Methadone G.L.Pharma

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Methadone G.L.Pharma 10 mg/ml koncentrāts iekšķīgi lietojama šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 ml koncentrāta iekšķīgi lietojama šķīduma pagatavošanai satur 10 mg metadona hidrohlorīda (methadone hydrochloride), kas atbilst 8,95 mg metadona bāzes.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

1 ml koncentrāta iekšķīgi lietojama šķīduma pagatavošanai satur 1,8 mg metilparahidroksibenzoāta, 0,2 mg propilparahidroksibenzoāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts iekšķīgi lietojama šķīduma pagatavošanai

Dzidrs, bezkrāsains līdz dzeltenīgs šķīdums ar rūgtu garšu, kas nesatur redzamas daļiņas.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Metadona hidrohlorīdu, Methadone G.L.Pharma aktīvo vielu, izmanto iekšķīgi uzturošā terapijā pieaugušajiem ar pierādītu opioīdu atkarību (aizstājterapija) kopā ar medicīnisko uzraudzību un atbilstošu psihosociālo aprūpi, un saskaņā ar attiecīgās valsts tiesību normām.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapiju drīkst nozīmēt ārsts, kurš ir specializējies un kuram ir pieredze pacientu ar narkotisko vielu atkarību ārstēšanā.

Metadona hidrohlorīds iedarbojas vismaz 24 stundas, un tas ir jāievada katru dienu vienā un tajā pašā laikā.

Devas

Pieaugušie

Šīs zāles jālieto iekšķīgi ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

Šīs zāles pirms lietošanas ir jāatšķaida veselības aprūpes speciālistam. Turpmākos norādījumus lūdzu skatīt “Lietošanas veids” šajā apakšpunktā, kā arī 6.6. apakšpunktā.

Sākuma deva ir jālieto no rīta.

Šīs zāles nedrīkst ievadīt injekcijas veidā.

Deva jātitrē atbilstoši pacienta individuālajām vajadzībām.

Devu drīkst izsniegt tikai ārsts vai kāda ārsta nozīmēta persona. Līdz ar to pacientam nekad nav zināma izsniegtā deva.

Deva tiek noteikta, pamatojoties uz abstinences simptomu rašanos, un ir jāpielāgo katram pacientam atkarībā no viņa individuālās situācijas un vajadzībām. Kopumā pēc devas pielāgošanas ir jālieto zemākā iespējamā balstdeva.

Vietējās vadlīnijas var atšķirties no devām, kas norādītas zāļu aprakstā, un tās ir jāievēro.

Terapijas uzsākšana

Parasti sākuma dienas deva būs 20‑30 mg. Gadījumos, kad opiātu tolerance ir augsta, piemērota sākuma deva varētu būt 25‑40 mg.

Jāatzīmē, ka opiātu tolerances zudums var attīstīties dažu dienu laikā pēc regulāras opiātu lietošanas pārtraukšanas/devas samazināšanas.

Pacientiem ar zemu vai neskaidru tolerances slieksni (piemēram, pēc atbrīvošanas no ieslodzījuma) ir jālieto zemākā iespējamā sākuma deva.

Lai izvairītos no abstinences simptomu attīstības, papildu devu var nozīmēt vakarā no pirmās dienas atkarībā no subjektīvām un objektīvām pazīmēm. To drīkst darīt vienīgi stingrā medicīniskā uzraudzībā un vajadzības gadījumā hospitalizējot pacientu.

Ja attīstās abstinences simptomi, deva jāpalielina pakāpeniski, maksimāli par 5‑10 mg metadona hidrohlorīda vienā reizē. Devas pielāgošana ir pabeigta, ja abstinences simptomus vairs nenovēro. Jāņem vērā individuālās tolerances robežas.

Individuāla devu titrēšana tiek veikta, piemērojot dažādus tilpumus ar pievienoto graduēto pipeti ar iedaļu atzīmēm (atbilst 2,5 mg metadona hidrohlorīda; 100, 150, 300, 500 ml iepakojums) vai ar graduētu mērglāzīti ar iedaļām pa 0,5 ml (atbilst 5 mg metadona hidrohlorīda 1000 ml iepakojuma). Precīzi nomērīta reizes deva, atbilstoši ārsta norādījumiem, var tik atšķaidīta ar dažāda daudzuma šķidrumu. Lietošanai gatava šķīduma pagatavošanas norādījumus skatīt “Lietošanas veids”, kā arī 6.6. apakšpunktā atšķaidīšanas veids un 6.3. apakšpunktā par pagatavotā šķīduma stabilitāti.

Uzturošā terapija

Deva ir jāpalielina ne vairāk kā par 10 mg, līdz tiek sasniegta uzturošā terapija. Metadonam piemīt mazs eliminācijas ātrums, kas izraisa palēninātu tolerances attīstību, un katra devas palielināšana var izraisīt elpošanas nomākumu 1‑2 nedēļu laikā.

Lielākajai daļai pacientu būs nepieciešama deva 60‑120 mg dienā, lai uzturētu efektīvu un drošu ārstēšanu, tomēr dažiem pacientiem var būt nepieciešama lielāka deva. Lielākas devas drīkst nozīmēt tikai atsevišķos gadījumos, ja tam ir pamats, un tikai tad, ja ir izslēgta narkotisko vielu vienlaikus lietošanas iespējamība. Ieteicams kontrolēt metadona līmeni plazmā.

Parasti metadons tiek lietots vienu reizi dienā. Pastāv uzkrāšanas un pārdozēšana risks, lietojot to biežāk. Augstākā ieteicamā deva ir 150 mg/dienā, un to drīkst lietot tikai izņēmuma gadījumos (ja vien valstī pieņemtās vadlīnijas neiesaka citādi). Iemesls šādam ierobežojumam ir QT‑intervāla pagarināšanās, torsade de pointes un sirdsdarbības apstāšanās gadījumu sastopamības biežuma pieaugums, lietojot lielākas devas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nomaiņa uz citām zālēm

Ja pacients tiek ārstēts ar kombinēto agonistu/antagonistu (piemēram, buprenorfīnu), tā deva, uzsākot metadona terapiju, jāsamazina pakāpeniski. Metadona deva ir pakāpeniski jāsamazina līdz 30‑50 mg/dienā, ja metadona terapija tiek pārtraukta un tiek plānota pāreja uz buprenorfīna lietošanu zem mēles (it īpaši kombinācijā ar naloksonu). Lielākas metadona devas var izraisīt piespiedu atcelšanu sakarā ar buprenorfīna spēcīgāku saistīšanos pie μ‑receptoriem un tā daļēju agonismu. Lai izvairītos no abstinences simptomiem, buprenorfīna lietošanu drīkst uzsākt, ja ir acīmredzami objektīvi abstinences simptomi.

