Multaq

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
MULTAQ 400 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra tablete satur 400 mg dronedarona (dronedaronum) (hidrohlorīda veidā).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra tablete satur arī 41,65 mg laktozes (monohidrāta veidā). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Baltas, iegarenas formas tabletes ar dubultviļņa zīmes iegravējumu vienā pusē un „4142” kodu otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
MULTAQ indicēts pieaugušiem, klīniski stabiliem pacientiem ar paroksizmālu vai persistējošu priekškambaru mirdzēšanu (PM) sinusa ritma saglabāšanai pēc sekmīgas kardioversijas. Drošuma īpašību dēļ (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu) MULTAQ atļauts ordinēt tikai pēc tam, kad apsvērtas alternatīvas ārstēšanas iespējas. MULTAQ nav atļauts ordinēt pacientiem ar kreisā kambara sistolisko disfunkciju, pacientiem ar sirds mazspējas epizodēm pašlaik vai anamnēzē.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšanu atļauts sākt un kontrolēt tikai speciālista uzraudzībā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ārstēšanu ar MULTAQ var sākt ambulatori.
Ārstēšana ar I vai III klases antiaritmiskajiem līdzekļiem (tādiem kā flekainīds, propafenons, hinidīns, dizopiramīds, dofetilīds, sotalols, amiodarons) jāpārtrauc pirms uzsāk lietot MULTAQ. Informācija par optimālo laiku, kad no amiodarona jāpāriet uz MULTAQ, ir ierobežota. Jāievēro, ka amiodarona garā eliminācijas pusperioda dēļ tas var iedarboties ilgāku laiku pēc lietošanas pārtraukšanas. Ja ir paredzēta pāreja, to vajadzētu veikt speciālista uzraudzībā (skatīt 4.3. un 5.1. apakšpunktu).
Devas Ieteicamā deva pieaugušajiem ir pa 400 mg divreiz dienā. Jālieto:  viena tablete kopā ar rīta maltīti un  viena tablete kopā ar vakara maltīti. Kopā ar MULTAQ nedrīkst lietot greipfrūtu sulu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ja tiek aizmirsta deva, pacientam jālieto nākamā deva paredzētajā laikā, un nedrīkst lietot dubultu devu.
2

Pediatriskā populācija MULTAQ drošums un efektivitāte bērniem līdz 18 gadu vecumam vēl nav noskaidrota. Dati nav pieejami.
Gados vecāki pacienti Gados vecākiem pacientiem, kam nav citu kardiovaskulāru slimību, un gados jaunākiem pacientiem efektivitāte un lietošanas drošums bija līdzīgs. Jāievēro piesardzība attiecībā uz  75 gadus veciem pacientiem ar esošām blakusslimībām (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Lai gan farmakokinētikas pētījumā, kas veikts veseliem indivīdiem, koncentrācija plazmā gados vecākām sievietēm bija palielināta, devas pielāgošanu neuzskata par nepieciešamu (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi MULTAQ ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, jo nav datu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi MULTAQ ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss (CrCl) < 30 ml/min) (skatīt 4.3. apakšpunktu). Citiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai. Ieteicams tableti norīt nesasmalcinātu, uzdzerot ūdeni ēdienreizes laikā. Tableti nevar sadalīt vienādās daļās.
4.3. Kontrindikācijas
 Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.  Otrās vai trešās pakāpes atrioventrikulāra blokāde, pilnīga Hisa kūlīša zara blokāde, distāla
blokāde, sinusa mezgla disfunkcija, impulsu pārvades traucējumi priekškambaros vai sinusa mezgla vājuma sindroms (izņemot gadījumus, kad lieto kopā ar funkcionējošu elektrokardiostimulatoru).  Bradikardija < 50 sitieniem minūtē (reizes/min).  Pastāvīgas, 6 mēnešus ilgas vai nezināma ilguma PM gadījumā, kad ārsts apsver iespēju neturpināt mēģinājumus atjaunot sinusa ritmu.  Pacienti ar nestabilu hemodinamiku.  Esoša sirds mazspēja, sirds mazspēja anamnēzē vai kreisā kambara sistoliskā disfunkcija.  Pacientiem ar aknu un plaušu toksicitāti, kas saistīta ar agrāku amiodarona lietošanu.  Lietošana vienlaikus ar spēcīgiem citohroma P 450 (CYP) 3A4 inhibitoriem, piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, pozakonazolu, telitromicīnu, klaritromicīnu, nefazodonu, ciklosporīnu un ritonaviru (skatīt 4.5. apakšpunktu).  Zāles, kas izraisa torsades de pointes, piemēram, fenotiazīni, cisaprīds, bepridils, tricikliskie antidepresanti, terfenadīns un noteikti perorālie makrolīdi (piemēram, eritromicīns), I un III klases antiaritmiskie līdzekļi) (skatīt 4.5. apakšpunktu).  QTc Bazett intervāls >500 milisekundes.  Smagi aknu darbības traucējumi.  Smagi nieru darbības traucējumi (CrCl < 30 ml/min).  Vienlaicīga dabigatrāna lietošana.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Dronedarona lietošanas laikā ieteicama rūpīga kontrole – regulāri jāizmeklē sirds, aknu un plaušu darbība (skatīt turpmāk). PM recidīva gadījumā jāapsver dronedarona lietošanas pārtraukšana.
3

Terapijas gaitā dronedarona lietošana jāpārtrauc gadījumā, kad pacientam attīstās jebkāds stāvoklis, kas rada 4.3. apakšpunktā minētās kontrindikācijas. Jākontrolē vienlaikus lietotās zāles, piemēram, digoksīns un antikoagulanti.
Pacienti, kam terapijas laikā attīstās pastāvīga PM Klīniskais pētījums ar pacientiem, kam bija pastāvīga, vismaz sešus mēnešus ilga PM, un kardiovaskulārā riska faktori, tika priekšlaikus pārtraukts tādēļ, ka starp pacientiem, kas saņēma MULTAQ, bija pārāk daudz nāves, insulta un sirds mazspējas gadījumu (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ieteicams regulāri, vismaz ik pēc sešiem mēnešiem veikt sēŗijveidā EKG. Ja pacientiem, kas tiek ārstēti ar MULTAQ, attīstās pastāvīga PM, ārstēšana ar MULTAQ jāpārtrauc.
Pacienti ar esošu sirds mazspēju, sirds mazspēju anamnēzē vai kreisā kambara sistolisko disfunkciju MULTAQ kontrindicēts hemodinamiski nestabiliem pacientiem, kā arī pacientiem ar esošu sirds mazspēju, sirds mazspēju anamnēzē vai kreisā kambara sistolisko disfunkciju (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacienti rūpīgi jāpārbauda attiecībā uz sastrēguma sirds mazspējas simptomiem.. Ir bijuši spontāni ziņojumi par sirds mazspējas vai paasinājumu gadījumiem ārstēšanas laikā ar MULTAQ. Pacientiem jāiesaka konsultēties ar ārstu, ja viņiem attīstās vai ir sirds mazspējas pazīmes vai simptomi, piemēram, palielinās ķermeņa masa, ko rada tūska, vai pastiprinās aizdusa. Ja attīstās sirds mazspēja, ārstēšana ar MULTAQ jāpārtrauc. Ārstēšanas laikā pacienti jānovēro attiecībā uz kreisā kambara sistoliskās disfunkcijas attīstību. Ja attīstās kreisā kambara sistoliskā disfunkcija, ārstēšana ar MULTAQ jāpārtrauc.
Pacienti ar koronāro artēriju slimību Attiecībā uz pacientiem ar koronāro artēriju slimību jāievēro piesardzība.
Gados vecāki pacienti Attiecībā uz gados vecākiem pacientiem (75 gadi) ar vairākām blakusslimībām jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Aknu bojājums Ziņots, ka pacientiem, kas ārstēti ar MULTAQ, pēcreģistrācijas periodā novērots hepatocelulārs aknu bojājums, tostarp arī dzīvību apdraudoša akūta aknu mazspēja. Aknu darbības pārbaudes ir jāveic pirms ārstēšanas uzsākšanas ar dronedaronu, vienu nedēļu, kā arī vienu mēnesi pēc ārstēšanas uzsākšanas, un jāatkārto katru mēnesi sešu mēnešu garumā, 9. un 12. mēnesī un periodiski pēc tam. Ja alanīna aminotransferāzes (ALAT) līmenis ir paaugstināts ≥3 × par augstākās normas līmeni (ANL), ALAT līmenis ir atkārtoti jāpārbauda 48 - 72 stundu laikā. Ja ALAT līmenis ir novērtēts kā ≥3 × par ANL arī pēc atkārtotām pārbaudēm, ārstēšana ar dronedaronu ir jāpārtrauc. Pacienta izmeklēšana un rūpīga novērošana ir jāturpina, līdz ALAT līmenis normalizējas. Pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot savam ģimenes ārstam par jebkuriem simptomiem, kas liecina par iespējamiem aknu bojājumiem (piemēram, spēcīgas vēdersāpes, kuras iepriekš nav bijušas, anoreksija, slikta dūša, vemšana, drudzis, savārgums, nogurums, dzelte, tumšs urīns vai nieze).
Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās uzraudzība plazmā Veseliem indivīdiem un pacientiem novērota kreatinīna līmeņa paaugstināšanās (vidēji par 10 mol/l) plazmā, lietojot pa 400 mg dronedarona divreiz dienā. Vairumam pacientu šī paaugstināšanās rodas neilgi pēc ārstēšanas sākšanas un plato sasniedz pēc 7 dienām. Pirms ārstēšanas sākuma, kā arī septiņas dienas pēc tam, kad sākta dronedarona lietošana, ieteicams noteikt kreatinīna koncentrāciju plazmā. Ja tiek novērota kreatinīna līmeņa paaugstināšanās, pēc septiņām dienām vēlreiz jānosaka kreatinīna koncentrācija plazmā. Ja kreatinēmija vairs nepastiprinās, šis raksturlielums jāizmanto par jaunu atsauces raksturlielumu, ņemot vērā, ka dronedarona lietošanas gadījumā to var paredzēt. Ja kreatinīna koncentrācija serumā turpina paaugstināties, jāapsver nepieciešamība veikt papildu izmeklējumus un pārtraukt preparāta lietošanu.
4

