Methotrexate Accord

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Methotrexate Accord 100 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml koncentrāta satur 100 mg metotreksāta (Methotrexatum).

5 ml šķīduma satur 500 mg metotreksāta.

10 ml šķīduma satur 1000 mg metotreksāta.

50 ml šķīduma satur 5000 mg metotreksāta.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

10,60 mg/ml (0,461 mmol/ml) nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Dzidrs, dzeltens šķīdums, pH no 7,0 līdz 9,0.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Akūta limfoleikoze, nehodžkina limfomas, osteogēna sarkoma, krūts vēža adjuvanta terapija un progresējošs krūts vēzis, metastātisks vai recidivējošs galvas un kakla audzējs, horiokarcinoma un līdzīgas trofoblastikas slimības, progresējošs urīnpūšļa vēzis.

4.2. Devas un lietošanas veids

Lietošanas veids

Ārstēšana jāuzsāk vai jāuzrauga ārstam ar ievērojamu pieredzi terapijā ar citostatiskiem līdzekļiem.

Metotreksātu var ievadīt intramuskulāri, intravenozi vai intraarteriāli. Methotrexate Accord 100mg/ml ir hipertonisks un to nedrīkst ievadīt intratekāli. Devu parasti aprēķina pēc ķermeņa virsmas laukuma (m²) vai ķermeņa masas. Lietojot devas, kas pārsniedz 100 mg metotreksāta, vienmēr ir nepieciešama sekojoša folīnskābes ievadīšana (skatīt Glābjoša kalcija folināta terapija).

Pielietojums un ieteikumi par metotreksāta devām ievērojami atšķiras dažādām indikācijām. Zemāk norādītas biežāk izmantotās devas, kas tiek pielietotas dažādām indikācijām. Nevienu no šīm devām pašlaik nevar uzskatīt par standartterapiju. Tā kā pielietojums un ieteikumi par devām terapijai ar augstām un zemām devām atšķiras, ir norādītas dotas tikai visbiežāk izmantotās vadlīnijas. Devas, lietošanas veida un secības izvēlē jāņem vērā pašlaik publicētie protokoli.

Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

Devas

Metotreksātu var lieto kā standarta zemas devas terapiju, vidējas devas terapiju un augstas devas terapiju.

Standarta zemas devas terapija: 15-50 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma nedēļā intravenozi vai intramuskulāri vienā vai vairākās devās. 40-60 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma (galvas un kakla vēža gadījumā) nedēļā intravenozas bolus injekcijas veidā.

Vidējas devas terapija: no 100 mg/m² līdz 1000 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma vienā devā. Progresējoša plakanšūnu un urīnpūšļa vēža gadījumā var lietot vidējas metotreksāta devas līdz pat 100-200 mg/m² (skatīt Glābjoša kalcija folināta terapija).

Augstas devas terapija: vairāku ļaundabīgu slimību, tajā skaitā ļaundabīgas limfomas, akūtas limfoleikozes, osteogēnas sarkomas un metastātiskas horionkarcinomas gadījumā var lietot metotreksāta devas 1000 mg un vairāk uz ķermeņa virsmas m², ievadot 24 stundu laikā. Pēc augstas devas metotreksāta terapijas ir jāuzsāk glābjoša kalcija folināta terapija (sīkāk skatīt terapijas protokolā, skatīt Glābjoša kalcija folināta terapija).

Glābjoša kalcija folināta terapija

Tā kā glābjošas kalcija folināta terapijas shēma ir ļoti atkarīga no devas un vidējas vai augstas devas metotreksāta terapijas ievadīšanas veida, glābjošas kalcija folināta devu shēmu noteiks metotreksāta terapijas protokols. Tādēļ kalcija folināta devas un ievadīšanas veidu vislabāk izvēlēties, pamatojoties uz pielietoto vidējas vai augstas devas metotreksāta terapijas protokolu.

Bez kalcija folināta ievadīšanas pasākumi, kas nodrošināta ātru metotreksāta izvadīšanu (pastiprinātas urīna izvadīšanas nodrošināšana un urīna sārmināšana), ir neatņemama glābjošas kalcija folināta terapijas sastāvdaļa. Jākontrolē nieru darbība, katru dienu nosakot kreatinīnu serumā.

Pieaugušie

Akūtas limfoleikozes (ALL)

Zemās devās metotreksātu lieto kompleksas terapijas protokolu ietvaros, lai uzturētu remisiju pieaugušajiem ar akūtām limfoleikozēm. Parastas vienas reizes devas ir 20-40 mg/m² metotreksāta. Uzturošā deva ALL gadījumā ir 15-30 mg/m² vienreiz vai divreiz nedēļā.

Citi piemēri:

3,3 mg/m² kombinācijā ar citu citostatisku līdzekli vienu reizi dienā 4-6 nedēļas.

2,5 mg/kg katru nedēļu.

Augtas devas shēma no 1 līdz 12 g/m² (i.v. 1-6 stundas), atkārto ik pēc 1-3 nedēļām.

20 mg/m² kombinācijā ar citiem citostatiskiem līdzekļiem vienu reizi nedēļā.

Krūts vēzis

Ciklisku kombinēto terapiju ar ciklofosfamīdu, metotreksātu un fluoruracilu izmanto primārā krūts vēža ar pozitīviem paduses limfmezgliem adjuvantā terapijā pēc radikālas mastektomijas. Metotreksāta deva ir 40 mg/m², ko ievada intravenozi pirmajā un astotajā cikla dienā. Ārstēšanu atkārto ar 3 nedēļu intervālu. Metotreksātu 10-60 mg/m² lielās intravenozās devās var iekļaut cikliskā kombinētā terapijā ar citām citotoksiskām zālēm progresējoša krūts vēža terapijā.

Osteosarkoma

Lai adjuvanta ķīmijterapija būtu efektīva, nepieciešama vairāku citotoksisku ķīmijterapijas līdzekļu lietošana. Papildus augstām metotreksāta devām ar glābjošo kalcija folināta terapiju var nozīmēt doksorubicīnu, cisplatīnu un bleomicīna, ciklofosfamīda un daktinomicīna kombināciju (BCD). Metotreksātu lieto augstās devās (8 000-12 000 mg/m²) vienu reizi nedēļā. Ja šī deva ir nepietiekama, lai infūzijas beigās panāktu 10^-3 mol/l lielu reālo koncentrāciju serumā, turpmākajā terapijā devu var paaugstināt līdz 15 g/m². Ir nepieciešama glābjoša kalcija folināta terapija. Metotreksāts tika izmantots arī monoterapijā metastātisko osteosarkomas gadījumu ārstēšanā.

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem jāapsver devas samazināšana sakarā ar aknu un nieru funkciju pavājināšanos, kā arī sakarā ar vecumu saistītām mazākām folātu rezervēm.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem metotreksāts jālieto piesardzīgi. Devu shēmas ir jāpielāgo atbilstoši kreatinīna klīrensam un metotreksāta koncentrācijai serumā:

ja kreatinīna klīrenss (ml/min) ir >50, var ievadīt 100% no metotreksāta devas;

ja kreatinīna klīrenss (ml/min) ir 20-50, var ievadīt 50% no metotreksāta devas;

ja kreatinīna klīrenss (ml/min) ir <20, metotreksātu ievadīt nedrīkst.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Metotreksāts jālieto ļoti piesardzīgi, ja vispār izlemj to lietot, pacientiem, kuriem ir vai agrāk ir bijusi nopietna aknu slimība, īpaši, ja to izraisījusi alkohola lietošana. Metotreksāta lietošana ir kontrindicēta, ja bilirubīns ir > 5 mg/dl (85,5 µmol/l). Pastāvīgi paaugstinātu aknu enzīmu gadījumā ir jāapsver devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana.

