Gemtuzumaba ozogamicīna FK nav pētīta pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.
Pediatriskā populācija
Populācijas modelēšanas rezultāti liecināja, ka gemtuzumaba ozogamicīna (hP67.6 antivielas un nekonjugēta kalikheamicīna) FK mehānisms pieaugušiem un pediatriskiem AML pacientiem pēc 9 mg/m2 dozēšanas shēmas ir līdzīgs.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitāte
Toksicitāte galvenokārt tika novērota aknās, kaulu smadzenēs un limfātiskajos orgānos, hematoloģiskajos rādītājos (samazināta eritrocītu masa un leikocītu, galvenokārt limfocītu, skaits), nierēs, acīs un vīrišķajos un sievišķajos reproduktīvajos orgānos. Ietekme uz aknām, nierēm un vīrišķajiem reproduktīvajiem orgāniem žurkām un uz limfātiskajiem audiem pērtiķiem (saskaņā ar AUC168 iedarbība apmēram 18 reizes žurkām un 36 reizes pērtiķiem pārsniedza cilvēkam paredzēto klīnisko iedarbību pēc trešās cilvēkam paredzētās devas 3 mg/m2) bija neatgriezeniska. 12 nedēļu ilgā pētījumā pērtiķiem tika novērota nelabvēlīga ietekme uz sievišķajiem reproduktīvajiem orgāniem un acīm (saskaņā ar AUC168 iedarbība attiecīgi apmēram 193 un 322 reizes pārsniedza cilvēkam paredzēto klīnisko iedarbību pēc trešās cilvēkam paredzētās devas 3 mg/m2). Dzīvniekiem novērotās neatgriezeniskās atrades nozīme cilvēkiem nav skaidra. Dzīvniekiem pēc MYLOTARG ievadīšanas nav novērota ietekme uz nervu sistēmas darbību. Nervu sistēmas izmaiņas žurkām tika konstatētas, lietojot citus antivielas un kalikheamicīna konjugātus.
21

