Maviret

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Maviret 100 mg/40 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra apvalkotā tablete satur 100 mg glekaprevīra (glecaprevirum) un 40 mg pibrentasvīra (pibrentasvirum). Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 7,48 mg laktozes (laktozes monohidrāta veidā). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete (tablete). Sārta, iegarena, abpusēji izliekta apvalkotā tablete, izmērs 18,8 mm x 10,0 mm, ar iespiedumu "NXT" vienā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Maviret indicēts hroniskas C hepatīta vīrusa (CHV) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu). 4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana ar Maviret jāuzsāk un jākontrolē ārstam, kuram ir pieredze ar CHV inficētu pacientu ārstēšanā. Devas Pieaugušie un pusaudži vecumā no 12 līdz 18 gadiem Maviret ieteicamā deva ir 300 mg/120 mg (trīs 100 mg/40 mg tabletes), ko lieto iekšķīgi vienu reizi dienā kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Informācija par ieteicamo Maviret terapijas ilgumu pacientiem ar 1., 2., 3., 4., 5. vai 6. genotipa CHV infekciju un kompensētu aknu slimību (ar cirozi vai bez tās) ir sniegta 1. tabulā un 2. tabulā.
2

1. tabula. Ieteicamais Maviret terapijas ilgums pacientiem, kuriem iepriekš nav ārstēta CHV infekcija

Genotips

Ieteicamais ārstēšanas ilgums Nav cirozes Ciroze

GT 1, 2, 4, 5, 6 8 nedēļas

8 nedēļas

GT 3

8 nedēļas

12 nedēļas

2. tabula. Ieteicamais Maviret terapijas ilgums pacientiem, kuriem bijusi neveiksmīga ārstēšana ar peg-IFN + ribavirīnu +/- sofosbuvīru vai sofosbuvīru + ribavirīnu
Genotips Ieteicamais ārstēšanas ilgums

Nav cirozes Ciroze

GT 1, 2, 4-6 8 nedēļas

12 nedēļas

GT 3

16 nedēļas

16 nedēļas

Informāciju par pacientiem, kuriem bijusi neveiksmīga ārstēšana ar NS3/4A- un/vai NS5A-inhibitoru, skatīt 4.4. apakšpunktā.
Izlaista deva Ja izlaista viena Maviret deva, noteikto devu var lietot 18 stundu laikā pēc noteiktā lietošanas laika. Ja kopš ierastā Maviret lietošanas laika pagājušas vairāk nekā 18 stundas, izlaistā deva nav jālieto, un pacientam jālieto nākamā deva saskaņā ar ierasto zāļu lietošanas shēmu. Pacienti jāinformē, ka nedrīkst lietot dubultu devu.
Ja 3 stundu laikā pēc zāļu lietošanas ir vemšana, jālieto papildu Maviret deva. Ja vemšana ir vēlāk nekā 3 stundu laikā pēc zāļu lietošanas, papildu Maviret deva nav jālieto.
Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem cilvēkiem Maviret deva nav jāpielāgo (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar jebkādas pakāpes nieru darbības traucējumiem, tai skaitā pacientiem, kuriem veic dialīzi, Maviret deva nav jāpielāgo (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) Maviret deva nav jāpielāgo. Maviret nav ieteicams lietot pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas), un tas ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pacienti, kuriem veikta aknu vai nieru transplantācija 12 nedēļas ilga terapija ir izvērtēta un ir ieteikta aknu vai nieru transplantātu recipientiem, neatkarīgi no tā, vai viņiem ir ciroze (skatīt 5.1. apakšpunktā). Pacientiem ar 3. genotipa infekciju, kuriem iepriekš lietoti peg-IFN + ribavirīns +/- sofosbuvīrs vai sofosbuvīrs + ribavirīns, jāapsver 16 nedēļu ilga ārstēšana.
Pacienti ar vienlaicīgu HIV-1 infekciju Rīkojieties saskaņā ar ieteikumiem par devām 1. tabulā un 2. tabulā. Ieteikumus par devām kopā ar pretvīrusu līdzekļiem HIV ārstēšanai skatīt 4.5. apakšpunktā.