Pediatriskā populācija

Pediatriskiem pacientiem metotreksāts jālieto piesardzīgi. Ārstēšanai jāatbilst pašlaik publicētajiem ārstēšanas protokoliem bērniem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

smagi aknu darbības traucējumi (skatīt 4.2. apakšpunktu);

pārmērīga alkohola lietošana;

smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss mazāks par 20 ml/min, skatīt 4.2. apakšpunktu);

iepriekš esošas asins diskrāzijas, piemēram, kaulu smadzeņu hipoplāzija, leikopēnija, trombocitopēnija vai smaga anēmija;

nopietnas, akūtas vai hroniskas infekcijas, piemēram, tuberkuloze un HIV;

mutes dobuma čūlas un zināma aktīva kuņģa-zarnu trakta čūlas slimība;

grūtniecība un bērna barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu);

vienlaicīga vakcinācija ar dzīvām vakcīnām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pēc nepareizi aprēķinātas zāļu devas intravenozas ievadīšanas ir ziņots par toksicitāti ar letālu iznākumu. Aprēķinot devu, ir jāievēro īpaša piesardzība (skatīt 4.2. apakšpunktu Devas un ievadīšanas veids).

Tā kā pastāv smagu toksisku reakciju (kas var būt letālas) risks, metotreksāts jālieto tikai pacientiem ar dzīvībai bīstamām onkoloģiskām slimībām. Ārstējot onkoloģiskas slimības ar metotreksātu, ziņots par nāves gadījumiem. Ārstam jāinformē pacients par ārstēšanas risku, un pacientam jāatrodas pastāvīgā ārsta novērošanā.

Fertilitāte

Ziņots, ka metotreksāts ārstēšanas laikā vai īsā periodā pēc ārstēšanas pārtraukšanas cilvēkiem izraisa oligospermiju, menstruālā cikla traucējumus un amenoreju, kā arī samazina fertilitāti, ietekmējot spermatoģenēzi un ovoģenēzi šo zāļu lietošanas laikā. Šķiet, ka pēc terapijas pārtraukšanas šī ietekme ir atgriezeniska.

Teratogenitāte – risks reproduktīvajai sistēmai

Metotreksāts cilvēkiem izraisa embriotoksicitāti, abortu un augļa anomālijas. Tāpēc ar reproduktīvā vecuma pacientēm ir jāpārrunā iespējamā ietekme uz reprodukciju, kā arī spontānā aborta un iedzimtu defektu risks (skatīt 4.6. apakšpunktu). Pirms Methotrexate Accord 100 mg/ml lietošanas ir jāpārliecinās, ka pacientei nav iestājusies grūtniecība. Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā un vismaz sešus mēnešus pēc tam ir jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Kontracepcijas ieteikumus vīriešiem skatīt 4.6. apakšpunktā.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Tāpat kā citi citotoksiskie līdzekļi, arī metotreksāts var izraisīt audzēja sabrukšanas sindromu pacientiem ar ātri augošiem audzējiem. Atbilstoši uzturošie vai farmakoloģiskie pasākumi var novērst vai samazināt šādas komplikācijas.

Metotreksāts un NPL

Saistībā ar vienlaicīgu ārstēšanu ar metotreksātu (parasti lielās devās) un nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL) ir ziņots par neparedzēti smagu (tajā skaitā letālu) mielosupresiju, aplastisku anēmiju un kuņģa-zarnu trakta toksicitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi).

Ārstējot vienlaicīgi ar metotreksātu un staru terapiju var paaugstināties mīksto audu nekrozes un osteonekrozes risks.

Metotreksāta intravenoza ievadīšana var izraisīt akūtu encefalītu un akūtu encefalopātiju ar iespējamu letālu iznākumu.

Metotreksāts un izsvīdums pleiras dobumā/ascīts

Metotreksāts no ķermeņa dobumu šķidrumiem (piemēram, izsvīduma pleiras dobumā vai ascīta) tiek izvadīts lēni. Tā rezultātā pagarinās metotreksāta eliminācijas pusperiods un rodas neparedzēta toksicitāte. Pacientiem ar nozīmīgu šķidruma uzkrāšanos, pirms terapijas uzsākšanas ir ieteicams šķidrumu drenēt un kontrolēt metotreksāta koncentrāciju serumā.

Ja rodas stomatīts, caureja, hematemēze vai melni izkārnījumi, terapija ar metotreksātu jāpārtrauc, jo pastāv hemorāģiska enterīta rašanās risks vai nāves risks zarnu perforācijas vai dehidratācijas dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu Nevēlamās blakusparādības).

Ar folskābes deficītu saistīti stāvokļi var paaugstināt metotreksāta toksicitātes risku.

Augstas devas terapijā metotreksātu nedrīkst sajaukt kopā ar šķīdumiem, kas satur konservantus (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Metotreksāta šķīdumi, kas satur konservantu benzilspirtu nav ieteicami lietošanai zīdaiņiem. Tika ziņots par gaisa tveršanas sindromu ar letālu iznākumu zīdaiņiem pēc konservantu benzilspirtu saturošu šķīdumu intravenozas ievadīšanas. Simptomi ietver strauju elpošanas traucējumu sākumu, hipotensiju, bradikardiju un kardiovaskulāru kolapsu.

Infekcija vai imunoloģiskie stāvokļi

Metotreksāts īpaši piesardzīgi jālieto pacientiem ar aktīvu infekciju, un tas parasti ir kontrindicēts pacientiem ar acīmredzamu imūnās atbildes reakcijas nomākumu vai ar imūndeficītu, ko apstiprina laboratoriskie izmeklējumi.

Var rasties pneimonija (kas dažos gadījumos var izraisīt elpošanas mazspēju). Saistībā ar metotreksāta terapiju ir iespējamas letālas oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā Pneumocystis carinii izraisīta pneimonija. Ja pacientam parādās plaušu slimību simptomi, ir jāapsver iespēja, ka tā ir Pneumocystis carinii izraisīta pneimonija (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Imunizācija

Metotreksāts var ietekmēt imunoloģisko testu rezultātus. Saistībā ar metotreksāta terapiju imunizācija pēc vakcinēšanas var būt mazāk efektīva. Īpaša piesardzība jāievēro, ja pacientam ir neaktīvas hroniskas infekcijas (piemēram, herpes zoster, tuberkuloze, hepatīts B vai C). Imunizācija ar dzīvu vīrusu vakcīnām parasti nav ieteicama.

Ādas toksicitāte: fototoksicitātes riska dēļ pacientam ir jāizvairās no saules gaismas un sauļošanās solārijā.

Ārstēšanas kontrole

Pacienti, kas uzsāk terapiju ar metotreksātu, rūpīgi jākontrolē, lai laicīgi atklātu toksisku iedarbību. Pirms ārstēšanas uzsākšanas, jāveic tādas analīzes kā pilna asins aina ar leikocitāro formulu un trombocītu skaits, jāpārbauda aknu enzīmu līmenis, jāveic B un C hepatīta infekciju testi, nieru darbības testi un krūšu kurvja rentgenoloģiskā izmeklēšana. Metotreksāta toksiskā iedarbībai var izpausties pat lietojot zemas metotreksāta devas, tādēļ ir svarīgi rūpīgi kontrolēt pacientus. Vairums nevēlamo blakusparādību ir atgriezeniskas, ja tās atklāj laikus.

Pēc ārstēšanas uzsākšanas vai tad, kad notiek devas maiņa, vai periodos ar palielinātu metotreksāta līmeņa paaugstināšanās risku (piemēram, dehidratācija), pacienti ir jākontrolē.

