Mycophenolate Mofetil Accord

Lejupielādēt zāļu aprakstu

Zāļu apraksts

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Mycophenolate Mofetil Accord 500 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 500 mg mikofenolāta mofetila (mycophenolate mofetil).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Sārtas krāsas, kapsulveida, abpusēji izliektas, apvalkotās tabletes ar iegravētu uzrakstu „AHI” vienā pusē un „500” otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Mycophenolate Mofetil Accord indicēts kombinācijā ar ciklosporīnu un kortikosteroīdiem akūtas transplantāta atgrūšanas profilaksei pacientiem, kas saņem ar allogēnos nieru, sirds vai aknu transplantātus.

4.2. Devas un lietošanas veids

Mycophenolate Mofetil Accord terapiju drīkst uzsākt un veikt tikai attiecīgi kvalificēti transplantācijas speciālisti.

Devas

Lietošana pacientiem pēc nieru transplantācijas

Pieaugušajiem: pēc transplantācijas perorāla mikofenolāta mofetila lietošana ir jāuzsāk 72 stundu laikā. Ieteicamais devas lielums pacientiem ar transplantētu nieri ir 1 g divas reizes dienā (2 g dienā).

Pediatriskā populācija vecumā no 2 līdz 18 gadiem: ieteicamais mikofenolāta mofetila devas lielums ir 600 mg/m² perorāli divas reizes dienā (maksimālās devas lielums ir 2 g dienā). Mycophenolate Mofetil Accord 500 mg tabletes ir atļauts ordinēt tikai pacientiem, kuru ķermeņa virsmas laukums ir vismaz 1,25 m², lietojot 1 g divas reizes dienā (2 g dienā). Tā kā šīs vecuma grupas pacientiem dažu veidu nevēlamās blakusparādības novēro biežāk nekā pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu), var būt nepieciešams uz laiku samazināt zāļu devu vai to lietošanu pārtraukt; šādos gadījumos ir jāievēro būtiski klīniskie faktori, arī reakcijas smaguma pakāpe.

Pediatriskā populācija (< 2 gadi): dati par zāļu lietošanas drošību un efektivitāti bērniem līdz 2 gadu vecumam ir ierobežoti. Lai ieteiktu devas lielumu, šie dati nav pietiekami, tādēļ šīs grupas pacientiem zāles lietot nav ieteicams.

Lietošana pacientiem pēc sirds transplantācijas

Pieaugušajiem: pēc transplantācijas perorāla mikofenolāta mofetila lietošana ir jāsāk 5 dienu laikā. Ieteicamais devas lielums pacientiem ar transplantētu sirdi ir 1,5 g divas reizes dienā (3 g dienā).

Pediatriskā populācija: dati par bērniem, kuri saņēmuši sirds transplanātu, nav pieejami.

Lietošana pacientiem pēc aknu transplantācijas

Pieaugušajiem: pēc aknu transplantācijas pirmo 4 dienu laikā mikofenolāta mofetils ir jāievada intravenozi, bet perorāla Mycophenolate Mofetil Accord tablešu lietošana ir jāuzsāk tūlīt, kad pacients spēj tabletes norīt. Ieteicamais perorālās devas lielums aknu transplantāta pacientiem ir 1,5 g divas reizes dienā (3 g dienā).

Pediatriskā populācija: dati par bērniem, kuri saņēmuši aknu transplanātu, nav pieejami.

Gados vecāki pacienti: ieteicamais devas lielums gados vecākiem pacientiem ir 1 g divas reizes dienā nieru transplantācijas gadījumā un 1,5 g divas reizes dienā sirds vai aknu transplantācijas gadījumā.

Nieru darbības traucējumi: nieru transplantācijas pacientiem ar smagiem, hroniskiem nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums < 25 ml/min/1,73 m²) pēc transplantācijai sekojošā laika posma, no devu, kuru lielums pārsniedz 1 g divas reizes dienā lietošanas, ir jāizvairās. Šādus pacientus ir arī rūpīgi jānovēro. Pacientiem, kuriem pēc operācijas novēro kavētu nieru transplantāta funkciju, devu korekcija nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Dati par pacientiem ar transplantētu sirdi vai aknām ar smagiem, hroniskiem nieru darbības traucējumiem nav pieejami.

Smagi aknu darbības traucējumi: pacientiem ar transplantētu nieri un smagām aknu parenhīmas patoloģijām devas korekcija nav nepieciešama. Dati par pacientiem ar transplantētu sirdi un smagām aknu parenhīmas patoloģijām nav pieejami.

Terapija transplantāta atgrūšanas gadījumos: mikofenolāta mofetila aktīvais metabolīts ir mikofenolskābe (MFS). Nieru transplantāta atgrūšana neizraisa izmaiņas MFS farmakokinētikā; mikofenolāta mofetila devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana nav nepieciešama. Mikofenolāta mofetila devas lieluma pielāgošanai pēc sirds transplantāta atgrūšanas nav pamatojuma. Dati par farmakokinētiku aknu transplantāta atgrūšanas gadījumos nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīga lietošana.

Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām

Tā kā mikofenolāta mofetilam pierādīta teratogēna iedarbība uz žurkām un trušiem, Mycophenolate Mofetil Accord tabletes nedrīkst sasmalcināt.

4.3. Kontrindikācijas

Mikofenolāta mofetilu nedrīkst lietot pacientiem ar paaugstinātu jutību pret mikofenolāta mofetilu, mikofenolskābi vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Lietojot mikofenolāta mofetilu, novērotas paaugstinātas jutības reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Mikofenolāta mofetilu nedrīkst lietot sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, kuras neizmanto augsti efektīvas kontracepcijas metodes (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Mikofenolāta mofetila terapiju nedrīkst uzsākt sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, ja nav iegūti grūtniecības testa rezultāti, lai izslēgtu šo zāļu nejaušas lietošanas iespējamību grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Mikofenolāta mofetila lietošana grūtniecības laikā nav atļauta, ja vien nav pieejama alternatīva piemērota terapija pret transplantāta atgrūšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Mikofenolāta mofetilu nedrīkst lietot sievietēm, kuras baro ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Audzēji

Pacientiem, kuru ārstēšanai izmanto imūnsupresīvu terapiju, ietverot zāļu kombinācijas, ieskaitot mikofenolāta mofetila lietošanu, palielinās limfomu un citu ļaundabīgu audzēju (īpaši uz ādas) attīstības risks (skatīt 4.8. apakšpunktu). Novērotais risks, liekas, ir saistīts ar imūnsupresijas intensitāti un ilgumu nevis ar kādas specifiskas vielas lietošanu. Vispārējs ieteikums ādas vēža riska samazināšanai ir ierobežot ādas pakļaušanu tiešai saules gaismas un UV staru ietekmei, valkājot aizsargājošus apģērbus un izmantojot pretiedeguma līdzekļus ar augstu aizsargfaktoru.

Infekcijas

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar imūnsupresantiem, tai skaitā Mycophenolate Mofetil Accord, ir palielināts oportūnistisko infekciju (bakteriālu, sēnīšu, vīrusu un protozoju), letālu infekciju un sepses risks (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādas infekcijas ietver latento vīrusu reaktivāciju, piemēram, B hepatīta vai C hepatīta reaktivāciju un infekcijas, ko izraisa polyomaviridae vīrusi (ar BK vīrusu saistīta nefropātija un ar JC vīrusu saistīta progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)). Ir bijuši ziņojumi par reaktivētu hepatītu ar imūnsupresantiem ārstētiem pacientiem, kuri ir B un C hepatīta vīrusa nēsātāji.

Šīs infekcijas bieži ir saistītas ar augstu kopējo imūnsupresīvo slodzi un var novest pie smagiem vai letāliem stāvokļiem, kas ārstiem jāņem vērā diferenciāldiagnostikā pacientiem ar nomāktu imunitāti un nieru funkcijas traucējumiem vai neiroloģiskiem simptomiem.

