Methotrexate "Ebewe" 2,5 mg tabletes
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
05-0313-03
05-0313
Salutas Pharma GmbH, Germany; Lek Pharmaceuticals d.d., Slovenia; Ebewe Pharma Ges.m.b.H Nfg.KG, Austria
01-OCT-10
Uz neierobežotu laiku
Recepšu zāles
2,5 mg
Tablete
Ir apstiprināta
Sandoz d.d., Slovenia
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Methotrexate “Ebewe” 2,5 mg tabletes
Methotrexate “Ebewe” 5 mg tabletes
Methotrexatum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecās arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
Kas ir Methotrexate “Ebewe” un kādam nolūkam tās lieto
Kas Jums jāzina pirms Methotrexate “Ebewe” lietošanas
Kā lietot Methotrexate “Ebewe”
Iespējamās blakusparādības
5. Kā uzglabāt Methotrexate “Ebewe”
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Kas ir Methotrexate “Ebewe” un kādam nolūkam tās lieto
Methotrexate “Ebewe” ir zāles, kas:
organismā nomāc noteikta veida šūnu augšanu, kas ātri vairojas (pretvēža zāles);
samazina organisma aizsardzības sistēmas nevēlamās reakcijas (imūnsupresīvs līdzeklis).
Methotrexate “Ebewe” ir zāles, kurām ir pretiekaisuma iedarbība.
Methotrexate “Ebewe” lieto, lai ārstētu:
aktīvu reimatoīdo artrītu pieaugušajiem;
smaga, aktīva, juvenīla idiopātiska artrīta (JIA) poliartrītiskās formas, kad atbildes reakcija uz nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem ir bijusi nepieteiekama;
smagas un ģeneralizētas, nekontrolētas psoriāzes gadījumos, īpaši perēkļveida, pieaugušajiem. To parasti nozīmē pacientiem, kuriem jau tika veikta terapija, piemēram, fototerapija, PUVA terapija (fotoķīmijterapija) un retinoīdu terapija, bet veselības stāvoklis nav uzlabojies;
akūtas limfoleikozes uzturošā terapija.
Kas Jums jāzina pirms Methotrexate “Ebewe” lietošanas
Nelietojiet Methotrexate “Ebewe” šādos gadījumos:
ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret metotreksātu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
ja Jums ir smagas un/vai aktīvas infekcijas, imūndeficīta sindroms;
ja Jums ir stomatīts, kuņģa-zarnu trakta čūla;
ja Jums ir smagi nieru darbības traucējumi;
ja Jums ir smagi aknu darbības traucējumi;
ja Jums ir nopietnas izmaiņas asins sastāvā;
ja Jūs pārmērīgi lietojat alkoholiskos dzērienus;
ja Jūs barojat bērnu ar krūti;
ja Jums pašlaik ir kāda asins slimība;
ja Jums ir grūtniecība;
ja Jums nesen veikta vakcinācija ar dzīvu vakcīnu vai šī vakcinācija ir plānota.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Svarīgs brīdinājums par metotreksāta devu
Ārstējot reimatiskas vai ādas slimības (RA, JIA un psoriāzi vai psoriātisku artrītu), metotreksāts jālieto tikai vienu reizi nedēļā.
Pārāk lielu metotreksāta devu lietošana var būt letāla.
Lūdzu, ļoti rūpīgi izlasiet lietošanas instrukcijas 3. punktu.
Ja Jums ir jautājumi, lūdzu, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu pirms zāļu lietošanas.
Pirms Methotrexate “Ebewe” lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja Jums ir:
cukura diabēts, ko ārstē ar insulīnu;
neaktīvas, ilgstošas infekcijas (piemēram, tuberkuloze, B vai C hepatīts, herpes zoster), jo tās var aktivizēties;
traucēta plaušu funkcija;
aknu slimība;
nieru slimība;
psoriāze;
dehidratācija vai stāvoklis, kas izraisa dehidratāciju (vemšana, caureja, stomatīts);
uzkrājies šķidrums starp plaušām un krūšu kurvja sieniņu vai ir šķidrums vēdera dobumā (ascīts), šķidrums ir jāatsūc pirms ārstēšanas ar Methotrexate “Ebewe” uzsākšanas;
ja Jums nesen veikta vai ir jāveic vakcinācija, jo metotreksāts var samazināt vakcīnas iedarbību.
Pacientiem ar esošu reimatoloģisku slimību, lietojot metotreksātu, ir ziņots par akūtu plaušu asiņošanu. Ja Jums rodas tādi simptomi kā asiņu spļaušana vai atklepošana, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Ārstēšana tiek nozīmēta vienu reizi nedēļā.
Nepareiza metotreksāta lietošana var izraisīt nopietnas nevēlamas blakusparādības, tajā skaitā letālas. Rūpīgi izlasiet šīs lietošanas instrukcijas 3. punktu.
Bērni, pusaudži un gados vecāki pacienti
Devas ir atkarīgas no pacienta ķermeņa svara. Bērniem līdz 3 gadiem lietot šīs zāles nav ieteicams, jo nav pietiekamu datu par lietošanas efektivitāti un drošību šai pacientu grupai.
Ārstēšanas laikā ar Methotrexate “Ebewe” bērniem un gados vecākiem pacientiem nepieciešams regulāri veikt pārbaudes un laboratoriskus izmeklējumus, lai pēc iespējas ātrāk konstatētu iespējamās blakusparādības.
Speciālie piesardzības pasākumi ārstēšanas laikā ar Methotrexate “Ebewe”
Metotreksātu drīkst izrakstīt tikai ārsti ar pietiekamu pieredzi attiecīgo slimību ārstēšanā ar Methotrexate “Ebewe”.
Metotreksāts uz laiku var ietekmēt spermas un olšūnu ražošanu. Tāpēc pacientiem dzimumbrieduma vecumā (sievietēm un vīriešiem) jāizmanto efektīva kontracepcija Methotrexate “Ebewe” lietošanas laikā un vismaz 6 mēnešus pēc tam. Skatīt arī punktu „Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte”.
Ieteicamās pārbaudes
Pat tad, ja Methotrexate “Ebewe” lieto mazās devās, var rasties nopietnas blakusparādības. Lai tās savlaicīgi konstatētu, nepieciešams regulāri veikt pārbaudes un laboratoriskus izmeklējumus pie Jūsu ārsta.
Pirms terapijas uzsākšanas
Pirms terapijas uzsākšanas ārsts var nozīmēt asins analīzes, kā arī pārbaudīt aknu, nieru un plaušu funkcijas. Jūsu ārsts var arī veikt krūšu kurvja rentgenuzņēmumu. Ārstēšanas laikā var būt nepieciešams veikt arī citas analīzes. Neizlaidiet kārtējo asins analīzi.
Ja kāda testa rezultāti nav apmierinoši, ārstēšanu turpinās tikai tad, kad visi radītāji atkal būs normas robežās.
Citas zāles un Methotrexate “Ebewe”
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes, un vitamīnu piedevas.
Neaizmirstiet pastāstīt Jūsu ārstam par ārstēšanos ar Methotrexate “Ebewe”, ja ārstēšanas laikā Jums paraksta citas zāles.
Īpaši nepieciešams pastāstīt Jūsu ārstam, ja tiek lietoti:
vielas, kas var būt kaitīgas aknām, piemēram azatioprīns, leflunomīds, retinoīdi un sulfasalazīns (zāles, kuras lieto reimatisma ārstēšanai), alkohols;
omeprazols, pantoprazols, lansoprazols (zāles, ko lieto, lai samazinātu kuņģa skābes izdalīšanos);
salicilāti (aspirīns vai līdzīgas zāles);
antibiotikas (sulfanilamīdi, tetraciklīni, hloramfenikols, penicilīni, pirimetamīns, ciprofloksacīns);
retinoīdi, piemēram, etretināts (lieto psoriāzes un citu ādas slimību ārstēšanai);
pirimetamīns (lieto malārijas profilaksei un ārstēšanai);
teofilīns (astmas ārstēšanai);
probenecīds (podagras ārstēšanā) (Jums būs jāsamazina metotreksāta deva);
trimetoprims un sulfametoksazols (antibiotikas), ja tās tiek lietotas vienlaicīgi ar metotreksātu, var pasliktināties kaulu smadzeņu funkcija un Jūs varat kļūt uzņēmīgāks pret infekcijām. Tāpat var arī samazināties metotreksāta uzsūkšanās zarnās;
vitamīni, kas satur folijskābi;
nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL) (sāpju vai iekaisuma ārstēšanā);
ja veicat vakcināciju, Jūsu imūnās sistēmas aizsardzības spējas, lietojot šīs zāles, var būt samazinātas;
metotreksāts no organisma tiek izvadīts caur nierēm. Citas zāles, kas arī tiek izvadītas no organisma caur nierēm, var traucēt šo procesu, kā rezultātā var paaugstināties metotreksāta koncentrācija asinīs;
amidopirīna atvasinājumi, paraminobenzoiskābe, barbiturāti, doksorubicīns, perorālie kontraceptīvie līdzekļi, fenilbutazons fenitoīns, probenecīds, salicilāti, sulfonamīdi, tetraciklīni, trankvilizatori, sulfonurīnviela, penicilīni, pristinamicīns, hloramfenikols konkurē ar metotreksātu par saistīšanos pie plazmas olbaltumvielām un tādā veidā palielina biopieejamību.
slāpekļa oksiduls (lieto anestēzijas veikšanai);
L-asparagināze (darbojas antagonistiski pret metotreksātu);
holestiramīns (zāles holesterīna līmeņa samazināšanai);
eritrocītu koncentrāti;
sulfasalazīns (lieto zarnu iekaisumu ātrstēšanā un kā pretreimatisma zāles);
kortikosteroīdi (lieto dažādu iekaisumu un imunoloģisko slimību ārstēšanā);
levetiracetāms (pretepilepsijas līdzeklis);
amiodarons (pretaritmijas līdzeklis);
staru terapija.
Methotrexate “Ebewe” lietošana kopā ar uzturu, dzērienu un alkoholu
Methotrexate “Ebewe” lietošanas laikā ieteicams atturēties no alkohola lietošanas, kā arī pārmērīgas kafijas, kofeīnu saturošu bezalkoholisko dzērienu un melnās tējas lietošanas.
Ārstēšanas laikā ar Methotrexate “Ebewe” ir daudz jādzer, jo dehidratācija (ūdens daudzuma samazināšanās organismā) var palielināt Methotrexate “Ebewe” toksicitāti. Jums jālieto tabletes 1 stundu pirms vai 1,5 – 2 stundas pēc ēšanas.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Grūtniecība
Nelietojiet Methotrexate “Ebewe” grūtniecības laikā, izņemot, ja Jūsu ārsts tās ir parakstījis onkoloģiskas slimības ārstēšanai. Metotreksāts var izraisīt iedzimtus defektus, kaitēt nedzimušajam bērnam vai izraisīt spontāno abortu. Tas ir saistīts ar galvaskausa, sejas, sirds un asinsvadu, galvas smadzeņu un ekstremitāšu patoloģijām. Tāpēc ir ļoti svarīgi nedot metotreksātu grūtniecēm vai pacientēm, kas plāno grūtniecību, ja vien šīs zāles nelieto onkoloģiskas slimības ārstēšanai.
Neonkoloģisku slimību gadījumā sievietēm reproduktīvā vecumā pirms ārstēšanas uzsākšanas ir jāizslēdz grūtniecības iespējamība, piemēram, veicot grūtniecības testu.