Palielinātas kreatininēmijas gadījumā ārstēšana ar AKE inhibitoriem vai angiotensīna II receptoru antagonistiem (AIIRA) nav obligāti jāpārtrauc. Pēcreģistrācijas periodā pēc dronedarona lietošanas sākuma aprakstīta izteiktāka kreatinīna līmeņa paaugstināšanās. Dažos gadījumos aprakstīta arī atlieku slāpekļa līmeņa paaugstināšanās asinīs, iespējams, sastrēguma sirds mazspējas (SSM) izraisītas hipoperfūzijas dēļ (prerenāla azotēmija). Šādos gadījumos dronedarona lietošana jāpārtrauc (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Ieteicams periodiski kontrolēt nieru darbību un apsvērt sīkāku izmeklējumu nepieciešamību.
Elektrolītu līdzsvara traucējumi Antiaritmiskie līdzekļi pacientiem ar hipokaliēmiju var būt neefektīvi vai aritmogēni, tāpēc jebkāds kālija vai magnija deficīts jānovērš pirms ārstēšanas sākšanas ar dronedaronu, kā arī dronedarona terapijas laikā.
QT intervāla pagarināšanās Dronedarona farmakoloģiskā iedarbība var izraisīt mēreni izteiktu QTc Bazett pagarināšanos (aptuveni 10 ms), kas saistīta ar paildzinātu repolarizāciju. Šīs pārmaiņas ir saistītas ar dronedarona terapeitisko iedarbību un neliecina par toksicitāti. Ārstēšanas laikā ieteicama uzraudzība, arī EKG (elektrokardiogramma). Ja QTc Bazett intervāls ir >500 miliksekunžu, dronedarona lietošana ir jāpārtrauc (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pamatojoties uz klīnisko pieredzi, dronedaronam piemīt neliela proaritmiska iedarbība, un konstatēts, ka tas ATHENA pētījumā samazināja nāvi no aritmijām (skatīt 5.1. apakšpunktu). Taču proaritmiskā iedarbība var parādīties īpašās situācijās, piemēram, lietojot vienlaikus ar zālēm, kas veicina aritmijas un/vai elektrolītu līdzsvara traucējumu rašanos (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Pēcreģistrācijas periodā ir aprakstīti intersticiālas plaušu slimības, tostarp pneimonīta un plaušu fibrozes, gadījumi. Elpas trūkuma vai neproduktīva klepus parādīšanās var būt saistīta ar toksisku ietekmi uz plaušām, tādēļ pacientiem nepieciešami rūpīgi klīniski izmeklējumi. Ja apstiprinās toksiska ietekme uz plaušām, šo zāļu lietošana jāpārtrauc.
Mijiedarbība (skatīt 4.5. apakšpunktu) Digoksīns Dronedarona lietošana pacientiem, kas saņem digoksīnu, var paaugstināt digoksīna koncentrāciju plazmā un izraisīt simptomus un pazīmes, kas saistītas ar digoksīna toksicitāti. Ieteicama klīnisko, EKG un bioloģisko parametru kontrole, turklāt uz pusi jāsamazina digoksīna deva. Iespējama arī sinerģiska ietekme uz sirdsdarbības ātrumu un atrioventrikulāro impulsu pārvadi.
Vienlaikus lietojot bēta blokatorus vai kalcija antagonistus, kas nomāc sinusa un atrioventrikulārā mezgla funkciju, jāievēro piesardzība. Šo zāļu lietošana jāsāk ar mazām devām un to pakāpeniska palielināšana atļauta tikai pēc elektrokardiogrāfiskas izmeklēšanas. Pacientiem, kas laikā, kad tiek sākta dronedarona lietošana, jau lieto kalcija antagonistus vai bēta blokatorus, jāpārbauda EKG un nepieciešamības gadījumā jāsamazina deva.
Antikoagulācija Pacientiem saskaņā ar PM ārstēšanas vadlīnijām jānodrošina piemērota antikoagulācija. Pēc dronedarona lietošanas uzsākšanas pacientiem, kas atbilstoši indikācijām lieto K vitamīna antagonistus, rūpīgi jākontrolē starptautiskā normalizētā attiecība (INR).
Spēcīgi CYP3A4 induktori, piemēram, rifampicīns, fenobarbitāls, karbamazepīns, fenitoīns un asinszāles preparāti, nav ieteicami. MAO inhibitori var samazināt dronedarona aktīvā metabolīta klīrensu un tādēļ jālieto piesardzīgi. Statīni jālieto uzmanīgi. Jāapsver mazāku statīnu sākumdevu un balstdevu lietošana un jāraugās, vai pacientiem nerodas muskuļu toksicitātes klīniskās pazīmes. Pacienti jābrīdina dronedarona lietošanas laikā izvairīties no greipfrūtu sulas dzērieniem.
5

Laktoze Šīs zāles satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju nedrīkst lietot šīs zāles.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Dronedaronu galvenokārt metabolizē CYP 3A4 (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tāpēc CYP 3A4 inhibitori un induktori var mijiedarboties ar dronedaronu. Dronedarons ir vidēji spēcīgs CYP 3A4 inhibitors, viegls CYP 2D6 inhibitors un spēcīgs P-glikoproteīnu (P-gP) inhibitors. Tāpēc dronedarons var mijiedarboties ar zālēm, kas ir P-glikoproteīnu, CYP 3A4 vai CYP 2D6 substrāti. Dronedarons un/vai tā metabolīti kavē organiskās anjonu transportvielas (Organic Anion Transporter – OAT), organiskā anjonu transportpolipeptīda (Organic Anion Transporting Polypeptide - OATP) un organiskās katjonu transportvielas (Organic Cation Transporter - OCT) grupas in vitro. Dronedaronam nav nozīmīga potenciāla inhibēt CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 un CYP 2B6. Iespējama farmakodinamiska mijiedarbība arī ar bēta blokatoriem, kalcija antagonistiem un sirds glikozīdiem.
Zāles, kas izraisa torsades de pointes Zāles, kas izraisa torsades de pointes, piemēram, fenotizaīni, cisaprīds, bepridils, tricikliskie antidepresanti, daži perorālie makrolīdi (piemēram, eritromicīns), terfenadīns un I un III klases antiaritmiskie līdzekļi, ir kontrindicēti iespējamā proaritmijas riska dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu). Arī bēta blokatori vai digoksīns vienlaicīgi jālieto piesardzīgi.
Citu zāļu ietekme uz MULTAQ Spēcīgi CYP 3A4 inhibitori Atkārtotas 200 mg ketokonazola dienas devas izraisīja kopējās dronedarona iedarbības palielināšanos 17 reižu. Tāpēc vienlaicīga ketokonazola, kā arī citu spēcīgu CYP 3A4 inhibitoru, piemēram, itrakonazola, vorikonazola, pozakonazola, ritonavira, telitromicīna, klaritromicīna un nefazodona lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vidēji spēcīgi/vāji CYP 3A4 inhibitori Eritromicīns Eritromicīns, iekšķīgi lietojams makrolīds, var izraisīt torsades de pointes un tādēļ kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu). Atkārtotas eritromicīna devas (500 mg trīs reizes dienā 10 dienas) palielināja dronedarona līdzsvara koncentrāciju 3,8 reizes.
Kalcija antagonisti Kalcija antagonisti diltiazems un verapamils ir CYP 3A4 substrāti un/vai vidēji spēcīgi inhibitori. Turklāt verapamilam un diltiazemam sirdsdarbību palēninošās iedarbības dēļ ir iespējama mijiedarbība ar dronedaronu no farmakodinamiskā viedokļa. Atkārotas diltiazema (240 mg divreiz dienā), verapamila (240 mg reizi dienā) un nifedipīna (20 mg divreiz dienā) devas izraisīja kopējās dronedarona iedarbības palielināšanos attiecīgi 1,7, 1,4 un 1,2 reizes. Dronedarons (400 mg divreiz dienā) palielina arī kalcija antagonistu kopējo iedarbību (verapamilam 1,4 reizes un nisoldipīnam 1,5 reizes). Klīniskajos pētījumos 13% pacientu vienlaikus saņēma kalcija antagonistus un dronedaronu. Hipotensijas, bradikardijas un sirds mazspējas risks nepalielinājās. Kopumā, farmakokinētiskās mijiedarbības un iespējamās farmakodinamiskās mijiedarbības dēļ, kalcija antagonisti ar nomācošu iedarbību uz sinusa un atrioventrikulāro mezglu, piemēram, verapamils un diltiazems, kopā ar dronedaronu lietojami uzmanīgi. Šo zāļu lietošana jāsāk mazā devā, un devas palielināšanu drīkst veikt tikai pēc EKG novērtēšanas. Pacientiem, kuri jau lieto kalcija antagonistus, kad tiek sākta dronedarona lietošana, jāveic EKG un nepieciešamības gadījumā jāpielāgo kalcija antagonista deva (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Citi vidēji stipri/vāji CYP 3A4 inhibitori Dronaderona iedarbību var palielināt arī citi vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori.
6