Kaulu smadzeņu biopsija jāveic pēc nepieciešamības.

Metotreksāta līmeņa serumā kontrole var ievērojami samazināt metotreksāta toksicitāti, un regulāra metotreksāta līmeņa serumā kontrole ir nepieciešama atkarībā no devas vai terapijas protokola.

Leikopēnija un trombocitopēnija parasti rodas 4 – 14 dienas pēc metotreksāta lietošanas. Retos gadījumos leikopēnija atkārtoti rodas 12 – 21 dienu pēc metotreksāta lietošanas. Metotreksāta terapija jāturpina tikai tad, ja iespējamais ieguvums pārsniedz smagas mielosupresijas risku (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Asinsrades nomākums: metotreksāta izraisīts asinsrades nomākums var parādīties pēkšņi un lietojot šķietami drošas devas. Jebkuras ievērojamas leikocītu vai trombocītu samazināšanās gadījumā jāpārtrauc zāļu lietošana un jāordinē atbilstoša atbalstoša terapija. Pacientiem jādod norādījumus ziņot par jebkurām pazīmēm un simptomiem, kas varētu liecināt par infekciju. Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto hematotoksiskas zāles (piemēram, leflunomīdu, trimetoprimu/kotrimoksazolu un citarabīnu), rūpīgi jākontrolē asins aina un trombocītu skaits.

Aknu funkcionālie testi: īpaša uzmanība jāpievērš, ja veidojas aknu toksicitāte. Ārstēšanu nedrīkst sākt vai tā ir jāpārtrauc, ja aknu funkcionālajos testos vai aknu biopsijā ir novirzes no normas, vai ja tādas rodas ārstēšanas laikā. Šīm novirzēm divu nedēļu laikā vajadzētu atgriezties normas robežās, pēc tam ārstēšanu pēc ārsta ieskatiem drīkst atsākt. Nepieciešami turpmākie pētījumi, lai noteiktu, vai sērijveida aknu bioķīmiskie testi vai III tipa kolagēna propeptīda noteikšana ir pietiekama hepatotoksicitātes atklāšanai. Šis novērtējums jāveic atšķirīgi pacientiem bez riska faktoriem un pacientiem ar riska faktoriem (piemēram, pārmērīga alkohola lietošana, pastāvīgi paaugstināts aknu enzīmu līmenis, aknu slimība anamnēzē, iedzimtās aknu slimības ģimenes anamnēzē, cukura diabēts, aptaukošanās un iepriekšēja hepatotoksisko zāļu vai ķīmisko vielu lietošana, kā arī ilgstoša ārstēšana ar metotreksātu, vai tā lietošana kumulatīvās 1,5 g vai lielākās devās).

Ar aknām saistītu enzīmu serumā skrīnings: par īslaicīgi paaugstinātu transamināžu līmeni, kas divas vai trīs reizes pārsniedz normas augšējo robežu, tika ziņots 13–20 % gadījumu. Ja ar aknām saistītu enzīmu līmenis ir pastāvīgi paaugstināts, jāapsver devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana.

Insulīnatkarīgs cukura diabēts

Ar insulīnatkarīgu cukura diabētu slimojošie pacienti ir rūpīgi jākontrolē, jo var rasties aknu ciroze un transamināžu līmeņa paaugstināšanās.

Sakarā ar potenciālo toksisko ietekmi uz aknām, metotreksāta terapijas laikā nedrīkst lietot papildu hepatotoksiskas zāles, ja vien tās nav absolūti nepieciešamas, un jāizvairās no alkohola lietošanas vai tā lietošana ievērojami jāsamazina (skatīt 4.5. apakšpunktu). Rūpīgāk aknu enzīmi jākontrolē pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto citas hepatotoksiskas zāles (piemēram, leflunomīdu). Tas pats jāievēro, ja vienlaikus lieto hematotoksiskas zāles.

Ļaundabīgas limfomas var veidoties pacientiem, kuri lieto zemas metotreksāta devas; šādā gadījumā terapija jāpārtrauc. Ja nav spontānu limfomas regresijas pazīmju, jāsāk citotoksiska terapija.

Nieru darbība: pacientiem ar nieru mazspēju ārstēšana ar metotreksātu ir rūpīgi jākontrolē, izmantojot nieru darbības testus un urīna analīzes, jo traucētas nieru darbības dēļ samazinās metotreksāta eliminācija, kas var izraisīt smagas nevēlamas blakusparādības.

Ja iespējami nieru darbības traucējumi (piem., gados vecākiem pacientiem, nepieciešama nieru darbības kontrole. Tas jo īpaši attiecas uz gadījumiem, kad vienlaicīgi lieto zāles, kas ietekmē metotreksāta izdalīšanos, bojā nieres (piemēram, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi) vai kas var izraisīt asinsrades slimību. Dehidratācija arī var pastiprināt metotreksāta toksicitāti. Ieteicama urīna sārmināšana un diurēzes palielināšana.

Elpošanas sistēma: var rasties akūts vai hronisks intersticiāls pneimonīts, bieži saistībā ar asins eozinofīliju; ir ziņots par nāves gadījumiem. Parasti simptomi ir aizdusa, klepus (īpaši sauss, neproduktīvs klepus) un drudzis, un tie ir kontrolē katrā novērošanas vizītē. Pacientiem jābūt informētiem par pneimonīta rašanās risku un nepieciešamību nekavējoties sazināties ar savu ārstu, ja rodas pastāvīgs klepus vai aizdusa.

Turklāt ir ziņots par plaušu alveolu asiņošanu, lietojot metotreksātu reimatoloģisku un saistītu

indikāciju gadījumā. Asiņošana var būt saistīta arī ar vaskulītu un citām blakusslimībām. Ja ir aizdomas

par plaušu alveolu asiņošanu, jāapsver tūlītēja izmeklēšana, lai apstiprinātu diagnozi.

Metotreksāta terapija jāpārtrauc pacientiem ar plaušu simptomiem un jāveic pilna izmeklēšana (tajā skaitā krūšu kurvja rentgens), lai izslēgtu infekciju. Ja ir aizdomas par metotreksāta izraisītu plaušu slimību, ir jāuzsāk terapija ar kortikosteroīdiem, un ārstēšanu ar metotreksātu atsākt nedrīkst.

Plaušu simptomu gadījumā ātri jānosaka diagnoze un metotreksāta terapija jāpārtrauc. Pneimonītu var izraisīt visas devas.

Vitamīnu preparāti un citi līdzekļi, kas satur folskābi, folīnskābi vai to atvasinājumus, var samazināt metotreksāta efektivitāti.

Pediatriskā populācija

Pediatriskiem pacientiem metotreksāts jālieto piesardzīgi. Ārstēšanai jāatbilst pašlaik publicētajiem ārstēšanas protokoliem bērniem. Pediatriskiem pacientiem ar akūtu limfoleikozi pēc ārstēšanas ar vidēji augstām intravenozām metotreksāta devām (1 g/m²) negaidīti bieži ziņots par smagu neirotoksicitāti, kas parasti izpaužas kā ģeneralizētas vai parciālas epilepsijas lēkmes. Pacientiem ar simptomiem diagnostiskos izmeklējumos novēroja leikoencefalopātiju un/vai mikroangiopātiskus kalcinātus.

Gados vecāki cilvēki

Sakarā ar aknu un nieru darbības pasliktināšanos, kā arī ar samazinātām folskābes rezervēm organismā, gados vecākiem pacientiem jāapsver relatīvi mazāku devu lietošana. Šie pacienti rūpīgi jānovēro, lai atklātu agrīnas toksicitātes pazīmes.