Saņemti ziņojumi par hipogammaglobulinēmiju saistībā ar atkārtotām infekcijām pacientiem, kuri saņem mikofenolāta mofetilu kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Dažos no šiem gadījumiem mikofenolāta mofetila nomaiņa uz alternatīvu imūnsupresantu izraisīja IgG koncentrācijas normalizēšanos serumā. Pacientiem, kuri lieto mikofenolāta mofetilu un kuriem attīstās atkārtotas infekcijas, jānosaka imūnglobulīnu līmenis serumā. Ilgstošas, klīniski nozīmīgas hipogammaglobulinēmijas gadījumos jāapsver atbilstoša klīniskā rīcība, ņemot vērā iespējamo mikofenolskābes citostatisko ietekmi uz T un B limfocītiem.

Publicēti ziņojumi par bronhektāžu attīstību pieaugušajiem un bērniem, kuri saņēma mikofenolāta mofetilu kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Dažos no šiem gadījumiem mikofenolāta mofetila nomaiņa uz citu imūnsupresantu izraisīja elpceļu simptomu uzlabošanos. Bronhektāžu risks var būt saistīts ar hipogammaglobulinēmiju vai tiešu iedarbību uz plaušām. Bijuši arī atsevišķi ziņojumi par intersticiālu plaušu slimību un plaušu fibrozi, no kuriem daži gadījumi bijuši letāli (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem attīstās noturīgi plaušu simptomi, piemēram, klepus un elpas trūkums, ieteicams veikt izmeklēšanu.

Asinis un imūnā sistēma

Pacienti, kuri saņem Mycophenolate Mofetil Accord, ir jānovēro attiecībā uz neitropēniju, kas var būt saistīta gan ar paša mikofenolāta mofetila lietošanu, vienlaicīgu citu zāļu lietošanu vai vīrusu infekcijām, kā arī dažām šo cēloņu kombinācijām. Pacientiem, kuri lieto Mycophenolate Mofetil Accord, terapijas pirmā mēneša laikā reizi nedēļā ir jānosaka pilna asinsaina, otrā un trešā terapijas mēneša laikā - divas reizes mēnesī, bet pēc tam, pirmā terapijas gada laikā - reizi mēnesī. Ja attīstās neitropēnija (absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits ir mazāks par 1,3 x 10³/μl), var būt nepieciešams pārtraukt vai izbeigt Mycophenolate Mofetil Accord terapiju.

Ziņots par izolētas sarkano asins šūnu aplāzijas (ISŠA) gadījumiem pacientiem, kuri ārstēti ar

mikofenolāta mofetilu kombinācijā ar citiem imunosupresantiem. Mehānisms, ar kādu mikofenolāta

mofetils izraisa ISŠA, nav zināms. ISŠA var izzust, samazinot devu vai pārtraucot ārstēšanu ar

Mycophenolate Mofetil Accord. Lai līdz minimumam samazinātu transplantāta atgrūšanas risku,

mikofenolāta mofetila lietošanas veids jāmaina tikai atbilstoši novērojot transplantāta saņēmēju

(skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti, kuri lieto Mycophenolate Mofetil Accord, jāinformē, ka nekavējoties jāziņo par jebkādām infekcijas pazīmēm, neparedzētu zilumu veidošanos, asiņošanu vai jebkādām citām kaulu smadzeņu nomākuma izpausmēm.

Pacienti jābrīdina, ka Mycophenolate Mofetil Accord terapijas laikā var samazināties vakcīnu efektivitāte un tiem ir ieteicams izvairīties no dzīvu novājinātu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu). Noderīga var būt vakcinācija pret gripu. Ārstiem jāievēro valsts vadlīnijas, kas attiecas uz gripas vakcināciju.

Kuņģa un zarnu trakts

Mikofenolāta mofetila lietošana ir bijusi saistīta ar palielinātu nevēlamo blakusparādību biežumu gremošanas traktā, arī retiem kuņģa-zarnu trakta čūlu veidošanās, asiņošanas un perforācijas gadījumiem. Pacientiem ar aktīvām smagām gremošanas sistēmas slimībām Mycophenolate Mofetil Accord ir jālieto piesardzīgi.

Mikofenolāta mofetils ir IMFDH (inozīna monofosfātdehidrogenāzes) inhibitors. Tādēļ no tā lietošanas ir jāizvairās pacientiem ar retu, pārmantotu hipoksantīna-guanīna fosforiboziltransferāzes (HGFRT) deficītu, piemēram, Leša-Nīhana (Lesch-Nyhana) vai Kellija-Zīgmillera (Kelley-Seegmiller) sindromu.

Mijiedarbības

Kombinētu ārstēšanu ar shēmām, kas satur imūnsupresantus, kas traucē MFS enterohepātisko recirkulāciju, piemēram, ciklosporīnu, aizstājot ar citām shēmām, kurām šāda ietekme nepiemīt, piemēram, takrolimu, sirolimu, belataceptu saturošām shēmām, vai otrādi, jāievēro piesardzība, jo tas var izraisīt MFS kopējās iedarbības pārmaiņas. Zāles, kas traucē MFS enterohepātisko apriti, piemēram, holestiramīns, antibiotikas, jālieto piesardzīgi, jo var pazemināties mikofenolāta mofetila līmenis plazmā un mazināties tā efektivitāte (skatīt arī 4.5. apakšpunktu). MFS terapeitiskais zāļu monitorings var būt nepieciešams, mainot kombinētas ārstēšanas shēmu (piemēram,no ciklosporīna uz takrolimu vai otrādi) vai nodrošinot adekvātu imūnsupresiju pacientiem ar augstu imunoloģisko risku (piemēram, atgrūšanas risks, ārstēšana ar antibiotikām).

Mycophenolate Mofetil Accord neiesaka lietot kopā ar azatioprīnu, jo to vienlaicīga lietošana nav pētīta.

Ar mikofenolāta mofetila un sirolima kombinācijas lietošanu saistītā riska un ieguvuma attiecība nav noskaidrota (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecākiem pacientiem var būt lielāks blakusparādību, piemēram, noteiktu infekciju (arī citomegalovīrusa invazīvas audu slimības) un, iespējams, kuņģa un zarnu trakta asiņošanas un plaušu tūskas, risks nekā gados jaunākiem cilvēkiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Teratogēna iedarbība

Mikofenolātam piemīt spēcīga teratogēna iedarbība. Ir ziņots, ka pēc mikofenolāta mofetila iedarbības grūtniecības laikā novēroti spontāni aborti (45-49% gadījumu) un iedzimtas anomālijas (aptuveni 23–27% gadījumu). Tādēļ, ja vien nav pieejama piemērota alternatīva terapija pret transplantāta atgrūšanu, mikofenolāta mofetila lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta. Sievietes reproduktīvā vecumā jāinformē par iespējamiem riskiem un viņām jāievēro 4.6. apakšpunktā sniegtie norādījumi (piemēram, par kontracepcijas metodēm un grūtniecības testiem) pirms mikofenolāta mofetila lietošanas, tās laikā un pēc mikofenolāta mofetila lietošanas pārtraukšanas. Ārstiem jānodrošina, ka sievietes, kuras lieto mikofenolātu, izprot bērna apdraudējuma risku, nepieciešamību izmantot efektīvu kontracepciju un to, ka iespējamas grūtniecības gadījumā nekavējoties jākonsultējas ar ārstu.

