Metopirone

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Metopirone 250 mg mīkstās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra Metopirone kapsula satur 250 mg metirapona (Metyraponum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra kapsula satur 0,71 mg nātrija etilparahidroksibenzoāta un 0,35 mg nātrija propilparahidroksibenzoāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Mīkstās kapsulas.

Balta līdz dzeltenīgi balta, iegarena, gaismas necaurlaidīga, mīksta želatīna kapsula, kurai ar sarkanu tinti uzdrukāts „HRA” un kurai ir bāli dzeltenīgs, viskozs vai želejveida saturs.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

AKTH deficīta diagnostikas tests un AKTH atkarīga Kušinga sindroma diferenciāldiagnozes gadījumā.

Pacientiem ar endogēnu Kušinga sindromu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Diagnostiskais pielietojums

(i) Īsais vienreizējas devas tests – AKTH deficīta diagnoze

To var veikt ambulatori. Šajā testā tiek noteikti plazmas 11-dezoksikortizola un/vai AKTH līmeņi pēc Metopirone vienreizējas devas. Pacientam pusnaktī tiek dots 30 mg/kg (maksimums 3 g Metopirone) ar jogurtu vai pienu, lai mazinātu nelabumu un vemšanu.

Pediatriskā populācija:

Bērniem ieteicama tāda pati deva kā pieaugušajiem.

Asins paraugs testa veikšanai tiek ņemts agri no rīta (plkst. 7:30–8:00). Plazmu ir jāsasaldē pēc iespējas ātrāk. Pacientam tiek dota 50 mg kortizona acetāta profilaktiskā deva.

Novērtējums:

Standarta vērtības būs atkarīgas no izmantotās metodes AKTH un 11-dezoksikortizola līmeņu noteikšanai. Neskartā AKTH rezerve parasti tiek noteikta pēc AKTH palielinājuma plazmā līdz vismaz 44 pmol/l (200 ng/l) vai pēc 11-dezoksikortizola palielinājuma līdz vairāk par 0,2 µmol/l (70 µg/l). Pacientus ar iespējamu adrenokortikālo hormonu deficītu ir jāhospitalizē pa nakti, veicot to kā piesardzības pasākumu.

(ii) Daudzu devu tests – AKTH deficīta diagnoze un adrenokortikālās hiperfunkcijas diferenciālā diagnoze Kušinga sindroma gadījumā.

Pacientu ir jāhospitalizē. Šajā testā tiek noteikti urīna steroīdu līmeņi. Pirmajā dienā tiek noteiktas pamatvērtības 24 stundu laikā pirms testa veikšanas. Otrajā dienā tiek lietoti 500–750 mg Metopirone ik pēc 4 stundām 24 stundu laikā, dodot 3,0–4,5 g kopējo devu. Iedarbība tiek noteikta divos secīgos urīna paraugos 24 stundu laikā. Metopirone maksimālo iedarbību uz urīna steroīdu vērtībām ir jāsasniedz nākamo 24 stundu laikā.

Pediatriskā populācija:

Pediatriskās devas rekomendācijas balstās uz ierobežotu datu apjomu. Bērniem devai ir jābūt 15 mg/kg no ķermeņa svara, ar minimālo devu 250 mg 6 devām ik pēc 4 stundām.

Pacientiem ieteicams dzert kapsulas ar pienu vai pēc ēšanas, lai mazinātu nelabumu un vemšanu.

Novērtējums:

AKTH deficīts:

Ja hipofīzes priekšējā daiva darbojas normāli, Metopirone nodrošina ievērojamu 17‑hidroksikortikosteroīdu (17-OHCS) vai 17 ketogēno steroīdu (17-KGS) palielinājumu urīnā (vismaz divkārtējā apjomā pamatlīmeņos). Reakcijas trūkums liecina par sekundāru adrenokortikālu hormonu deficītu.

Kušinga sindroms:

Pārmērīgs 17-OHCS vai17-KGS palielinājums urīnā pēc Metopirone lietošanas liecina par AKTH pārprodukciju, kas ir radījis adrenokortikālo hiperplāziju (Kušinga sindromu). Šāds palielinājums liecina par to, ka nav adrenokortikāla audzēja, kas ražo kortizolu autonomi.

Terapeitiskais pielietojums

Pieaugušie

Lai kontrolētu Kušinga sindromu, sākotnējā metirapona deva var atšķirties no 250 līdz 1000 mg/dienā atkarībā no hiperkortizolisma smaguma pakāpes un Kušinga sindroma cēloņa.

