Mektovi

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Mektovi 15 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 15 mg binimetiniba (binimetinibum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 133,5 mg laktozes monohidrāta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Dzeltena līdz tumši dzeltena abpusēji izliekta ovāla apvalkotā tablete bez dalījuma līnijas, aptuveni 12 mm gara un 5 mm plata, ar iespiestu logotipu “A” vienā pusē un skaitli “15” otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Binimetinibs kombinācijā ar enkorafenibu ir paredzēts tādu pieaugušu pacientu ārstēšanai, kuriem ir nerezecējama vai metastātiska melanoma ar BRAF V600 mutāciju (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Binimetiniba terapija kombinācijā ar enkorafenibu jāsāk un jāuzrauga, atbildību uzņemoties ārstam, kuram ir pieredze darbā ar pretvēža zālēm.
Devas
Ieteicamā binimetiniba deva ir 45 mg (trīs 15 mg tabletes) divas reizes dienā (kas atbilst kopējai dienas devai 90 mg), ar apmēram 12 stundu intervālu.
Devas izmaiņas Nevēlamu blakusparādību novēršanai var būt nepieciešama devas samazināšana, zāļu lietošanas pārtraukšana uz laiku vai izbeigšana (skatīt turpmāk 1. un 2. tabulu).
Pacientiem, kuri saņem 45 mg binimetiniba divas reizes dienā, ieteicamā samazinātā binimetiniba deva ir 30 mg divas reizes dienā. Devas samazinājums zem 30 mg divas reizes dienā nav ieteicams. Terapija jāpārtrauc, ja pacients nepanes 30 mg perorāli divas reizes dienā.
Ja nevēlamā blakusparādība, kuras dēļ samazināja devu, tiek efektīvi novērsta, var apsvērt devas palielināšanu atkal līdz 45 mg divas reizes dienā. Devas palielināšana atkal līdz 45 mg divas reizes
2

dienā nav ieteicama, ja devas samazināšanas iemesls ir kreisā kambara disfunkcija (KKD) vai kāda 4. pakāpes toksicitāte. Devas mazināšanas ieteikumi nevēlamu blakusparādību gadījumos ir sniegti turpmāk, kā arī 1. un 2. tabulā.

Ja, lietojot binimetinibu kombinācijā ar enkorafenibu, rodas ar terapiju saistītas toksicitātes, vienlaicīgi jāsamazina abu zāļu deva, jāpārtrauc vai jāizbeidz abu zāļu lietošana. Izņēmumi, kad jāsamazina tikai enkorafeniba deva (nevēlamas blakusparādības, kas galvenokārt saistītas ar enkorafenibu), ir šādi: plaukstu-pēdu eritrodizestēzijas sindroms (PPES), uveīts, tai skaitā irīts un iridociklīts, un QTc pagarināšanās.

Ja rodas kāda no šīm toksicitātēm, skatiet enkorafeniba zāļu apraksta (ZA) 4.2. apakšpunktu par to, kā mainīt enkorafeniba devu.

Ja uz laiku pārtrauc binimetiniba lietošanu, enkorafeniba deva jāsamazina līdz 300 mg vienu reizi dienā šī binimetiniba lietošanas pārtraukuma laikā (skatīt 1. un 2. tabulu), jo enkorafeniba panesība nav laba, ja deva ir 450 mg kā vienīgajām zālēm. Ja binimetiniba lietošanu izbeidz, enkorafeniba lietošana ir jāpārtrauc.

Ja uz laiku pārtrauc enkorafeniba lietošanu (skatīt tā zāļu apraksta 4.2. apakšpunktu), binimetiniba lietošana ir jāpārtrauc. Ja enkorafeniba lietošanu izbeidz, tad jāizbeidz arī binimetiniba lietošana. Informāciju par enkorafeniba devām un ieteicamajām devas izmaiņām skatiet tā zāļu apraksta 4.2. apakšpunktā.

1. tabula. Ieteicamās binimetiniba devas izmaiņas (lietojot kopā ar enkorafenibu) noteiktu nevēlamu blakusparādību gadījumā

Nevēlamās blakusparādības smaguma pakāpea Ādas reakcijas • 2. pakāpe
• 3. pakāpe
• 4. pakāpe

Binimetinibs
Binimetiniba lietošana jāturpina. Ja izsitumi pastiprinās vai stāvoklis neuzlabojas 2 nedēļu laikā ar terapiju, binimetiniba lietošana jāpārtrauc, līdz ir uzlabojums līdz 0. vai 1. pakāpei, tad jāatsāk tādā pašā devā, ja tas noticis pirmo reizi, vai samazinātā devā, ja 2. pakāpes reakcija radusies atkārtoti. Binimetiniba lietošana jāpārtrauc, līdz ir uzlabojums līdz 0. vai 1. pakāpei, tad jāatsāk tādā pašā devā, ja tas noticis pirmo reizi, vai samazinātā devā, ja 3. pakāpes reakcija radusies atkārtoti. Binimetiniba lietošana jāizbeidz.

3

Nevēlamās blakusparādības smaguma pakāpea

Binimetinibs

Acu bojājumi

• Simptomātiska tīklenes

Binimetiniba lietošana jāpārtrauc līdz 2 nedēļām un jāatkārto

pigmentepitēlija atslāņošanās oftalmoloģiskā uzraudzība, tai skaitā redzes asuma novērtējums.

(RPED; retinal pigment

• Ja stāvoklis uzlabojas līdz 0. vai 1. pakāpei, binimetiniba

epithelial detachment) (2. vai 3. lietošana jāatsāk tādā pašā devā.

pakāpe)

• Ja stāvoklis uzlabojas līdz 2. pakāpei, binimetiniba lietošana

jāatsāk ar samazinātu devu.

• Ja stāvoklis neuzlabojas līdz 2. pakāpei, binimetiniba

lietošana jāizbeidz .

• Simptomātiska RPED (4. pakāpe), kas saistīta ar samazinātu redzes asumu (4. pakāpe)

Binimetiniba lietošana jāizbeidz.

• Tīklenes vēnu oklūzija (RVO; Binimetiniba lietošana jāizbeidz. retinal vein occlusion)

Sirdsdarbības traucējumi

• 2. pakāpes kreisā kambara Jānovērtē KKIF reizi 2 nedēļās

izsviedes frakcijas (KKIF)

• Ja asimptomātisks:

samazinājums vai

binimetiniba lietošana jāpārtrauc līdz 4 nedēļām. Binimetiniba

asimptomātisks absolūts KKIF

lietošana jāatsāk ar samazinātu devu, ja pēc 4 nedēļām pastāv

samazinājums, kas pārsniedz

visi šie apstākļi:

10 % no sākotnējā līmeņa, kas

o KKIF atbilst NApR vai pārsniedz to;

ir zemāks par normas apakšējo

o absolūtais samazinājums no sākotnējā līmeņa ir 10 % vai

robežu (NApR)

mazāk.

• Ja KKIF neatjaunojas 4 nedēļu laikā, binimetiniba lietošana

jāizbeidz.

• 3. vai 4. pakāpes KKIF

Binimetiniba lietošana jāizbeidz.

samazinājums vai

KKIF jānovērtē reizi 2 nedēļās, līdz atjaunojas.

simptomātiska kreisā kambara

disfunkcija (KKD)

Rabdomiolīze/kreatīnfosfokināzes (KF) līmeņa pieaugums

• 3. pakāpe (KF > 5–10x virs normas augšējās robežas (NAuR), asimptomātisks

Binimetiniba deva jāsaglabā un jānodrošina pacienta pietiekama hidratēšana.

• 4. pakāpe (KF >10x NAuR), Binimetiniba lietošana jāpārtrauc, līdz stāvoklis uzlabojas līdz 0.

asimptomātisks

vai 1. pakāpei. Jānodrošina pacienta pietiekama hidratēšana.

• 3. vai 4. pakāpe (KF > 5x Binimetiniba lietošana jāpārtrauc, līdz stāvoklis uzlabojas līdz 0.

NAuR) ar muskuļu simptomiem vai 1. pakāpei

vai nieru darbības traucējumi • Ja 4 nedēļās notiek atlabšana, binimetiniba lietošana jāatsāk

em

ar samazinātu devu, vai

• binimetiniba lietošana jāizbeidz.

4

Nevēlamās blakusparādības smaguma pakāpea
Venoza trombembolija (VTE)
• Nekomplicēta dziļo vēnu tromboze (DzVT) vai ≤ 3. pakāpes plaušu embolija (PE)

Binimetinibs
Binimetiniba lietošana jāpārtrauc. • Ja stāvoklis uzlabojas līdz 0. vai 1. pakāpei, binimetiniba
lietošana jāatsāk ar samazinātu devu, vai • ja stāvoklis neuzlabojas, binimetiniba lietošana jāizbeidz.

• 4. pakāpes PE

Binimetiniba lietošana jāizbeidz.

Aknu funkcijas laboratorisko rādītāju izmaiņas

• 2. pakāpe aspartāta aminotransferāze (ASAT) vai alanīna aminotransferāze (ALAT) > 3x – ≤ 5x virs normas augšējās robežas (NAuR))

Binimetiniba deva jāsaglabā. • Ja 2 nedēļu laikā stāvoklis neuzlabojas, binimetiniba
lietošana jāpārtrauc, līdz stāvoklis uzlabojas līdz 0. vai 1. pakāpei vai sākotnējam līmenim, tad lietošana jāatsāk tādā pašā devā.

• Pirmo reizi 3. pakāpe (ASAT Binimetiniba lietošana jāpārtrauc līdz 4 nedēļām.

vai ALAT > 5x NAuR un

• Ja stāvoklis uzlabojas līdz 0. vai 1. pakāpei vai sākotnējam

bilirubīna līmenis asinīs > 2x

līmenim, binimetiniba lietošana jāatsāk ar samazinātu devu,

NAuR)

vai

• ja stāvoklis neuzlabojas, binimetiniba lietošana jāizbeidz.

• Pirmo reizi 4. pakāpe (ASAT Binimetiniba lietošana jāpārtrauc līdz 4 nedēļām

vai ALAT > 20x NAuR )

• Ja stāvoklis uzlabojas līdz 0. vai 1. pakāpei vai sākotnējam

līmenim, binimetiniba lietošana jāatsāk ar samazinātu devu,

vai

• ja stāvoklis neuzlabojas, binimetiniba lietošana jāizbeidz.

• Atkārtoti 3. pakāpe (ASAT vai ALAT > 5x NAuR un bilirubīna līmenis asinīs > 2x NAuR)
• Atkārtoti 4. pakāpe (ASAT vai ALAT > 20x NAuR)

Vai binimetiniba lietošana jāizbeidz. Jāapsver binimetiniba lietošanas izbeigšana.
Binimetiniba lietošana jāizbeidz.

Intersticiāla plaušu slimība (ILD; interstitial lung disease)/pneimonīts

• 2. pakāpe

Binimetiniba lietošana jāpārtrauc līdz 4 nedēļām. • Ja stāvoklis uzlabojas līdz 0. vai 1. pakāpei, binimetiniba
lietošana jāatsāk ar samazinātu devu, vai • ja nepāriet 4 nedēļu laikā, binimetiniba lietošana jāizbeidz.

• 3. vai 4. pakāpe

Binimetiniba lietošana jāizbeidz.

a Nacionālā Vēža institūta vispārējie blakusparādību terminoloģijas kritēriji (NCI CTCAE), versija 4.03

5

2. tabula. Ieteicamās binimetiniba devas izmaiņas (lietojot kopā ar enkorafenibu) citu nevēlamo blakusparādību gadījumā

Nevēlamās blakusparādības smaguma pakāpe
• Atkārtotas vai nepanesamas 2. pakāpes nevēlamas blakusparādības
• Pirmreizējas 3. pakāpes nevēlamas blakusparādības
• Pirmreizējas 4. pakāpes nevēlamas blakusparādības

Binimetinibs
Binimetiniba lietošana jāpārtrauc līdz 4 nedēļām. • Ja stāvoklis uzlabojas līdz 0. vai 1. pakāpei vai sākotnējam
līmenim, binimetiniba lietošana jāatsāk ar samazinātu devu, vai • ja stāvoklis neuzlabojas, binimetiniba lietošana jāizbeidz.
Binimetiniba lietošana jāpārtrauc līdz 4 nedēļām. • Ja stāvoklis uzlabojas līdz 0. vai 1. pakāpei vai sākotnējam
līmenim, binimetiniba lietošana jāatsāk ar samazinātu devu, vai • ja stāvoklis neuzlabojas, binimetiniba lietošana jāizbeidz.