Kontracepcija (skatīt 4.6. apakšpunktu)

Tā kā pamatoti klīniskie dati liecina par augstu aborta un iedzimtu anomāliju risku, lietojot mikofenolāta mofetilu grūtniecības laikā, nepieciešams ievērot visus iespējamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no grūtniecības ārstēšanas laikā. Šī iemesla dēļ sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto vismaz viena efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.3. apakšpunktu) pirms mikofenolāta mofetila lietošanas, lietošanas laikā un sešas nedēļas pēc lietošanas beigām, ja vien par kontracepcijas metodi nav izvēlēta pilnīga atturēšanās no dzimumdzīves. Ieteicams lietot divas kontracepcijas metodes vienlaicīgi, lai samazinātu kontracepcijas neveiksmes un neplānotas grūtniecības risku. Papildu informāciju par kontracepciju vīriešiem skatīt 4.6. apakšpunktā.

Izglītojošie materiāli

Lai veicinātu pacientu izvairīšanos no augļa pakļaušanas mikofenolāta iedarbībai un papildus informētu par svarīgu drošuma informāciju, reģistrācijas apliecības īpašnieks nodrošinās veselības aprūpes speciālistus ar izglītojošiem materiāliem. Izglītojošie materiāli pievērsīs uzmanību brīdinājumiem par mikofenolāta teratogēno iedarbību, informēs par kontracepcijas lietošanu pirms terapijas uzsākšanas un par grūtniecības testu veikšanas nepieciešamību. Ārstam jānodrošina, ka sievietes ar reproduktīvo potenciālu un, ja nepieciešams, vīriešu dzimuma pacienti ir saņēmuši visu pacientam paredzēto informāciju par teratagēno risku un grūtniecības nepieļaušanas pasākumiem.

Papildu piesardzība

Pacienti nedrīkst nodot asinis mikofenolāta lietošanas laikā, kā arī vismaz sešas nedēļas pēc tā lietošanas pārtraukšanas. Vīrieši nedrīkst būt par spermas donoriem mikofenolāta lietošanas laikā un 90 dienas pēc tā lietošanas pārtraukšanas.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aciklovīrs: mikofenolāta mofetilu lietojot vienlaicīgi ar aciklovīru, salīdzinot ar aciklovīra lietošanu monoterapijā, tika novērota aciklovīra koncentrācijas palielināšanās plazmā. Mikofenolskābes glikuronīda (MFSG) farmakokinētikas izmaiņas ir minimālas (MFSG koncentrācija palielinās par 8%) un pastāv uzskats, ka tām nav klīniskas nozīmes. Tā kā nieru darbības traucējumu dēļ palielinās gan MFSG, gan aciklovīra koncentrācija plazmā, pastāv iespēja, ka Mycophenolate Mofetil Accord un aciklovīrs vai tā prekursori, piemēram, valaciklovīrs, var būt tubulārās sekrēcijas konkurenti, kā rezultātā ir iespējama turpmāka abu vielu koncentrācijas palielināšanās.

Antacīdie līdzekļi un protonu sūkņa inhibitori (PSI)

Gadījumos, kad mikofenolāta mofetils ir lietots vienlaikus ar antacīdajiem līdzekļiem, piemēram, magnija un alumīnija hidroksīdu, un PSI, tostarp lansoprazolu un pantoprazolu, ir novērota MFS iedarbības samazināšanās. Salīdzinot transplantātu atgrūšanas un zaudēšanas sastopamības rādītājus mikofenolāta mofetilu saņēmušajiem pacientiem, kas lieto vai nelieto PSI, nozīmīgas atšķirības netika novērotas. Šie dati pamato minētās informācijas attiecināšanu uz visiem antacīdajiem līdzekļiem, jo iedarbības samazināšanās, lietojot mikofenolāta mofetilu vienlaicīgi ar magnija un alumīnija hidroksīdu, bija ievērojami mazāk izteikta nekā lietojot mikofenolāta mofetilu vienlaicīgi ar PSI.

Zāles, kuru lietošana kavē enterohepātisko cirkulāciju (piemēram, holestiramīns, ciklosporīns A, antibiotikas)

Lietojot zāles, kas ietekmē enterohepātisko cirkulāciju, ir jāievēro piesardzība, jo tās var samazināt mikofenolāta mofetila efektivitāti.

Holestiramīns

Pēc vienreizējas 1,5 g lielas mikofenolāta mofetila devas veseliem pētījumu subjektiem, kuri iepriekš 4 dienas trīs reizes dienā ir saņēmuši pa 4 g holestiramīna, MFS AUC samazinājās par 40% (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktus). Vienlaicīgas lietošanas gadījumos ir jāievēro piesardzība, jo var samazināties mikofenolāta mofetila efektivitāte.

Ciklosporīns A

Mikofenolāta mofetila lietošana ciklosporīna A (CsA) farmakokinētiku neietekmē.

Taču vienlaicīgi lietota ciklosporīna pārtraukšanas gadījumā, paredzama MFS AUC palielināšanās par apmēram 30%. CsA traucē MFS enterohepātisko recirkulāciju, tādēļ ar Mycophenolate Mofetil un CsA ārstētiem pacientiem pēc nieres transplantācijas MFS kopējā iedarbība ir par 30‑50% mazāka nekā pacientiem, kas lieto sirolimu vai belataceptu un līdzīgas mikofenolāta mofetila devas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Savukārt, CsA terapiju aizstājot ar kādu no imūnsupresantiem, kas netraucē MFS enterohepātisko apriti, sagaidāmas MFS kopējās iedarbības pārmaiņas.

Antibiotikas, kas eliminē b-glikuronidāzi ražojošas baktērijas zarnās (piemēram, aminoglikozīdu, cefalosporīnu, fluorohinolonu un penicilīnu klases antibiotikas), var kavēt MFSG/MFS enterohepātisko recirkulāciju, izraisot vājāku MFS sistēmisko iedarbību. Pieejama informācija par šādām antibiotikām:

Ciprofloksacīns vai amoksicilīns kopā ar klavulānskābi:

Ziņots par MFS koncentrācijas samazināšanos pirms devas lietošanas (minimālā koncentrācija) par aptuveni 50% pacientiem ar nieres transplantātu dienās, kas seko tūlīt pēc perorālas ciprofloksacīna vai amoksicilīna un klavulānskābes lietošanas sākšanas. Turpinot antibiotiku lietošanu, ietekmei ir tendence mazināties, un pēc antibiotiku lietošanas pārtraukšanas dažu dienu laikā izzust. Koncentrācijas pirms devas lietošanas pārmaiņas var precīzi neatainot vispārējās MFS ietekmes pārmaiņas. Tādēļ gadījumos, kad nav klīnisku pierādījumu par transplantāta darbības traucējumiem, mikofenolāta mofetila deva parasti nav jāmaina. Tomēr nepieciešama rūpīga klīniska novērošana vienlaicīgas zāļu lietošanas laikā un neilgi pēc ārstēšanas ar antibiotikām.

Norfloksacīns un metronidazols:

Veseliem brīvprātīgajiem, lietojot mikofenolāta mofetilu vienlaikus ar norfloksacīnu vai metronidazolu atsevišķi, netika novērota nozīmīga mijiedarbība. Tomēr norfloksacīna un metronidazola kombinācija samazināja MFS ietekmi par apmēram 30% pēc vienas mikofenolāta mofetila devas.

Trimetoprims/sulfametoksazols:

Ietekme uz MFS biopieejamību nav novērota.

Zāles, kas ietekmē glikuronidāciju (piemēram, izavukonazols, telmisartāns)

Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas inhibē MFS glikuronidāciju, var pastiprināt MFS iedarbību. Šī iemesla dēļ ieteicams ievērot piesardzību, lietojot šīs zāles vienlaikus ar mikofenolāta mofetilu.

Izavukonazols

Lietojot vienlaikus ar izavukonazolu, MFS AUC0-∞ palielinājās par 35%.