Genotoksicitāte
Tika atklāts, ka gemtuzumaba ozogamicīns ir klastogēns. Tas atbilst zināmajai kalikheamicīna un citu enediīnu pretaudzēju antibiotiku ierosinātajai DNS pārraušanai. Tika atklāts, ka N-acetil-gammakalikheamicīna DMH (atbrīvotais citotoksīns) ir mutagēns un klastogēns.
Kancerogenitāte
Formāli gemtuzumaba ozogamicīna kancerogenitātes pētījumi nav veikti. Toksicitātes pētījumos žurkām attīstījās preneoplastiski bojājumi aknās (minimāla vai neliela ovālo šūnu hiperplāzija), lietojot devu, kas saskaņā ar AUC168 apmēram 54 reizes pārsniedza cilvēkam paredzēto klīnisko iedarbību pēc trešās cilvēkam paredzētās devas 3 mg/m2. Pērtiķiem netika novēroti prenoplastiskie vai neoplastiskie bojājumi, lietojot devu, kas saskaņā ar AUC168 apmēram 115 reizes pārsniedza cilvēkam paredzēto klīnisko iedarbību pēc trešās cilvēkam paredzētās devas 3 mg/m2. Šīs dzīvniekiem novērotās atrades nozīme cilvēkiem nav skaidra.
Reproduktīvā toksicitāte
Žurku mātīšu fertilitātes pētījumā, pastāvot mātītes toksicitātei, tika novērots nedaudz mazāks corpora lutea skaits un paaugstināta embriju letalitāte (saskaņā ar AUC168 apmēram 9,7 reizes pārsniedzot cilvēkam paredzēto klīnisko iedarbību pēc trešās cilvēkam paredzētās devas 3 mg/m2). 12 nedēļu ilgā pētījumā novērota ietekme uz pērtiķu mātīšu reproduktīvajiem orgāniem (olnīcu, olvadu, dzemdes un dzemdes kakla atrofija; iedarbība attiecīgi 193 reizes pārsniedza cilvēkam paredzēto klīnisko iedarbību pēc trešās cilvēkam paredzētās devas 3 mg/m2).
Tēviņu fertilitātes pētījumā ietekme uz tēviņu reproduktīvo funkciju ietvēra samazinātu spermatogoniju un spermatocītu skaitu, sēklinieku spermatītu un epididimālās spermas samazināšanos, vakuolu veidošanos spermatītu kodolos un/vai milzu šūnu veidošanos. Papildu atrades ietvēra ietekmi uz sēkliniekiem, sēklinieka piedēkļiem un piena dziedzeriem, kā arī uz fertilitāti. Žurku tēviņus atkal sapārojot pēc 9 nedēļu perioda bez devas saņemšanas, ietekme uz spermu un auglību pastiprinājās, taču tika novērota daļēja sēklinieku spermatogoniju un spermatocītu skaita atjaunošanās sēkliniekos. Ietekme uz žurku tēviņu reproduktīvajiem orgāniem bija daļēji atgriezeniska vai neatgriezeniska (skatīt 4.6. apakšpunktu). Ietekme uz pērtiķu tēviņu reproduktīvajiem orgāniem (sēkliniekiem, sēklinieku piedēkļiem, sēklas pūslīšiem) tika novērota, apmēram 66 reizes pārsniedzot cilvēkam paredzēto klīnisko iedarbību pēc trešās cilvēkam paredzētās devas 3 mg/m2.
Embrija un augļa toksicitātes pētījumā tika novērota samazināta augļa ķermeņa masa, lielāks augļa ribu deformācijas gadījumu skaits, kā arī mazāks augļa skeleta pārkaulošanās gadījumu skaits. Paaugstināta embriju letalitāte un augļa morfoloģiskās anomālijas ietvēra pirkstu deformācijas, aortas loka trūkumu, priekškāju garo kaulu anomālijas, lāpstiņas deformāciju, mugurkaula centrālas daļas trūkumu un krūšu kaula saaugšanu. Paaugstināta embriju letalitāte tika novērota arī tad, ja pastāvēja mātītes toksicitāte. Zemākā deva ar iedarbību uz embrija un augļa attīstību ir savstarpēji saistīta ar klīnisko iedarbību, kas saskaņā ar AUC168 9,7 reizes pārsniedza cilvēkam paredzēto klīnisko iedarbību pēc trešās cilvēkam paredzētas devas 3 mg/m2 (skatīt 4.6. apakšpunktu).
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Dekstrāns 40 Saharoze Nātrija hlorīds Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Nātrija hidrogēnfosfāts (bezūdens)
22

6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons
5 gadi
Pagatavots un atšķaidīts šķīdums
Pēc pagatavošanas un atšķaidīšanas šķīdums jāsargā no gaismas un nekavējoties jāizlieto. Ja zāles nevar nekavējoties izlietot, atšķaidīto šķīdumu var uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C) 18 stundas no pirmās flakona caurduršanas brīža, neuzglabājot ilgāk kā 6 stundas istabas temperatūrā (līdz 25°C). Tas ietver pagatavošanai, atšķaidīšanai un ievadīšanai nepieciešamo laiku.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu pagatavošanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5 Iepakojuma veids un saturs
1. klases dzintarkrāsas stikla flakons ar butilgumijas aizbāzni un gofrētu apvalku ar noņemamu vāciņu, kas satur 5 mg gemtuzumaba ozogamicīna. Katrā kastītē ir 1 flakons.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Pagatavošanas un atšķaidīšanas procedūrās izmantojiet atbilstošu aseptisku metodi. MYLOTARG ir jutīgs pret gaismu un pagatavošanas, atšķaidīšanas un ievadīšanas laikā jāsargā no ultravioletās gaismas iedarbības.
Pagatavošana
 Aprēķiniet vajadzīgo MYLOTARG devu (mg).  Pirms pagatavošanas flakonam apmēram 5 minūtes jāatrodas istabas temperatūrā (līdz 25°C). Lai
iegūtu 1 mg/ml gemtuzumaba ozogamicīna vienreizējas lietošanas šķīdumu, izšķīdiniet katra 5 mg flakona saturu 5 ml ūdens injekcijām.  Uzmanīgi groziet flakonu, lai veicinātu izšķīšanu. Nekratiet.  Pārbaudiet, vai pagatavotais šķīdums nesatur sīkas daļiņas un nav mainījis krāsu. Pagatavotais šķīdums var saturēt mazas baltas līdz gandrīz baltas, necaurspīdīgas vai caurspīdīgas un amorfas vai šķiedrām līdzīgas daļiņas.  MYLOTARG nesatur bakteriostatiskus konservantus.  Ja pagatavoto šķīdumu nevar izlietot nekavējoties, to var 6 stundas uzglabāt oriģinālajā flakonā ledusskapīt (2°C – 8°C temperatūrā), bet ne ilgāk kā 3 stundas istabas temperatūrā (līdz 25°C). Sargāt no gaismas un nesasaldēt.
Atšķaidīšana
 Aprēķiniet nepieciešamo pagatavotā šķīduma tilpumu, kas nepieciešams, lai iegūtu attiecīgo devu, ņemot vērā pacienta ķermeņa virsmas laukumu. Izmantojot šļirci, izvelciet šo tilpumu no flakona. Mylotarg flakoni satur 5 mg zāļu bez pārpildes. Kad ir pabeigta šķīdināšana, iegūstot
23