Vai binimetiniba lietošana jāizbeidz

• Atkārtotas 3. pakāpes nevēlamās • blakusparādības

Jāapsver binimetiniba lietošanas izbeigšana.

• Atkārtotas 4. pakāpes nevēlamās • blakusparādības

Binimetiniba lietošana jāizbeidz.

Terapijas ilgums Terapija jāturpina, līdz pacientam vairs nav ieguvumu vai attīstās nepieņemama toksicitāte.
Izlaistas devas Ja izlaista binimetiniba deva, to nedrīkst lietot, ja līdz nākamajai devai ir mazāk par 6 stundām.
Vemšana Ja pēc binimetiniba lietošanas bijusi vemšana, pacientam nav atkārtoti jālieto šī deva, bet jālieto nākamā paredzētā deva.
Īpašas populācijas
Gados vecāki pacienti Pacientiem, kuri ir 65 gadus veci vai vecāki, deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A pakāpe pēc Child Pugh klasifikācijas) deva nav jāpielāgo.

Tā kā enkorafeniba lietošana nav ieteicama pacientiem ar mēreniem (B pakāpe pēc Child -Pugh klasifikācijas) un smagiem aknu darbības traucējumiem (C pakāpe pēc Child Pugh klasifikācijas), šiem pacientiem binimetiniba lietošana arī nav ieteicama (skatīt enkorafeniba zāļu apraksta 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav vajadzīga (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Binimetiniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

6

.
Lietošanas veids
Mektovi ir paredzētas perorālai/iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij veselas, uzdzerot ūdeni. Tās drīkst lietot kopā ar ēdienu vai bez tā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Binimetinibs jālieto kopā ar enkorafenibu. Papildinformāciju par brīdinājumiem un piesardzību, kas jāievēro, lietojot enkorafenibu, skatīt enkorafeniba zāļu apraksta 4.4. apakšpunktā.
BRAF mutācijas noteikšana
Pirms binimetiniba lietošanas kopā ar enkorafenibu pacientiem jābūt BRAF V600 mutācijai, kas apstiprināta validētā pārbaudē. Binimetiniba un enkorafeniba kombinācijas efektivitāte un drošums ir pierādīts tikai pacientiem ar audzējiem, kuri uzrāda BRAF V600E un V600K mutācijas. Binimetinibu kombinācijā ar enkorafenibu nedrīkst lietot pacientiem ar pirmatnējā tipa BRAF ļaundabīgu melanomu.
Binimetiniba un enkorafeniba kombinācijas lietošana pacientiem, kuriem konstatēta slimības progresēšana, lietojot BRAF inhibitoru
Dati par binimetiniba lietošanu kopā ar enkorafenibu pacientiem, kuriem konstatēta slimības progresēšana, iepriekš saņemot BRAF inhibitoru terapiju, lai ārstētu nerezecējamu vai metastātisku melanomu ar BRAF V600 mutāciju, ir ierobežoti. Saskaņā ar datiem šīs kombinācijas efektivitāte šiem pacientiem ir mazāka.
Binimetiniba un enkorafeniba kombinācijas lietošana pacientiem ar metastāzēm galvas smadzenēs
Dati par enkorafeniba un binimetiniba kombinācijas efektivitāti pacientiem ar BRAF V600 mutācijas melanomu un metastāzēm galvas smadzenēs ir ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Kreisā kambara disfunkcija (KKD)
Lietojot binimetinibu, var rasties KKD, ko raksturo simptomātiska vai asimptomātiska izsviedes frakcijas samazināšanās. Pirms terapijas sākšanas ar binimetinibu, vienu mēnesi pēc tam un tad aptuveni ik pēc 3 mēnešiem vai biežāk, ja klīniski indicēts, terapijas laikā ieteicams novērtēt kreisā kambara izsviedes frakciju (KKIF), veicot ehokardiogrāfiju vai daudzprojekciju radionuklīdo skenēšanu (MUGA; multi-gated acquisition). KKIF samazināšanās rašanos var novērst ar devas samazināšanu, lietošanas pārtraukšanu vai izbeigšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Binimetiniba un enkorafeniba kombinācijas drošums pacientiem, kuriem KKIF pirms terapijas uzsākšanas ir mazāka nekā 50 % vai mazāka par oficiāli noteikto normas apakšējo robežu, nav pierādīta. Tādēļ šiem pacientiem binimetinibs jālieto piesardzīgi, un jebkuras simptomātiskas kreisā kambara disfunkcijas attīstības gadījumā, 3.–4. pakāpes KKIF gadījumā vai KKIF absolūti samazinoties par ≥ 10 % no sākotnējā stāvokļa, binimetiniba lietošana jāizbeidz un KKIF jānovērtē ik pēc 2 nedēļām, līdz tiek panākta stāvokļa normalizēšanās.
Asiņošana Lietojot binimetinibu, var rasties asiņošana, tai skaitā masīvas asiņošanas gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Asiņošanas risku var palielināt vienlaicīga antikoagulantu un antiagregantu
7

lietošana. Tādu asiņošanas gadījumu, kas atbilst ≥ 3. pakāpei, rašanās jānovērš, samazinot devu vai uz laiku vai pilnībā pārtraucot zāļu lietošanu (skatīt 2. tabulu 4.2. apakšpunktā), un kā klīniski indicēts.
Toksiska ietekme uz acīm
Lietojot binimetinibu, var attīstīties toksiska ietekme uz acīm, tai skaitā RPED un RVO. Pacientiem, kuri lieto binimetinibu kopā ar enkorafenibu, ziņots arī par uveītu, tai skaitā iridociklītu un irītu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Binimetinibs nav ieteicams pacientiem, kuriem ir bijusi RVO. Binimetiniba drošums nav pierādīts pacientiem ar RVO predisponējošiem faktoriem, tai skaitā nekontrolētu glaukomu, okulāru hipertensiju, nekontrolētu diabētu, hiperviskozitātes vai hiperkoagulācijas sindromiem anamnēzē. Tāpēc šādiem pacientiem binimetinibs jālieto piesardzīgi.
Katras vizītes laikā pacientiem jānovērtē jaunu redzes traucējumu rašanās vai to pasliktināšanās. Ja tiek konstatēta jaunu redzes traucējumu rašanās vai to pasliktināšanās, tai skaitā pavājināta centrālā redze, redzes miglošanās vai redzes zudums, ieteicams nekavējoties veikt padziļinātu oftalmoloģisku izmeklēšanu. Simptomātiska RPED rašanos var novērst ar devas samazināšanu, zāļu lietošanas pārtraukšanu vai izbeigšanu (skatīt 1. tabulu 4.2. apakšpunktā). Binimetiniba lietošana jāizbeidz, ja rodas RVO (skatīt 1. tabulu 4.2. apakšpunktā).
Ja terapijas laikā pacientam attīstās uveīts, norādījumus skatiet enkorafeniba ZA 4.2. apakšpunktā.
Kreatīnkināzes (KK) līmeņa pieaugums un rabdomiolīze
Pacientiem, kuri lieto binimetinibu, novērots asimptomātisks KK līmeņa pieaugums (skatīt 4.8. apakšpunktu), kā arī dažkārt ziņots par rabdomiolīzes gadījumiem. Īpaša uzmanība jāpievērš pacientiem ar neiromuskulāriem traucējumiem, kas saistīti ar KK līmeņa pieaugumu un rabdomiolīzi.
KK un kreatinīna līmenis terapijas pirmajos 6 mēnešos jākontrolē reizi mēnesī un kā klīniski indicēts. Pacientiem jāieteic terapijas laikā lietot pietiekami daudz šķidruma. Atkarībā no simptomu smaguma pakāpes, KK vai kreatinīna līmeņa pieauguma var būt vajadzīga binimetiniba devas samazināšana, lietošanas pārtraukšana vai izbeigšana (skatīt 1. tabulu 4.2. apakšpunktā).
Hipertensija Lietojot binimetinibu, var attīstīties hipertensija vai pastiprināties esoša hipertensija. Jāizmēra sākotnējais asinsspiediens, un terapijas laikā tas jāuzrauga, kontrolējot hipertensiju ar standarta terapiju pēc vajadzības. Smagas hipertensijas gadījumā ieteicama binimetiniba lietošanas pārtraukšana, līdz hipertensija tiek kontrolēta (skatīt 2. tabulu 4.2. apakšpunktā).
Venoza trombembolija (VTE)
Lietojot binimetinibu, var rasties VTE (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpēc pacientiem, kuriem ir VTE risks vai ir bijusi VTE, binimetinibs jālieto piesardzīgi. Ja terapijas laikā pacientam rodas VTE vai plaušu embolija, tā jānovērš, samazinot devu vai uz laiku vai pilnībā pārtraucot zāļu lietošanu (skatīt 1. tabulu 4.2. apakšpunktā).
Pneimonīts/intersticiāla plaušu slimība
Lietojot binimetinibu, var rasties pneimonīts/ILD. Binimetiniba lietošana jāpārtrauc, ja ir aizdomas par pneimonītu vai ILD, tai skaitā pacientiem, kuriem novērojami jauni vai progresējoši plaušu simptomi vai tiek konstatēts klepus, dispnoja, hipoksija, retikulāri sabiezējumi vai infiltrāti plaušās (skatīt 1. tabulu 4.2. apakšpunktā). Binimetiniba lietošana jāizbeidz, ja pacientam diagnosticē ar terapiju saistītu pneimonītu vai ILD.
8

Jauni primāri ļaundabīgi audzēji
Pacientiem, kuri lieto BRAF inhibitorus, ir novēroti jauni primāri ādas un ar ādu nesaistīti ļaundabīgi audzēji, un tie var rasties, lietojot binimetinibu kopā ar enkorafenibu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ādas ļaundabīgi audzēji Pacientiem, kuri lieto binimetinibu kopā ar enkorafenibu, ir novērota ādas plakanšūnu karcinoma, tai skaitā keratoakantoma. Dermatoloģiska novērtēšana jāveic pirms ārstēšanas uzsākšanas ar binimetiniba un enkorafeniba kombināciju, ik pēc 2 mēnešiem terapijas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc šīs kombinācijas lietošanas pārtraukšanas. Aizdomīgi ādas bojājumi jāpārbauda, veicot dermatoloģisku ekscīziju un dermatopatoloģisku izvērtējumu. Pacienti jāinformē, ka viņiem nekavējoties jāziņo savam ārstam, ja rodas jauni ādas bojājumi. Binimetiniba un enkorafeniba lietošana jāturpina bez devas izmaiņām.
Ar ādu nesaistīti ļaundabīgi audzēji Enkorafeniba darbības mehānisms var veicināt ļaundabīgu audzējus, kas saistīti ar RAS aktivizēšanos mutācijas vai citu mehānismu ceļā. Pacientiem, kuri lieto binimetinibu kopā ar enkorafenibu, jāveic galvas un kakla izmeklējumi, krūšu kurvja/vēdera datortomogrāfija (DT), anālie un iegurņa izmeklējumi (sievietēm) un pilnas asins ainas noteikšana pirms terapijas sākšanas, tās laikā un to izbeidzot, kā klīniski nepieciešams. Jāapsver binimetiniba un enkorafeniba lietošanas izbeigšana pacientiem, kuriem attīstās RAS mutācijas pozitīvi ar ādu nesaistīti ļaundabīgie audzēji. Rūpīgi jāapsver ieguvumi un risks, pirms binimetinibs tiek nozīmēts kopā ar enkorafenibu pacientiem, kuriem ir vai ir bijis vēzis, kas saistīts ar RAS mutāciju.
Aknu funkcijas laboratorisko rādītāju izmaiņas
Ja tiek lietots binimetinibs, iespējamas aknu funkcijas laboratorisko rādītāju izmaiņas, tai skaitā ASAT un ALAT līmeņa pieaugums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcijas laboratoriskie rādītāji jānovēro pirms binimetiniba un enkorafeniba lietošanas uzsākšanas un vismaz reizi mēnesī pirmajos 6 terapijas mēnešos, bet pēc tam, kā klīniski indicēts. Aknu funkcijas laboratorisko rādītāju izmaiņas jānovērš, samazinot devu vai uz laiku vai pilnībā pārtraucot zāļu lietošanu (skatīt 1. tabulu 4.2. apakšpunktā).
Aknu darbības traucējumi
Metabolisms aknās galvenokārt ar glikuronēšanas starpniecību ir primārais binimetiniba eliminācijas ceļš (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tā kā pacientiem ar mēreniem (B pakāpe pēc Child -Pugh klasifikācijas) un smagiem aknu darbības traucējumiem (C pakāpe pēc Child -Pugh klasifikācijas) enkorafenibu lietot nav ieteicams, arī binimetiniba lietošana šiem pacientiem nav ieteicama (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Laktozes nepanesība
Mektovi satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citu zāļu ietekme uz binimetinibu
Binimetiniba metabolisms notiek galvenokārt glikuronēšanas ceļā ar UGT1A1 starpniecību. Zāļu mijiedarbības apmērs ar UGT1A1 starpniecību, visticamāk, nav klīniski nozīmīgs (skatīt 5.2. apakšpunktu), tomēr, tā kā tas nav noteikts formālā klīniskā pētījumā, UGT1A1 induktori (piemēram, rifampicīns un fenobarbitāls) un inhibitori (piemēram, indinavīrs, atazanavīrs, sorafenibs) vienlaicīgi jālieto piesardzīgi.
9