Veicot nomaiņu no levometadona uz metadonu, deva attiecībai ir jābūt 1:2 (levometadons/metadons), t.i., 10 mg levometadona hidrohlorīda deva atbilst 20 mg metadona hidrohlorīda devai (2 ml Methadone G.L.Pharma).

Dažiem pacientiem var būt nepieciešama papildu devas pielāgošana, veicot nomaiņu no levometadona uz metadonu.

Devas izmainīšana

Devas izmainīšanu drīkst veikt vienīgi par turpmāko terapiju atbildīgais ārsts tikai pēc konsultēšanās ar ārstu, kas atbild par lēmuma pieņemšanu par uzturošo devu.

Devas samazināšana un terapijas pārtraukšana

Terapijas pārtraukšana jāveic pakāpeniski, ja iespējams, ar maziem soļiem (atbilstoši 5‑10 mg metadona hidrohlorīda) vairāku nedēļu vai mēnešu laikā, pamatojoties uz individuālajām pacienta vajadzībām, sevišķi pievēršot uzmanību potenciālai citu narkotisko vielu vienlaikus lietošanai (veicot urīna paraugu kontroli).

Ātra metadona lietošanas pārtraukšana rada abstinences simptomus un opiātu tolerances samazināšanos ļoti īsā laikā.

Augstas opiātu devas ir panesamas vienīgi tad, ja tās tiek lietotas ilgstošā laika periodā. Tātad, pacients saprotami jāinformē par opiātu panesamību un atgriezeniskajiem riskiem, tostarp letālas pārdozēšanas risku.

Pediatriskā populācija

Bērni un pusaudži līdz 14 gadu vecumam

Methadone G.L.Pharma lietošana nav ieteicama bērniem un pusaudžiem, jo nav pieejami pietiekami dati par tā lietošanas drošumu un efektivitāti.

Pusaudži no 15 gadu vecuma

Ir pieejami dati par metadona lietošanu pusaudžiem no 15 gadu vecuma, taču ieteikumus par devām nav iespējams sniegt.

Gados vecāki pacienti pēc 65 gadiem

Lai novērstu pārdozēšanas risku, var būt nepieciešams samazināt devu gados vecākiem pacientiem sakarā ar samazinātu klīrensu.

Pacienti ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem

Nieru vai vieglu līdz vidēji smagu aknu darbības traucējumu gadījumā var būt nepieciešama devu intervāla pagarināšana vai devu samazināšana. Stabilas hroniskas aknu slimības gadījumā nav nepieciešams pielāgot uzturošo devu (sīkāku informāciju skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktā).

Grūtnieces

Grūtniecēm var būt nepieciešama lietošana divas reizes dienā sakarā ar enzīmu indukcijas izraisītu paātrinātu vielmaiņu, samazinātu uzsūkšanos, kā arī palielinātu klīrensu (sīkāku informāciju skatīt 4.6. apakšpunktā).

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai

Methadone G.L.Pharma

Methadone G.L.Pharma var atšķaidīt ar konservētiem un bieziem šķīdinātājiem brīvi izvēlētā attiecībā vai ar attīrītu ūdeni attiecībā  1:3 (1 daļa koncentrāta, 2 daļas attīrīta ūdens). Tūlītējai lietošanai koncentrātu var atšķaidīt ar attīrītu ūdeni vai augļu sulu (piemēram, ābolu vai apelsīnu sulu, izņemot greipfrūtu sulu - skatīt 4.5. apakšpunktu) skatīt 6.6. apakšpunktu. Iepakojumā ir pievienota graduēta pipete (100, 150, 300, 500 ml iepakojumam) vai graduēta mērkrūze (1000 ml iepakojumam), lai nomērītu nepieciešamo devu.

Lai izvairītos no pārpratumiem, šķīdinātāji un atšķaidījumu koncentrācijas mg/ml, tai skaitā izgatavošanas datums, jānorāda uz lietošanai paredzētajām pudelēm.

Jānodrošina, ka dienas deva tiek lietota uzraudzībā un vizuālā kontrolē (piemēram, aptiekā) saskaņā ar attiecīgās valsts tiesību normām, ja vien valsts klīniskās vadlīnijas neiesaka citādi.

Ārstam jāinformē pacients, ka iekšķīga lietošana ir vienīgais atļautais un drošais šo zāļu lietošanas veids. Sevišķi jāuzsver ļaunprātīgas lietošanas iespējamās sekas.

[Gadījumā, ja zāles tiek nozīmētas lietošanai mājās, ārstam ir jānodrošina, ka:

‑ riski pacientam un apkārtējiem, kas izriet no zāļu lietošanas mājās, ir izslēgti, cik vien iespējams;

- pacients lieto nozīmēto aizstājvielu tikai atbilstoši paredzētajam.

Zāļu lietošana mājās nekavējoties jāpārtrauc, ja pacients tās lieto ļaunprātīgi.]

Terapijas ilgums vispārējās terapeitiskās koncepcijas ietvaros atbilst aizstājterapijas progresam, saskaņotajam terapeitiskajam mērķim un individuālajām pacienta vajadzībām.

Terapijas ilgums var svārstīties no īstermiņa (piemēram, aizstājterapija no narkotisko vielu lietošanas atkarīgu hospitalizēto pacientu ārstēšanas laikā) līdz ilgtermiņa terapijai.

Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3. Kontrindikācijas

Zāles nedrīkst lietot sekojošos gadījumos:

• paaugstināta jutība pret aktīvo(‑ajām) vielu(‑ām) vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

• smaga bronhiālā astma vai citi apstākļi, kas saistīti ar bronhu obstrukciju;

• vidēji smagi līdz smagi elpošanas centra un elpošanas funkcijas traucējumi;

• QT‑intervāla pagarināšanās, tai skaitā, iedzimts paragrināta QT‑intervāla sindroms;

• paralītisks zarnu nosprostojums un akūtas sāpes vēderā.

Tāpat kā visus opioīdus, šīs zāles nedrīkst lietot pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem, jo tas var veicināt portosistēmiskas encefalopātijas attīstību pacientiem ar smagiem aknu bojājumiem.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ārstēšana jāveic ar īpašu piesardzību sekojošos gadījumos:

• augsta riska pacientiem: daļēji narkotisko vielu atkarības klīnisko stāvokli var raksturot pašnāvības mēģinājums ar opiātiem, sevišķi kombinācijā ar tricikliskajiem antidepresantiem, alkoholu un citiem centrālo nervu sistēmu (CNS) nomācošiem līdzekļiem. Pacientiem ar pastāvīgu augsta riska uzvedību kopā ar nekontrolējamu narkotisko vielu lietošanu, neraugoties uz attiecīgu farmakoterapeitisko iejaukšanos, nepieciešams apsvērt individuālu novērtējumu un ārstēšanas shēmu, kas var ietvert stacionāru aprūpi;

• akūtas sāpes vēderā: metadona terapija, tāpat kā citu μ‑agonistu lietošana, var maskēt klīnisko norisi vai aizkavēt diagnozes noteikšanu pacientiem ar akūtām sāpēm vēderā.

