Mekinist

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Mekinist 0,5 mg apvalkotās tabletes Mekinist 2 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Mekinist 0,5 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur trametiniba dimetilsulfoksīdu, kura daudzums atbilst 0,5 mg trametiniba (trametinibum). Mekinist 2 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur trametiniba dimetilsulfoksīdu, kura daudzums atbilst 2 mg trametiniba (trametinibum). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete (tablete) Mekinist 0,5 mg apvalkotās tabletes Dzeltenas, modificēti ovālas formas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, kuru izmērs ir aptuveni 4,8 x 8,9 mm, ar iespiedumu “GS” vienā pusē un “TFC” otrā pusē. Mekinist 2 mg apvalkotās tabletes Sārtas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, kuru izmērs ir aptuveni 7,5 mm, ar iespiedumu “GS” vienā pusē un “HMJ” otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Melanoma Trametinibs, lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu, indicēts pieaugušu pacientu, kuriem ir nerezecējama vai metastātiska melanoma ar BRAF V600 mutāciju, ārstēšanai (skatīt 4.4 un 5.1. apakšpunktu). Trametinibam, lietojot monoterapijā, nav konstatēta klīniska aktivitāte, ārstējot pacientus, kuriem slimība progresējusi iepriekšējas BRAF inhibitoru terapijas laikā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Melanomas adjuvanta terapija Trametinibs, lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, indicēts adjuvantai ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar BRAF mutācijas pozitīvu III pakāpes melanomu, pēc pilnīgas tās rezekcijas. Nesīkšūnu plaušu vēzis (NSCLC – non-small cell lung cancer) Trametinibs, lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, indicēts pieaugušu pacientu, kuriem ir progresējošs nesīkšūnu plaušu vēzis ar BRAF V600 mutāciju, ārstēšanai.
2

4.2. Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar trametinibu jāuzsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze pretvēža zāļu lietošanā.

Pirms trametiniba lietošanas ar apstiprinātas testa metodes palīdzību jāpārliecinās, vai pacientiem ir audzējs ar BRAF V600 mutāciju.

Devas

Ieteicamā trametiniba deva, lietojot vai nu monoterapijā, vai kombinācijā ar dabrafenibu, ir 2 mg vienu reizi dienā. Ieteicamā dabrafeniba deva, lietojot kombinācijā ar trametinibu, ir 150 mg divas reizes dienā.

Ārstēšanas ilgums

Ārstēšanu ar trametinibu ieteicams turpināt, līdz pacients vairs negūst labumu vai līdz rodas nepieņemama toksicitāte (skatīt 2. tabulu). Adjuvantas melanomas gadījumā pacienti jāārstē 12 mēnešus, ja vien nerodas slimības recidīvs vai nepieņemama toksicitāte.

Izlaistas devas

Ja trametiniba deva ir izlaista, to drīkst lietot tikai tad, ja līdz nākamās plānotās devas lietošanas laikam ir vairāk nekā 12 stundas.

Ja dabrafeniba deva ir izlaista, trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, dabrafeniba devu drīkst lietot tikai tad, ja līdz nākamās plānotās devas lietošanas laikam ir vairāk nekā 6 stundas.

Devas pielāgošana

Saistībā ar nevēlamajām blakusparādībām var būt nepieciešama devas samazināšana, ārstēšanas pārtraukšana vai ārstēšanas izbeigšana (skatīt 1. un 2. tabulu).

Devas izmaiņas nav ieteicamas saistībā ar nevēlamo blakusparādību rašanos ādas plakanšūnu karcinomas (cuSCC - Cutaneous squamous cell carcinoma) vai jaunas primārās melanomas gadījumā (sīkāku informāciju skatīt dabrafeniba zāļu aprakstā).

1. tabula Ieteicamā devas līmeņa pazemināšana

Devas līmenis Sākumdeva

Trametiniba deva, lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu 2 mg vienu reizi dienā

Dabrafeniba deva,* tikai lietojot kombinācijā ar
trametinibu 150 mg divas reizes dienā

Pirmā devas samazināšana

1,5 mg vienu reizi dienā

100 mg divas reizes dienā

Otrā devas samazināšana

1 mg vienu reizi dienā

75 mg divas reizes dienā

Trešā devas

1 mg vienu reizi dienā

50 mg divas reizes dienā

samazināšana (tikai

kombinācijā)

Trametiniba devas pielāgošana zem 1 mg vienu reizi dienā nav ieteicama, lietojot monoterapijā vai

kombinācijā ar dabrafenibu. Dabrafeniba devas pielāgošana zem 50 mg divas reizes dienā nav

ieteicama, lietojot kombinācijā ar trametinibu.

* Devu lietošanas norādījumus, ārstējot ar dabrafenibu monoterapijā, lūdzam skatīt dabrafeniba zāļu aprakstā -

devas un lietošanas veids.

3

2. tabula Devas pielāgošanas shēma, pamatojoties uz jebkādu nevēlamo blakusparādību pakāpi

Pakāpe (CTC-AE)*

Ieteicamās trametiniba devas izmaiņas Lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu.

1. pakāpe vai 2. pakāpe Turpināt ārstēšanu un novērot atbilstoši klīniskajām indikācijām. (panesama)

2. pakāpe (nepanesama) Pārtraukt ārstēšanu, līdz sasniegta 0.–1. toksicitātes pakāpe; atsākot terapiju,

vai 3. pakāpe

pazemināt devu par vienu līmeni.

4. pakāpe

Izbeigt ārstēšanu pavisam vai pārtraukt, līdz sasniegta 0.-1. toksicitātes pakāpe; atsākot terapiju, pazemināt devu par vienu līmeni.

*Klīnisko nevēlamo blakusparādību intensitāte, klasificējot pēc Vispārējiem nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTC-AE), 4.0 red.

Ja personas nevēlamās blakusparādības tiek efektīvi kontrolētas, var apsvērt atkārtotu devas kāpināšanu ar tādiem pašiem dozēšanas soļiem kā devas samazināšanas gadījumā. Trametiniba deva nedrīkst būt lielāka par 2 mg vienu reizi dienā.

Ja rodas ar ārstēšanu saistīta toksicitāte, trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, abos terapijas virzienos var būt nepieciešama devas samazināšana, ārstēšanas pārtraukšana vai ārstēšanas izbeigšana. Izņēmumi, kad ir nepieciešamas devu izmaiņas tikai vienā no šiem abiem terapijas virzieniem, ir sīkāk aprakstīti turpmāk saistībā ar drudzi, uveītu, ar RAS mutāciju pozitīviem ne-ādas ļaundabīgiem audzējiem (galvenokārt saistītu ar dabrafeniba lietošanu), kreisā kambara izsviedes frakcijas (LVEF) samazināšanos, tīklenes vēnu oklūziju (TVO), tīklenes pigmenta epitēlija atslāņošanos (TPEA) un intersticiālu plaušu slimību (IPS)/pneimonītu (galvenokārt saistītu ar trametiniba lietošanu).

Devas izmaiņu izņēmumi (ja tikai vienā no abiem terapijas virzieniem tiek samazināta deva) atsevišķu blakusparādību gadījumā

Drudzis Ja trametinibu lieto kombinācijā ar dabrafenibu un pacienta temperatūra ir ≥ 38,5oC, dabrafeniba devu
izmaiņas lūdzam skatīt dabrafeniba zāļu aprakstā (4.2. apakšpunktā). Trametinibu lietojot kombinācijā
ar dabrafenibu, trametiniba devas izmaiņas nav nepieciešamas.

Uveīts Devu izmaiņas uveīta gadījumā nav nepieciešamas tik ilgi, kamēr acu iekaisumu var kontrolēt ar efektīvu lokālu terapiju. Ja uveīta gadījumā nav atbildes reakcijas uz lokālu acu terapiju, jāpārtrauc dabrafeniba lietošana līdz acu iekaisuma simptomu izzušanai un pēc tam jāatsāk dabrafeniba lietošana, to samazinot par vienu devas līmeni. Trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, trametiniba devas izmaiņas nav nepieciešamas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

RAS mutāciju pozitīvi ne-ādas ļaundabīgi audzēji Pirms turpināt ārstēšanu ar dabrafenibu pacientiem, kuriem ir ne-ādas ļaundabīgi audzēji ar RAS mutāciju, jāapsver priekšrocības un riski. Trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, trametiniba devas izmaiņas nav nepieciešamas.

Kreisā kambara izsviedes frakcijas (KKIF) samazināšanās/kreisā kambara disfunkcija Trametiniba lietošana jāpārtrauc pacientiem, kuriem ir asimptomātiska absolūta KKIF samazināšanās par >10 % salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem un kuriem izsviedes frakcija ir mazāka par iestādē noteikto normas apakšējo robežu (NAR) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, dabrafeniba devas izmaiņas nav nepieciešamas. Ja KKIF atjaunojas, ārstēšanu ar trametinibu var atsākt, taču deva jāsamazina par vienu devu līmeni un jānodrošina rūpīga uzraudzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4

Trametiniba lietošana jāizbeidz pavisam pacientiem ar 3. vai 4. pakāpes kreisā kambara disfunkciju vai klīniski nozīmīgu KKIF samazināšanos, kas 4. nedēļu laikā neatjaunojas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tīklenes vēnas oklūzija (TVO) un tīklenes pigmenta epitēlija atslāņošanās (TPEA) Ja pacienti jebkurā brīdī trametiniba terapijas laikā ziņo par jauniem redzes traucējumiem, piemēram, samazinātu centrālo redzi, neskaidru redzi vai redzes zudumu, ieteicama steidzama oftalmoloģiska izmeklēšana. Pacientiem, kuriem diagnosticēta TVO, ārstēšana ar trametinibu, lietojot vai nu monoterapijā, vai kombinācijā ar dabrafenibu, jāizbeidz pavisam. Trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, dabrafeniba devas izmaiņas nav nepieciešamas. Ja tiek diagnosticēta TPEA, rīkojieties saskaņā ar trametiniba devas izmaiņu shēmu 3. tabulā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

3. tabula Ieteicamās trametiniba devas izmaiņas TPEA gadījumā

1. pakāpes TPEA
2.–3. pakāpes TPEA 2.–3. pakāpes TPEA, kas 3 nedēļu laikā uzlabojas līdz 0.–1. pakāpes TPEA 2.–3. pakāpes TPEA, kas 3 nedēļu laikā neuzlabojas vismaz līdz 1. pakāpei

Turpiniet ārstēšanu, ik mēnesi novērtējot tīkleni, līdz traucējumi izzuduši. Ja TPEA pastiprinās, sekojiet tālāk sniegtajiem norādījumiem un līdz 3 nedēļām pārtrauciet trametiniba lietošanu Līdz 3 nedēļām pārtrauciet trametiniba lietošanu Atsāciet trametiniba lietošanu, lietojot mazāku devu (samazinātu par 0,5 mg) vai pārtrauciet trametiniba lietošanu, ja pacienti lietojuši 1 mg trametiniba dienā Izbeidziet trametiniba lietošanu pavisam

Intersticiāla plaušu slimība (IPS)/pneimonīts Ja ir aizdomas, ka pacientam varētu būt IPS vai pneimonīts, tai skaitā pacientiem, kuriem ir jauni vai progresējoši pulmonāli simptomi un atrades, tai skaitā klepus, aizdusa, hipoksija, izsvīdums pleirā vai infiltrāti, līdz klīnisko izmeklējumu rezultātu noskaidrošanai ārstēšana ar trametinibu jāpārtrauc. Ja pacientam konstatē ar ārstēšanu saistītu IPS vai pneimonītu, ārstēšana ar trametinibu jāizbeidz pavisam. Trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, dabrafeniba devas izmaiņas IPS vai pneimonīta gadījumā nav nepieciešamas.

Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu). Datu par trametiniba lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav, tāpēc iespējamā nepieciešamība pēc sākumdevas pielāgošanas nav nosakāma. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem trametinibs jālieto piesardzīgi, lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu.

Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu). Klīnisko datu par pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem nav, tāpēc iespējamā nepieciešamība pēc sākumdevas pielāgošanas nav nosakāma. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem trametinibs jālieto piesardzīgi, lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu.

Pacienti, kuri nepieder baltajai rasei

Trametiniba drošums un efektivitāte pacientiem, kuri nepieder baltajai rasei, nav pierādīti. Dati nav pieejami.

Gados vecāki pacienti

Pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem, sākumdeva nav jāpielāgo. Pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem, biežāk var būt nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 1. un 2. tabulu iepriekš; skatīt 4.8. apakšpunktu).

5

Pediatriskā populācija
Trametiniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem (vecumā līdz 18 gadiem), līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami. Pētījumi ar jauniem dzīvniekiem uzrādīja trametiniba blakusparādības, kādas nebija novērotas pieaugušiem dzīvniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Trametinibs jālieto perorāli, uzdzerot pilnu glāzi ūdens. Tabletes nedrīkst košļāt vai sasmalcināt, un tās jālieto bez ēdiena, vismaz 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc ēdienreizes.
Trametiniba devu ieteicams lietot katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Trametinibu un dabrafenibu lietojot kombinācijā, trametiniba deva jālieto vienu reizi dienā vienā un tajā pašā laikā vienlaikus ar dabrafeniba rīta devu vai vakara devu.
Ja pacientam pēc trametiniba lietošanas ir vemšana, zāļu devu nedrīkst lietot atkārtoti, un jālieto nākamā plānotā deva.
Lūdzam skatīt dabrafeniba zāļu aprakstu par lietošanas veidu, parakstot to kombinācijā ar trametinibu.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, pirms ārstēšanas uzsākšanas jāizlasa informācija dabrafeniba zāļu aprakstā. Lai iegūtu papildu informāciju par brīdinājumiem un piesardzību lietošanā, kas saistīta ar dabrafeniba terapiju, lūdzam skatīt dabrafeniba zāļu aprakstu.
BRAF V600 noteikšana
Trametiniba efektivitāte un drošums pacientiem, kuriem ir melanoma bez BRAF V600 mutācijas, nav vērtēta.
Trametiniba monoterapija, salīdzinot ar BRAF inhibitoriem
Klīniskā pētījumā nav salīdzināta trametiniba monoterapija un BRAF inhibitoru lietošana pacientiem, kuriem ir nerezecējama vai metastātiska melanoma ar BRAF V600 mutāciju. Pamatojoties uz vairāku pētījumu salīdzinājumiem, šķiet, ka vispārējās dzīvildzes un dzīvildzes bez slimības progresēšanas dati liecina par līdzīgu trametiniba un BRAF inhibitoru efektivitāti, tomēr vispārējās atbildes reakcijas rādītāji ar trametinibu ārstētiem pacientiem bija mazāki nekā ar BRAF inhibitoriem ārstētiem pacientiem.
Trametiniba un dabrafeniba kombinācija pacientiem ar melanomu, kuriem slimība ir progresējusi BRAF inhibitoru terapijas laikā
Ir ierobežoti dati par pacientiem, kuri lietojuši trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu un kuriem slimība ir progresējusi iepriekšējas BRAF inhibitoru terapijas laikā. Šie dati uzrāda, ka šiem pacientiem kombinācijas efektivitāte būs zemāka (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tādējādi pirms terapijas ar šo iepriekšējo BRAF inhibitoru kombināciju ārstētajā populācijā jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Ārstēšanas secība pēc slimības progresēšanas iepriekšējas BRAF inhibitoru terapijas nav noteikta.
Jauni ļaundabīgie audzēji
Trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, var rasties jauni ļaundabīgie audzēji - gan ādas, gan ne-ādas audzēji.
6

Ādas ļaundabīgie audzēji
Ādas plakanšūnu karcinoma (cuSCC) Pacientiem, kuri ārstēti ar trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu, ir ziņots par ādas plakanšūnu karcinomas gadījumu (ieskaitot keratoakantomu) rašanos. CuSCC gadījumos var veikt ekscīziju, un nav nepieciešama ārstēšanas pielāgošana. Lūdzam skatīt dabrafeniba zāļu aprakstu (4.4. apakšpunkts).
Jauna primārā melanoma Pacientiem, kuri ārstēti ar trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu, ir ziņots par jaunas primārās melanomas rašanos. Jaunas primārās melanomas gadījumos var veikt ekscīziju, un nav nepieciešama ārstēšanas pielāgošana. Lūdzam skatīt dabrafeniba zāļu aprakstu (4.4. apakšpunkts).
Ļaundabīgie audzēji (ne ādas)
Pamatojoties uz dabrafeniba darbības mehānismu, tas var palielināt ne-ādas ļaundabīgo audzēju risku, ja konstatētas RAS mutācijas. Trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, lūdzam skatīt dabrafeniba zāļu aprakstu (4.4. apakšpunkts). Trametiniba devas izmaiņas nav nepieciešamas, to lietojot kopā ar dabrafenibu, RAS mutāciju pozitīvu ļaundabīgu audzēju gadījumā.
Asiņošana
Asiņošanas gadījumi, tai skaitā apjomīga asiņošana un hemorāģijas ar letālu iznākumu, radās pacientiem, kuri lietojuši trametinibu monoterapijā, kā arī kombinācijā ar dabrafenibu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādu notikumu iespējamība pacientiem ar mazu trombocītu skaitu (< 75 000) nav noteikta, jo šādi pacienti tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem. Vienlaicīgas antiagregantu vai antikoagulantu terapijas lietošanas laikā šis asiņošanas risks var būt paaugstināts. Ja rodas asiņošana, pacienti jāārstē atbilstoši klīniskajām indikācijām.
KKIF samazināšanās/kreisā kambara disfunkcija
Ziņots, ka trametinibs, lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu, samazina KKIF (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos laika mediāna līdz pirmajam kreisā kambara disfunkcijas sākuma gadījumam, sirds mazspējai un KKIF samazinājumam bija starp 2 un 5 mēnešiem.
Pacientiem ar kreisā kambara darbības traucējumiem trametinibs jālieto piesardzīgi. Klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti ar kreisā kambara disfunkciju, II, III vai IV pakāpes sirds mazspēju pēc Ņujorkas Sirds asociācijas klasifikācijas, akūtu koronāro sindromu iepriekšējo 6 mēnešu laikā, klīniski nozīmīgu nekontrolētu aritmiju vai nekontrolētu hipertensiju, un līdz ar to lietošanas drošums šajā populācijā nav zināms. KKIF jānosaka visiem pacientiem pirms trametiniba terapijas sākuma, vienu mēnesi pēc terapijas sākuma un aptuveni ar 3 mēnešu intervāliem turpmāk ārstēšanas laikā (skatīt 4.2. apakšpunktu par devas mainīšanu).
Pacientiem, kuri ārstēti ar trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu, bijuši atsevišķi ziņojumi par akūtu, smagu kreisā kambara disfunkciju miokardīta dēļ. Novērota pilnīga atveseļošanās pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Ārstiem jāapzinās miokardīta iespējamība pacientiem, kuriem rodas vai pasliktinās sirdsdarbības traucējumu pazīmes vai simptomi.
Drudzis
Par drudzi ziņots klīniskajos pētījumos, lietojot trametinibu monoterapijā un kombinācijā ar dabrafenibu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Drudža biežums un smagums ir palielināts kombinētās terapijas gadījumā (skatīt dabrafeniba zāļu aprakstu, 4.4. apakšpunktu). Pacientiem, kuri ārstēti ar trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu, drudzi var pavadīt smagi drebuļi, dehidratācija un hipotensija, kas dažos gadījumos var izraisīt akūtu nieru mazspēju.
7