Lai arī enkorafenibs ir salīdzinoši spēcīgs atieeizenisks UGT1A1 inhibitors, klīniski nav novērotas binimetiniba kopējās iedarbības atšķirības, lietojot to kopā ar enkorafenibu (skatīt 5.2. apakšpunktu).
CYP1A2 enzīmu induktori (piemēram, karbamazepīns un rifampicīns) un Pgp transportproteīnu inhibitori (piemēram, divšķautņu asinszāle vai fenitoīns) var samazināt binimetiniba kopējo iedarbību, kā rezultātā var samazināties efektivitāte.
Binimetiniba ietekme uz citām zālēm
Binimetinibs ir potenciāls CYP1A2 induktors. Lietojot kopā ar sensitīviem substrātiem (piemēram, duloksetīnu vai teofilīnu), jāievēro piesardzība.
Binimetinibs ir vājš OAT3 inhibitors. Lietojot kopā ar sensitīviem substrātiem (piemēram, pravastatīnu vai ciprofloksacīnu), jāievēro piesardzība.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes ar reproduktīvo potenciālu/Kontracepcija sievietēm
Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu binimetiniba lietošanas laikā un vismaz 1 mēnesi pēc pēdējās devas jālieto efektīva kontracepcija.
Grūtniecība
Dati par binimetiniba lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Binimetinibs nav ieteicams grūtniecēm un sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, kuras nelieto kontracepciju. Ja binimetinibu lieto grūtniece vai ja pacientei iestājas grūtniecība tā lietošanas laikā, paciente jāinformē par iespējamiem augļa apdraudējumiem.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai binimetinibs vai tā metabolīts izdalās cilvēka pienā. Risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem nevar izslēgt. Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Mektovi, jāpieņem izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas mātei.
Fertilitāte
Datu par binimetiniba ietekmi uz cilvēku fertilitāti nav.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Binimetinibs nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Klīniskajos pētījumos ziņots par redzes traucējumiem pacientiem, kuri lietoja binimetinibu. Pacientiem jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja viņiem ir redzes traucējumi vai citas nevēlamas blakusparādības, kas var ietekmēt viņu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Binimetiniba (45 mg perorāli divas reizes dienā) drošums kombinācijā ar enkorafenibu (450 mg perorāli vienu reizi dienā) (turpmāk tekstā – Combo 450) tika izvērtēts 274 pacientiem ar BRAF V600 mutējušu nerezecējamu vai metastātisku melanomu, pamatojoties uz diviem II fāzes pētījumiem (CMEK162X2110 un CLGX818X2109) un vienu III fāzes pētījumu (CMEK162B2301, 1. daļu)
10

(turpmāk tekstā — apvienotā Combo 450 populācija). Ar ieteicamo devu (n = 274) pacientiem ar nerezecējamu vai metastātisku melanomu biežākās novērotās nevēlamās blakusparādības (> 25 %) pacientiem, kuri lietoja binimetanibu kopā ar enkorafenibu, bija nespēks, slikta dūša, caureja, vemšana, tīklenes atslāņošanās, sāpes vēderā, artralģija, KK līmeņa asinīs pieaugums un miaļģija.
Enkorafeniba (300 mg perorāli reizi dienā) drošums kombinācijā ar binimetinibu (45 mg perorāli divreiz dienā) tika izvērtēts 257 pacientiem ar BRAF V600 mutējušu nerezecējamu vai metastātisku melanomu (turpmāk tekstā – Combo 300 populācija), pamatojoties uz III fāzes pētījumu (CMEK162B2301, 2. daļu). Biežākās novērotās nevēlamās blakusparādības (≥ 25 %) pacientiem, kuri lietoja enkorafenibu kopā ar binimetanibu, bija nespēks, slikta dūša un caureja.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā
Nevēlamās blakusparādības šeit uzskaitītas, izmantojot MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju un šādu biežuma iedalījumu: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži ( ≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk ( ≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti ( ≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti ( < 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

3. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas rodas pacientiem, kuri lieto binimetinibu kopā ar enkorafenibu ieteicamā devā (n = 274)

Orgānu sistēmu klasifikācija Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Nevēlamā blakusparādība
Ādas plakanšūnu karcinomaa Bazālo šūnu karcinoma* Ādas papiloma* Anēmija
Hipersensitivitāteb
Perifēra neiropātija* Reibonis* Galvassāpes* Garšas sajūtas traucējumi Sejas parēzec Redzes traucējumi* RPED* Uveīts* Kreisā kambara disfunkcijad Asiņošanae Hipertensija* Venoza trombembolijaf Sāpes vēderā* Caureja* Vemšana* Slikta dūša Aizcietējums Kolītsg Pankreatīts*

Biežums (visas pakāpes)
Bieži Bieži Bieži Ļoti bieži
Bieži
Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Retāk Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Retāk

11

Orgānu sistēmu

Nevēlamā blakusparādība

Biežums (visas pakāpes)

klasifikācija

Hiperkeratoze* Izsitumi* Sausa āda*

Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze* Alopēcija* Gaismjutība* Aknes veida dermatīts*

Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Bieži

Plaukstu-pēdu eritrodizestēzijas

Bieži

sindroms (PPES) Eritēma*

Bieži

Skeleta-muskuļu un

Panikulīts*

Bieži

Artraļģija*

Ļoti bieži

Muskuļu funkciju traucējumi/miaļģijah Ļoti bieži

saistaudu sistēmas

Muguras sāpes

Ļoti bieži

bojājumi

Sāpes ekstremitātēs

Ļoti bieži

Rabdomiolīze

Retāk

Nieru un urīnizvades

Nieru mazspēja*

Bieži

sistēmas traucējumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Pireksija* Perifēra tūskai Nogurums*

Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži

Paaugstināts kreatīnfosfokināzes

Ļoti bieži

līmenis asinīs Paaugstināts transamināžu līmenis*

Ļoti bieži

Izmeklējumi

Paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis* Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs*

Ļoti bieži Bieži

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes

Bieži

līmenis asinīs

Paaugstināts amilāzes līmenis

Bieži

Paaugstināts lipāzes līmenis

Bieži

* salikti termini, kas ietver vairāk nekā vienu terminu, kam dodama priekšroka

a Ietver keratoakantomu, plakanšūnu karcinomu, lūpu plakanšūnu karcinomu un ādas plakanšūnu karcinomu

b Ietver angioedēmu, zāļu hipersensitivitāti, hipersensitivitāti, hipersensitivitātes izraisītu vaskulītu un nātreni c Ietver sejas nerva darbības traucējumus, sejas paralīzi, sejas parēzi
d Ietver kreisā kambara disfunkciju, samazinātu izsviedes frakciju, sirds mazspēju un patoloģisku izsviedes

frakciju

e Ietver asiņošanu dažādās vietās, tai skaitā cerebrālu asiņošanu

f Ietver plaušu emboliju, dziļo vēnu trombozi, emboliju, tromboflebītu, virspusēju tromboflebītu un trombozi

g Ietver kolītu, čūlaino kolītu, enterokolītu un proktītu

h Ietver miaļģiju, muskuļu vājumu, muskuļu spazmas, muskuļu ievainojumu, miopātiju, miozītu

i Ietver šķidruma aizturi, perifēru tūsku, lokalizētu tūsku

Enkorafenibu lietojot devā 300 mg reizi dienā kopā ar binimetinibu 45 mg divreiz dienā (Combo 300) pētījuma CMEK162B2301 2. daļā, sastopamības biežuma kategorija bija zemāka salīdzinājumā ar apvienoto Combo 450 populāciju šādām nevēlamām blakusparādībām: anēmija, perifērā neiropātija, asiņošana, hipertensija, nieze (bieži) un kolīts, paaugstināts amilāzes un paaugstināts lipāzes līmenis (retāk).

12

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Ādas ļaundabīgi audzēji Par ādas plakanšūnu karcinomu tika ziņots, ja binimetinibs tika lietots kopā ar enkorafenibu (skatīt enkorafeniba zāļu apraksta 4.8. apakšpunktu).
Acu bojājumi Apvienotajā Combo 450 populācijā par RPED tika ziņots par 29,6 % (81/274) pacientu. RPED bija 1. pakāpes (asimptomātiska) 21,2 % (58/274) pacientu; 2. pakāpes 6,6 % (18/274) pacientu un 3. pakāpes 1,8 % (5/274) pacientu. Vairums parādību tika ziņotas kā retinopātija, tīklenes atslāņošanās, subretināls šķidrums, makulas tūska un horioretinopātija, kuru rezultātā 4,7 % (13/274) pacientu tika pārtraukta zāļu lietošana vai mainīta to deva. Laika mediāna līdz pirmreizējas (jebkādas pakāpes) RPED bija 1,5 mēneši (diapazons no 0,03 līdz 17,5 mēnešiem). Redzes traucējumi, tai skaitā redzes miglošanās un samazināts redzes asums, tika novēroti 21,5 % (59/274) pacientu. Redzes traucējumi parasti bija atgriezeniski. Par uveītu arī tika ziņots, ja binimetinibs tika lietots kopā ar enkorafenibu (skatīt enkorafeniba zāļu apraksta 4.8. apakšpunktu). Pētījuma CMEK162B2301 2. daļā, Combo 300 grupā RPED novēroja 12,5% (32/257) pacientu ar 0,4% (1/257) 4. pakāpes gadījumu.
Kreisā kambara disfunkcija Apvienotajā Combo 450 populācijā par KKD attīstību tika ziņots 8,4 % (23/274) pacientu. 3. pakāpes notikumi radās 1,1 % (3/274) pacientu. KKD izraisīja ārstēšanas pārtraukšanu 0,4 % (1/274) pacientu un zāļu lietošanas pārtraukšanu vai devas samazināšanu 6,6 % (18/274) pacientu. Laika mediāna līdz pirmreizējai (jebkādas pakāpes) KKD (visu pakāpju) attīstībai bija 4,4 mēneši (diapazons no 0,03 līdz 21,3 mēnešiem) pacientiem, kuriem KKIF kļuva mazāka par 50 %. Apvienotajā Combo 450 populācijā vidējā KKIF vērtība kritās par 5,9 % no vidējās sākotnējās vērtības 63,9 % līdz 58,1 %. KKD pēc devas samazināšanas vai zāļu lietošanas pārtraukšanas parasti bija atgriezeniska.
Asiņošana Apvienotajā Combo 450 populācijā asiņošanas gadījumi tika novēroti 17,9 % (49/274) pacientu. Vairumā gadījumu tie bija 1. vai 2. pakāpes (14,6 %) un 3,3 % bija 3. vai 4. pakāpes. Dažiem pacientiem bija nepieciešama zāļu lietošanas pārtraukšana vai devas samazināšana (0,7 % jeb 2/274). Asiņošanas dēļ terapija tika pilnībā izbeigta 1,1 % (3/274) pacientu. Visbiežāk sastopamie asiņošanas gadījumi bija hematūrija 3,3 % (9/274) pacientu, asiņošana no taisnās zarnas 2,9 % (8/274) un hematohēzija 2,9 % (8/274) pacientu. Letāla kuņģa čūlas asiņošana vienlaicīgi ar vairāku orgānu mazspēju kā nāves cēloni tika novērota vienam pacientam. Asinsizplūdums galvas smadzenēs tika novērots 1,5 % (4/274) pacientu ar letālu iznākumu 3 pacientiem. Visi gadījumi notika tad, ja bija jaunas vai progresējošas metastāzes galvas smadzenēs.
Pētījuma CMEK162B2301 2. daļā, Combo 300 grupā asiņošanas gadījumus novēroja 6,6% (17/257) pacientu, un tā bija 3.-4. pakāpes 1,6% (4/257) pacientu.
Hipertensija Par jaunu asinsspiediena paaugstināšanos vai esošas hipertensijas pasliktināšanos ziņots par 11,7 % (32/274) pacientu, kas lietoja Combo 450. Par 3. pakāpes hipertensiju ziņots 5,5 % (15/274) pacientu, ietverot arī hipertensīvo krīzi (0,4 % jeb 1/274). Hipertensijas dēļ terapija uz laiku tika pārtraukta vai deva tika pielāgota 2,9 % pacientu. Hipertensīvu nevēlamu blakusparādību dēļ papildu terapija bija nepieciešama 8,0 % (22/274) pacientu.
Venoza trombembolija No pacientiem, kuri lietoja Combo 450, VTE attīstījās 4,7 % (13/274) pacientu, tai skaitā 2,2 % (6/274) pacientu, kuriem attīstījās plaušu embolija. Apvienotajā Combo 450 populācijā VTE tika ziņota kā 1. vai 2. pakāpes 3,6 % (10/274) pacientu un kā 3. vai 4. pakāpes 1,1 % (3/274) pacientu.
13