Telmisartāns

Vienlaicīga telmisartāna un mikofenolāta mofetila lietošana izraisīja MFS koncentrācijas samazināšanos par aptuveni 30%. Telmisartāns maina MFS elimināciju, pastiprinot gamma PPAR (peroksisomu proliferatora aktivētā gamma receptora) ekspresiju, kas, savukārt, izraisa pastiprinātu UGT1A9 ekspresiju un aktivitāti. Salīdzinot transplantāta atgrūšanas biežumu, transplantāta zaudēšanas biežumu vai blakusparādību raksturojumu starp mikofenolāta mofetila ārstētiem pacientiem, kas vienlaikus lietoja telmisartānu vai to nelietoja, nenovēroja nekādas klīniskas farmakokinētiskās savstarpējās zāļu mijiedarbības sekas.

Ganciklovīrs

Pamatojoties uz rezultātiem, kas tika iegūti vienreizēju devu pētījumā, kura laikā tika lietotas ieteiktā lieluma perorālas mikofenolāta un i.v. ganciklovīra devas, kā arī zināmo nieru darbības traucējumu ietekmi uz mikofenolāta mofetila (skatīt 4.2. apakšpunktu) un ganciklovīra farmakokinētiku, ir paredzams, ka vienlaicīgas šo vielu (kuras ir konkurenti attiecībā pret nieru tubulārās sekrēcijas mehānismiem) lietošanas rezultātā palielināsies MFSG un ganciklovīra koncentrācija. Būtiskas MFS farmakokinētikas izmaiņas nav gaidāmas un mikofenolāta mofetila devas lielums nav jākoriģē. Pacientiem, kuriem ir nieru darbības traucējumi un kuri vienlaicīgi saņem mikofenolāta mofetila un ganciklovīru vai tā prekursorus, piemēram, valganciklovīru, ir jāievēro ieteiktās ganciklovīra devas un jānodrošina rūpīga novērošana.

Perorāli lietojamie kontracepcijas līdzekļi

Vienlaicīga mikofenolāta mofetila lietošana perorāli lietojamo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku un farmakodinamiku neietekmē (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Rifampicīns

Pacientiem, kuri nelieto arī ciklosporīnu, vienlaicīga mikofenolāta mofetila un rifampicīna lietošana samazināja MFS iedarbību (AUC 0 – 12 st.) par 18 – 70%. Ieteicams novērot MFS iedarbības līmeni un atbilstoši pielāgot mikofenolāta mofetila devas, lai saglabātu klīnisko efektivitāti, kad rifampicīns tiek lietots vienlaikus.

Sevelamers

Mikofenolāta mofetila un sevelamera vienlaicīga lietošana samazināja MFS Cmax un AUC (0 - 12h) attiecīgi par 30% un 25% bez jebkādām klīniskām sekām (t.i., transplantātu atgrūšanas). Tomēr ieteicams lietot mikofenolāta mofetila vismaz vienu stundu pirms vai trīs stundas pēc sevelamera lietošanas, lai samazinātu ietekmi uz MFS absorbēšanu. Nav ziņu par mikofenolāta mofetila lietošanu vienlaikus ar citiem fosfātu saistītājiem, izņemot sevelameru.

Takrolims

Aknu transplantāta saņēmējiem, kam uzsākta mikofenolāta mofetila un takrolima lietošana, takrolima vienlaikus lietošana būtiski neietekmēja MFS, mikofenolāta mofetilal aktīvā metabolīta, AUC un Cmax. Turpretim pacientiem pēc aknu transplantācijas, kuri saņēma takrolimu, takrolima AUC palielinājās par aptuveni 20%, kad tika lietotas atkārtotas mikofenolāta mofetila devas (1,5 g divreiz dienā). Tomēr pacientiem ar nieru transplantātu mikofenolāta mofetils neietekmēja takrolima koncentrāciju (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Dzīvās vakcīnas

Pacientiem ar imūnās atbildes reakcijas traucējumiem nedrīkst ievadīt dzīvās vakcīnas. Var samazināties antivielu reakcija pret citām vakcīnām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Iespējamā mijiedarbība:

Vienlaicīga probenecīda un mikofenolāta mofetila lietošana pērtiķiem 3 reizes palielina MFSG plazmas AUC. Tādēļ citas vielas, par kurām ir zināms, ka tās ir pakļautas tubulārai sekrēcijai nierēs, var konkurēt ar MFSG un tādējādi paaugstināt MFSG vai citu tubulārai sekrēcijai nierēs pakļautu vielu koncentrāciju plazmā.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Lietojot mikofenolātu, nepieciešams izvairīties no grūtniecības iestāšanās. Šī iemesla dēļ sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto vismaz viena efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.3. apakšpunktu) pirms mikofenolāta mofetila lietošanas, lietošanas laikā un sešas nedēļas pēc lietošanas beigām, ja vien par kontracepcijas metodi nav izvēlēta pilnīga atturēšanās no dzimumdzīves. Ieteicams lietot divas kontracepcijas metodes vienlaicīgi.

Grūtniecība

Mycophenolate Mofetil Accord lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta, ja vien nav pieejama piemērota alternatīva terapija pret transplantāta atgrūšanu. Nedrīkst uzsākt ārstēšanu, ja nav iegūts negatīvs grūtniecības testa rezultāts, lai izslēgtu zāļu nejaušas lietošanas iespējamību grūtniecības laikā.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas sievietes ar reproduktīvo potenciālu jāinformē par palielinātu grūtniecības spontāna aborta un iedzimtu anomāliju risku, un jākonsultē par grūtniecības nepieļaušanu un plānošanu.

Pirms ārstēšanas ar mikofenolāta mofetila uzsākšanas, sievietēm ar reproduktīvo potenciālu jābūt diviem negatīviem grūtniecības testiem ar serumu vai urīnu, un to jutībai jābūt vismaz 25 mSV/ml, lai izslēgtu iespējamību, ka embrijs nejauši tiks pakļauts mikofenolāta iedarbībai. Ieteicams otro testu veikt 8–10 dienas pēc pirmā testa. Ja izmantots transplantāts no miruša donora un nav iespējams veikt divus grūtniecības testus ar 8-10 dienu intervālu pirms ārstēšanas sākuma (transplantāta pieejamības dēļ), grūtniecības tests jāveic tūlīt pirms ārstēšanas sākuma un otrs grūtniecības tests jāveic pēc 8-10 dienām. Grūtniecības testi jāatkārto, vadoties pēc klīniskas nepieciešamības (piemēram, ja tiek ziņots par pārtraukumu kontracepcijas lietošanā). Visu grūtniecības testu rezultāti jāapspriež ar pacientēm. Pacientes ir jābrīdina, ka grūtniecības iestāšanās gadījumā ir nekavējoties jākonsultējas ar ārstu.

Mikofenolātam piemīt spēcīga teratogēna iedarbība, un pēc iedarbības grūtniecības laikā tas palielina spontāna aborta un iedzimtu anomāliju risku;

• 45-49% spontānā aborta gadījumi ziņoti par grūtniecēm, kuras bijušas pakļautas mikofenolāta mofetila iedarbībai, salīdzinot ar 12–33% ziņotajiem gadījumiem par pacientēm, kuras saņēmušas norobežotu orgānu transplantātus un ārstētas ar citiem imūnsupresantiem, nevis mikofenolāta mofetilu.

• Pamatojoties uz literatūrā pieejamajiem ziņojumiem, sievietēm pēc mikofenolāta mofetila iedarbības grūtniecības laikā 23–27% gadījumu ir piedzimuši dzīvi bērni ar iedzimtām anomālijām (salīdzinājumā ar 2–3% dzīvi dzimušo bērnu kopējā populācijā un aptuveni 4–5% dzīvi dzimušo bērnu, kuri dzimuši norobežotu orgānu transplantātus saņēmušām un ar citiem imūnsupresantiem, nevis mikofenolāta mofetilu, ārstētām pacientēm).