Ja trametinibu lieto kombinācijā ar dabrafenibu un pacienta temperatūra ir ≥ 38,5oC, dabrafeniba devu izmaiņas lūdzam skatīt dabrafeniba zāļu aprakstā (4.2. apakšpunkts). Trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, trametiniba devas izmaiņas nav nepieciešamas.
Hipertensija
Saistībā ar trametinibu, to lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu, ir ziņots par asinsspiediena paaugstināšanos pacientiem ar iepriekš bijušu hipertensiju vai bez tās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Uzsākot ārstēšanu ar trametinibu, jāmēra asinsspiediens, un tas jāpārbauda arī ārstēšanas laikā; hipertensija vajadzības gadījumā jākontrolē, izmantojot standarta terapiju.
Intersticiāla plaušu slimība (IPS)/pneimonīts
III fāzes pētījumā IPS vai pneimonīts radās 2,4 % ar trametinibu, lietojot monoterapijā, ārstēto pacientu (5/211); visiem pieciem pacientiem bija nepieciešama hospitalizācija. Laika mediāna līdz pirmajām IPS vai pneimonīta izpausmēm bija 160 dienas (diapazons: no 60 līdz 172 dienām). Klīniskajos pētījumos MEK115306 un MEK116513 attiecīgi <1 % (2/209) un 1 % (4/350) pacientu, kuri ārstēti ar trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu, attīstījās pneimonīts vai IPS (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ja ir aizdomas, ka pacientam varētu būt IPS vai pneimonīts, arī tad, ja ir jauni vai progresējoši pulmonāli simptomi un atrades, tai skaitā klepus, aizdusa, hipoksija, izsvīdums pleirā vai infiltrāti, līdz klīnisko izmeklējumu rezultātu noskaidrošanai no ārstēšanas ar trametinibu jāatturas. Pacientiem, kuriem diagnosticē ar ārstēšanu saistītu IPS vai pneimonītu, trametiniba lietošana jāizbeidz pavisam (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja trametinibs tiek lietots kombinācijā ar dabrafenibu, tad dabrafeniba lietošanu var turpināt tādā pašā devā.
Redzes traucējumi
Saistībā ar trametiniba lietošanu monoterapijā un kombinācijā ar dabrafenibu var rasties sarežģījumi, kas saistīti ar redzes traucējumiem, tai skaitā TPEA un TVO. Trametiniba klīniskajos pētījumos ziņots par tādiem simptomiem kā neskaidra redze, samazināts redzes asums un citas ar redzi saistītas parādības (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos ir ziņots arī par uveītu un iridociklītu pacientiem, kuri ārstēti ar trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu.
Trametiniba lietošana nav ieteicama pacientiem ar TVO anamnēzē. Trametiniba drošums personām ar TVO riska faktoriem, tai skaitā ar nekontrolētu glaukomu vai okulāru hipertensiju, nekontrolētu hipertensiju, nekontrolētu cukura diabētu vai iepriekš bijušu hiperviskozitātes vai hiperkoagulācijas sindromu, nav pierādīts.
Ja pacienti jebkurā brīdī trametiniba terapijas laikā ziņo par jauniem redzes traucējumiem, piemēram, samazinātu centrālo redzi, neskaidru redzi vai redzes zudumu, ieteicama steidzama oftalmoloģiska izmeklēšana. Ja tiek diagnosticēta TPEA, jārīkojas saskaņā ar devas izmaiņu shēmu 3. tabulā (skatīt 4.2. apakšpunktu); ja tiek diagnosticēts uveīts, lūdzam skatīt dabrafeniba zāļu apraksta 4.4. apakšpunktu. Pacientiem, kuriem diagnosticēta TVO, ārstēšana ar trametinibu jāizbeidz pavisam. Dabrafeniba devas izmaiņas nav nepieciešamas, to lietojot kombinācijā ar trametinibu, ja diagnosticētas TVO vai TPEA. Trametiniba devas izmaiņas nav nepieciešamas, to lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, ja diagnosticēts uveīts.
Izsitumi
Izsitumi novēroti aptuveni 60 % pacientu trametiniba monoterapijas klīniskajos pētījumos un aptuveni 24 % pacientu, lietojot trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairumā gadījumu tie bija 1. vai 2. pakāpes, un to dēļ nebija nepieciešama zāļu lietošanas pārtraukšana vai devas samazināšana.
8

Rabdomiolīze
Ziņots, ka pacientiem, kuri lietojuši trametinibu monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu, ir radusies rabdomiolīze (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos pacienti varēja turpināt lietot trametinibu. Smagākos gadījumos bija nepieciešama hospitalizācija un trametiniba terapijas vai trametiniba un dabrafeniba kombinētās terapijas pārtraukšana vai pilnīga izbeigšana. Ja parādās rabdomiolīzes pazīmes vai simptomi, nepieciešama atbilstoša klīniska novērtēšana un ārstēšana.
Nieru mazspēja
Nieru mazspēja ir konstatēta pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos ārstēti ar trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu. Lūdzam skatīt dabrafeniba zāļu aprakstu (4.4. apakšpunkts).
Pankreatīts
Ziņots, ka pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos ārstēti ar trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu, ir radies pankreatīts. Lūdzam skatīt dabrafeniba zāļu aprakstu (4.4. apakšpunkts).
Ar aknām saistītas blakusparādības
Trametiniba klīniskajos pētījumos, lietojot to monoterapijā un kombinācijā ar dabrafenibu (skatīt 4.8. apakšpunktu), ziņots par blakusparādībām, kas saistītas ar aknām. Pacientiem, kurus ārstē ar trametinibu monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu, pirmos 6 trametiniba terapijas mēnešus ieteicams ik pēc četrām nedēļām noteikt aknu darbības rādītājus. Atkarībā no klīniskajām indikācijām aknu rādītāju kontroli var turpināt arī vēlāk.
Aknu darbības traucējumi
Tā kā metabolisms un izvadīšana ar žulti ir galvenie trametiniba eliminācijas ceļi, trametinibs piesardzīgi jālieto pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Dziļo vēnu tromboze (DVT)/plaušu embolija (PE)
Plaušu embolija vai dziļo vēnu tromboze var rasties, ja trametinibs tiek lietots monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu. Ja pacientiem attīstās plaušu embolijas vai dziļo vēnu trombozes simptomi, piemēram, elpas trūkums, sāpes krūškurvī, roku vai kāju tūska, viņiem nekavējoties jāmeklē medicīniskā palīdzība. Dzīvību apdraudošas plaušu embolijas gadījumā trametiniba lietošana jāizbeidz pavisam.
Smagas ādas blakusparādības
Ārstēšanās laikā ar dabrafeniba/trametiniba kombinēto terapiju, ziņots par smagām ādas blakusparādībām (SCARs – severe cutaneous adverse reactions), tajā skaitā Stīvensa-Džonsona sindromu un zāļu izraisītu reakciju ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS - drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), kas var būt dzīvībai bīstama vai letāla. Pirms ārstēšanas uzsākšanas pacienti jābrīdina par pazīmēm un simptomiem, un rūpīgi jākontrolē, vai nerodas ādas blakusparādības. Ja parādās pazīmes un simptomi, kas liecina par SCAR, dabrafeniba un trametiniba lietošana jāpārtrauc.
9

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Pacientiem, kuri lieto trametinibu monoterapijā un kombinācijā ar dabrafenibu, ziņots par kolītu un kuņģa-zarnu trakta perforāciju, tajā skaitā letāliem iznākumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jāievēro piesardzība, lietojot trametinibu monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu, pacientiem ar kunģa-zarnu trakta perforācijas riska faktoriem, tajā skaitā divertikulītu anamnēzē, metastāzēm kuņģa-zarnu traktā un vienlaicīgu tādu zāļu lietošanu, par kurām zināms, ka tās izraisa kuņģa-zarnu trakta perforāciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citu zāļu ietekme uz trametinibu
Tā kā trametinibs tiek metabolizēts galvenokārt deacetilācijas ceļā, ko mediē hidrolītiskie enzīmi (piemēram, karboksilesterāzes), maz ticams, ka tā farmakokinētiku metabolās mijiedarbības ceļā varētu ietekmēt citi līdzekļi (skatīt 5.2. apakšpunktu). Zāļu savstarpējo mijiedarbību ar šādu hidrolītisko enzīmu starpniecību nevar izslēgt, un tā varētu ietekmēt trametiniba iedarbību.
Trametinibs ir izplūdes transporta proteīna P-gp in vitro substrāts. Tā kā nevar izslēgt, ka spēcīga aknu P-gp inhibīcija var izraisīt paaugstinātu trametiniba līmeni, ir ieteicams ievērot piesardzību, vienlaicīgi lietojot trametinibu ar zālēm, kas ir spēcīgi P-gp inhibitori (piemēram, verapamils, ciklosporīns, ritonavīrs, hinidīns, itrakonazols).
Trametiniba ietekme uz citām zālēm
Pamatojoties uz in vitro un in vivo datiem, maz ticams, ka trametinibs varētu būtiski ietekmēt citu zāļu farmakokinētiku, mijiedarbojoties ar CYP enzīmiem vai transporta proteīniem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Trametinibs var izraisīt pārejošu BCRP substrātu (piemēram, pitavastatīna) inhibīciju zarnu traktā, ko var samazināt, nodalot (ar 2 stundu starplaiku) šādu līdzekļu un trametiniba lietošanu.
Kombinācija ar dabrafenibu
Ja trametinibs tiek lietots kombinācijā ar dabrafenibu, par zāļu savstarpējo mijiedarbību skatīt dabrafeniba zāļu apraksta 4.4. un 4.5 apakšpunktu.
Uztura ietekme uz trametinibu
Pacientiem trametinibs, lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu, jālieto vismaz vienu stundu pirms vai divas stundas pēc ēšanas, jo uzturs ietekmē trametiniba uzsūkšanos (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Reproduktīvā vecuma sievietes/kontracepcija sievietēm
Pacientēm reproduktīvajā vecumā trametiniba terapijas laikā un vēl 16 nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas jāiesaka izmantot efektīvas kontracepcijas metodes.
Pašlaik nav zināms, vai trametinibs ietekmē hormonālos kontracepcijas līdzekļus. Lai izvairītos no grūtniecības, pacientēm, kuras izmanto hormonālo kontracepciju, ārstēšanas laikā un vēl 16 nedēļas pēc trametiniba terapijas pārtraukšanas ieteicams izmantot papildu vai citu metodi.
Dabrafeniba lietošana var padarīt hormonālās kontracepcijas līdzekļus mazāk efektīvus, un tādēļ, ja trametinibu lieto kombinācijā ar dabrafenibu, jāizmanto alternatīva kontracepcijas metode, piemēram, barjeras metode. Sīkāku informāciju skatīt dabrafeniba zāļu aprakstā.
10

Grūtniecība
Atbilstoši un labi kontrolēti pētījumi par trametiniba lietošanu grūtniecēm nav veikti. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Trametinibu nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Ja trametinibu lieto grūtniecības laikā vai ja pacientei iestājas grūtniecība trametiniba lietošanas laikā, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai trametinibs izdalās cilvēka pienā. Tā kā daudzas zāles izdalās cilvēka pienā, nevar izslēgt risku zīdainim, kuru baro ar krūti. Trametinibu nedrīkst lietot barošanas ar krūti periodā. Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt terapiju ar trametinibu jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.
Fertilitāte
Nav datu par trametiniba lietošanu monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu cilvēkiem. Fertilitātes pētījumi ar dzīvniekiem nav veikti, taču novērota nevēlama ietekme uz mātīšu reproduktīvajiem orgāniem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Trametinibs var negatīvi ietekmēt cilvēku fertilitāti.
Informācija vīriešiem, kuri lieto trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu
Ietekme uz spermatoģenēzi ir novērota dzīvniekiem, kuriem lietots dabrafenibs. Vīriešu dzimuma pacienti, kuri lieto trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu, jāinformē par potenciālo risku attiecībā uz pavājinātu spermatoģenēzi, kas var būt neatgriezeniska. Sīkāku informāciju skatīt dabrafeniba zāļu aprakstā.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Trametinibs maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Izvērtējot pacienta spēju izpildīt darbības, kuras prasa spriestspēju, motorās vai kognitīvas iemaņas, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis un trametiniba nevēlamo blakusparādību spektrs. Pacienti jāinformē par iespējamu nogurumu vai redzes traucējumiem, kas varētu ietekmēt šāda veida darbības.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Trametiniba, lietojot monoterapijā, drošums vērtēts integrētā drošuma populācijā, ko veidoja 329 pacienti, kuriem ir nerezecējama vai metastātiska melanoma ar BRAF V600 mutāciju un kuri tika ārstēti ar trametinibu 2 mg vienu reizi dienā pētījumos MEK114267, MEK113583 un MEK111054. No tiem 211 pacientiem ar trametinibu tika ārstēta melanoma ar BRAF V600 mutāciju nejaušinātā, atklātā III fāzes pētījumā MEK114267 (METRIC) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Biežākās trametiniba nevēlamās blakusparādības (sastopamība ≥ 20 %) bija izsitumi, caureja, nogurums, perifēra tūska, slikta dūša un aknes tipa dermatīts.
Trametiniba drošums, lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, tika izvērtēts integrētajā drošuma populācijā, ko veidoja 1076 pacienti, kuriem ir nerezecējama vai metastātiska melanoma ar BRAF V600 mutāciju, BRAF mutācijas pozitīva III pakāpes melanoma, pēc pilnīgas tās rezekcijas (adjuvanta ārstēšana) un progresējošs NSCLC un kuri tika ārstēti ar trametinibu 2 mg vienu reizi dienā un dabrafenibu 150 mg divas reizes dienā. 559 no šiem pacientiem lietoja kombināciju melanomai ar BRAF V600 mutāciju divos nejaušinātos III fāzes pētījumos - MEK115306 (COMBI-d) un MEK116513 (COMBI-v), 435 lietoja kombināciju BRAF mutācijas pozitīvas III pakāpes melanomas pēc pilnīgas tās rezekcijas adjuvantai ārstēšanai randomizētā III fāzes pētījumā BRF115532 (COMBI-AD) un 82 lietoja kombināciju NSCLC ar BRAF V600 mutāciju vairāku grupu nerandomizētā II fāzes pētījumā BRF113928 (skatīt 5.1. apakšpunktu).
11

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (sastopamība ≥ 20 %), trametinibu kombinējot ar dabrafenibu, bija drudzis, nogurums, slikta dūša, drebuļi, galvassāpes, caureja, vemšana, artralģija un izsitumi.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas.

Nevēlamo blakusparādību biežuma klasifikācijai izmantoti šādi apzīmējumi:

ļoti bieži

≥ 1/10;

bieži

≥ 1/100 līdz < 1/10;

retāk

≥ 1/1000 līdz < 1/100;

reti

 1/10 000 līdz < 1/1000;

nav zināmi

(nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Kategorijas piešķirtas, pamatojoties uz absolūto biežumu klīnisko pētījumu datos. Katrā sastopamības

biežuma grupā nevēlamās blakusparādības norādītas to nopietnības samazinājuma secībā.