Metirapona lietošanu var uzsākt ar devu 750 mg/dienā. Pacientiem ar smagākas pakāpes Kušinga sindromu sākuma devas var būt lielākas, līdz 1500 mg/dienā. Mazākas sākuma devas var lietot vieglākas Kušinga slimības vai virsnieru adenomas vai hiperplāzijas gadījumā. Metirapona devu ir jāpielāgo individuāli, lai nodrošinātu pacienta prasības un atkarībā no panesamības.

Parastā uzturošā deva ir no 500 līdz 6000 mg/dienā. Devu ir jānodrošina trīs vai četrās dalītās devās.

Dienas devu pēc dažām dienām ir jāpielāgo, lai pazeminātu vidējos plazmas/seruma kortizola līmeņus un/vai 24 stundu urīna brīvā kortizola līmeņus līdz parastai mērķa vērtībai vai līdz maksimālas panesamības metirapona devas sasniegšanai. Vidējos seruma/plazmas kortizola līmeņus var aprēķināt no dienas laikā iegūtajiem vidējiem 5 līdz 6 plazmas/seruma paraugiem vai kortizola līmeņiem, kas iegūti tieši pirms rīta devas. Plazmas/seruma kortizola līmeņu kontrole vienreiz nedēļā un brīvo urīna kortizola līmeņu noteikšana 24 stundu laikā ir nepieciešama, lai turpmāk vajadzības gadījumā pielāgotu devu. Devas pielāgošanas periods parasti ir 1 līdz 4 nedēļas. Kad kortizola līmeņi ir gandrīz optimāli, nepieciešami retāki kontroles periodi (parasti vienreiz mēnesī vai ik pēc 2 mēnešiem).

Pilnīgu kortizola blokādi ar metiraponu (bloķēšanas un aizvietošanas režīmu) var papildināt ar fizioloģisko kortikosteroīdu aizvietošanas terapiju. To ir jāsāk, kad seruma vai urīna kortizols ir normālā līmenī un tiek palielinātas metirapona devas, lai nodrošinātu kortizola sekrēcijas pilnīgu nomākšanu. Straujas devas palielināšanas gadījumā vai pacientiem ar ciklisku Kušinga sindromu var nozīmēt fizioloģisko kortikosteroīdu aizvietošanas terapiju.

Īpašas populācijas

Pediatriskā populācija:

Pediatriskās devas rekomendācija balstās uz ierobežotu datu apjomu. Klīnisko gadījumu apraksti liecināja, ka Kušinga sindroma ārstēšanas ietvaros nav īpašas devas rekomendācijas pediatriskajā populācijā. Devu ir jāpielāgo individuāli, vadoties pēc kortizola līmeņu funkcijas un panesamības.

Gados vecāki pacienti:

Deva kā pieaugušajiem. Par metirapona lietošanu vecāka gadagājuma (≥ 65 gadus veciem) pacientiem ir pieejams ierobežots datu apjoms. Klīniskie pierādījumi liecina, ka nav nepieciešamas īpašas devu rekomendācijas visu indikāciju gadījumā.

Lietošanas veids

Kapsulas ir jālieto ar pienu vai pēc ēšanas, lai mazinātu nelabumu un vemšanu, kas savukārt var mazināt uzsūkšanos.

4.3. Kontrindikācijas

Primāras virsnieru mazspējas izpausme.

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Diagnostiskais pielietojums

Metirapona diagnostikas pārbaudi ir jāveic tikai tam paredzētajās specializētajās slimnīcās.

Pacienti ar samazinātu virsnieru sekrēcijas spēju un augstas pakāpes hipopituitārismu

Virsnieru garozas spēja reaģēt uz eksogēno AKTH ir jāpierāda pirms tiek pielietots Metopirone kā tests, jo Metopirone var radīt akūtu virsnieru mazspēju pacientiem ar samazinātu virsnieru sekrēcijas spēju, kā arī pacientiem ar vispārēju hipofīzes nepietiekamību. Testu ir jāveic slimnīcā, nodrošinot rūpīgu kontroli adrenokortikālo hormonu deficīta aizdomu gadījumā.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu cirozi bieži ir kavēta reakcija uz Metopirone aknu bojājuma dēļ, kas kavē plazmas kortizola eliminācijas pusperiodu.