Nelietojiet Methotrexate “Ebewe”, ja mēģināt palikt stāvoklī. Jums jāizvairās no grūtniecības iestāšanās metotreksāta lietošanas laikā un vismaz 6 mēnešus pēc ārstēšanas beigām. Tāpēc Jums jālieto iedarbīgi kontracepcijas līdzekļi visā šajā laikā (skatīt arī punktu “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā“).
Ja Jums iestājas grūtniecība ārstēšanas laikā vai, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, pēc iespējas drīzāk konsultējieties ar ārstu. Ja Jums ārstēšanas laikā ir iestājusies grūtniecība, Jums jāsaņem konsultācija par iespējamu kaitīgu ietekmi uz bērnu ārstēšanas dēļ .
Ja plānojat grūtniecību, pirms plānotās terapijas uzsākšanas jākonsultējas ar ārstu, kurš var Jūs norīkot pie speciālista.
Barošana ar krūti
Metotreksāts izdalās mātes pienā, tāpēc terapijas laikā nedrīkst barot bērnu ar krūti.
Ja Jūsu ārsts uzskata, ka ārstēšana ar metotreksātu bērna barošanas ar krūti laikā ir nepieciešama, bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Vīriešu fertilitāte
Pieejamie pierādījumi neliecina par iedzimtu defektu vai spontānā aborta paaugstinātu risku, ja bērna tēvs lietojis metotreksāta devas, kas mazākas par 30 mg/nedēļā. Taču šo risku nevar pilnībā izslēgt, un nav informācijas par lielākām metotreksāta devām. Metotreksāts var būt genotoksisks. Tas nozīmē, ka šīs zāles var izraisīt ģenētiskas mutācijas. Metotreksāts var ietekmēt spermas ražošanu, kas ir saistīts ar iedzimtu defektu iespējamību.
Jums jāizvairās kļūt par tēvu vai spermas donoru metotreksāta lietošanas laikā un vismaz 6 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšans. Tā kā lielākas metotreksāta devas, ko parasti lieto vēža ārstēšanai, var izraisīt neauglību un ģenētiskas mutācijas, vīriešiem, kurus ārstē ar metotreksātu lielākā devā nekā 30 mg/nedēļā, pirms terapijas uzsākšanas ieteicams apsvērt spermas saglabāšanas iespēju (skatīt arī punktu “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Terapijas laikā var parādīties centrālās nervu sistēmas darbības traucējumu simptomi, piem., nogurums un reibonis. Tātad atsevišķos gadījumos spēja vadīt transportlīdzekļus un/vai apkalpot mehānismus var pavājināties. Ja Jūs jūtat nogurumu vai reiboni, Jūs nedrīkstat vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
Methotrexate „Ebewe” satur laktozi (piena cukuru)
Ja ārsts Jums ir teicis, ka nepanesat dažus cukurus, pirms šo zāļu lietošanas konsultējaties ar savu ārstu.
3. Kā lietot Methotrexate “Ebewe”
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Methotrexate „Ebewe” lieto tikai vienu reizi nedēļā
Jums jālieto tabletes 1 stundu pirms vai 1,5 – 2 stundas pēc ēšanas. Parastās devas ir šādas:
Psoriāze
Ieteicams terapiju uzsākt ar vienreizēju 7,5 mg devu vienu reizi nedēļā vai plānoto nedēļas devu var lietot sadalot to trīs devās 24 stundu laikā (ik pēc 12 stundām) ar 2,5 mg devas palielinājumu nedēļā.
Reimatoīdais artrīts
Terapiju uzsāk ar 7,5 mg (10 mg) vienreizējā devā vienu reizi nedēļā, ar 5 mg devas palielinājumu katru mēnesi, līdz maksimālajam pieļaujamajam līmenim, kas nepārsniedz 25 mg (30 mg) nedēļā. Nepietiekamas klīniskās atbildes reakcijas vai nepanesības gadījumā jāapsver parenterālas ievadīšanas iespējamība.
Terapeitiskais efekts parasti tiek sasniegts 6 nedēļu laikā, un pacienta stāvoklis turpina uzlaboties nākamo 12 nedēļu laikā vai pat ilgāk. Ja 6-8 nedēļu laikā nenovēro uzlabošanos un nav attīstījušies arī toksicitātes simptomi, devu var pakāpeniski palielināt kā iepriekš norādīts.
Ja 8 nedēļu laikā, lietojot maksimālo devu, nav uzlabošanās, terapija ar metotreksātu ir jāpārtrauc. Kad ir sasniegta atbilstoša atbildes reakcija, uzturošai terapijai ir jālieto vismazākā efektīvā deva. Optimālais terapijas ilgums līdz šim nav noteikts, bet pašlaik esošie dati liecina, ka sākotnēji sasniegto uzlabošanos, lietojot pastāvīgu uzturošu terapiju, var saglabāt vismaz 2 gadus. Terapiju pārtraucot, simptomus atkal novēro pēc 3-6 nedēļām.
Devas bērniem un pusaudžiem ar juvenīla idiopātiska artrīta (JIA) poliartrītiskajām formām
Ieteicamā deva ir 10-15 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL) nedēļā. Grūti ārstējamas slimības gadījumā nedēļas devu var palielināt līdz 20 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma/nedēļā. Tomēr devas palielināšanas gadījumā ir nepieciešama pacientu biežāka novērošana.
Pacienti ar JIA vienmēr jānosūta uz reimatoloģijas nodaļu, kas specializējas bērnu un pusaudžu ārstēšanā.
Limfoleikozes uzturošā terapija
Ārsts noteiks Jūsu ķermeņa virsmas laukumu, lai aprēķinātu Jums piemēroto Methotrexate “Ebewe” devu. Metotreksāta devu līdz 30 mg/m2 perorāla lietošana ir pieļaujama, bet lielākas devas ir jāievada parenterāli.
Gados vecākiem pacientiem metotreksāta deva jāpielāgo atbilstoši aknu un nieru rādītājiem..
Ja Jums liekas, ka Methotrexate “Ebewe” iedarbība ir pārāk stipra vai pārāk vāja, lūdzu nekavējoties par to paziņojiet savam ārstam vai farmaceitam.
Ja esat lietojis Methotrexate “Ebewe” vairāk nekā noteikts
Ja Jūs nejauši esat iedzēris pārāk daudz tablešu, vai arī ja Jūsu bērns ir iedzēris kādu no tām, sazinieties ar savu ārstu vai tuvākās slimnīcas uzņemšanas nodaļu. Noteikti paņemiet līdz iepakojumu, lai ārsts zinātu kādas zāles ir lietotas.
Ja esat aizmirsis lietot Methotrexate “Ebewe”
Iedzeriet aizmirsto devu tiklīdz par to atcerieties. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nopietnas blakusparādības
Ja Jūs novērojat jebkādu no sekojošām blakusparādībām, nekavējoties sazinieties ar ārstu:
plaušu iekaisums (simptomi var būt slikta vispārējā pašsajūta, sauss, kairinošs klepus, elpas trūkums, elpas trūkums miera stāvoklī, sāpes krūtīs vai drudzis);
asiņu spļaušana vai atklepošana*
izteikta ādas zvīņošanās, pārklāšanās ar tulznām;
neparastā asiņošana (ieskaitot vemšanu ar asinīm) vai zilumu rašanos;
smaga caureja;
čūlas mutes dobumā;
melna vai darvaina vēdera izeja;
asinis urīnā vai izkārnījumos;
sīki sarkani plankumi uz ādas;
drudzis;
dzeltenīga āda (hepatīts);
sāpes urinējot vai apgrūtināta urinācija;
slāpes un/vai bieža urinācija;
lēkmes (krampji);
samaņas zudums;
neskaidra vai pavājināta redze;
smadzeņu bojājumi.
*(ziņots, lietojot metotreksātu pacientiem ar esošu reimatoloģisku slimību).
Tika ziņots arī par šādām blakusparādībām.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 pacientiem):
samazināta asins šūnu veidošanās ar samazinātu balto asins šūnu un/vai trombocītu skaitu (leikopēnija, trombocitopēnija);
galvassāpes, reibonis;
klepus;
ēstgribas zudums, caureja, sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana, mutes dobuma iekaisums un čūlas (čūlains stomatīts);
izmaiņas aknu bioķīmiskajos rādītājos (asins analīžu laboratoriskie izmeklējumi);
matu izkrišana;
kreatinīna klīrensa samazināšanās;
nogurums, nespēks.
Bieži: (var skart mazāk nekā 1 no 10 un vairāk nekā 1 no 100 pacientiem):
herpes zoster;
anēmija, pancitopēnija, nomākta kaulu smadzeņu darbība (mielosupresija), agranulocitoze;
miegainība, tirpšanas, durstīšanas sajūta ādā (parestēzija);
konjunktivīts;
plaušu komplikācijas intersticiāla alveolīta/pneimonīta dēļ;
izsitumi, ādas apsārtums, nieze, fotosensibilizācija, ādas čūlošanās.
Retāk: (var skart mazāk nekā 1 no 100 un vairāk nekā 1 no 1000 pacientiem):
oportūnistiskas infekcijas, kas var būt letālas;
ļaundabīga limfoma;
smagas alerģiskas reakcijas līdz anafilaktiskajam šokam, imūnās sistēmas nomākums;
cukura diabēts;
depresija;
vienas ķermeņa puses vājums (hemiparēze), apjukums;
asinsvadu iekaisums, alerģisks asinsvadu iekaisums;
plaušu bojājums, izsvīdums pleirā;
kuņģa-zarnu trakta čūlas un asiņošana, pankreatīts;
aknu bojājumi (hepatotoksicitāte, hepatosteatoze, hroniska aknu fibroze un ciroze, albumīnu koncentrācijas serumā pazemināšanās);
Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze, smagas toksiskas reakcijas: herpētiskas formas izsitumi uz ādas, nātrene, pastiprināta ādas pigmentācija, noduloze, perēkļveida psoriāzes sāpīga erozija, traucēta brūču dzīšana;
locītavu, muskuļu sāpes, osteoporoze (samazināta kaulu masa);
nefropātija, nieru mazspēja, urīnpūšļa iekaisums ar čūlu veidošanos (iespējams ar asins piejaukumu urīnā), urinēšanas traucējumi, samazināts urīna daudzums vai tā neizdalīšanās (dizūrija, oligūrija, anūrija);
augļa patoloģijas;
maksts iekaisums un čūlu veidošanās;
ķermeņa temperatūras paaugstināšanas (pireksija).
Reti: (var skart mazāk nekā 1 no 1 000 un vairāk nekā 1 no 10 000 pacientiem):
sepse (tai skaitā letāla sepse);
megaloblastiskā anēmija;
garastāvokļa svārstības, pārejoši uztveres traucējumi;
parēze, runas traucējumi, tai skaitā dizartrija, afāzija, leikoencefalopātija;
daļēji smagi redzes traucējumi, smaga tīklenes vēnu tromboze;
pazemināts asinsspiediens, asins trombu gadījumi;
faringīts, elpošanas apstāšanās, plaušu embolija;
zarnu iekaisums, smaganu iekaisums, melna, darvai līdzīga vēdera izeja;
akūts hepatīts (aknu iekaisums);
pinnes, asins izplūdumi zem ādas, naga plāksnītes atdalīšanās no naga gultnes, erythema multiforme, eritematozi izsitumi, pastiprināta nagu pigmentācija;
kaulu lūzumi;
paaugstināta urīnvielas un kreatinīna koncentrācija serumā;
pārejoši menstruāciju traucējumi, pārejoša oligospemija;
aborts.