Pēcreģistrācijas periodā, to pacientu bērniem, kuri grūtniecības laikā ir bijuši pakļauti mikofenolāta mofetila un citu imūnsupresantu kombināciju iedarbībai, ir novērotas iedzimtas anomālijas, ieskaitot ziņojumus par multiplām anomālijām. Visbiežāk ir ziņots par tādām anomālijām kā:

• ausu anomālijas (piemēram, anomāla ārējās auss forma vai tās trūkums), ārejā dzirdes kanāla atrēzija, vidusauss;

• sejas anomālijas, piemēram, lūpas šķeltne, aukslēju šķeltne, mikrognatija un acu dobumu hipertelorisms;

• acu anomālijas (piemēram, koloboma);

• iedzimta sastrēguma sirds slimība, piemēram, priekškambaru un kambaru starpsienas defekti;

• pirkstu anomālijas (piemēram, polidaktilija, sindaktilija);

• traheoezofageālas anomālijas (piemēram, barības vada atrēzija);

• nervu sistēmas anomālijas, piemēram, spina bifida;

• nieru anomālijas.

Ir bijuši arī atsevišķi ziņojumi par tādām anomālijām kā

• mikroftalmija;

• iedzimtas horoīdā tīklojuma cistas;

• septum pellucidum aģenēze;

• ožas nerva aģenēze.

Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Pierādīts, ka mikofenolāta mofetils laktācijas periodā izdalās žurku pienā. Nav zināms, vai šī viela izdalās mātes pienā. Tā kā zīdainim ir iespējamas smagas mikofenolāta mofetila izraisītas nevēlamas blakusparādības, mātēm, kuras baro bērnu ar krūti, Mycophenolate Mofetil Accord ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vīrieši

Ierobežotie klīniskie dati neliecina par paaugstinātu anomāliju vai spontāna aborta risku pēc mikofenolāta mofetila iedarbības uz tēva organismu.

MFS piemīt spēcīga teratogēna iedarbība. Nav zināms, vai MFS izdalās sēklas šķidrumā. Pamatojoties uz datiem par dzīvniekiem, maksimālais MFS daudzums, kas varētu nokļūt sievietes organismā, ir tik niecīgs, ka ietekme nav sagaidāma. Pētījumos ar dzīvniekiem mikofenolātam pierādīta genotoksicitāte koncentrācijā, kas nelielā mērā pārsniedz terapeitisko koncentrāciju cilvēkiem, tāpēc genotoksiskas iedarbības risku spermas šūnām pilnībā nevar izslēgt.

Šī iemesla dēļ ieteicami šādi piesardzības pasākumi: seksuāli aktīviem vīriešiem vai viņu partnerēm ieteicams lietot efektīvu kontracepciju, kamēr vīrieši saņem terapiju un vismaz 90 dienas pēc mikofenolāta mofetila lietošanas beigām. Vīriešiem ar reproduktīvo spēju jāzina par iespējamo risku bērnam un jākonsultējas ar kvalificētu veselības aprūpes speciālistu.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Zāļu farmakodinamikas profils, kā arī ziņotās nevēlamās blakusparādības liecina, ka lietošanas ietekme ir maz ticama.

Nevēlamās blakusparādības

Klīnisko pētījumu laikā ir aprakstītas šādas nevēlamas blakusparādības

Galvenās nevēlamās mikofenolāta mofetila blakusparādības, lietojot to kombinācijā ar ciklosporīnu un kortikosteroīdiem, iekļauj caureju, leikopēniju, sepsi un vemšanu, un ir iegūti pierādījumi par noteikta veida infekciju gadījumu biežuma palielināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļaundabīgas slimības:

Pacientiem, kas saņem imūnsupresīvo terapiju, kas ietver zāļu kombināciju, t.sk., mikofenolāta mofetila lietošanu, ir paaugstināts limfomu un citu ļaundabīgo, galvenokārt ādas audzēju rašanās risks (skatīt 4.4. apakšpunktu). Kontrolētu klīnisko pētījumu laikā, lietojot mikofenolāta mofetilu (2 vai 3 g dienā) kombinācijā ar citām imūnās sistēmas nomācošām zālēm un pacientus novērojot vismaz 1 gadu, 0,6% pacientu ar transplantētu nieri (dati attiecas uz 2 g devu), sirdi vai aknām attīstījās limfoproliferatīva slimība vai limfoma. Ādas karcinomas, kas nebija saistītas ar melanomu, novēroja 3,6% pacientu, bet cita veida ļaundabīgie audzēji tika novēroti 1,1% pacientu. Salīdzinot ar 1 gadu ilgā pētījuma datiem, trīs gadus ilgu novērojumu dati par pacientiem ar transplantētu nieri vai sirdi nekādas negaidītas ļaundabīgu audzēju gadījumu biežuma izmaiņas neatklāj. Pacienti ar transplantētām aknām ir novēroti vismaz 1 gadu, bet mazāk par 3 gadiem.

Oportūnistiskas infekcijas

Visiem pacientiem pēc orgānu transplantācijas ir paaugstināts oportūnistisku infekciju risks; šis risks palielinās atkarībā no kopējās imūnsupresīvās slodzes (skatīt 4.4. apakšpunktu). Kontrolētu klīnisko pētījumu laikā, lietojot mikofenolāta mofetilu (2 vai 3 g dienā) kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem, pacientiem ar transplantētu nieri (dati attiecas uz 2 g devu), sirdi vai aknām un novērojot vismaz 1 gadu, visbiežāk aprakstītās oportūnistiskās infekcijas bija candida mucocutaneous infekcija, CMV virēmija/sindroms un herpes simplex infekcija. Pacientu ar CMV virēmiju/sindromu attiecība bija 13,5%.

Pediatriskā populācija

Klīniskā pētījumā ar 92 no 2 līdz 18 gadus veciem bērniem, kuri 2 reizes dienā perorāli saņēma pa 600 mg/m² mikofenolāta mofetila, novērotais nevēlamo blakusparādību veids un biežums kopumā bija līdzīgs tam, ko novēro pieaugušiem pacientiem, kuri 2 reizes dienā perorāli saņem 1 g mikofenolāta mofetilu. Tomēr salīdzinot ar pieaugušiem pacientiem, bērniem (īpaši bērniem, kuri jaunāki par 6 gadiem) tādas ar terapiju saistītās nevēlamas blakusparādības kā caureja, sepse, leikopēnija, anēmija un infekcijas, novēroja biežāk.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadi) var būt paaugstināts nevēlamu blakusparādību risks, kas saistīts ar imūnsupresiju. Salīdzinot ar jaunākiem cilvēkiem, gados vecākiem pacientiem, kuri kā kombinētas imūnsupresīvās terapijas sastāvdaļu saņem mikofenolāta mofetilu, var palielināties noteiktu infekciju (arī citomegalovīrusa invāzijas audos) un, iespējams, arī kuņģa – zarnu trakta asiņošanas un plaušu tūskas risks.

Citas nevēlamās blakusparādības

Ar mikofenolāta mofetila lietošanu varbūtēji vai iespējami saistītās nevēlamās blakusparādības, kas kontrolētu klīnisko pētījumu laikā ir ziņotas par ≥ 1/10 un ≥ 1/100 līdz <1/10 ar šīm zālēm ārstētiem pacientiem ar transplantētu nieri (2 g deva), sirdi vai aknām, ir uzskaitītas tālāk tabulā.

Ar mikofenolāta mofetila lietošanu varbūtēji vai iespējami saistītās nevēlamās blakusparādības, kas klīnisko pētījumu laikā ir ziņotas par nieru, sirds vai aknu transplantāta pacientiem, kuri lietoja mikofenolāta mofetilu kombinācijā ar ciklosporīnu un kortikosteroīdiem.

Nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc biežuma, izmantojot orgānu sistēmu klasifikāciju, pa sekojošām kategorijām: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nezināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēma

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Sepse, kuņģa–zarnu trakta kandidoze, urīnceļu infekcija, herpes simplex un herpes zoster

Bieži

Pneimonija, gripa, elpceļu infekcija, elpceļu moniliāze, kuņģa–zarnu trakta infekcija, kandidoze, gastroenterīts, infekcija, bronhīts, faringīts, sinusīts, sēnīšu izcelsmes ādas infekcija, ādas kandidoze, maksts kandidoze, rinīts

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Ļoti bieži

-

Bieži

Ādas vēzis, labdabīgi ādas audzēji

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Leikopēnija, trombocitopēnija, anēmija

Bieži

Pancitopēnija, leikocitoze

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

-

Bieži

Acidoze, hiperkaliēmija, hipokaliēmija, hiperglikēmija, hipomagnēmija, hipokalciēmija, hiperholesterinēmija, hiperlipidēmija, hipofosfatēmija, hiperurikēmija, podagra, anoreksija

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

-

Bieži

Uzbudinājums, apjukuma stāvoklis, depresija, nemiers, domāšanas patoloģijas, bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

-

Bieži

Krampji, hipertonija, trīce, miegainība, miastēnijas sindroms, reibonis, galvassāpes, parestēzijas, garšas sajūtas traucējumi

Sirds funkcijas traucējumi

Ļoti bieži

-

Bieži

Tahikardija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

-

Bieži

Hipotensija, hipertensija, asinsvadu paplašināšanās

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

-

Bieži

Pleirāls izsvīdums, aizdusa, klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Vemšana, sāpes vēderā, caureja, slikta dūša

Bieži

Kuņģa–zarnu trakta asiņošana, peritonīts, ileuss, kolīts, kuņģa čūla, divpadsmitpirkstu zarnas čūla, gastrīts, ezofagīts, stomatīts, aizcietējumi, dispepsija, gāzu uzkrāšanās, atraugas

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

-

Bieži

Hepatīts, dzelte, hiperbilirubinēmija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

-

Bieži

Ādas hipertrofija, izsitumi, pinnes, alopēcija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

-

Bieži

Locītavu sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

-

Bieži

Nieru darbības traucējumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

-

Bieži

Tūska, pireksija, drebuļi, sāpes, savārgums, astēnija

Izmeklējumi

Ļoti bieži

-

Bieži

Paaugstināta aknu enzīmu koncentrācija, kreatinīna koncentrācijas palielināšanās asinīs, laktātdehidrogenāzes koncentrācijas palielināšanās asinīs, urīnvielas koncentrācijas palielināšanās asinīs, sārmainās fosfatāzes koncentrācijas palielināšanās asinīs, ķermeņa masas samazināšanās

Piezīme: III fāzes pētījumos par attiecīgi nieru, sirds un aknu transplantātu atgrūšanas profilaksi tika izvērtēti, attiecīgi, 501 (2 g mikofenolāta mofetila dienā), 289 (3 g mikofenolāta mofetila dienā) un 277 (2 g i/v / 3 g mikofenolāta mofetila perorāli dienā) pacienti.

Zāļu pēcreģistrācijas perioda laikā iegūtā pieredze liecina par šādām nevēlamām zāļu lietošanas izraisītām blakusparādībām

Mikofenolāta mofetila lietošanas izraisīto nevēlamo blakusparādību veidi zāļu pēcreģistrācijas periodā ir līdzīgi tiem, kas pacientiem ar nieru, sirds un aknu transplantātiem ir novēroti kontrolētu klīnisko pētījumu laikā. Pēcreģistrācijas perioda laikā papildus novērotās nevēlamās blakusparādības ir aprakstītas turpmāk, iekavās norādot to biežumu, ja tas ir zināms.

Kuņģa-zarnu trakts

Smaganu hiperplāzija (≥ 1/100 līdz < 1/10), kolīts, arī citomegalovīrusa izraisīts kolīts (≥1/100 līdz < 1/10), pankreatīts (≥1/100 līdz < 1/10) un zarnu skropstiņepitēlija atrofija.

Infekcijas

Smagas, dzīvībai bīstamas infekcijas, arī meningīts, infekciozs endokardīts, tuberkuloze un netipiskas mikobaktēriju infekcijas. Ir ziņots par ar BK vīrusu saistītas nefropātijas un ar JC vīrusu saistītas progresīvas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem pacientiem, kuri saņēmuši imūnsupresantus, tai skaitā mikofenolāta mofetila. Dažiem pacientiem ir aprakstīta agranulocitoze ( INCLUDEPICTURE "http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/DisplayImage.asp?Ref=01600/01680/SPC.1680.14.xml&Key=/emc/assets/o/images/entities/GREATER-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMATINET 1/1000 līdz < 1/100) un neitropēnija, tādēļ pacientus, kuri lieto mikofenolāta mofetilu, ieteicams regulāri novērot (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ar mikofenolāta mofetilu ārstētajiem pacientiem ir aprakstīta aplastiska anēmija un kaulu smadzeņu darbības nomākums. Dažu šādu gadījumu iznākums ir bijis letāls.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Pacientiem, kuri ārstēti ar mikofenolāta mofetilu, aprakstīti izolētas sarkano asins šūnu aplāzijas (ISŠA) gadījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri ārstēti ar mikofenolāta mofetilu, novēroti atsevišķi patoloģiskas neitrofilo leikocītu morfoloģijas gadījumi, tostarp arī iegūta Pelger-Huet anomālija. Šīs izmaiņas nav saistītas ar neitrofilo leikocītu darbības traucējumiem. Šīs izmaiņas var izraisīt neitrofilo leikocītu nobriešanas „nobīdi pa kreisi” hematoloģiskos asins izmeklējumos, kas pacientiem ar nomāktu imunitāti, kā tiem, kuri saņem mikofenolāta mofetilu, kļūdaini var tikt interpretēts kā infekcijas pazīmes.

Paaugstināta jutība

Ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām, tostarp angioedēmu un anafilaksi.

Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

Pacientēm, kuras bijušas pakļautas mikofenolāta mofetila iedarbībai, ir aprakstīti spontānu abortu gadījumi, galvenokārt grūtniecības pirmajā trimestrī (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Iedzimtas slimības

Pēcreģistrācijas periodā bērniem, kuru vecāki ir bijuši pakļauti mikofenolāta mofetila un citu imūnsupresantu kombināciju iedarbībai, ir novērotas iedzimtas anomālijas (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības

Novēroti atsevišķi intersticiālas plaušu slimības un plaušu fibrozes gadījumi, no kuriem daži bijuši letāli pacientiem, kuri ārstēti ar mikofenolāta mofetilu kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem. Saņemti arī ziņojumi par bronhektāzēm bērniem un pieaugušajiem (biežums nav zināms).

Imūnās sistēmas traucējumi

Pacientiem, kuri saņem mikofenolāta mofetilu kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem, ir ziņots par hipogammaglobulinēmiju (biežums nav zināms).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām::

Zāļu valsts aģentūrai

Jersikas ielā 15

Rīgā, LV 1003

Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Ziņojumi par mikofenolāta mofetila pārdozēšanas gadījumiem saņemti gan klīniskos pētījumos, gan pēcreģistrācijas lietošanas laikā. Daudzos no šiem gadījumiem netika ziņots par blakusparādībām. Pārdozēšanas gadījumos, kad tika ziņots par blakusparādībām, gadījumi atbilst zāļu drošības profilam.

