Miglustat Dipharma

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I. PIELIKUMS A. ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Miglustat Dipharma 100 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra kapsula satur 100 mg miglustata (miglustat).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula.
Baltas, necaurspīdīgas kapsulas (4. izmērs, 14.3 ± 0.3 mm) ar uzrakstu "DPH02" melnā krāsā uz kapsulas vāciņa un uzrakstu "100" melnā krāsā uz kapsulas korpusa.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Miglustat Dipharma ir indicētas iekšķīgai lietošanai pieaugušiem pacientiem vieglas līdz vidēji smagas 1. tipa Gošē slimības gadījumā. Miglustat Dipharma lieto tikai tādu pacientu ārstēšanai, kuriem nav piemērojama enzīmu aizstājterapija (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāuzrauga ārstiem ar pieredzi Gošē slimības ārstēšanā.
Devas
Pieaugušie Ieteicamā sākuma deva pieaugušiem pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību ir 100 mg trīs reizes dienā.
Dažiem pacientiem caurejas dēļ var būt nepieciešama īslaicīga devas samazināšana līdz 100 mg vienu vai divas reizes dienā.
Īpašas populācijas
Pediatriskā populācija Miglustat efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā no 0 līdz 17 gadiem ar 1. tipa Gošē slimību, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Gados vecāki cilvēki Nav pieredzes par miglustat lietošanu pacientiem vecumā no 70 gadiem.
Nieru darbības traucējumi Farmakokinētiskie dati liecina par paaugstinātu sistēmisku miglustata iedarbību pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību, kuriem koriģētais kreatinīna klīrenss ir 50– 70 ml/min/1.73 m2, zāļu lietošana jāsāk ar devu 100 mg divas reizes dienā. Pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību, kuriem koriģētais kreatinīna klīrenss ir 30–50 ml/min/1.73 m2, lietošana jāsāk ar devu 100 mg vienu reizi dienā. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem
2

(kreatinīna klīrenss < 30 ml/min/1.73 m2) zāļu lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Miglustat lietošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav izvērtēta.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai. Miglustat Dipharma var lietot gan kopā ar ēdienu, gan tukšā dūšā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Trīce Ārstēšanas laikā aptuveni 37% pacientu, kuri piedalījās klīniskos pētījumos par 1. tipa Gošē slimību, ziņoja par trīci ārstēšanas laikā. Trīce tika raksturota kā izteikta fizioloģiska roku trīcēšana. Trīce parasti sākās pirmajā ārstēšanas mēnesī un daudzos gadījumos izzuda 1 līdz 3 mēnešu ārstēšanās laikā. Devas samazināšana parasti mazina trīci dažu dienu laikā, taču dažkārt var būt nepieciešama ārstēšanas pārtraukšana.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumus, galvenokārt caureju, novēroja vairāk nekā 80 % pacientu vai nu ārstēšanas sākumā, vai arī periodiski ārstēšanas laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Mehānisms visticamāk ir zarnu disaharidāžu, piemēram, saharāzes-izomaltāzes inhibīcija kuņģa-zarnu traktā, kas izraisa diētas disaharidāžu samazinātu uzsūkšanos. Klīniskajā praksē novērots, ka ar izmaiņām individuālajā diētā var mazināt miglustata izraisītās komplikācijas kuņģa-zarnu traktā (piemēram, samazinātu saharozes, laktozes un citu ogļhidrātu uzņemšanu), tāpat lietojot miglustatu starp ēdienreizēm un/vai lietojot pretcaurejas zāles, piemēram, loperamīdu. Dažiem pacientiem var būt nepieciešama īslaicīga devas samazināšana. Pacienti ar hronisku caureju vai citiem pastāvīgiem kuņģa-zarnu trakta traucējumiem, ko nemazina šie pasākumi, jāizmeklē atbilstoši klīniskajai praksei. Miglustats nav pētīts pacientiem ar nopietnām kuņģa-zarnu trakta slimībām anamnēzē, tai skaitā iekaisīgām zarnu slimībām.
Ietekme uz spermatoģenēzi Vīriešiem Miglustat Dipharma lietošanas laikā ir jālieto droši kontraceptīvie līdzekļi. Pētījumi ar žurkām liecina, ka miglustats nelabvēlīgi ietekmē spermatoģenēzi un spermas rādītājus, kā arī samazina fertilitāti (skatīt 4.6. un 5.3. apakšpunktu). Kamēr nav pieejama papildu informācija, vīriešiem, kuri vēlas radīt pēcnācējus, ir jāpārtrauc Miglustat Dipharma lietošana un turpmākos 3 mēnešus jālieto drošas kontraceptīvās metodes.
Īpašas populācijas Ierobežotās pieredzes dēļ pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem miglustat jālieto piesardzīgi. Nieru darbība un miglustata klīrenss ir cieši saistīti, un pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem miglustata iedarbība ir ievērojami pastiprināta (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pašlaik nav pietiekamas klīniskas pieredzes, lai šiem pacientiem norādītu ieteicamās devas. Miglustat Dipharma lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min/1.73 m2) nav ieteicama.
1. tipa Gošē slimība Lai gan iepriekš neārstētu pacientu grupā ar 1. tipa Gošē slimību nav veikti tieši salīdzinājumi ar enzīmu aizstājterapiju (EAT), nav pierādījumu par miglustata efektivitātes vai drošuma priekšrocībām salīdzinājumā ar EAT. EAT ir standarta ārstēšanas veids pacientiem, kuriem nepieciešama ārstēšana 1. tipa Gošē slimības gadījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Miglustata efektivitāte un drošums nav
3