Nātrijs

Metotreksāta injekcija 100 mg/ml satur 193,98 mg (8,436 mmol) nātrija maksimālajā dienas devā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diēta.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ciprofloksacīns

Var samazināt metotreksāta izvadīšanu (paaugstināts toksicitātes risks).

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL)

NPL nedrīkst lietot pirms terapijas ar metotreksātu vai vienlaicīgi ar augstām metotreksāta devām, ko lieto, ārstējot tādas slimības kā osteosarkoma. NPL un metotreksāta augstās devās vienlaicīga lietošana paaugstināja un pagarināja metotreksāta līmeni serumā, izraisot nāvi, kas saistīta ar hematoloģisko un kuņģa-zarnu trakta toksicitāti. Pētījumos ar dzīvniekiem NPL un salicilskābe izraisīja metotreksāta tubulārās sekrēcijas samazināšanos, un palielinot metotreksāta līmeni var palielināties tā toksicitāte. Tāpēc, lietojot vienlaicīgi NPL un metotreksātu zemās devās, jāievēro piesardzība.

Slāpekļa oksīds

Ievadot intratekāli, slāpekļa oksidula lietošana pastiprina metotreksāta ietekmi uz folātu metabolismu, izraisot paaugstinātu toksicitāti, piemēram, smagu, neprognozējamu mielosupresiju, stomatītu un neirotoksicitāti. Lai gan šo ietekmi var mazināt, ievadot kalcija folinātu, jāizvairās no vienlaicīgas šo zāļu lietošanas.

Leflunomīds

Metotreksāts kombinācijā ar leflunomīdu var paaugstināt pancitopēnijas risku.

Probenecīds

Probenecīds samazina nieru tubulāro transportu, un no tā vienlaicīgas lietošanas ar metotreksātu ir jāizvairās.

Penicilīni

Penicilīni var samazināt metotreksāta nieru klīrensu. Lietojot kombinācijā ar augstām un zemām metotreksāta devām novēroja hematoloģisku un kuņģa-zarnu trakta toksicitāti.

Perorāli lietojamie antibiotiskie līdzekļi

Perorāli lietojamie antibiotiskie līdzekļi, piemēram, tetraciklīns, hloramfenikols un neabsorbējamie plaša spektra antibiotiskie līdzekļi var samazināt metotreksāta uzsūkšanos zarnās vai ietekmēt enterohepātisko cirkulāciju, inhibējot zarnu mikrofloru un, līdz ar to, ar baktērijām saistīto metotreksāta metabolismu.

Atsevišķos gadījumos trimetoprims/sulfametoksazols palielināja mielosupresiju pacientiem, kurus ārstēja ar metotreksātu, samazinātas tubulārās sekrēcijas un/vai papildu antifolātu iedarbības dēļ.

Ķīmijterapijas līdzekļi

Kombinējot metotreksātu augstās devās ar potenciāli nefrotoksiskiem ķīmijterapijas līdzekļiem (piem., cisplatīnu) var novērot nieru toksicitātes palielināšanos.

Staru terapija

Metotreksāta lietošana vienlaicīgi ar staru terapiju var paaugstināt mīksto audu nekrozes un osteonekrozes risku.

Citarabīns

Vienlaicīga citarabīna un metotreksāta terapija var paaugstināt smagu neiroloģisku blakusparādību, no galvassāpēm līdz paralīzei, komai un insultam līdzīgām epizodēm, risku.

Hepatotoksiskas zāles

Paaugstinātas hepatotoksicitātes risks, lietojot metotreksātu vienlaicīgi ar citām hepatotoksiskām, zālēm nav pētīts. Tomēr, šādos gadījumos tika ziņots par hepatotoksicitāti. Pacienti, kuri vienlaicīgi lieto citas hepatotoksiskas zāles (piemēram, leflunomīdu, azatioprīnu, sulfasalazīnu, retinoīdus), rūpīgi jānovēro, vai nerodas pastiprinātas hepatotoksicitātes pazīmes.

Teofilīns

Metotreksāts var samazināt teofilīna klīrensu. Tāpēc, vienlaicīgi lietojot metotreksātu, jākontrolē teofilīna līmenis asinīs.

Merkaptopurīns

Metotreksāts paaugstina merkaptopurīna koncentrāciju plazmā. Tāpēc, lietojot metotreksāta un merkaptopurīna kombināciju, var būt nepieciešama devas pielāgošana.

Zāles ar augstu saistīšanās spēju ar plazmas proteīniem

Metotreksāts daļēji saistās ar seruma albumīnu. Citas zāles ar augstu saistīšanās spēju, piemēram, salicilāti, fenilbutazons, fenitoīns un sulfonamīdi, var palielināt metotreksāta toksicitāti, konkurējot saistīšanās vietās.

Furosemīds

Vienlaicīga furosemīda un metotreksāta lietošana var paaugstināt metotreksāta līmeni asinīs sakarā ar tubulārās sekrēcijas konkurējošo inhibēšanu.

Vitamīni

Vitamīnu preparāti, kas satur folskābi vai tās atvasinājumus, var samazināt atbildes reakciju uz sistēmiski ievadītu metotreksātu, kaut arī folskābes deficīta stāvoklis var paaugstināt metotreksāta toksicitātes risku.

Protona sūkņa inhibitori

Literatūras dati liecina, ka vienlaicīga protona sūkņa inhibitoru un metotreksāta lietošana, īpaši augstās devās, var paaugstināt un paildzināt metotreksāta un/vai tā metabolītu līmeni plazmā, kas var izraisīt metotreksāta toksicitāti.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/Kontracepcija sievietēm

Metotreksāta terapijas laikā sievietēm nedrīkst iestāties grūtniecība un ir jālieto efektīva kontracepcijas metode metotreksāta lietošanas laikā un vismaz 6 mēnešus pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pirms terapijas uzsākšanas reproduktīvā vecuma sievietes ir jāinformē par iedzimtu defektu risku saistībā ar metotreksātu un ir pārliecinoši jāizslēdz grūtniecība, izmantojot attiecīgus pasākumus, piemēram, grūtniecības testu. Terapijas laikā grūtniecības testi ir jāatkārto tik bieži, cik klīniski nepieciešams (piemēram, pēc jebkura kontracepcijas līdzekļu lietošanas pārtraukuma). Sievietes reproduktīvā vecumā ir jāinformē par izsargāšanos no grūtniecības un grūtniecības plānošanu.

Kontracepcija vīriešiem

Nav zināms, vai metotreksāts izdalās spermā. Pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīts, ka metotreksāts ir genotoksisks, tāpēc nevar pilnībā izslēgt genotoksiskas ietekmes risku uz spermatozoīdiem. Ierobežotie klīniskie pierādījumi neliecina par iedzimtu defektu vai spontānā aborta paaugstinātu risku pēc mazu metotreksāta devu iedarbības (mazāk nekā 30 mg/nedēļā) uz vīriešiem. Dati par lielākām devām nav pietiekami, lai noteiktu iedzimtu defektu vai spontānā aborta risku pēc metotreksāta lietošanas vīriešiem.

Piesardzības nolūkos seksuāli aktīviem pacientiem vai viņu partnerēm ieteicams lietot efektīvas kontracepcijas metodes ārstēšanas laikā un vismaz 6 mēnešus pēc metotreksāta lietošanas pārtraukšanas. Vīrieši ārstēšanas laikā un 6 mēnešus pēc metotreksāta lietošanas pārtraukšanas nedrīkst būt spermas donori.