VTE dēļ zāļu lietošanas pārtraukšana vai devas pielāgošana bija nepieciešama 1,1 % (3/274) pacientu, bet papildu terapija bija nepieciešama 4,7 % (13/274) pacientu.
Pankreatīts Tika ziņots par pankreatītu, ja binimetinibs tika lietots kopā ar enkorafenibu (skatīt enkorafeniba zāļu apraksta 4.8. apakšpunktu).
Dermatoloģiskas reakcijas Dermatoloģiskas reakcijas var attīstīties, ja binimetinibu lieto kopā ar enkorafenibu.
Izsitumi Apvienotajā Combo 450 populācijā izsitumu rašanās tika novērota 19,7 % (54/274) pacientu. Vairumā gadījumu tie bija vieglas pakāpes, bet 3. vai 4. pakāpes gadījumi tika ziņoti 0,7 % (2/274) pacientu. Izsitumu dēļ terapiju pilnībā izbeidza 0,4 % (1/274) pacientu, un zāļu lietošanas pārtraukšana vai devas pielāgošana bija nepieciešama 1,1 % (3/274) pacientu.
Aknes veida dermatīts No pacientiem, kuri lietoja Combo 450, aknes veida dermatīts attīstījās 4,4 % (12/274) pacientu, un tie bija 1. vai 2. pakāpes gadījumi. Neviena gadījuma dēļ terapijas izbeigšana nebija nepieciešama. Devas pielāgošana tika ziņota 0,7 % (2/274) pacientu.
Plaukstu-pēdu eritrodizestēzijas sindroms PPES var attīstīties, ja binimetinibu lieto kopā ar enkorafenibu (skatīt enkorafeniba zāļu apraksta 4.8. apakšpunktu).
Gaismjutība Apvienotajā Combo 450 populācijā gaismjutība tika novērota 4,0 % pacientu (11/274). Vairumā gadījumu tā bija 1. vai 2. pakāpes, bet 3. pakāpes gadījumi tika ziņoti 0,4 % (1/274) pacientu. Neviena gadījuma dēļ terapija netika izbeigta. Par zāļu lietošanas pārtraukšanu vai devas pielāgošanu ziņots 0,4 % (1/274) pacientu.
Sejas parēze Tika ziņots par sejas parēzi, ja binimetinibs tika lietots kopā ar enkorafenibu (skatīt enkorafeniba zāļu apraksta 4.8. apakšpunktu).
KF līmeņa pieaugums un rabdomiolīze Apvienotajā Combo 450 populācijā par galvenokārt nelielu asimptomātisku KF līmeņa pieaugumu asinīs ziņots 27,0 % (74/274) pacientu. 3. vai 4. pakāpes nevēlamās blakusparādības bija 5,8 % pacientu (16/274). Laika mediāna līdz pirmā gadījuma attīstībai bija 2,7 mēneši (diapazons no 0,5 līdz 17,5 mēnešiem).
Par rabdomiolīzi tika ziņots 0,4 % (1/274) pacientu, kuri lietoja enkorafenibu kopā ar binimetinibu. Šim pacientam rabdomiolīzi novēroja kopā ar simptomātisku 4. pakāpes KF līmeņa pieaugumu.
Nieru darbības traucējumi Ja binimetinibu lietoja kopā ar enkorafenibu, paaugstinājās kreatinīna līmenis asinīs un radās nieru mazspēja (skatīt enkorafeniba zāļu apraksta 4.8. apakšpunktu).
Aknu funkcijas laboratorisko rādītāju izmaiņas Aknu funkcijas laboratorisko rādītāju izmaiņu sastopamība, kas novērota apvienotajā Combo 450 populācijā, norādīta turpmāk.
• Palielināts transamināžu līmenis: kopā 15,7% (43/274) — 3.–4. pakāpe: 5,5 % (15/274) • Palielināts GGT līmenis: kopā 14,6 % (40/274) — 3.–4. pakāpe: 8,4 % (23/274) Aknu funkcijas laboratorisko rādītāju izmaiņu sastopamība pētījuma CMEK162B2301 2. daļā, apvienotajā Combo 300 populācijā, norādīta turpmāk. • Palielināts transamināžu līmenis: kopā 13,2% (34/257) — 3.–4. pakāpe: 5,4 % (14/257)
14

• Palielināts GGT līmenis: kopā 14,0 % (36/257) — 3.–4. pakāpe: 4,7 % (12/257)
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Apvienotajā Combo 450 populācijā caureju novēroja 38 % (104/274) pacientu, un tā bija 3. vai 4. pakāpes 3,3 % (9/274) pacientu. Caurejas dēļ terapiju pilnībā pārtrauca 0,4 % pacientu, un zāļu lietošanas pārtraukšana vai devas pielāgošana bija nepieciešama 4,4 % pacientu. Aizcietējumus novēroja 24,1 % (66/274) pacientu, un tie bija 1. vai 2. pakāpes. Par sāpēm vēderā ziņoja 27,4 % (75/274) pacientu, un tās bija 3. pakāpes 2,6 % (7/274) pacientu. Sliktu dūšu novēroja 41,6 % (114/274) pacientu, un tā bija 3. vai 4. pakāpes 2,6 % (7/274) pacientu. Vemšanu novēroja 28,1 % (77/274) pacientu, un tā bija 3. vai 4. pakāpes 2,2 % (6/274) pacientu.
Pētījuma CMEK162B2301 2. daļā Combo 300 grupā sliktu dūšu novēroja 27,2% (70/257) pacientu, un tā bija 3. pakāpes 1,6% (4/257) pacientu. Vemšanu novēroja 15,2 % (39/257) pacientu, un tā bija 3. pakāpes 0,4 % (1/257) pacientu. Caureju vēroja 28,4% (73/257) pacientu, un tā bija 3. pakāpes 1,6% (4/257) pacientu.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumus parasti novērsa ar standarta terapiju.
Anēmija Apvienotajā Combo 450 populācijā par anēmiju ziņoja 19,7 % (54/274) pacientu, un tā bija 3. vai 4. pakāpes 4,7 % (13/274) pacientu. Anēmijas dēļ terapiju pilnībā nepārtrauca nevienam pacientam, 1,5 % (4/274) pacientu bija nepieciešama zāļu lietošanas pārtraukšana vai devas pielāgošana.
Pētījuma CMEK162B2301 2. daļā Combo 300 grupā anēmiju novēroja 9,7% (25/257) pacientu, un tā bija 3.-4. pakāpes 2,7% (7/257) pacientu.
Galvassāpes Apvienotajā Combo 450 populācijā par galvassāpes novēroja 21,5% (59/274) pacientu, un tā bija 3. pakāpes 1,5% (4/274) pacientu. Pētījuma CMEK162B2301 2. daļā Combo 300 grupā par galvassāpēm ziņoja 12,1% (31/257) pacientu, un tās bija 3. pakāpes 0,4% (1/257) pacientu.
Nogurums Apvienotajā Combo 450 populācijā par nogurumu ziņoja 43,8% (129/274) pacientu, turklāt tas bija 3. pakāpes 2,9% (8/274) pacientu.
Pētījuma CMEK162B2301 2. daļā Combo 300 grupā nogurumu novēroja 33,5% (86/257) pacientu, un tā bija 3.-4. pakāpes 1,6% (4/257) pacientu.
Īpašas populācijas
Gados vecāki cilvēki
No pacientiem, kuri saņēma Combo 450 (n = 274), 194 pacienti (70,8 %) bija jaunāki par 65 gadiem, 65 pacienti (23,7 %) bija 65–74 gadus veci, 15 pacienti (5,5 %) bija vecāki par 75 gadiem. Vispārīgas drošuma vai efektivitātes atšķirības starp gados vecākiem pacientiem (≥ 65 g.v.) un jaunākiem pacientiem nav novērotas. To pacientu daļa, kuriem radās nevēlamas blakusparādības un nopietnas nevēlamas blakusparādības, < 65 gadus un > 65 gadus vecu pacientu vidū bija līdzīga. Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības, par kurām ≥ 65 gadus veciem pacientiem ziņots biežāk nekā par 65 gadiem jaunākiem pacientiem, bija caureja, nieze, GGT, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs. Nelielai ≥ 75 gadus vecu pacientu grupai (n = 15) bija lielāka smagu nevēlamu blakusparādību un tādu nevēlamu blakusparādību, kuru dēļ jāizbeidz zāļu lietošana, iespējamība.
15

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Lielākā binimetiniba deva, ko izvērtēja kā vienīgās zāles klīniskos pētījumos, bija 80 mg, lietojot perorāli divas reizes dienā, un tā bija saistīta ar okulāro (horioretinopātija) un ādas (aknes veida dermatīts) toksicitāti.
Pārdozēšanas gadījumiem nav īpašas terapijas. Ja notikusi pārdozēšana, pacients jāārstē atbalstoši, veicot piemērotu uzraudzību. Tā kā binimetinibs izteikti saistās ar plazmas proteīniem, ļoti iespējams, ka hemodialīze būs neefektīva binimetiniba pārdozēšanas terapijā.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzeklis, proteīnkināzes inhibitors, ATĶ kods: L01XE41
Darbības mehānisms
Binimetinibs ir ar ATP nekonkurējošs, mitogēna aktivizētas ārpusšūnu signāla regulētas kināzes 1 (MEK1) un MEK2 kināzes aktivitātes reversējams inhibitors. Bezšūnu sistēmā binimetinibs inhibē MEK1 un MEK2 ar pusi maksimālās inhibējošās koncentrācijas (IC50) 12–46 nM. MEK proteīni ir ārpusšūnu ar signālu saistītas kināzes (ERK) ceļa pretplūsmas regulatori, kas veicina šūnu proliferāciju. Melanomas un citu vēžu gadījumā šo ceļu bieži aktivizē BRAF mutējušās formas, kas aktivizē MEK. Binimetinibs inhibitē MEK aktivizāciju, ko rada BRAF, un inhibitē MEK kināzes aktivitāti. Binimetinibs inhibitē BRAF V600 mutējušas melanomas šūnu līniju augšanu un uzrāda pretaudzēja ietekmi BRAF V600 mutējušai melanomai dzīvnieku modeļos.
Kombinācija ar enkorafenibu
Gan binimetinibs, gan enkorafenibs (BRAF inhibitors, skatīt enkorafeniba zāļu apraksta 5.1. apakšpunktu) inhibē MAPK ceļu, kas un nodrošina augstāku pretaudzēju aktivitāti.
Turklāt enkorafeniba un binimetiniba kombinācija in vivo novērsa rezistences pret terapiju rašanos BRAF V600E mutējošiem cilvēku melanomas ksenotransplantātiem.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Nerezecējama vai metastātiska melanoma ar BRAF V600 mutāciju Binimetiniba un enkorafeniba kombinācijas drošums un efektivitāte tika izvērtēta III fāzes randomizētā (1:1:1), aktīvi kontrolētā, atklātā daudzcentru divu daļu pētījumā pacientiem ar nerezecējamu vai metastātisku melanomu ar BRAF V600 E vai K mutāciju (pētījums CMEK162B2301), kas noteikta, izmantojot BRAF analīzi. Pacientiem bija histoloģiski apstiprināta ādas vai nezināma primārā melanoma, bet bija izslēgti pacienti ar uveālu vai gļotādas melanomu. Pacientiem bija atļauts iepriekš saņemt adjuvantu terapiju un vienas līnijas imūnterapiju nerezecējamas lokāli progresējošas vai metastātiskas slimības ārstēšanai. Iepriekšēja ārstēšana ar BRAF/MEK inhibitoriem nebija atļauta.
16