koncentrāciju 1 mg/ml un ievērojot norādījumus, flakonā izvilkšanai ir pieejami 4,5 mg (4,5 ml) satura. Sargāt no gaismas. Iznīciniet neizmantoto sagatavoto šķīdumu, kas palicis flakonā.  Devas jāsajauc koncentrācijā no 0,075 mg/ml līdz 0,234 mg/ml, ievērojot tālāk sniegtos norādījumus.
o Devas, kas mazākas nekā 3,9 mg, jāsagatavo ievadīšanai ar šļirci. Ievelciet sagatavoto MYLOTARG šķīdumu šļircē ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām, iegūstot galīgo koncentrāciju no 0,075 mg/ml līdz 0,234 mg/ml. Sargāt no gaismas.
o Devas, kas lielākas nekā vai vienādas ar 3,9 mg, jāatšķaida šļircē vai i.v. sistēmas maisā ar attiecīgā tilpuma 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām, lai nodrošinātu galīgo koncentrāciju no 0,075 mg/ml līdz 0,234 mg/ml. Sargāt no gaismas.
 Uzmanīgi aprieziet infūzijas tvertni, lai sajauktu atšķaidīto šķīdumu. Nekratiet.  Pēc atšķaidīšanas ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām MYLOTARG šķīdums
nekavējoties jāievada infūzijas veidā. Ja tas netiek izmantots nekavējoties, uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C) ne ilgāk kā 6 stundas, ietverot infūzijas laiku 2 stundas un, ja nepieciešams, 1 stundu, lai ledusskapī uzglabātais atšķaidītais šķīdums varētu sasilt līdz istabas temperatūrai (līdz 25°C). Atšķaidīto šķīdumu var uzglabāt ledusskapī 2 °C –8 °C temperatūrā maksimāli 12 stundas. Sargāt no gaismas un nesasaldēt.  Ieteicams, lai infūzijas tvertne ir izgatavota no polivinilhlorīda (PVH) ar DEHP vai poliolefīna (polipropilēns un/vai polietilēns).
Ievadīšana
 Atšķaidītais šķīdums ir jāfiltrē. MYLOTARG infūzijai ir jāizmanto ievadīšanas sistēmā integrēts zemas proteīnu piesaistes 0,2 mikronu poliētersulfona (PES) filtrs.
 Ja devas tiek ievadītas ar šļirci, jāizmanto infūzijas caurulītes ar mazu diametru (mikrokanālu) un integrētu zemas proteīnu piesaistes 0,2 mikronu poliētersulfona (PES) filtru.
 Infūzijas laikā intravenozais maiss vai šļirces ir jāsargā no gaismas, izmantojot gaismu (tajā skaitā ultravioleto gaismu) bloķējošu pārsegu. Infūzijas caurulīte nav jāsargā no gaismas.
 Ievadiet atšķaidīto šķīdumu infūzijas veidā 2 stundu laikā. Ieteicams izmantot PVH (DEHP saturošas vai DEHP nesaturošas) vai polietilēna infūzijas caurulītes.
MYLOTARG nedrīkst sajaukt vai ievadīt infūzijas veidā ar citām zālēm.
Informācijai par atšķaidīšanu, uzglabāšanu un infūziju skatīt arī 6.3. apakšpunktā.
Likvidēšana
Jāizmanto pretvēža zālēm paredzētās toksisko atkritumu iznīcināšanas procedūras.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/18/1277/001
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2018. gada 19. aprīlis
24