4. tabula Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots integrētajā drošuma populācijā, lietojot trametinibu monoterapijā (n = 329)

Orgānu sistēmu klasifikācija Biežums (visas pakāpes)

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži Bieži Bieži

Bieži

Acu bojājumi

Retāk

Bieži Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži Bieži Ļoti bieži Bieži Retāk

Nevēlamās blakusparādības Folikulīts Paronīhija Celulīts Pustulāri izsitumi
Anēmija
Paaugstināta jutībaa
Dehidratācija
Neskaidra redze Periorbitāla tūska Redzes traucējumi Horioretinopātija Papillas tūska Tīklenes atslāņošanās Tīklenes vēnas oklūzija Kreisā kambara disfunkcija Samazināta izsviedes frakcija Bradikardija Sirds mazspēja Hipertensija Asiņošanab Limfedēma Klepus Aizdusa Pneimonīts Intersticiāla plaušu slimība

12

Caureja

Slikta dūša

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Vemšana Aizcietējums Sāpes vēderā Sausa mute

Bieži

Stomatīts

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta perforācija Kolīts

Izsitumi

Aknes tipa dermatīts

Ļoti bieži

Sausa āda

Nieze

Ādas un zemādas audu

Alopēcija

bojājumi

Eritēma

Palmāri-plantāras eritrodizestēzijas

Bieži

sindroms

Ādas plīsumi

Sasprēgājusi āda

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

Rabdomiolīze

Nogurums

Ļoti bieži

Perifēra tūska

Vispārēji traucējumi un

Drudzis

reakcijas ievadīšanas vietā

Sejas tūska

Bieži

Gļotādas iekaisums

Astēnija

Ļoti bieži

Paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis

Paaugstināts alanīna

Izmeklējumi

Bieži

aminotransferāzes līmenis Paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs

Paaugstināts kreatīna fosfokināzes

līmenis asinīs

a Var izpausties ar tādiem simptomiem kā drudzis, izsitumi, paaugstinātas aknu transamināžu vērtības un redzes

traucējumi. bVar būt šādi notikumi, bet ne tikai: asiņošana no deguna, hematohēzija, smaganu asiņošana, asinis urīnā un

rektāla, hemoroīdu, kuņģa, maksts, konjunktīvas asiņošana, intrakraniāla un pēcprocedūras asiņošana.

13

5. tabula

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots integrētajā drošuma populācijā,
lietojot trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu pētījumos MEK115306, MEK116513a, BRF113928, un BRF115532 (n=1076)

Orgānu sistēmu klasifikācija Biežums (visas pakāpes) Ļoti bieži

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Bieži Retāk

Bieži Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Imūnās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk Ļoti bieži
Bieži

Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži

Acu bojājumi

Bieži Retāk

Sirds funkcijas traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži Retāk Nav zināmi
Ļoti bieži
Bieži

Elpošanas sistēmas

Ļoti bieži

traucējumi, krūšu kurvja un Bieži

videnes slimības

Retāk

Nevēlamās blakusparādības Nazofaringīts Urīnizvades sistēmas infekcijas Celulīts Folikulīts Paronīhija Pustulāri izsitumi Ādas plakanšūnu karcinomab Papilomac Seborejiska keratoze Jauna primārā melanomad Akrohordons (ādas izaugumi) Neitropēnija Anēmija Trombocitopēnija Leikopēnija Paaugstināta jutībae Pavājināta ēstgriba Dehidratācija Hiponatriēmija Hipofosfatēmija Hiperglikēmija Galvassāpes Reibonis Neskaidra redze Redzes traucējumi Uveīts Horioretinopātija Tīklenes atslāņošanās Periorbitāla tūska Samazināta izsviedes frakcija Bradikardija Miokardīts Hipertensija Asiņošanaf Hipotensija Limfedēma Klepus Aizdusa Pneimonīts

14

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži
Bieži Retāk Reti
Ļoti bieži

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Nav zināmi

Sāpes vēderāg Aizcietējums Caureja Slikta dūša Vemšana Sausums mutē Stomatīts Pankreatīts Kolīts
Kuņģa-zarnu trakta perforācija
Sausa āda Nieze Izsitumi Eritēmah Aknes tipa dermatīts Aktīniskā keratoze Svīšana naktī Hiperkeratoze Alopēcija Palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindroms Ādas bojājumi Hiperhidroze Panikulīts
Ādas plīsumi Fotosensitivitāte Stīvensa-Džonsona sindroms Zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem Eksfoliatīvs ģeneralizēts dermatīts

15

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži Bieži

Artralģija Mialģija Sāpes ekstremitātēs Muskuļu spazmasi Nieru mazspēja
Nefrīts Nogurums Drebuļi Astēnija Perifēra tūska Drudzis Gripai līdzīga slimība Gļotādas iekaisums

Sejas tūska

Ļoti bieži

Paaugstināts alanīna aminotransferāzes

līmenis

Paaugstināts aspartāta

aminotransferāzes līmenis

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs

Paaugstināts

gamma-glutamiltransferāzes līmenis

Paaugstināts kreatīna fosfokināzes

līmenis asinīs

a Drošuma profils pētījumā MEK116513 vispārīgi ir līdzīgs pētījumam MEK115306 ar sekojošiem izņēmumiem:

1) sekojošām blakusparadībām ir augstākas pakapes sastopamības kategorija, salīdzinot ar MEK115306:

muskuļu spazmas (ļoti bieži); nieru mazspēja un limfedēma (bieži); akūta nieru mazspēja (retāk); 2) sekojošās

blakusparādības radās MEK116513, bet ne MEK115306: sirds mazspēja, kreisā kambara disfunkcija, intersticiāla

plaušu slimība (retāk); 3) sekojošās blakusparādības radās MEK116513 un BRF115532, bet ne MEK115306 un

BRF113928: rabdomiolīze (retāk). b Ādas plakanšūnu karcinoma (cuSCC - Cutaneous squamous cell carcinoma): SCC, ādas SCC, SCC in situ

(Bouena slimība) un keratoakantoma. c Papiloma, ādas papiloma. d Ļaundabīga melanoma, metastātiska ļaundabīga melanoma un virspusējas izplatības III pakāpes melanoma. e Ietver paaugstinātu jutību pret zālēm. f Asiņošana dažādās ķermeņa vietās, tai skaitā intrakraniāla asiņošana un asiņošana ar letālu iznākumu. g Sāpes vēdera augšdaļā un sāpes vēdera lejas daļā. h Eritēma, ģeneralizēta eritēma. i Muskuļu spazmas, skeleta-muskuļu stīvums.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Jauni ļaundabīgie audzēji

Trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, var rasties jauni ļaundabīgie audzēji - gan ādas, gan ne-ādas audzēji. Lūdzam skatīt dabrafeniba zāļu aprakstu.

Asiņošana

Asiņošanas gadījumi, tai skaitā apjomīga asiņošana un hemorāģijas ar letālu iznākumu, radās pacientiem, kuri lietojuši trametinibu monoterapijā un kombinācijā ar dabrafenibu. Vairums asiņošanas gadījumu bija viegli. Intrakraniālas asiņošanas ar letālu iznākumu radās integrētajā drošuma populācijā, lietojot trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu, <1 % (8/1076) pacientu. Laika mediana līdz pirmā asiņošanas notikuma sākumam, lietojot trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu, bija 94 dienas melanomas III fāzes pētījumos un 75 dienas NSCLC pētījumā pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši pretvēža terapiju.

16

Vienlaicīgas antiagregantu vai antikoagulantu terapijas lietošanas laikā šis asiņošanas risks var būt paaugstināts. Ja rodas asiņošana, pacienti jāārstē atbilstoši klīniskajām indikācijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).
KKIF samazināšanās/kreisā kambara disfunkcija
Ziņots, ka trametinibs, lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu, samazina KKIF. Klīniskajos pētījumos vidējais laiks līdz kreisā kambara disfunkcijas pirmā notikuma sākumam, sirds mazspējai un KKIF samazinājumam bija no 2 līdz 5 mēnešiem. Integrētajā drošuma populācijā, lietojot trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu, ir ziņots par samazinātu KKIF 6 % (65/1076) pacientu; vairums gadījumu ir bez simptomiem un ir atgriezeniski. Pacienti ar samazinātu KKIF rādītāju, kas zemāks par oficiāli noteikto normas apakšējo robežu, netika iekļauti trametiniba klīniskajos pētījumos. Trametinibs piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem ir traucējumi, kas varētu negatīvi ietekmēt kreisā kambara darbību (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Drudzis
Par drudzi ziņots klīniskajos pētījumos, lietojot trametinibu monoterapijā un kombinācijā ar dabrafenibu, tomēr drudža biežums un smagums ir palielināts kombinētās terapijas gadījumā. Lūdzam skatīt dabrafeniba zāļu aprakstu, 4.4. un 4.8. apakšpunktu.
Ar aknām saistītas blakusparādības
Trametiniba klīniskajos pētījumos, lietojot trametinibu monoterapijā un kombinācijā ar dabrafenibu, ziņots par blakusparādībām, kas saistītas ar aknām. No blakusparādībām, kas saistītas ar aknām, biežākās bija paaugstināts AlAT un AsAT līmenis, un lielākā daļa šādu blakusparādību bija 1. vai 2. smaguma pakāpes. Trametiniba terapijas gadījumā vairāk nekā 90 % šādu ar aknām saistītu blakusparādību radās pirmo 6 ārstēšanas mēnešu laikā. Ar aknām saistītas blakusparādības tika konstatētas klīniskajos pētījumos, veicot kontroli reizi četrās nedēļās. Pacientiem, kurus ārstē ar trametinibu monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu, ieteicams 6 mēnešus ik pēc četrām nedēļām noteikt aknu darbības rādītājus. Atkarībā no klīniskajām indikācijām aknu darbības rādītāju kontroli var turpināt arī vēlāk (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Hipertensija
Saistībā ar trametiniba lietošanu monoterapijā un kombinācijā ar dabrafenibu ir ziņots par asinsspiediena paaugstināšanos pacientiem ar jau esošu hipertensiju vai bez tās. Uzsākot ārstēšanu, jāmēra asinsspiediens, un tas jāpārbauda arī ārstēšanas laikā; hipertensija vajadzības gadījumā jākontrolē, izmantojot standarta terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Intersticiāla plaušu slimība (IPS)/pneimonīts
Ar trametinibu, lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, ārstētiem pacientiem var attīstīties IPS vai pneimonīts. Ja ir aizdomas, ka pacientam varētu būt IPS vai pneimonīts, arī tad, ja ir jauni vai progresējoši pulmonāli simptomi un atrades, tai skaitā klepus, aizdusa, hipoksija, izsvīdums pleirā vai infiltrāti, līdz klīnisko izmeklējumu rezultātu noskaidrošanai no ārstēšanas ar trametinibu jāatturas. Pacientiem, kuriem diagnosticē ar ārstēšanu saistītu IPS vai pneimonītu, trametiniba lietošana jāizbeidz pavisam (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Redzes traucējumi
Saistībā ar trametiniba lietošanu novēroti sarežģījumi, kas saistīti ar redzes traucējumiem, tai skaitā TPEA un TVO. Trametiniba klīniskajos pētījumos ziņots par tādiem simptomiem kā neskaidra redze, samazināts redzes asums un citi ar redzi saistīti traucējumi (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
17

Izsitumi
Izsitumi novēroti aptuveni 60 % pacientu trametiniba monoterapijas klīniskajos pētījumos un aptuveni 24 % pacientu trametiniba un dabrafeniba kombinētās terapijas klīniskajos pētījumos integrētajā drošuma populācijā. Vairumā gadījumu tie bija 1. vai 2. pakāpes, un to dēļ nebija nepieciešama zāļu lietošanas pārtraukšana vai devas samazināšana (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Rabdomiolīze
Ziņots, ka pacientiem, kuri lietoja trametinibu vienu pašu vai kombinācijā ar dabrafenibu, ir radusies rabdomiolīze. Ja parādās rabdomiolīzes pazīmes vai simptomi, nepieciešama atbilstoša klīniska novērtēšana un ārstēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pankreatīts
Ziņots, ka pacientiem, kuri ārstēti ar trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu, ir radies pankreatīts. Lūdzam skatīt dabrafeniba zāļu aprakstu.
Nieru mazspēja
Ziņots, ka pacientiem, kuri ārstēti ar trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu, ir radusies nieru mazspēja. Lūdzam skatīt dabrafeniba zāļu aprakstu.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki
Trametiniba III fāzes pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar nerezecējamu vai metastātisku melanomu (n = 211), 49 pacientu (23 %) vecums bija ≥ 65 gadi, un 9 pacientu (4 %) vecums bija ≥ 75 gadi. Tādu pacientu proporcionālais daudzums, kuriem radās nevēlamās blakusparādības (NBP) un būtiskas nevēlamās blakusparādības (BNBP), starp pētāmajām personām, kuru vecums bija < 65 gadi, un starp pētāmajām personām, kuru vecums bija ≥ 65 gadi, bija līdzīgs. Pacientiem, kuru vecums bija ≥ 65 gadi, bija lielāka tādu NBP varbūtība, kuru rezultātā tika pilnībā izbeigta zāļu lietošana, samazināta deva un pārtraukta zāļu lietošana, salīdzinot ar pacientiem, kuru vecums bija < 65 gadi.
Trametiniba un dabrafeniba kombinācijas integrētajā drošuma populācijā (n = 1076) 265 pacientiem (25 %) vecums bija ≥ 65 gadi; 62 pacientiem (6 %) bija ≥ 75 gadi. Tādu pacientu proporcionālais daudzums, kuriem radās NBP, starp pētāmajām personām, kuru vecums bija < 65 gadi, un starp pētāmajām personām, kuru vecums bija ≥ 65 gadi, bija līdzīgs visos pētījumos. Pacientiem, kuru vecums bija ≥ 65 gadi, bija lielāka tādu NBP un BNBP varbūtība, kuru rezultātā tika pilnībā izbeigta zāļu lietošana, samazināta deva un pārtraukta zāļu lietošana, salīdzinot ar pacientiem, kuru vecums bija < 65 gadiem.
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu). Trametinibs piesardzīgi jālieto pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu). Trametinibs piesardzīgi jālieto pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
18

Trametiniba un dabrafeniba kombinācija pacientiem ar metastāzēm galvas smadzenēs
Trametiniba un dabrafeniba kombinācijas drošums un efektivitāte ir izvērtēta vairāku grupu, atklātā II fāzes pētījumā pacientiem ar BRAF V600 mutācijas pozitīvu melanomu, kuriem ir metastāzes galvas smadzenēs. Drošuma profils, ko novēroja šiem pacientiem, atbilst kombinācijas integrētajam drošuma profilam.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Trametiniba, lietojot monoterapijā, klīniskajos pētījumos ziņots par vienu nejaušas pārdozēšanas gadījumu; lietota vienreizēja 4 mg deva. NBP pēc šī trametiniba pārdozēšanas gadījuma nenovēroja. Pārdozēšanas gadījumā nav specifiskas terapijas. Klīniskajos pētījumos, lietojot trametiniba un dabrafeniba kombināciju, 11 pacientiem ziņots par trametiniba pārdozēšanu (4 mg); par nevēlamām blakusparādībām nav saņemti ziņojumi. Ja notikusi pārdozēšana, pacientam jānodrošina atbalstoša ārstēšana ar atbilstošu kontroli pēc vajadzības.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori; ATĶ kods: L01XE25.
Darbības mehānisms
Trametinibs ir atgriezenisks, izteikti selektīvs, allostērisks mitogēnu aktivētās ekstracelulāro signālu regulētās kināzes 1 (MEK1) un MEK2 aktivācijas un kināžu aktivitātes inhibitors. MEK proteīni ir daļa no ekstracelulāro signālu regulētās kināzes (ERK) ceļa. Melanomas un citu vēža veidu gadījumā šo ceļu bieži aktivē mutējušās BRAF formas, kas aktivē MEK. Trametinibs inhibē MEK aktivāciju BRAF ietekmē un inhibē MEK kināzes aktivitāti. Trametinibs inhibē melanomas šūnu līniju, kurām ir BRAF V600 mutācijas, augšanu un uzrāda pretaudzēju iedarbību melanomas ar BRAF V600 mutāciju dzīvnieku modeļos.
Kombinācija ar dabrafenibu
Dabrafenibs ir RAF kināžu inhibitors. Onkogēnas BRAF mutācijas izraisa būtisku RAS/RAF/MEK/ERK pārvades ceļa aktivāciju. Tādējādi trametinibs un dabrafenibs šajā ceļā kavē divas kināzes - MEK un RAF, un tādēļ šī kombinācija nodrošina vienlaicīgu pārvades ceļa inhibīciju. Trametiniba un dabrafeniba kombinācija darbojas, ietekmējot BRAF V600 mutāciju pozitīvas melanomas šūnu līnijas in vitro, un kavē rezistences veidošanos in vivo pret BRAF V600 mutācijas pozitīviem melanomas ksenotransplantātiem.
19