Grūtniecība

Metotreksāts ir kontrindicēts grūtniecības laikā neonkoloģisku slimību ārstēšanai (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja sievietei metotreksāta lietošanas laikā vai sešu mēnešu laikā pēc tam ir iestājusies grūtniecība, nepieciešama medicīniska konsultācija par iespējamo ar ārstēšanu saistīto kaitīgo ietekmi uz bērnu un jāveic ultrasonogrāfijas izmeklējumi, lai pārliecinātos, ka augļa attīstība ir normāla. Pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīta metotreksāta reproduktīvā toksicitāte, jo īpaši pirmajā grūtniecības trimestrī (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pierādīts, ka metotreksāts cilvēkiem ir teratogēns; ziņots, ka tas izraisa augļa nāvi, spontāno abortu un/vai iedzimtas anomālijas (piemēram, sejas un galvaskausa, sirds un asinsvadu sistēmas, centrālās nervu sistēmas un ekstremitāšu).

Metotreksātam piemīt spēcīga teratogēna ietekme uz cilvēkiem, un tā lietošana grūtniecības laikā paaugstina spontānā aborta, aizkavētas intrauterīnās augšanas un iedzimtu defektu risku.

• Ziņots, ka sievietēm, kuras ārstētas ar mazām metotreksāta devām (mazāk nekā 30 mg/nedēļā), spontānais aborts iestājās 42,5 % gadījumu, salīdzinot ar 22,5 % tās pašas slimības pacienšu, kuras tika ārstētas ar citām zālēm, nevis metotreksātu.

• Sievietēm, kuras grūtniecības laikā tika ārstētas ar mazām metotreksāta devām (mazāk nekā 30 mg/nedēļā), 6,6 % gadījumu bērns piedzima ar būtiskiem iedzimtiem defektiem, salīdzinot ar apmēram 4 % pacientēm ar tādu pašu slimību, kuras tika ārstētas ar citām zālēm, nevis metotreksātu.

Nav pieejami pietiekami dati par metotreksāta lietošanu grūtniecības laikā devās, kas pārsniedz 30 mg/nedēļā, bet paredzams, ka lielākas devas, jo īpaši onkoloģisko indikāciju gadījumā parasti lietotās devas, paaugstina spontānā aborta un iedzimtu defektu biežumu.

Ja metotreksāta lietošana tika pārtraukta pirms bērna ieņemšanas, ziņots par normālu grūtniecību.

Onkoloģisku indikāciju gadījumā metotreksātu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, jo īpaši grūtniecības pirmajā trimestrī. Katrā individuālā gadījumā ir jāizvērtē ārstēšanas sniegtais ieguvums sievietei un potenciālais risks auglim. Ja šīs zāles tiek lietotas grūtniecības laikā vai terapijas laikā pacientei iestājas grūtniecība, paciente ir jāinformē par potenciālo risku auglim.

Barošana ar krūti

Metotreksāts izdalās mātes pienā tādā daudzumā, ka, pat lietojot terapeitiskās devās, pastāv risks bērnam. Tāpēc ārstēšanas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Metotreksāts ietekmē spermatoģenēzi un ovoģenēzi un var samazināt fertilitāti. Ziņots, ka metotreksāts cilvēkiem izraisa oligospermiju, menstruālā cikla traucējumus un amenoreju. Šķiet, ka vairumā gadījumu pēc terapijas pārtraukšanas šī ietekme ir atgriezeniska. Tā kā lielākas metotreksāta devas var būt genotoksiskas, pirms terapijas uzsākšanas onkoloģisku indikāciju gadījumā sievietēm, kuras plāno grūtniecību, ja iespējams, ieteicams pirms terapijas uzsākšanas konsultēties ar ģenētikas centra speciālistiem un vīriešiem jākonsultējas par spermas saglabāšanas iespējām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Tā kā var rasties tādas nevēlamās blakusparādības kā nogurums un reibonis, var tikt traucētas reakcijas un spriešanas spējas, ko jāņem vērā, piemēram, vadot transportlīdzekļus un veicot darbu, kas saistīts ar augstu precizitāti.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Standarta un augstas devas terapija

Nevēlamo blakusparādību biežums un to smaguma pakāpe ir atkarīga no devas, terapijas ilguma un ievadīšanas veida, tomēr nevēlamās blakusparādības ir novērotas, lietojot visas devas, un var parādīties jebkurā ārstēšanas posmā. Vairums blakusparādību ir atgriezeniskas, ja tās konstatē savlaicīgi. Ja rodas smagas blakusparādības, jāsamazina deva vai jāpārtrauc terapija un jāveic atbilstoši pasākumi (skatīt 4.9. apakšpunktu). Ja terapija ar metotreksātu ir atsākta, tas jādara ievērojot piesardzību pēc rūpīgas turpmākās zāļu lietošanas nepieciešamības izvērtēšanas. Nepieciešams pastiprināti kontrolēt toksicitātes atjaunošanos.

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ir čūlainais stomatīts, leikopēnija, slikta dūša un vēdera uzpūšanās. Citas bieži ziņotās nevēlamās blakusparādības ir slikta pašsajūta, neparasts nogurums, drebuļi un drudzis, reibonis un pastiprināta uzņēmība pret infekcijām. Ārstēšana ar folīnskābi augstas devas terapijas laikā var neitralizēt vai atvieglot dažas nevēlamās blakusparādības. Īslaicīga terapijas pārtraukšana ir ieteicama, ja parādās leikopēnijas pazīmes.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži (≥1/10)

Bieži (≥1/100 līdz <1/10)

Retāk (≥1/1000 līdz <1/100)

Reti (≥1/10 000 līdz <1/1000)

Ļoti reti (<1/10 000)

Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Infekcijas un infestācijas

Herpes zoster

Sepse,

oportūnistiskas infekcijas (dažos gadījumos ar letālu iznākumu), citomegalovīrusa izraisītas infekcijas

Sirds funkcijas traucējumi

Izsvīdums perikarda dobumā, perikardīts, perikardiāla tamponāde

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Leikocitopēnija, trombocitopēnija un anēmija

Pancitopēnija, agranulocitoze, asinsrades traucējumi

Megaloblastiskā anēmija

Smags kaulu smadzeņu nomākums, aplastiskā anēmija, limfadenopātija, , eozinofīlija un neitropēnija, limfoproliferatīvi traucējumi

Asiņošana, hematoma

Imūnās sistēmas traucējumi

Anafilaktoīdas reakcijas, alerģisks vaskulīts

Imūnsupresija, hipogammaglobulinēmija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Cukura diabēts

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs, kognitīvā disfunkcija

Psihoze

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes, nogurums, miegainība

Vertigo, apmulsums, depresija, krampji, konvulsijas, encefalopātija

Smagi redzes traucējumi, garastāvokļa svārstības, parēze, runas traucējumi (tajā skaitā dizartrija un afāzija), mielopātija

Sāpes, muskuļu astēnija vai parestēzija ekstremitātēs, miastēnija, garšas izmaiņas (metāliska garša), meningisms (paralīze, vemšana), akūts aseptisks meningīts

Acu bojājumi

Redzes traucējumi, neskaidra redze

Konjunktivīts, retinopātija, pārejošs aklums/redzes zudums, periorbitāla tūska, blefarīts, epifora, fotofobija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Atsevišķi limfomas gadījumi, kas mazinājās vairākos gadījumos, kad tika pārtraukta metotreksāta terapija.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Vaskulīts

Hipotensija, trombembolijas epizodes (tajā skaitā arteriāla tromboze, cerebrāla tromboze, tromboflebīts, dziļo vēnu tromboze, tīklenes vēnu tromboze un plaušu embolija)

Smadzeņu tūska, zemādas asinsizplūdumi

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Plaušu komplikācijas intersticiāla alveolīta/pneimonīta dēļ un ar tām saistīti nāves gadījumi (neatkarīgi no devas un metotreksāta terapijas ilguma). Tipiski simptomi var būt vispārēja slimība; sauss, kairinošs klepus; elpas trūkums, kas progresē līdz aizdusai miera stāvoklī, sāpes krūtīs, drudzis. Ja ir aizdomas par šādām komplikācijām, metotreksāta terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāizslēdz infekcijas (tai skaitā pneimonijas) iespējamība

Plaušu fibroze

Faringīts,

apnoja, bronhiālā astma

Pneumocystis carinii izraisīta pneimonija, elpas trūkums,

hroniska obstruktīva plaušu slimība. Novērotas arī infekcijas, tajā skaitā pneimonija. Izsvīdums pleiras dobumā

Akūta plaušu tūska

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ēstgribas zudums, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, mutes un rīkles gļotādas iekaisums un čūlas (īpaši pirmajās 24-48 stundas pēc metotreksāta lietošanas). Stomatīts, dispepsija.