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.emea.europa.eu/.
25

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN
RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
26

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāja nosaukums un adrese
Wyeth Pharmaceutical Division of Wyeth Holdings LLC, 401 North Middletown Road, Pearl River, New York 10965 ASV
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Pfizer Ireland Pharmaceuticals Grange Castle Business Park Clondalkin Dublin 22 Īrija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
27

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
28

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
29

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS MYLOTARG 5 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai gemtuzumab ozogamicin
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 5 mg gemtuzumaba ozogamicīna. Pēc pagatavošanas katrs flakons satur 1 mg/ml gemtuzumaba ozogamicīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Dekstrāns 40, saharoze, nātrija hlorīds, nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts, nātrija hidrogēnfosfāts (bezūdens).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai pēc pagatavošanas un atšķaidīšanas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
30

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1277/001
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
31

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) MYLOTARG 5 mg pulveris koncentrātam gemtuzumab ozogamicin i.v. infūzijai pēc pagatavošanas un atšķaidīšanas 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 mg 6. CITA
32

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
33

LIETOŠANAS INSTRUKCIJA: INFORMĀCIJA LIETOTĀJAM
MYLOTARG 5 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai gemtuzumab ozogamicin
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms šo zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir MYLOTARG un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms MYLOTARG ievadīšanas 3. Kā MYLOTARG tiek ievadīts 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt MYLOTARG 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir MYLOTARG un kādam nolūkam to lieto
MYLOTARG satur aktīvo vielu gemtuzumaba ozogamicīnu, pretvēža zāles, kas ir izgatavotas no monoklonālas antivielas, kas ir saistīta ar vielu, kuras mērķis ir iznīcināt vēža šūnas. Šo vielu vēža šūnās transportē monoklonālā antiviela. Monoklonālā antiviela ir olbaltumviela, kas atpazīst noteiktas vēža šūnas.
MYLOTARG lieto, lai ārstētu noteikta veida vēzi, ko sauc par akūtu mieloleikozi (AML), kuras gadījumā kaulu smadzenes ražo patoloģiskas baltās asins šūnas. MYLOTARG ir paredzēts AML ārstēšanai pacientiem no 15 gadu vecuma un vecākiem, kuriem nav mēģinātas citas ārstēšanas metodes. MYLOTARG nav paredzēts lietot pacientiem ar vēža veidu, ko sauc par akūtu promielocitāru leikozi (APL).
2. Kas Jums jāzina pirms MYLOTARG ievadīšanas
MYLOTARG nedrīkst ievadīt, ja Jums:  ir alerģija pret gemtuzumaba ozogamicīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Šo zāļu pirmās saņemšanas gadījumā un ārstēšanas laikā konsultējieties ar ārstu vai medmāsu šādos gadījumos:
 ir vai jebkad agrāk ir bijuši aknu darbības traucējumi: ārstēšanas laikā vai pēc tās MYLOTARG var izraisīt potenciāli dzīvībai bīstamu slimību, ko sauc par aknu vēnu oklūzijas slimību, kuras gadījumā asins recekļi izraisa aknu asinsvadu bojājumu un nosprostojumu, kas var ietvert šķidruma aizturi, strauju ķermeņa masas palielināšanos, aknu apjoma palielināšanos (kas var būt sāpīga) un ascītu (pārmērīgu šķidruma uzkrāšanos vēdera dobumā);
 alerģiska reakcija: ja MYLOTARG infūzijas laikā vai neilgi pēc tās Jums, elpojot, rodas augsta svilpjoša skaņa (sēkšana), apgrūtināta elpošana, elpas trūkums vai klepus ar gļotām vai bez tām, nātrene, nieze, pietūkums, drudzis un drebuļi (ar infūziju saistītas reakcijas);
 infekcija: ja Jums ir vai domājat, ka Jums ir infekcija, rodas drebuļi, karstuma sajūta vai drudzis. Dažas infekcijas var būt nopietnas un dzīvībai bīstamas;
34