Ļoti reti: (var skart mazāk nekā 1 no 10 000 pacientiem):
herpes simplex hepatīts, kriptokokoze (sēnīšu izraisīta infekcija), histoplazmoze (sistēmiska sēnīšu izraisīta slimība), citomegalovīrusa izraisītas infekcijas (tai skaitā pneimonija), diseminēta herpes simplex, nokardioze, pneumocystis-jiroveci pneimonija;
aplastiskā anēmija, eozinofīlija, neitropēnija, palielinati limfmezgli, limfoproliferatīvi traucējumi (balto asinsķermenīšu skaita pārmērīga palielināšanās organismā,daļēji atgriezeniski);
hipogammaglobulinēmija;
muskuļu vājums, sāpes ekstremitātēs, garšas sajūtas izmaiņas (metāliska garša mutē), aseptisks meningīts, meningisms (paralīze, vemšana), kraniālo nervu sindroms;
pietūkums ap acīm, plakstiņu iekaisums, asaru tecēšana, jutība pret gaismu, pārejošs aklums, redzes zudums;
sirds somiņas iekaisums, šķidruma uzkrāšanās sirds somiņā
hroniska plaušu slimība, bronhiālajai astmai līdzīgas reakcijas ar klepu, aizdusa un novirzes plaušu funkciju rādītājos;
vemšana ar asinīm;
akūta aknu nekroze, akūta aknu deģenerācija, aknu mazspēja;
furunkuloze, mazo asinsvadu paplašināšanās, iekaisusi āda ap nagiem;
asinis urīnā, olbaltumvielas urīnā;
augļa nāve;
ovoģenēzes un spermatoģenēzes traucējumi, neauglība, cikla traucējumi, dzimumtieksmes zudums, izdalījumi no maksts impotence, vīriešu krūšu palielināšanās (ginekomastija);
Nav zināmi: (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem):
pneimonija, B hepatīta reaktivācija, C hepatīta saasināšanās;
ādas vēzis;
krampji, neirotoksicitāte, galvas vai muguras smadzeņu apvalka iekaisums (arahnoidīts), abu apakšējo ekstremitāšu paralīze (paraplēģija), psihiskās aktivitātes nomākuma stāvoklis, kas izpaužas pilnīgā nekustībā, klusēšanā (stupors), kustību koordinācijas un līdzsvara traucējumi (ataksija), demence;
acs tīklenes izmaiņas;
sāpes krūtīs, hipoksija, plaušu alveolu asiņošana;
neinfekciozs vēderplēves iekaisums, toksisks resnās zarnas paplašinājums, tievās zarnas perforācija, mēles gļotādas iekaisums;
zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīlijas un sistēmiskiem simptomiem, dermatīts;
osteonekroze, žokļa kaula bojājumi;
uroģenitālā trakta darbības traucējumi;
drebuļi, sāpes krūtīs.
Ir ziņojumi, ka metotreksāts izraisa hromosomu bojājumu dzīvnieku somātiskajās šūnās un cilvēka kaulu smadzeņu šūnās, bet tas ir atgriezeniski un pārejoši. Terapija ar metotreksātu var paaugstināt neoplāziju risku (parasti limfoma), bet nav pietiekamu datu, lai izdarītu galīgos secinājumus. Ir ziņojumi, ka metotreksāts cilvēkiem var izraisīt reproduktīvās funkcijas traucējumus, oligospermiju, olnīcu disfunkciju un amenoreju gan ārstēšanas laikā, gan neilgi pēc terapijas pārtraukšanas.
Turklāt metotreksāts ir embriotoksisks, fetotoksisks un var izraisīt abortu. Pacientiem reproduktīvajā vecumā ir jāizskaidro iespējamais risks.
Nevēlamās blakusparādības un to smaguma pakāpe ir atkarīga no devas lieluma, ievadīšanas veida un biežuma. Tomēr, tā kā nevēlamās blakusparādības var parādīties, pat lietojot mazas devas, obligāti pēc īsiem laika intervāliem jāveic regulāra novērošana pie ārsta.
Metotreksāts var izraisīt balto asins šūnu skaita samazināšanos, un tādēļ var samazināties organisma pretošanās spēja infekcijām. Ja Jums ir infekcija ar tādiem simptomiem kā drudzis un nopietna vispārējā stāvokļa pasliktināšanās, vai drudzis ar lokālas infekcijas simptomiem, piemēram, iekaisis kakls/iekaisusi rīkle/iekaisis mutes dobums vai apgrūtināta urinēšana, nekavējoties jāapmeklē ārsts. Lai pārbaudītu, vai nesamazinās balto asins šūnu skaits (agranulocitoze), tiks veiktas asins analīzes. Ir svarīgi informēt savu ārstu par lietotajām zālēm.
Metotreksāts var izraisīt nopietnas (dažreiz dzīvībai bīstamas) nelabvēlīgas blakusparādības. Tādēļ ārsts Jūs izmeklēs, lai pārbaudītu, vai asins sastāvā neveidojas novirzes no normas (piem., mazs balto asins šūnu skaits, mazs trombocītu skaits, limfoma) un nerodas pārmaiņas nierēs un aknās.
Uzmanību! Klepus vai aizdusas parādīšanās gadījumā, ir nekavējoties jāgriežas pie ārsta.
Ir ziņojumi par citām nevēlamām reakcijām, kas saistītas ar metotreksāta lietošanu, piemēram, osteoporozi, nepareizu sarkano asins šūnu morfoloģiju (parasti megaloblastiskā), diabēta rašanos, un citām izmaiņām metabolismā, kā arī pēkšņas nāves gadījumiem.
Pacientiem ar esošu reimatoloģisku slimību, lietojot metotreksātu, ziņots par plaušu asiņošanu.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv.
Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
Kā uzglabāt Methotrexate “Ebewe”
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām (“EXP”), kas norādīts uz iepakojuma. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Methotrexate “Ebewe” satur
Aktīvā viela ir metotreksāts. Katra tablete satur 2,5 mg vai 5 mg aktīvās vielas.
Citas sastāvdaļas ir: laktozes monohidrāts, kukurūzas ciete, mikrokristāliskā celuloze, magnija stearāts un koloidālais silīcija dioksīds.
Methotrexate “Ebewe” ārējais izskats un iepakojums
Iedzeltenas, apaļas tabletes.
30, 50 vai 100 tabletes
Balts polipropilēna trauciņš ar baltu polipropilēna skrūvējamu vāciņu.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Sandoz d.d.
Verovškova 57
SI-1000 Ljubljana
Slovēnija
Par sērijas izlaidi atbildīgais ražotājs
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
A-4866 Unterach, Austrija
Salutas Pharma GmbH
Otto-von-Guericke-Allee 1
39179 Barleben
Vācija
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1526 Ljubljana
Slovēnija
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 08/2018
SASKAŅOTS ZVA 12-03-2019
ZĀĻU APRAKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Methotrexate “Ebewe” 2,5 mg tabletes
Methotrexate “Ebewe” 5 mg tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra Methotrexate “Ebewe” 2,5 mg tablete satur 2,5 mg metotreksāta.
Katra Methotrexate “Ebewe” 5 mg tablete satur 5 mg metotreksāta.
Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Tablete.
Iedzeltena apaļa tablete.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Pretreimatisma līdzeklis
Aktīvs reimatoīds artrīts pieaugušajiem, kad ir indicēta ārstēšana ar slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (SMPRL).
Smaga, aktīva, juvenīla idiopātiska artrīta (JIA) poliartrītiskās formas, kad atbildes reakcija uz nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL) ir bijusi nepietiekama.
Pretpsoriāzes līdzeklis
Smaga un ģeneralizēta psoriāze, īpaši perēkļveida, pieaugušajem, kurus nevar pienācīgi ārstēt ar vispārpieņemto terapiju, piemēram fototerapiju, PUVA (fotoķīmijterapija) un retinoīdiem.
Citostatisks līdzeklis
Akūtas limfoleikozes uzturošā terapija.
4.2. Devas un lietošanas veids
Svarīgs brīdinājums par metotreksāta devām
Ārstējot reimatoloģiskas vai dermatoloģiskas slimības, metotreksātu drīkst lietot tikai vienu reizi nedēļā. Kļūdaina metotreksāta devu lietošana var izraisīt nopietnas blakusparādības, tai skaitā nāvi. Lūdzu, ļoti uzmanīgi izlasiet šo zāļu apraksta apakšpunktu.
Šīs zāles jālieto tikai vienu reizi nedēļā.
Personai, kura izraksta zāles, receptē jānorāda konkrēta zāļu lietošanas diena.
Devas
Tabletes jālieto 1 stundu pirms vai 1,5 – 2 stundas pēc ēšanas.
Reimatoīdais artrīts un psoriāze
Zāles drīkst nozīmēt tikai speciālisti dermatoloģijā, reimatoloģijā vai iekšķīgajās slimībās.
Psoriāze
Ieteicams terapiju uzsākt ar vienreizēju 7,5 mg devu vienu reizi nedēļā vai plānoto nedēļas devu var lietot sadalot to trīs devās 24 stundu laikā (ik pēc 12 stundām) ar 2,5 mg devas palielinājumu nedēļā.
Reimatoīdais artrīts
Terapiju uzsāk ar 7,5 mg (10 mg) vienreizējā devā vienu reizi nedēļā, ar 5 mg devas palielinājumu katru mēnesi, līdz maksimālajam pieļaujamajam līmenim, kas nepārsniedz 25 mg (30 mg) nedēļā. Nepietiekamas klīniskās atbildes reakcijas vai nepanesības gadījumā jāapsver parenterālas ievadīšanas iespējamība.
Terapeitiskais efekts parasti tiek sasniegts 6 nedēļu laikā, un pacienta stāvoklis turpina uzlaboties nākamo 12 nedēļu laikā vai pat ilgāk. Ja 6-8 nedēļu laikā nenovēro uzlabošanos un nav attīstījušies arī toksicitātes simptomi, devu var pakāpeniski palielināt kā iepriekš norādīts.
Ja 8 nedēļu laikā, lietojot maksimālo devu, nav uzlabošanās, terapija ar metotreksātu ir jāpārtrauc. Kad ir sasniegta atbilstoša atbildes reakcija, uzturošai terapijai ir jālieto viszemākā efektīvā deva. Optimālais terapijas ilgums līdz šim nav noteikts, bet pašlaik esošie dati liecina, ka sākotnēji sasniegto uzlabošanos, lietojot pastāvīgu uzturošu terapiju, var saglabāt vismaz 2 gadus. Terapiju pārtraucot, simptomus atkal novēro pēc 3-6 nedēļām.
Devas bērniem un pusaudžiem ar juvenīla idiopātiska artrīta poliartrītiskajām formām
Ieteicamā deva ir 10-15 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL) nedēļā. Grūti ārstējamas slimības gadījumā nedēļas devu var palielināt līdz 20 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma/nedēļā. Tomēr devas palielināšanas gadījumā ir nepieciešama pacientu biežāka novērošana.
Pacienti ar JIA vienmēr jānosūta uz reimatoloģijas nodaļu, kas specializējas bērnu un pusaudžu ārstēšanā.
Nav ieteicams lietot bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, jo dati par efektivitāti un drošumu šajā populācijā nav pietiekami (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Citostatisks līdzeklis
Metotreksāta devu līdz 30 mg/m2 perorāla lietošana ir pieļaujama, bet lielākas devas ir jāievada parenterāli.