3

Pediatriskā populācija Pusaudžiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem Maviret deva nav jāpielāgo (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Maviret drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 12 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
Pacientiem jānorāda, ka tabletes jānorij veselas ēdienreižu laikā, un tās nedrīkst košļāt, sasmalcināt vai dalīt, jo tas var izmainīt šo līdzekļu biopieejamību (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Lietošana vienlaicīgi ar atazanavīru saturošām zālēm, atorvastatīnu, simvastatīnu, dabigatrāna eteksilātu, etinilestradiolu saturošām zālēm, spēcīgiem P-gp un CYP3A inducētājiem (piemēram, rifampicīnu, karbamazepīnu, divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum), fenobarbitālu, fenitoīnu un primidonu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
B hepatīta vīrusa reaktivācija
Ziņots par gadījumiem, kad tiešas darbības pretvīrusu līdzekļu lietošanas laikā vai pēc tās notikusi B hepatīta vīrusa (BHV) reaktivācija, un dažos gadījumos bijis letāls iznākums. Pirms ārstēšanas visiem pacientiem jāveic BHV skrīnings. Pacientiem ar vienlaicīgu BHV/CHV infekciju ir BHV reaktivācijas risks, tāpēc viņi jāuzrauga un jāārstē saskaņā ar aktuālajām klīniskajām vadlīnijām.
Aknu darbības traucējumi
Maviret nav ieteicams lietot pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas), un tas ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuru iepriekšējā NS5A- un/vai NS3/4A-inhibitoru saturošā shēma bija neveiksmīga
Pacienti ar 1. genotipa infekciju (un ļoti neliels skaits slimnieku ar 4. genotipa infekciju), kuri iepriekš bija neveiksmīgi ārstēti, izmantojot shēmas, kas var izraisīt rezistenci pret glekaprevīru/pibrentasvīru, tika pētīti MAGELLAN-1 pētījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Neveiksmes risks, kā jau sagaidāms, vislielākais bija tiem, kuri bija lietojuši abu grupu zāles. Rezistences algoritms, kas ļautu prognozēt neveiksmi atkarībā no sākotnējās rezistences, nav noteikts. Rezistences pret divām grupām uzkrāšanās bija vispārēja atrade pacientiem, kuru atkārtota ārstēšana, lietojot glekaprevīru/pibrentasvīru pētījumā MAGELLAN-1, bija neveiksmīga. Dati par tādu pacientu atkārtotu ārstēšanu, kuri ir inficēti ar 2., 3., 5. un 6. genotipa vīrusu, nav pieejami. Maviret nav ieteicams, lai atkārtoti ārstētu pacientus, kuri iepriekš ir lietojuši NS3/4A un/vai NS5A inhibitorus.
Zāļu savstarpējās mijiedarbības
Vienlaicīga lietošana nav ieteicama ar vairākām zālēm, kā detalizētāk norādīts 4.5. apakšpunktā.
4

Lietošana cukura diabēta pacientiem
Uzsākot C hepatīta vīrusa (CHV) infekcijas ārstēšanu ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekli, cukura diabēta pacientiem var uzlaboties glikozes kontrole, kas potenciāli var izraisīt simptomātisku hipoglikēmiju. Cukura diabēta pacientiem, kuriem uzsākta ārstēšana ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekli, ir rūpīgi jākontrolē cukura līmenis, jo īpaši ārstēšanas pirmo 3 mēnešu laikā, un nepieciešamības gadījumā jāmaina diabēta medikamentozā terapija. Par diabēta ārstēšanu atbildīgais pacienta ārsts ir jāinformē par ārstēšanas uzsākšanu ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekli.
Laktoze
Maviret satur laktozi. Šīs zāles nedrīkst lietot pacienti ar retiem iedzimtiem galaktozes nepanesības traucējumiem, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Maviret iespējamā iedarbība uz citām zālēm
Glekaprevīrs un pibrentasvīrs ir P-glikoproteīna (P-gp), krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistance protein, BCRP) un organisko anjonu transporta polipeptīda (OATP) 1B1/3 inhibitori. Maviret vienlaicīga lietošana var paaugstināt zāļu, kuras ir P-gp (piemēram, dabigatrāna eteksilāts, digoksīns), BCRP (piemēram, rosuvastatīns) vai OATP1B1/3 (piemēram, atorvastatīns, lovastatīns, pravastatīns, rosuvastatīns, simvastatīns) substrāti. Skatīt 3. tabulu, lai iepazītos ar specifiskām rekomendācijām par mijiedarbību ar jutīgiem P-gp, BCRP un OATP1B1/3 substrātiem. Citiem P-gp, BCRP un OATP1B1/3 substrātiem var būt nepieciešama devu pielāgošana.
Glekaprevīrs un pibrentasvīrs ir vāji citohroma P450 (CYP) 3A un uridīna glikuronoziltransferāzes (UGT) 1A1 inhibitori in vivo. Lietojot vienlaicīgi ar Maviret, klīniski nozīmīga darbības pastiprināšanās jutīgiem CYP3A (midazolāms, felodipīns) un UGT1A1 (raltegravīrs) substrātiem netika novērota.
Gan glekaprevīrs, gan pibrentasvīrs in vitro inhibē žultssāļu izdalīšanās sūkni (bile salt export pump, BSEP).
Būtiska CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 vai MATE2K inhibīcija nav sagaidāma.
Pacienti, kuri terapijā saņem K vitamīna antagonistus
Tā kā Maviret lietošanas laikā var rasties aknu darbības izmaiņas, ieteicams rūpīgi uzraudzīt starptautiskā standartizētā koeficienta (International Normalised Ratio, INR) vērtības.
Citu zāļu iespējamā ietekme uz Maviret
Lietošana kopā ar spēcīgiem P-gp/CYP3A inducētājiem Zāles, kas ir spēcīgi P-gp un CYP3A inducētāji (piemēram, rifampicīns, karbamazepīns, divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum), fenobarbitāls, fenitoīns un primidons), var būtiski pazemināt glekaprevīra vai pibrentasvīra koncentrāciju plazmā un būt par iemeslu samazinātai Maviret terapijas efektivitātei vai viroloģiskās atbildes reakcijas zudumam. Šādu zāļu lietošana vienlaicīgi ar Maviret ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Maviret vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas ir vidēji spēcīgi P-gp/CYP3A inducētāji, var pazemināt glekaprevīra vai pibrentasvīra koncentrāciju plazmā (piemēram, okskarbazepīns, eslikarbazepīns, lumakaftors, krizotinibs). Vidēji spēcīgu inducētāju vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4 apakšpunktu).
5