Pētījums CMEK162B2301, 1. daļa Pētījuma 1. daļā pacienti bija randomizēti, lai saņemtu binimetinibu pa 45 mg perorāli divas reizes dienā un enkorafenibu pa 450 mg perorāli katru dienu (Combo 450, n = 192), enkorafenibu pa 300 mg perorāli katru dienu (turpmāk tekstā — Enco 300, n = 194) vai vemurafenibu pa 960 mg perorāli divreiz dienā (turpmāk tekstā — Vem, n = 191). Terapiju turpināja līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. Randomizācija bija stratificēta, izmantojot Amerikas Apvienotās vēža komitejas (American Joint Committee on Cancer — AJCC) stadijas (IIIB, IIIC, IVM1a vai IVM1b salīdzinājumā ar IVM1c), Austrumu Sadarbības onkoloģijas grupas (Eastern Cooperative Oncology Group — ECOG) funkcionālo spēju statusu (0 salīdzinājumā ar 1) un iepriekšēju imūnterapiju nerezecējamas vai metastātiskas slimības ārstēšanai (jā salīdzinājumā ar nē).
Primārais efektivitātes rezultāta mērījums bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS; progression free survival) Combo 450 salīdzinājumā ar vemurafenibu, ko novērtēja maskēta neatkarīga pārskatīšanas komiteja (BIRC; blinded independent review committee). PFS, ko novērtēja pētnieki (pētnieku novērtējums), bija atbalstoša analīze. Papildu sekundārais mērķparametrs ietvēra Combo 450 PFS salīdzinājumā ar Enco 300. Citi sekundārie efektivitātes salīdzinājumi starp Combo 450 un vemurafenibu vai Enco 300 ietvēra kopējo dzīvildzi (OS; overall survival), objektīvo atbildes reakcijas rādītāju (ORR; objective response rate), atbildes reakcijas ilgumu (DoR; duration of response) un slimības kontroles rādītāju (DCR; disease control rate), ko novērtēja BIRC un pētnieki.
Pacientu vecuma mediāna bija 56 gadi (diapazons 20–89), 58 % bija vīrieši, 90 % bija baltās rases pārstāvji, 72 % pacientu sākotnējais ECOG funkcionālo spēju statuss bija 0. Vairumam pacientu bija metastātiska slimība (95 %) un IVM1c pakāpe (64 %); 27 % pacientu bija paaugstināts sākotnējais laktātdehidrogenāzes (LDH) līmenis serumā, bet 45 % pacientu pētījumā sākumā audzējs bija skāris vismaz 3 orgānus, 3,5 % bija metastāzes galvas smadzenēs. 27 pacienti (5 %) bija iepriekš lietojuši kontrolpunkta inhibitorus (anti PD1/PDL1 vai ipilimumabu) (8 pacienti Combo 450 grupā (4 %), 7 pacienti vemurafeniba grupā (4 %), 12 pacienti Enco 300 grupā (6 %)), tai skaitā 22 pacienti metastātiskas slimības ārstēšanai (6 pacienti Combo 450 grupā; 5 pacienti vemurafeniba grupā; 11 pacienti Enco 300 grupā) un 5 pacienti adjuvantas terapijas veidā (2 pacientiem Combo 450 grupā; 2 pacienti vemurafeniba grupā; 1 pacients Enco 300 grupā).
Kopējās iedarbības ilguma mediāna bija 11,7 mēneši pacientiem, kuri lietoja Combo 450, 7,1 mēneši pacientiem, kuri lietoja enkorafenibu pa 300 mg, un 6,2 mēneši pacientiem, kuri lietoja vemurafenibu. Relatīvās devas intensitātes (RDI; relative dose intensity) mediāna Combo 450 bija 99,6 % binimetinibam un 100 % enkorafenibam, RDI mediāna Enco 300 bija 86,2 % un 94,5 % vemurafenibam.
Pētījuma CMEK162B2301 1. daļā pierādīja statistiski nozīmīgu PFS uzlabošanos pacientiem, kuri lietoja Combo 450, salīdzinājumā ar pacientiem, kuri lietoja vemurafenibu. 4. tabulā un 1. attēlā ir kopsavilkums par PFS un citiem efektivitātes rezultātiem, pamatojoties uz datu centrālo pārskatu, ko veica maskēta, neatkarīga radioloģijas komiteja.
Efektivitātes rezultāti, kas iegūti, pamatojoties uz pētnieka novērtējumu, bija līdzīgi neatkarīgā centrālā novērtējuma rezultātiem. Nestratificēta apakšgrupu analīze uzrādīja Combo 450 grupas pārākumu attiecībā uz noteiktu punktu novērtējumu, tostarp sākotnējo LDH, ECOG veiktspējas statusu un AJCC stadiju.
17

4. tabula. Pētījuma CMEK162B2301 1. daļa: Neprogresējošas dzīvildzes un apstiprinātās vispārīgās reakcijas rezultāti (neatkarīgs centrālais pārskats)

Enkorafenibs + binimetinibs n = 192 (Combo 450)

Enkorafenibs n = 194 (Enco 300)

Vemurafenibs n = 191 (Vem)

Noslēgšanas datums: 2016. gada 19. maijs

PFS (pirmreizējā analīze)
Notikumu skaits (%) (progresējoša slimība) (PS)) (%) Mediāna, mēneši (95 % TI)
RAa (95 % TI) (salīdzinot ar Vem) p vērtība (stratificētais logrank tests)b

98 (51,0)

96 (49,5)

14,9 (11,0, 18,5)
0,54 (0,41, 0,71)

9,6 (7,5, 14,8)

<0,001

106 (55,5)
7,3 (5,6, 8,2)

RAa (95 % TI) (salīdzinot ar Vem) Nominālā p vērtība

0,68 (0,52, 0,90) 0,007

RAa (95 % TI) (salīdzinot ar
Enco 300) p vērtība (stratificētais logrank tests)b

0,75 (0,56, 1,00) 0,051

Apstiprinātā kopējā atbildes reakcija

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs, n (%) (95 % TI)

121 (63,0) (55,8, 69,9)

98 (50,5) (43,3, 57,8)

77 (40,3) (33,3, 47,6)

PAR, n (%)

15 (7,8)

10 (5,2)

11 (5,8)

DAR, n (%)

106 (55,2)

88 (45,4)

66 (34,6)

SS, n (%)

46 (24,0)

53 (27,3)

73 (38,2)

SKL, n (%)

177 (92,2)

163 (84,0)

156 (81,7)

(95 % TI)

(87,4, 95,6)

(78,1, 88,9)

(75,4, 86,9)

Atbildes reakcijas ilgums

Mediāna, mēneši (95 % TI)

16,6 (12,2, 20,4)

14,9 (11,1, NN)

12,3 (6,9, 16,9)

Atjauninātā analīze, noslēgšanas datums: 2017. gada 7. novembris

PFS

Notikumu skaits (%) (progresējoša slimība) (%)
Mediāna, mēneši (95 % TI)
RAa (95 % TI) (salīdzinot ar Vem)

113 (58,9)
14,9 (11,0, 20,2) 0,51 (0,39, 0,67)

112 (57,7)
9,6 (7,4, 14,8)

118 (61,8)
7,3 (5,6, 7,9)

18

Nominālā p vērtība

<0,001

RAa (95 % TI) (salīdzinot ar Vem) Nominālā p vērtība

0,68 (0,52, 0,88) 0,0038

RAa (95 % TI) (salīdzinot ar Enco 300) Nominālā p vērtība

0,77 (0,59, 1,00) 0,0498

TI = ticamības intervāls; PAR = pilnīga atbildes reakcija; SKL = slimības kontroles līmenis (PAR+DAR+SS+ne-
PAR/ne-PD; ne-PAR/ne-PD attiecas tikai uz pacientiem bez mērķa bojājuma, kuri nesasniedza PAR vai kuriem
ir PD); RA = riska attiecība; NN = nav novērtējams; PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas; DAR = daļēja
atbildes reakcija; SS = slimības stabilitāte. Vem = vemurafenibs. a Riska attiecība, pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli b Log-rank p vērtība (divpusēja)

1. attēls.

Pētījuma CMEK162B2301 1. daļa: Kaplana-Meijera neprogresējošas dzīvildzes

progresijas līknes pēc neatkarīga centrālā pārskata (noslēgšanas datums — 2016. gada 19.

maijs)

Pētījuma CMEK162B2301 1. daļas starpposma OS analīze (noslēgšanas datums: 2017. gada 7. novembris) parādīja statistiski nozīmīgu OS uzlabošanos pacientiem, kuri lietoja Combo 450, salīdzinājumā ar pacientiem, kuri lietoja vemurafenibu (skatīt 5. tabulu un 2. attēlu).
19

Katrā terapijas grupā līdzīgs pacientu daudzums saņēma sekojošu ārstēšanu ar kontrolpunktu inhibitoriem, galvenokārt pembrolizumabu, nivolumabu un ipilimumabu (34,4 % Combo 450 grupā, 36,1 % enkorafeniba grupā, 39,8 % vemurafeniba grupā).

5. tabula.

Pētījuma CMEK162B2301 1. daļa: vispārīgās dzīvildzes starpposma analīzes rezultāti (noslēgšanas datums: 2017. gada 7. novembris)

OS Notikumu skaits (%) Mediāna, mēneši (95 % TI)
Dzīvildze 12 mēnešos (95% TI)
Dzīvildze 24 mēnešos (95% TI)
RAa (95 % TI) (salīdzinot ar Vem) p vērtība (stratificētais logrank tests)
RAa (95 % TI) (salīdzinot ar Enco 300) p vērtība (stratificētais logrank tests)

Enkorafenibs + binimetinibs n = 192 (Combo 450)
105 (54,7) 33,6 (24,4, 39,2) 75,5% (68,8, 81.0) 57,6% (50,3, 64,3) 0,61 (0,47, 0,79) <0,0001
0,81 (0,61, 1,06) 0,061

Enkorafenibs n = 194 (Enco 300)
106 (54,6) 23,5 (19,6, 33,6) 74,6% (67,6, 80,3)
49,1% (41,5, 56,2)

Vemurafenibs n = 191 (Vem)
127 (66,5) 16,9 (14,0, 24,5) 63,1% (55,7, 69,6)
43,2% (35,9, 50,2)

20

2. attēls.