specifiski izvērtēts pacientiem ar smagu Gošē slimības formu.
Ieteicams regulāri uzraudzīt B12 vitamīna koncentrāciju, jo pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību bieži konstatē B12 vitamīna deficītu.
Miglustata terapijas laikā tika novēroti perifēriskas neiropātijas gadījumi gan pacientiem ar blakus slimībām, piemēram, B12 vitamīna deficītu vai monoklonālu gammopātiju, gan pacientiem bez tām. Šķiet, ka perifēriska neiropātija ir biežāk sastopama pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību salīdzinājumā ar vispārējo populāciju. Visiem pacientiem ir jāveic sākotnēja un atkārtota neiroloģiskā pārbaude.
Pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību ieteicama trombocītu skaita kontrole. Pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību, kuriem enzīmu aizstājterapiju (EAT) nomainīja uz miglustatu, novēroja nelielu, ar asiņošanu nesaistītu, trombocītu skaita samazināšanos.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Ierobežoti dati liecina, ka miglustata un enzīmu aizstājterapijas ar imiglicerāzi vienlaicīgas lietošanas rezultātā pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību var mazināties miglustata iedarbība (nelielā paralēlu grupu pētījumā novērots Cmax samazinājums aptuveni par 22% un AUC samazinājums par 14%). Šis pētījums norādīja arī, ka miglustats neietekmē vai minimāli ietekmē imiglicerāzes farmakokinētiku.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Dati par miglustata lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pietiekami. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīta reproduktīvā toksicitāte, ieskaitot distociju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Miglustats šķērso placentāro barjeru, un to nedrīkst lietot grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai miglustats izdalās mātes pienā. Miglustat Dipharma nedrīkst lietot barošanas ar krūti laikā.
Fertlitāte Pētījumi ar žurkām liecina, ka miglustats nelabvēlīgi ietekmē spermas rādītājus (kustīgumu un morfoloģiju) un tādējādi samazina fertilitāti (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu). Kamēr nav pieejama papildu informācija, vīriešiem, kuri vēlas radīt pēcnācējus, ieteicams pārtraukt Miglustat Dipharma lietošanu un turpmākos 3 mēnešus un lietot efektīvas kontracepcijas metodes.
Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto kontraceptīvie līdzekļi. Vīriešiem Miglustat Dipharma lietošanas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Miglustat Dipharma nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Kā blakusparādību ļoti bieži novēro reiboni, un pacienti, kuri cieš no reiboņa, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots miglustata klīniskajos pētījumos, bija caureja, gāzu uzkrāšanās, sāpes vēderā, ķermeņa masas samazināšanās un trīce (skatīt 4.4 apakšpunktu). Visbiežāk ziņotā nopietnā nevēlamā blakusparādība, ko novēroja, lietojot miglustatu klīniskajos pētījumos, bija perifēriskā neiropātija (skatīt 4.4 apakšpunktu).
Vienpadsmit klīniskajos pētījumos, lietojot miglustata devas 50-200 mg trīs reizes dienā, vidēji 2.1 gada laikā ārstēja 247 pacientus ar dažādām indikācijām, no kuriem 132 pacienti slimoja ar 1. tipa
4

Gošē slimību. Vairumā gadījumu blakusparādības bija vieglas līdz vidēji smagas un līdzīga biežuma gan testējamo indikāciju, gan devu grupā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots no klīniskajiem pētījumiem un ziņots spontāni un ko novēroja > 1% pacientu, ir apkopotas tabulā atbilstoši orgānu sistēmai un sastopamības biežumam (ļoti bieži: ≥ 1/10, bieži: ≥ 1/100 < 1/10, retāk: ≥ 1/1000 līdz < 1/100, reti: ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000, ļoti reti: < 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās reakcijas sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Trombocitopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Ķermeņa masas samazināšanās, samazināta apetīte