CYP 3A4 induktori Rifampicīns (600 mg reizi dienā) samazināja dronedarona kopējo iedarbību par 80%, nozīmīgi neiespaidojot tā aktīvā metabolīta kopējo iedarbību. Tāpēc vienlaicīga rifampicīna un citu spēcīgu CYP 3A4 induktoru, piemēram, fenobarbitāla, karbamazepīna, fenitoīna un asinszāles preparātu, lietošana nav ieteicama, jo tie samazina dronedarona kopējo iedarbību.
MAO inhibitori Pētījumā in vitro noskaidrots, ka MAO inhibitori veicina dronedarona aktīvā metabolīta metabolismu. Šā novērojuma klīniskā nozīme nav zināma (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
MULTAQ ietekme uz citām zālēm Mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē CYP 3A4  Statīni Dronedarons var palielināt statīnu, kas ir CYP 3A4 un/vai P-glikoproteīnu substrāti, kopējo iedarbību. Dronedarons (400 mg divreiz dienā) palielināja simvastatīna un simvastatīna skābes kopējo iedarbību attiecīgi 4 un 2 reizes. Paredzams, ka dronedarons varētu palielināt arī lovastatīna iedarbību tādā pašā apmērā kā simvastatīna skābes kopējo iedarbību. Mijiedarbība starp dronedaronu un atorvastatīnu bija vāja (vidēji 1,7 reizes palielināja atorvastatīna iedarbību). Starp dronedaronu un statīniem, ko transportē OATP, piemēram, rosuvastatīnu, bija vāja mijiedarbība (kā rezultātā vidēji 1,4 reizes palielinājās rosuvastatīna iedarbība). Klīniskajos pētījumos nebija nekādu pierādījumu, lai satrauktos par drošumu, kad dronedaronu lietoja kopā ar statīniem, ko metabolizē CYP 3A4. Tomēr saņemti spontāni ziņojumi par rabdomiolīzes gadījumiem, dronedaronu lietojot kombinācijā ar statīnu (īpaši simvastatīnu), tādēļ, lietojot vienlaicīgi ar statīniem, jāievēro piesardzība. Jāapsver mazāka statīnu sākumdeva un balstdeva atbilstoši statīnu zāļu aprakstā ieteiktajam un jāraugās, vai pacientiem neparādās klīniskās muskuļu toksicitātes pazīmes (skatīt 4.4. apakšpunktu).
 Kalcija antagonisti Dronedarona un kalcija antagonistu mijiedarbība aprakstīta iepriekš (skatīt 4.4. apakšpunktu).
 Imūnsupresanti Dronedarons varētu palielināt imūnsupresantu (takrolima, sirolima, everolima un ciklosporīna) koncentrāciju plazmā. Vienlaicīgas lietošanas gadījumā ar dronedaronu ieteicams kontrolēt to koncentrāciju plazmā un atbilstoši pielāgot devu.
 Iekšķīgi lietojamie pretapaugļošanās līdzekļi Veseliem indivīdiem, kuri saņēma dronedaronu (800 mg divreiz dienā) vienlaikus ar perorālajiem pretapaugļošanās līdzekļiem, nenovēroja etinilestradiola un levonorgestrela līmeņa pazemināšanos.
Mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē CYP 2D6: bēta blokatoriem, antidepresantiem  Beta blokatori Pirms MULTAQ lietošanas sākšanas jāpārtrauc sotalola lietošana (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu). Bēta blokatoru, ko metabolizē CYP 2D6, kopējo iedarbību dronedarons var palielināt. Turklāt bēta blokatori var mijiedarboties ar dronedaronu no farmakodinamiskā viedokļa. Dronedarons pa 800 mg dienā palielināja metoprolola kopējo iedarbību 1,6 reizes un propranolola kopējo iedarbību 1,3 reizes (t. i., daudz mazāk nekā 6-kārtīgā atšķirība, ko novēroja starp vājiem un ekstensīviem CYP 2D6 metabolizētājiem). Klīniskajos pētījumos novēroja bradikardiju daudz biežāk, kad dronedaronu lietoja kombinācijā ar bēta blokatoriem. Farmakokinētiskās un iespējamās farmakodinamiskās mijiedarbības dēļ bēta blokatori uzmanīgi lietojami vienlaikus ar dronedaronu. Šo zāļu lietošana jāsāk mazā devā, un devu drīkst palielināt tikai pēc EKG novērtēšanas. Pacientiem, kuri jau lieto bēta blokatorus, kad tiek sākta dronedarona lietošana, jāveic EKG pārbaude un nepieciešamības gadījumā jāpielāgo deva (skatīt 4.4. apakšpunktu).
7

 Antidepresanti Dronedarons ir vājš CYP 2D6 inhibitors cilvēkam, tāpēc paredzams, ka tam būs neliela ietekme uz antidepresantiem, ko metabolizē CYP 2D6.
Mijiedarbība ar P-gp substrātu  Digoksīns Dronedarons (pa 400 mg divreiz dienā) palielināja digoksīna kopējo iedarbību 2,5 reizes, inhibējot Pgp transporta olbaltumvielu. Turklāt sirds glikozīdi var mijiedarboties ar dronedaronu no farmakodinamiskā viedokļa. Iespējama sinerģiska ietekme uz sirdsdarbības ātrumu un atrioventrikulāro vadīšanu. Klīniskajos pētījumos paaugstināts sirds glikozīdu līmenis un/vai vairāk gastrointestinālo traucējumu, kas liecina par sirds glikozīdu toksisku ietekmi, tika novērots, kad dronedarons tika lietots vienlaikus ar sirds glikozīdiem. Digoksīna deva jāsamazina par aptuveni 50%, digoksīna līmenis serumā rūpīgi jākontrolē, ieteicama klīniska un EKG kontrole.
 Dabigatrāns Reizi dienā lietojot 150 mg dabigatrāna eteksilāta vienlaikus ar 400 mg dronedarona divreiz dienā, dabigatrāna AUC0-24 un Cmax palielinājās attiecīgi par 100% un 70%. Nav pieejami klīniski dati par šo zāļu vienlaicīgu lietošanu pacientiem ar PM. Šo zāļu vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar varfarīnu un losartānu (CYP 2C9 substrātiem)  Varfarīns un citi K vitamīna antagonisti Dronedarons (600 mg divreiz dienā) palielināja S-varfarīna līmeni 1,2 reizes, nemainot R-varfarīna līmeni, un starptautisko normalizēto attiecību (INR) palielināja tikai 1,07 reizes. Tomēr ziņots, ka pacientiem, kas iekšķīgi lietoja antikoagulantus, parasti 1 nedēļas laikā pēc dronedarona lietošanas sākšanas klīniski nozīmīgi palielinājās INR (≥5). Tādēļ pacientiem, kas lieto K vitamīna antagonistus saskaņā ar to zāļu aprakstu, pēc dronedarona lietošanas sākšanas stingri jākontrolē INR.
 Losartāns un citi AIIRA (angiotensīna II receptoru antagonisti) Netika novērota mijiedarbība starp dronedaronu un losartānu, kā arī nav paredzama mijiedarbība starp dronedaronu un citiem AIIRA.
Mijiedarbība ar teofilīnu (CYP 1A2 substrātiem) Dronedarons pa 400 mg divreiz dienā nepalielina teofilīna kopējo iedarbību līdzsvara stāvoklī.
Mijiedarbība ar metformīnu (OCT1 un OCT2 substrāts) Starp dronedaronu un metformīnu, OCT1 un OCT2 substrātu, netika novērota mijiedarbība.
Mijiedarbība ar omeprazolu (CYP 2C19 substrāts) Dronedarons neietekmē omeprazola, CYP 2C19 substrāta, farmakokinētiku.
Mijiedarbība ar klopidogrelu Dronedarons neietekmē klopidogrela un tā aktīvā metabolīta farmakokinētiku.
Cita informācija Pantoprazolam (40 mg reizi dienā) – zālēm, kas paaugstina kuņģa pH, neietekmējot citohromu P450, nebija nozīmīgas ietekmes uz dronedarona farmakokinētiku.
Greipfrūtu sula (CYP 3A4 inhibitors) Atkārtotas 300 ml greipfrūtu sulas devas trīs reizes dienā 3 reizes palielināja dronedarona kopējo iedarbību. Tāpēc pacienti jābrīdina dronedarona lietošanas laikā izvairīties no greipfrūtu sulas dzērieniem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
8