Metadons ir zāles, kam piemīt primāras atkarības potenciāls, un tas var izraisīt atkarību ilgstošas un atkārtotas lietošanas gadījumā. Var attīstīties fiziskā un garīgā atkarība, kā arī tolerance. Metadons var izraisīt miegainību un nomākt apziņu. Tolerance pret šādu iedarbību var attīstīties pēc atkārtotas lietošanas.

Pēkšņa terapijas pārtraukšana var izraisīt abstinences simptomus.

Metadonu drīkst izmantot tikai sertificēti ārsti opiātu/opioīdu‑atkarīgu pacientu ārstēšanai, jo kopējā aizstājterapijas deva var izraisīt smagu intoksikāciju, kas beidzas ar nāvi pacientiem bez opiātu tolerances.

Kuņģa‑zarnu trakta motilitāte

Opioīdi, tostarp metadons, var izraisīt aizcietējumu, kas ir sevišķi bīstams pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tādējādi agrīni ir jānodrošina pasākumi, lai izvairītos no aizcietējumiem.

Piesardzība lietošanā

Īpaša medicīniskā uzraudzība ir nepieciešama sekojošos gadījumos:

• hipotensija ar hipovolēmiju,

• žultsvadu darbības traucējumi,

• obstruktīvas un iekaisīgas zarnu slimības,

• prostatas hipertrofija ar atlieku urīna veidošanos,

• zināma QT‑intervāla pagarināšanās vai aizdomas par to (ko var izraisīt arī citas zāles), vai elektrolītu novirzes, īpaši hipokaliēmija,

• klīniski nozīmīga bradikardija,

• nopietna, tai skaitā išēmiskā, sirds slimība,

• sirds vadīšanas traucējumi anamnēzē,

• vienlaikus terapija ar I un III klases antiaritmiskajiem līdzekļiem,

• grūtniecība un barošanas ar krūti periods (skatīt 4.6. apakšpunktu),

• apziņas traucējumi,

• vienlaikus citu CNS vai elpošanas depresantu lietošana,

• traucējumi, kur jāizvairās no elpošanas nomākuma attīstības,

• paaugstināts intrakraniālais spiediens,

• antiretrovīrusu terapijas uzsākšana vai pārtraukšana, jo antiretrovīrusu līdzekļi var pazemināt vai paaugstināt metadona līmeni (skatīt 4.5. apakšpunktu),

• pankreatīts,

• vienlaicīga citohroma P450 CYP3A4 inhibitoru terapija (skatīt 4.5. apakšpunktu),

• krampji,

• hipotireoze,

• virsnieru garozas mazspēja,

• šoks,

• myasthenia gravis.

Īpaši riski pacientiem, kuri saņem aizstājterapiju

• Metadonam piemīt atkarības veidošanās potenciāls, kas līdzinās citiem spēcīgiem opioīdiem.

• Aizstājterapijas laikā jāveic regulāras urīna analīzes (tostarp kvantitatīvā analīze) opiātu, barbiturātu, metakvalona un benzodiazepīnu, kā arī, ja nepieciešams, kokaīna un amfetamīna un to metabolītu klātbūtnes noteikšanai; skatīt attiecīgās valsts tiesību normas.

• Lielu dienas devu lietošanas gadījumā nepieciešama rūpīga medicīniska uzraudzība attiecībā uz fiziskiem un garīgiem traucējumiem.

• Ārstēšana ar opioīdu antagonistiem izraisa abstinences simptomus.

• Ārstēšanas pārtraukšana vienmēr būtu jāveic pakāpeniski, lai izvairītos no abstinences simptomu attīstības (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vienlaicīgas lietošanas risks ar tādām zālēm kā benzodiazepīni vai tiem līdzīgiem līdzekļiem

Pacienti attiecīgi jāinformē, ka vienlaicīga Methadone G.L.Pharma un sedatīvu zāļu, tādu kā benzodiazepīni vai tiem līdzīgas zāles (alkohola, nelegālo opiātu, citu CNS nomācošu vielu (piemēram, benzodiazepīnu vai miega līdzekļu) lietošana var izraisīt sedāciju, elpošanas nomākumu, komu un nāvi. Ņemot vērā šos riskus, vienlaicīga sedatīvo līdzekļu nozīmēšana būtu pieļaujama pacientiem, kuriem nav iespējams nozīmēt alternatīvu ārstēšanu. Ja tomēr ir pieņemts lēmums nozīmēt Methadone G.L.Pharma vienlaicīgi ar sedatīvajām zālēm, jālieto sedatīvo zāļu mazākā efektīvā deva, kā arī ārstēšanas ilgumam jābūt cik vien iespējams īsam.

Rūpīgi jāuzrauga, vai pacientam nenovēro elpošanas nomākuma un sedācijas pazīmes un simptomus. Tāpēc stingri iesakāms informēt pacientus un viņu aprūpētājus par šiem simptomiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Sirds aritmija

Klīniskie pētījumi ir pierādījuši, ka metadona terapijas laikā QT‑intervāla pagarināšanās attīstās samērā reti. Attiecīgi pastāv polimorfs kambaru tahikardijas (torsade de pointes) attīstības risks. Pirms metadona terapijas uzsākšanas ir ieteicams veikt EKG kontroli, īpaši pacientiem ar zināmiem QT‑pagarināšanās riska faktoriem vai gadījumos, kad vienlaikus tiek veikta terapija ar zālēm, kam piemīt QT‑intervāla pagarināšanās potenciāls.

EKG kontrole jāatkārto 2 nedēļas pēc terapijas uzsākšanas, lai noteiktu metadona hidrohlorīda kvantitatīvo ietekmi uz QT‑intervālu.

Turklāt, EKG kontrole jāveic pirms lietotās devas palielināšanas virs 100 mg/dienā un septiņas dienas pēc devas palielināšanas.