BRAF mutācijas statusa noteikšana Pirms trametiniba vai kombinācijā ar dabrafenibu lietošanas pacientiem jābūt noteiktam BRAF V600 mutācijas pozitīvam audzēja statusam, izmantojot validētu testu. Klīniskajos pētījumos tika veikta centralizēta BRAF V600 mutācijas testēšana ar BRAF mutāciju testu, kurā izmantoja jaunāko pieejamo audzēja paraugu. Tika pārbaudīts primārais audzējs vai audzējs no metastāzes vietas, izmantojot validētu polimerāzes ķēdes reakcijas (PĶR) testu, kas bija izstrādāts uzņēmumā Response Genetics Inc. Tests bija īpaši izstrādāts tā, lai atšķirtu V600E un V600K mutācijas. Par piemērotiem dalībai pētījumā atzina tikai tādus pacientus, kuriem bija audzējs ar pozitīvu BRAF V600E vai V600K mutāciju statusu. Pēc tam visi pacientu paraugi tika pārbaudīti atkārtoti, izmantojot apstiprinātu testu bioMerieux (bMx) THxID BRAF, kuram ir piešķirts CE marķējums. Tests bMx THxID BRAF ir alēles specifisks PĶR tests, ko veic ar DNS, kura izdalīta no FFPE audzēja audu parauga. Šis tests ir izstrādāts tā, lai ar augstu jutīguma pakāpi noteiktu BRAF V600E un V600K mutācijas (līdz 5 % V600E un V600K sekvenču uz savvaļas sekvenču fona, izmantojot no FFPE audiem izdalītu DNS). Neklīniskajos un klīniskajos pētījumos, veicot retrospektīvas divvirzienu Sanger sekvencēšanas analīzes, ir pierādīts, ka ar šo testu var noteikt arī retāk sastopamās BRAF V600D un V600E/K601E mutācijas, taču ar zemāku jutīguma pakāpi. Testa specifiskums bija 94 %, ko noteica pēc preklīniskajos un klīniskajos pētījumos izmantotajiem paraugiem (n = 876), kuriem arī bija noteikts pozitīvs mutācijas statuss ar testu THxID BRAF un kuri vēlāk tika sekvencēti, izmantojot references metodi. Farmakodinamiskā iedarbība Trametinibs pazemināja fosforilētās ERK līmeni melanomas šūnu līnijā ar BRAF mutāciju un melanomas ksenotransplantātu modeļos. Pacientiem, kuriem bija melanoma ar BRAF un NRAS mutāciju, trametiniba lietošanas rezultātā panāca no devas atkarīgas audzēju biomarķieru pārmaiņas, tai skaitā fosforilētās ERK inhibīciju, Ki67 (šūnu proliferācijas marķieris) inhibīciju un p27 (apoptozes marķieris) daudzuma pieaugumu. Trametiniba vidējās koncentrācijas pēc atkārtotas 2 mg vienu reizi dienā lietošanas pārsniedz preklīnisko mērķa koncentrāciju 24 h dozēšanas intervālā, tādējādi nodrošinot noturīgu MEK ceļa inhibīciju. Klīniskā efektivitāte un drošums Nerezecējama vai metastātiska melanoma Klīniskajos pētījumos pētīti tikai pacienti ar ādas melanomu. Efektivitāte pacientiem ar acu vai gļotādas melanomu nav vērtēta.
20

 Trametiniba kombinācija ar dabrafenibu Iepriekš neārstētu pacientu ārstēšana Trametiniba ieteicamās devas (2 mg vienu reizi dienā) efektivitāte un drošums, lietojot kombinācijā ar dabrafenibu (150 mg divas reizes dienā) pieaugušiem pacientiem, kuriem ir nerezecējama vai metastātiska melanoma ar BRAF V600 mutāciju, tika pētītas divos III fāzes pētījumos un vienā I/II fāzes papildpētījumā. Pētījums MEK115306 (COMBI-d) Pētījums MEK115306 bija bija nejaušināts, dubultmaskēts III fāzes pētījums, lai salīdzinātu dabrafeniba un trametiniba kombināciju ar dabrafenibu un placebo pirmās kārtas terapijā pacientiem ar nerezecējamu (IIIC stadijas) vai metastātisku (IV stadijas) BRAF V600E/K mutācijas pozitīvu ādas melanomu. Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS – progression free survival), ar galveno sekundāro mērķa kritēriju - kopējo dzīvildzi (OS – overall survival). Pacienti tika stratificēti atbilstoši laktāta dehidrogenāzes (LDH) līmenim (> normas augšējā robeža (ANR) versus  ANR) un BRAF mutācijai (V600E versus V600K). Kopumā 423 pacienti tika nejaušināti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu trametiniba kombināciju (n = 211) vai dabrafenibu (n = 212). Vairums pacientu piederēja baltajai rasei (> 99 %), un tie bija vīrieši (53 %), kuru vecuma mediāna bija 56 gadi (28 % vecums bija ≥ 65 gadiem). Lielākajai daļai pacientu (67 %) bija M1c slimības IV stadija. Lielākai daļai pacientu pētījuma sākumā LDH bija
≤ ANR (65 %), Austrumu Kooperatīvās Onkoloģijas Grupas (Eastern Cooperative Oncology Group –
ECOG) funkcionālā stāvokļa novērtējums bija 0 (72 %) un iekšējo orgānu slimība (73 %). Vairākumam pacientu bija BRAF V600E mutācija (85 %). Pacienti ar metastāzēm galvas smadzenēs netika iekļauti pētījumā. Galīgā OS analīze (2015. gada 12. janvārī) pierādīja statistiski nozīmīgu OS uzlabošanos, lietojot kombinēto terapiju salīdzinājumā ar dabrafeniba monoterapiju (1. attēls). 1 gada (74 %) un 2 gadu (51 %) ilga OS novērtējuma rādītāji kombinētās terapijas grupā pārsniedza šos rādītājus dabrafeniba monoterapijas grupā (attiecīgi 68 % un 42 %). Aktualizētās OS analīzes (2016. gada 15. februāris) dati pierādīja OS uzlabošanos, lietojot kombināciju, salīdzinājumā ar dabrafeniba monoterpiju. 3 gadu ilga OS novērtējuma rādītāji kombinētās terapijas grupā pārsniedza šos rādītājus dabrafeniba monoterapijas grupā (attiecīgi 44 % pret 32 %). OS mediāna, lietojot kombināciju, bija aptuveni 8 mēnešus garāka kā OS mediāna, lietojot dabrafeniba monoterpiju (26,7 mēneši salīdzinot ar 18,7 mēnešiem). Šie dati pierāda arī nāves riska samazināšanos (HR=0,75; 95% TI: 0,58; 0,96), atbilstoši datiem, ko ieguva OS primārajā analīzē.
21

1. attēls Pētījuma MEK115306 Kaplana-Meijera vispārējās dzīvildzes līkne (ITT populācija)

Dabrafenibs +

Dabrafenibs +

trametinibs

placebo (n = 212)

(n = 211)

Kopējā dzīvildze 2015. gada 12. janvārī

Gadījumu skaits (%)

99 (47 %)

123 (58 %)

OS mediāna (mēneši)

25,1

18,7

Pielīdzinātā riska attiecība (95 %

0,71 (0,55, 0,92)

TI)

Stratificētā log-rank testa p vērtība

0,011

Statistiski nozīmīgi uzlabojumi tika novēroti attiecībā uz primāro mērķa kritēriju - PFS un sekundāro mērķa kritēriju – kopējo atbildes reakcijas rādītāju (overall response rate - ORR). Novērota arī ilgāka atbildes reakcija (duration of response - DoR) (6. tabula).

22

6. tabula Pētījuma MEK115306 (COMBI-d) efektivitāti raksturojošie rezultāti

Mērķa kritērijs

Dabrafenibs + Dabrafenibs + Dabrafenibs + Dabrafenibs +

trametinibs

placebo

trametinibs

placebo

(n = 211)

(n = 212)

(n = 211)

(n = 212)

Datu apkopošanas

2013. gada 26. augusts

2015. gada 12. janvāris

datumi

PFSa

Slimības progresēšana

102 (48)

109 (51)

139 (66)

162 (76)

vai nāve, n (%)

PFS mediāna

9,3

8,8

11,0

8,8

(mēneši) (95 % TI)

(7,7; 11,1)

(5,9; 10,9)

(8,0; 13,9)

(5,9; 9,3)

Riska attiecība

0,75

0,67

(95 % TI)

(0,57; 0,99)

(0,53; 0,84)

p vērtība

0,035

<0,001

ORRb

67

51

69

53

(95 % TI)

(59,9; 73,0)

(44,5; 58,4)

(61,8; 74,8)

(46,3; 60,2)

ORR atšķirība

15e

15e

(95 % TI)

(5,9; 24,5)

(6,0; 24,5)

p vērtība

0,0015

0,0014

DoRc (mēneši) mediāna

9,2d

10,2d

12,9

10,6

(95 % TI)

(7,4; NR)

(7,5; NR)

(9,4;19,5)

(9,1; 13,8)

a – Dzīvildze bez slimības progresēšanas (pētnieka vērtējumā).

b – Vispārējais atbildes reakcijas rādītājs = pilnīga atbildes reakcija + daļēja atbildes reakcija.

c – Atbildes reakcijas ilgums.

d - Ziņošanas laikā, kad lielākā daļa (≥ 59 %) pētnieka vērtētu atbildes reakciju joprojām turpinājās.

e – ORR atšķirība, kas aprēķināta, pamatojoties uz ORR rezultātu, un nav noapaļota.

NS = nav sasniegts.

Pētījums MEK116513 (COMBI-v): MEK115306 pētījums bija nejaušināts, atklāts, III fāzes 2 terapijas grupu pētījums, lai salīdzinātu dabrafeniba un trametiniba kombinēto terapiju ar vemurafenibu monoterapijā BRAF V600 mutācijas pozitīvas nerezecējamas vai metastātiskas melanomas gadījumā. Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija OS ar galveno sekundāro mērķa kritēriju – PFS. Pacienti tika stratificēti atbilstoši laktāta dehidrogenāzes (LDH) līmenim (> normas augšējā robeža (ANR) versus  ANR) un BRAF mutācijai (V600E versus V600K).

Kopumā 704 pacienti tika nejaušināti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu trametiniba kombināciju vai vemurafenibu. Vairums pacientu piederēja baltajai rasei (> 96 %), un tie bija vīrieši (55 %), kuru vecuma mediāna bija 55 gadi (24 % vecums bija ≥ 65 gadiem). Lielākajai daļai pacientu (67 %) bija M1c slimības IV stadija (kopumā 61 %). Lielākai daļai pacientu pētījuma sākumā LDH bija ≤ ANR (67 %), ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējums bija 0 (70 %) un iekšējo orgānu slimība (78 %). Vairākumam pacientu bija BRAF V600E mutācija (89 %). Pacienti ar metastāzēm galvas smadzenēs netika iekļauti pētījumā.

Aktualizētās OS analīzes (2015. gada 13. martā) dati pierādīja statistiski nozīmīgu OS uzlabošanos, lietojot kombināciju, salīdzinājumā ar vemurafeniba monoterpiju (2. attēls). 1 gadu ilgs OS novērtējums bija 72 % kombinētai terapijai, un 65 % vemurafeniba terapijai.

Aktualizētās OS analīzes (2016. gada 15. jūlijs) dati pierādīja OS uzlabošanos, lietojot kombināciju, salīdzinājumā ar vemurafeniba monoterpiju. 3 gadu ilga OS novērtējums bija 45 % kombinētai terapijai, un 31 % vemurafeniba terapijai. OS mediāna, lietojot kombināciju, bija aptuveni 8 mēnešus garāka kā OS mediāna, lietojot dabrafeniba monoterpiju (26,1 mēneši salīdzinot ar 17,8 mēnešiem). Šie dati pierāda arī nāves riska samazināšanos (HR=0,68; 95% TI: 0,56; 0,83), atbilstoši datiem, ko ieguva OS primārajā analīzē.

23

2. attēls Pētījuma MEK116513 aktualizētā Kaplana-Meijera vispārējās dzīvildzes līkne

Dabrafenibs +

Vemurafenibs

trametinibs (n = 352)

(n = 352)

Kopējā dzīvildze 2015. gada 12. janvārī

Gadījumu skaits (%)

155 (44 %)

195 (55 %)

OS mediāna (mēneši)

25,6

18,0

Pielīdzinātā riska attiecība (95 % TI)

0,66 (0,53, 0,81)

Stratificētā log-rank testa p vērtība

<0,001

Statistiski nozīmīgi uzlabojumi tika novēroti sekundārajiem mērķa kritērijiem - PFS un ORR. Novērota arī ilgāka DoR (7. tabula).

7. tabula Pētījuma MEK115306 (COMBI-v) efektivitāti raksturojošie rezultāti

Mērķa kritērijs
PFS
Slimības progresēšana vai nāve, n (%) PFS mediāna (mēneši)
(95 % TI) Riska attiecība
(95 % TI) p vērtība
ORR (95 % TI) ORR atšķirība (95 % TI)
p vērtība
DoR (mēneši) mediāna (95 % TI)

Dabrafenibs + trametinibs (n = 352)

Vemurafenibs (n = 352)

166 (47) 11,4
(9,9; 14,9)
226 (64) (59,1; 69,4)

0,56 (0,46; 0,69)
<0,001
13 (5,7; 20,2)
0,0005

217 (62) 7,3
(5,8; 7,8)
180 (51) (46,1; 56,8)

13,8 (11,0; NR)

7,5 (7,3; 9,3)

24

Iepriekšēja BRAF inhibitoru terapija Ir ierobežoti dati par pacientiem, kuri lietojuši trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu un kuriem slimība ir progresējusi iepriekšējas BRAF inhibitoru terapijas laikā.
Pētījuma BRF113220 B daļa iekļauta tādu 26 pacientu kohorta, kuriem slimība bija progresējusi iepriekšējas BRAF inhibitora terapijas laikā. Lietojot trametinibu devā pa 2 mg vienu reizi dienā kombinācijā ar dabrafenibu pa 150 mg divas reizes dienā, pierādīta ierobežota klīniskā aktivitāte pacientiem, kuriem slimība bija progresējusi iepriekšējas BRAF inhibitora terapijas laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pētnieka novērtētais apstiprinātais atbildes reakcijas rādītājs bija 15 % (95 % TI: 4,4; 34,9) un PFS mediāna bija 3,6 mēneši (95 % TI: 1,9; 5,2). Līdzīgus rezultātus novēroja 45 pacientiem, kuriem dabrafeniba monoterapija nomainīta uz trametiniba pa 2 mg vienu reizi dienā un dabrafeniba pa 150 mg divas reizes dienā kombināciju šā pētījuma C daļā. Šiem pacientiem tika novērots apstiprināts atbildes reakcijas ātrums 13 % (95 % TI: 5,0; 27,0) ar PFS mediānu 3,6 mēneši (95 % TI: 2,4).
Pacienti ar metastāzēm galvas smadzenēs Trametiniba drošums un efektivitāte, lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, pacientiem ar BRAF V600 mutācijas pozitīvu melanomu, kuriem ir metastāzes galvas smadzenēs, ir izvērtēta nerandomizētā, atklātā, daudzcentru II fāzes pētījumā (COMBI-MB pētījums). Kopumā bija iesaistīti 125 pacienti 4 kohortās:
 A kohorta: pacienti ar BRAF V600 mutācijas pozitīvu melanomu, kuriem ir metastāzes galvas
smadzenēs bez simptomiem, bez iepriekš saņemtas lokālas terapijas galvas smadzenēs un ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējumu 0 vai 1.
 B kohorta: pacienti ar BRAF V600 mutācijas pozitīvu melanomu, kuriem ir metastāzes galvas
smadzenēs bez simptomiem, ar iepriekš saņemtu lokālu terapiju galvas smadzenēs un ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējumu 0 vai 1.
 C kohorta: pacienti ar BRAFV600D/K/R mutācijas pozitīvu melanomu, kuriem ir metastāzes
galvas smadzenēs bez simptomiem, ar vai bez iepriekš saņemtu lokālu terapiju galvas smadzenēs un ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējumu 0 vai 1.
 D kohorta: pacienti ar BRAFV600D/E/K/R mutācijas pozitīvu melanomu, kuriem ir metastāzes
galvas smadzenēs bez simptomiem, ar vai bez iepriekš saņemtu lokālu terapiju galvas smadzenēs un ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējumu 0 vai 1, vai 2.
Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija intrakraniālā atbildes reakcija A kohortai, ko definēja kā pacientu proporciju ar apstiprinātu intrakraniālo atbildes reakciju saskaņā ar norobežotu audzēju atbildes reakcijas vērtēšanas kritēriju (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors - RECIST) 1.1. versiju pēc pētnieka vērtējuma. Intrakraniālās atbildes reakcijas B, C un D kohortās pēc pētnieka vērtējuma bija pētījuma sekundārie mērķa kritēriji. B, C un D kohortu rezultāti jāvērtē piesardzīgi maza izlases lieluma dēļ, ko atspoguļo plašs 95% TI. Efektivitātes rezultāti attēloti 8 tabulā.
25

8. tabula Pētījuma COMBI-MB efektivitāti raksturojošie rezultāti, pamatojoties uz pētnieka vērtējumu

Visu ārstēto pacientu populācija

Mērķa kritērijs/

A kohorta

B kohorta

C kohorta

vērtējums

N=76

N=16

N=16

Intrakraniālās atbildes reakcijas rādītājs, % (95 % TI)

59%

56%

44%

(47,3; 70,4)

(29,9; 80,2)

(19,8; 70,1)

Intrakraniālās atbildes reakcijas ilgums, mediāna, mēneši (95% TI)

6,5

7,3

8,3

(4,9; 8,6)

(3,6; 12,6)

(1,3; 15,0)

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs, % (95% TI)

59%

56%

44%

(47,3; 70,4)

(29,9; 80,2)

(19,8; 70,1)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas, mediāna, mēneši (95% TI)

5,7

7,2

3,7

(5,3; 7,3)

(4,7; 14,6)

(1,7; 6,5)

Kopējā dzīvildze, mediāna, mēneši (95% TI)

10,8

24,3

10,1

(8,7; 17,9)

(7,9; NS)

(4,6; 17,6)

TI = Ticamības intervāls.

NS = nav sasniegts.