Caureja (īpaši pirmajās 24-48 stundas pēc metotreksāta lietošanas)

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana un čūlas, pankreatīts

Gingivīts, enterīts, melēna (asinis izkārnījumos), malabsorbcija

Hematemēze (asins vemšana), toksisks megakolons

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis (ALAT, ASAT, sārmaina fosfatāze un bilirubīns)

Aknu aptaukošanās attīstība, fibroze un ciroze (rodas bieži, neskatoties uz regulāri kontrolētiem aknu enzīmu radītājiem, kas ir normas robežās); diabētisks metabolisms, albumīna koncentrācijas samazināšanās serumā

Akūts hepatīts un hepatotoksicitāte

Hroniska hepatīta reaktivācija, akūta aknu deģenerācija. Turklāt tika novērots herpes simplex hepatīts un aknu mazspēja (skatīt arī piezīmes par aknu biopsiju 4.4. apakšpunktā)

Vielmaiņas traucējumi

Ādas un zemādas audu bojājumi

Eksantēma, eritēma, nieze

Nātrene, fotosensitivitāte, ādas pigmentācija, matu izkrišana, reimatisko mezgliņu palielināšanās, herpes zoster, sāpīgi psoriāzes plāksnītes bojājumi, smagas toksiskas reakcijas: vaskulīts, herpes līdzīgi izsitumi uz ādas, Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze (Laiela sindroms)

Pastiprinātas nagu pigmentācijas pārmaiņas, pinnes, petēhijas, ekhimoze, erythema multiforme, eritematozi ādas izsitumi

Furunkuloze, teleangiektāzija, akūta paronīhija. Turklāt tika ziņots arī par nokardiozi, histoplazmozi, cryptococcus mycosis un diseminētu herpes simplex.

Alerģisks vaskulīts, hidradenīts

Eksfoliatīvs dermatīts, ādas nekroze

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Osteoporoze, artralģija, mialģija

Slodzes lūzumi

Žokļa osteonekroze (sekundāri limfoproliferatīviem traucējumiem)

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Urīnpūšļa iekaisums un čūlu veidošanās (iespējams, ar hematūriju), dizūrija

Nieru mazspēja, oligūrija, anūrija, azotēmija, hiperurikēmija, paaugstināts kreatinīns un urīnvielas līmenis serumā

Proteinūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Maksts iekaisums un čūlu veidošanās

Dzimumtieksmes zudums, impotence, oligospermija, menstruāli traucējumi, izdalījumi no maksts, neauglība, ginekomastija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Smagas alerģiskas reakcijas, kuras progresē līdz anafilaktiskam šokam

Drudzis, traucēta brūču dzīšana

Ziņots arī par turpmāk minētām nevēlamām blakusparādībām, bet to biežums nav zināms: Pneumocystis carinii izraisīta pneimonija (tajā skaitā atgriezeniski gadījumi), embrija nāve, kaitējums auglim, aborts.

Sistēmiskā orgānu toksicitāte

Limfoma
Pacientiem, kuri lieto zemas devas terapiju var rasties ļaundabīgas limfomas, kam var būt remisija pēc ārstēšanas ar metotreksātu pārtraukšanas, un tāpēc citotoksiskā ārstēšana var nebūt nepieciešama. Ja limfona neregresē, vispirms jāpārtrauc metotreksāta lietošana un pēc tam jāuzsāk piemērota ārstēšana.

Hematoloģiska toksicitāte
Metotreksāts var nomākt asinsradi un izraisīt anēmiju, aplastisko anēmiju, pancitopēniju, leikopēniju, neitropēnija un/vai trombocitopēniju. Metotreksāts jālieto piesardzīgi pacientiem ar ļaundabīgām slimībām un pamatfaktoriem, kas ietekmē asinsradi. Ārstējot onkoloģiskas saslimšanas, ārstēšana ar metotreksātu ir jānozīmē tikai tad, ja potenciālais ieguvums atsver mielosupresijas risku.

Plaušas
Metotreksāta izraisīta plaušu slimība, tajā skaitā akūta vai hroniska intersticiāla pneimonija, ir potenciāli bīstama komplikācija, kas var rasties jebkurā ārstēšanas kursa laikā. Par šo nevēlamo blakusparādību ir ziņots pēc metotreksāta lietošanas zemās devās, un tā ne vienmēr ir pilnīgi atgriezeniska. Ir ziņots par nāves gadījumiem. Pazīmes vai simptomi, kas liecina par ar plaušu bojājumu un ir saistīti ar metotreksāta terapiju, piemēram, sauss neproduktīvs klepus, drudzis, sāpes krūtīs, elpas trūkums, hipoksēmija un plaušu rentgenā saskatāmi infiltrāti vai nespecifisks pneimonīts, var liecināt par potenciāli nopietnu bojājumu un tādā gadījumā ir nepieciešama ārstēšanas pārtraukšana un rūpīga izmeklēšana. Izmaiņas plaušās var rasties, lietojot visas devas. Jāizslēdz infekcijas (tajā skaitā pneimonijas) iespējamība.

Kuņģa-zarnu trakts
Ja rodas vemšana, caureja vai stomatīts, izraisot dehidratāciju, metotreksāta terapija ir jāpārtrauc, līdz pacients ir atveseļojies. Var rasties hemorāģisks enterīts un nāve, ko izraisījusi zarnu perforācija. Metotreksāts jālieto ar lielu piesardzību pacientiem ar peptiskām čūlām vai čūlaino kolītu. Folskābi saturošie mutes skalojamie šķidrumi var novērst vai mazināt stomatītu.

Aknas
Metotreksāts saistīts ar iespējamu akūta hepatīta un hroniskas (fibroze un ciroze) hepatotoksicitātes risku. Hroniska toksicitāte ir potenciāli letāla, un to parasti novēro pēc ilgstošas ​​lietošanas (parasti pēc 2 vai vairāk gadiem) un pēc kopējās kumulatīvās devas, kas pārsniedz 1,5 g. Psoriāze pacientu pētījumos novēroja, ka hepatotoksicitāte ir proporcionāla kumulatīvai devai un to pastiprina alkoholisms, liekais svars, cukura diabēts un vecums.
Pēc ārstēšanas ar metotreksātu bieži novēro pārejošu aknu enzīmu radītāju pasliktināšanos, un tā dēļ parasti nav nepieciešams pielāgot ārstēšanu. Esošās patoloģiskās aknu enzīmu vērtības un/vai seruma albumīna samazināšanās var liecināt par smagu hepatotoksicitāti.
Metotreksāts ir izraisījis B hepatīta infekciju reaktivēšanos un C hepatīta infekciju saasināšanos, dažos gadījumos ar letālu iznākumu. Daži B hepatīta reaktivēšanās gadījumi ir notikuši pēc metotreksāta terapijas pārtraukšanas. Pacientiem ar iepriekš esošām B vai C hepatīta infekcijām jāveic klīniskie un laboratoriskie izmeklējumi, lai izmeklētu aknu slimības rašanos. Pamatojoties uz šiem izmeklējumiem dažiem pacientiem ārstēšana ar metotreksātu var būt nepiemērota.
Aknu darbības traucējumu gadījumā metotreksāta izraisītas nevēlamās blakusparādības var paasināties (it īpaši stomatīts).