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā un grūtniecība Par dronedarona lietošanu grūtniecēm datu nav vai to ir maz. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). MULTAQ nav ieteicams grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, ja netiek lietota kontracepcija.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai dronedarons un tā metabolīti izdalās mātes pienā cilvēkam. Pieejamie farmakodinamikas/toksikoloģiski dati par dzīvniekiem liecina, ka dronedarons un tā metabolīti izdalās pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušiem/zīdaiņiem. Jāpieņem lēmums, vai nu pārtraukt barot bērnu ar krūti, vai pārtraukt/atturēties no MULTAQ terapijas, ņemot vērā ieguvumu no barošanas ar krūti bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.
Fertilitāte Pētījumos ar dzīvniekiem dronedarons neietekmēja auglību.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
MULTAQ neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus var ietekmēt blakusparādības, piemēram, nogurums.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma īpašību apkopojums Tādu iekšējo faktoru kā dzimums un vecums ietekmes novērtējums uz kādas ārstēšanas izraisītas blakusparādības sastopamības biežumu liecināja par dzimuma (sievietēm) ietekmi uz jebkādu blakusparādību un nopietnu blakusparādību sastopamību.
Klīniskajos pētījumos zāļu lietošanu priekšlaikus blakusparādību dēļ pārtrauca 11,8% ar dronedaronu ārstēto pacientu un 7,7% ar placebo ārstēto pacientu. Biežākais MULTAQ terapijas pārtraukšanas iemesls bija gastrointestināli traucējumi (3,2% pacientu pret 1,8% pacientu placebo grupā). Dronedarona 400 mg divreiz dienā lietošanas gadījumā biežāk novērotās blakusparādības 5 pētījumos bija caureja, slikta dūša un vemšana, nogurums un astēnija.
Nevēlāmo blakusparādību saraksts tabulas veidā Dronedarona 400 mg divreiz dienā lietošanas drošuma raksturojums pacientiem ar priekškambaru mirdzēšanu (PM) vai priekškambaru plandīšanos (PP) pamatojas uz 5 placebo kontrolētiem pētījumiem, kuros kopā tika randomizēti 6285 pacienti (3282 pacienti saņēma dronedaronu pa 400 mg divreiz dienā, un 2875 pacienti saņēma placebo). Vidējais lietošanas ilgums pētījumos bija 13 mēneši. ATHENA pētījumā maksimālais novērošanas ilgums bija 30 mēneši. Dažas blakusparādības tika atklātas pēcreģistrācijas periodā. Blakusparādības sakārtotas pa sistēmas orgānu grupām. Sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (> 1/10), bieži (> 1/100 līdz < 1/10), retāk (> 1/1000 – līdz < 1/100), reti (> 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 00); nav zināmi (nevar novērtēt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
9

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības

Sistēmas orgānu Ļoti bieži

grupa

(> 1/10)

Imūnās sistēmas traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi Sirds funkcijas traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sastrēguma sirds mazspēja (skatīt turpmāk)

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ādas un zemādas audu bojājumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Izmeklējumi

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs*

Bieži (> 1/100 līdz < 1/10)

Retāk (> 1/1000līdz< 1/100)

Disgeizija

Reti (> 1/10 000 līdz < 1/1000) Anafilaktiskas reakcijas, arī angioneirotiska tūska Ageizija

Bradikardija (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu)
Caureja Vemšana Slikta dūša Sāpes vēderā Dispepsija Aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes
Izsitumi (arī ģeneralizēti, makulozi, makulopapulozi) Nieze
Nogurums Astēnija

Intersticiāla plaušu slimība, tostarp pneimonīts un plaušu fibroze (skatīt turpmāk)
Eritēmas (arī eritēma un eritematozi izsitumi) Ekzēma Fotosensibilizācija s reakcijas Alerģisks dermatīts Dermatīts

Vaskulīts, tostarp leikocitoklastisks vaskulīts
Hepatocelulārs aknu bojājums, tostarp arī dzīvību apdraudoša akūta aknu mazspēja (skatīt 4.4. apakšpunktu)

QTc Bazett

10

intervāla pagarināšanās#
*  10% piecas dienas pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu) # > 450 ms vīriešiem un > 470 ms sievietēm (skatīt 4.4. apakšpunktu)
c. Atsevišķu blakusparādību apraksts Piecos placebo kontrolētos pētījumos sastrēguma sirds mazspējas (SSM) rašanās biežums dronedarona grupā bija līdzīgs placebo grupā novērotam (ļoti bieži, 11,2% pret 10,9%). Šis biežums jāaplūko saistībā ar palielinātu SSM biežumu pacientiem ar PM. Ziņots par SSM gadījumiem pēcreģistrācijas periodā (biežums nav zināms) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Piecos ar placebo kontrolētos pētījumos plaušu patoloģiju gadījumi dronedarona grupā tika novēroti 0,6% pacientu salīdzinājumā ar 0,8% grupā, kas saņēma placebo. Pēcreģistrācijas periodā ir aprakstīti intersticiālas plaušu slimības, tostarp pneimonīta un plaušu fibrozes, gadījumi (to biežums nav zināms). Daudzi pacienti iepriekš bija saņēmuši amiodaronu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav zināms, vai dronedaronu un/vai tā metabolītus var izvadīt dialīzē (hemodialīzē, peritoneālajā dialīzē vai hemofiltrācijā).
Nav pieejams specifisks antidots. Pārdozēšanas gadījumā ārstēšanai jābūt uzturošai un vērstai uz simptomu mazināšanu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: sirds līdzekļi, III grupas antiaritmiskie līdzekļi, ATĶ kods: C01BD07
Darbības mehānisms Dzīvniekiem dronedarons novērš priekškambaru mirdzēšanu vai atjauno normālu sinusa ritmu atkarībā no izmantotā modeļa. Tas arī novērš kambaru tahikardiju un kambaru fibrilāciju vairākos dzīvnieku modeļos. Šo iedarbību, visticamāk, nosaka tā elektrofizioloģiskās īpašības, kas pieder pie visām četrām Vaughan-Williams grupām. Dronedarons ir daudzkanālu blokators, kas inhibē kālija plūsmu (arī IK(Ach), IKur, IKr, IKs) un tādējādi paildzina sirds darbības potenciālu un refraktāro periodu (III grupa). Tas arī inhibē nātrija plūsmas (Ib grupa) un kalcija plūsmas (IV grupa). Tas nekonkurējoši pretdarbojas adrenerģiskajai aktivitātei (II grupa).
Farmakodinamiskā iedarbība Dzīvnieku modeļos dronedarons palēnina sirdsdarbības ātrumu. Tas pagarina Wenckeback ciklu un AH, PQ, QT intervālu, nozīmīgi neietekmējot vai nedaudz palielinot QTc intervālu un nemainot HV un QRS intervālu. Tas palielina priekškambaru, efektīvos refraktārus periodus (ERP), atroventrikulārā mezgla un kambaru ERP nedaudz pagarinājās ar minimālu atgriezenisko, no biežuma atkarīgo pakāpi. Dronedarons pazemina arteriālo asinsspiedienu un miokarda kontraktilitāti (dP/dt max), nemainot kreisā kambara izsviedes frakciju, un samazina skābekļa patēriņu miokardā.
11

Dronedaronam piemīt vazodilatējošās īpašības koronārajās artērijās (saistītas ar slāpekļa oksīda ceļa aktivāciju) un perifērajās artērijās. Dronedaronam ir netieša antiadrenerģiska iedarbība un daļējs antagonisms pret adrenerģisko stimulāciju. Tas mazina alfa adrenerģisko asinsspiediena atbildes reakciju pret epinefrīnu un bēta1 un bēta2 atbildes reakciju pret izoproterenolu.
Klīniskā efektivitāte un drošums Ar PM saistītas hospitalizācijas riska samazināšanās Dronedarona efektivitāte ar PM saistītas hospitalizācijas riska mazināšanā tika pierādīta pacientiem ar PM vai PM anamnēzē un papildu riska faktoriem ATHENA daudzcentru, starptautiskajā, dubultmaskētajā un randomizētajā placebo kontrolētajā pētījumā. Pacientiem vajadzēja būt vismaz vienam riska faktoram (to vidū vecumam, hipertensijai, diabētam, pārciestiem cerebrovaskulāriem traucējumiem, kreisā priekškambara diametram >50 mm vai KKIF <0,40) kopā ar PM/PP un sinusa ritmam, kas būtu diagnosticēti pēdējos 6 mēnešos. Pacienti, kas bija saņēmuši amiodaronu 4 nedēļu laikā pirms randomizācijas, netika iekļauti. Pacientiem varēja būt PM/PP vai sinusa ritms pēc spontānas konversijas vai pēc kādas procedūras. Tika randomizēti četri tūkstoši seši simti divdesmit astoņi (4628) pacienti, kas tika ārstēti ne ilgāk kā 30 mēnešus (vidējais novērošanas ilgums 22 mēneši) ar vai nu 400 mg dronedarona divreiz dienā (2301 pacients), vai placebo (2327 pacienti) papildus konvencionālajai terapijai, kas ietvēra bēta blokatorus (71%), AKE inhibitorus vai AIIRA (69%), sirds glikozīdus (14%), kalcija antagonistus (14%), statīnus (39%), perorālos antikoagulantus (60%), pastāvīgu antiagregantu terapiju (6%) un/vai diurētiskos līdzekļus (54%).
Pētījuma primārais vērtējamais beigu raksturlielums bija laiks līdz pirmajai hospitalizācijai kardiovaskulāra cēloņa dēļ vai līdz nāvei jebkura cēloņa dēļ. Pacienti bija vecumā no 23 līdz 97 gadiem un 42% bija vecāki par 75 gadiem. Četrdesmit septiņi procenti (47%) pacientu bija sievietes, un vairums bija baltās rases pārstāvju (89%).
Vairumam bija hipertensija (86%) un strukturāla sirds slimība (60%) (arī koronāro artēriju slimība: 30%, sastrēguma sirds mazspēja (SSM): 30%, KKIF <45%: 12%). Divdesmit pieciem procentiem (25%) sākotnēji bija PM.
Dronedarons mazināja kardiovaskulāras hospitalizācijas vai nāves jebkura cēloņa dēļ sastopamību par 24,2%, salīdzinot ar placebo (p <0,0001).
Kardiovaskulārās hospitalizācijas vai jebkāda cēloņa izraisītas nāves mazināšanās visās apakšgrupās bija vienāda, neatkarīgi no sākotnējiem raksturlielumiem vai lietotajām zālēm (AKE inhibitori vai AIIRA; bēta blokatori, sirds glikozīdi, statīni, kalcija antagonisti, diurētiskie līdzekļi) (skatīt 1. attēlu).
12

1. attēls. Relatīvā riska (dronedarons 400 mg divreiz dienā pret placebo) raksturlielumi ar 95% ticamības intervālu atbilstoši izvēlētajiem sākotnējiem raksturlielumiem – pirmajai kardiovaskulārajai hospitalizācijai vai nāvei jebkura cēloņa dēļ.