Metadons jālieto piesardzīgi pacientiem ar QT‑intervāla pagarināšanās attīstības risku, piemēram, sekojošos gadījumos:

- sirds vadīšanas traucējumi anamnēzē,

- nopietna, tai skaitā išēmiskā, sirds slimība,

- aknu slimība,

- pēkšņa nāve ģimenes anamnēzē,

- elektrolītu novirzes, piemēram, hipokaliēmija, hipomagniēmija,

- vienlaicīga terapija ar zālēm, kam piemīt QT‑intervāla pagarināšanās potenciāls,

- vienlaicīga terapija ar zālēm, kas var izraisīt elektrolītu novirzes,

- vienlaicīga terapija ar citohroma P450 CYP3A4 inhibitoriem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Plaušas un elpošana

Tāpat kā citi opioīdi, metadons jālieto piesardzīgi pacientiem ar astmu, hronisku obstruktīvu plaušu slimību vai cor pulmonale un pacientiem ar stipri ierobežotu elpošanas rezervi, iepriekš pastāvošiem elpošanas funkcijas traucējumiem, hipoksiju vai hiperkapniju. Pat lietojot parastās terapeitiskās narkotisko vielu devas, šie pacienti var izjust elpošanas aktivitātes nomākumu ar vienlaikus palielinātu elpceļu pretestību, kas izraisa elpošanas apstāšanās attīstību. Pacientiem ar noslieci uz šādām atopiskām parādībām var saasināties esoša bronhiālā astma, attīstīties ādas izsitumi un eozinofīlija.

Intrakraniālais spiediens

Narkotisko vielu israisītā elpošanu nomācošā iedarbība un to spēja paaugstināt galvas un muguras smadzeņu šķidruma spiedienu var ievērojami palielināties galvas traumas vai esoša paaugstināta intrakraniālā spiediena gadījumā. Turklāt opioīdi izraisa blakusparādību attīstību, kas var maskēt klīnisko norisi pacientiem ar galvas traumu.

Metadona kā μ‑agonista efektivitātes profils ir jāizmanto ļoti piesardzīgi un tikai tad, ja tas ir uzskatāms par būtisku šādiem pacientu ārstēšanā.

Cita informācija

Terapijas pārtraukšana pēc atkārtotas opioīdu‑antagonistu lietošanas izraisa abstinences sindroma attīstību.

Metadona lietošana pacientiem bez opioīdu tolerances ir dzīvībai bīstama un var izraisīt nāvi, ko izraisa elpošanas apstāšanās. Tādēļ ir obligāti nepārtraukti uzglabāt šīs zāles drošā vietā, kas nav redzama un pieejama bērniem.

Methadone G.L.Pharma ir paredzēts aizstājterapijai un vienīgi iekšķīgai lietošanai. Ļaunprātīga intravenoza Methadone G.L.Pharma lietošana var izraisīt smagu blakusparādību attīstību ar iespējamu letālu iznākumu.

Vienlaikus lietošana

Ļaunprātīga narkotisko vielu, alkohola un citu zāļu lietošana aizstājterapijas laikā var izraisīt dzīvībai bīstamu satāvokļu attīstīšanos; jāizmanto visas iespējas no tā izvairīties. Ja nepieciešams, var veikt regulāras urīna analīzes, lai noteiktu potenciālo citu neatļautu vielu vienlaikus lietošanu.

Sāpes un blakusslimības aizstājterapijas laikā

• Metadona sāpes mazinošā iedarbība var maskēt iespējamo blakussaslimšanu simptomus. Pacienti par to ir jāinformē, vai, ja nepieciešams, pienācīgi jāuzrauga.

• Gadījumā, ja sāpes parādās aizstājterapijas laikā, papildu pretsāpju līdzekļi ir nepieciešami pēc tam, kad ir pierādīta somatiska korelācija (specializētā veselības aprūpes centrā, ja piemērojams).

• Ieteicams samazināt devu gados vecākiem pacientiem, pacientiem ar nieru, kā arī smagiem hroniskiem aknu darbības traucējumiem vai pacientiem ar sliktu vispārējo stāvokli (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Nav pieejami pietiekami dati par Methadone G.L.Pharma lietošanas drošumu un efektivitāti bērniem un pusaudžiem līdz 14 gadu vecumam. Ir zināma pieredze, ārstējot pusaudžus vecumā no 15 gadiem.

Šīs zāles satur metilparahidroksibenzoātu un propilparahidroksibenzoātu, kas var izraisīt alerģiskas reakcijas, ieskaitot vēlīna tipa reakcijas.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakokinētiskā mijiedarbība

P‑glikoproteīna inhibitori: metadons ir P‑glikoproteīna substrāts; tādēļ visas zāles, kas inhibē P‑glikoproteīnu (piemēram, hinidīns, verapamils, ciklosporīns), var paaugstināt metadona koncentrāciju serumā. Metadona farmakodinamiskā iedarbība var arī paplašināties, palielinoties hematoencefāliskās barjeras caurlaidībai.

CYP3A4 enzīmu induktori: metadons ir CYP3A4 substrāts (skatīt 5.2. apakšpunktu). CYP3A4 indukcija izraisa metadona klīrensa paaugstināšanos un tā koncentrācijas samazināšanos plazmā.

Šī enzīma induktori (barbiturāti, karbamazepīns, fenitoīns, nevirapīns, rifampicīns, efavirenzs, amprenavīrs, spironolaktons, deksametazons, Hypericum perforatum (asinszāle)) var pastiprināt aknu metabolismu.

Piemēram, pacientiem, kuri lietojuši metadonu (35‑100 mg dienā) vidējā maksimālā koncentrācija plazmā un AUC samazinājās par 48% un 57% attiecīgi pēc trīs nedēļas ilgas terapijas ar efavirenzu 600 mg dienā.

Šī enzīma indukcijas sekas ir vēl izteiktākas, ja induktors tiek lietots pēc metadona terapijas uzsākšanas. Ir saņemti ziņojumi par abstinences simptomiem kā šādas mijiedarbības sekām, un līdz ar to var būt nepieciešams palielināt metadona devu. Ja ārstēšana ar CYP3A4 induktoru tiek pārtraukta, metadona deva jāsamazina.

CYP3A4 enzīmu inhibitori: metadons ir CYP3A4 substrāts (skatīt 5.2. apakšpunktu). CYP3A4 inhibēšana izraisa metadona klīrensa samazināšanos. CYP3A4 inhibitoru (piemēram, kanabinoīdu, delavirdīna, klaritromicīna, telitromicīna, eritromicīna, ciprofloksacīna, flukonazola, itrakonazola, ketokonazola, greipfrūtu sulas, cimetidīna, fluoksetīna, fluvoksamīna, nefazodona) vienlaicīga lietošana var izraisīt metadona koncentrācijas paaugstināšanos plazmā. Vienlaicīgas fluvoksamīna terapijas gadījumā ziņots par 40‑100% pieaugumu attiecībā starp metadona devu un tā līmeni serumā. Ja šīs zāles tiek nozīmētas pacientiem, kuri lieto metadonu, ir jāņem vērā pārdozēšanas risks.