Devas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem
Metotreksāts jālieto piesardzīgi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Deva jāpielāgo šādi:
Kreatinīna klīrenss
(ml/min)
Ievadāmā deva, %
˃60
100
30-59
50
˂30
Metotreksātu nedrīks lietot
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem
Pacientiem ar smagu esošu vai iepriekš izslimotu aknu slimību, it īpaši, ja tā saistīta ar alkohola lietošanu, metotreksāts jālieto ar lielu piesardzību. Ja bilirubīns ir >5 mg/dl (85,5 µmol/l), metotreksāts ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Methotrexate “Ebewe” nedrīkst lietot šādos gadījumos:
- paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;
- smagas un/vai aktīvas infekcijas;
- stomatīts, kuņģa-zarnu trakta čūlas;
smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss <30 ml/min, skatīt 4.2. apakšpunktu);
smagi aknu darbības traucējumi;
asinsrades sistēmas darbības traucējumi (piem., pēc iepriekšējais staru terapijas vai ķīmijterapijas);
imūndeficīts;
- pastiprināta alkohola lietošana, alkohola izraisīta aknu slimība un cita hroniska aknu slimība;
- barošana ar krūti;
Papildu neonkoloģiskām indikācijām:
- esoša asins slimība;
- grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Personai, kura izraksta zāles, receptē jānorāda konkrēta zāļu lietošanas diena.
Personai, kura izraksta zāles, jāpārliecinās, vai pacients saprot, ka metotreksāts jālieto tikai vienu reizi nedēļā.
Ir ziņots par nāves gadījumiem, kļūdaini nedēļas devu lietojot katru dienu, it īpaši gados vecākiem pacientiem.
Pacienti jāinformē, cik svarīgi ir šīs zāles lietot tikai vienu reizi nedēļā.
Metotreksātu drīkst nozīmēt tikai ārsti, kuriem ir pietiekama pieredze slimību ārstēšanā ar metotreksātu.
Toksicitāte
Psoriāze
Smagas toksiskas reakcijas (kas var būt letāla) iespējamības dēļ metotreksāts jālieto tikai pacientiem ar psoriāzi ar smagu, pastāvīgu, invaliditāti izraisošu gaitu, ja nav atbilstošas atbildes reakcijas uz citu ārstēšanu.
Pacientus, kuri saņem metotreksāta terapiju, stingri jākontrolē, lai pēc iespējas ātrāk varētu noteikt un novērtēt iespējamās toksiskās ietekmes vai blakusparādību pazīmes.
Pacienti jāinformē par metotreksāta terapijas iespējamo ieguvumu un risku (arī par toksicitātes agrīnām pazīmēm un simptomiem). Turklāt pacienti jāinformē par nepieciešamību nekavējoties konsultēties ar ārstu, ja rodas intoksikācijas simptomi, un par turpmāku nepieciešamību kontrolēt intoksikācijas simptomus (tai skaitā par laboratoriskām analīzēm).
Metotreksāta lietošanas pārtraukšana ne vienmēr rada pilnīgu blakusparādību remisiju.
Ārstējot ar metotreksātu, jānosaka tā līmenis serumā.
Metotreksāts lēni izdalās no ķermrņa dobumiem (tā sauktā “trešā telpa”), kur novērojama šķidruma patoloģiska uzkrāšanās, piemēram, ar ascītu vai pleiras izsvīdumu. Rezultātā var pagarināties plazmas eliminācijas pusperiods un rasties neparedzēta toksicitāte. Ja iespējams, šķidruma uzkrāšanās jānovērš pirms metotreksāta terapijas uzsākšanas, veicot punkciju.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ja rodas čūlains stomatīts vai caureja, asiņu vemšana, melni izkārnījumi vai asinis izkārnījumos, terapija jāpārtrauc, jo pretējā gadījumā var rasties hemorāģisks enterīts un iestāties nāve zarnu perforācijas dēļ.
Asins un limfātiskā sistēma
Metotreksāts var nomākt hematopoēzi, izraisot anēmiju, aplastisku anēmiju, pancitopēniju, leikopēniju, neitropēniju un/vai trombocitopēniju.
Dzīvībai bīstamo komplikāciju pirmās pazīmes ir drudzis, kakla sāpes, čūlas mutes gļotādā, gripai līdzīgas sūdzības, liels nogurums, deguna asiņošana un asiņošana ādā.
Neoplastisku slimību ārstēšanā, metotreksāta terapija jāturpina tikai gadījumos, ja iespējamais ieguvums pārsniedz nopietnas mielosupresijas risku.
Gados vecākiem pacientiem, it īpaši ilgstošas terapijas gadījumā, ir ziņots par megaloblastiskas anēmijas gadījumiem.
Pēc ārstēšanas ar zālēm ar kumulatīvu mielotoksicitāti, kā arī pēc apstarošanas, ietverot kaulu smadzenes, jāņem vērā, ka mazinās kaulu smadzeņu rezerves. Tas var palielināt kaulu smadzeņu jutību pret metotreksāta terapiju, pastiprinot asinsrades sistēmas nomākumu.
Ilgstošas metotreksāta terapijas laikā, ja nepieciešams, jāveic kaulu smadzeņu biopsija.
Akūtas limfoleikozes gadījumā metotreksāts var izraisīt sāpes kreisajā, augšējā vēdera daļā (liesas kapsulas iekaisums leikēmisko šūnu sabrukuma dēļ).
Aknu funkcijas
Potenciāli hepatotoksiskas ietekmes dēļ ieteicams papildus nelietot citus hepatotoksiskus vai potenciāli hepatotoksiskus līdzekļus, un metotreksāta terapijas laikā atturēties no alkohola lietošanas.
Metotreksāts var veicināt iespējamu akūta hepatīta risku un hronisku potenciāli letālu hepatotoksicitāti (fibrozi un cirozi), tomēr parasti šāda ietekme rodas tikai pēc ilgstošas lietošanas. Bieži novērota akūta aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās. Parasti tā ir pārejoša un asimptomātiska un neliecina par turpmāku aknu slimību rašanos.
Hroniska toksicitāte parasti rodas pēc ilgstošas lietošanas (parasti pēc vismaz2 gadiem vai vairāk) un pēc kopējās kumulatīvās devas, kas lielāka par 1,5 g, lietošanas. Pētījumos ar psoriāzes pacientiem atklāts, ka hepatotoksicitāte saistīta ar kopējo kumulatīvo devu, un toksicitāti palielina pārmērīga alkohola lietošana, aptaukošanās, cukura diabēts un lielāks vecums. Aknu biopsijās, kas veiktas pēc ilgstošas lietošanas, bieži atklātas histoloģiskas pārmaiņas; ziņots arī par fibrozi un cirozi.
Metotreksāts izraisīja B hepatīta infekcijas reaktivāciju un C hepatīta infekcijas paasinājumu, dažos gadījumos letālu. Daži B hepatīta reaktivācijas gadījumi radās pēc metotreksāta lietošanas pārtraukšanas. Lai novērtētu esošu aknu slimību pacientiem, kuriem anamnēzē ir B vai C hepatīta infekcija, jāveic klīniskas un laboratoriskas pārbaudes. Pamatojoties uz šīm pārbaudēm, ārstēšana ar metotreksātu dažiem pacientiem var nebūt piemērota.
Īpaša piesardzība jāievēro arī neaktīvu, hronisku infekciju gadījumos, piemēram herpes zoster vai tuberkuloze, to iespējamās aktivēšanās dēļ.
Pacientiem ar insulīnatkarīgu cukura diabētu jāievēro īpaša piesardzība, jo metotreksāta terapijas laikā radās atsevišķi aknu cirozes gadījumi bez intermitējošas transamināžu līmeņa paaugstināšanās.
Nieru funkcijas
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem metotreksāta terapija jāpiemēro mazās devās un jāveic īpaša uzraudzība, jo šiem pacientiem ir aizkavēta metotreksāta eliminācija (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Metotreksāta terapija var izraisīt nieru funkciju pasliktināšanos ar noteiktu nieru funkciju rādītāju laboratorisko vērtību palielināšanos (kreatinīns, urīnviela, urīnskābe serumā), kas var izraisīt akūtu nieru mazspēju ar oligūriju/anūriju. To iespējams var saistīt ar metotreksāta un tā metabolītu salipšanu nieru kanāliņos.
Stāvokļi, kas izraisa dehidratāciju, piemēram, vemšana, caureja, stomatīts, var palielināt metotreksāta toksicitāti, jo ir palielināts veicinošo faktoru daudzums. Šajos gadījumos ir jāuzāk atbalstoša terapija un metotreksāta lietošana jāpārtrauc līdz simptomi izzūd.
Nervu sistēma
Pacientiem, kuri saņēma atkārtotas lielas metotreksāta devas kopā ar kalcija folinātu, kaitīgas ietekmes mazināšanai, bez iepriekšējas galvaskausa apstarošanas, radās hroniska leikoencefalopātija. Metotreksāta intravenoza ievadīšana var izraisīt akūtu encefalītu un letālu akūtu encefalopātiju. Ir ziņots par leikoencefalopātiju pacientiem, kuru saņēmuši metotreksātu iekšķīgi.
Elpošanas sistēmas funkcijas
Pacientiem ar elpošanas sistēmas darbības traucējumiem ir jāievēro īpaša piesardzība.
Plaušu komplikācijas, izsvīdums pleirā, alveolīts vai pneimonīts ar tādiem simptomiem kā sauss klepus, drudzis, nespēks, klepus, sāpes krūškurvī, aizdusa, hipoksēmija un infiltrāti krūškurvja rentgenuzņēmumā vai nespecifiska pneimonija, kas rodas metotreksāta terapijas laikā, var būt potenciāli bīstama bojājuma pazīmes ar iespējamu letālu iznākumu. Plaušu biopsijā atklātas dažādas atradnes (piemēram, intersticiāla tūska, mononukleāri infiltrāti vai nekazeīna granulomas). Ja ir aizdomas par šīm komplikācijām, ārstēšana ar metotreksātu nekavējoties jāpārtrauc un jāveic vispusīgi izmeklējumi, lai izslēgtu infekcijas un audzējus. Metotreksāta ierosināta plaušu slimība var rasties jebkurā brīdī akūtas terapijas laikā, tā ne vienmēr ir pilnībā atgriezeniska, un ziņots, ka tā radās, lietojot mazu devu - 7,5 mg nedēļā.
Turklāt ir ziņots par plaušu alveolu asiņošanu, lietojot metotreksātu reimatoloģisku un saistītu indikāciju gadījumā. Asiņošana var būt saistīta arī ar vaskulītu un citām blakusslimībām. Ja ir aizdomas par plaušu alveolu asiņošanu, jāapsver tūlītēja izmeklēšana, lai apstiprinātu diagnozi.
Āda un zemādas audi
Pēc vienreizējas vai ilgstošas metotreksāta lietošanas ziņots par nopietnām, dažkārt letālām ādas reakcijām, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu).
Vienlaicīgas ārstēšanas laikā ar metotreksātu var pastiprināties psoriātiski bojājumi UV starojuma dēļ. Dermatīts un saules starojuma izraisīts apdegums var atkārtoties metotreksāta lietošanas laikā (tā sauktās atkārtotās reakcijas).
Imūnā sistēma
Ārstēšanas laikā ar metotreksātu iespējamas letālas oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija. Ja pacientiem ir plaušu darbības traucējumu simptomi, jāņem vērā Pneumocystis jirovecii izraisītas pneimonijas iespējamība.
Metotreksāta iespējamās ietekmes dēļ uz imūno sistēmu var būt traucēta atbildes reakciju uz vakcinēšanu un izmainīti imunoloģisko testu rezultāti (imūnās reakcijas novērtēšanai).
Vakcinēšana metotreksāta terapijas laikā var būt neefektīva.
Paaugstināta infekciju rašanās riska dēļ metotreksāta terapijas laikā nedrīkst veikt vakcinēšanu ar dzīvām vakcīnām.