Nieres
Metotreksāts var izraisīt nieru bojājumus, kas var izraisīt akūtu nieru mazspēju. Pēc augstu devu lietošanas nieru darbība var pasliktināties tādā mērā, ka metotreksāta izdalīšanās ir nomākta, kā rezultātā var rasties metotreksāta sistēmiska toksicitāte. Lai novērstu nieru mazspēju, ieteicama urīna sārmināšana un pietiekama šķidrumu uzņemšana (vismaz 3 l dienā). Ieteicams noteikt metotreksāta daudzumu serumā un nieru darbību.

Āda
Dažu dienu laikā pēc perorālas, intramuskulāras vai intravenozas vienu vai vairāku devu metotreksāta terapijas ziņots par nopietnām, dažreiz letālām ādas reakcijām, tajā skaitā toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindroms), Stīvensa-Džonsona sindromu un erythema multiforme. Pēc metotreksāta lietošanas var palielināties starojuma izraisīta dermatīta un saules apdeguma rašanas iespēja.

CNS
Pēc intravenozas terapijas ar metotreksātu pacientiem, kuriem veikta kraniospināla staru terapija, ziņots par leikoencefalopātiju. Bērniem ar akūtu limfoblastisku leikozi, kurus ārstē ar vidēji augstām intravenozām metotreksāta devām (1 g/m²), biežāk nekā gaidīts, ziņots par smagu neirotoksicitāti, kas bieži izpaužas kā ģeneralizēti vai fokālie krampji. Simptomātiskiem pacientiem bieži bija leikoencefalopātija un/vai mikroangiopātiskie kalcifikāti rentgenizmeklējumos.

Par hronisko leikoencefalopātiju ziņots arī pacientiem, kuri ārstēti ar atkārtotām augstām metotreksāta devām kopā ar folskābi, pat bez vienlaicīgas galvaskausa staru terapijas. Metotreksāta terapijas pārtraukšana ne vienmēr izraisīja pilnīgu atveseļošanos. Par leikoencefalopātiju ziņots arī pacientiem, kuri ārstēti ar metotreksāta tabletēm.

Viens pārejošs, akūts neiroloģisks sindroms tika novērots pacientiem, kas saņēma augstas devas terapiju. Šī neiroloģiskā sindroma izpausmes var būt neparasta uzvedība, fokālie sensorimotorie simptomi, tajā skaitā pārejošs aklums un patoloģiski refleksi. Precīzs iemesls nav skaidrs.

Galvenokārt bērniem un pusaudžiem, kas vienlaicīgi saņēma citarabīnu, ziņots par neiroloģiskām blakusparādībām, kas svārstās no galvassāpēm līdz paralīzei, komai un insultam līdzīgām epizodēm.

Intratekāla terapija

Subakūta neirotoksicitāte parasti ir atgriezeniska pēc metotreksāta terapijas pārtraukšanas.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Bieži (>1/100)

Centrālās un perifērās nervu sistēmas traucējumiGalvassāpes, ķīmisks
arahnoidīts, subakūta
neirotoksicitāte, nekrotizējoša
demielinizējoša
leikoencefalopātija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša un vemšana

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Drudzis

Ķīmisks arahnoidīts, kas var rasties dažas stundas pēc metotreksāta intratekālās ievadīšanas, izpaužas kā galvassāpes, muguras sāpes, kakla stīvums, vemšana, drudzis, meningisms un pleocitoze muguras smadzeņu šķidrumā, līdzīgi kā bakteriālā meningīta gadījumā. Arahnoidīts parasti izzūd dažu dienu laikā.

Subakūta neirotoksicitāte, kas bieži rodas pēc biežas, atkārtotas intratekālās ievadīšanas, galvenokārt ietekmē motoriskās funkcijas smadzenēs vai muguras smadzenēs. Var rasties paraparēze/paraplēģija, iesaistot viena vai vairāku muguras nervu saknes, tetraplēģija, smadzenīšu disfunkcija, galvaskausa nervu paralīze un epilepsijas lēkmes.

Nekrotizējoša demielinizējoša leikoencefalopātija var rasties vairākus mēnešus vai gadus pēc intratekālās terapijas uzsākšanas. Stāvoklim ir raksturīga progresējoša neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās ar latentu slimības sākumu, apjukums, uzbudināmība un miegainība. Gala rezultātā var rasties smaga demence, dizartrija, ataksija, spasticitāte, krampji un koma. Šīs stāvoklis var būt letāls. Leikoencefalopātija galvenokārt rodas pacientiem, kuri saņēmuši metotreksātu intratekāli lielos daudzumos kombinācijā ar galvaskausa staru terapiju un/vai sistēmiski ievadītu metotreksātu.
Pēc metotreksāta intratekālās ievadīšanas jākontrolē neirotoksicitātes pazīmes (meningeālais iekaisums, pārejoša vai paliekoša parēze, encefalopātija).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Pieredze liecina, ka metotreksāta pārdozēšana parasti notiek pēc iekšķīgas un intratekālas lietošanas, bet tika ziņots arī par pārdozēšanas gadījumiem pēc intravenozas un intramuskulāras lietošanas.

Ziņojumi par pārdozēšanu pēc iekšķīgas lietošanas bieži tika saņemti, ja vienu reizi nedēļā lietojamā deva nejauši lietota katru dienu. Pēc iekšķīgas pārdozēšanas bieži ziņots par simptomiem un pazīmēm, ko var novērot, lietojot terapeitiskas devas, galvenokārt hematoloģiskas un kuņģa-zarnu trakta reakcijas, piemēram, leikopēnija, trombocitopēnija, anēmija, pancitopēnija, neitropēnija, kaulu smadzeņu nomākums, mukozīts, stomatīts, čūlas mutē, slikta dūša, vemšana, čūlas kuņģa-zarnu traktā un asiņošana kuņģa-zarnu traktā. Dažos gadījumos simptomus nenovēroja. Ir ziņots par pārdozēšanas gadījumiem ar letālu iznākumu. Šajos gadījumos ziņots arī par sepsi vai septisku šoku, nieru mazspēju un aplastisko anēmiju.

Intratekālas pārdozēšanas biežākie simptomi ir CNS simptomi – galvassāpes, slikta dūša un vemšana, krampju lēkmes vai krampji un akūta toksiska encefalopātija. Dažos gadījumos simptomus nenovēroja. Ir ziņots par intratekālas pārdozēšanas gadījumiem ar letālu iznākumu. Šajos gadījumos ziņots arī par smadzenīšu trūci sakarā ar paaugstināto intrakraniālo spiedienu un toksisko encefalopātiju.

Ieteicamā ārstēšana

Ārstēšana ar antidotu: ja vien iespējams, vienas stundas laikā parenterāli jāievada tāda folīnskābes deva, kas ir vismaz vienāda ar metotreksāta devu. Folīnskābe ir paredzēta, lai mazinātu toksicitāti un metotreksāta pārdozēšanas ietekmi. Ārstēšanu ar folīnskābi nepieciešams uzsākt pēc iespējas ātrāk. Jo garāks intervāls starp metotreksāta ievadīšanu un folīnskābes lietošanas uzsākšanu, jo mazāka folīnskābes toksisko iedarbību samazinošā efektivitāte. Lai noteiktu folīnskābes optimālo devu un lietošanas ilgumu, jākontrolē metotreksāta līmenis serumā.