Raksturlielums N

RR [95 % TI] (a)

Vecums (gadi)

< 65

873 0,89 [0,71; 1,11]

[65 – 75]

1830 0,71 [0,60; 0,83]

>=75

1925 0,75 [0,65; 0,87]

Dzimums

Vīrieši

2459 0,74 [0,64; 0,85]

Sievietes

2169 0,77 [0,67; 0,89]

Esoša PM/PP

Jā

1155 0,74 [0,61; 0,91]

Nē

3473 0,76 [0,68; 0,85]

Strukturāla sirds slimība

Jā

2732 0,76 [0,67; 0,85]

Nē

1853 0,77 [0,65; 0,92]

KKIF < 35 % vai NYHA>= I klase

Jā

1417 0,74 [0,63; 0,87]

Nē

3146 0,77 [0,68; 0,87]

KKIF (%)

< 35

179 0,68 [0,44; 1,03]

>= 35

4365 0,76 [0,69; 0,84]

Bēta blokatori

Jā

3269 0,78 [0,69; 0,87]

Nē

1359 0,71 [0,58; 0,86]

AKE vai AII receptoru antagonisti

Jā

3216 0,74 [0,66; 0,83]

Nē

1412 0,79 [0,66; 0,95]

Sirds glikozīdi

Jā

629 0,76 [0,59; 0,98]

Nē

3999 0,76 [0,68; 0,84]

Kalcija antagonisti (c)

Jā

638 0,63 [0,48; 0,82]

Nē

3990 0,78 [0,70; 0,87]

P raksturlielums (b)
0,27 0,65 0,85 0,85 0,71 0,58 0,41 0,59 0,96 0,15

Dronedarons labāks

Placebo labāks

a Noteikts pēc Cox regresijas modeļa b P raksturlielums mijiedarbībai starp sākotnējiem raksturlielumiem un ārstēšanu, pamatojoties uz Cox regresijas modeli c Kalcija antagonisti ar sirdsdarbību palēninošu iedarbību bija tikai diltiazēms, verapamils un bepridils
Līdzīgus rezultātus ieguva par kardiovaskulāras hospitalizācijas sastopamību ar riska mazināšanos par 25,5% (p < 0,0001). Pētījuma gaitā nāves gadījumu skaits jebkāda cēloņa dēļ dronedarona (116/2301) un placebo (139/2327) grupās bija līdzīgs.

13

Sinusa ritma saglabāšana EURIDIS un ADONIS pētījumā kopumā 1237 pacienti ar iepriekšēju PM vai PP epizodi tika randomizēti ambulatoros apstākļos un ārstēti vai nu ar dronedaronu pa 400 mg divreiz dienā (n = 828), vai placebo (n = 409) papildus konvencionālajai terapijai (ietverot perorālos antikoagulantus, bēta blokatorus, AKE inhibitorus vai AIIRA, pastāvīgu antiagregantu lietošanu, diurētiskos līdzekļus, statīnus, sirds glikozīdus un kalcija antagonistus). Pacientiem bija vismaz viena ar EKG pierādīta PM/PP epizode pēdējos 3 mēnešos un sinusa ritms vismaz vienu stundu, un viņi tika novēroti 12 mēnešus. Pacientiem, kuri lietoja amiodaronu, aptuveni 4 stundas pēc pirmās zāļu lietošanas reizes tika veikta EKG, lai pārliecinātos par panesamību. Citu antiaritmisko līdzekļu lietošana bija jāpārtrauc vismaz 5 eliminācijas pusperiodus no plazmas pirms pirmās pētāmo zāļu lietošanas reizes. Pacienti bija vecumā no 20 līdz 88 gadiem, vairums bija baltās rases pārstāvji (97%), vīrieši (69%). Biežākās blakusslimības bija hipertensija (56,8%) un strukturāla sirds slimība (41,5%), arī koronārā sirds slimība (21,8%).
EURIDIS un ADONIS apkopotajos datos, kā arī atsevišķajos pētījumos dronedarons nemainīgi aizkavēja laiku līdz pirmajam PM/PP atkārtošanās gadījumam (primārais vērtētais beigu raksturlielums). Salīdzinot ar placebo, dronedarons 12 mēnešu pētījuma periodā samazināja pirmās PM/PP atkārtošanās risku par 25% (p = 0,00007). Vidējais laiks no randomizācijas līdz pirmajam PM/PP atkārtošanās gadījumam dronedarona grupā bija 116 dienas, t. i., 2,2 reizes ilgāk nekā placebo grupā (53 dienas).
DIONYSOS pētījumā dronedarona (400 mg divreiz dienā) lietošanas efektivitāti un drošumu salīdzināja ar amiodaronu (600 mg dienā 28 dienas, tad 200 mg dienā) 6 mēnešu garumā. Kopumā tika randomizēti 504 pacienti ar diagnosticētu PM, 249 saņēma dronedaronu un 255 amiodaronu. Pacientu vecums bija no 28 līdz 90 gadiem, 49% bija vecāki par 65 gadiem. Primārā vērtējamā efektivitātes beigu raksturlieluma, kas definēts kā pirmais PM atkārtošanās gadījums vai priekšlaicīga pētāmo zāļu lietošanas pārtraukšana nepanesamības vai efektivitātes trūkuma dēļ, sastopamība pēc 12 mēnešiem bija 75% dronedarona grupā un 59% amiodarona grupā (riska attiecība = 1,59, log-rank p vērtība <0,0001). PM atkārtošanās bija attiecīgi 63,5% gadījumu salīdzinājumā ar 42% gadījumu. PM atkārtošanās gadījumi (arī konversijas trūkums) biežāk bija dronedarona grupā, bet pētāmo zāļu lietošana efektivitātes trūkuma dēļ biežāk tika pārtraukta amiodarona grupā. Galvenā drošuma beigu vērtējamā raksturlieluma, kas definēts kā vairogdziedzera, aknu, plaušu, neirālo, ādas, acu vai specifisku gastrointestinālu blakusparādību rašanās vai priekšlaicīga pētāmo zāļu lietošanas pārtraukšana blakusparādības dēļ, sastopamība dronedarona grupā bija samazināta par 20%, salīdzinot ar amiodarona grupu (p = 0,129). Šo samazinājumu veidoja nozīmīgi mazāka vairogdziedzera un neirālo traucējumu sastopamība, kā arī ādas un acu blakusparādību mazākas sastopamības tendence un retāka priekšlaicīga pētāmo zāļu lietošanas pārtraukšana efektivitātes trūkuma dēļ, salīdzinot ar amiodarona grupu. Dronedarona grupā biežāk novēroja kuņģa-zarnu trakta blakusparādības, galvenokārt caureju (12,9% salīdzinājumā ar 5,1%).
Pacienti ar sirds mazspējas simptomiem miera stāvoklī vai minimālas slodzes laikā iepriekšējā mēnesī vai tie, kuri bijuši hospitalizēti sirds mazspējas dēļ iepriekšējā mēnesī ANDROMEDA pētījums tika veikts 627 pacientiem ar kreisā kambara disfunkciju, kas bija hospitalizēti ar pirmreizēju sirds mazspēju vai esošās sirds mazspējas pasliktināšanos, kuriem pēdējā mēnesī bija vismaz viena aizdusas epizode pie nelielas slodzes vai miera stāvoklī (III vai IV funkcionālā klase pēc NYHA klasifikācijas) vai lēkmjveida elpas trūkums nakts laikā. Pacientu vecums bija no 27 līdz 96 gadiem, 68% bija vecāki par 65 gadiem. Pētījums tika priekšlaikus pārtraukts novērotās nāves gadījumu nelīdzsvarotības dēļ dronedarona grupā [n = 25 pret 12 (placebo), p = 0,027] (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Pacienti ar pastāvīgu priekškambaru mirdzēšanu PALLAS bija randomizēts, ar placebo kontrolēts pētījums, kurā tika vērtēts ieguvums, ko nodrošina dronedarona lietošana pa 400 mg divas reizes dienā papildus standartterapijai pacientiem ar pastāvīgu priekškambaru mirdzēšanu un vēl citiem riska faktoriem (~ 69% pacientu bija sastrēguma sirds
14