Produkti, kas ietekmē urīna skābumu: metadons ir vāja bāze.

Vielas, kas paskābina urīnu (piemēram, amonija hlorīds un askorbīnskābe), var palielināt metadona nieru klīrensu. Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar metadonu, ieteicams izvairīties no produktu lietošanas, kas satur amonija hlorīdu.

Vienlaicīga HIV infekcijas ārstēšana: daži proteāzes inhibitori (amprenavīrs, nelfinavīrs, abakavīrs, lopinavīrs/ritonavīrs un ritonavīrs/sahinavīrs), šķiet, samazina metadona līmeni serumā. Metadona AUC palielinās divas reizes, ja ritonavīrs tiek lietots viens pats. Zidovudīna (nukleozīdu analoga) līmenis plazmā pieaug pēc iekšķīgas un intravenozas lietošanas, vienlaicīgi lietojot metadonu. Šis efekts ir vairāk izteikts pēc iekšķīgas lietošanas, salīdzinot ar intravenozu ievadīšanu. Šādu efektu varētu izraisīt zidovudīna glikuronizācijas nomākums kopā ar samazinātu zidovudīna klīrensu. Pacienti rūpīgi jānovēro, lai konstatētu zidovudīna toksicitāti metadona terapijas laikā un samazinātu zidovudīna devu, ja nepieciešams. Vienlaicīga zidovudīnu un metadona lietošana var izraisīt tipiskus opioīdu abstinences simptomus (galvassāpes, muskuļu sāpes, nogurumu un uzbudināmību) savstarpējās mijiedarbības dēļ starp divām vielām (zidovudīns ir CYP3A4 induktors).

Didanozīns un stavudīns: metadons aizkavē stavudīna un didanozīna uzsūkšanos un palielina pirmā loka metabolismu, izraisot stavudīna un didanozīna biopieejamības samazināšanos.

Metadons var dubultot dezipramīna līmeni serumā.

Vienlaicīga hepatīta C infekcijas ārstēšana:

klīniskajos pētījumos telaprevīrs ievērojami samazināja metadona maksimālo koncentrāciju plazmā.

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Opiātu antagonisti: naloksons un naltreksons neitralizē metadona ietekmi un izraisa abstinences sindromu. Līdzīgi, arī buprenorfīns var izraisīt abstinences simptomus.

Sedatīvie līdzekļi tādi kā benzodiazepīni vai tiem līdzīgas zāles

Anestēzijas, sedatīvie/miega, tai skaitā benzodiazepīni vai līdzīgas zāles (piemēram, citi opioīdi, alkohols, barbiturāti, hlorālhidrāts un klometiazols, nomierinošie, antipsihotiskie līdzekļi, pirmās paaudzes antihistamīni un tricikliskie antidepresanti): vienlaicīga opioīdu un sedatīvu zāļu, tādu kā benzodiazepīni vai līdzīgas zāles lietošana, pastiprina sedācijas, elpošanas nomākuma, hipotensijas, komas un nāves risku, papildus CNS nomākuma efekta dēļ. Tāpēc devām un lietošanas ilgumam ir jābūt ierobežotam (skatīt 4.4. apakšpunktu). Antipsihotiskie līdzekļi var pastiprināt metadona sedatīvo un hipotensīvo iedarbību.

Zarnu peristaltikas nomākšana: metadona un zarnu peristaltiku nomācošu zāļu (loperamīda un difenoksilāta) vienlaikus lietošana var izraisīt smagu aizcietējums un pastiprināt CNS kavēšanu. Opioīdi kopā ar antimuskarīna līdzekļiem var izraisīt smagu aizcietējums vai paralītisku zarnu nosprostojumu, jo īpaši pēc ilgstošas lietošanas.

QT‑intervāla pagarināšanās: metadonu nedrīkst lietot vienlaikus ar zālēm, kas var izraisīt QT‑intervāla pagarināšanos, piemēram, antiaritmiskajiem līdzekļiem (sotalolu, amiodaronu un flekainīdu), antipsihotiskajiem līdzekļiem (tioridazīnu, haloperidolu, sertindolu, fenotiazīniem un ziprazidonu), antidepresantiem (paroksetīnu, sertralīnu) vai antibiotiskajiem līdzekļiem (eritromicīnu, klaritromicīnu, levofloksacīnu, moksifloksacīnu).

MAO: vienlaicīga MAO inhibitoru lietošana var izraisīt pastiprinātu CNS kavēšanu, hipotensiju un/vai elpošanas apstāšanos.

Pretsāpju līdzekļi: aizstājterapijas pretsāpju iedarbība var būt nepietiekama pacientiem, kuri, saņemot stabilu metadona devu, gūst fizisku traumu, cieš pēcoperācijas sāpes vai cita veida akūtas sāpes.

Šādiem pacientiem ir nepieciešama pretsāpju līdzekļu, tai skaitā opioīdu, lietošana tāpat kā citiem pacientiem ar līdzīgām sāpēm.

Pacientiem metadona terapijas laikā, kuri saņem opioīdus akūtu sāpju ārstēšanai, varētu būt nepieciešama lielāka deva un/vai biežāki devu intervāli, salīdzinot ar citiem, netolerantiem pacientiem metadona izraisītas opiātu tolerances dēļ.

Diagnostisko/laboratorisko rādītāju mijiedarbība

Kuņģa iztukšošanās pētījumi: opiāti var aizkavēt kuņģa iztukšošanās laiku, kā rezultātā var iegūt nederīgus testu rezultātus.

Aknu attēla veidošana, izmantojot tehnēciju Tc^99m‑dizofenīnu: tehnēcijs Tc^99m‑dizofenīns nedrīkst nonākt tievajā zarnā, jo opiāti var izraisīt Oddi sfinktera sašaurināšanos un palielināt spiedienu uz žultsceļiem. Tas var traucēt vizualizāciju un tādējādi veicināt kopējā žultsvada obstrukciju.

Cerebrospinālā šķidruma spiediens: cerebrospinālā šķidruma spiediens var būt paaugstināts- tās ir elpošanas nomākuma izraisītas oglekļa dioksīda aiztures sekas.

Plazmas amilāzes vai lipāzes līmenis: plazmas amilāzes vai lipāzes līmenis var būt paaugstināts, jo opiāti var izraisīt Oddi sfinktera kontrakcijas un palielināt spiedienu žultsvados; šo enzīmu noteikšanas testi var tikt ietekmēti līdz pat 24 stundām pēc metadona lietošanas.

Urīna analīzes: metadons var ietekmēt urīna analīzes un radīt pozitīvu rezultātu dopinga testos.

Grūtniecības testi: metadons var ietekmēt grūtniecības urīna testu rezultātus.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi ir veikti tikai pieaugušajiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Metadons šķērso placentu.