 asiņošana: ja Jums ir neparasta asiņošana, smaganu asiņošana, viegla asinsizplūdumu veidošanās vai regulāra deguna asiņošana;
 anēmija: ja Jums ir galvassāpes, jūtat nogurumu, rodas reibonis vai ir bāls izskats;  ar infūziju saistīta reakcija: ja Jums MYLOTARG infūzijas laikā vai neilgi pēc tās rodas tādi
simptomi kā reibonis, samazināta urinēšana, apjukums, vemšana, slikta dūša, pietūkums, elpas trūkums vai sirdsdarbības ritma traucējumi (tā var būt dzīvībai bīstama komplikācija, ko sauc par audzēja sabrukšanas sindromu).
Bērni un pusaudži Bērniem un pusaudžiem līdz 15 gadu vecumam MYLOTARG lietot nedrīkst, jo pieejamie dati par šo pacientu grupu ir ierobežoti.
Citas zāles un MYLOTARG Pastāstiet ārstam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz zālēm, ko var iegādāties bez receptes, un augu valsts izcelsmes līdzekļiem.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Jums ir jāizvairās no grūtniecības vai kļūšanas par tēvu. Sievietēm terapijas laikā un vismaz 7 mēnešus pēc terapijas pēdējās devas saņemšanas jāizmanto 2 efektīvas kontracepcijas metodes. Vīriešiem terapijas laikā un vismaz 4 mēnešus pēc terapijas pēdējās devas saņemšanas jāizmanto 2 efektīvas kontracepcijas metodes. Nekavējoties sazinieties ar ārstu, ja šo zāļu lietošanas laikā Jums vai Jūsu partnerei iestājas grūtniecība.
Pirms terapijas konsultējieties par auglības saglabāšanu.
Ja Jums ir nepieciešama ārstēšana ar MYLOTARG, terapijas laikā un vismaz 1 mēnesi pēc tās Jums ir jāpārtrauc bērna barošana ar krūti. Konsultējieties ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ja jūtat neparastu nogurumu, Jums ir reibonis vai galvassāpes (tās ir ļoti bieži novērotas MYLOTARG blakusparādības), Jūs nedrīkstat vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
MYLOTARG satur nātriju Zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) vienā devā, - būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
3. Kā MYLOTARG tiek ievadīts
 Ārsts vai medmāsa Jums ievadīs MYLOTARG pilienveida infūzijas veidā (intravenoza infūzija [i.v.]) vēnā pakāpeniski 2 stundu laikā.
 Ārsts vai medmāsa aprēķinās Jums pareizo devu.  Ārsts var mainīt Jūsu MYLOTARG devu, uz laiku vai pilnībā pārtraukt terapiju, ja Jums rodas
noteiktas blakusparādības.  Ārsts var samazināt devu atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas uz terapiju.  Terapijas laikā ārsts regulāri kontrolēs Jūsu asins analīžu rādītājus, lai pārbaudītu, vai nerodas
blakusparādības un ir atbildes reakcija uz ārstēšanu.  Pirms MYLOTARG ievadīšanas Jūs saņemsiet zāles, lai mazinātu tādus simptomus kā drudzis
un drebuļi, ko sauc par reakcijām, kas saistītas ar infūziju un kas rodas MYLOTARG infūzijas laikā vai neilgi pēc tās.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai medmāsai.
35