mazspēja, ~ 41% pacientu bija koronārā sirds slimība, ~ 27% pacientu anamnēzē bija insults vai pārejoša išēmijas lēkme, ~ 20,7% pacientu bija KKIF  40%, un ~ 18% pacientu bija 75 gadus veci ar vienlaicīgu hipertensiju un diabētu). Pēc 3149 pacientu randomizācijas (placebo = 1577, dronedarons = 1572) šis pētījums tika priekšlaikus pārtraukts, jo ievērojami palielinājās sirds mazspējas [(placebo = 33, dronedarons = 80, RA = 2,49 (1,66–3,74)], insulta [(placebo = 8, dronedarons = 17, RA = 2,14 (0,92–4,96)] un kardiovaskulāras nāves [(placebo = 6, dronedarons = 15, RA = 2,53 (0,98–6,53)] gadījumu sastopamība (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Pēc perorālas lietošanas pēc ēšanas dronedarons labi uzsūcas (vismaz 70%). Tomēr presistēmiskā pirmā loka metabolisma dēļ dronedarona absolūtā bioloģiskā pieejamība (lietojot kopā ar uzturu) ir 15%. Lietošana vienlaikus ar uzturu palielina dronedarona bioloģisko pieejamību vidēji 2 – 4 reizes. Pēc perorālas lietošanas pēc ēšanas maksimālā dronedarona un galvenā cirkulējošā aktīvā metabolīta (N-debutilmetabolīta) koncentrācija plazmā tiek sasniegta 3 – 6 stundās. Pēc atkārtotas lietošanas pa 400 mg divreiz dienā līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta 4 – 8 ārstēšanas dienās, un vidējais dronedarona akumulācijas koeficients ir no 2,6 līdz 4,5. Vidējā dronedarona Cmax līdzsvara stāvoklī ir 84 – 147 ng/ml, un galvenā N-debutilmetabolīta kopējā iedarbība ir līdzīga sākotnējās vielas kopējai iedarbībai. Dronedarona un tā N-debutilmetabolīta farmakokinētika abiem nedaudz atšķiras no devas proporcionalitātes: devas palielināšana 2 reizes izraisa aptuveni 2,5 – 3 reizes lielāku Cmax un AUC.
Izkliede Dronedarona un tā N-debutilmetabolīta saistība ar plazmas olbaltumiem in vitro ir attiecīgi 99,7% un 98,5% un nav piesātināma. Abas vielas galvenokārt saistās ar albumīnu. Pēc intravenozas (i. v.) ievadīšanas izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā (Vss) variē no 1200 līdz 1400 l.
Biotransformācija Dronedaronu ekstensīvi metabolizē, galvenokārt CYP 3A4 (skatīt 4.5. apakšpunktu). Galvenais metabolisma ceļš ietver N-debutilāciju, veidojoties galvenajam cirkulējošajam aktīvajam metabolītam, pēc tam notiek oksidēšanās, oksidatīva dezaminēšana, veidojoties neaktīvam propanojskābes metabolītam, pēc tam notiek oksidēšanās un tieša oksidēšanās. Monoamīnoksidāzes daļēji veicina dronedarona aktīvā metabolīta metabolismu (skatīt 4.5. apakšpunktu). N-debutilmetabolītam piemīt farmakodinamiska iedarbība, bet tas ir 3 – 10 reižu vājāks nekā dronaderons. Šis metabolīts cilvēka organismā papildina dronedarona farmakoloģisko iedarbību.
Eliminācija Pēc perorālas lietošanas aptuveni 6% radioaktīvi iezīmētās devas tiek izvadīti urīnā, pārsvarā metabolītu veidā (nemainīts savienojums urīnā netiek izvadīts), un 84% tiek izvadīti izkārnījumos, pārsvarā metabolītu veidā. Pēc intravenozas ievadīšanas dronedarona plazmas klīrenss variē no 130 līdz 150 l/h. Dronedarona terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 25 – 30 stundu, N-debutilmetabolītam – aptuveni 20 – 25 stundas. Pacientiem dronedarons un tā metabolīts tiek pilnībā izvadīts no plazmas 2 nedēļu laikā pēc ārstēšanas pabeigšanas ar 400 mg divreiz dienā.
Īpašas pacientu grupas Dronedarona farmakokinētika pacientiem ar PM atbilst tai, kāda konstatēta veseliem indivīdiem. Dzimums, vecums un ķermeņa masa ir faktori, kas ietekmē dronedarona farmakokinētiku. Katram no šiem faktoriem ir neliela ietekme uz dronedaronu.
Dzimums Sieviešu kārtas pacientēm dronedarona un tā N-debutilmetabolīta kopējā iedarbība vidēji 1,3 – 1,9 reizes pārsniedz kopējo iedarbību vīriešu kārtas pacientiem.
15

Gados vecāki pacienti No kopējā pacientu skaita dronedarona klīniskajos pētījumos 73% bija 65 gadus veci un vecāki un 34% bija 75 gadus veci un vecāki. 65 gadus vecajiem un vecākajiem pacientiem dronedarona kopējā iedarbība ir par 23% lielāka nekā par 65 gadiem jaunākiem pacientiem.
Aknu darbības traucējumi Indivīdiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nesaistīta dronedarona kopējā iedarbība ir palielināta 2 reizes. Aktīvā metabolīta kopējā iedarbība ir samazināta par 47 % (skatīt 4.2. apakšpunktu). Smagu aknu darbības traucējumu ietekme uz dronedarona farmakokinētiku nav vērtēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Nieru darbības traucējumu ietekme uz dronedarona farmakokinētiku nav vērtēta specifiskā pētījumā. Nav paredzams, ka traucēta nieru darbība mainīs dronedarona farmakokinētiku, jo nemainīts savienojums urīnā neizdalās un tikai aptuveni 6% devas tika izvadīti urīnā metabolītu veidā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Ņemot vērā in vivo mikrokodoliņu testa rezultātus pelēm un četru in vitro testu rezultātus, dronedaronam nav genotoksiskas iedarbības. Divu gadu perorālas kancerogenitātes pētījumos lielākā dronedarona deva, kas tika lietota 24 mēnešus, bija 70 mg/kg dienā žurkām un 300 mg/kg dienā pelēm. Novērojumi bija palielināta krūšu dziedzeru audzēju sastopamība peļu mātītēm, palielināta histiocītisku sarkomu sastopamība pelēm, un palielināta hemangiomu sastopamība mezentērija limfmezglu līmenī žurkām, kas viss radās, lietojot tikai lielāko pārbaudāmo devu (atbilst 5 – 10 reizes lielākai kopējai iedarbībai nekā cilvēka terapeitiskā deva). Hemangiomas nav pirmsvēža pārmaiņas un nepārveidojas par ļaundabīgām hemangiosarkomām ne dzīvniekiem, ne cilvēkam. Neviens no šiem novērojumiem netika uzskatīts par nozīmīgu cilvēkam.
Hroniskas toksicitātes pētījumos tika novērota viegla un atgriezeniska fosfolipidoze (putaino makrofāgu uzkrāšanās) mezentērija limfmezglos, pārsvarā žurkām. Šo iedarbību uzskata par specifisku šai sugai un neatbilstošu cilvēkam.
Lietojot lielas devas žurkām, dronedarons radīja izteiktu ietekmi uz embrija un augļa attīstību, piemēram, palielinātu pēcimplantācijas bojāeju, samazinātu augļa un placenta masu un ārējas, viscerālas un skeleta kroplības.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Hipromeloze (E464), kukurūzas ciete, krospovidons (E1202), poloksamērs 407, laktozes monohidrāts, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts (E572).
Tabletes apvalks Hipromeloze (E464),
16

makrogols 6000, titāna dioksīds (E171), karnaubas vasks (E903). 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs  Necaurspīdīgs PVH/alumīnija blisteris iepakojumā pa 20, 50 un 60 apvalkotām tabletēm.  Necaurspīdīgs PVH/alumīnija vienas devas perforēts blisteris iepakojumā pa 100 x 1 apvalkotai
tabletei. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie F-75008 Paris Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/09/591/001 – Kastītes pa 20 apvalkotām tabletēm EU/1/09/591/002 - Kastītes pa 50 apvalkotām tabletēm EU/1/09/591/003 - Kastītes pa 60 apvalkotām tabletēm EU/1/09/591/004 - Kastītes pa 100 x 1 apvalkotām tabletēm
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2009.gada 26. novembris Pārreģistrācijas datums: 2014. gada 22. septembris
17

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www,ema.europa.eu.
18

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KURI ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
19

A. RAŽOTĀJI, KURI ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Sanofi Winthrop Industrie 1 rue de la Vierge Ambarès et Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex Francija
Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Private Co.Ltd 2112 Veresegyhaz Lévai u.5 Ungārija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
Papildināts RPP jāiesniedz:   pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija,
kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi.
 Riska mazināšanas papildu pasākumi
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jānodrošina, lai veselības aprūpes speciālistiem, kuri gatavojas parakstīt vai izsniegt MULTAQ, tiktu izsniegta vai būtu pieejama jaunākā zāļu apraksta versija un MULTAQ norādījumi parakstītājam.
20