Psihiskie traucējumi Bieži

Depresija, bezmiegs, libido samazinājums

Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Bieži
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Bieži

Trīce Perifēriska neiropātija, ataksija, amnēzija, parestēzija, hipoestēzija, galvassāpes, reibonis
Caureja, meteorisms, sāpes vēderā Slikta dūša, vemšana, vēdera uzpūšanās/diskomforta sajūta vēderā, aizcietējums, dispepsija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Muskuļu spazmas, muskuļu vājums

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

Sagurums, astēnija, drebuļi un nespēks

Izmeklējumi Bieži

Nervu vadītspējas traucējumi

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Ķermeņa masas samazināšanās novērota aptuveni 55 % pacientu. Visizteiktāko ķermeņa masas samazinājumu novēroja no 6. līdz 12. zāļu lietošanas mēnesim.

Miglustatu pētīja indikācijās, kur par noteiktām parādībām, piemēram, neiropsiholoģiskiem simptomiem/pazīmēm, kognitīvo disfunkciju un trombocitēmiju, ziņoja kā par zāļu lietošanas blakusparādībām, bet tās varēja būt arī pamatslimības izraisītas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Simptomi
Akūti pārdozēšanas simptomi nav noteikti. HIV pozitīviem pacientiem klīnisko pētījumu laikā miglustatu ordinēja devā līdz 3000 mg/dienā laika periodā līdz sešiem mēnešiem. Novērotās nevēlamās blakusparādības bija granulocitopēnija, reibonis un parestēzijas. Līdzīgā pacientu grupā,

5

kas saņēma devu 800 mg/dienā vai lielāku, novēroja arī leikopēniju un neitropēniju.
Ārstēšana Pārdozēšanas gadījumā ieteicama vispārējā medicīniskā aprūpe.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citi gremošanas traktu un vielmaiņu ietekmējoši līdzekļi, dažādi gremošanas traktu un vielmaiņu ietekmējoši līdzekļi ATĶ kods: A16AX06.
1. tipa Gošē slimība Gošē slimība ir iedzimts vielmaiņas traucējums, ko izraisa nespēja noārdīt glikozilceramīdu, kā rezultātā lizosomās veidojas šīs vielas uzkrāšanās un vispārīga organisma patoloģija. Miglustats ir glikozilceramīda sintāzes, kas atbild par pirmo soli lielākās daļas glikolipīdu sintēzē, inhibitors. In vitro glikozilceramīda sintāzi inhibē miglustats ar 20-37 µM IC50. Turklāt, eksperimentāli in vitro ir pierādīta inhibitora darbība uz nelizosomālu glikozilceramidāzi. Inhibitora darbība uz glikozilceramīda sintēzi veido pamatu substrāta samazināšanas terapijai Gošē slimības gadījumā.