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Dažas blakusparādības var būt nopietnas un var rasties ārstēšanas ar MYLOTARG laikā vai pēc tās. Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, ja Jums rodas kāda no tālāk norādītajām nopietnajām blakusparādībām (skatīt arī 2. punktu “Kas Jums jāzina pirms MYLOTARG ievadīšanas”).
 Aknu darbības traucējumi Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir strauja ķermeņa masas palielināšanās, sāpes vēdera augšdaļas labajā pusē, šķidruma uzkrāšanās, kas izraisa vēdera pietūkumu. Ārsts var veikt asins analīzes un atklāt aknu asins analīžu rādītāju novirzes no normas, kas var būt dzīvībai bīstamas slimības, ko sauc par aknu vēnu oklūzijas slimību, pazīmes.
 Asiņošana (maza trombocītu skaita pazīmes) Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums viegli rodas asinsizplūdumi, regulāri asiņo deguns vai ir melnas, darvai līdzīgas fēces, asiņu atklepošana, asiņainas krēpas vai garīgā stāvokļa izmaiņas.
 Infekcijas (maza balto asins šūnu, ko sauc par neitrofiliem leikocītiem, skaita pazīmes) Dažas infekcijas var būt nopietnas, un tās var izraisīt vīrusi, baktērijas vai citi cēloņi, kas var būt dzīvībai bīstami.
 Komplikācija, ko sauc par audzēja sabrukšanas sindromu Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas reibonis, samazināta urinēšana, apjukums, vemšana, slikta dūša, pietūkums, elpas trūkums vai sirdsdarbības traucējumi.
 Ar infūziju saistītas reakcijas Šāda veida zāles (monoklonālas antivielas) var izraisīt ar infūziju saistītas reakcijas, piemēram, izsitumus, elpas trūkumu, apgrūtinātu elpošanu, spiediena sajūtu krūšu kurvī, drebuļus vai drudzi, muguras sāpes.
Citas iespējamās blakusparādības ir norādītas tālāk.
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  infekcijas (tajā skaitā smagas infekcijas);  samazināts trombocītu (šūnas, kas veicina asins recēšanu) skaits asinīs;  balto asins šūnu skaita samazināšanās, kas var izraisīt vispārēju nespēku un noslieci uz infekciju attīstību;  sarkano asins šūnu skaita samazināšanās (anēmija), kas var izraisīt nogurumu un elpas trūkumu;  augsts cukura līmenis asinīs;  samazināta ēstgriba;  galvassāpes;  paātrināta sirdsdarbība;  asiņošana;  zems asinsspiediens;  augsts asinsspiediens;  elpas trūkums;  vemšana;  caureja;  sāpes vēderā;  slikta dūša;  mutes dobuma iekaisums;  aizcietējumi;  aknu asins analīžu rādītāju izmaiņas (kas var liecināt par aknu bojājumu);  ādas izsitumi;
36

 drudzis;  tūska (šķidruma uzkrāšanās ķermeņa audos, izraisot roku un kāju pietūkumu);  nogurums;  drebuļi;  dažādu enzīmu līmeņu izmaiņas asinīs (var būt redzamas Jūsu asins analīzēs);  pagarināts recēšanas laiks;  augsts urīnskābes līmenis asinīs.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):  ar infūziju saistītu reakciju pazīmes, piemēram, izsitumi, elpas trūkums, apgrūtināta elpošana, spiediena sajūta krūšu kurvī, drebuļi vai drudzis, muguras sāpes MYLOTARG infūzijas laikā vai pēc tās;  palielinātu aknu (hepatomegālijas) pazīmes, piemēram, palielināts vēders;  aknu darbības traucējumi;  pārmērīga šķidruma uzkrāšanās vēdera dobumā/kuņģī;  gremošanas traucējumi;  barības vada iekaisums;  aknu vēnu oklūzijas slimība (VOS), kas ietver palielinātu aknu pazīmes, sāpes vēdera augšdaļas labajā pusē, ādas un acu baltumu iekrāsošanos dzeltenā krāsā, šķidruma uzkrāšanos vēderā, ķermeņa masas palielināšanos, izmaiņas aknu rādītājos asinīs;  ādas vai acu baltumu dzelte, ko izraisa aknu darbības vai asinsrades traucējumi;  ādas apsārtums;  niezoša āda;  orgānu mazspēja.
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):  aknu mazspēja;  Bada-Kiari sindroms, kas ietver sāpes vēdera augšdaļas labajā pusē, patoloģiski lielas aknas, un/vai šķidruma uzkrāšanos vēderā, kas saistīta ar asiņu recekļiem aknās. Simptomi var būt arī slikta dūša un/vai vemšana.
Biežums nav zināms (biežumu pēc pieejamiem datiem nevar noteikt):  intersticiāla pneimonija (plaušu iekaisums, kas izraisa klepu un apgrūtina elpošanu);  zarnu iekaisums, kas saistīts ar balto asins šūnu samazinātu skaitu;  urīnpūšļa iekaisums, ko izraisa urīnpūšļa asiņošana.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt MYLOTARG
MYLOTARG tiek glabāts slimnīcā vai klīnikā veselības aprūpes speciālistu uzraudzībā.
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz flakona etiķetes un kastītes pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Neatvērti flakoni: uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
37