Paredzams, ka mikofenolāta mofetila pārdozēšana varētu radīt imūnās sistēmas pārmērīgu nomākumu un palielināt uzņēmību pret infekcijām un kaulu smadzeņu nomākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja attīstās neitropēnija, mikofenolāta mofetila lietošanu jāpārtrauc vai jāsamazina deva (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nav paredzams, ka ar hemodialīzes palīdzību tiks izvadīts klīniski nozīmīgs MFS vai MFSG daudzums. Žultsskābes sekvestranti, piemēram, holestiramīns, var izvadīt MFS, samazinot zāļu atkārtotu enterohepatisko cirkulāciju (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresīvie līdzekļi, ATĶ kods LO4AA06

Darbības mehānisms

Mikofenolāta mofetils ir MFS 2-morfolīnetilēsteris. MFS ir spēcīgs, selektīvs, nekonkurējošs un atgriezeniskas iedarbības inozīna monofosfātdehidrogenāzes inhibitors, un tādēļ tas, neiekļaujoties DNS, inhibē guanozīna nukleotīdu de novo sintēzes ķēdi. Sakarā ar to, ka T un B limfocītu proliferācija ir kritiski atkarīga no purīnu grupas savienojumu sintēzes de novo, bet citiem šūnu tipiem ir pieejami rezerves sintēzes ceļi, MFS piemīt spēcīgāka citostatiska iedarbība pret limfocītiem nekā pret citām šūnām.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc perorālās lietošanas mikofenolāta mofetils intensīvi absorbējas un presistēmiski pilnīgi metabolizējas par aktīvo metabolītu MFS. Kā apliecina akūtas atgrūšanas nomākums pēc nieru transplantācijas, pastāv korelācija starp mikofenolāta mofetila imūnās sistēmas darbību nomācošo aktivitāti un MFS koncentrāciju. Ievērojot MFS AUC lielumu, perorāli lietota mikofenolāta mofetila vidējā biopieejamība, salīdzinot ar i.v. mikofenolāta mofetila biopieejamību, ir 94%. Gadījumos, kad pacientiem ar transplantētu nieri mikofenolāta mofetilu ordinē 1,5 g divas reizes dienā, uzturs vielas absorbcijas pakāpi (MFS AUC) neietekmē. Tomēr uztura klātbūtnē par 40% samazinās MFS Cmax. Pēc perorālas lietošanas mikofenolāta mofetila sistēmiskā plazmas apritē konstatēt nav iespējams.

Izkliede

Enterohepātiskas recirkulācijas rezultātā aptuveni 6 - 12 stundas pēc preparāta devas ieņemšanas plazmā parasti novēro sekundāru MFS koncentrācijas pieaugumu. Vienlaicīga holestiramīna lietošana (4 g trīs reizes dienā) ir saistīta ar MFS AUC samazināšanos par aptuveni 40%, kas norāda uz ievērojamu vielas enterohepātisku recirkulāciju.

Klīniski nozīmīgas koncentrācijas gadījumā 97% MFS saistās ar plazmas albumīniem.

Biotransformācija

MFS galvenokārt metabolizē glikuroniltransferāze (UGT1A9 izoforma), veidojot neaktīvu MFS fenolglikuronīdu (MFSG). In vivo enterohepātiskā recirkulācijā MFSG tiek atkal pārveidots par brīvu MFS. Nelielā daudzumā veidojas arī acilglikuronīds (AcMFSG). AcMFSG ir farmakoloģiski aktīvs, un uzskata, ka tas izraisa dažas MMF blakusparādības (caureju, leikopēniju).

Eliminācija

Ar urīnu MFS formā izvadītais vielas daudzums ir niecīgs (< 1% devas). Ir iespējams atgūt visu perorāli ievadītu radioaktīvi iezīmētu mikofenolāta mofetila devu. 93% ievadītās devas ir iespējams izdalīt no urīna, bet 6% - no izkārnījumiem. Lielākā ievadītās devas daļa (87%) ar urīnu tiek izvadīta MFSG veidā.

Ar hemodialīzes palīdzību klīniski nozīmīgu MFS un MFSG daudzumu no organisma izvadīt nav iespējams. Tomēr gadījumos, kad MFSG koncentrācija plazmā ir liela (> 100 μg/ml), nelielu MFSG daudzumu izvadīt ir iespējams. Traucējot zāļu enterohepātisko cirkulāciju, žultsskābju sekvestranti, piemēram, holestiramīns, samazina MFS AUC (skatīt 4.9. apakšpunktu).

MFS izvadīšana atkarīga no vairākiem transportproteīniem. MFS izvadīšanā piedalās organisko anjonu transporta polipeptīdi (OATP) un ar multirezistenci saistītais proteīns 2 (multidrug resistance-associated protein 2, MRP2); OATP izoformas, MRP2 un krūts vēža rezistences proteīns (breast cancer resistance protein, BCRP) ir transportproteīni, kas piedalās glikuronīdu izvadīšanā ar žulti. Arī ar multirezistenci saistītais proteīns 1 (multidrug resistance protein 1, MDR1) spēj transportēt MFS, taču tas šķietami iesaistīts tikai uzsūkšanās procesā. Nierē MFS un tās metabolīti spēcīgi mijiedarbojas ar nieru organisko anjonu transportproteīniem.

Agrīnā pēctransplantācijas periodā (< 40 dienas pēc transplantācijas) pacientiem ar nieres, sirds vai aknu transplantātu vidējais MFS AUC bija par aptuveni 30%, bet vidējā Cmax bija par aptuveni 40% mazāka nekā vēlīnā pēctransplantācijas periodā (3 - 6 mēnešus pēc transplantācijas).

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Vienreizēju devu pētījuma laikā (6 pacienti grupā) vidējā novērotā MFS AUC vērtība pacientiem ar smagiem hroniskiem nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums < 25 ml/min/1,73 m²) bija par 28 - 75% lielāka nekā tā vidējās vērtības normāliem, veseliem subjektiem vai pacientiem ar vieglākiem nieru darbības traucējumiem. Tomēr pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem pēc vienreizējas zāļu devas vidējā MFSG AUC vērtība bija 3 - 6 reizes lielāka nekā pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem vai normāliem, veseliem cilvēkiem, saskaņā ar zināmo MFSG izvadīšanu caur nierēm. Atkārtotu mikofenolāta mofetila devu lietošana pacientiem ar smagiem hroniskiem nieru darbības traucējumiem nav pētīta. Dati par pacientiem ar transplantētu sirdi vai aknām ar smagiem, hroniskiem nieru darbības traucējumiem nav pieejami.

Kavēta nieru transplantāta funkcija

Pacientiem ar kavētu nieru transplantāta funkciju pēc transplantācijas vidējais MFS AUC (0 - 12 st.) tika salīdzināts ar vidējo, kas pēc transplantācijas tika novērots pacientiem, kuriem transplantāta funkcija nebija kavēta. Vidējais MFS AUC (0 – 12 st.) šādu pacientu plazmā ir 2 - 3 reizes lielāks nekā pacientiem, kuriem transplantāta funkcija pēc transplantācijas nebija kavēta. Pacientiem ar aizkavētu transplantāta funkciju ir iespējams pārejošs MFS brīvās frakcijas daudzuma un koncentrācijas pieaugums plazmā. Šādā gadījumā mikofenolāta mofetila devas korekcija nav nepieciešama.

Aknu darbības traucējumi

Brīvprātīgajiem ar alkoholisko dzērienu lietošanas izraisītu aknu cirozi aknu parenhīmas audu slimība MFS glikuronizācijas procesus aknās relatīvi neietekmē. Iespējams, ka aknu slimības ietekme uz šo procesu ir atkarīga no konkrētās slimības veida. Tomēr aknu slimībai, kas galvenokārt ir raksturīga ar žultsceļu bojājumiem, piemēram, primārai biliārai cirozei, var būt atšķirīga ietekme.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētiskie parametri tika vērtēti 49 bērniem ar transplantētu nieri, kuri divas reizes dienā saņēma 600 mg/m² mikofenolāta mofetila. Lietojot šādas devas, sasniegtā MFS AUC vērtība bija līdzīga tai, kas novērota pieaugušiem pacientiem ar transplantētu nieri, kuri agrīnā un vēlīnā pēctransplantācijas periodā divas reizes dienā saņem pa 1 g mikofenolāta mofetila. Agrīnā un vēlīnā pēctransplantācijas periodā MFS AUC vērtības visa vecuma pacientu grupās bija līdzīgas.