Pacienti ar hipotireozi vai pacienti, kuri lieto zāles, kas ietekmē hipotalāma-hipofīzes virsnieru asi

Vairogdziedzera hipofunkcijas gadījumos urīna steroīda līmeņi var paaugstināties ļoti lēni vai nepaaugstināties vispār, reaģējot uz Metopirone. Pirms tiek veikta pārbaude ar Metopirone, zāļu lietošanu, kas ietekmē hipofīzes vai virsnieru garozas darbību, ir jāpārtrauc (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja adrenokortikālā vai hipofīzes priekšējās daļas darbība tiek ietekmēta vairāk, nekā par to liecina pārbaudes rezultāti, Metopirone var izraisīt pārejošu adrenokortikālo nepietiekamību. To var ātri novērst, nodrošinot atbilstošas kortikosteroīdu devas.

Terapeitiskais pielietojums

Uzraudzība

Zāles drīkst lietot tikai speciālistu uzraudzībā, ja ir pieejamas atbilstošas iespējas klīnisko un bioķīmisko reakciju kontrolei. Ārstēšana ar Metopirone nodrošina kortizola cirkulējošo līmeņu strauju samazināšanos un iespējamu hipokortizolisma/hipoadrenālisma attīstību. Tādēļ pacientus ir jāuzrauga un jāinformē par hipokortizolisma pazīmēm un simptomiem (piem., vājumu, nogurumu, anoreksiju, nelabumu, vemšanu, hipotensiju, hiperkaliēmiju, hiponatriēmiju, hipoglikēmiju). Noteikta hipokortizolisma gadījumā, var būt nepieciešama pagaidu eksogēno steroīdu (glikokortikoīdu) aizvietošanas terapija un/vai Metopirone devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana.

Analīzes metodes

Ieteicama droša analīze bez krusteniskās reakcijas ar steroīdu prekursoriem, piemēram, īpašas imūnanalīzes vai šķidruma hromatogrāfijas masas spektometrijas (LC-MS/MS) metode, lai noteiktu plazmas/seruma un urīna kortizola līmeņus, lai būtu iespējams pielāgot precīzu metirapona devu.

Pacienti ar ektopisko Kušinga sindromu

Pacienti ar ektopisko Kušinga sindromu ir pakļauti oportūnistisku infekciju riskam, piemēram, Pneumocystis jirovecii pneimonijai ārstēšanas laikā ar Metopirone. Šajā populācijā jānodrošina atbilstoša profilaktiska ārstēšana.

Hipertensija

Ārstēšana ilgtermiņā ar Metopirone var radīt hipertensiju dezoksikortikosterona pārmērīgas sekrēcijas dēļ.

Barošana ar krūti

Nav pietiekamas informācijas par metirapona izdalīšanos mātes pienā. Nevar izslēgt zāļu iedarbības risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Barošanu ar krūti ir jāpārtrauc ārstēšanas laikā ar Metopirone (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Palīgvielas

Tādu palīgvielu esamība kā nātrija etilparahidroksibenzoāts un nātrija propilparahidroksibenzoāts var izraisīt alerģiskas reakcijas, kuras var būt aizkavētas.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Metirapona mijiedarbības potenciāls nav pilnībā zināms, tādēļ ir jāievēro piesardzība, uzsākot un pārtraucot ārstēšanu ar citām zālēm. Ja ir novērojamas izmaiņas metirapona vai vienlaikus lietoto zāļu iedarbībā un/vai drošuma profilā, jāveic atbilstoši pasākumi.

Novērotā mijiedarbība

Saistībā ar zāļu kā diagnostikas līdzekļa lietošanu: antikonvulsanti (piem., fenitoīns, barbiturāti), antidepresanti un neiroleptiskie līdzekļi (piem., amitriptilīns, hlorpromazīns, alprazolāms), hormoni, kuri ietekmē hipotalāma-hipofīzes asi, kortikosteroīdi, vairogdziedzera zāles un ciproheptadīns var ietekmēt Metopirone testa rezultātus.

Ja šo zāļu lietošanu nevar pārtraukt, jāapsver Metopirone testa veikšanas nepieciešamība.

Paredzamā mijiedarbība

Metopirone cilvēkiem var veicināt paracetamola (acetominofēna) toksicitāti.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Par metirapona lietošanu grūtniecēm ir pieejams ierobežots datu apjoms. Pētījumi ar dzīvniekiem, kas pierāda reproduktīvo toksicitāti, nav pietiekami (skatīt 5.3. apakšpunktu). Metopirone nav ieteicams lietot diagnostikas testa veikšanai vai endogēnā Kušinga sindroma ārstēšanai sievietēm grūtniecības laikā kā arī sievietēm reproduktīvajā vecumā, kas nelieto kontracepcijas līdzekļus, ja vien tas nav noteikti nepieciešams (šajā gadījumā jāpārbauda asinsspiediens un attiecīgi jākontrolē hipertensija).