Pivotālu pētījumu ar miglustatu veica pacientiem, kuri nespēja vai nevēlējās saņemt EAT. EAT nesaņemšanas iemesli ietvēra apgrūtinātu intravenozo infūziju un piekļūšanu vēnām. Nesalīdzinošā 12 mēnešu pētījumā iekļāva 28 pacientus ar vieglu līdz vidēji smagu 1. tipa Gošē slimību, un šo pētījumu pabeidza 22 pacienti. Šo 12 mēnešu laikā bija vērojama aknu izmēru samazināšanās vidēji par 12.1% un liesas izmēru samazināšanās vidēji par 19.0%. Tika novērots arī hemoglobīna koncentrācijas pieaugums vidēji par 0.26 g/dl un trombocītu skaita pieaugums vidēji par 8.29 × 109/l. Astoņpadsmit pacienti pēc tam turpināja saņemt miglustatu saskaņā ar brīvprātīgas pagarinātas ārstēšanas protokolu. Klīniskais ieguvums pēc 24 un 36 mēnešiem tika izvērtēts 13 pacientiem. Pēc 3 gadus ilgas nepārtrauktas ārstēšanās ar miglustatu aknu un liesas izmēru vidējais samazinājums bija attiecīgi 17.5% un 29.6%. Trombocītu skaits pieauga vidēji par 22.2 × 109/l un hemoglobīna koncentrācija vidēji par 0.95 g/dl.
Otrā atklātā, kontrolētā pētījumā trīs ārstēšanas grupās randomizēja 36 pacientus, kuri vismaz 2 gadus bija saņēmuši ārstēšanu ar EAT trīs ārstēšanas grupās: ārstēšanas turpināšana ar imiglicerāzi, imiglicerāzi kombinācijā ar miglustatu vai pāreja uz ārstēšanu ar miglustatu. Šo pētījumu veica sešu mēnešu ilgā randomizētā salīdzinājuma periodā, kam sekoja 18 mēnešus ilgs pagarinājums, kura laikā visi pacienti saņēma miglustata monoterapiju. Pirmajos 6 mēnešos pacientiem, kuriem ārstēšanu nomainīja uz miglustatu, nenovēroja aknu un liesas izmēru, kā arī hemoglobīna līmeņa izmaiņas. Dažiem pacientiem samazinājās trombocītu skaits un pieauga citotriozidāzes aktivitāte, norādot, ka monoterapija ar miglustatu var būt nepietiekama, lai uzturētu vienādu slimības aktivitātes kontroli visiem pacientiem. Pagarinājuma periodu piemēroja 29 pacientiem. Veicot izmeklējumus pēc 6 mēnešiem, slimības kontrole nemainījās pēc 18 un 24 mēnešus ilgas miglustata monoterapijas (attiecīgi 20 un 6 pacientiem). Nevienam pacientam nekonstatēja 1. tipa Gošē slimības strauju pasliktināšanos pēc pārejas uz miglustata monoterapiju.
Iepriekš aprakstītajos divos pētījumos kopējā miglustata dienas deva bija 300 mg, ko ordinēja trīs dalītās devās. Papildu monoterapijas pētījumu veica18 pacientiem, lietojot kopējo dienas devu 150 mg, un rezultāti liecināja par mazāku efektivitāti salīdzinājumā ar kopējo dienas devu 300 mg.
Atklātā, nesalīdzinošā, 2 gadus ilgā pētījumā iesaistīja 42 pacientus ar 1. tipa Gošē slimību, kuri vismaz 3 gadus bija saņēmuši ārstēšanu ar EAT un atbilda vismaz 2 gadus ilgas, stabilas slimības kritērijam. Pacienti pārgāja uz miglustata monoterapiju, lietojot 100 mg trīs reizes dienā. Netika novērotas izmaiņas aknu izmērā (primārais efektivitātes kritērijs) periodā no sākotnējās novērtēšanas līdz terapijas beigām. Sešiem pacientiem miglustata terapiju priekšlaicīgi pārtrauca slimības iespējamās pasliktināšanās dēļ atbilstoši pētījuma protokolam. Trīspadsmit pacientiem terapiju
6