D kohorta N=17
59% (32,9; 81,6)
4,5 (2,8; 5,9)
65% (38,3; 85,8)
5,5 (3,7; 11,6)
11,5 (6,8; 22,4)

 Trametiniba monoterapija

Iepriekš neārstēti pacienti Trametiniba efektivitāte un drošums pacientiem, kuriem bija nerezecējama vai metastātiska melanoma ar BRAF mutācijām (V600E un V600K), vērtēti nejaušinātā, atklātā III fāzes pētījumā (MEK114267 [METRIC]). Bija nepieciešams noteikt pacientu BRAF V600 mutācijas statusu.

Pacienti (n = 322), kuri iepriekš nebija ārstēti vai bija saņēmuši vienu ķīmijterapijas kursu metastātiskas slimības ārstēšanai [ārstēt paredzēto pacientu (Intent to Treat, ITT) populācija], tika nejaušināti attiecībā 2:1, lai saņemtu trametinibu 2 mg vienu reizi dienā vai ķīmijterapiju (dakarbazīns 1 000 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām vai paklitaksels 175 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Visu pacientu ārstēšanu turpināja līdz slimības progresēšanai, nāvei vai dalības pārtraukšanai.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija novērtēt trametiniba efektivitāti salīdzinājumā ar ķīmijterapiju attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas PFS pacientiem ar progresējušu/metastātisku melanomu ar pozitīvu BRAF V600E/K mutācijas statusu, kuriem anamnēzē nebija metastāžu galvas smadzenēs (n = 273) un kurus uzskatīja par primārā mērķa kritērija vērtēšanas populāciju. Sekundārie mērķa kritēriji bija PFS ITT populācijā un OS, vispārējais atbildes reakcijas rādītājs ORR un DoR primārās efektivitātes vērtēšanas populācijā un ITT populācijā. Pēc tam, kad bija saņemts neatkarīgs apstiprinājums par slimības progresēšanu, pacientiem no ķīmijterapijas grupas bija atļauts pāriet uz trametiniba grupu. No ķīmijterapijas grupas pacientiem, kuriem bija apstiprināta slimības progresēšana, 51 pacients (47 %) pārgāja uz trametiniba grupu.

Sākotnējie rādītāji starp ārstēšanas grupām primārajā efektivitātes vērtēšanas populācijā un ITT populācijā bija līdzsvaroti. ITT populācijā 54 % pacientu bija vīrieši, un visi piederēja baltajai rasei.
Vecuma mediāna bija 54 gadi (22 % bija  65 gadus veci); visiem pacientiem ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējums bija 0 vai 1; un 3 % anamnēzē bija metastāzes galvas smadzenēs. Lielākajai daļai pacientu (87 %) ITT populācijā bija BRAF V600E mutācija, un 12 % pacientu bija BRAF V600K. Lielākā daļa pacientu (66 %) iepriekš nebija saņēmuši ķīmijterapiju progresējušas vai metastātiskas slimības ārstēšanai.

26

Efektivitāti raksturojošie rezultāti primārās efektivitātes vērtēšanas populācijā atbilda ITT populācijā iegūtajiem rezultātiem, tāpēc 9. tabulā ir ietverti dati tikai par ITT populāciju. 3. attēlā ir parādītas Kaplana-Meijera līknes, kas raksturo OS pētnieku vērtējumā (post-hoc analīze, kas veikta 2013. gada 20. maijā).

9. tabula Efektivitāti raksturojošie rezultāti pētnieku vērtējumā (ITT populācija)

Mērķa kritērijs

Trametinibs

Ķīmijterapijaa

Dzīvildze bez slimības

(n = 214)

(n = 108)

progresēšanas

PFS mediāna (mēneši)

4,8

1,5

(95 % TI)

(4,3; 4,9)

(1,4; 2,7)

Riska attiecība

0,45

(95 % TI)

(0,33; 0,63)

p vērtība

<0,0001

Vispārējais atbildes reakcijas

22

8

rādītājs (%)

ITT = ārstēt paredzēto pacientu populācija, PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas; TI = ticamības intervāls.

a

Ķīmijterapijas grupā tika iekļauti pacienti, kuri lietoja dakarbazīnu (DTIC) 1000 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām

vai paklitakselu 175 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām.

Atbilstošs PFS rezultāts bija arī pacientu apakšgrupā, kuriem bija melanoma ar pozitīvu V600K mutācijas statusu (RA = 0,50; [95 % TI: 0,18; 1,35], p = 0,0788).

Pamatojoties uz datu apkopojumu 2013. gada 20. maijā, veica OS papildu analīzi; skatīt 10. tabulu. 2011. gada oktobrī uz otru grupu bija pārgājuši 47 % pētāmo personu, bet 2013. gada maijā — 65 % pētāmo personu.

10. tabula Dzīvildzes primārās un post-hoc analīzes dati

Datu

Ārstēšana

apkopošanas

datumi

2011. gada Ķīmijterapija

26. oktobris (n = 108)

Trametinibs

(n = 214)

2013. gada Ķīmijterapija

20. maijs

(n = 108)

Trametinibs

(n = 214)

NS = nav sasniegts.

Nāves gadījumu skaits (%) 29 (27)

OS mediāna, mēneši (95 % TI)
NS

35 (16) NS

Riska attiecība (95 % TI)
0,54 (0,32; 0,92)

Procentuālā 12 mēnešu dzīvildze (95 % TI) NS
NS

67 (62) 137 (64)

11,3 (7,2; 14,8) 15,6 (14,0; 17,4)

0,78 (0,57; 1,06)

50 (39;59) 61(54; 67)

27

3. attēls Kaplana-Meijera vispārējās dzīvildzes līknes (OS ad hoc analīze, 2013. gada 20. maijs)
Iepriekš saņemta BRAF inhibitoru terapija Vienas grupas II fāzes pētījumā, kas plānots tā, lai vērtētu objektīvās atbildes reakcijas rādītāju, drošumu un farmakokinētiku pēc trametiniba lietošanas devā 2 mg vienu reizi dienā pacientiem, kuriem bija metastātiska melanoma ar BRAF V600E, V600K vai V600D mutāciju (MEK113583), tika iesaistītas divas atsevišķas kohortas: A kohorta: pacienti, kuri iepriekš ārstēti ar BRAF inhibitoru un iepriekš ir vai nav saņēmuši arī citu terapiju; B kohorta: pacienti ar vismaz 1 iepriekš saņemtu ķīmijterapiju vai imūnterapiju, bez iepriekš saņemtas ārstēšanas ar BRAF inhibitoru. Šī pētījuma A kohortā trametinibs neuzrādīja klīnisku aktivitāti pacientiem, kuriem slimība bija progresējusi iepriekšējas BRAF inhibitora terapijas laikā.
28

III pakāpes melanomas adjuvanta ārstēšana
BRF115532 (COMBI-AD) Efektivitāte un drošums, lietojot dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu, bija pētīts III fāzes daudzcentru, nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā iekļāva pacientus ar BRAF V600 E/K mutācijas pozitīvu III pakāpes (IIIA [limfmezglu metastāze >1 mm], IIIB vai IIIC pakāpe) melanomu, pēc pilnīgas tās rezekcijas.
Pacienti tika nejaušināti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu kombinētu terapiju (dabrafenibs 150 mg divas reizes dienā un trametinibs 2 mg vienu reizi dienā), vai divus placebo 12 mēnešus. Iekļaušanai pētījumā bija nepieciešama pilnīga melanomas rezekcija ar pilnīgu limfadenektomiju 12 nedēļu laikā pilrms nejaušināšanas. Nebija pieļaujama nekāda sistēmiska pretvēža ārstēšana, tajā skaitā arī staru terapija. Pacienti ar iepriekš esošu ļaundabīgu audzēju, ja slimības pazīmju nav 5 gadus, bija piemēroti pētījumam. Pacienti ar ļaundabīgu audzēju, kam apstiprināta RAS aktivizējoša mutācija, nebija piemēroti pētījumam. Pacientus stratificēja, ņemot vērā BRAF mutāciju (V600E salīdzinājumā ar V600K) un slimības pakāpi pirms operācijas, izmantojot Amerikas Apvienotās pretvēža komisijas (AJCC – American Joint Committee on Cancer) 7. izdevumu par melanomas klasifikācijas sitēmu (pēc III pakāpes apakšgrupas, norādot atšķirīgu skarto limfmezglu daudzumu, primārā audzēja lielumu un čūlošanos). Primārais mērķa kritērijs bija pētnieka vērtētā dzīvildze bez recidīva (RFS - relapse-free survival), kas definēta kā laiks no nejaušināšanas līdz slimības recidīvam vai nāvei jebkura iemesla dēļ. Radioloģiska audzēja novērtēšana tika veikta ik pēc 3 mēnešiem pirmajos divos gados un turpmāk ik pēc 6 mēnešiem līdz pirmajam slimības recidīvam. Sekundārie mērķa kritēriji ietvēra kopējo dzīvildzi (OS – overall survival; galvenais sekundārais mērķa kritērijs), recidīva neesamību (FFR – freedom from relapse) un dzīvildze bez distālām metastāzēm (DMFS - distant metastasis-free survival).
Kopumā 870 pacienti tika nejaušināti kombinētas terapijas (n=438) un placebo (n=432) grupās. Vairums pacientu bija baltās rases (99%) un vīrieši (55%), ar vecuma mediānu 51 gads (18% bija ≥65 gadi). Pētījumā iekļāva pacientus ar visām III pakāpes slimības apakšgrupām pirms rezekcijas; 18% no šiem pacientiem bija skarti limfmezgli, ko identificēja tikai mikroskopiski, un nebija primārā audzēja čūlošanās. Vairumam pacientu bija BRAF V600E mutācija (91%). Novērojuma laika mediāna (laiks no randomizācijas līdz pēdējai vizītei vai nāvei) bija 2,83 gadi dabrafeniba kombinācijā ar trametinibu grupā un 2,75 gadi placebo grupā.
RFS primārās analīzes dati ir atspoguļoti 11. tabulā. Pētījums uzrādīja statistiski nozīmīgu RFS primāro iznākumu atšķirību starp ārstēšanas grupām, ar RFS mediānu 16,6 mēneši placebo grupā un pagaidām vēl nesasniegtu zāļu kombinācijas grupā (HR: 0,47; 95% ticamības intervāls: (0,39; 0,58); p=1,53×10-14). RFS ieguvums bija pārliecinoši pierādīts pacientu subgrupās, ietverot vecumu, dzimumu un rasi. Rezultāti bija pārliecinoši arī slimības pakāpes stratifikācijas faktoriem un BRAF V600 mutācijas tipam.
29

11. tabula Pētnieka vērtētie RFS rezultāti pētījumam BRF115532 (COMBI-AD)

Dabrafenibs + Trametinibs

Placebo

RFS parametrs

N=438

N=432

Notikumu skaits, n (%)

166 (38%)

248 (57%)

Slimības atjaunošanās

163 (37%)

247 (57%)

Recidīvs ar distālām metastāzēm

103 (24%)

133 (31%)

Nāve

3 (<1%)

1 (<1%)

Mediāna (mēneši)

NN

16,6

(95% TI)

(44,5; NN)

(12,7; 22,1)

Riska attiecība[1]

0,47

(95% TI)

(0,39; 0,58)

p-vērtība[2]

1,53×10-14

1- gada rādītājs (95% TI)

0,88 (0,85; 0,91)

0,56 (0,51; 0,61)

2- gada rādītājs (95% TI)

0,67 (0,63; 0,72)

0,44 (0,40; 0,49)

3- gada rādītājs (95% TI)

0,58 (0.54; 0,64)

0,39 (0,35; 0,44)

[1] Riska attiecība (HR – hazard ratio) ir iegūta no stratificēta Pike modeļa.

[2] P-vērtība ir iegūta no divpusēji stratificēta logrank testa (stratifikācijas faktori bija slimības pakāpe -

IIIA, salīdzinot ar IIIB un salīdzinot ar IIIC un BRAF V600 mutācijas tips– V600E, salīdzinot ar

V600K).

NN = nav nosakāms.

Pamatojoties uz atjauninātajiem datiem ar papildus 10 mēnešu novērojuma periodu, salīdzinājumā ar primāro analīzi (minimālais novērojuma periods 40 mēneši), RFS ieguvums saglabājās ar aprēķināto HR 0,49 [95% TI: (0,40; 0,59)] (4. attēls).

30

4. attēls Kaplana-Meijera RFS līknes pētījumam BRF115532 (ITT populācija, atjaunoti rezultāti)

Dzīvo bez recidīva proporcija

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1
0

Grupa

N Notikumi Mediāna, mēneši (95% CI)

Dabrafenibs + Trametinibs 438 177

NA (46,9, NA)

Placebo

432 254

16,6 (12,7, 22,1)

Recidīva HR = 0,49

95% CI (0,40, 0,59)

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64

Riskam pakļauto pacientu skaits

Laiks kopš nejaušināšanas (mēneši)

Dabrafenibs 438 405 381 354 324 281 262 249 236 227 183 148 92 47 13 2 0 + Trametinibs

Placebo

432 322 263 219 198 178 168 164 157 147 128 107 63 27 4

10

Pamatojoties uz 153 notikumiem (60 [14%] kombinētas terapijas grupā un 93 [22%] placebo grupā], kas atbilst 26% no kopējā 597 OS notikumu mērķa skaita; aprēķinātā OS riska attiecība bija 0,57 (95% TI: 0,42; 079; p=0,0006). Šie rezultāti nesasniedza iepriekš noteikto robežu, lai iegūtu statistisku nozīmīgumu šajā pirmajā OS starpposmu analīzē (HR=0,50; p=0,000019). Prognozētās dzīvildzes 1. un 2. gadā pēc nejaušināšanas bija 97% un 91% kombinētas terapijas grupā un attiecīgi 94% un 83% placebo grupā.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pētījums BRF113928 Efektivitāte un drošums, lietojot dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu, bija pētīts II fāzes trīs kohortu, daudzcentru, nerandomizētā un atvērta tipa pētījumā, kurā iekļāva pacientus ar IV pakāpes NSCLC ar BRAF V600E mutāciju. Primārais mērķa kritērijs bija ORR saskaņā ar norobežotu audzēju atbildes reakcijas vērtēšanas kritērijiem RECIST 1.1 pēc pētnieka vērtējuma. Sekundārie mērķa kritērija ietvēra DoR, PFS, OS, drošumu un populācijas farmakokinētiku. ORR, DoR un PFS kā jutīguma analīzes rādītāju vērtēja arī Neatkarīga izvērtēšanas komiteja (Independent Review Committee – IRC).

Kohortas pētījumā tiek iekļautas secīgi:  A kohorta: monoterapija (dabrafenibs 150 mg divas reizes dienā), iekļauti 84 pacienti.
78 pacienti iepriekš saņēmuši sistēmisku ārstēšanu metastātiskai slimībai;  B kohorta: kombinēta terapija (dabrafenibs 150 mg divas reizes dienā un trametinibs 2 mg vienu
reizi dienā), iekļauti 59 pacienti. 57 pacienti iepriekš saņēmuši 1-3 sistēmiskas ārstēšanas kursus metastātiskai slimībai. 2 pacientiem nav iepriekš bijusi sistēmiska ārstēšana un viņi bija iekļauti C kohortā iesaistīto pacientu analīzei;  C kohorta: kombinēta terapija (dabrafenibs 150 mg divas reizes dienā un trametinibs 2 mg vienu reizi dienā), 34 pacienti. Visi pacienti metastātiskas slimības ārstēšanai saņēma pētījuma zāles kā pirmo izvēles līdzekli.

31

No visiem 93 pacientiem, kuri bija iekļauti B un C kohortā, lai saņemtu kombinētu terapiju, vairums bija baltās rases pārstāvji (>90%), līdzīgā daudzumā sievietes un vīrieši (54% pret 46%), ar vecuma mediānu 64 gadi pacientiem, kuri saņēma otro vai tālāku ārstēšanas kursu, un 68 gadi pacientiem, kuri saņēma pirmo ārstēšanas kursu. Vairums pacientu (94%), kurus iekļāva kohortās kombinētas terapijas saņemšanai, ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējums bija 0 vai 1. 26 (28%) nekad nav smēķējuši. Vairumam pacientu bija ne-plakanšūnu histoloģiska atrade. Populācijā, kura iepriekš bija saņēmusi ārstēšanu, 38 pacientiem (67%) bijis viens sistēmisks pretvēža ārstēšanas kurss metastātiskai slimībai.

No pētnieka vērtētā ORR primāram mērķa kritērijam populācijā, kas saņēma pirmo ārstēšanas kursu, ORR bija 61,1% (95% TI, 43,5; 76,9%) un populācijā, kas iepriekš bija saņēmusi ārstēšanu, ORR bija 66,7% (95% TI, 52,9; 78,6%). Šie rezultāti sasniedza statistisku ticamību, lai noraidītu nulles hipotēzi, ka šajā NSCLC populācijā, lietojot dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu, ORR bija mazāks vai vienāds ar 30%. IRC vērtētie ORR rezultāti bija atbilstoši pētnieka vērtējumam. Atbildes reakcija bija noturīga, pētnieka vērtējumā iepriekš ārstētajā populācijā DoR mediāna sasniedza 9,8 mēnešus (95% TI, 6,9; 16,0). Populācijā, kurā saņēma pirmo ārstēšanas kursu, 68% pacientu pēc 9 mēnešiem slimība nebija progresējusi. DoR un PFS mediānas pagaidām nebija nosakāmas (12. tabula).