Audzēji
Pacientiem ar ātri augošiem audzējiem, metotreksāts, tāpat kā citi citostatiski līdzekļi, var izraisīt audzēja sabrukšanas sindromu. Piemēroti atbalstošie un farmakoloģiskie pasākumi var novērst vai samazināt šīs komplikācijas.
Lietojot mazu metotreksāta devu, retāk ziņots par ļaundabīgas limfomas rašanos. Dažos gadījumos tā izzuda pēc metotreksāta terapijas pārtraukšanas, un citostatiska ārstēšana nebija nepieciešama. Ja rodas limfoma, vispirms jāpārtrauc metotreksāta terapija un tikai tad, ja limfoma neizzūd, jāsāk atbilstoša ārstēšana. Nesen veiktā pētījumā netika atklāta palielināta limfomas rašanās sastopamība metotreksāta terapijas laikā.
Skeleta-muskuļu, saistaudu un kaulu bojājumi
Radioterapija metotreksāta lietošanas laikā var palielināt mīksto audu vai kaulu nekrozes risku.
Folskābes papildu lietošana
Folātu trūkums var palielināt metotreksāta toksicitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu). Folskābes vai folīnskābes lietošana var samazināt metotreksāta toksicitāti (kuņģa-zarnu trakta simptomus, stomatītu, alopēciju un palielinātu aknu enzīmu līmeni).
Pirms folskābes preparātu lietošanas ieteicams pārbaudīt B12 vitamīna līmeni organismā, jo folātu lietošana var maskēt B12 vitamīna deficītu, it īpaši pieaugušajiem, kas vecāki par 50 gadiem.
Ieteicamās pārbaudes un drošuma pasākumi
Metotreksāta terapijas laikā, lai ātri noteiktu intoksikācijas simptomus, pacienti rūpīgi jāuzrauga, tai skaitā jānosaka, vai ir atbilstoša hidratācija, urīna alkalizācija, jānosaka metotreksāta līmenis serumā un nieru funkcija.
Pirms ārstēšanas uzsākšanas jāveic šādi izmeklējumi:
- pilna asinsaina ar diferenciāciju;
- aknu enzīmu līmenis (AlAT [GPT], AsAT [GOT], AP);
- bilirubīns;
- albumīni serumā;
- nieru retences tests (ja nepieciešams, ar kreatinīna klīrensu);
- hepatīta seroloģija (A, B, C);
- ja nepieciešams, jāizslēdz tuberkulozes iespējamība, kā arī jāveic krūškurvja rentgenuzņēmums;
- ja nepieciešams, jāveic plaušu funkciju pārbaude. Tas būtu ieteicam gadījumos, kad ir aizdomas par plaušu slimību (piemēram, intersticiāla pneimonija) vai ir atbilstošas atsauces vērtības no pirmās izmeklēšanas.
Nepieciešama regulāra metotreksāta līmeņa kontrole serumā atkarībā no devas vai izmantotās ārstēšanas shēmas, īpaši lielu devu metotreksāta terapijas laikā un pēc tās (skatīt arī 4.9. apakšpunktu). Pielāgojot metotreksāta devas un piemērojot atbilstošus drošības pasākumus, var ievērojami samazināt metotreksāta toksicitāti un iespējamo mirstību.
Pacientiem ar izsvīdumu pleirā, ascītu, kuņģa-zarnu trakta nosprostojumu, iepriekš saņemtu cisplatīna terapiju, dehidratāciju, samazinātu urīna pH vai nieru darbības traucējumiem, ir īpašs metotreksāta līmeņa paaugstināšanās vai kavētas metotreksāta līmeņa pazemināšanās risks; šos pacientus stingri jākontrolē. Dažiem pacientiem var būt arī kavēta metotreksāta izvadīšana pat bez minētiem novērojamiem cēloņiem. Svarīgi identificēt šos pacientus 48 stundu laikā pēc terapijas, jo pretējā gadījumā metotreksāta toksicitāte var būt neatgriezeniska.
Metotreksāta terapijas laikā ilgstoši (reizi dienā – reizi nedēļā) jākontrolē asinsaina, tai skaitā trombocītu un leikocītu skaits. Pirms kombinētas terapijas, tai skaitā lielas metotreksāta devas, leikocītu un trombocītu skaitam jābūt virs minimālā līmeņa, kas norādīts atbilstošajā ārstēšanas protokolā (leikocīti 1000 - 1500/µl, trombocīti 50 000 – 100 000/µl).
Cirkulējošo leikocītu, neitrofilu un trombocītu skaita samazināšanos parasti novēro starp 5. un 13. dienu pēc metotreksāta intravenozas ievadīšanas (ar skaita atjaunošanos starp 14.-28. dienu). Leikocīti un neitrofili parasti var uzrādīt divas to daudzuma pazemināšanās, pirmā 4.-7. dienā un otrā 12.-21. dienā pēc terapijas uzsākšanas, ar sekojošu to daudzuma atjaunošanos asinīs.
Aknu un nieru funkcionālie testi, kā arī urīna analīze jāveic ar regulāriem starplaikiem.
13 – 20% pacientu, kas ārstēti ar metotreksātu, novērota īslaicīga transamināžu līmeņa paaugstināšanās 2 – 3 reizes. Parasti tādēļ ārstēšanas shēma nav jāmaina. Tomēr ilgstošas aknu enzīmu līmeņa novirzes un/vai seruma albumīna līmeņa pazemināšanās var liecināt par smagu hepatotoksicitāti. Ja aknu enzīmu līmenis ilgstoši ir paaugstināts, atbilstoši tam jāapsver devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana. Pacientiem ar ilgstošiem aknu darbības traucējumiem metotreksāta lietošana jāpārtrauc jebkurā gadījumā. Enzīmu līmeņa pārbaude nedod iespēju ticami paredzēt morfoloģiski nosakāmas hepatotoksicitātes attīstīšanos, proti, pat normāla transamināžu līmeņa gadījumā var būt tikai histoloģiski nosakāma aknu fibroze vai, retāk, ciroze. Smagas psoriāzes gadījumos lūdzam skatīt “Izmeklējumi – Aknu biopsija”.
Ieteicams kontrolēt kreatinīna, urīnvielas un elektrolītu līmeni 2. un 3. dienā, īpaši lietojot lielas metotreksāta devas, lai agrīnā stadijā atklātu nenovēršamus metotreksāta izvadīšanas traucējumus.
Ja bijuši nieru darbības traucējumi (piemēram, izteikti smagas blakusparādības iepriekšējā metotreksāta lietošanas reizē vai urīnceļu nosprostojums), jānosaka kreatinīna klīrenss. Ja kreatinīna līmenis ir paaugstināts, deva jāsamazina; ja kreatinīna līmenis serumā ir >2 mg/dl, ārstēšanu ar metotreksātu nedrīkst uzsākt. Ja nieru darbība ir tuvu normas robežai (piemēram, gados vecākiem pacientiem), kontrolei jābūt biežākai. Tas īpaši attiecas uz gadījumiem, kad tiek lietotas citas zāles, kas var samazināt metotreksāta izvadīšanu, izraisīt nefrotoksicitāti (piemēram, nesteroīdie pretreimatisma līdzekļi) vai asinsrades traucējumus.
Katru dienu jāpārbauda mutes dobums un rīkle, vai nerodas gļotādas izmaiņas.
Īpaši stingri jākontrolē pacienti, kuriem iepriekš veikta intensīva staru terapija, kuriem ir pavājināts vispārējais veselības stāvoklis, kā arī gados jauni vai gados vecāki pacienti.
Aknu biopsija
Lemjot par aknu biopsijas veikšanu, jāizvērtē iespēja lietot alternatīvas metodes (piemēram, kolagēna III tipa propeptīda noteikšana), ņemot vērā nacionālās vadlīnijas un pacienta individuālo stāvokli. Smagāko psoriāzes formu ilgstošas ārstēšanas gadījumā ar metotreksātu, jāveic aknu biopsija, jo ir iespējama hepatotoksicitāte. Ir lietderīgi identificēt pacientus, kuriem nav hepatotoksicitātes riska un, kuriem tas ir paaugstināts.
Pacienti bez riska faktoriem
Saskaņā ar pašreizējiem medicīniskajiem standartiem aknu biopsija nav nepieciešama, iekams nav sasniegta 1,0–1,5 g liela kumulatīvā deva.
Pacienti ar riska faktoriem
Primārie ir:
alkoholisms anamnēzē;
pastāvīgi paaugstināts aknu enzīmu līmenis;
hepatopātija, tai skaitā hronisku B vai C hepatītu, anamnēzē;
pārmantota hepatopātija ģimenes anamnēzē.
Sekundārie riska faktori (iespējams, mazāk nozīmīgi):
cukura diabēts;
aptaukošanās;
hepatotoksisku zāļu vai ķīmisku vielu iedarbība anamnēzē.
Šādiem pacientiem metotreksāta terapijas laikā vai neilgi pēc tās sākuma ieteicams veikt aknu biopsiju. Tā kā nelielai daļai pacientu dažādu iemeslu dēļ terapija tiek pārtraukta pēc 2–4 mēnešiem, pirmo biopsiju var atlikt līdz laikam pēc šīs sākuma fāzes. Tā jāveic, kad var veikt ilgāku terapiju.
Kad sasniegta 1,0–1,5 g kumulatīvā deva, ieteicams veikt atkārtotu aknu biopsiju.
Reimatoīdā artrīta un psoriāzes smagu formu gadījumā pacienta vecums terapijas uzsākšanas brīdī un terapijas ilgums ir hepatotoksicitātes riska faktori. Pastāvīgas novirzes aknu funkciju rādītājos var būt fibrozes vai cirozes pazīme pacientiem ar reimatoīdo artrītu.
Tikai pacientiem, kuriem ir aizdomas par esošu aknu slimību, pirms terapijas uzsākšanas ir jāveic aknu biopsija.
Aknu biposija terapijas laikā ir jāveic pacientiem, kuriem ir konstatēta novirze aknu funkciju rādītājos, kas radusies metotreksāta terapijas laikā vai pēc tās pārtraukšanas.
Vidēji smagas fibrozes vai cirozes gadījumā metotreksāta ietošana ir jāpārtrauc. Vieglas fibrozes gadījumā, biopsija ieteicama atkārtoti pēc 6 mēnešiem.
Aknu biopsija nav nepieciešama šādos gadījumos:
gados vecākiem pacientiem;
pacientiem ar akūtu slimību;
pacientiem ar kontrindikācijām aknu biopsijas veikšanai (piem., nestabila sirdsdarbība, izmainīti asins koagulācijas rādītāji);
pacientiem ar mazu paredzamo dzīves ilgumu.
Ārstam, kurš izraksta šīs zāles, ir jāveic pienācīga pacienta uzraudzība un, pieņemot lēmumus par terapiju, ir jāņem vērā nacionālās un starptautiskās vadlīnijas slimību ārstēšanā.
Biežākas pārbaudes var būt nepieciešamas uzsākot ārstēšanu, mainot devu vai tad, kad pastāv paaugstināta metotreksāta līmeņa risks (piemēram, dehidratācija, nieru darbības traucējumi, tādu vienlaicīgi lietoto zāļu papildu nozīmēšana vai devu palielināšana kā nesteroīdie pretreimatisma līdzekļi).
Lietošana bērniem un pusaudžiem
Īpaša piesardzība jāievēro, lietojot metotreksātu bērnu ārstēšanai. Ārstēšana jāveic atbilstoši ārstēšanas shēmām, kas izstrādātas tieši bērniem.