pārtrauca nelabvēlīgas blakusparādības dēļ. Periodā no sākotnējā stāvokļa novērtēšanas līdz pētījuma beigām novēroja nelielu vidējā hemoglobīna līmeņa [–0.95 g/dl (95% TI: –1.38, –0.53)] un trombocītu skaita [–44.1 × 109/l (95% TI: –57.6, –30.7)] samazināšanos. Šo 24 mēnešus ilgo miglustata terapiju pabeidza 21 pacients. No tiem 18 pacientiem, kuri sākotnējā novērtējumā iekļāvās noteiktajās aknu un liesas izmēru, hemoglobīna līmeņa un trombocītu skaita terapijas normās, 16 pacienti vēl arvien atbilda visām terapijas normām ārstniecības 24 mēnesī.
Trīs atklātos klīniskos pētījumos pētīja 1. tipa Gošē slimības kaulu manifestācijas pacientiem, kurus ārstēja ar miglustata devu 100 mg trīs reizes dienā 2 gadu laikā (n=72). Veicot nekontrolēto datu grupu analīzes, kaulu minerālvielu blīvuma Z-rādītāji jostas skriemelī un augšstilba kaula kakliņā palielinājās par vairāk nekā 0,1 vienību, salīdzinot ar sākumstāvokli, 27 (57%) un 28 (65%) pacientiem, kuriem tika veikti garenvirziena kaulu blīvuma mērījumi. Ārstēšanas periodā nebija kaulu krīzes, avaskulāras nekrozes vai lūzumu gadījumu.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Farmakokinētiskos miglustata rādītājus izvērtēja veseliem cilvēkiem, nelielam 1. tipa Gošē slimības, Fabrī slimības, ar HIV inficētu pacientu skaitam un pieaugušajiem, jauniešiem un bērniem ar 3. tipa Gošē slimību.
Miglustata kinētika ir lineāra devai un nav atkarīga no laika. Miglustats veseliem cilvēkiem tiek ātri absorbēts. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni 2 stundas pēc devas lietošanas. Absolūtā biopieejamība nav noteikta. Lietošana vienlaikus ar pārtiku samazina absorbcijas ātrumu (Cmax samazinājās par 36%, un tmax pagarinājās par 2 stundām), taču tam nav statistiski būtiskas ietekmes uz miglustata absorbcijas apjomu (AUC samazinājās par 14%).
Šķietamais miglustata sadalījuma tilpums ir 83 L. Miglustats nesaistās ar plazmas olbaltumvielām. Miglustats galvenokārt tiek izvadīts ekskrēcijas ceļā caur nierēm. Ar urīnu neizmainītā veidā izdalās 70-80% devas. Šķietamais perorālais klīrenss (CL/F) ir 230 ± 39 ml/min. Vidējais eliminācijas pusperiods ir 6–7 stundas.
Pēc vienreizējas 100 mg 14C-miglustata devas ordinēšanas veseliem brīvprātīgajiem 83% radioaktīvās vielas tika izdalīti ar urīnu un 12% ar fēcēm. Urīnā un fēcēs tika identificēti arī vairāki metabolīti. Visvairāk ar urīnu izdalītais metabolīts bija miglustata glikuronīds, kas sastādīja 5% devas. Radioaktivitātes terminālais eliminācijas pusperiods plazmā bija 150 stundas, kas liecina par viena vai vairāku metabolītu klātbūtni ar ļoti garu eliminācijas pusperiodu. Šis metabolīts nav identificēts, bet var uzkrāties un sasniegt koncentrācijas, kas pārsniedz miglustata daudzumu līdzsvara koncentrācijā.
Miglustata farmakokinētiskās īpašības pieaugušajiem pacientiem ar 1. tipa Gošē slimību, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem, ir līdzīgas.
Pediatriskā populācija Informācija par farmakokinētiku tika iegūta par pediatriskiem pacientiem ar 3. tipa Gošē slimību, kuru vecums bija no 3 līdz 15 gadiem. Līdzsvara koncentrācijā miglustata koncentrācija cerebrospinālajā šķidrumā sešiem 3. tipa Gošē slimības pacientiem bija 31.4–67.2 % no koncentrācijas plazmā.
Ierobežoti dati par pacientiem ar Fabrī slimību un nieru darbības traucējumiem liecina, ka CL/F samazinās, pasliktinoties nieru darbībai. Lai gan cilvēku skaits ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem bija neliels, dati liecina par CL/F samazināšanos par aptuveni 40 % un 60 % attiecīgi vieglu un vidēji smagu nieru darbības traucējumu gadījumos. Dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem aprobežojas ar diviem pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss bija 18 – 29 ml/min robežās, un nav ekstrapolējami zem šīm robežām. Šie dati liecina, ka CL/F samazinās vismaz par 70 % pacientiem, kuriem ir smagi nieru darbības traucējumi.
Starp pieejamiem datiem nenovēroja būtisku saistību vai tendences starp miglustata farmakokinētiskajiem rādītājiem un demogrāfiskajiem rādītājiem (vecumu, ĶMI, dzimumu vai rasi).
7