Metadona lietošanai grūtniecības periodā ir jābūt stingri indicētai, nodrošinot to kopā ar atbilstošu uzraudzību, vēlams specializētā medicīnas centrā.

Hroniska lietošana grūtniecības periodā var izraisīt augļa pieradumu un atkarību, kā arī abstinences simptomus, elpošanas nomākumu un mazu ķermeņa masu jaundzimušajam. Grūtniecības periodā ir jānodrošina adekvāta aizstājterapija un atcelšanas simptomu novēršana, lai samazinātu kaitējumu auglim. Sakarā ar enzīmu indukciju grūtniecības periodā var būt nepieciešama devas palielināšana. Ņemot vērā augļa labklājību, ieteicams sadalīt dienas devu, lai nepieļautu augstu metadona maksimālo koncentrāciju plazmā un kompensētu paātrināto noārdīšanos, tādējādi novēršot abstinences simptomu attīstību.

Devas samazināšana vai zāļu atcelšana grūtniecības periodā vienmēr jāveic, rūpīgi uzraugot māti, un tikai pēc rūpīgas riska/ieguvumu attiecības novērtēšanas.

Zāļu atcelšanu jaundzimušajam jāveic atbilstošā intensīvās terapijas nodaļā bērniem, jo metadona terapija var izraisīt augļa pieradumu un atkarību, kā arī abstinences simptomus jaundzimušajam, kam ir nepieciešama ārstēšana.

Aptuveni 60‑80% jaundzimušo ir nepieciešama ārstēšana stacionārā sakarā ar jaundzimušo abstinences sindromu. Devas pielāgošana, parasti devas samazināšana, var būt nepieciešams 1‑2 nedēļas pēc dzemdībām.

Barošana ar krūti

Metadons izdalās mātes pienā. Ilgstošos pētījumos metadons ir lietots barošanas ar krūti periodā 25‑110 mg devās. Metadona koncentrācija mātes pienā parasti ir zema un palielinās pirmo 30 terapijas dienu laikā. Ārsts izlemj, vai bērna barošana ar krūti aizstājterapijas laikā ir pieļaujama.

Metadona daudzums, kas izdalās mātes pienā, nav pietiekams, lai nomāktu jau esošus jaundzimušā abstinences simptomus.

Fertilitāte

Nešķiet, ka metadons vājina sieviešu fertilitāti cilvēku populācijā.

Metadona uzturošās terapijas pētījumi vīriešiem ir pierādījuši, ka metadons samazina testosterona līmeni serumā un ievērojami samazina spermas apjomu un spermatozoīdu kustīgumu. Spermatozoīdu skaits ar metadonu ārstētiem vīriešiem bija divas reizes lielāks nekā kontroles grupā. Tomēr tas atspoguļo sēklas šķidruma atšķaidīšanas trūkumu.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Tā kā stabilas aizstājterapijas laikā psihomotorās un kognitīvās funkcijas netiek traucētas, metadons parasti neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. To, vai pacients spēj vadīt un apkalpot mehānismus, jālemj uzraugošajam ārstam, ņemot vērā individuālo reakciju un attiecīgo devu.

Aktīva dalība satiksmē nav ieteicama, uzsākot terapiju, devas titrēšanas laikā, ja attīstas abstinences simptomi vai, ja vienlaikus lietojat vielas, kas ietekmē kognitīvo funkciju.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Metadona izraisītās blakusparādības parasti ir tādas pašas kā citiem opioīdiem, slikta dūša un vemšana tiek aprakstītas visbiežāk. Šīs blakusparādības novēro apmēram 20% pacientu, kuri saņem ambulatoro metadona terapiju, lielākoties, ja terapijas uzraudzība ir neapmierinoša.

Ilgstoša metadona lietošana var izraisīt morfijam līdzīgas atkarības attīstību. Atcelšanas sindroms ir līdzīgs, kā tas novērots morfija un heroīna lietošanas gadījumā, taču mazāk intensīvs, bet ilgstošāks. Visnopietnākā nevēlamā metadona lietošanas izraisītā blakusparādība ir elpošanas nomākums, kas var attīstīties stabilizācijas fāzē. Ir saņemti ziņojumi par elpošanas apstāšanos, šoku un sirdsdarbības apstāšanos.

Zemāk uzskaitītās blakusparādības ir klasificētas atbilstoši to sastopamības biežumam un orgānu sistēmām. Šīs reakcijas biežāk ir novērotas opiātu netolerantiem indivīdiem. Blakusparādību sastopamības biežums ir definēts sekojoši: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100, <1/10); retāk (≥1/1000, <1/100); reti (≥1/10 000, <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Norādījumi

Ilgstošas metadona lietošanas laikā, tāpat kā uzturošas terapijas laikā, blakusparādību sastopamības biežums secīgi un pakāpeniski samazinās vairāku nedēļu periodā. Tomēr, aizcietējums un pastiprināta svīšana bieži saglabājas pastāvīgi.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV-1003.Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Opiātus nelietojošu personu intoksikācija

Dzīvību apdraudoša intoksikācija var attīsīties pat pie zemākas koncentrācijas nekā aizstājterapijā izmantotā, jo īpaši netolerantiem pacientiem (sevišķi bērniem). Netolerantiem pieaugušajiem intoksikācija var attīstīties, lietojot devu aptuveni 20 mg metadona hidrohlorīda.

Pediatriskā populācija

Bērniem līdz 5 gadu vecumam intoksikācija var attīstīties, lietojot apmēram 1 mg, vecākiem bērniem ‑ sākot no apmēram 3 mg.

Pārmērīgas metadona lietošanas pazīmes un simptomi

Mijiedarbība veidošanās un nepārtrauktība starp opiātu tolerances un metadona hidrohlorīda devu var būt sarežģīta. Ieteicams samazināt devu, ja pacients konstatē pārmērīgas metadona hidrohlorīda lietošanas pazīmes un simptomus, ko raksturo “dīvainas sajūtas”, samazināta koncentrēšanās spēja, miegainība un, iespējams, reibonis, atrodoties vertikālā stāvoklī.

Pārdozēšanas simptomi

Pārdozēšanu raksturo elpošanas nomākums (elpošanas ātruma un/vai elpošanas tilpuma samazināšanās, Čeina‑Stoksa elpošana, cianoze), galējā miegainība, kas progresē līdz stuporam vai komai, mioze, skeleta muskuļu relaksācija, mitra āda un dažreiz bradikardija un hipotensija. Smaga saindēšanās, jo īpaši pēc intravenozas ievadīšanas, var izraisīt elpošanas apstāšanos, asinsrites kolapsu, sirds apstāšanos un nāvi.