Lietošana gados vecākiem pacientiem
Īpaša piesardzība nepieciešama arī gados vecākiem pacientiem. Pacienti jāpārbauda ar īsiem starplaikiem, lai atklātu agrīnus toksicitātes pazīmes. Metotreksāta klīniskā farmakoloģija gados vecākiem pacientiem nav pilnīgi noskaidrota. Metotreksāta deva jāpielāgo atbilstoši aknu un nieru rādītājiem, ņemot vērā lielāku pacienta vecumu. Gados vecākiem pacientiem (no 55 gadu vecuma) izveidotas daļēji mainītas ārstēšanas shēmas, piemēram, ALL ārstēšanai.
Fertilitāte un reproduktivitāte
Metotreksāts tā lietošanas laikā vai īsā periodā pēc ārstēšanas pārtraukšanas ietekmē spermatoģenēzi un ovoģenēzi, var radīt menstruālā cikla traucējumus un amenoreju, kas var izraisīt fertilitātes samazināšanos. Šī iedarbība ir atgriezeniska, pārtraucot terapiju. Iespējamā ietekme uz reproduktivitāti pirms terapijas uzsākšanas ir jāpārrunā ar sieviešu un vīriešu kārtas pacientiem, kuri sasnieguši seksuālā brieduma vecumu.
Tā kā metotreksāts var būt genotoksisks, ar metotreksātu ārstētiem vīriešiem ieteicams neradīt bērnu ārstēšanas laikā un 6 mēnešus pēc tās un pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas saglabāšanas iespējām.
Sievietēm, kuras plāno grūtniecību, pirms terapijas uzsākšanas jāiesaka ārsta ģenētiķa konsultācija.
Teratogenitāte
Metotreksāts var izraisīt embriotoksicitāti, spontāno abortu un bojājumus auglim, tāpēc ar reproduktīvā vecuma pacientēm ir jāpārrunā iespējamā ietekme uz reproduktivitāti, kā arī spontānā aborta un iedzimtu defektu risks (skatīt 4.6. apakšpunktu). Pirms metotreksāta lietošanas ir jāpārliecinās, ka pacientei nav iestājusies grūtniecība. Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā un vismaz sešus mēnešus pēc tam ir jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Kontracepcijas ieteikumus vīriešiem skatīt 4.6. apakšpunktā.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Slāpekļa oksidula lietošana pastiprina metotreksāta ietekmi uz folskābes mehānismu, izraisot paaugstinātu toksicitāti, piemēram, smagu, neprognozējamu mielosupresiju, stomatītu. Lai gan šo ietekmi var mazināt, ievadot kalcija folinātu, jāizvairās no vienlaicīgas šo zāļu lietošanas.
L-asparagināze vienlaicīgas lietošanas laikā ar metotreksātu darbojas antagonistiski pret metotreksātu.
Holestiramīns var pastiprināt metotreksāta izvadīšanu pa citiem izvadceļiem, bet ne caur nierēm, jo pārtrauc enterohepatisko cirkulāciju.
Vienlaicīgas eritrocītu koncentrātu un metotreksāta lietošanas gadījumā nepieciešama īpaša pacientu uzraudzība, jo ilgstošas paaugstinātas metotreksāta koncentrācijas plazmā dēļ, ir paaugstināts toksicitātes risks.
Vienlaicīga tādu zāļu lietošana, kas izraisa folātu deficītu (piemēram, sulfonamīdi, trimetoprims-sulfametoksazols) var izraisīt metotreksāta toksicitātes palielināšanos. Tādēļ nepieciešama īpaša piesardzība arī jau esoša folātu deficīta gadījumā. No otras puses, vienlaicīga folskābi saturošu zāļu kā arī vitamīnu, kas satur folskābi vai tās atvasinājumus, lietošana var mazināt metotreksāta efektivitāti.
Vienlaicīga metotreksāta un sulfasalazīna lietošana var pastiprināt metotreksāta iedarbību, jo sulfasalazīns izraisa folskābes sintēzes infibīciju. Rezultātā var palielināties blakusparādību rašanās risks, kaut gan vairākos pētījumos tas tika novērots tikai atsevišķiem pacientiem.
Metotreksāta hepatotoksicitāte var palielināties, ja regulāri tiek lietots alkohols vai ja tiek lietotas hepatotoksiskas zāles, piemēram, azatioprīns, leflunomīds, retinoīdi, sulfasalazīns. Pacienti, kuri vienlaicīgi lieto hepatotoksiskas zāles, papildus rūpīgi jānovēro. Metotreksāta terapijas laikā jānovērš alkohola lietošana.
Atsevišķos gadījumos kortikosteroīdi var izraisīt herpes zoster disemināciju pacientiem ar herpes zoster vai pēcherpētiskas infekcijas neiralģiju, vienlaicīgi lietojot metotreksātu.
Metotreksāta un leflunomīda vienlaicīga lietošana var paaugstināt pancitopēnijas risku.
Metotreksāts palielina merkaptopurīnu līmeni plazmā, tāpēc vienlaicīgas lietošanas gadījumā var būt nepieciešama devu pielāgošana.
Pētījumos ar dzīvniekiem nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi, tai skaitā salicilskābe, izraisīja metotreksāta tubulārās sekrēcijas samazināšanos, tādējādi palielinot ar paaugstinātu metotreksāta līmeni saistīto toksicitāti. Tādēļ nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi un metotreksāts mazās devās vienlaicīgi jālieto tikai ievērojot piesardzību. Ir ziņots par nopietnām blakusparādībām, tai skaitā nāvi, negaidītu, spēcīgu kaulu smadzeņu nomākumu, aplastisku anēmiju un kuņģa-zarnu trakta toksicitāti, vienlaicīgi lietojot nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus un metotreksātu sevišķi lielās devās. Ja ir tāds riska faktors kā piemēram, nieru darbība tuvu normas robežai, vienlaicīga nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu un metotreksāta lietošana nav ieteicama.
Perorāli lietojamās antibiotikas, piemēram, tetraciklīni, hloramfenikols, un neabsorbējamās plaša spektra antibiotikas var samazināt metotreksāta uzsūkšanos zarnās vai ietekmēt enterohepātisko cirkulāciju, inhibējot zarnu mikrofloru un ar baktērijām saistīto metotreksāta metabolismu.
Penicilīni un sulfonamīdi atsevišķos gadījumos var mazināt metotreksāta nieru klīrensu, tādēļ var palielināties metotreksāta koncentrācija serumā un hematoloģiska, un kuņģa-zarnu trakta toksicitāte.
Ciprofloksacīns samazina nieru tubulāro sekrēciju; metotreksāta lietošana ar šīm zālēm rūpīgi jākontrolē.
Pirimetamīns vai kotrimoksazols kombinācijā ar metotreksātu var izraisīt pancitopēniju, iespējams, tādēļ, ka šīs vielas un metotreksāts aditīvi inhibē dihidrofolskābes reduktāzi (par mijiedarbību starp sulfonamīdiem un metotreksātu skatīt iepriekš).
Protonu sūkņa inhibitoru (omeprazola, pantoprazola, lansoprazola) vienlaicīga lietošana var aizkavēt vai inhibēt metotreksāta elimināciju caur nierēm un tādējādi paaugstināt metotreksāta līmeni plazmā, radot metotreksāta toksicitātes klīniskas pazīmes un simptomus. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jāievēro piesardzība.
Pacienti, kas vienlaicīgi tiek ārstēti ar retinoīdiem, piemēram, etretinātu, un metotreksātu, stingri jākontrolē, jo var palielināties hepatotoksicitāte.
Staru terapija metotreksāta lietošanas laikā var paaugstināt mīksto audu nekrozes vai osteonekrozes risku.
Metotreksāta un teofilīna vienlaicīga lietošana var samazināt teofilīna klīrensu. Tādēļ regulāri jānosaka teofilīna koncentrācija plazmā.
Metotreksāta terapijas laikā jāizvairās no pārāk liela kofeīnu vai teofilīnu saturošu dzērienu patēriņa (kafija, bezalkoholiski kofeīnu saturoši dzērieni, melnā tēja), jo metotreksāta efektivitāte var tikt samazināta iespējamas mijiedarbības dēļ starp metotreksātu un metilksantīniem pie adenozīna receptoriem.
Turpmāk minētās zāles var palielināt metotreksāta biopieejamību (netieša devas palielināšana) un palielināt tā toksicitāti, izspiežot metotreksātu no saistīšanās vietām pie plazmas proteīniem: amidopirīna atvasinājumi, paraaminobenzoiskābe, barbiturāti, doksorubicīns, perorālie kontraceptīvie līdzekļi, fenilbutazons, fenitoīns, probenecīds, salicilāti, sulfonamīdi, tetraciklīni un trankvilizatori, sulfonilurīnvielas, penicilīni, pristinamicīns un hloramfenikols. Tādēļ vienlaicīga metotreksāta lietošana rūpīgi jākontrolē.
Turpmāk minētās zāles var samazināt sekrēciju nieru kanāliņos un tādējādi palielināt metotreksāta toksicitāti, īpaši lietojot mazas devas: paraaminohipūrskābe, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi, probenecīds, salicilāti, sulfonamīdi un citas vājas organiskas skābes. Tādēļ vienlaicīga metotreksāta lietošana rūpīgi jākontrolē.
Ja iepriekš lietotas vai tiek lietotas zāles, kas var izraisīt kaulu smadzeņu blakusparādības (piemēram, amidopirīna atvasinājumi, hloramfenikols, fenitoīns, pirimetamīns, sulfonamīdi, trimetoprims/sulfametoksazols, citostatiski līdzekļi), jāņem vērā, ka metotreksāta terapija var izraisīt izteikti smagus asinsrades traucējumus.
Vienlaicīgi lietojot triamterēnu un metotreksātu, ir aprakstīti kaulu smadzeņu nomākuma un folātu līmeņa samazināšanās gadījumi.
Metotreksāta terapijas laikā nedrīkst veikt vakcināciju ar dzīvām vakcīnām (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ir ziņots, ka levetiracetāma un metotreksāta vienlaicīga lietošana samazina metotrekāta klīrensu kā rezultātā palielinās/pagarinās metotreksāta koncentrācija asinīs līdz potenciāli toksiskam līmenim. Šo zāļu vienlaicīgas lietošanas gadījumā, pacientiem rūpīgi jāuzrauga metotreksāta un levetiracetāma līmeņi asinīs.
Vienlaicīga metotreksāta lietošana ar pamata terapeitiskiem līdzekļiem (piemēram, zelta preparāti, penicilamīns, hidroksihlorokvīns, sulfasalazīns, azatioprīns, ciklosporīns) nav pētīta, tāpēc nevar izslēgt toksisku efektu palielināšanos.
Pacientiem, kuri saņem metotreksāta terapiju psoriāzes gadījumā, vienlaicīga lietošana ar amiodaronu izraisīja čūlainus ādas bojājumus.
Dažiem pacientiem ar psoriāzi ir ziņots par ādas vēzi, lietojot metotreksātu un PUVA terapiju.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes fertilā vecumā/kontracepcija sievietēm
Metotreksāta terapijas laikā sievietēm nedrīkst iestāties grūtniecība un ir jālieto efektīva kontracepcijas metode metotreksāta lietošanas laikā un vismaz 6 mēnešus pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pirms terapijas uzsākšanas reproduktīvā vecuma sievietes ir jāinformē par iedzimtu defektu risku saistībā ar metotreksātu un ir pārliecinoši jāizslēdz grūtniecība, izmantojot attiecīgus pasākumus, piemēram, grūtniecības testu. Terapijas laikā grūtniecības testi ir jāatkārto tik bieži, cik klīniski nepieciešams (piemēram, pēc jebkura kontracepcijas līdzekļu lietošanas pārtraukuma). Sievietes reproduktīvā vecumā ir jāinformē par izsargāšanos no grūtniecības un grūtniecības plānošanu.