Nav pieejami farmakokinētikas dati par pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, bērniem vai pusaudžiem ar 1. tipa Gošē slimību un gados vecākiem cilvēkiem (> 70 gadiem).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Galvenās izpausmes, kas bija kopīgas visām sugām, bija ķermeņa masas samazināšanās un caureja, kā arī lielāku devu gadījumā — kuņģa un zarnu gļotādas bojājumi (erozijas un čūlas). Dzīvniekiem novērotie efekti, lietojot devas, kas līdzīgas vai nedaudz augstākas par klīniskās iedarbības devu, bija izmaiņas limfātiskās sistēmas orgānos visās testētajās sugās, transamināžu līmeņa izmaiņas, vakuolu veidošanās vairogdziedzerī un aizkuņģa dziedzerī, katarakta, nefropātija un sirds muskuļa izmaiņas žurkām. Uzskatīja, ka šīs izmaiņas ir sekundāras un radušās organisma novājināšanās rezultātā.
Iekšķīga 2 gadus ilga miglustata nozīmēšana Sprague-Dawley žurku tēviņiem un mātītēm, lietojot devas 30, 60 un 180 mg/kg/dienā, palielināja sēklinieku intersticiālo šūnu (Lēdiga šūnu) hiperplāzijas un adenomu sastopamības biežumu žurku tēviņiem visu devu grupās. Sistēmiskā iedarbība, lietojot zemāko devu, bija mazāka vai salīdzināma ar iedarbību, ko novēroja cilvēkiem (pamatojoties uz AUC0-∞), lietojot cilvēkiem ieteikcamo devu. Netika noteikts augstākais līmenis bez novērojamas ietekmes (No Observed Effect Level (NOEL)), un ietekme nebija atkarīga no devas. Ne žurku tēviņiem, ne mātītēm nenovēroja ar zālēm saistītu audzēju sastopamības biežuma palielināšanos citos orgānos. Mehānistiskos pētījumos tika atklāts žurkām specifisks mehānisms, kas cilvēkiem sastopams reti.
Iekšķīga miglustata nozīmēšana 2 gadu laikā CD1 peļu tēviņiem un mātītēm, lietojot devas 210, 420 un 840/500 mg/kg/dienā (devu samazinot pēc pusgada), palielināja iekaisīgu un hiperplastisku izmaiņu sastopamības biežumu resnajā zarnā abu dzimumu dzīvniekiem. Pamatojoties uz mg/kg/dienā un korekcijai ņemot vērā fekālās ekskrēcijas atšķirības, tas atbilstu 8, 16 un 33/19 reižu lielākām devām par tām, kas maksimāli rekomendētas cilvēkiem (200 mg trīs reizes dienā). Visu devu grupās novēroja resnās zarnas karcinomas gadījumus, bet to sastopamība statistiski ticami palielinājās tikai augstāko devu grupā. Nevar izslēgt šo datu nozīmi cilvēkiem. Nenovēroja ar zālēm saistītu audzēju sastopamības biežuma palielināšanos citos orgānos.
Standarta genotoksicitātes testos miglustats neuzrādīja nekādu potenciālu mutagēnai vai klastogēnai iedarbībai.
Atkārtotas devas toksicitātes pētījumos ar žurkām pierādīja iedarbību uz sēklinieku sēklu veidojošo epitēliju. Citos pētījumos atklāja izmaiņas spermas rādītājos (kustīgumā un morfoloģijā), kas atbilda novērotajam vaislības samazinājumam. Šī iedarbība bija vērojama devās, kas bija līdzīgas pacientu devām, taču iedarbība bija atgriezeniska. Miglustats ietekmēja embrija/augļa izdzīvošanu žurkām un trušiem, bija ziņojumi par distociju, palielinājās pēcimplantācijas embrija/augļa zaudējumu skaits, kā arī palielinājās asinsvadu anomāliju skaits trušiem. Šī iedarbība daļēji var būt saistīta ar toksicitāti mātei.
Gadu ilgā pētījumā žurku mātītēm tika novērotas izmaiņas laktācijā. Šīs iedarbības mehānisms nav zināms.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Magnija stearāts
Kapsulas apvalks Želatīns Titāna dioksīds (E171)
8