12. tabula Efektivitātes kopsavilkums kombinētu terapiju saņēmušām kohortām, pamatojoties uz pētnieka un neatkarīga radiologa pārskatu

Mērķa kritērijs
Kopējā apstiprinātā atbildes reakcija n (%) (95% TI)
DoR mediāna Mēneši (95% TI) PFS mediāna Mēneši (95% TI)

Vērtētājs
Pētnieks
IRC Pētnieks
IRC Pētnieks
IRC

Kombinētas terapijas pirmais kurss N=361
22 (61,1%) (43,5; 76,9)

Kombinētas terapijas otrs un tālāks kurss N=571
38 (66,7%) (52,9; 78,6)

22 (61,1%) (43,5; 76,9) NI2 (8,3; NI) NI (6,9; NI)
-3 -3

36 (63,2%) (49,3; 75,6) 9,8 (6,9; 16,0) 12,6 (5,8; NI)
10,2 (6,9; 16,7) 8,6 (5,2; 16,8)

OS mediāna

-

24,6 (11,7; NI)4

18,2 (14,3; NI)

Mēneši (95% TI)

1 Datu vākšanas beigu datums: 2016. gada8. augusts. 2 NI: nav izvērtējams. 3 PFS mediāna pagaidām nav nosakāma. 4 Notikumu biežums OS aprēķināšanai bija 28% un tādējādi definētajai mediānas vērtībai vēl ir

jāpalielinās.

Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus trametinibam melanomas un ļaundabīgu audzēju ārstēšanai visās pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

32

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pēc perorālas lietošanas trametinibs uzsūcas, un laika mediāna līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai ir 1,5 stundas pēc zāļu lietošanas. Vienreizējas 2 mg tablešu devas vidējā absolūtā biopieejamība atbilst 72 % no intravenozas (i.v.) mikrodevas biopieejamības. Pēc atkārtotas zāļu lietošanas iedarbība (Cmax un AUC) palielinājās proporcionāli devai. Pēc 2 mg devas lietošanas katru dienu vienu reizi dienā līdzsvara stāvoklī Cmax, AUC(0-) ģeometriskais vidējais rādītājs un koncentrācija pirms zāļu devas lietošanas bija attiecīgi 22,2 ng/ml, 370 ng*h/ml un 12,1 ng/ml ar zemu maksimālās un zemākās koncentrācijas attiecību (1,8). Variabilitāte starp personām līdzsvara koncentrācijā bija zema (<28 %). Lietojot zāles 2 mg devā vienu reizi dienā atkārtoti katru dienu, trametinibs uzkrājas ar vidējo uzkrāšanās attiecību 6,0. Līdzsvara koncentrācija tika sasniegta 15. dienā.
Vienreizējas trametiniba devas lietošana kopā ar treknu augstas kaloritātes maltīti, attiecīgi par 70 % un 10 % samazināja Cmax un AUC vērtību, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).
Izkliede
Ar plazmas proteīniem saistās 97,4 % trametiniba. Trametiniba izkliedes tilpums bija aptuveni 1 200 l, nosakot pēc intravenozas 5 g mikrodevas ievadīšanas.
Biotransformācija
In vitro un in vivo pētījumi liecināja, ka trametinibs tiek metabolizēts galvenokārt tikai deacetilācijas ceļā vai kombinācijā ar monooksigenāciju. Deacetilētais metabolīts tiek tālāk metabolizēts glikuronizācijas ceļā. CYP3A4 oksidāciju uzskata par mazāk svarīgu metabolisma ceļu. Deacetilāciju mediē karboksilesterāzes 1b, 1c un 2, ar iespējamu citu hidrolītisku enzīmu iesaistīšanos.
Pēc vienreizējas un atkārtotām trametiniba devām galvenais plazmā cirkulējošais komponents ir trametinibs.
Eliminācija
Vidējais terminālais eliminācijas pusperiods pēc vienreizējas devas lietošanas ir 127 stundas (5,3 dienas). Trametiniba plazmas i.v. klīrenss ir 3,21 l/h.
Ilgā eliminācijas pusperioda dēļ kopējā devas atgūstamība pēc radioloģiski iezīmētas trametiniba šķīduma devas vienreizējas perorālas lietošanas pēc 10 dienu paraugu ņemšanas perioda bija zema (<50 %). Ar zālēm saistītais materiāls galvenokārt izdalās ar fēcēm (>80 % no atgūtās radioaktivitātes) un nelielā daudzumā ar urīnu (≤19 %). Sākotnējā savienojuma veidā urīnā tika atgūti mazāk nekā 0,1 % no izvadītās devas.
Īpašas pacientu grupas
Aknu darbības traucējumi
Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka nedaudz paaugstināts bilirubīna un/vai AsAT līmenis (pēc Nacionālā Vēža institūta [National Cancer Institute, NCI] klasifikācijas) būtiski neietekmē perorāli lietota trametiniba klīrensu. Dati par pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem nav pieejami. Tā kā metabolisms un izvadīšana ar žulti ir galvenie trametiniba eliminācijas ceļi, trametinibs piesardzīgi jālieto pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
33

Nieru darbības traucējumi
Ņemot vērā trametiniba vājo izvadīšanu caur nierēm, maz ticams, ka nieru darbības traucējumi varētu klīniski nozīmīgi ietekmēt trametiniba farmakokinētiku. Trametiniba farmakokinētiku, izmantojot populācijas farmakokinētikas analīzi, raksturoja 223 pacientiem, kuri bija iesaistīti trametiniba klīniskajos pētījumos un kuriem bija viegli nieru darbības traucējumi, un 35 pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem. Viegli un vidēji smagi nieru darbības traucējumi neietekmēja trametiniba iedarbību (< 6 % jebkurā grupā). Dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav pieejami (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi (vecuma diapazons no 19 līdz 92 gadiem), vecumam nebija būtiskas klīniskas ietekmes uz trametiniba farmakokinētiku. Dati par drošumu pacientiem, kuru vecums ir ≥ 75 gadi, ir ierobežoti (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Rase
Dati, lai novērtētu rases potenciālo ietekmi uz trametiniba farmakokinētiku, nav pietiekami, jo klīniskā pieredze aprobežojas ar baltās rases cilvēkiem.
Pediatriskā populācija
Pētījumi, lai pētītu trametiniba farmakokinētiku pediatriskajiem pacientiem, nav veikti.
Ķermeņa masa un dzimums
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, konstatēts, ka dzimums un ķermeņa masa ietekmē trametiniba perorālo klīrensu. Lai gan mazāka auguma sievietēm ir prognozējama augstāka ekspozīcija nekā smagākiem vīriešiem, maz ticams, ka šīs atšķirības būtu klīniski nozīmīgas, un devas pielāgošana nav nepieciešama.
Zāļu mijiedarbība
Trametiniba ietekme uz zāles metabolizējošiem enzīmiem un transporta proteīniem: in vitro un in vivo dati liecina, ka trametinibs neietekmē citu zāļu farmakokinētiku. Pamatojoties uz in vitro pētījumiem, trametinibs nav CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 un CYP3A4 inhibitors. Konstatēts, ka in vitro trametinibs darbojas kā CYP2C8, CYP2C9 un CYP2C19 inhibitors, CYP3A4 induktors un transporta proteīnu OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp un BCRP inhibitors. Tomēr, ņemot vērā trametiniba mazo devu un vāju klīnisko sistēmisko iedarbību, kas ir līdzīga in vitro inhibīcijas potenciālam vai indukcijas vērtībām, trametinibs nav uzskatāms par šo enzīmu vai transporta proteīnu inhibitoru vai induktoru in vivo, lai gan ir iespējama īslaicīga BCRP substrātu inhibīcija zarnu traktā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Citu zāļu ietekme uz trametinibu: in vivo un in vitro dati liecina, ka citas zāles neietekmē trametiniba farmakokinētiku. Trametinibs nav CYP enzīmu vai izplūdes transporta proteīna BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 un MATE1 substrāts. Trametinibs ir BSEP un izvades transporta proteīna P-gp in vitro substrāts. Kaut arī ir maz ticams, ka trametiniba iedarbību ietekmēs BSEP inhibīcija, nevar izslēgt paaugstinātu trametiniba līmeni aknu P-gp inhibīcijas dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu).
34

5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Trametiniba kancerogenitātes pētījumi nav veikti. Pētījumos, kuros vērtēja reversās mutācijas baktērijās, hromosomu aberācijas zīdītāju šūnās un žurku kaulu smadzeņu kodoliņos, trametinibs nebija genotoksisks.
Trametinibs var ietekmēt sieviešu auglību, jo atkārtotu devu pētījumos ar žurku mātītēm, iedarbības, kas ir zemāka par klīnisko iedarbību cilvēkiem, pamatojoties uz AUC, gadījumā novērota cistisku folikulu skaita palielināšanās un corpora lutea samazināšanās.
Papildus, jaunām žurkām lietojot trametinibu, novēroja samazinātu olnīcu svaru, mātīšu dzimumpazīmju nelielas novirzes (maksts atvēršanos un redzamo krūts dziedzera izvadkanālu gala sabiezējumu biežuma palielināšanos) un nelielu dzemdes virsmas epitēlija hipertrofiju. Visi šie efekti bija atgriezeniski pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas un bija saistīti ar farmakoloģiju. Savukārt līdz 13 nedēļas ilgos toksicitātes pētījumos ar žurkām un suņiem nenovēroja ārstēšanas ietekmi uz tēviņu reproduktīvajiem audiem.
Embriofetālās attīstības toksicitātes pētījumos ar žurkām un trušiem trametinibs izraisīja toksicitāti mātītei un attīstības toksicitāti. Žurkām novēroja samazinātu augļa svaru un pastiprinātu augļa bojāeju pēc ieligzdošanās, ja iedarbība, pamatojoties uz AUC, bija zemāka vai nedaudz augstāka par klīnisko iedarbību. Embriofetālās attīstības toksicitātes pētījumos ar trušu mātītēm novēroja samazinātu augļa svaru, palielinātu spontāno abortu skaitu, palielinātu nepilnīgas pārkaulošanās un skeleta patoloģiju sastopamību subklīniskas iedarbības gadījumā, vērtējot pēc AUC.
Atkārtotu devu pētījumos ietekme pēc trametiniba iedarbības galvenokārt tiek konstatēta ādā, kuņģa-zarnu traktā, hematoloģiskajā sistēmā, kaulos un aknās. Lielākā daļa atrades ir atgriezeniska pēc zāļu nelietošanas perioda. Žurkām pēc 8 nedēļām, lietojot ≥ 0,062 mg/kg dienā (aptuveni 0,8 reizes pārsniedz klīnisko iedarbību cilvēkiem, pamatojoties uz AUC), novēroja hepatocelulāru nekrozi un paaugstinātu transamināžu līmeni.
Pelēm pēc 3 nedēļām, lietojot trametinibu devā ≥ 0,25 mg/kg dienā (aptuveni 3 reizes pārsniedz klīnisko iedarbību cilvēkiem, vērtējot pēc AUC), novēroja palēninātu sirdsdarbību, samazinātu sirds svaru un samazinātu kreisā kambara darbību, bet bez histoloģiskas sirds patoloģijas. Pieaugušām žurkām vairāku orgānu mineralizācija bija saistīta ar paaugstinātu fosfora koncentrāciju serumā, un tā bija cieši saistīta ar nekrozi sirdī, aknās un nierēs un asiņošanu plaušās, kad iedarbība bija līdzīga klīniskajai iedarbībai cilvēkiem. Žurkām tika novērota augšanas zonas hipertrofija un pastiprināta kaulu vielmaiņa, taču maz ticams, ka augšanas zonas hipertrofija varētu būt klīniski nozīmīga pieaugušiem cilvēkiem. Žurkām un suņiem, lietojot trametinibu klīniskās iedarbības vai zemākā līmenī, novēroja kaulu smadzeņu nekrozi, limfoīdu atrofiju aizkrūts dziedzerī un GALT un limfoīdu nekrozi limfmezglos, liesā un aizkrūts dziedzerī, kas varētu negatīvi ietekmēt imunitāti. Jaunām žurkām novēroja palielinātu sirds masu bez histoloģiskām novirzēm, lietojot 0,35 mg/kg/dienā (aptuveni divkārt pārsniedz klīnisko iedarbību cilvēkiem, vērtējot pēc AUC).
In vitro peļu fibroblastu 3T3 neitrāli sarkanā piesaistes (Neutral Red Uptake (NRU)) testā trametinibs bija fototoksisks, izmantojot būtiski lielākas koncentrācijas nekā klīniskā iedarbība (IC50 pie 2.92 µg/ml, ≥ 130 reižu pārsniedz klīnisko iedarbību, balstoties uz Cmax), kas norāda, ka fototoksiskuma risks pacientiem, kuri lieto trametinibu, ir zems.
Kombinācija ar dabrafenibu
Pētījumā suņiem, kurā trametinibs un dabrafenibs tika dots kombinācijā 4 nedēļas, kuņģa-zarnu trakta toksicitātes pazīmes un samazinātu limfoīdo šūnu veidošanos tīmusā novēroja pie mazākām devām nekā suņiem, kam dots trametinibs viens pats. Pretējā gadījumā, līdzīga toksicitāte tika novērota salīdzinošos monoterapijas pētījumos.
35

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mekinist 0,5 mg apvalkotās tabletes Tabletes kodols Mannīts (E421) Mikrokristāliskā celuloze (E460) Hipromeloze (E464) Kroskarmelozes nātrija sāls (E468) Magnija stearāts (E470b) Nātrija laurilsulfāts Koloidāls silīcija dioksīds (E551)
Tabletes apvalks Hipromeloze (E464) Titāna dioksīds (E171) Polietilēnglikols Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
Mekinist 2 mg apvalkotās tabletes Tabletes kodols Mannīts (E421) Mikrokristāliskā celuloze (E460) Hipromeloze (E464) Kroskarmelozes nātrija sāls (E468) Magnija stearāts (E470b) Nātrija laurilsulfāts Koloidāls silīcija dioksīds (E551)
Tabletes apvalks Hipromeloze (E464) Titāna dioksīds (E171) Polietilēnglikols Polisorbāts 80 (E433) Sarkanais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērta pudele
2 gadi.
Atvērta pudele
30 dienas temperatūrā, kas nepārsniedz 30°C.
36

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt ledusskapī (2°C –8°C). Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma. Turēt pudeli cieši aizvērtu. Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu pirmās atvēršanas skatīt 6.3. apakšpunktā. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu. Pudelē ir ievietots desikants. Iepakojumu lielums: vienā pudelē ir 7 vai 30 tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) Mekinist 0,5 mg apvalkotās tabletes EU/1/14/931/001 EU/1/14/931/002 Mekinist 2 mg apvalkotās tabletes EU/1/14/931/005 EU/1/14/931/006
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2014. gada 30. jūnijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2019. gada 14. februāris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
37

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
38

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Glaxo Wellcome, S.A. Avda. Extremadura, 3 09400, Aranda de Duero Burgos Spānija
Novartis Pharmaceuticals UK Limited Frimley Business Park Frimley Camberley, Surrey GU16 7SR Lielbritānija
Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Vācija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
39

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
40

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
41

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Mekinist 0,5 mg apvalkotās tabletes trametinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur trametiniba dimetilsulfoksīdu, kura daudzums atbilst 0,5 mg trametiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 7 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Satur desikantu; to nedrīkst izņemt vai ēst.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
42

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
Uzglabāt ledusskapī. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma. Turēt pudeli cieši aizvērtu.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/931/001 EU/1/14/931/002

7 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ mekinist 0.5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

43

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Mekinist 0,5 mg tabletes trametinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur trametiniba dimetilsulfoksīdu, kura daudzums atbilst 0,5 mg trametiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 7 tabletes 30 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī oriģinālajā pudelē. Turēt pudeli cieši aizvērtu.
44

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Novartis Europharm Limited

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/931/001 EU/1/14/931/002

7 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

45

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Mekinist 2 mg apvalkotās tabletes trametinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur trametiniba dimetilsulfoksīdu, kura daudzums atbilst 2 mg trametiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 7 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Satur desikantu; to nedrīkst izņemt vai ēst.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma. Turēt pudeli cieši aizvērtu.
46

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/931/005 EU/1/14/931/006

7 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ mekinist 2 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

47

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Mekinist 2 mg tabletes trametinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur trametiniba dimetilsulfoksīdu, kura daudzums atbilst 2 mg trametiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 7 tabletes 30 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī oriģinālajā pudelē. Turēt pudeli cieši aizvērtu.
48

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Novartis Europharm Limited

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/931/005 EU/1/14/931/006

7 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

49

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
50

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Mekinist 0,5 mg apvalkotās tabletes Mekinist 2 mg apvalkotās tabletes
trametinibum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, medicīnas māsai vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, medmāsu vai farmaceitu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Mekinist un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Mekinist lietošanas 3. Kā lietot Mekinist 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Mekinist 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Mekinist un kādam nolūkam to lieto
Mekinist ir zāles, kuru sastāvā ir aktīvā viela trametinibs. To lieto vai nu vienu pašu, vai kombinācijā ar citām zālēm, kas satur dabrafenibu, lai ārstētu ādas vēža veidu, ko sauc par melanomu, kas ir izplatījusies uz citām ķermeņa daļām vai nav likvidējama ķirurģiski.
Mekinist kombinācijā ar dabrafenibu lieto arī, lai novērstu melanomas atjaunošanos pēc tās likvidēšanas ķirurģiski.
Mekinist kombinācijā ar dabrafenibu lieto arī, lai ārstētu plaušu vēža veidu, ko sauc par nesīkšūnu plaušu vēzi (NSCLC – non-small cell lung cancer).
Abu vēžu gadījumā ir īpašas izmaiņas (mutācija) gēna, ko sauc par “BRAF”, V600 pozīcijā. Šī mutācija gēnā varētu būt izraisījusi vēža attīstību. Jūsu zāles iedarbojas uz olbaltumvielām, kuras veidojas no šī mutētā gēna, un palēnina vai aptur vēža attīstību.
2. Kas Jums jāzina pirms Mekinist lietošanas
Mekinist var lietot tikai tādas melanomas un NSCLC ārstēšanai, kurai ir BRAF mutācija. Tādēļ pirms ārstēšanas uzsākšanas Jūsu ārsts veiks pārbaudi, lai noteiktu šīs mutācijas esamību.
Ja Jūsu ārsts izlems, ka Jums jāsaņem ārstēšana ar Mekinist un dabrafeniba kombināciju, izlasiet rūpīgi dabrafeniba lietošanas instrukciju, kā arī šo lietošanas instrukciju.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, vaicājiet ārstam, medmāsai vai farmaceitam.
Nelietojiet Mekinist šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret trametinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Ja domājat, ka tas attiecas uz Jums, konsultējieties ar ārstu.
51