Barošana ar krūti

Nav pietiekamas informācijas par metirapona izdalīšanos mātes pienā. Nevar izslēgt zāļu iedarbības risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Ārstēšanas laikā ar Metopirone barošanu ar krūti ir jāpārtrauc (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Fertilitāte
Metirapona iedarbība uz cilvēka fertilitāti nav pētīta klīniskajos pētījumos. Pierādīts, ka metirapons nelabvēlīgi ietekmē dzīvnieku spermatoģenēzi un olnīcu folikulāro attīstību; tomēr nav veikti oficiāli fertilitātes pētījumi (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Metopirone maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā Metopirone var radīt reiboņus un sedāciju, pacienti nedrīkst vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus līdz šī iedarbība ir zudusi.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma dati ir iegūti no spontāniem ziņojumiem un publicētās literatūras. Zāļu nevēlamās blakusparādības (1. tabula) ir uzskaitītas saskaņā ar sistēmas orgānu klasēm un izvēlētajiem terminiem MedDRA, izmantojot šādu sastopamības biežumu: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100, <1/10); retāk (≥1/1000, <1/100); reti (≥1/10 000, <1/1000) ļoti reti (<1/10 000), nav zināms (nevar noteikt, pamatojoties uz pieejamajiem datiem).

SEQ Table \s 1 \* ARABIC \* MERGEFORMAT 1. tabula Nevēlamās blakusparādības

Biežums

SOC / Izvēlētais termins

Asinsrites un limfātiskās sistēmas traucējumi

Nav zināms:

Kaulu smadzeņu izsīkums

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Reti:

Virsnieru mazspēja

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

Reiboņi, sedācija, galvassāpes

Asinsvadu darbības traucējumi

Bieži:

Hipotensija

Nav zināms:

Hipertensija

Kuņģa un zarnu trakta darbības traucējumi

Bieži:

Nelabums, vemšana

Reti:

Vēdera sāpes

Ādas un zemādas audu bojājumi

Reti:

Hirsūtisms, alerģiskais dermatīts

Nav zināms:

Alopēcija

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "https://www.zva.gov.lv/" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Pazīmes un simptomi: akūtas saindēšanās ar Metopirone klīniskajai ainai ir raksturīgi kuņģa un zarnu trakta traucējumu simptomi un akūta virsnieru mazspēja.

Laboratorijas konstatējumi: hiponatrēmija, hipohlorēmija un hiperkaliēmija. Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar insulīnu un orālajiem antidiabētiskajiem medikamentiem akūtas saindēšanās ar Metopirone pazīmes un simptomi var kļūt intensīvāki vai mainīties.

Ārstēšana: specifiska antidota nav. Kuņģa skalošana (tikai nopietnas saindēšanās gadījumā un to var veikt uzreiz pēc norīšanas) un jāizraisa piespiedu vemšana, lai mazinātu zāļu uzsūkšanos. Papildus vispārīgajiem pasākumiem uzreiz jālieto liela hidrokortizona deva kopā ar IV fizioloģisko šķīdumu un glikozi. Tas ir jāatkārto pēc nepieciešamības un atbilstoši pacienta klīniskajam stāvoklim. Dažas dienas ir jākontrolē asinsspiediens un šķidruma elektrolītu līdzsvars.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: diagnostikas līdzeklis, hipofīzes darbības pārbaude, ATĶ kods: V04CD01

Metopirone darbojas, kavējot adrenokortikosteroīdu sintēzi. Tas samazina kortizola un kortikosterona veidošanos, kavējot 11β-hidroksilācijas reakciju virsnieru garozā. Spēcīgā inhibitorās atgriezeniskās saites mehānisma, ko nodrošina kortizols, izslēgšana, izraisa adrenokortikotropā hormona (AKTH) veidošanās palielināšanos hipofīzē. Pastāvīga enzimātisko soļu blokāde, kas nodrošina kortizola un kortikosterona veidošanos, virsnieru garozā ievērojami palielina to tiešo prekursoru, 11-dezoksikortizola un dezoksikortikosterona sekrēciju, kuri vāji nomāc AKTH veidošanos, kā arī attiecīgu šo steroīdu plazmas līmeņu un to metabolītu palielināšanos urīnā. Šos metabolītus var viegli noteikt, nosakot urīna 17-hidroksikortikosteroīdus (17-OHCS) vai 17-ketogēnos steroīdus (17-KGS). Metopirone tiek lietots kā diagnostikas tests, pamatojoties uz šīm īpašībām, kur plazmas 11-dezoksikortizols un urīna 17-OHCS tiek noteikti kā hipofīzes AKTH reaģētspējas indekss. Metopirone var arī nomākt aldosterona biosintēzi, kā rezultātā veidojas viegla natriurēze.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Metirapons pēc iekšķīgas lietošanas ātri uzsūcas un izdalās no plazmas.