Kontracepcija vīriešiem
Nav zināms vai metotreksāts izdalās spermā. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka metotreksāts ir genotoksisks, tādēļ nevar pilnībā izslēgt genotoksiskas ietekmes risku uz spermotozoīdiem. Ierobežoti klīniskie dati neliecina par iedzimtu defektu vai spontāna aborta paaugstinātu risku pēc mazu metotreksāta devu iedarbības vīriešiem (mazāk nekā 30 mg/nedēļā). Dati par lielākām devām nav pietiekami, lai noteiktu iedzimtu defektu vai spontānā aborta risku pēc metotreksāta lietošanas vīriešiem.
Piesardzības nolūkos seksuāli aktīviem pacientiem vai viņu partnerēm ieteicams lietot efektīvas kontracepcijas metodes ārstēšanās laikā un vismaz 6 mēnešus pēc metotreksāta lietošanas pārtraukšanas. Ārstēšanās laikā un vismaz 6 mēnešus pēc metotreksāta lietošanas pārtraukšanas vīriešie nedrīkst būt spermas donori.
Grūtniecība
Metotreksāta lietošana neonkoloģisku indikāciju gadījumā grūtniecības laikā ir kontrindicēta, jo pastāv paaugstināts augļa bojāejas, embriotoksicitātes, aborta un teratogēnas iedarbības (piemēram, galvas un sejas, kardiovaskulāra, centrālās nervu sistēmas un ekstremitāšu) risks. Šī iemesla dēļ metotreksātu nevajadzētu lietot arī audzēju ārstēšanai grūtniecības laikā, ja vien tas nav ļoti nepieciešams. Ja tomēr ārstēšanas laikā vai sešus mēnešus pēc tās pārtraukšanas iestājas grūtniecība, ārstam jāsniedz konsultācija par ārstēšanas radītu kaitīgas ietekmes risku uz bērnu, un ārstēšana jāsāk tikai tad, ja ieguvums ir lielāks par risku auglim un jāveic ultrasonogrāfijas izmeklējumi, lai apstiprinātu normālu augļa attīstību. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda metotreksāta reproduktīvo toksicitāti, īpaši pirmajā trimestrī (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pierādīts, ka metotreksāts cilvēkiem ir teratogēns; ziņots, ka tas izraisa augļa nāvi, spontānu abortu un/vai iedzimtas anomālijas (piemēram, sejas un galvaskausa, sirds-asinsvadu sistēmas, centrālās nervu sistēmas un ekstremitāšu).
Metotreksāts ir spēcīgs cilvēka teratogēns, ar paaugstinātu spontāno abortu, aizkavētu intrauterīnās augšanas un iedzimtu anomāliju risku grūtniecības laikā.
• Ziņots, ka sievietēm, kuras ārstētas ar mazām metotreksāta devām (mazāk nekā 30 mg/nedēļā), spontānais aborts iestājās 42,5 % gadījumu, salīdzinot ar 22,5 % tās pašas slimības pacienšu, kuras tika ārstētas ar citām zālēm, nevis metotreksātu.
• Sievietēm, kuras grūtniecības laikā tika ārstētas ar mazām metotreksāta devām (mazāk nekā 30 mg/nedēļā), 6,6 % gadījumu bērns piedzima ar būtiskiem iedzimtiem defektiem, salīdzinot ar apmēram 4 % pacientēm ar tādu pašu slimību, kuras tika ārstētas ar citām zālēm, nevis metotreksātu.
Nav pieejami pietiekami dati par metotreksāta lietošanu grūtniecības laikā devās, kas pārsniedz 30 mg/nedēļā, bet paredzams, ka lielākas devas paaugstina spontānā aborta un iedzimtu defektu biežumu.
Sievietēm, kurām tiek veikt ķīmijterapija onkoloģisku saslimšanu gadījumā jāiesaka plānot grūtniecību ne ātrāk kā 1 – 2 gadus pēc terapijas pārtraukšanas.
Ja metotreksāta lietošana tika pārtraukta pirms bērna ieņemšanas, ziņots par normālu grūtniecību.
Barošana ar krūti
Tā kā metotreksāts var nonākt mātes pienā un var radīt toksisku ietekmi ar krūti barotam bērnam, barošana ar krūti ārstēšanas laikā ir kontrindicēta. Ja barošanas ar krūti laikā ir nepieciešams lietot zāles, barošana ar krūti ir jāpārtrauc (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja zāļu lietošana šajā periodā ir nepieciešama, barošan ar krūti ir jāpārtrauc.
Fertilitāte
Metotreksāts ietekmē spermatoģenēzi un ovoģenēzi un var samazināt fertilitāti. Ziņots, ka metotreksāts cilvēkiem izraisa oligospermiju, menstruālā cikla traucējumus un amenoreju. Šķiet, ka vairumā gadījumu pēc terapijas pārtraukšanas šī ietekme ir atgriezeniska. Tā kā lielākas metotreksāta devas var būt genotoksiskas, pirms terapijas uzsākšanas onkoloģisku indikāciju gadījumā sievietēm, kuras plāno grūtniecību, ja iespējams, ieteicams pirms terapijas uzsākšanas konsultēties ar ģenētikas centra speciālistiem un vīriešiem jākonsultējas par spermas saglabāšanas iespējām (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Tā kā metotreksāta lietošanas laikā var rasties ar centrālo nervu sistēmu saistītas blakusparādības, piemēram, nogurums un reibonis, atsevišķos gadījumos var būt traucēta spēja vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Lielākā mērā tas attiecināms, lietojot vienlaicīgi ar alkoholu.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Nevēlamo blakusparādību rašanās un smagums ir atkarīgs no devas, lietošanas veida un lietošanas biežuma. Tomēr, tā kā smagas nevēlamas blakusparādības var rasties, arī lietojot mazākas devas, ārstiem obligāti regulāri un ar īsiem intervāliem jākontrolē pacientu stāvoklis.
Vairums nevēlamo blakusparādību ir atgriezeniskas, ja tās konstatē agrīnā stadijā. Tomēr ļoti retos gadījumos dažas nopietnās blakusparādības, kas minētas zemāk, var izraisīt pēkšņu nāvi.
Ja rodas šādas nevēlamās blakusparādības, jāsamazina deva vai jāpārtrauc ārstēšana un jāveic atbilstoši pretpasākumi (skatīt 4.9. apakšpunktu). Metotreksāta terapiju drīkst atsākt tikai piesardzīgi, rūpīgi izvērtējot ārstēšanas nepieciešamību un pastiprināti kontrolējot iespējamo toksicitātes atjaunošanos.
Mielosupresija un mukozīts parasti ir no devas atkarīgas toksiskas reakcijas. To smaguma pakāpe ir atkarīga no devas lieluma, metotreksāta lietošanas veida un ilguma. Mukozīts rodas apmēram 3 - 7 dienas pēc metotreksāta lietošanas, leikopēnija un trombocitopēnija rodas 5 – 13 dienas pēc metotreksāta lietošanas. Mielosupresija un mukozīts pacientiem ar normālu elimināciju parasti ir atgriezeniski 14 dienu laikā.
Visbiežāk ziņotās blakusparādības ir trombocitopēnija, leikopēnija, galvasssāpes, reibonis, klepus, apetītes zudums, caureja, sāpes vēderā, , slikta dūša, vemšana, čūlains stomatīts, (īpaši pirmajās 24 –48 stundās pēc metotreksāta lietošanas), paaugstināts aknu enzīmu un bilirubīna līmenis, alopēcija, samazināts kreatinīna klīrenss, nogurums un nespēks.
Čūlainais stomatīts parasti ir toksicitātes pirmā pazīme.
Nevēlamo blakusparādību biežums tabulā noteikts pēc šādiem kritērijiem:
ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
Infekcijas un infestācijas
Bieži: herpes zoster.
Retāk: oportūnistiskas infekcijas, kas dažos gadījumos var būt letālas.
Reti: sepse (tai skaitā letāla sepse).
Ļoti reti: herpes simplex hepatīts, kriptokokoze, histoplazmoze, citomegalovīrusa izraisītas infekcijas (tai skaitā pneimonija), diseminēta herpes simplex, nokardioze, pneumocystis-jiroveci pneimonija*.
Nav zināmi: pneimonija, B hepatīta infekcijas reaktivācija, C hepatīta infekcijas saasināšanās.
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)
Retāk: ļaundabīga limfoma*.
Nav zināmi: ādas vēzis (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi*
Ļoti bieži: trombocitopēnija, leikopēnija.
Bieži: anēmija, pancitopēnija, mielosupresija, agranulocitoze.
Reti: megaloblastiskā anēmija.
Ļoti reti: aplastiskā anēmija, eozinofīlija, neitropēnija, limfadenopātija (daļēji atgriezeniska), limfoproliferatīvi traucējumi (daļēji atgriezeniski, skatīt aprakstu zemāk).
Limfoma/limfoproliferatīvi traucējumi: ir ziņots par atsevišķiem limfomas un citiem limfoproliferatīvu traucējumu gadījumiem, pārtraucot ārtēšanu ar metotreksātu.
Imūnās sistēmas traucējumi
Retāk: alerģiskas reakcijas līdz anafilaktiskajam šokam, imūnās sistēmas nomākums.
Ļoti reti: hipogammaglobulinēmija.
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Retāk: cukura diabēts.
Psihiskie traucējumi
Retāk: depresija.
Reti: garastāvokļa svārstības, pārejoši uztveres traucējumi.
Nervu sistēmas traucējumi
Ļoti bieži: galvassāpes, reibonis.
Bieži: miegainība, parestēzija.
Retāk: hemiparēze, apjukums.
Reti: parēze, runas traucējumi, tai skaitā dizartrija un afāzija, leikoencefalopātija.
Ļoti reti: miastēnija un sāpes ekstremitātēs, garšas sajūtas izmaiņas (metāliska garša), akūts aseptisks meningīts, meningisms (paralīze, vemšana), kraniālo nervu sindroms.
Nav zināmi: krampji, neirotoksicitāte, arahnoidīts, paraplēģija, stupors, ataksija, demence, cerebrospinālā šķīduma spiediena palielināšanās, leikoencefalopātija/encefalopātija*.
Acu bojājumi
Bieži: konjunktivīts.
Reti: redzes traucējumi (daļēji smagi); smaga tīklenes vēnu tromboze.
Ļoti reti: periorbitāla tūska, blefarīts, epifora un fotofobija, pārejošs aklums, redzes zudums.
Nav zināmi: retinopātija.
Sirds funkcijas traucējumi
Ļoti reti: perikardīts, perikarda tamponāde,izsvīdums perikardā.
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Retāk: vaskulīts, alerģisks vaskulīts.
Reti: hipotensija, trombembolijas gadījumi (tai skaitā arteriāla un cerebrāla tromboze, tromboflebīts, dziļo vēnu tromboze).
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības*
Ļoti bieži: klepus.
Bieži: plaušu komplikācijas intersticiāla alveolīta/pneimonīta dēļ, kas var izraisīt nāvi (neatkarīgi no devas un ārstēšanas ilguma ar metotreksātu).
Retāk: plaušu fibroze, izsvīdums pleirā.
Reti: faringīts, elpošanas apstāšanās, plaušu embolija.
Ļoti reti: hroniska intersticiāla plaušu slimība, bronhiālajai astmai līdzīgas reakcijas ar klepu, aizdusa un patoloģiskas atrades plaušu funkcionālajos testos.