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. Jūsu ārstam jāzina, vai Jums:  ir jebkādi aknu darbības traucējumi. Jūsu ārsts var paņemt asins paraugus, lai kontrolētu Jūsu
aknu darbību, kamēr Jūs lietojat šīs zāles;  ir vai jebkad iepriekš ir bijuši nieru darbības traucējumi;  ir vai jebkad iepriekš ir bijuši plaušu vai elpošanas traucējumi;  ir sirdsdarbības traucējumi, piemēram, sirds mazspēja (var izraisīt elpas trūkumu, apgrūtinātu
elpošanu guļus stāvoklī, pēdu vai kāju tūsku) vai sirds ritma traucējumi. Ārsts pārbaudīs Jūsu sirdsdarbības funkciju pirms ārstēšanas un tās laikā;  ir acu problēmas, tai skaitā acs vēnas nosprostojums (tīklenes vēnas oklūzija) vai acu pietūkums, ko var izraisīt šķidruma noplūdes blokāde (horioretinopātija).
Pirms Jūs uzsākat lietot Mekinist kombinācijā ar dabrafenibu, Jūsu ārstam jāzina, vai Jums:  ir bijis cita veida vēzis, kas nav melanoma vai NSCLC, jo Jums var būt lielāks risks saslimt
ar ne-ādas vēzi, ja lietojat Mekinist.
Ja domājat, ka jebkas no šī attiecas uz Jums, konsultējieties ar ārstu.
Stāvokļi, kuriem Jums jāpievērš uzmanība
Dažiem cilvēkiem, kuri lieto Mekinist, rodas citi stāvokļi, kuri var būt būtiski. Jums jāzina par svarīgiem simptomiem, kuriem Jums jāpievērš uzmanība.
Asiņošana Lietojot Mekinist vai Mekinist un dabrafeniba kombināciju, var rasties smaga asiņošana, tai skaitā Jūsu smadzenēs, gremošanas sistēmā (piemēram, kuņģī, taisnajā zarnā vai zarnās), plaušās un citos orgānos, kas var izraisīt nāvi. Simptomi var ietvert:  galvassāpes, reiboni vai vājuma sajūtu;  asinis izkārnījumos vai melnus izkārnījumus;  asinis urīnā;  sāpes vēderā;  klepu/vemšanu ar asins piejaukumu.
Pastāstiet ārstam pēc iespējas ātrāk, ja Jums rodas jebkurš no šiem simptomiem.
Drudzis Lietojot Mekinist vai Mekinist un dabrafeniba kombināciju, var rasties drudzis, lai gan tas ir vairāk iespējams, ja lietojat kombinētu ārstēšanu (skatīt arī 4. punktu). Dažos gadījumos, cilvēkiem, kuriem ir drudzis, var attīstīties pazemināts asinsspiediens, reibonis vai citi simptomi. Ja Jums ir temperatūra virs 38,5ºC, lietojot Jums parakstītās zāles, nekavējoties pastāstiet to savam ārstam.
Sirdsdarbības traucējumi Mekinist var izraisīt sirdsdarbības traucējumus vai paasināt jau esošas sirds problēmas (skatīt arī “Sirds slimības” 4. punktā) cilvēkiem, kuri lieto Mekinist kombinācijā ar dabrafenibu. Pastāstiet ārstam, ja Jums ir sirds slimība. Pirms ārstēšanas uzsākšanas un šo zāļu lietošanas laikā Jūsu ārsts veiks pārbaudes, lai pārliecinātos, ka Jūsu sirds darbojas pilnvērtīgi. Nekavējoties ziņojiet ārstam, ja jūtat sirdsklauves, paātrinātu vai neregulāru sirdsdarbību vai ja Jums rodas reibonis, nogurums, apreibuma sajūta, elpas trūkums vai kāju pietūkums. Ja nepieciešams, ārsts var izlemt pārtraukt Jūsu ārstēšanu ar šīm zālēm vai izbeigt to pavisam.
Izmaiņas Jūsu ādā, kas var liecināt par jaunu ādas vēzi Ārsts pārbaudīs Jūsu ādu pirms šo zāļu lietošanas uzsākšanas un regulāri to lietošanas laikā. Ja pamanāt jebkādas izmaiņas savā ādā, lietojot šīs zāles vai pēc ārstēšanas (skatīt arī 4. punktu), nekavējoties pastāstiet to savam ārstam.
52

Acu bojājumi Šo zāļu lietošanas laikā ārstam jāveic Jums acu izmeklējumi. Nekavējoties informējiet ārstu, ja ārstēšanas laikā Jums rodas acu apsārtums un kairinājums, redzes miglošanās, sāpes acīs vai citas redzes izmaiņas (skatīt arī 4. punktu). Mekinist var izraisīt acu bojājumus, tai skaitā aklumu. Mekinist nav ieteicams, ja jebkad agrāk ir bijis acs vēnas nosprostojums (tīklenes vēnas oklūzija). Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums rodas sekojoši ar acīm saistīt simptomi: neskaidra redze, redzes zudums vai citas redzes izmaiņas, krāsainu punktu redzēšana vai oreola (izplūdušas kontūras ap priekšmetiem) saskatīšana ārstēšanas laikā. Ja nepieciešams, ārsts var izlemt pārtraukt ārstēšanu uz laiku vai izbeigt to pavisam.
Aknu darbības traucējumi Lietojot Mekinist vai Mekinist un dabrafeniba kombināciju, var rasties aknu darbības traucējumi, kas var attīstīties par smagiem stāvokļiem, piemēram, hepatītu un aknu mazspēju, kuru iznākums var būt letāls. Jūsu ārsts Jūs regulāri pārbaudīs. Pazīmes, ka Jūsu aknas varētu nestrādāt pareizi, var ietvert:  ēstgribas zudumu;  sliktu dūšu (šķebināšanu);  vemšanu;  sāpes Jūsu kuņģī (vēderā);  Jūsu ādas vai acu baltumu dzeltenu nokrāsu (dzelti);  tumšas krāsas urīnu;  Jūsu ādas niezi.
Pastāstiet ārstam pēc iespējas ātrāk, ja Jums rodas jebkurš no šiem simptomiem.
Plaušu vai elpošanas problēmas Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir jebkādi plaušu vai elpošanas traucējumi, tai skaitā apgrūtināta elpošana, bieži kopā ar sausu klepu, elpas trūkumu un nogurumu. Ārsts var nosūtīt Jūs pie speciālista, lai pārbaudītu Jūsu plaušu funkciju, pirms sākat lietot Jums parakstītās zāles.
Muskuļu sāpes Mekinist var izraisīt muskuļu noārdīšanos (rabdomiolīzi). Pastāstiet ārstam pēc iespējas ātrāk, ja Jums rodas jebkurš no šiem simptomiem:  muskuļu sāpes;  tumšas krāsas urīns sakarā ar nieru bojājumu.
Ja nepieciešams, ārsts var izlemt pārtraukt Jūsu ārstēšanu ar šīm zālēm vai izbeigt to pavisam.
 Izlasiet informāciju, kas sniegta šīs lietošanas instrukcijas 4. punktā zem virsraksta “Iespējamās smagās blakusparādības”.
Kuņģa vai zarnu plīsums (perforācija) Mekinist vai Mekinist un dabrafeniba kombinācijas lietošana var palielināt plīsumu veidošanās risku zarnu sienās. Nekavējoties pastāstiet Jūsu ārstam, ja Jums ir stipras sāpes vēderā.
Nopietnas ādas reakcijas Cilvēkiem, kuri lieto Mekinist kombinācijā ar dabrafenibu, ziņots par nopietnām ādas reakcijām. Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja pamanāt jebkādas izmaiņas savā ādā (skatīt 4. punktu par simptomiem, kuri jāzina).
Bērni un pusaudži Mekinist nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem, jo Mekinist ietekme uz cilvēkiem līdz 18 gadu vecumam nav zināma.
53

Citas zāles un Mekinist Pirms ārstēšanas uzsākšanas pastāstiet ārstam, medmāsai vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz bezrecepšu zālēm. Sastādiet sarakstu ar Jūsu lietotajām zālēm, lai varētu to parādīt ārstam, medmāsai vai farmaceitam, kad saņemat jaunas zāles.
Mekinist kopā ar uzturu un dzērienu Ir svarīgi lietot Mekinist tukšā dūšā, jo ēdiens ietekmē šo zāļu uzsūkšanos organismā (skatīt 3. punktu).
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Mekinist nav ieteicams lietot grūtniecības laikā.  Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms
šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. Mekinist var nodarīt kaitējumu vēl nedzimušajam bērnam.  Ja esat sieviete, kurai var iestāties grūtniecība, Jums Mekinist lietošanas laikā un vēl vismaz 16 nedēļas pēc tā lietošanas beigām jāizmanto droša kontracepcijas metode.  Hormonālie kontracepcijas līdzekļi (piemēram, tabletes, injekcijas vai plāksteri) Mekinist vai kombinētās terapijas (Mekinist, kā arī dabrafeniba) lietošanas laikā var nedarboties tik labi. Jums jāizmanto cita efektīva kontracepcijas metode, lai Jums neiestātos grūtniecība šo zāļu lietošanas laikā. Konsultējieties ar ārstu, medmāsu vai farmaceitu.  Ja Mekinist lietošanas laikā Jums iestājas grūtniecība, nekavējoties informējiet savu ārstu.
Mekinist nav ieteicams lietot, barojot bērnu ar krūti. Nav zināms, vai Mekinist sastāvdaļas izdalās mātes pienā. Ja Jūs barojat bērnu ar krūti vai plānojat to darīt, Jums jāinformē par to ārsts. Mekinist lietošanas laikā nav ieteicams barot bērnu ar krūti. Jūs un Jūsu ārsts izlemsiet, vai Jūs lietosiet Mekinist, vai barosiet bērnu ar krūti.
Fertilitāte - vīriešiem un sievietēm Mekinist var negatīvi ietekmēt gan vīriešu, gan sieviešu auglību.
Mekinist lietošana kopā ar dabrafenibu: dabrafenibs var neatgriezeniski samazināt auglību vīriešiem. Turklāt, vīriešiem, kuri lieto dabrafenibu, var būt samazināts spermatozoīdu skaits, un viņu spermatozoīdu skaits varētu neatgriezties normālā līmenī pēc tam, kad viņi pārtrauc lietot šīs zāles.
Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar dabrafenibu, konsultējieties ar savu ārstu par iespējām uzlabot Jūsu izredzes nākotnē radīt bērnus.
Ja Jums ir vēl kādi jautājumi par šo zāļu ietekmi uz auglību, vaicājiet ārstam, medmāsai vai farmaceitam.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Mekinist var izraisīt blakusparādības, kuras var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Izvairieties no transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas, ja jūtaties noguris vai nespēcīgs, ja Jums ir redzes traucējumi vai ja Jums ir zems enerģijas līmenis. Šīs blakusparādības aprakstītas citos punktos (skatīt 2. un 4. punktu). Lai saņemtu norādījumus, izlasiet visu šajā instrukcijā sniegto informāciju. Ja Jums ir kādas neskaidrības, pārrunājiet tās ar ārstu, medmāsu vai farmaceitu. Jūsu slimība, simptomi un ārstēšana arī var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
54

3. Kā lietot Mekinist Vienmēr lietojiet Mekinist tieši tā, kā ārsts, medmāsa vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, medmāsai vai farmaceitam. Cik daudz zāļu lietot Parastā Mekinist deva, lietojot vai nu vienu pašu, vai kombinācijā ar dabrafenibu, ir viena 2 mg tablete vienu reizi dienā. Ieteicamā dabrafeniba deva, lietojot kombinācijā ar Mekinist, ir 150 mg divas reizes dienā. Ja Jums rodas blakusparādības, ārsts var izlemt samazināt Jūsu devu. Nelietojiet Mekinist vairāk, nekā ārsts ieteicis, jo tas var paaugstināt blakusparādību risku. Kā lietot šīs zāles Norijiet tableti veselu, uzdzerot pilnu glāzi ūdens. Lietojiet Mekinist vienu reizi dienā, tukšā dūšā (vismaz 1 stundu pirms ēdienreizes vai 2 stundas pēc ēdienreizes). Tas nozīmē, ka  pēc Mekinist lietošanas Jums jānogaida vismaz 1 stunda līdz ēšanai vai  pēc ēšanas Jums jānogaida vismaz 2 stundas līdz Mekinist lietošanai. Lietojiet Mekinist katru dienu aptuveni vienā un tajā pašā laikā. Ja esat lietojis Mekinist vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis pārāk daudz Mekinist tablešu, sazinieties ar ārstu, medmāsu vai farmaceitu, lai saņemtu ieteikumus. Ja iespējams, parādiet viņiem Mekinist iepakojumu un šo instrukciju. Ja esat aizmirsis lietot Mekinist Ja devas lietošanas laiks nokavēts par mazāk nekā 12 stundām, lietojiet to, tiklīdz atceraties. Ja devas lietošanas laiks nokavēts par vairāk nekā 12 stundām, izlaidiet šo devu un lietojiet nākamo devu ierastajā laikā. Pēc tam turpiniet lietot tabletes parastajos laikos, kā ierasts. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Ja pārtraucat lietot Mekinist Lietojiet Mekinist tik ilgi, cik iesaka ārsts. Nepārtrauciet lietot zāles, ja vien to neiesaka darīt ārsts. Ja Jums ir kādi jautājumi par Mekinist lietošanu, jautājiet ārstam, medmāsai vai farmaceitam.
55

Kā Jums vajadzētu lietot Mekinist kombinācijā ar dabrafenibu  Lietojiet Mekinist kombinācijā ar dabrafenibu tieši tā, kā ārsts, medmāsa vai farmaceits Jums ir
stāstījis. Nemainiet Jūsu zāļu devu vai nepārtrauciet Mekinist vai dabrafeniba lietošanu, ja vien ārsts, medmāsa vai farmaceits Jums to nav ieteicis.  Lietojiet Mekinist vienu reizi dienā un lietojiet dabrafenibu divas reizes dienā. Tas var būt labs ieradums, lai Jūs lietotu abas zāles katru dienu vienā un tai pašā laikā. Mekinist jālieto vai nu kopā ar dabrafeniba rīta devu vai dabrafeniba vakara devu. Dabrafeniba devas vajadzētu lietot ar aptuveni 12 stundu intervālu.  Lietojiet Mekinist un dabrafenibu tukšā dūšā, vismaz vienu stundu pirms ēšanas vai divas stundas pēc tās. Zālēm uzdzeriet pilnu glāzi ūdens.  Ja esat aizmirsis lietot Mekinist vai dabrafeniba devu, lietojiet to, tiklīdz atceraties. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu, un lietojiet nākamo devu ierastajā laikā: o ja tas ir mazāk nekā 12 stundas līdz Jūsu nākamai plānotai Mekinist devai, kas jālieto
vienu reizi dienā; o ja tas ir mazāk nekā 6 stundas līdz Jūsu nākamai plānotai dabrafeniba devai, kas jālieto
divas reizes dienā.  Ja esat lietojis pārāk daudz Mekinist vai dabrafeniba, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu,
medmāsu vai farmaceitu. Ja iespējams, paņemiet sev līdzi Mekinist tabletes un dabrafeniba kapsulas. Ja iespējams, parādiet viņiem Mekinist un dabrafeniba iepakojumus ar katra lietošanas instrukciju.  Ja Jums rodas blakusparādības, Jūsu ārsts var izlemt, ka Jums jālieto mazākas Mekinist un dabrafeniba devas. Lietojiet Mekinist un dabrafenibu tieši tā, kā ārsts, medmāsa vai farmaceits Jums stāstījis.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Iespējamās blakusparādības pacientiem, kuri lieto tikai Mekinist
Iespējamās nopietnās blakusparādības
Sirds slimības Mekinist var ietekmēt to, cik labi Jūsu sirds sūknē asinis. Tas vairāk var ietekmēt cilvēkus, kuriem jau ir ar sirdi saistīti traucējumi. Mekinist lietošanas laikā Jūs pārbaudīs, lai konstatētu, vai nav kādu ar sirdi saistītu traucējumu. Pie sirds slimību pazīmēm un simptomiem pieder:  sajūta, ka ir sirdsklauves vai paātrināta vai neregulāra sirdsdarbība;  reibonis;  nogurums;  apreibuma sajūta;  elpas trūkums;  kāju pietūkums.
Pēc iespējas ātrāk pastāstiet ārstam, ja Jums rodas jebkurš no šiem simptomiem, neatkarīgi no tā, vai tas parādās pirmo reizi vai pastiprinās.
Paaugstināts asinsspiediens Mekinist var izraisīt vai paasināt paaugstinātu asinsspiedienu (hipertensiju). Ārstam vai medmāsai jāpārbauda Jūsu asinsspiediens Mekinist terapijas laikā. Ja Jums rodas augsts asinsspiediens, Jūsu asinsspiediens paaugstinās vai ja Jums ir stipras galvassāpes, apreibuma sajūta vai reibonis, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai medmāsu.
56