Pagatavots un atšķaidīts šķīdums: pēc pagatavošanas un atšķaidīšanas šķīdums jāsargā no gaismas un jāizlieto nekavējoties. Ja šķīdums netiek izmantots nekavējoties, uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C) ne ilgāk kā 6 stundas. Atšķaidīto šķīdumu var uzglabāt ledusskapī 2–8°C temperatūrā ne ilgāk kā 12 stundas.
Nelietojiet šīs zāles, ja pirms ievadīšanas pamanāt daļiņas vai krāsas izmaiņas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet ārstam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko MYLOTARG satur  Aktīvā viela ir gemtuzumaba ozogamicīns.  Katrs flakons satur 5 mg gemtuzumaba ozogamicīna.  Pēc pagatavošanas katrs ml koncentrētā šķīduma satur 1 mg gemtuzumaba ozogamicīna.  Citas sastāvdaļas ir dekstrāns 40, saharoze, nātrija hlorīds, nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts, nātrija hidrogēnfosfāts (bezūdens). Skatīt 2. punktu “MYLOTARG satur nātriju”.

MYLOTARG ārējais izskats un iepakojums

MYLOTARG ir pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. Tas ir pieejams baltas līdz gandrīz baltas masas vai pulvera veidā.

Katrā kastītē ir 1 dzintarkrāsas stikla flakons ar gumijas aizbāzni un gofrētu apvalku ar noņemamu vāciņu.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija

Ražotājs

Pfizer Ireland Pharmaceuticals Grange Castle Business Park Clondalkin Dublin22 Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België /Belgien Pfizer S.A. / N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel: + 370 52 51 4000

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333

Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

38

Česká republika Pfizer PFE s r.o. Tel: +420 283 004 111
Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00
Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055 51000
Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500
Ελλάδα Pfizer Ελλάς A.E. Τηλ: +30 210 6785 800
España Pfizer S.L. Tel: +34 91 490 99 00
France Pfizer Tel: +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777
Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: 1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161
Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000
Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21
Κύπρος Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22 817690
Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: + 371 670 35 775

Magyarország Pfizer Kft. Tel: +36-1-488-37-00
Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: + 35621 344610
Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge Pfizer Norge AS Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 335 61 00
Portugal Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda Tel: +351 21 423 5500
România Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0)1 52 11 400
Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: + 421 2 3355 5500
Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 43 00 40
Sverige Pfizer Innovations AB Tel: +46 (0)8 550-520 00
United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0) 1304 616161