Uzdrukas tinte Melnais dzelzs oksīds (E172) Kālija hidroksīds Šellaka Propilēnglikols (E1520) 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs PHTFE/PVH un alumīnija blisteri, kastītē iepakoti 4 blisteri. Katrā blisteriepakojumā ir 21 kapsula, līdz ar to katrā kastītē ir 84 kapsulas. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Dipharma B.V. Prins Bernhardplein 200 1097JB Amsterdam Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1346/001
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: {GGGG. DD. mēnesis}
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS {MM/GGGG} Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
9

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
10

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Doppel Farmaceutici Srl Via Volturno 48 Quinto de Stampi Rozzano (MI) 20089 Itālija B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
11

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
12

B. MARĶĒJUMA TEKSTS
13

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Miglustat Dipharma 100 mg cietās kapsulas miglustat
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra kapsula satur 100 mg miglustata.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 84 kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
14

Dipharma B.V. Prins Bernhardplein 200 1097JB Amsterdam Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1346/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Miglustat Dipharma 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
15

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Miglustat Dipharma 100 mg cietās kapsulas miglustat 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Dipharma B.V. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
16

C. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
17

Lietošanas instrukcija: informācija zāļu lietotājam
Miglustat Dipharma 100 mg cietās kapsulas miglustat
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Miglustat Dipharma un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms Miglustat Dipharma lietošanas 3. Kā lietot Miglustat Dipharma 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Miglustat Dipharma 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Miglustat Dipharma un kādam nolūkam tās lieto
Miglustat Dipharma satur aktīvo vielu miglustatu, kas pieder zāļu grupai, kas ietekmē vielmaiņu. To lieto vieglas līdz vidēji smagas 1. tipa Gošē slimības ārstēšanai pieaugušajiem.
Saslimstot ar 1. tipa Gošē slimību, no Jūsu organisma netiek izdalīta viela, ko sauc glikozilceramīdu. Tā tiek uzkrāta noteiktās organisma imūnsistēmas šūnās. Tā rezultātā var palielināties aknas un liesa, rasties izmaiņas asinīs, kā arī veidoties kaulu slimība.
Parasti 1. tipa Gošē slimības ārstēšanai lieto enzīmu aizstājterapiju. Miglustat Dipharma lieto tikai tad, ja uzskata, ka pacientam nav piemērojama enzīmu aizstājterapija.
2. Kas Jums jāzina pirms Miglustat Dipharma lietošanas
Nelietojiet Miglustat Dipharma šādos gadījumos:
- ja Jums ir alerģija pret miglustatu vai kādu citu (6. punktāsadaļā minēto) šo zāļu sastāvdaļu
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Miglustat Dipharma lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu • ja Jums ir nieru slimība • ja Jums ir aknu slimība
Tā kā dažiem pacientiem, lietojot Miglustat Dipharma, ir bijusi tirpšana vai nejutīgums rokās un kājās vai ķermeņa masas samazināšanās, pirms ārstēšanas un ārstēšanas ar Miglustat Dipharma ārsts veiks šādus testus: • Jūsu roku un kāju nervu pārbaudi, • B12 vitamīna koncentrācijas noteikšanu, • trombocītu kontroli asinīs.
Šīs pārbaudes ļaus ārstam izlemt, vai šīs izpausmes ir Jūsu veselības stāvokļa vai Miglustat Dipharma blakusiedarbību rezultāts (sīkāku informāciju skatīt 4. punktā). Ja Jums ir caureja, ārsts var nozīmēt Jums diētas maiņu, lai samazinātu laktozes un ogļhidrātu
18

uzņemšanu, piemēram, saharozi (cukurniedru cukuru) vai lūgt Jums nelietot Miglustat Dipharma ēdienreižu laikā, vai uz laiku samazināt devu. Dažos gadījumos ārsts var izrakstīt pretcaurejas zāles, piemēram, loperamīdu. Ja šī ārstēšana nemazina caureju vai Jums ir cita veida sūdzības par vēdera darbību, sazinieties ar savu ārstu. Tādā gadījumā Jūsu ārsts var izlemt veikt papildu izmeklēšanu.
Vīriešiem, lietojot Miglustat Dipharma, kā arī 3 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas jālieto drošas kontracepcijas metodes.
Bērni un pusaudži Nedodiet šīs zāles bērniem un pusaudžiem (vecumā līdz 18 gadiem) ar 1. tipa Gošē slimību, jo nav zināma to iedarbība šīs slimības gadījumā.
Citas zāles un Miglustat Dipharma Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, ko lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Pastāstiet savam ārstam, ja Jūs lietojat zāles, kas satur imiglicerāzi, kuras dažreiz tiek lietotas kopā ar Miglustat Dipharma. Tās var mazināt Miglustat Dipharma daudzumu Jūsu organismā.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Miglustat Dipharma nedrīkst lietot, ja Jūs esat grūtniece vai plānojat grūtniecību. Jūsu ārsts var sniegt Jums sīkāku informāciju. Miglustat Dipharma lietošanas laikā Jums ir jāizmanto drošas kontracepcijas metodes. Nebarojiet bērnu ar krūti Miglustat Dipharma lietošanas laikā.
Vīriešiem, lietojot Miglustat Dipharma, kā arī 3 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas jālieto drošas kontracepcijas metodes.
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Miglustat Dipharma var izraisīt reiboni. Ja jūtat reiboni, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus.
3. Kā lietot Miglustat Dipharma
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Devas Pieaugušajiem 1. tipa Gošē slimības gadījumā parastā deva ir viena kapsula (100 mg) trīs reizes dienā (no rīta, pēcpusdienā, vakarā). Tas nozīmē, ka maksimālā dienas deva ir trīs kapsulas (300 mg).
Ja Jums ir nieru darbības traucējumi, ārsts var nozīmēt mazāku sākumdevu. Ja, lietojot Miglustat Dipharma, Jums ir caureja, Jūsu ārsts var samazināt devu, piemēram, līdz vienai kapsulai (100 mg) vienu vai divas reizes dienā (skatīt 4. apakšpunktu). Ārsts pateiks, kāds būs Jūsu ārstēšanas ilgums.
Miglustat Dipharma var lietot kopā ar ēdienu vai tukšā dūšā. Jums ir jānorij kapsula vesela kopā ar ūdeni.
Ja esat lietojis Miglustat Dipharma vairāk, nekā noteikts Ja esat lietojis vairāk kapsulu nekā noteikts, nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu. Klīniskajos pētījumos Miglustat Dipharma ir lietotas devās, kas ir desmit reižu augstākas par ieteiktajām, un tas izraisīja leikocītu skaita samazināšanos un citas blakusparādības, kas līdzīgas aprakstītajām 4. punktā.
Ja esat aizmirsis lietot Miglustat Dipharma
19