MULTAQ norādījumu parakstītājam formāts un saturs kopā ar komunikācijas un piegādes plānu pirms izplatīšanas jāapstiprina katras dalībvalsts kompetentai valsts iestādei.
Papildu riska mazināšanas pasākumi attiecas uz šāda veida risku: • sirds mazspēja (arī lietošana pacientiem ar nestabilu hemodinamiku, kuriem anamnēzē vai
vienlaicīgi ir sirds mazspēja vai kreisā kambara sistoliska disfunkcija un pre-renāla azotēmija); • lietošana pastāvīgas priekškambaru mirdzēšanas (PM) gadījumā, kas definēta kā PM ilgums ≥6 mēneši (vai ilgums nav zināms), un ārsts apsver iespēju neturpināt mēģinājumus atjaunot sinusa ritmu; • zāļu-zāļu mijiedarbība ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem; • asiņošana ar INR palielināšanos saistībā ar INR modificējošu zāļu (varfarīna) lietošanu; • plaušu – intersticiāla plaušu – slimība (ILD); • hepatotoksicitāte; • nefrotoksicitāte; • zāļu-zāļu mijiedarbība ar sirds glikozīdiem, kalcija antagonistiem ar sirdsdarbību palēninošu iedarbību, bēta blokatoriem, statīniem, takrolimu un sirolimu, spēcīgiem CYP3A4 induktoriem, dabigatrānu un risku, par ko trūkst informācijas: • iedarbība smagu aknu darbības traucējumu gadījumā.
Izglītojošais materiāls ir Norādījumi parakstītājam: • pirms ārstēšanas sākšanas veikt pacientu skrīningu:
- kontrindicēta lietošana pastāvīgas priekškambaru mirdzēšanas gadījumā, - kontrindicēta lietošana, ja anamnēzē vai pašlaik ir sirds mazspēja vai kreisā kambara
sistoliska disfunkcija (KKSD), - zāļu-zāļu mijiedarbības nepieļaušana, - lietošanas drošums attiecībā uz aknām, plaušām un nierēm; • uzraudzīt pacientus ārstēšanas laikā un nepieciešamības gadījumā pārtraukt dronedarona lietošanu: - EKG, - klīniski sirds simptomi, - zāļu mijiedarbība, - aknu, plaušu, koagulācijas un nieru funkcionālie testi; • konsultēt pacientus par zāļu lietošanu: - izskaidrot pacientiem simptomus, - aicināt ziņot par blakusparādībām.
Norādījumos parakstītājam jābūt informācijai, kas palīdz ārstam novērtēt, vai pacients ir piemērots MULTAQ ordinēšanai un vai viņš joprojām atbilst informācijā par ordinēšanu norādītajiem kritērijiem.
21

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
22

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
23

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS MULTAQ 400 mg apvalkotās tabletes dronedaronum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 400 mg dronedarona (hidrohlorīda veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozi. Vairāk informācijas lasiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 20 apvalkoto tablešu 50 apvalkoto tablešu 60 apvalkoto tablešu 100 x 1 apvalkotā tablete
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
24

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie F-75008 Paris Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/09/591/001 20 apvalkoto tablešu EU/1/09/591/002 50 apvalkoto tablešu EU/1/09/591/003 60 apvalkoto tablešu EU/1/09/591/004 100 x 1 apvalkotā tablete
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ MULTAQ 400 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
25

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS MULTAQ 400 mg tabletes dronedaronum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS sanofi-aventis groupe 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
26

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
27

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
MULTAQ 400 mg apvalkotās tabletes dronedaronum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir MULTAQ un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms MULTAQ lietošanas 3. Kā lietot MULTAQ 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt MULTAQ 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir MULTAQ un kādam nolūkam tās lieto
MULTAQ satur aktīvo vielu, ko sauc par dronaderonu. Tas pieder pie zāļu grupas, ko dēvē par antiaritmiskiem līdzekļiem un kas palīdz regulēt Jūsu sirdsdarbību.
MULTAQ lieto, ja ir sirdsdarbības traucējumi (sirds sitas neritmiski – priekškambaru mirdzēšana), un ārstēšana, kas tiek saukta par kardioversiju, ir atjaunojusi Jūsu normālo sirds ritmu. MULTAQ novērš neregulāras sirdsdarbības atkārtotu rašanos.
Pirms MULTAQ parakstīšanas Jūsu ārsts apsvērs visas pieejamās ārstēšanas iespējas.
2. Kas Jums jāzina pirms MULTAQ lietošanas
Nelietojiet MULTAQ šādos gadījumos - ja Jums ir alerģija pret dronedaronu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jums ir sarežģījumi ar nerviem sirdī (sirds blokāde). Jūsu sirds var sisties ļoti lēnām vai Jums
var būt reibonis. Ja Jums šo sarežģījumu novēršanai ievietots elektrokardiostimulators, Jūs drīkstat lietot MULTAQ; - ja Jums ir ļoti lēna sirdsdarbība (mazāk nekā 50 sitienu minūtē); - ja Jūsu EKG (elektrokardiogrammā) liecina par sirds traucējumu, ko sauc par „pagarinātu koriģēto QT intervālu” (šis intervāls pārsniedz 500 milisekunžu); - ja Jums ir priekškambaru mirdzēšanas veids, kas tiek saukts par pastāvīgu priekškambaru mirdzēšanu (PM). Pastāvīgas PM gadījumā tā ir ilgstoša (vismaz sešus mēnešus ilga), un ir jāpieņem lēmums par to, vai ar ārstēšanas veidu, kas tiek saukts par kardioversiju, Jūsu sirds ritms jāatjauno par normālu priekškambaru ritmu; - ja Jums ir vai ir bijis traucējums, kad Jūsu sirds nespēj sūknēt asinis pa ķermeni tik labi kā vajadzētu (šo stāvokli sauc par sirds mazspēju). Jums var būt pietūkušas pēdas vai kājas, apgrūtināta elpošana apguļoties vai miegā, elpas trūkums staigājot; - ja katras sirds kontrakcijas laikā Jūsu sirdi atstāj pārāk mazs asins procentuālais daudzums (šis stāvoklis tiek saukts par kreisā kambara disfunkciju);
28

- ja Jūs agrāk esat lietojis amiodaronu (citas zāles pret aritmiju), un Jums ir plaušu vai aknu darbības traucējumi;
- ja Jūs lietojat zāles infekcijas ārstēšanai (arī sēnīšinfekcijas vai AIDS), alerģijas, sirdsdarbības traucējumu, depresijas ārstēšanai, pēc orgāna pārstādīšanas (skatīt tālāk apakšpunktā „Citas zāles un MULTAQ”. Tur būs norādīts, tieši kādas zāles Jūs nedrīkstat lietot kopā ar MULTAQ);
- ja Jums ir smagi aknu darbības traucējumi; - ja Jums ir smagi nieru darbības traucējumi; - ja Jūs lietojat dabigatrānu (skatīt tālāk apakšpunktā „Citas zāles un MULTAQ”).
Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums, nelietojiet MULTAQ.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms MULTAQ lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu,   ja Jums ir traucējumi, kas pazemina kālija vai magnija līmeni Jūsu asinīs. Šis traucējums
jānovērš pirms ārstēšanas sākšanas ar MULTAQ;  ja esat vecāks par 75 gadiem;  ja Jums ir stāvoklis, kas raksturīgs ar to, ka ir sacietējis vai sašaurinājies asinsvads, kas piegādā
asinis sirds muskulim (ja Jums ir koronāro artēriju slimība).
Lietojot MULTAQ, pastāstiet savam ārstam, ja  MULTAQ lietošanas laikā Jūsu priekškambaru mirdzēšana kļūst pastāvīga. Jums jāpārtrauc
lietot MULTAQ;  Jums ir pietūkušas pēdas vai kājas, apgrūtināta elpošana apguļoties vai miegā, elpas trūkums
staigājot vai ķermeņa masas palielināšanās (kas ir sirds mazspējas pazīmes un simptomi);  nekavējoties ziņojiet savam ārstam, ja Jums rodas kāda no šīm pazīmēm vai kāds no šiem aknu
bojājuma simptomiem: sāpes vai nepatīkama sajūta kuņģa (vēdera) apvidū, ēstgribas trūkums, slikta dūša, vemšana, dzeltena āda vai acu āboli (dzelte), neparasti tumšs urīns, nogurums (īpaši saistībā ar citiem iepriekš minētiem simptomiem), nieze;  Jums ir elpas trūkums vai neproduktīvs klepus. Pastāstiet par to savam ārstam, un viņš pārbaudīs Jūsu plaušas.
Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts), lūdzu, aprunājieties ar savu ārstu vai farmaceitu pirms MULTAQ lietošanas.
Sirdsdarbības, plaušu pārbaudes un asins analīzes MULTAQ lietošanas laikā Jūsu ārsts var veikt pārbaudes, lai noskaidrotu Jūsu veselības stāvokli un to, kā zāles Jums iedarbojas.  Ārsts var pārbaudīt Jūsu sirds elektrisko aktivitāti, izmantojot EKG (elektrokardiogrāfijas) iekārtu.  Pirms sākat lietot MULTAQ un ārstēšanas laikā ārsts Jums liks veikt asins analīzes, lai pārbaudītu aknu darbību.  Ja lietojat zāles pret asins recekļa veidošanos, piemēram, varfarīnu, ārsts Jums liks veikt asins analīzes, ko sauc par INR, lai noskaidrotu, cik labi darbojas Jūsu lietotās zāles.  Ārsts var veikt Jums arī citas asins analīzes. MULTAQ var mainīt vienu no asins analīžu rezultātiem, kas pārbauda nieru darbību (kreatinīna līmeni asinīs). Ārsts to ņems vērā, pārbaudot zāļu līmeni Jūsu asinīs, un izmantos citu „normāla” kreatinīna asins līmeņa atsauci.  Ārsts var pārbaudīt Jūsu plaušas. Dažos gadījumos ārstēšana ar MULTAQ var būt jāpārtrauc.
Lūdzu, jebkuram citam cilvēkam, kurš pārbauda Jūsu asinis, pasakiet, ka lietojat MULTAQ.
Bērni un pusaudži MULTAQ nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
29