Nav zināmi: sāpes krūtīs, hipoksija, plaušu alveolu asiņošana.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi*
Ļoti bieži: apetītes zudums, caureja (īpaši pirmo 24–48 stundu laikā pēc metotreksāta lietošanas) sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana, čūlains stomatīts (īpaši pirmo 24–48 stundu laikā pēc metotreksāta lietošanas).
Retāk: kuņģa-zarnu trakta čūlas un asiņošana, pankreatīts.
Reti: enterīts, gingivīts, melēna.
Ļoti reti: vemšana ar asinīm.
Nav zināmi: neinfekciozs peritonīts, toksisks resnās zarnas paplašinājums, tievās zarnas perforācija, glosīts.
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*
Ļoti bieži: paaugstināts aknu enzīmu (AlAT [GPT], AsAT [GOT], sārmainās fosfatāzes un bilirubīna) līmenis.
Retāk: hepatotoksicitāte, hepatosteatoze, hroniska aknu fibroze un ciroze, albumīnu koncentrācijas serumā pazemināšanās.
Reti: akūts hepatīts.
Ļoti reti: akūta aknu nekroze, akūta aknu deģenerācija, aknu mazspēja.
(skatīt arī piezīmes par aknu biopsiju 4.4. apakšpunktā)
Ādas un zemādas audu bojājumi*
Ļoti bieži: alopēcija.
Bieži: ekzantēma, eritēma, nieze, fotosensitivitāte, ādas čūlošanās.
Retāk: Stīvensa-Džonsona sindroms*, toksiska epidermas nekrolīze (Laiela sindroms), smagas toksiskas reakcijas: herpētiskas formas izsitumi uz ādas, nātrene, pastiprināta ādas pigmentācija, noduloze, perēkļveida psoriāzes sāpīga erozija, traucēta brūču dzīšana.
Reti: akne, petēhijas, ekhimoze, erythema multiforme, eritematozi izsitumi, pastiprināta nagu pigmentācija, oniholīze.
Ļoti reti: furunkuloze, teleangiektāzija, akūta paronīhija.
Nav zināmi: zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīlijas un sistēmiskiem simptomiem (DRESS), dermatīts.
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Retāk: artralģija, mialģija, osteoporoze.
Reti: slodzes lūzumi.
Nav zināms: osteonekroze, žokļa osteonekroze (sekundāri limfoproliferatīviem traucējumiem).
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi*
Ļoti bieži: kreatinīna klīrensa samazināšanās.
Retāk: nefropātija, nieru mazspēja, urīnpūšļa iekaisums ar čūlu veidošanos (iespējams ar asins piejaukumu urīnam), urinēšanas traucējumi, dizūrija, oligūrija, anūrija.
Reti: hiperurikēmija, paaugstināta urīnvielas un kreatinīna koncentrācija serumā, azotēmija.
Ļoti reti: hematūrija, proteinūrija.
Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā
Retāk: augļa patoloģijas.
Reti: aborts.
Ļoti reti: augļa nāve.
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības
Retāk: maksts iekaisums un čūlu veidošanās.
Reti: pārejoša oligospermija, pārejoši menstruālie traucējumi.
Ļoti reti: ovoģenēzes/spermatoģenēzes traucējumi*, neauglība*, cikla traucējumi, dzimumtieksmes zudums, impotence, izdalījumi no maksts, ginekomastija.
Nav zināmi: uroģenitālā trakta darbības traucējumi.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Ļoti bieži: nogurums, nespēks.
Retāk: pireksija.
Nav zināmi: drebuļi, sāpes krūtīs.
*Informāciju par nopietnām blakusparādībām skatīt 4.4. apakšpunktā.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv
4.9. Pārdozēšana
Pārdozēšanas simptomi
Pēcreģistrācijas pieredze liecina, ka metotreksāta pārdozēšana parasti notiek pēc iekšķīgas lietošanas, bet ir arī pēc intravenozas, intramuskulāras ievadīšanas.
Ir ziņots par pārdozēšanas gadījumiem, dažreiz letāliem, kļūdaini lietojot metotreksātu perorāli vienu reizi dienā nevis vienu reizi nedēļā. Šajos gadījumos parasti tika ziņots par simptomiem saistībā ar hematoloģiskām un kuņģa un zarnu trakta reakcijām.
Šajos gadījumos simptomi galvenokārt skar asinsrades sistēmu un kuņģa-zarnu traktu; ir radusies, piem., leikopēnija, trombocitopēnija, anēmija, pancitopēnija, neitropēnija, kaulu smadzeņu nomākums, mukozīts, stomatīts, čūlas mutē, slikta dūša, vemšana, čūlas kuņģa-zarnu traktā un asiņošana kuņģa-zarnu traktā. Dažos gadījumos intoksikācijas pazīmju nebija.
Ir ziņots par pārdozēšanas gadījumiem ar letālu iznākumu. Šajos gadījumos ziņots arī par sepsi, septisku šoku, nieru mazspēju un aplastisko anēmiju.
Terapeitiskie pasākumi pārdozēšanas gadījumā
Kā specifisks antidots, lai neitralizētu metotreksāta toksiskās blakusparādības, ir pieejams kalcija folināts.
Leikocītu skaita samazināšanās gadījumā pēc nelielu metotreksāta devu ievadīšanas, piemēram, intravenozi vai intramuskulāri, nekavējoties ir jāinjicē 6 – 12 mg kalcija folināta ar vairākām sekojošām (vismaz četras reizes) tādām pat devām ar 3 – 6 stundu intervāliem.
Kalcija folināta efektivitāte samazinās, palielinoties metotreksāta un kalcija folināta lietošanas starplaikam. Lai noteiktu kalcija folināta optimālo devu un lietošanas ilgumu, jākontrolē metotreksāta līmenis serumā.
Izteiktas pārdozēšanas gadījumā var būt nepieciešama hidratācija un urīna pasārmināšana, lai nepieļautu metotreksāta un/vai tā metabolītu nogulsnēšanos nieru kanāliņos.
Ja intoksikāciju izraisījusi nozīmīgi kavēta eliminācija (metotreksāta līmenis serumā), piemēram, akūtas nieru mazspējas dēļ, jāapsver hemodialīzes un/vai asins pārliešanas nepieciešamība. Efektīvs metotreksāta klīrenss tika sasniegts ar tūlītēju, intermitējošu lielas plūsmas hemodialīzi.
Ne standarta hemodialīze, ne peritoneāla dialīze nav uzlabojusi metotreksāta elimināciju.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: antimetabolīti, ATĶ kods: L01 BA01
Metotreksāts ir folijskābes analogs, kas pieder antimetabolītu grupai. Metotreksāts iedarbojas, konkurējoši inhibējot enzīma dihidrofolāta reduktāzi. Dihidrofolāts, pirms tas tiek izmantots kā C1 grupu pārnesējs purīna nukleozīdu un timidilātu sintēzē, ar enzīma palīdzību ir jāreducē līdz tetrahidrofolātam.Tāpēc metotreksāts ietekmē celulāro folātu uzkrāšanos un inhibē DNS sintēzi, DNS atjaunošanos un celulāru reprodukciju.Timidilāta sintēzi inhibē brīvā metotreksāta extracelulārās koncentrācijas no 10-8 mol/l un purīna sintēzi no 10-7 mol/l.
Aktīvi proliferējošie audi, piemēram, ļaundabīgas šūnas, kaulu smadzenes, augļa šūnas, mutes un kuņģa-zarnu trakta gļotāda, kā arī urīnpūšļa šūnas, ir daudz jutīgākas pret metotreksāta iedarbību.
Vēl nav noskaidrots vai metotreksāta efektivitāte psoriāzes, psoriātiska artrīta un hroniska poliartrīta gadījumā ir tā pretiekaisuma vai imunosupresīvās darbības dēļ un kādā mērā metotreksāta izraisīta ekstracelulārā adenozīna koncentrācijas palielināšanās iekaisuma vietās veicina šo efektivitāti.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pēc iekšķīgas lietošanas metotreksāts uzsūcas no kuņģa un zarnu trakta. Ievadot mazākas devas (no 7,5 mg/m2 līdz 80 mg/m2 ĶVL), metotreksāta vidējā biopieejamība ir apmēram 70 %,kaut gan iespējama būtiska mainība gan vienam indivīdam, gan dažādiem indivīdiem (25–100 %). Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 1–2 stundu laikā. Subkutāna, intravenoza un intramuskulāra ievadīšana uzrādīja līdzīgu biopieejamību. Apmēram 50% metotreksāta saistās ar seruma olbaltumvielām.
Pēc izkliedes organisma audos, augstas tā koncentrācijas var atrast galvenokārt aknās, nierēs un liesā poliglutamātu veidā, kas var saglabāties vairākas nedēļas vai mēnešus. Ja lieto mazās devās, metotreksāts šķīdumā nonāk nelielos daudzumos; lielās devās (300 mg/kg ķermenā svara) koncentrācijas starp 4 un 7 µg tika izmērītas šķīdumā.
Vidējais terminālais eliminācijas pusperiods ir 6–7 stundas, un tas var ievērojami atšķirties (3-17 stundas) Eliminācijas pusperiods var būt četras reizes garāks pacientiem, kuriem ir trešā telpa (izsvīdums pleirā, ascīts).
Apmēram 10 % no ievadītās metotreksāta devas metabolizējas aknās. Galvenais metabolīts ir 7-hidroksimetotreksāts.
Izdalīšanās notiek galvenokārt neizmainītā veidā glomerulārās filtrācijas un proksimālo kanāliņu aktīvās sekrēcijas ceļā caur nierēm. Apmēram 5–20 % metotreksāta un 1–5 % 7-hidroksimetotreksāta izdalās ar žulti. Ir izteikta enterohepātiskā cirkulācija. Nieru mazspējas gadījumā eliminācija ir būtiski kavēta. Nav zināms, vai aknu mazspēja izraisa metotreksāta eliminācijas traucējumus.
Metotreksāts šķērso placentāro barjeru žurkām un pērtiķiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Hroniska toksicitāte
Hroniskas toksicitātes pētījumos ar pelēm, žurkām un suņiem novēroja toksisku ietekmi kuņģa un zarnu trakta bojājumu, mielosupresijas un hepatotoksicitātes veidā.
Mutagenitāte un kancerogenitāte
Ilgtermiņa pētījumos ar žurkām, pelēm un kāmjiem netika pierādīts metotreksāta tumorogēnais potenciāls. Metotreksāts izraisa gēnu un hromosomu mutāciju in vitro un in vivo. Pastāv aizdomas par mutagēnu iedarbību cilvēkiem.
Reproduktīvā toksikoloģija
Teratogēna iedarbība tika novērota četrām sugām (žurkām, pelēm, trušiem, kaķiem). Rēzus pērtiķiem anomālijas, kas līdzīgas cilvēkiem, nebija sastopamas.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Laktozes monohidrāts, kukurūzas ciete, mikrokristāliskā celuloze, magnija stearāts un koloidāls silīcija dioksīds.
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25 ºC.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
30, 50 vai 100 tabletes.
Balts polipropilēna trauciņš ar baltu polietilēna vāciņu.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Sandoz d.d.
Verovškova 57
SI-1000 Ljubljana
Slovēnija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
Methotrexate “Ebewe” 2,5 mg tabletes – 05-0313
Methotrexate “Ebewe” 5 mg tabletes – 05-0314
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2005.gada 1.augusts
Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 1.oktobris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
08/2018
SASKAŅOTS ZVA 12-03-2019
EQ PAGE 1
SASKAŅOTS ZVA 19-07-2018
EQ PAGE 1