Ar asiņošanu saistīti sarežģījumi Mekinist var izraisīt nopietnus ar asiņošanu saistītus sarežģījumus, it īpaši galvas smadzenēs vai kuņģī. Nekavējoties sazinieties ar ārstu vai medmāsu un meklējiet medicīnisku palīdzību, ja Jums ir jebkādas neparastas asiņošanas pazīmes, tai skaitā:  galvassāpes, reibonis vai vājums;  asiņu vai asins recekļu atklepošana;  vemšana ar asinīm vai vēmekļi, kas izskatās līdzīgi kafijas biezumiem;  sarkani vai melni, darvai līdzīgi izkārnījumi.
Acu (redzes) traucējumi Mekinist var izraisīt ar acīm saistītus sarežģījumus. Mekinist nav ieteicams, ja jebkad agrāk ir bijis acs vēnas nosprostojums (tīklenes vēnas oklūzija). Ārsts var ieteikt acu izmeklēšanu pirms Mekinist lietošanas un tā lietošanas laikā. Ārsts var lūgt Jums pārtraukt lietot Mekinist vai nosūtīt Jūs pie speciālista, ja Jums rodas ar redzi saistītas pazīmes un simptomi, tai skaitā:  redzes zudums;  acu apsārtums un kairinājums;  krāsainu punktu redzēšana;  oreola (izplūdušas kontūras ap priekšmetiem) saskatīšana;  neskaidra redze.
Ādas pārmaiņas Cilvēkiem, kuri lieto Mekinist kombinācijā ar dabrafenibu, ziņots par nopietnām ādas reakcijām (biežums – nav zināmi). Ja pamanāt jebko no turpmāk minētā:  sarkanīgi plankumi uz ķermeņa, apļveida vai mērķa formā, ar pūšļiem centrā. Ādas lobīšanās.
Čūlas mutē, rīklē, degunā, uz dzimumorgāniem un acīm. Šos nopietnos ādas izsitumus var pavadīt drudzis un gripai līdzīgi simptomi (Stīvensa-Džonsona sindroms);  plaši izsitumi, drudzis un palielināti limfmezgli [DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms - zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem) sindroms vai zāļu paaugstinātas jutības sindroms];
 pārtrauciet lietot zāles un nekavējoties meklējiet ārsta palīdzību.
Līdz 3 cilvēkiem no 100, kuri lieto Mekinist kombinācijā ar dabrafenibu var attīstīties atšķirīga veida ādas vēzis, ko sauc par ādas plakanšūnu karcinomu (cuSCC – cutaneous squamous cell carcinoma). Citiem var attīstīties ādas vēža veids, ko sauc par bazālo šūnu karcinomu (BCC – basal cell carcinoma). Parasti šīs ādas izmaiņas ir lokālas un tās var likvidēt ķirurģiski, tādējādi ārstēšanu ar Mekinist un dabrafenibu var turpināt bez pārtraukuma.
Daži cilvēki, kuri lieto Mekinist kombinācijā ar dabrafenibu, var ievērot arī, ka parādījušās jaunas melanomas. Šādas melanomas parasti likvidē ķirurģiski, un ārstēšanu ar Mekinist un dabrafenibu var turpināt bez pārtraukuma.
Jūsu ārsts pārbaudīs Jūsu ādu pirms uzsākat ārstēšanos ar dabrafenibu, pēc tam pārbaudīs to vēlreiz
katru mēnesi, kamēr Jūs lietojat šīs zāles, un 6 mēnešus pēc to lietošanas pārtraukšanas. Tas ir tādēļ, lai konstatētu jebkādu jaunu ādas vēzi.
Jūsu ārsts pārbaudīs arī Jūsu galvu, kaklu, muti un limfmezglus, un Jums regulāri būs jāveic Jūsu krūšu kurvja un vēdera apvidus skenēšana (ko sauc par kompjūtertomogrāfiju). Jums var būt arī jānodod asins paraugi analīzēm. Šīs pārbaudes ir jāveic, lai atklātu jebkura cita vēža, tajā skaitā plakanšūnu karcinomas, attīstību Jūsu ķermenī. Iegurņa izmeklējumi (sievietēm) un anālās atveres izmeklējumi tiek arī ieteikti pirms ārstēšanas un pēc tās pabeigšanas.
Mekinist, lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar dabrafenibu, var izraisīt izsitumus vai pinnēm līdzīgus izsitumus. Sekojiet ārsta ieteikumiem, kā rīkoties, lai palīdzētu novērst izsitumu rašanos. Pēc iespējas ātrāk informējiet ārstu vai medmāsu, ja jebkurš no šiem simptomiem rodas pirmo reizi vai pasliktinās.
57

Nekavējoties sazinieties ar ārstu, ja Jums rodas smagi ādas izsitumi kopā ar jebkuru no šādiem simptomiem: pūšļi uz ādas, pūšļi vai jēlumi mutē, ādas lobīšanās, drudzis, sejas vai pēdu apakšdaļas apsārtums vai pietūkums.
Pēc iespējas ātrāk pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja Jums rodas jebkādi ādas izsitumi vai ja Jums ir izsitumi, kas pastiprinās.
Sāpes muskuļos Mekinist var izraisīt muskuļu noārdīšanos (rabdomiolīzi). Pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja Jums rodas jebkāds jauns simptoms vai pastiprinās esošie, tajā skaitā:  sāpes muskuļos;  tumšas krāsas urīns nieru bojājuma dēļ.
Ar plaušām vai elpošanu saistīti sarežģījumi Mekinist var izraisīt plaušu iekaisumu (pneimonītu vai intersticiālu plaušu slimību). Pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja Jums ir jauni vai pieaugoši plaušu vai elpošanas traucējumu simptomi, tai skaitā:  elpas trūkums;  klepus;  nogurums.
Citas blakusparādības, ko jūs varat novērot lietojot Mekinist vienu pašu, ir sekojošas:
Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  paaugstināts asinsspiediens (hipertensija);  asiņošana dažādās ķermeņa vietās, kas var būt viegla vai smaga;  klepus;  elpas trūkums;  caureja;  slikta dūša, vemšana;  aizcietējums;  sāpes vēderā;  sausums mutē;  ādas izsitumi, pinnēm līdzīgi izsitumi, sejas apsārtums, sausa vai niezoša āda (skatīt arī “Ādas
pārmaiņas” iepriekš 4. punktā);  neparasta matu izkrišana vai matu biezuma samazināšanās;  enerģijas trūkums vai vājuma vai noguruma sajūta;  plaukstu vai pēdu pietūkums (perifēra tūska);  drudzis.
Ļoti biežas blakusparādības, ko var uzrādīt asins analīzes:  novirzes ar aknām saistītu asins analīžu rezultātos.
58

Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):  matu folikulu iekaisums ādā;  nagu bojājumi, piemēram, naga pamatnes pārmaiņas, sāpes nagos, kutikulu infekcija un
pietūkums;  ādas infekcija (celulīts);  ādas izsitumi ar pūšļiem, kuri pildīti ar strutām (skatīt arī “Ādas pārmaiņas” iepriekš 4. punktā);  alerģiska reakcija (paaugstināta jutība);  dehidratācija (zems ūdens vai šķidruma līmenis organismā);  neskaidra redze;  pietūkums ap acīm;  redzes traucējumi (skatīt arī “Acu (redzes) traucējumi” iepriekš 4. punktā);  izmaiņas tajā, kā sirds sūknē asinis (kreisā kambara disfunkcija) (skatīt arī “Sirds slimības”
iepriekš 4. punktā);  sirdsdarbības ātrums, kas ir zemāks par normālu, un/vai sirdsdarbības ātruma samazināšanās;  lokalizēts audu pietūkums;  plaušu iekaisums (pneimonīts vai intersticiāla plaušu slimība);  mutes iekaisums vai čūlas mutes dobumā, gļotādas iekaisums;  ādas apsārtums, sasprēgāšana vai plaisāšana;  sarkanas, sāpīgas plaukstas un pēdas;  sejas pietūkums;  gļotādu iekaisums;  vājuma sajūta.
Biežas blakusparādības, ko var uzrādīt asins analīzes:  samazināts eritrocītu skaits (anēmija), ar kreatīna fosfokināzi, enzīmu, kas galvenokārt atrodams
sirdī, galvas smadzenēs un skeleta muskuļos, saistītu rādītāju novirzes.
Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):  acs pietūkums šķidruma noplūdes dēļ (horioretinopātija) (skatīt arī “Acu (redzes) traucējumi”
iepriekš 4. punktā);  nervu pietūkums acs mugurējā daļā (papillas tūska) (skatīt arī “Acu (redzes) traucējumi”
iepriekš 4. punktā);  gaismjutīgās membrānas acs mugurējā daļā (tīklenes) atdalīšanās no balstošajiem slāņiem
(tīklenes atslāņošanās) (skatīt arī “Acu (redzes) traucējumi” iepriekš 4. punktā);  acs vēnas nosprostojums (tīklenes vēnas oklūzija) (skatīt arī “Acu (redzes) traucējumi” iepriekš
4. punktā);  sirds sūknē asinis mazāk efektīvi, kas izraisa elpas trūkumu, izteiktu nogurumu un potīšu un
kāju pietūkumu (sirds mazspēja);  plīsums (perforācija) kuņģī vai zarnās;  zarnu iekaisums (kolīts);  muskuļu noārdīšanās, kas var izraisīt sāpes muskuļos un nieru bojājumu (rabdomiolīze).
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, medmāsu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā.
Blakusparādības, ja Mekinist un dabrafenibs tiek lietoti kopā
Ja esat lietojis Mekinist un dabrafenibu kopā, Jums var rasties jebkāda no iepriekš uzskaitītajām blakusparādībām, kaut gan to biežums var mainīties (pieaugt vai samazināties).
Jums var rasties arī papildu blakusparādības sakarā ar dabrafeniba lietošanu tajā pašā laikā, kad Mekinist; tās norādītas turpmāk esošajā sarakstā.
Pastāstiet ārstam pēc iespējas ātrāk, ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem vai nu pirmo reizi vai ja tie pasliktinās.
59

Lūdzu, izlasiet dabrafeniba lietošanas instrukcijā sīkāku informāciju par blakusparādībām, kas var rasties, ja lietojat šīs zāles.
Blakusparādības, ko Jūs varat novērot, lietojot Mekinist kombinācijā ar dabrafenibu, ir šādas:
ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  deguna un rīkles iekaisums;  pavājināta ēstgriba;  galvassāpes;  reibonis;  paaugstināts asinsspiediens (hipertensija);  viegla vai nopietna asiņošana dažādās ķermeņa vietās (hemorāģija);  klepus;  sāpes vēderā;  aizcietējums;  caureja;  slikta dūša (šķebināšana); vemšana;  izsitumi, sausa āda, nieze, ādas apsārtums;  sāpes locītavās, muskuļu sāpes vai sāpes rokās vai kājās;  muskuļu spazmas;  enerģijas trūkums, vājuma sajūta;  drebuļi;  plaukstu vai pēdu pietūkums (perifēra tūska);  drudzis;  gripai līdzīga slimība.
Ļoti biežas blakusparādības, ko var konstatēt, veicot asins analīzes:  izmainīti aknu darbības rādītāji.
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):  urīnizvades sistēmas infekcija;  ādas bojājumi, tai skaitā ādas infekcija (celulīts), ādas matu folikulu iekaisums (folikulīts), nagu
bojājumi, piemēram, naga pamatnes pārmaiņas, sāpes nagos, kutikulu infekcija un pietūkums, ādas izsitumi ar pūšļiem, kuri pildīti ar strutām, ādas plakanšūnu karcinoma (ādas vēža veids), papilomas (ādas audzēja veids, kas parasti nav kaitīgs), kārpām līdzīgi izaugumi, paaugstināta ādas jutība pret sauli (skatīt iepriekš “Ādas pārmaiņas” iepriekš 4. punktā);  dehidratācija (zems ūdens vai šķidruma līmenis organismā);  neskaidra redze, redzes traucējumi, acs iekaisums (uveīts);  sirds sūknē asinis mazāk efektīvi;  pazemināts asinsspiediens (hipotensija);  lokāls audu pietūkums;  elpas trūkums;  sausums mutē;  mutes iekaisums vai čūlas mutes dobumā, gļotādas iekaisums;  aknei līdzīgas problēmas;  ādas virsējā slāņa biezuma palielināšanās (hiperkeratoze), biezas, zvīņojošās vai sasprēgājušas ādas laukumi (aktīniskā keratoze), ādas sasprēgāšana vai plaisāšana;  pastiprināta svīšana, svīšana naktīs;  neparasta matu izkrišana vai matu biezuma samazināšanās;  plaukstu un pēdu ādas apsārtums un pietūkums;  zemādas tauku slāņa iekaisums (panikulīts);  gļotādas iekaisums;  sejas pietūkums.
60

Biežas blakusparādības, ko var konstatēt, veicot asins analīzes:  samazināts balto asins šūnu skaits;  samazināts eritrocītu (anēmija), trombocītu (šūnas, kas palīdz asinīm sarecēt), un noteikta veida
leikocītu skaits asinīs (leikopēnija);  zems nātrija (hiponatriēmija) vai fosfātu (hipofosfatēmija) līmenis asinīs;  paaugstināts cukura līmeni asinīs;  paaugstināts kreatīna fosfokināzes, enzīma, kas galvenokārt atrodams sirdī, galvas smadzenēs
un skeleta muskuļos, līmenis;  paaugstināts dažu vielu (enzīmu), ko ražo aknas, līmenis.
Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):  jauna ādas vēža veidošanās (melanoma);  ādas izaugumi;  alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība);  izmaiņas acīs, tai skaitā acu pietūkums, kuru izraisījusi šķidrumu noplūde (horioretinopātija),
pret gaismu jutīgas membrānas acu aizmugurē (tīklene) atdalīšanās no acs slāņiem (tīklenes atslāņošanās) un pietūkums ap acīm;  sirdsdarbības ātrums, kas ir zemāks par normālu, un/vai sirdsdarbības ātruma samazināšanās;  plaušu iekaisums (pneimonīts);  aizkuņģa dziedzera iekaisums;  zarnu iekaisums (kolīts);  nieru mazspēja;  nieru iekaisums.
Retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 1 000 cilvēkiem):  plīsums (perforācija) kuņģī vai zarnās.
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):  sirds muskuļa iekaisums (miokardīts), kas var izraisīt elpas trūkumu, drudzi, sirdsklauves un
sāpes krūtīs;  iekaisusi, plēkšņaina āda (eksfoliatīvais dermatīts).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, medmāsu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālo ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Mekinist
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Nelietot Mekinist pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles etiķetes un kastītes pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Uzglabāt ledusskapī (2–8°C). Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma. Turēt pudeli cieši aizvērtu ar iekšpusē ievietotu desikantu (neliels cilindrisks iesaiņojums). Pēc atvēršanas pudeli var glabāt 30 dienas temperatūrā, kas nepārsniedz 30°C. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
61

6. Iepakojuma saturs un cita informācija Ko Mekinist satur - Aktīvā viela ir trametinibs. Katra apvalkotā tablete satur trametiniba dimetilsulfoksīdu, kas
atbilst 0,5 mg vai 2 mg trametiniba. - Citas sastāvdaļas ir:
- Tablete: mannīts (E421), mikrokristāliskā celuloze (E460), hipromeloze (E464), kroskarmelozes nātrija sāls (E468), magnija stearāts (E470b), nātrija laurilsulfāts un koloidāls silīcija dioksīds (E551).
- Apvalks: hipromeloze (E464), titāna dioksīds (E171), polietilēnglikols, dzeltenais dzelzs oksīds (E172) (0,5 mg tabletēm), polisorbāts 80 (E433) un sarkanais dzelzs oksīds (E172) (2 mg tabletēm).
Mekinist ārējais izskats un iepakojums Mekinist 0,5 mg apvalkotās tabletes ir dzeltenas, modificēti ovālas, abpusēji izliektas, ar iespiedumu “GS” vienā pusē un “TFC” otrā pusē. Mekinist 2 mg apvalkotās tabletes ir sārtas, apaļas, abpusēji izliektas, ar iespiedumu “GS” vienā pusē un “HMJ” otrā pusē. Apvalkotās tabletes ir ievietotas pudelē no necaurspīdīgas plastmasas baltā krāsā ar vītņotu plastmasas vāciņu. Vienā pudelē ir 7 vai 30 tabletes. Pudelēs ir arī silikagela desikants nelielā cilindriskā iesaiņojumā. Desikantam jāpaliek pudelē, un to nedrīkst ēst. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija Ražotājs Glaxo Wellcome, S.A., Avd. Extremadura, 3, 09400, Aranda De Duero, Burgos, Spānija Novartis Pharmaceuticals UK Limited, Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey GU16 7SR, Lielbritānija Novartis Pharma GmbH, Roonstraße 25, D-90429 Nürnberg, Vācija
62

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva SIA „Novartis Baltics“ Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 555

Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

63

Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690
Latvija SIA “Novartis Baltics” Tel: +371 67 887 070

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

64