Citas zāles un MULTAQ Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Ņemot vērā Jūsu stāvokli, ārsts Jums var ieteikt lietot zāles pret asins trombu veidošanos.
MULTAQ un dažas citas zāles var ietekmēt viena otru un izraisīt smagas blakusparādības. Ārsts var mainīt jebkuru citu Jūsu lietoto zāļu devu.
Kopā ar MULTAQ Jūs nedrīkstat lietot šādas zāles:  citas zāles neregulāras vai paātrinātas sirdsdarbības ārstēšanai, piemēram, flekainīdu, propafenonu, hinidīnu, dizopiramīdu, dofetilīdu, sotalolu, amiodaronu,  dažas zāles sēnīšinfekcijas ārstēšanai, piemēram, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu vai pozakonazolu,  dažas zāles depresijas ārstēšanai, ko sauc par tricikliskiem antidepresantiem,  dažus nomierinošus līdzekļus, ko sauc par fenotiazīniem,  bepridilu, ko lieto, lai ārstētu sirds slimības izraisītas sāpes krūtīs,  telitromicīnu, eritromicīnu vai klaritromicīnu (antibiotikas infekciju ārstēšanai),  terfenadīnu (zāles alerģijas ārstēšanai),  nefazodonu ( zāles depresijas ārstēšanai),  cisaprīdu (zāles barības un skābes atviļņa novēršanai no kuņģa uz muti),  ritonaviru (zāles AIDS infekcijas ārstēšanai);  dabigatrānu (zāles asins recekļa veidošanās profilaksei).
Jums ir jāizstāsta savam ārstam vai farmaceitam, ka lietojat kādas no tālāk minētajām zālēm:  citas zāles paaugstināta asinsspiediena, sirds slimības izraisītu sāpju krūtīs vai citu sirds slimību ārstēšanai, piemēram, verapamils, diltiazems, nifedipīns, metoprolols, propranolols vai digoksīns,  dažas zāles holesterīna līmeņa pazemināšanai asinīs (piemēram, simvastatīns, lovastatīns, atorvastatīns vai rosuvastatīns),  dažas zāles pret asins recekļa veidošanos, piemēram, varfarīns,  dažas zāles epilepsijas ārstēšanai, ko sauc par fenobarbitālu, karbamazepīnu vai fenitoīnu,  sirolims, takrolims, everolims un ciklosporīns (lieto pēc orgāna pārstādīšanas),  asinszāles preparāti – ārstniecības augs, ko lieto pret depresiju,  rifampicīns – lieto tuberkulozes ārstēšanai.
MULTAQ kopā ar uzturu un dzērienu MULTAQ lietošanas laikā nedzeriet greipfrūtu sulu. Tā var paaugstināt dronedarona līmeni asinīs un palielināt blakusparādību rašanās risku.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.  MULTAQ nav ieteicams lietot, ja esat grūtniece vai Jums par to ir aizdomas.  Nelietojiet MULTAQ, ja esat sieviete, kurai var būt bērni, un ja nelietojat drošus pretapaugļošanās līdzekļus.  Pārtrauciet tablešu lietošanu un nekavējoties aprunājieties ar savu ārstu, ja MULTAQ lietošanas laikā Jums iestājas grūtniecība.  Ja esat māte, kura baro savu bērnu ar krūti, Jums ir jāapspriežas ar savu ārstu pirms MULTAQ lietošanas.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana MULTAQ parasti neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus var ietekmēt blakusparādības, piemēram, nogurums (ja rodas).
30

MULTAQ satur laktozi Laktoze ir cukura paveids. Ja ārsts Jums ir teicis, ka nepanesat kādus cukurus, sazinieties ar savu ārstu pirms šo zāļu lietošanas.
3. Kā lietot MULTAQ
Ārstēšanu ar MULTAQ uzraudzīs ārsts, kam ir pieredze sirds slimību ārstēšanā. Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ja Jums no amiodarona (citas zāles pret neregulāru sirdsdarbību) jāpāriet uz MULTAQ lietošanu, ārsts šādu pāreju veiks piesardzīgi.
Cik daudz lietot Parastā deva ir pa vienai 400 mg tabletei divreiz dienā. Lietojiet:  vienu tableti rīta maltītes laikā un  vienu tableti vakara maltītes laikā.
Ja uzskatāt, ka zāļu iedarbība ir pārāk stipra vai pārāk vāja, lūdzu, aprunājieties ar savu ārstu vai farmaceitu.
Šo zāļu lietošana Norijiet tableti veselu maltītes laikā un uzdzeriet ūdeni. Tableti nedrīkst dalīt vienādās devās.
Ja esat lietojis MULTAQ vairāk nekā noteikts Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu vai tuvāko neatliekamās palīdzības sniegšanas punktu, vai slimnīcu. Paņemiet līdzi zāļu iepakojumu.
Ja esat aizmirsis lietot MULTAQ Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto tableti. Lietojiet nākamo tableti laikā, kad Jums tā parasti jālieto.
Ja pārtraucat lietot MULTAQ Nepārtrauciet šo zāļu lietošanu, iepriekš neaprunājoties ar savu ārstu vai farmaceitu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Šo zāļu lietošanas gadījumā ziņots par šādām blakusparādībām: Nekavējoties sazinieties ar ārstu, ja novērojat, ka Jums rodas kāda no turpmāk minētām nopietnām blakusparādībām – Jums var būt nepieciešama neatliekama medicīniska palīdzība
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)  Traucējumi, kuru gadījumā Jūsu sirds nespēja pietiekami sūknēt asinis pa organismu (sastrēguma
sirds mazspēja). Klīniskos pētījumos šo blakusparādību pacientiem, kas lietoja MULTAQ, novēroja tikpat bieži, cik pacientiem, kas saņēma placebo. Pazīmes ir pēdu vai kāju pietūkums, elpošanas traucējumi guļus stāvoklī vai miega laikā, aizdusa kustību laikā vai ķermeņa masas palielināšanās.
31

Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem)  Stipra caureja, vemšana, jo var izraisīt nieru darbības traucējumus.  Lēna sirdsdarbība.
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem)  Plaušu iekaisums (arī sarētojumi un sabiezējumi plaušās). Pazīmes ir elpas trūkums vai
neproduktīvs klepus.
Reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem)  Aknu darbības traucējumi, arī dzīvību apdraudoša aknu mazspēja. Pazīmes ir sāpes vai
nepatīkama sajūta kuņģa (vēdera) apvidū, ēstgribas zudums, slikta dūša, vemšana, ādas vai acābolu dzelte, neparasti tumšs urīns, nogurums (īpaši kopā ar citiem iepriekš minētiem simptomiem), nieze.  Alerģiskas reakcijas, arī sejas, lūpu, mutes, mēles vai rīkles pietūkums.
Citas blakusparādības ir šādas: Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)  Viena asins analīžu rezultāta, piemēram, kreatinīna līmeņa asinīs, pārmaiņa,  pārmaiņas EKG (elektrokardiogrammā), ko sauc par pagarinātu QTc Bazett intervālu.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem)  Gremošanas traucējumi, piemēram, caureja, slikta dūša, vemšana un sāpes vēderā,  noguruma sajūta,  ādas bojājumi, piemēram, izsitumi vai nieze,  asins analīžu, ko veic, lai pārbaudītu Jūsu aknu darbību rezultātu pārmaiņas.
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem)  Citi ādas traucējumi, piemēram, ādas apsārtums vai ekzēma (apsārtums, nieze, dedzinoša sajūta
vai bullu veidošanās),  palielināta ādas jutība pret sauli,  garšas sajūtas pārmaiņa.
Reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem)  Garšas sajūtas zudums,  asinsvadu iekaisums (vaskulīts, arī leikocitoklastisks vaskulīts).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt MULTAQ
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz blistera un kastītes pēc „EXP” /„Der. līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt kādu redzamu bojājumu (skatīt 6. punktā „MULTAQ ārējais izskats un iepakojums”).
32

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija Ko MULTAQ satur - Aktīvā viela ir dronedarons. Katra apvalkotā tablete satur 400 mg dronedarona (hidrohlorīda veidā). - Citas sastāvdaļas tabletes kodolā ir hipromeloze (E464), kukurūzas ciete, krospovidons
(E1202), poloksamērs 407, laktozes monohidrāts, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts (E572). - Citas sastāvdaļas tabletes apvalkā ir hipromeloze (E464), makrogols 6000, titāna dioksīds (E171), karnaubas vasks (E903). MULTAQ ārējais izskats un iepakojums MULTAQ ir baltas, iegarenas formas apvalkotās tabletes (tabletes) ar dubultviļņa zīmes iegravējumu vienā pusē un „4142” otrā pusē. MULTAQ apvalkotās tabletes ir iepakojumā pa 20, 50, 60 tabletēm necaurspīdīgos PVH un alumīnija blisteros un pa 100 x 1 tabletei necaurspīdīgos PVH un alumīnija perforētos vienas devas blisteros. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Reģistrācijas apliecības īpašnieks sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie F-75008 Paris - Francija Ražotājs Sanofi Winthrop Industie 1 rue de la Vierge, Ambares & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc Cedex – Francija Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Private Co.Ltd 2112 Veresegyhaz Lévai u.5 Ungārija
33

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00

Lietuva UAB "SANOFI-AVENTIS LIETUVA" Tel: +370 5 2755224

България SANOFI BULGARIA EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00

Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111

Magyarország SANOFI-AVENTIS Zrt. Tel.: +36 1 505 0050

Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00

Malta Sanofi Malta Ltd. Tel: +356 21493022

Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel.: 0800 52 52 010 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131

Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755

Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88

Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00

Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00

Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0

España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00

Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00

France sanofi-aventis France Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23 Hrvatska sanofi-aventis Croatia d.o.o. Tel: +385 1 600 34 00

Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 35 89 400
România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00

Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 33 100 100

34

Italia Sanofi S.p.A. Tel: 800 536389
Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd. Τηλ: +357 22 871600
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51

Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom Sanofi Tel: +44 (0) 845 372 7101

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www,ema.europa.eu.

35