Pētījuma CMEK162B2301 1. daļa: Kaplana-Meijera vispārīgās dzīvildzes līknes pēc starpposma analīzes (noslēgšanas datums: 2017. gada 7. novembris)

Dzīves kvalitāte (DzK) (noslēgšanas datums: 2016. gada 19. maijs) Lai novērtētu pacientu ziņotos galarezultātus (PRO; patient reported outcomes) attiecībā uz ar veselību saistīto dzīves kvalitāti, funkcionēšanu, melanomas simptomiem un ar ārstēšanu saistītām nevēlamām blakusparādībām, tika izmantots Vēža (melanomas) terapijas funkcionālais novērtējums (FACT-M; Functional Assessment of Cancer Therapy-Melanoma), Eiropas Vēža izpētes un ārstēšanas organizācijas pamata dzīves kvalitātes aptaujas anketa (EORTC QLQ-C30) un EuroQoL 5 dimensiju un 5 līmeņu (EQ-5D-5L) instruments. Pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma Combo 450, salīdzinot ar citām terapijas grupām, ievērojami vēlāk konstatēja FACT-M un EORTC QLQ-C30 aptauju rezultātu pasliktināšanos par 10 %. Laika mediāna līdz FACT-M punktu skaita samazinājumam par 10 % Combo 450 grupā netika sasniegta, un vemurafeniba grupā tā bija 22,1 mēneši (95 % TI 15,2, NN); RA šai atšķirībai bija 0,46 (95 % TI 0,29, 0,72). Analizējot laiku, līdz attīstījās EORTC QLQ-C30 punktu skaita samazinājums par 10 %, tika iegūti līdzīgi rezultāti. Pacienti, kuri ārstēšanā saņēma Combo 450, visu vizīšu laikā uzrādīja nemainīgu rezultātu vai nelielu EQ-5D-5L indeksa vidējo izmaiņu uzlabošanos, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, kamēr pacienti, kuri ārstēšanā saņēma vemurafenibu vai enkorafenibu, uzrādīja rezultātu pasliktināšanos visu vizīšu laikā (iegūtie rezultāti bija statistiski ticami). Līdzīgu tendenci varēja novērot, izvērtējot EORTC QLQ-C30 un FACT-M aptauju punktu skaita izmaiņas laika gaitā visās vizītēs.
21

Pētījums CMEK162B2301, 2. daļa Pētījuma CMEK162B2301 2. daļā tika novērtēta binimetiniba nozīme enkorafeniba un binimetiniba kombinācijā. PFS rezultāti perorālai enkorafeniba 300 mg devai vienreiz dienā, kas tika lietota kopā ar perorālu binimetiniba 45 mg devu divreiz dienā (Combo 300, n = 258), tika salīdzināti ar PFS rezultātiem (Enco 300, n = 280, tai skaitā 194 pacienti no 1. daļas un 86 pacienti no 2. daļas). Uzņemšana 2. daļai tika sākta pēc visu 1. daļas pacientu randomizācijas.
Noslēgšanas datumā, 2016. gada 9. novembrī, sākotnējie 2. daļas dati parādīja binimetiniba nozīmi ar uzlabotu PFS prognozes mediānu 12,9 mēneši (95 % TI: 10,1, 14,0) Combo 300 salīdzinājumā ar 9,2 mēneši (95 % TI: 7,4, 11,0) Enco 300 (1. un 2. daļa) saskaņā ar neatkarīga centrālā pārskata datiem (BIRC). Līdzīgi rezultāti tika novēroti saskaņā ar pētnieka novērtējumu. Saskaņā ar BIRC apstiprinātais ORR bija 65,9 % (95 % TI: 59,8, 71,7) Combo 300 un 50,4 % (95 % TI: 44,3, 56,4) Enco 300 (1. un 2. daļa). DOR mediāna apstiprinātajām atbildes reakcijām saskaņā ar BIRC bija 12,7 mēneši [95 % TI: 9,3, 15,1] Combo 300 un 12,9 mēneši [95 % TI: 8,9, 15,5] Enco 300. Ārstēšanas ilguma mediāna Combo 300 bija lielāka nekā Enco 300, attiecīgi 52,1 nedēļa un 31,5 nedēļas.
Sirds elektrofizioloģija Apvienoto enkorafeniba 450 mg vienu reizi dienā kopā ar 45 mg binimetiniba divas reizes dienā (Combo 450) pētījumu drošuma analīzē jaunas QTc pagarināšanās > 500 ms sastopamība bija 0,7 % (2/268) grupā, kas lietoja 450 mg enkorafeniba kopā ar binimetinibu, un 2,5 % (5/203) grupā, kas lietoja tikai enkorafenibu. QTc pagarināšanos par >60 ms, salīdzinot ar rezultātu pirms ārstēšanas sākšanas, novēroja 4,9 % (13/268) pacientu enkorafeniba un binimetiniba grupā un 3,4 % (7/204) pacientu tikai enkorafeniba grupā (skatīt enkorafeniba ZA 5.1. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par binimetiniba lietošanu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās melanomas gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Binimetiniba farmakokinētiskās īpašības tika pētītas veseliem indivīdiem un pacientiem ar norobežotiem audzējiem, pacientiem ar progresējošu un nerezecējamu vai metastātisku ādas melanomu. Pēc atkārtotas devas divas reizes dienā vienlaicīgi ar enkorafenibu binimetiniba līdzsvara stāvokļa koncentrācija tika sasniegta 15 dienās bez būtiskas akumulācijas. Saskaņā ar populācijas FK modelēšanas datiem kombinācijai ar enkorafenibu vidējā (CV %) Cmax,ss bija 654 ng/ml (34,7 %) un vidējais AUCss bija 2,35 ug.h/ml (28,0 %). Pierādīts, ka binimetiniba farmakokinētika ir aptuveni lineāri atkarīga no devas.
Uzsūkšanās
Pēc iekšķīgas lietošanas binimetinibs strauji uzsūcas, Tmax mediāna ir 1,5 stundas. Pēc vienas perorālas binimetiniba 45 mg [14C] devas lietošanas veseliem indivīdiem tas uzsūcas vismaz 50 % apmērā. Vienas binimetiniba 45 mg devas lietošana kopā ar augsta tauku satura un kaloriju daudzuma maltīti pazemināja binimetiniba maksimālo koncentrāciju (Cmax) par 17 %, bet laukums zem koncentrācijas un laika līknes (AUC) palika nemainīgs. Zāļu mijiedarbības pētījums veseliem indivīdiem liecināja, ka binimetiniba kopējā iedarbība kuņģa pH ietekmējoša līdzekļa (rabeprazola) klātbūtnē nemainās.
Izkliede
Binimetiniba saistīšanās pie cilvēka plazmas proteīniem ir 97,2 % in vitro. Binimetinibs tiek vairāk izkliedēts plazmā nekā asinīs. Cilvēka organismā attiecība starp zāļu daudzumu asinīs un plazmā ir
22

0,718. Pēc vienas binimetiniba 45 mg [14C] devas perorālas lietošanas veseliem indivīdiem binimetiniba šķietamais izkliedes tilpums (Vz/F) ir 374 l.
Biotransformācija
Pēc vienas perorālas [14C] binimetiniba 45 mg devas veseliem indivīdiem primārie binimetiniba biotransformācijas ceļi, kas novēroti cilvēkam, ietvēra glikuronidēšanu, N-dealkilāciju, amīdu hidrolīzi un etāndiola zudumu no sānu ķēdes. Aprēķināts, ka tiešas glikuronidēšanas maksimālā ietekme uz binimetiniba klīrensu ir 61,2 %. Pēc vienas perorālas [14C]binimetiniba 45 mg devas lietošanas veseliem indivīdiem aptuveni 60 % no cirkulējošās radioaktivitātes AUC plazmā bija attiecināmi uz binimetinibu. In vitro CYP1A2 un CYP2C19 katalizē aktīvā metabolīta veidošanos, kas atbilst mazāk nekā 20 % no binimetiniba kopējās iedarbības klīniskos apstākļos.
Eliminācija
Pēc vienas [14C] binimetiniba 45 mg devas perorālas lietošanas veseliem indivīdiem vidēji 62,3 % radioaktivitātes izdalījās ar fēcēm, bet 31,4 % - urīnā. Urīnā 6,5 % radioaktivitātes izdalījās binimetiniba veidā. Binimetiniba vidējais (CV%) šķietamais klīrenss (CL/F) bija 28,2 l/h (17,5 %). Binimetiniba terminālā pusperioda (T1/2) mediāna bija 8,66 h (diapazons no 8,10 līdz 13,6 h).
Zāļu mijiedarbība
UGT1A1 induktoru un inhibitoru ietekme uz binimetinibu Binimetiniba metabolisms notiek galvenokārt glikuronēšanas veidā ar UGT1A1 starpniecību. Tomēr klīnisko pētījumu apakšanalīzē starp binimetiniba kopējo iedarbību un UGT1A1 mutācijas statusu netika novērotas acīmredzamas sakarības. Turklāt simulācijās, ko veica, lai pētītu 400 mg atazanavīra (UGT1A1 inhibitors) ietekmi uz 45 mg binimetinimiba kopējo iedarbību, tika paredzēta līdzīga binimetiniba Cmax gan atazanavīra klātbūtnē, gan bez tā. Tāpēc zāļu mijiedarbības apmērs ar UGT1A1 starpniecību ir minimāls un, visticamāk, nav klīniski nozīmīgs; tomēr, tā kā tas nav noteikts formālā klīniskā pētījumā, UGT1A1 induktori vai inhibitori jālieto piesardzīgi.
CYP enzīmu ietekme uz binimetinibu In vitro CYP1A2 un CYP2C19 katalizē aktīvā metabolīta AR00426032 (M3) veidošanos oksidatīvas N-demetilācijas veidā.
Binimetiniba ietekme uz CYP substrātiem Binimetinibs ir vājš atgriezenisks CYP1A2 un CYP2C9 inhibitors.
Transportvielu ietekme uz binimetinibu In vitro eksperimenti liecina, ka binimetinibs ir P-glikoproteīna (P-gp) un krūšu vēža rezistences proteīna (BCRP; breast cancer resistance protein) substrāts. P-gp vai BCRP inhibīcija, visticamāk, neizraisīs klīniski nozīmīgu binimetiniba koncentrācijas pieaugumu, jo binimetinibs uzrāda mērenu līdz augstu pasīvo caurlaidību.
Binimetiniba ietekme uz transportvielām Binimetinibs ir vājš OAT3 inhibitors. Netiek prognozēts, ka binimetinibs varētu izraisīt klīniski nozīmīgu zāļu mijiedarbību ar citām transportvielām.
Binimetinibu metabolizē UGT un CYP1A2, un tas ir Pgp substrāts. Īpaši šo enzīmu induktori nav pētīti un var izraisīt efektivitātes zudumu.
Īpašas populācijas
Vecums, ķermeņa masa Pamatojoties uz populācijas farmakokinētisko analīzi, vecumam vai ķermeņa masai nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz binimetiniba sistēmisko iedarbību.
23