Gados vecāki pacienti

Gados vecāku pacientu organismā mikofenolāta mofetila farmakokinētikas parametri nav oficiāli novērtēti.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Vienlaicīgas mikofenolāta mofetila (1 g divas reizes dienā) un kombinētu, etinilestradiolu (0,02 mg - 0,04 mg) un levonorgestrelu (0,05 mg - 0,15 mg), dezogestrelu (0,15 mg) vai gestodēnu (0,05 mg - 0,10 mg) saturošu perorālo kontracepcijas līdzekļu lietošanas pētījumā ar 18 sievietēm bez transplantātiem (kuras nelietoja citus imūnās sistēmas darbību nomācošus medikamentus) 3 secīgu menstruālo ciklu laikā klīniski nozīmīga mikofenolāta mofetila ietekme uz perorālo kontracepcijas līdzekļu ovulāciju nomācošo iedarbību netika novērota. Nozīmīga ietekme uz LH, FSH vai progesterona koncentrāciju serumā netika konstatēta. Vienlaicīga mikofenolāta mofetila lietošana perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku neietekmēja (skatīt 4.5. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Izmantojot eksperimentālos modeļus, audzējus izraisoša mikofenolāta mofetila iedarbība nav konstatēta. Kancerogenitātes pētījumos ar dzīvniekiem lielākās pārbaudītās devas sistēmiskās iedarbības intensitāte (AUC vai Cmax) aptuveni 2 - 3 reizes pārsniedza sistēmiskās iedarbības intensitāti, ko novēroja pacientiem ar transplantētu nieri, kuri lietoja ieteikto klīnisko preparāta devu 2 g dienā un 1,3 - 2 reizes pārsniedza sistēmiskās iedarbības intensitāti (AUC vai Cmax), ko novēroja pacientiem ar transplantētu sirdi, kuri lietoja ieteikto klīnisko zāļu devu 3 g dienā.

Divu genotoksicitātes testu (izmantojot peļu limfomas testu in vitro un peļu kaulu smadzeņu šūnu kodoliņu testu in vivo) rezultāti parādīja, ka mikofenolāta mofetils var izraisīt hromosomu aberācijas. Šāda iedarbība var būt saistīta ar vielas farmakodinamisko iedarbību, t.i., nukleotīdu sintēzes nomākumu jutīgās šūnās. Citu in vitro veiktu gēnu mutācijas testu rezultāti genotoksisku aktivitāti neuzrādīja.

Līdz 20 mg/kg dienā perorālas mikofenolāta mofetila devas žurku tēviņu auglību neietekmēja. Šādas devas sistēmiskās iedarbības intensitāte 2 - 3 reizes pārsniedza klīniskās iedarbības intensitāti, ko novēroja pacientiem ar transplantētu nieri, kuri lietoja ieteikto klīnisko zāļu devu 2 g dienā, vai 1,3 - 2 reizes pārsniedza klīniskās iedarbības intensitāti, ko novēroja pacientiem ar transplantētu sirdi, kuri lietoja ieteikto klīnisko zāļu devu 3 g dienā.

Ar žurkām pētot mātīšu auglību un reproduktivitāti tika konstatēts, ka 4,5 mg/kg lielas dienas devas pirmajai pēcnācēju paaudzei izraisa anomālijas (arī anoftalmiju, iedzimtu apakšžokļa trūkumu un hidrocefāliju), bet tās nav toksiskas mātītes organismam. Šāda lieluma devas sistēmiskās iedarbības intensitāte atbilda aptuveni 50% klīniskās iedarbības intensitātes, ko novēroja pacientiem ar transplantētu nieri, kuri lietoja ieteikto klīnisko devu 2 g dienā, vai aptuveni 30% klīniskās iedarbības intensitātes, ko novēroja pacientiem ar transplantētu sirdi, kuri lietoja ieteikto klīnisko devu 3 g dienā. Redzama ietekme uz dzīvnieku mātīšu auglību vai reproduktivitātes raksturlielumiem, kā arī uz nākamo pēcnācēju paaudzi netika novērota.

Ar žurkām un trušiem veiktu teratoloģisko pētījumu laikā žurkām augļa rezorbciju un anomālijas (arī anoftalmiju, iedzimtu apakšžokļa trūkumu un hidrocefāliju) novēroja, lietojot 6 mg/kg lielas dienas devas, un trušiem augļa rezorbciju un anomālijas (arī sirds–asinsvadu sistēmas un nieru anomālijas, piemēram, sirds un nieru ektopiju un diafragmas un nabas trūci) novēroja, lietojot 90 mg/kg lielas dienas devas, bez toksiskas iedarbības uz mātītēm. Šāda lieluma devas sistēmiskās iedarbības intensitāte atbilda aptuveni 50% klīniskās iedarbības intensitātes, ko novēroja pacientiem ar transplantētu nieri, kuri lietoja ieteikto klīnisko devu 2 g dienā, vai aptuveni 30% klīniskās iedarbības intensitātes, ko novēroja pacientiem ar transplantētu sirdi, kuri lietoja ieteikto klīnisko devu 3 g dienā.

(skatīt 4.6. apakšpunktu)

Ar žurkām, pelēm, suņiem un pērtiķiem veikto mikofenolāta mofetila toksikoloģisko pētījumu laikā vielas iedarbības visvairāk skartās organisma sistēmas bija asinsrades un limfoīdās sistēmas. Šāda veida iedarbību novēroja gadījumos, kad vielas sistēmiskās iedarbības intensitāte bija ekvivalenta vai mazāka par klīnisko iedarbību, ko novēroja pacientiem ar transplantētu nieri, kuri lietoja ieteiktās zāļu devas 2 g dienā. Suņiem zāļu iedarbību uz kuņģa–zarnu traktu novēroja gadījumos, kad vielas sistēmiskās iedarbības intensitāte bija ekvivalenta vai mazāka par klīnisko iedarbību, ko novēroja, lietojot ieteiktās devas. Lietojot vislielākās devas, ar organisma dehidratāciju saistītas parādības kuņģa – zarnu traktā un nierēs ir novērotas arī pērtiķiem (gadījumos, kad vielas sistēmiskās iedarbības intensitāte bija vienāda ar klīniskās iedarbības intensitāti vai to pārsniedza). Mikofenolāta mofetila neklīniskās toksicitātes profils nav pretrunā ar nevēlamajām blakusparādībām, kas tika novērotas klīniskajos pētījumos ar cilvēkiem un kas pašlaik nodrošina drošības datus, kas vairāk atbilst pacientu populācijai (skatīt 4.8. apakšpunktu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Mycophenolate Mofetil Accord 500 mg tabletes

mikrokristāliskā celuloze

providons (K-90)

hidroksipropilceluloze

talks

kroskarmelozes nātrija sāls

magnija stearāts

Tabletes apvalks:

hipromeloze 6 cps

titāna dioksīds (E171)

makrogols 400

indigokarmīna alumīnija laka (E132)

sarkanais dzelzs oksīds (E172)

melnais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt blisteri ārējā iepakojumā, lai sargātu no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Mycophenolate Mofetil Accord tabletes ir pieejamas blisteru iepakojumos pa 50 tabletēm, 150 tabletēm un 250 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Mycophenolate Mofetil Accord 500 mg apvalkotās tabletes ir iepakotas baltos, necaurspīdīgos PVH /PVdH-alumīnija blisteros, kas ievietoti kastītē kopā ar lietošanas instrukciju.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

09-0185

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 28. maijā

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

03/2019

SASKAŅOTS ZVA 28-03-2019