Pārdozēšanas ārstēšana

Neatliekamie vai intensīvās terapijas pasākumi (piemēram, intubācija un ventilācija), ja nepieciešams, jāuzsāk nekavējoties. Var tikt izmantoti specifiski opiātu antagonisti (piemēram, naloksons), lai ārstētu intoksikāciju simptomus. Dažādiem opiātu antagonistiem ir atšķirīgas devas (jāņem vērā ražotāja sniegtā informācija!). Jo īpaši jāņem vērā, ka metadona elpošanu nomācošā iedarbība var būt ilgstoša (36‑48 stundas), bet opiātu antagonisti darbojas īslaicīgi (1‑3 stundas). Pēc antagonistiskās iedarbības izbeigšanās var būt nepieciešamas papildus injekcijas. Var būt nepieciešami pasākumi, lai novērstu ķermeņa siltuma zudumu, un tilpuma aizvietošanas terapija.

Pacientiem ar fizisku opiātu atkarību antagonistu ievadīšana parastās devās izraisīs akūtus abstinences simptomus. Tādēļ jāizvairās no antagonistu izmantošanas šādiem pacientiem, ja tas ir iespējams. Īpaši uzmanīgi jārīkojas gadījumos, kad šāda terapija tomēr ir nepieciešama, lai ārstētu smagu elpošanas nomākumu.

Metadona iekšķīgas intoksikācijas gadījumā kuņģa skalošana jāveic tikai pēc antagonistu terapijas.

Elpceļu aizsardzība, veicot intubāciju, ir sevišķi svarīga kuņģa skalošanas gadījumā, kā arī pirms antagonistu ievadīšanas (iespējama vemšanas izraisīšana).

Metadona hidrohlorīdu nevar izvadīt ar dialīzes palīdzību.

Metadona hidrohlorīda atcelšana

Abstinences simptomi var attīstīties 24 stundu devu intervāla laikā, ja nozīmētā metadona hidrohlorīda deva ir pārāk zema (aizlikts deguns, abdominālie simptomi, caureja, muskuļu sāpes, trauksme). Uzraugošajiem ārstiem ir jāapzinās, ka devu var mainīt, ja pacienti ziņo par abstinences simptomiem.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles, ko lieto opiātu atkarības ārstēšanai

ATĶ kods: N07BC02

Darbības mehānisms

Metadons ir spēcīgs opiātu agonists ar iedarbību, kas galvenokārt saistāma ar μ‑receptoriem. Metadonam piemīt minimāla afinitāte pret κ‑ un δ‑opiātu receptoriem. Metadons ir uzrādījis NMDA‑agonista īpašības, bet to klīniskā nozīme vēl nav zināma.

Farmakodinamiskā iedarbība

Aktivizējot µ‑opiātu receptorus, metadons nomāc sinaptisko pārvadi CNS, kā arī mezentēriskajā pinumā.

Tā farmakoloģiskā iedarbība ir līdzīga morfijam. Šī iedarbība izraisa atsāpināšanu, elpošanas nomākumu, klepus nomākumu, sliktu dūšu un vemšanu, aizcietējumu, urīna aizturi (gludās muskulatūras kontrakciju palēnināšanās dēļ, vienlaikus palielinot tonusu) un acs zīlītes sašaurināšanos (miozi). Fiziska atkarība un abstinences simptomi attīstītas lēnāk nekā morfīna vai heroīna lietošanas gadījumā. Metadons var nomākt abstinences simptomus, kas attīstās pēc citu, spēcīgāku opiātu lietošanas pārtraukšanas. Pret metadona iedarbību, izņemot aizcietējumu un miozi, var attīstīties tolerance.

Iedarbība sākas 30‑60 minūtes pēc iekšķīgas lietošanas vai 10‑20 minūtes pēc parenterālas ievadīšanas.

Neskatoties uz to, ka pēc parenterālas ievadīšanas iedarbība sākas ātrāk, ilgstošāka tā ir pēc iekšķīgas lietošanas, noturīgi saglabājoties 6‑8 stundas. Iedarbību var pagarināt līdz pat 22‑48 stundām fiziski atkarīgiem pacientiem un pacientiem, kuri metadona hidrohlorīdu saņem atkārtoti. Elpošanu nomācošā ietekme var saglabāties 36‑48 stundas pēc pārdozēšanas.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Metadons pieder taukos šķīstošiem opioīdiem un labi uzsūcas no kuņģa‑zarnu trakta, tomēr tas tiek pakļauts diezgan plašam pirmā loka metabolismam. Biopieejamība ir virs 80%.

Izkliede

Metadons saistās ar albumīniem un citām plazmas un audu olbaltumvielām (iespējams, lipoproteīniem). Koncentrācija plaušās, aknās un nierēs ir daudz augstāka nekā asinīs. Metadona farmakokinētiskās īpašības ir diezgan neparastas, jo tas plaši saistās ar audu olbaltumvielām un lēnām pārvietojas starp audu rezervuāriem un plazmu. Metadons izdalās ar sviedriem un ir konstatēts siekalās, mātes pienā un nabassaites asinīs.

Biotransformācija

Metadons galvenokārt metabolizējas aknās, kur tas ir pakļauts N‑demetilācijas procesam. Līdz šim ir identificēti 32 metabolīti, tomēr tikai 2% no lietotās devas atbilst diviem farmakoloģiski aktīviem metabolītiem.

Pētījumi liecina, ka laiks, kas nepieciešams, lai sasniegtu līdzsvara stāvokli, ir ļoti atšķirīgs, sākot no 1 dienas līdz dažām nedēļām. Terapijas laikā metadona klīrenss ir paātrināts CYP3A4 metabolisma autoindukcijas dēļ.

Eliminācija

Metadona hidrohlorīda un tā metabolītu eliminācija notiek caur nierēm un žulti. Vidējais pusperiods ir 25 stundas (13‑47 stundas), bet ir ļoti mainīgs starp indivīdiem. Eliminācija caur nierēm veido galveno izvadīšanas mehānismu, lietojot lielākas devas; pēc >160 mg devas ievadīšanas aptuveni 60% neizmainīta metadona hidrohlorīda tiek reabsorbēta. Kumulatīvais efekts, kā arī ilgstoša eliminācija ir izskaidrojama ar metadona augsto audus saistošo afinitāti.

Eliminācija caur nierēm ir ļoti atkarīga no pH un palielinās, samazinoties urīna pH. 10-45% no kopējā reabsorbētā daudzuma izdalās ar žulti. Metabolīti atrodami arī sviedros.

Metadona hidrohlorīdu nevar izdalīt ar dialīzi.