Dzimums Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas (FK) analīzi, binimetiniba FK vīriešiem un sievietēm bija līdzīga.
Rase Nav pietiekami daudz datu, lai novērtētu binimetiniba kopējās iedarbības iespējamās atšķirības atkarībā no rases vai etniskās piederības.
Aknu darbības traucējumi Tā kā binimetinibs tiek primāri metabolizēts un eliminēts aknās, pacientiem ar mēreniem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem var būt palielināta binimetiniba kopējā iedarbība. Atbilstoša klīniska pētījuma, kurā lietoja tikai binimetinibu, rezultāti norāda, ka pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) ir līdzīga kopējā iedarbība kā pacientiem, kuriem ir normāla aknu darbība. Pacientiem ar mēreniem (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) un smagiem (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem tika novērots divkāršs binimetiniba kopējās iedarbības (AUC) palielinājums (skatīt 4.2. apakšpunktu). Šis palielinājums kļūst trīskārtīgs pacientiem ar mēreniem un smagiem aknu darbības traucējumiem, ja ņem vērā nesaistītā binimetiniba kopējo iedarbību (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Žilbēra sindroms Binimetinibs nav izvērtēts pacientiem ar Žilbēra slimību. Tā kā binimetiniba hepatiskās transformācijas galvenais ceļš ir glikuronēšana, lēmums par lietošanu jāpieņem ārstējošam ārstam, ņemot vērā individuālos ieguvumus un riskus.
Nieru darbības traucējumi Binimetiniba eliminācija caur nierēm ir minimāla. Atbilstīga klīniskā pētījuma rezultāti liecināja, ka pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (eGFR ≤ 29 ml/min/1,73 m2) kopējās iedarbības palielinājums bija 29 % (AUCinf), par 21 % pieauga Cmax un par 22 % pieauga CL/F salīdzinājumā ar atbilstīgām veselām pētāmām personām. Šīs atšķirības bija variabilitātes robežās šiem parametriem, kas novērota abās pētījuma grupās (25 %–49 %), un atbilstošas variabilitātei, ko iepriekš novēroja pacientiem klīniskajos pētījumos, tāpēc šīs atšķirības, visticamāk, nebūs klīniski nozīmīgas.
Klīniski pētījumi, lai novērtētu nieru darbības traucējumu ietekmi uz binimetiniba farmakokinētiku, lietojot kombinācijā ar enkorafenibu, nav veikti.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Binimetiniba atkārtota iekšķīga lietošana žurkām līdz 6 mēnešiem bija saistīta ar mīksto audu mineralizāciju, kuņģa gļotādas bojājumiem un atgriezeniskām minimālām līdz vājām klīniskām patoloģiskām izmaiņām pie kopējās iedarbības, kas 7–12,5 reizes pārsniedza kopējo terapeitisko iedarbību cilvēkam. Kuņģa kairinājuma pētījumā žurkām tika novērota palielināta virspusēju gļotādas bojājumu un asiņojošu čūlu sastopamība. Makakiem binimetiniba iekšķīga lietošana bija saistīta ar gastrointestinālo nepanesību, mērenām klīniskām patoloģiskām izmaiņām, kaulu smadzeņu hipercelularitāti un mikroskopiskiem gastrointestināla iekaisuma konstatējumiem, kas bija atgriezeniski, lietojot mazākās devas, kuras bija mazākas par kopējo terapeitisko iedarbību cilvēkiem.
Binimetiniba kancerogēnais potenciāls netika izvērtēts. Binimetiniba standarta genotoksicitātes pētījumu rezultāti bija negatīvi.
Binimetiniba iespējamā ietekme uz embriju un augli tika izvērtēta žurkām un trušiem. Žurkām tika novērots mazāks gestācijas ķermeņa masas pieaugums un mazāka augļa ķermeņa masa, kā arī samazināts pārkaulojušos augļa ribāja segmentu skaits. Ja kopējā iedarbība 14 reizes pārsniedza kopējo terapeitisko iedarbību cilvēkam, ietekmi nenovēroja. Trušiem tika novērota mirstība, toksicitātes fiziskas pazīmes mātītei, mazāka gestācijas ķermeņa masa un aborti. Samazinājās dzīvotspējīgo augļu skaits un augļu ķermeņa masa, un palielinājās pēcimplantācijas zaudējumi un rezorbcijas gadījumu skaits. Ar lielākajām devām tika novērota
24

palielināta augļa kambaru starpsienas defektu un truncus pulmonalis izmaiņu sastopamība metienā. Ja kopējā iedarbība 3 reizes pārsniedza kopējo terapeitisko iedarbību cilvēkam, ietekmi nenovēroja.
Fertilitātes pētījumi ar binimetinibu netika veikti. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos bažas attiecībā uz fertilitāti, pamatojoties uz žurku un pērtiķu reproduktīvo orgānu patoloģiju izmeklējumiem, netika izteiktas.
Binimetinibam ir fototoksisks potenciāls in vitro. Minimāls fotosensibilizācijas risks tika novērots in vivo, lietojot perorāli devu, kas nodrošināja 3,8 reizes lielāku kopējo iedarbību nekā ar ieteicamo devu cilvēkiem. Šie dati norāda, ka, lietojot binimetinibu terapeitiskās devās, pacientiem ir minimāls fototoksicitātes risks.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Laktozes monohidrāts Mikrokristāliskā celuloze (E460i) Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds (E551) Kroskarmelozes nātrija sāls (E468) Magnija stearāts (E470b)
Apvalks Polivinilspirts (E1203) Makrogols 3350 (E1521) Titāna dioksīds (E171) Talks (E533b) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Melnais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
PVH/PVDH/Al blisteris ar 12 tabletēm. Katrā iepakojumā ir vai nu 84, vai 168 tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
25

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Pierre Fabre Médicament 45, place Abel Gance 92100 Boulogne-Billancourt Francija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1315/001 84 apvalkotās tabletes EU/1/18/1315/002 168 apvalkotās tabletes 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2018. gada. 20. septembris. 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
26

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
27

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Pierre Fabre Médicament Production Aquitaine Pharm International 1 Avenue du Béarn 64320 Idron Francija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
28

29

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
30

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
31

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Mektovi 15 mg apvalkotās tabletes binimetinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 15 mg binimetiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Tabletes satur arī laktozi. Skatiet vairāk informācijas lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 84 apvalkotās tabletes 168 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
32

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pierre Fabre Médicament 45, place Abel Gance 92100 Boulogne-Billancourt Francija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1315/001 84 apvalkotās tabletes EU/1/18/1315/002 168 apvalkotās tabletes 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ mektovi 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
33

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Mektovi 15 mg tabletes binimetinibum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Pierre Fabre Médicament 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
34

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
35

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Mektovi 15 mg apvalkotās tabletes binimetinibum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Mektovi un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Mektovi lietošanas 3. Kā lietot Mektovi 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Mektovi 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Mektovi un kādam nolūkam tās lieto
Mektovi ir pretvēža zāles, kas satur aktīvo vielu binimetinibu. Kopā ar citām zālēm, kas satur enkorafenibu, tās lieto pieaugušajiem, lai ārstētu ādas vēža veidu, ko sauc par melanomu un:
• kurai ir noteiktas izmaiņas (mutācija) gēnā, kas atbild par olbaltumvielas BRAF sintēzi, un, • kas ir izplatījusies uz citām ķermeņa daļām vai kuru nevar izoperēt.
BRAF gēna mutācijas rezultātā var tikt sintezētas olbaltumvielas, kas veicina melanomas augšanu. Mektovi iedarbojas uz citu olbaltumvielu, ko sauc par MEK un kas stimulē vēža šūnu augšanu. Mektovi lietojot kopā ar enkorafenibu (kas iedarbojas uz izmainītām BRAF olbaltumvielām), ar šo kombināciju tiek panākta vēža augšanas palēnināšanās vai apstāšanās.
2. Kas Jums jāzina pirms Mektovi lietošanas
Pirms ārstēšanas uzsākšanas Jūsu ārsts pārbaudīs, vai Jums ir BRAF gēna mutācija.
Tā kā Mektovi jālieto kopā ar enkorafenibu, izlasiet enkorafeniba lietošanas instrukciju tikpat uzmanīgi, kā šo lietošanas instrukciju.
Nelietojiet Mektovi šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret binimetinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Mektovi lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu un izstāstiet par visiem Jūsu medicīniskajiem stāvokļiem, jo īpaši pastāstiet, ja Jums ir kaut kas no turpmāk minētā:
• sirdsdarbības traucējumi; • ar asiņošanu saistīti traucējumi vai ja Jūs lietojat zāles, kas var izraisīt asiņošanu;
36

• acu bojājumi, to vidū glaukoma vai paaugstināts spiediens acīs; • muskuļu bojājumi; • paaugstināts asinsspiediens; • asins recekļu veidošanās; • ar plaušām vai elpošanu saistīti traucējumi; • aknu darbības traucējumi.
Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir bijusi nosprostota vēna, pa kuru asinis aizplūst no acs (tīklenes vēnu oklūzija), jo šādos gadījumos Mektovi nav ieteicams lietot.
Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir bijis cita veida ļaundabīgs audzējs, kas nav melanoma, jo binimetinibs kopā ar enkorafenibu var izraisīt noteikta cita veida ļaundabīgu audzēju pasliktināšanos.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja šo zāļu lietošanas laikā piedzīvojat turpmāk norādītās parādības.
• Sirdsdarbības traucējumi: Mektovi var izraisīt sirdsdarbības pasliktināšanos vai saasināt esošos sirdsdarbības traucējumus. Pirms šo zāļu lietošanas uzsākšanas un terapijas laikā Jūsu ārsts pārbaudīs, vai sirds darbojas pilnvērtīgi. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums ir sirdsdarbības traucējumu simptomi, piemēram, reibonis, nogurums vai ģīboņa sajūta, ja Jums rodas elpas trūkums, sirdsklauvju, paātrinātas vai neritmiskas sirdsdarbības sajūta vai kāju pietūkums.
• Ar asiņošanu saistīti traucējumi: Mektovi var izraisīt nopietnus ar asiņošanu saistītus traucējumus. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums ir ar asiņošanu saistītu traucējumu simptomi, piemēram, asiņu vai asins recekļu atklepošana, vemšana ar asins piejaukumu vai ja atvemtais saturs izskatās pēc “kafijas biezumiem”, sārtas vai melnas fēces, kas izskatās pēc darvas, asins piejaukums urīnam, sāpes vēderā, neparasta asiņošana no maksts. Pastāstiet ārstam, ja Jums ir galvassāpes, reibonis vai vājums.
• Acu bojājumi: Mektovi var izraisīt nopietnus acu bojājumus. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums ir redzes miglošanās, redzes zudums vai citas redzes izmaiņas (piemēram, krāsaini punktiņi redzes laukā), halo (izplūdušas līnijas ap objektiem). Ārsts izmeklēs Jūsu acis, lai noteiktu, vai Jums ir redzes traucējumi Mektovi lietošanas laikā.
• Muskuļu bojājumi: Mektovi var izraisīt muskuļu sabrukumu (rabdomiolīzi). Pirms šo zāļu lietošanas uzsākšanas un terapijas laikā ārsts veiks asins pārbaudes, lai noteiktu, vai Jums nav muskuļu bojājumu. Piesardzības nolūkā terapijas laikā dzeriet daudz šķidruma. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums ir muskuļu sāpes, krampji, stīvums, spazmas vai tumšs urīns.
• Paaugstināts asinsspiediens: Mektovi var izraisīt paaugstinātu asinsspiedienu. Pirms Mektovi lietošanas uzsākšanas un terapijas laikā ārsts vai medmāsa pārbaudīs Jūsu asinsspiedienu. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums ir stipras galvassāpes, reibonis vai vājums, vai arī ja mājas apstākļos noteiktais asinsspiediens ir ievērojami augstāks nekā parasti.
• Asins recekļu veidošanās: Mektovi var izraisīt asins recekļu veidošanos kājās vai rokās. Ja recekļi nokļūst plaušās, tie var izraisīt nāvi. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums ir sāpes krūtīs, pēkšņs elpas trūkums, elpošanas grūtības, sāpes kājās ar pietūkumu vai bez tā, roku, kāju pietūkums vai auksta, bāla roka vai kāja. Vajadzības gadījumā ārsts var pārtraukt vai izbeigt Jūsu terapiju.
• Ar plaušām vai elpošanu saistīti traucējumi: šīs zāles var izraisīt ar plaušām vai elpošanu saistītus traucējumus, tai skaitā plaušu iekaisumu (pneimonītu vai intersticiālu plaušu slimību); pazīmes un simptomi var ietvert klepu, elpas trūkumu un nogurumu. Vajadzības gadījumā ārsts var pārtraukt vai izbeigt Jūsu terapiju.
37