39

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.emea.europa.eu/. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai medicīnas vai veselības aprūpes speciālistiem.
Pagatavošanas un atšķaidīšanas procedūrās izmantojiet atbilstošu aseptisku metodi. MYLOTARG ir jutīgs pret gaismu un pagatavošanas, atšķaidīšanas un ievadīšanas laikā jāsargā no ultravioletās gaismas iedarbības.
Pagatavošana  Aprēķiniet vajadzīgo MYLOTARG devu (mg).  Pirms pagatavošanas flakonam apmēram 5 minūtes jāatrodas istabas temperatūrā (līdz 25°C). Lai iegūtu 1 mg/ml gemtuzumaba ozogamicīna vienreizējas lietošanas šķīduma, izšķīdiniet katra 5 mg flakona saturu 5 ml ūdens injekcijām.  Uzmanīgi groziet flakonu, lai veicinātu izšķīšanu. Nekratiet.  Pārbaudiet, vai pagatavotais šķīdums nesatur sīkas daļiņas un nav mainījis krāsu. Pagatavotais šķīdums var saturēt mazas baltas līdz gandrīz baltas, necaurspīdīgas vai caurspīdīgas un amorfas vai šķiedrām līdzīgas daļiņas.  MYLOTARG nesatur bakteriostatiskus konservantus.  Ja pagatavoto šķīdumu nevar izlietot nekavējoties, to var 6 stundas uzglabāt oriģinālajā flakonā ledusskapī (2°C – 8°C), bet ne ilgāk kā 3 stundas istabas temperatūrā (līdz 25°C). Sargāt no gaismas un nesasaldēt.
Atšķaidīšana  Aprēķiniet nepieciešamo pagatavotā šķīduma tilpumu, kas nepieciešams, lai iegūtu attiecīgo devu, ņemot vērā pacienta ķermeņa virsmas laukumu. Izmantojot šļirci, izvelciet šo tilpumu no flakona. MYLOTARG flakoni satur 5 mg zāļu bez pārpildes. Pēc izšķīdināšanas, iegūstot koncentrāciju 1 mg/ml un ievērojot norādījumus, flakonā izvilkšanai ir pieejami 4,5 mg (4,5 ml) satura. Sargāt no gaismas. Iznīciniet sagatavotā šķīduma daudzumu, kas atlicis flakonā.  Devas jāsajauc koncentrācijā no 0,075 mg/ml līdz 0,234 mg/ml, ievērojot tālāk sniegtos norādījumus. o Devas, kas mazākas nekā 3,9 mg, jāsagatavo ievadīšanai ar šļirci. Ievelciet sagatavoto MYLOTARG šķīdumu šļircē ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām, iegūstot galīgo koncentrāciju no 0,075 mg/ml līdz 0,234 mg/ml. Sargāt no gaismas. o Devas, kas lielākas nekā vai vienādas ar 3,9 mg, jāatšķaida šļircē vai i.v. sistēmas maisā, kur atrodas attiecīgā tilpuma 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdums injekcijām, lai nodrošinātu galīgo koncentrāciju no 0,075 mg/ml līdz 0,234 mg/ml. Sargāt no gaismas.  Ieteicams, lai infūzijas tvertne ir izgatavota no polivinilhlorīda (PVH) ar DEHP vai poliolefīna (polipropilēns un/vai polietilēns). Lai samaisītu atšķaidīto šķīdumu, uzmanīgi apgrieziet otrādi infūzijas tvertni. Nekratiet.
 Pēc atšķaidīšanas ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām MYLOTARG šķīdums nekavējoties jāievada infūzijas veidā. Ja tas netiek izmantots nekavējoties, uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C) ne ilgāk kā 6 stundas, ietverot infūzijas laiku 2 stundas un, ja nepieciešams, 1 stundu, lai ledusskapī uzglabātais atšķaidītais šķīdums varētu sasilt līdz istabas temperatūrai (līdz 25°C). Atšķaidīto šķīdumu var uzglabāt ledusskapī 2°C –8°C temperatūrā maksimāli 12 stundas. Sargāt no gaismas un nesasaldēt
40

Ievadīšana  Atšķaidītais šķīdums ir jāfiltrē. MYLOTARG infūzijai ir jāizmanto ievadīšanas sistēmā integrēts zemas proteīnu piesaistes 0,2 mikronu poliētersulfona (PES) filtrs.  Ja devas tiek ievadītas ar šļirci, jāizmanto infūzijas caurulītes ar mazu diametru (mikrokanālu) un integrētu zemas proteīnu piesaistes 0,2 mikronu poliētersulfona (PES) filtru.  Infūzijas laikā intravenozais maiss vai šļirces ir jāsargā no gaismas, izmantojot gaismu (tajā skaitā ultravioleto gaismu) bloķējošu pārsegu. Infūzijas caurulīte nav jāsargā no gaismas.  Ievadiet atšķaidīto šķīdumu infūzijas veidā 2 stundu laikā. Ieteicams izmantot PVH (DEHP saturošas vai DEHP nesaturošas) vai polietilēna infūzijas caurulītes.
MYLOTARG nedrīkst sajaukt vai ievadīt infūzijas veidā ar citām zālēm. Likvidēšana
 Jāizmanto pretvēža zālēm paredzētās toksisko atkritumu iznīcināšanas procedūras.
41