Nepastāv uzkrāšanās risks anūrijas gadījumā, tā kā eliminācija notiek tikai ar izkārnījumiem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitāte

Žurkas saņēma metadona hidrohlorīdu iekšķīgi 80 nedēļas ilgā periodā ar pakāpenisku devu kāpinājumu līdz 5, 10 vai 15 mg/kg ķermeņa masas dienā. Metadona hidrohlorīda terapija izraisīja N‑demetilāzes aktivitātes pieaugumu. Tiek pieņemts, ka šis efekts ir hepatocītu adaptīvais mehānisms uz metadona hidrohlorīda vielmaiņu.

Akūtas toksicitātes sastopamības biežums tika pētīts veseliem pērtiķiem (6 dzīvniekiem un 6 kontroles dzīvniekiem), kuri saņēma noteiktu mērenu metadona devu. Pēc 13‑28 nedēļas ilgas nepārtrauktas terapijas akūta un potenciāli letāla toksiska reakcija uz iepriekš labi panesamu metadona hidrohlorīda balstdevu (15 mg/kg ķermeņa masas dienā) attīstījās 4 no 6 pērtiķiem. Šī reakcija izpaudās kā izteikts CNS un elpošanas nomākums. Tomēr cilvēkiem nav novērotas salīdzināmas reakcijas, kas izraisa pēkšņu nāvi nepārtrauktas metadona hidrohlorīda devu lietošanas laikā.

Hroniska aknu bojājuma, kas novērots ilgstošas uzturošas terapijas laikā opioīdu atkarīgiem pacientiem, precīzs patoģenēzes mehānisms paliek neskaidrs. Precīzai analīzei traucē apstāklis, ka lielākā daļa pacientu ļaunprātīgi lieto vairāk nekā vienu vielu. Neskatoties uz metadona hepatotoksisko potenciālu, ir jāņem vērā dažādi citi faktori, kas ietekmē aknu bojājumu: hepatīta B un C infekcijas, kā arī vienlaikus alkohola un vairāku vielu lietošana. Pētījumi, izmantojot cilvēka hepatocītu kultūras liecina, ka alkohols var tieši pastiprināt heroīna un metadona toksisko ietekmi uz aknām.

Genotoksicitāte un kancerogenitāte

In vitro un in vivo pētījumos iegūti pretrunīgi rezultāti attiecībā uz metadona genotoksicitāti, kas uzrāda vāju klastogēnu potenciālu. Tomēr riska novērtējumu attiecībā uz klīnisko lietošanu nav iespējams atvasināt no pieejamajiem datiem.

Ilgtermiņa pētījumi žurkām un pelēm nespēja sniegt pierādījumus par kancerogēnu potenciālu.

Reproduktīvā toksicitāte

Metadona lietošana devā 20 mg/kg ķermeņa masas dienā 5 dienas ilgā periodā izraisīja prostatas, sēklas pūslīšu un sēklinieku masas samazināšanos žurkām. Žurku tēviņu pēcnācējiem, kuri saņēma metadonu (līdz 38 mg/kg ķermeņa masas dienā), jaundzimušo mirstības līmenis pieauga līdz 74%.

Metadona atkarīgu žurku mazuļiem tika konstatēta aizkavēta smadzeņu augšana pēc dzemdībām, samazināta ķermeņa masa un palielināta jaundzimušo mirstība.

Žurku tēviņu pēcnācējiem, kuri iekšķīgi saņēma metadona terapiju no 14. grūtniecības dienas līdz 19. dienai, novēroja būtisku testosterona līmeņa samazināšanos asinīs (iespējams antagonisms ar naloksonu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Metilparahidroksibenzoāts

Propilparahidroksibenzoāts

Citronskābes monohidrāts

Nātrija citrāts

Attīrīts ūdens

6.2. Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.

6.3. Uzglabāšanas laiks

5 gadi

Pēc pudeles pirmās atvēršanas koncentrāta, ieskaitot pipetes adapteri un ievietoto pipeti, glabāšanas laiks ir 6 mēneši. [100 ml, 150 ml, 300 ml un 500 ml]

Pēc pudeles pirmās atvēršanas koncentrāta glabāšanas laiks ir 6 mēneši. [1000 ml]

Šķīdumu, kas atšķaidīti ar konservētiem un bieziem šķīdinātājiem (brīvi izvēlētā attiecībā) vai attīrītu ūdeni (attiecībā 1:3, kur viena daļa ir koncentrāts, 2 daļas attīrīts ūdens), uzglabāšanas laiks ir 3 mēneši, uzglabājot temperatūrā līdz 25°C.

Šķīduma, kas atšķaidīts ar ūdeni vai augļu sulu, uzglabāšanas laiks ir 24 stundas, uzglabājot temperatūrā līdz 25°C.

Atšķaidīti šķīdumi jāuzglabā brūna stikla pudelēs vai jānodrošina pasargāšana no gaismas.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu iepakojuma pirmās atvēršanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs un īpašs aprīkojums lietošanai un ievadīšanai

Brūna stikla pudele (III klase) ar baltu pret viltojumiem drošu vāciņu (polipropilēns un polietilēns), kam pievienota graduēta pipete (polietilēns un polistirēns) un pipetes adapteris (polietilēns) [100 ml, 150 ml, 300 ml un 500 ml] vai ar graduētu mērkrūzi (polipropilēna) [1000 ml]. Graduētajai pipetei ir 0,25 ml iedaļu atzīmes (atbilst 2,5 mg metadona hidrohlorīda). Graduētā mērkrūze ir ar 0,5 ml iedaļu atzīmēm (atbilst 0,5 mg metadona hidrohlorīda). Methadone G.L.Pharma 10 mg/ml koncentrāts iekšķīgi lietojama šķīduma pagatavošanai ir pieejams iepakojumos pa 100 ml, 150 ml, 300 ml, 500 ml un 1000 ml.

Visi iepakojumu lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Methadone G.L.Pharma 10 mg/ml koncentrāts iekšķīgi lietojama šķīduma pagatavošanai:

Methadone G.L.Pharma zāles var atšķaidīt ar konservētiem un bieziem šķīdinātājiem, brīvi izvēlētā attiecībā.

Tūlītējai lietošanai zāles var atšķaidīt ar ūdeni vai augļu sulu (piem., ābolu vai apelsīnu sulu, izņemot greipfrūtu sulu - skatīt 4.5. apakšpunktu) brīvi izvēlētā attiecībā.

Methadone G.L.Pharma blīvums ir 1,00 g/ml.

Lai izvairītos no pārpratumiem, tad šķīdinātāji un atšķaidījumu koncentrācijas mg/ml, tai skaitā izgatavošanas datums jānorāda uz lietošanai paredzētajām pudelēm.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

G. L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Austrija.

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

LV 16-0194

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2016. gada 28. oktobris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

09/11/2018