Smagas pārdozēšanas gadījumā var būt nepieciešama hidratācija un urīna sārmināšana, lai novērstu metotreksāta un/vai tā metabolītu nogulsnēšanos nieru kanāliņos. Ne standarta hemodialīze, ne peritoneālā dialīze nepaātrina metotreksāta elimināciju. Metotreksāta intoksikācijas ārstēšanai var mēģināt pielietot intermitējošu hemodialīzi, izmantojot augstas plūsmas dialīzes dializatoru.

Intratekālas pārdozēšanas gadījumā var būt nepieciešama intensīva sistēmiska ārstēšana, piemēram, sistēmiska folīnskābes ievadīšana lielās devās, urīna sārmināšana, cerebrospinālā šķīduma ātra drenāža un ventrikulolumbāla perfūzija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citotoksisks līdzeklis, folskābes analogs

ATĶ kods: L01BA01

Darbības mehānisms

Metotreksāts ir folskābes antagonists ar citotoksisku iedarbību. Metotreksāts inhibē folskābes pārvēršanos par tetrahidrofolskābi, sakarā ar augstāku afinitāti dihidrofolāta reduktāzes enzīmam nekā parastam substrātam – folskābei. Kā rezultātā tiek nomākta DNS sintēze un jauno šūnu veidošanās. Metotreksāta iedarbība ir specifiska S fāzei.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Aktīvi proliferējoši audi, piemēram, ļaundabīgas šūnas, kaulu smadzeņu šūnas, augļa šūnas, epitēlija, mutes dobuma un zarnu gļotādas šūnas, parasti ir daudz jutīgāki pret metotreksāta iedarbību.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc metotreksāta intravenozas ievadīšanas, maksimālā koncentrācija serumā tiek sasniegta aptuveni 0,5-1 stundas laikā. Maksimālās koncentrācijas serumā sasniegšanas laiks svārstās starp indivīdiem un individuāli, īpaši ievadot devas atkārtoti. Uzsūkšanās piesātināšanās pēc iekšķīgas lietošanas sākas, lietojot devas virs 30 mg/m².

Izkliede

Apmēram puse metotreksāta saistās ar seruma olbaltumvielām, bet saistīšanās ir atgriezeniska, un metotreksāts viegli sadalās organisma audos; visaugstākā koncentrācija ir aknās, liesā un nierēs, tā saglabājas vairākas nedēļas vai mēnešus poliglutamāta veidā. Metotreksāts mazākā daudzumā nonāk cerebrospinālā šķidrumā.

Biotransformācija un eliminācija

Eliminācijas pusperiods ir apmēram 3-10 stundas, lietojot zemas devas terapiju, un 8-15 stundas, lietojot augstas devas terapiju. Eliminācija no plazmas ir trīsfāziska, un metotreksāts galvenokārt tiek izvadīts neizmainītā veidā caur nierēm 24 stundu laikā.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka metotreksāts samazina fertilitāti, ir embriotoksisks, fetotoksisks un teratogēns. Metotreksāts ir mutagēns in vivo un in vitro, bet nozīme klīniskajā praksē nav zināma, jo rezultāti kancerogenitātes pētījumos ar grauzējiem ir dažādi.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Nātrija hidroksīds

Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Nesaderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3. Uzglabāšanas laiks

Neatvērtie flakoni – 2 gadi.

Flakons pēc pirmās atvēršanas - izlietot uzreiz pēc atvēršanas.

Pēc atšķaidīšanas

Atšķaidītā koncentrāta ķīmiskā un fizikālā stabilitāte ir pierādīta glikozes šķīdumā (5%) un nātrija hlorīda šķīdumā (0,9%) 5 mg/ml un 20 mg/ml koncentrācijās 36 stundas 20-25°C temperatūrā un 35 dienas 2-8°C temperatūrā. Atšķaidītās zāles ir stabilas abos šķīdinātājos abās koncentrācijās 36 stundas 20-25°C temperatūrā un 35 dienas 2-8°C temperatūrā. No mikrobioloģiska viedokļa zāles ir jālieto nekavējoties. Ja tās nelieto uzreiz, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs. Parasti uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 24 stundas temperatūrā 2 °C-8 °C, izņemot, ja atšķaidīšana ir veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

5 ml: 5 ml I klases dzidrs cilindra veida stikla flakons, kas aizvākots ar pelēku butilgumijas aizbāzni un zilu noraujamu alumīnija aizdari.

10 ml: 10 ml I klases dzidrs cilindra veida stikla flakons, kas aizvākots ar pelēku butilgumijas aizbāzni un sarkanu noraujamu alumīnija aizdari.

50 ml: 50 ml I klases dzidrs cilindra veida stikla flakons, kas aizvākots ar pelēku butilgumijas aizbāzni un dzeltenu noraujamu alumīnija aizdari.

Iepakojumu lielumi:

1 flakons kartona kastītē 5 ml, 10 ml vai 50 ml iepakojuma lielumam.

5 flakoni kartona kastītē 5 ml, 10 ml vai 50 ml iepakojuma lielumam.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pirms lietošanas šķīdums vizuāli jāpārbauda. Drīkst lietot tikai dzidru šķīdumu, kurā praktiski nav daļiņu.

Metotreksāta injekciju var vēl atšķaidīt ar atbilstošu konservantu nesaturošu šķīdumu, piemēram, glikozes šķīdumu (5%) vai nātrija hlorīda šķīdumu (0,9%).

Rīkojoties ar zālēm, jāievēro šādi vispārīgie ieteikumi: ar zālēm drīkst rīkoties un tās drīkst ievadīt tikai apmācīts personāls; zāles jāsagatavo īpaši šim nolūkam paredzētās vietās, kas ierīkotas tā, lai pasargātu personālu un apkārtējo vidi (piem., drošības kabīnēs); jāvalkā aizsargtērps (tajā skaitā cimdi, aizsargbrilles un maskas, ja nepieciešams);

Grūtnieces nedrīkst rīkoties un/vai ievadīt Methotrexate Accord.

Metotreksāts nedrīkst nonākt saskarē ar ādu vai gļotādu. Ja tā noticis, skartā vieta nekavējoties jāskalo vismaz desmit minūtes ar lielu daudzumu ūdens.

Tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotais šķīdums ir jāiznīcina. Atkritumi jāizmet, ievērojot piesardzību, atsevišķos, tam paredzētajos konteineros, kas attiecīgi marķēti atbilstoši to saturam (jo pacienta ķermeņa šķidrumi un izdalījumi var arī saturēt pietiekami daudz pretaudzēju līdzekļa, un ieteicams tos un ar tiem saskarē nonākušos materiālus (piemēram, gultas veļa) uzskatīt par bīstamiem atkritumiem. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām, tos sadedzinot.

Jābūt pieejamām atbilstošām procedūrām noplūdes dēļ radušos nejaušu piesārņojumu gadījumā; personāla pakļaušanai pretaudzēju līdzekļu iedarbībai jābūt reģistrētai un kontrolētai.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Reģ. Nr.: 16-0035

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

SASKAŅOTS ZVA 11-07-2019

PAGE 16

PAGE \* MERGEFORMAT 1

BRĪDINĀJUMI

Ja metotreksātu lieto vēža slimību ārstēšanai, deva jāpielāgo rūpīgi, atkarībā no ķermeņa virsmas laukuma.

Pēc nepareizi aprēķinātas metotreksāta devas ievadīšanas ir ziņots par letāliem intoksikācijas gadījumiem. Veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem jābūt pilnībā informētiem par toksisko ietekmi.

Methotrexate Accord 100mg/ml ir hipertonisks un to nedrīkst ievadīt intraterakāli.