• Ādas izmaiņas: Mektovi kopā ar enkorafenibu var izraisīt citus ādas vēža veidus, piemēram, ādas plakanšūnu karcinomu. Jūsu ārsts pārbaudīs jūsu ādu pirms terapijas uzsākšanas, reizi 2 mēnešos terapijas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc šo zāļu lietošanas izbeigšanas, lai pārbaudītu, vai nav radies jauns ļaundabīgs ādas audzējs. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja atklājat ādas izmaiņas terapijas laikā vai pēc tās, piemēram, jauna kārpa, ādas jēlums vai sarkanīgs puns, kas asiņo vai nedzīst, vai dzimumzīmes krāsas vai izmēra izmaiņas. Papildus ārsts pārbaudīs, vai Jūsu galvu, kaklu, muti un limfmezglus nav skārusi plakanšūnu karcinoma, un Jums regulāri veiks DT skenēšanu. Tas ir piesardzības pasākums gadījumam, ja Jūsu ķermenī izveidojas plakanšūnu karcinoma. Pirms terapijas un tās noslēgumā ieteicami arī dzimumorgānu (sievietēm) un anālie izmeklējumi.
• Aknu darbības traucējumi: Mektovi var izraisīt izmaiņas asins analīžu aknu funkcijas rādītājos (paaugstinātu aknu enzīmu līmeni). Pirms šo zāļu lietošanas uzsākšanas un terapijas laikā ārsts veiks asins analīzes, lai pārbaudītu Jūsu aknas.
Bērni un pusaudži Mektovi nav ieteicams bērniem un pusaudžiem jaunākiem par 18 gadiem. Šīs zāles nav pētītas šajā vecuma grupā.
Citas zāles un Mektovi Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Dažas zāles var ietekmēt Mektovi iedarbību vai palielināt blakusparādību iespējamību. Noteikti pastāstiet ārstam, ja lietojat kādas šajā sarakstā minētās vai jebkādas citas zāles:
• dažas zāles, ar kurām ārstē bakteriālas infekcijas, piemēram, rifampicīnu vai ciprofloksacīnu; • dažas zāles, ar kurām parasti ārstē epilepsiju, piemēram, fenobarbitālu, fenitoīnu,
karbamazepīnu; • dažas zāles, ar kurām ārstē HIV infekciju, piemēram, indinavīru, atazanavīru; • zāles, kuras lieto karcinomas terapijā, piemēram, sorafenibu; • augu izcelsmes zāles depresijas ārstēšanai: divšķautņu asinszāli; • zāles, ar kurām ārstē depresiju, piemēram, duloksetīnu; • zāles, kuras parasti lieto augsta holesterīna līmeņa ārstēšanai, piemēram, pravastatīnu; • zāles, kuras lieto elpošanas traucējumu ārstēšanai, piemēram, teofilīnu.
Grūtniecība un barošana ar krūti Grūtniecība Mektovi nav ieteicams lietot grūtniecības laikā. Tas var radīt paliekošu kaitējumu vai iedzimtus defektus nedzimušajam bērnam. Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. Ja esat sieviete, kurai var iestāties grūtniecība, Jums jālieto uzticama kontracepcija, kamēr lietojat Mektovi, kā arī jāturpina tāda lietot vismaz 1 mēnesi pēc pēdējās devas lietošanas. Ja Jums iestājas grūtniecība Mektovi lietošanas laikā, uzreiz sazinieties ar ārstu.
Barošana ar krūti Mektovi nav ieteicams lietot barošanas ar krūti laikā. Nav zināms, vai Mektovi nokļūst mātes pienā. Ja barojat bērnu ar krūti vai plānojat to darīt, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Mektovi var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana nav ieteicama, ja Mektovi lietošanas laikā Jums rodas redzes traucējumi vai citas nevēlamas blakusparādības, kas var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4. punktu). Ja neesat pārliecināts, vai drīkstat vadīt transportlīdzekli, konsultējieties ar ārstu.
38

Mektovi satur laktozi Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Mektovi
Deva Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Mektovi ieteicamā deva ir 45 mg (trīs 15 mg tabletes) divas reizes dienā ar apmēram 12 stundu intervālu (atbilst dienas devai 90 mg). Jūs saņemsiet arī citas zāles – enkorafenibu.
Ja rodas nopietnas blakusparādības (sirdsdarbības traucējumi, acu vai ādas bojājumi), ārsts var samazināt devu vai apturēt vai izbeigt terapiju.
Kā lietot Mektovi Tabletes jānorij veselas, uzdzerot ūdeni. Mektovi var lietot kopā ar ēdienu vai starp ēdienreizēm.
Ja esat slims Ja jebkurā brīdī pēc Mektovi lietošanas Jums ir vemšana, nelietojiet papildu devu. Lietojiet nākamo devu tā, kā paredzēts.
Ja esat lietojis Mektovi vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis vairāk tabletes, nekā noteikts, uzreiz sazinieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Ja iespējams, parādiet viņiem šo instrukciju un zāļu iepakojumu.
Ja esat aizmirsis lietot Mektovi Ja aizmirstat lietot Mektovi devu, lietojiet to, tiklīdz atceraties. Taču, ja par devu esat aizmirsis ilgāk par 6 stundām, izlaidiet to un lietojiet nākamo devu parastajā laika. Tad turpiniet lietot tabletes regulāri parastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Mektovi Ir svarīgi lietot Mektovi tik ilgi, cik noteicis ārsts. Nepārtrauciet šo zāļu lietošanu, ja vien to neliek darīt ārsts.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nopietnas blakusparādības
Mektovi var izraisīt nopietnas blakusparādības. Ja Jums pirmoreiz rodas vai pastiprinās kāda no turpmāk uzskaitītajām nopietnajām blakusparādībām, nekavējoties informējiet ārstu (skatīt arī 2. punktu).
Sirdsdarbības traucējumi: Mektovi var ietekmēt sirdsdarbību (samazinās kreisā kambara izsviedes frakcija); pazīmes un simptomi var būt šādi:
• reibonis, nogurums vai ģīboņa sajūta; • elpas trūkums; • sirdsklauvju, paātrinātas vai neritmiskas sirdsdarbības sajūta; • kāju pietūkums.
39

Paaugstināts asinsspiediens: Mektovi var paaugstināt asinsspiedienu. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums ir stipras galvassāpes, reibonis vai ģīboņa sajūta, vai arī, ja mājas apstākļos noteiktais asinsspiediens ir ievērojami augstāks nekā parasti.
Asins recekļu veidošanās: Mektovi var izraisīt asins recekļu veidošanos (venozu trombemboliju, tai skaitā plaušu emboliju); pazīmes un simptomi var būt šādi:
• sāpes krūtīs; • pēkšņs elpas trūkums vai elpošanas grūtības; • sāpes kājās ar pietūkumu vai bez tā; • roku un kāju pietūkums; • auksta, bāla roka vai kāja.
Acu bojājumi: Mektovi var izraisīt šķidruma krāšanos zem acs tīklenes, kas var izraisīt dažādu acs slāņu atdalīšanos (tīklenes pigmentepitēlija atslāņošanos), kas var izraisīt šādus simptomus:
• redzes miglošanās, redzes zudums vai citas redzes izmaiņas (piemēram, krāsaini punktiņi redzes laukā);
• oreols jeb halo (izplūdušas līnijas ap objektiem); • sāpes acīs, acu pietūkšana vai apsārtums.
Muskuļu bojājumi: Mektovi var izraisīt muskuļu sabrukumu (rabdomiolīzi), kas var izraisīt nieru bojājumu un nāvi; pazīmes un simptomi var būt šādi:
• muskuļu sāpes, krampji, stīvums vai spazmas; • tumšs urīns.
Ar asiņošanu saistīti traucējumi: Mektovi var izraisīt nopietnu asiņošanu. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums ir neparasta asiņošana vai kādas asiņošanas pazīmes, tai skaitā:
• galvassāpes, reibonis vai vājums; • asiņu vai asins recekļu atklepošana; • vemšana ar asins piejaukumu vai ja atvemtais saturs izskatās pēc “kafijas biezumiem”; • sārtas vai melnas fēces, kas izskatās pēc darvas; • asins piejaukums urīnam; • sāpes vēderā; • neparasta asiņošana no maksts.
Citi ādas vēži: lietojot Mektovi kopā ar enkorafenibu, pacientam var rasties cita veida ādas vēzis, piemēram, ādas plakanšūnu karcinoma. Parasti šie ādas vēži (skatīt arī 2. punktu) skar nelielu vietu un no tiem var atbrīvoties ar ķirurģiskas manipulācijas palīdzību, un ārstēšanu ar Mektovi (un enkorafenibu) var turpināt bez pārtraukuma.
Citas blakusparādības, ja Mektovi lieto kopā ar enkorafenibu Bez iepriekš minētajām nopietnajām blakusparādībām cilvēkiem, kuri lieto Mektovi kopā ar enkorafenibu, var attīstīties arī turpmāk norādītās blakusparādības.
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - samazināts sarkano asins šūnu skaits (anēmija); - nervu darbības traucējumi, kas var izpausties kā sāpes, jušanas zudums vai tirpšana plaukstās un
pēdās; - galvassāpes; - reibonis; - asiņošana dažādās ķermeņa daļās; - redzes problēmas (traucējumi); - sāpes vēderā; - caureja; - vemšana; - slikta dūša; - aizcietējums;
40

- nieze; - sausa āda; - matu izkrišana (alopēcija); - dažāda veida ādas izsitumi; - ādas virspusējo slāņu sabiezēšana; - sāpes locītavās (artralģija); - muskuļu sāpes, vājums vai spazmas; - muguras sāpes; - sāpes ekstremitātēs; - drudzis; - plaukstu vai pēdu pietūkums (perifēra tūska), lokalizēts pietūkums; - nogurums; - patoloģiskas izmaiņas asins analīžu aknu funkcijas rādītājos; - patoloģiskas izmaiņas asins analīžu rezultātos attiecībā uz kreatīnkināzes līmeni asinīs, kas liecina
par sirds un muskuļu bojājumu.
Bieži (var rasties ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem): - noteikta veida ādas audzēji, piemēram, ādas papiloma un bazālo šūnu karcinoma; - alerģiska reakcija, kas var izpausties kā sejas pietūkums un apgrūtināta elpošana; - garšas sajūtas izmaiņas; - acs iekaisums (uveīts); - resnās zarnas iekaisums (kolīts); - ādas apsārtums, sasprēgāšana vai plaisāšana; - zemādas tauku slāņa iekaisums, kas izpaužas kā jutīgi mezgliņi ādā; - ādas izsitumi, kas izpaužas kā krāsu mainījuši ādas laukumi vai virs ādas līmeņa paceltas aknes
veida pumpas (aknes veida dermatīts); - plaukstu un pēdu apsārtums, ādas lobīšanās vai pūšļi (palmāri-plantāra eritrodizestēzija jeb
plaukstu un pēdu sindroms); - nieru mazspēja; - patoloģiskas izmaiņas asins analīžu nieru funkcijas rādītājos (paaugstināts kreatinīna līmenis); - patoloģiskas izmaiņas asins analīžu aknu funkcijas rādītājos (sārmainās fosfatāzes, līmenis
asinīs); - patoloģiskas izmaiņas asins analīžu aizkuņģa dziedzera funkcijas rādītājos (amilāze, lipāze); - paaugstināta ādas jutība pret sauli.
Retāk (var rasties ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem): - sejas muskuļu vājums vai paralīze; - aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts), kas izpaužas ar spēcīgām sāpēm vēderā.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Mektovi
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
41

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija Ko Mektovi satur - Aktīvā viela ir binimetinibs. Katra apvalkotā tablete satur 15 mg binimetiniba. - Citas sastāvdaļas:
• tabletes kodols: laktozes monohidrāts, mikrokristāliskā celuloze (E460i), koloidālais bezūdens silīcija dioksīds (E551), kroskarmelozes nātrija sāls (E468) un magnija stearāts (E470b). Skatīt 2. punktu “Mektovi satur laktozi”;
• tabletes apvalks: polivinilspirts (E1203), makrogols 3350 (E1521), titāna dioksīds (E171), talks (E533b), dzeltenais dzelzs oksīds (E172) un melnais dzelzs oksīds (E172).
Mektovi ārējais izskats un iepakojums Mektovi apvalkotā tablete ir dzeltena/tumši dzeltena, abpusēji izliekta ovāla apvalkota tablete bez dalījuma līnijas, ar iespiestu „A” vienā pusē un „15” otrā pusē. Mektovi ir pieejams 84 tablešu iepakojumā (7 blisteri pa 12 tabletēm katrā) vai 168 tablešu iepakojumā (14 blisteri pa 12 tabletēm katrā). Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Pierre Fabre Médicament 45, place Abel Gance 92100 Boulogne-Billancourt Francija Ražotājs Pierre Fabre Médicament Production Aquitaine Pharm International 1 Avenue du Béarn 64320 Idron Francija
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.
42