Nākamo kapsulu lietojiet parastā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Miglustat Dipharma Miglustat Dipharma lietošanu nedrīkst pārtraukt, iepriekš nekonsultējoties ar savu ārstu. Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, arī šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Visnopietnākās blakusparādības Daži pacienti ir jutuši kņudēšanas vai nejutīguma sajūtu rokās un pēdās (visbiežāk). Tās var būt `perifēriskās neiropātijas pazīmes, Miglustat Dipharma blakusparādības vai veselības stāvokļa rezultāts. Lai to izvērtētu, Jūsu ārsts pirms ārstēšanas ar Miglustat Dipharma veiks dažas pārbaudes (skatīt 2. punktu).
Ja Jums rodas kāda no šīm blakusparādībām, pēc iespējas ātrāk informējiet par to ārstu.
Ja novērojat nelielu trīci, galvenokārt roku trīcēšanu, konsultējieties ar ārstu pēc iespējas ātrāk. Trīce bieži izzūd bez nepieciešamības pārtraukt ārstēšanu. Dažreiz ārstam, lai pārtrauktu trīci, var būt nepieciešams samazināt Miglustat Dipharma devu vai pārtraukt ārstēšanu ar Miglustat Dipharma.
Ļoti bieži sastopamas blakusparādības — var rasties vairāk nekā 1 cilvēkam no 10 Visbiežāk sastopamās blakusparādības ir caureja, meteorisms (gāzu izdalīšanās), abdominālas (vēdera) sāpes, ķermeņa masas samazināšanās un samazināta apetīte.
Neuztraucieties, ja sākot ārstēšanu ar Miglustat Dipharma, Jums ir neliela ķermeņa masas samazināšanās. Šī parādība izzūd, turpinot ārstēšanu.
Bieži sastopamas blakusparādības — var rasties retāk nekā 1 cilvēkam no 10 Bieži sastopamas ārstēšanas blakusparādības ir galvassāpes, reibonis, parestēzija (nejūtīgums vai kņudēšanas sajūta), koordinācijas traucējumi, hipoestēzija (samazināta taustes sajūta), dispepsija (grēmas), slikta dūša (nelabuma sajūta), aizcietējums un vemšana, vēdera uzpūšanās vai diskomforta sajūta vēderā un trombocitopēnija (samazināts trombocītu skaits). Neiroloģiskie simptomi un trombocitopēnija var būt pamatslimības izraisīti.
Citas iespējamās blakusparādības ir muskuļu spazmas vai vājums, sagurums, drebuļi, depresija, miega traucējumi, aizmāršība un dzimumtieksmes samazināšanās.
Vairumam pacientu viena vai vairākas no šīm blakusparādībām ir novērojamas ārstēšanas sākumā vai periodiski ārstēšanas gaitā. Lielākā daļa blakusparādību ir vieglas un ātri izzūd. Ja blakusparādības rada problēmas, konsultējieties ar savu ārstu. Viņš vai viņa var noteikt mazāku devu vai ieteikt citas zāles, lai palīdzētu tās mazināt.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Miglustat Dipharma
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz blistera un kastītes pēc “EXP/Derīgs
20

līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija Ko Miglustat Dipharma satur: - Aktīvā viela ir miglustats. Katra cietā kapsula satur 100 mg miglustata. - Citas sastāvdaļas ir magnija stearāts, želatīns, titāna dioksīds (E171), uzdrukas tinte (kas sastāv
no melnā dzelzs oksīda (E172), propilēnglikola (E1520) kālija hidroksīda, šellaka). Miglustat Dipharma ārējais izskats un iepakojums: Miglustat Dipharma ir baltas, necaurspīdīgas kapsulas ar uzrakstu "DPH02" melnā krāsā uz kapsulas vāciņa un uzrakstu "100" melnā krāsā uz kapsulas korpusa. Kapsulas ir uzrādītas PHTFE/PVH un alumīnija blisteri, kastītē iepakoti 4 blisteri. Katrā blisteriepakojumā ir 21 kapsula, līdz ar to katrā kastītē ir 84 kapsulas Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Dipharma B.V. Prins Bernhardplein 200 1097JB Amsterdam Nīderlande Ražotājs: Doppel Farmaceutici S.r.l Via Volturno 48 20089 Quinto dè Stampi - Rozzano (MI) Italija
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG} Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
21