Uzsūkšanās: maksimālās plazmas koncentrācijas tiek parasti sasniegtas vienu stundu pēc zāļu perorālas lietošanas.

Izkliede: pēc 750 mg zāļu lietošanas vidējās maksimālās plazmas koncentrācijas ir 3,7 µg/ml līdz 0,5 µg/ml 4 stundas pēc lietošanas.

Biotransformācija: metirapols, metirapona reducētā forma, ir galvenais aktīvais metabolīts. Astoņas stundas pēc vienreizējas perorālas devas metirapona koeficients plazmā ir 1:1,5. Metirapola izdalīšanās no plazmas notiek divreiz ilgāk nekā metirapona izdalīšanās.

Eliminācija: metirapona eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 2 stundas pēc perorālas lietošanas. Septiņdesmit divas stundas pēc 4,5 g (750 mg ik pēc 4 stundām) Metopirone pirmās dienas devas uzņemšanas, 5,3 % no kopējās devas izdalījās urīnā kā metirapons (9,2 % brīvā veidā un 90,8 %, kas saistīti ar glukuronskābi), un 38,5 % metirapola veidā kas ir galvenais aktīvais metabolīts (8,1 % brīvā veidā un 91,9 % kas saistīts ar glukuronskābi).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Metopirone (metirapona) neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par vienreizējas un atkārtotu devu toksicitāti, neliecina par īpašu risku cilvēkiem. Metirapons nebija mutagēns un genotoksisks in vitro un in vivo testa sistēmās. Reproduktīvās toksicitātes pētījumi dzīvniekiem, lai novērtētu teratogenitāti un pēcdzemdību attīstību, ar Metopirone nav veikti. Metirapons kavē testosterona sintēzi grauzēju tēviņiem, suņiem un primātiem (kas nav cilvēkveidīgie pērtiķi), un ietekmē steroīdģenēzi žurku olnīcu granulozajās un tekālajās šūnās. Šī iedarbība tika novērsta dzīvniekiem, papildus lietojot metiraponu un kortikosteronu un tādēļ tika attiecināta uz metirapona izraisītu kortikosterona sintēzes kavēšanu. Suņu un languru tēviņu ārstēšanas ar metiraponu attiecīgi 40 vai 30 dienas rezultātā radās spermatogoniju, spermatocītu un spermatozoju ievērojams zudums. Pēc 21 dienu ilgas metirapona lietošanas pelēniem (30 dienas veciem), tika konstatēta neattīstījusies dzemde, kā arī atrētiski terciārie folikuli olnīcā. Šo konstatējumu saistība ar Kušinga sindroma pacientiem šobrīd nav skaidra. Pētījumā ar trušiem ir konstatēts, ka metirapons šķērso placentu. Šobrīd nav pieejami un veikti neklīniskie pētījumi, kuros būtu noteikts Metopirone kancerogenitātes potenciāls.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Etilvanilīns

Želatīns

Glicerīns

Makrogols 400

Makrogols 4000

P-metoksiacetofenons

Nātrija etilparahidroksibenzoāts (E215)

Nātrija propilparahidroksibenzoāts (E217)

Titāna dioksīds (E171)

Attīrīts ūdens

Drukas tinte (sarkana):

Karmīnskābe (E120)

Alumīnija hlorīda heksahidrāts

Nātrija hidroksīds

Hipromeloze

Propilēnglikols

6.2. Nesaderība

Nav attiecināms

6.3. Uzglabāšanas ilgums

3 gadi

Pēc atvēršanas: 2 mēneši

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu, lai pasargātu no mitruma.

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 ^oC.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

ABPE (augsta blīvuma polietilēna) pudele ar aizzīmogotu skrūvējamu vāciņu. Pudele satur 50 kapsulas.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Laboratoire HRA Pharma

200 avenue de Paris

92320 Chatillon

Francija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

18-0164

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2018. gada 26. septembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

11.03.2019.

SASKAŅOTS ZVA 21-03-2019