Glekaprevīrs un pibrentasvīrs ir izvades transporta proteīnu P-gp un/vai BCRP substrāti. Glekaprevīrs ir aknu uzsūkšanās procesā iesaistītā transporta proteīna OATP1B1/3 substrāts. Maviret lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kuras inhibē P-gp un BCRP (piemēram, ciklosporīns, kobicistats, dronedarons, itrakonazols, ketokonazols, ritonavīrs) var palēnināt glekaprevīra un pibrentasvīra elimināciju un līdz ar to palielināt pretvīrusu līdzekļu iedarbību plazmā. Zāles, kas inhibē OATP1B1/3 (piemēram, elvitegravīrs, ciklosporīns, darunavīrs, lopinavīrs), paaugstina glekaprevīra sistēmisko koncentrāciju.

Pierādītā un iespējamā zāļu mijiedarbība

3. tabulā norādīta mazāko kvadrātu vidējā attiecība (90% ticamības intervāls), vērtējot ietekmi uz Maviret un dažu bieži vienlaicīgi lietotu zāļu koncentrāciju. Bultiņas virziens parāda glekaprevīra, pibrentasvīra un vienlaicīgi lietoto zāļu kopējās iedarbības (Cmax, AUC un Cmin) izmaiņu virzienu ↑ = pieaugums (vairāk nekā par 25%), ↓ = samazinājums (vairāk nekā par 20%), ↔ = bez izmaiņām (vienāds ar vai mazāks par samazinājumu par 20% vai pieaugumu par 25%)). Tas nav izsmeļošs saraksts.

3. tabula. Maviret mijiedarbība ar citām zālēm

Zāles pēc

terapeitiskās

Ietekme uz

iedarbības/

zāļu

Cmax

iespējamais

koncentrāciju

mijiedarbības

AUC

Klīniska rakstura Cmin
komentāri

mehānisms

ANGIOTENSĪNA-II RECEPTORU BLOKATORI

Losartāns

↑ losartāns

2,51

1,56

--

Deva nav jāpielāgo.

Vienreizēja 50 mg

(2,00, 3,15) (1,28, 1,89)

deva

↑ losartāna

2,18

↔

--

karbonskābe

(1,88, 2,53)

Valsartāns

↑ valsartāns

1,36

1,31

--

Deva nav jāpielāgo.

Vienreizēja 80 mg

(1,17, 1,58) (1,16, 1,49)

deva

(OATP1B1/3

inhibīcija)

ANTIARITMISKI LĪDZEKĻI

Digoksīns

↑ digoksīns

1,72

1,48

--

Ieteicama

Vienreizēja 0,5 mg

(1,45, 2,04) (1,40, 1,57)

piesardzība un

deva

digoksīna

terapeitiskās

(P-gp inhibīcija)

koncentrācijas

monitorēšana.

ANTIKOAGULANTI

Dabigatrāna

↑ dabigatrāns

2,05

2,38

--

Vienlaicīga

eteksilāts

(1,72, 2,44) (2,11, 2,70)

lietošana ir

Vienreizēja 150 mg

kontrindicēta (skatīt

deva

4.3. apakšpunktu).

(P-gp inhibīcija)

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

Karbamazepīns

↓ glekaprevīrs

0,33

0,34

--

Vienlaicīga

200 mg divreiz

(0,27, 0,41) (0,28, 0,40)

lietošana var izraisīt

dienā

↓ pibrentasvīrs

0,50

0,49

--

samazinātu Maviret

(0,42, 0,59) (0,43, 0,55)

terapeitisko

(P-gp/CYP3A

iedarbību un ir

indukcija)

6

Fenitoīns, fenobarbitāls, primidons

Nav pētīta. Paredzams: ↓ glekaprevīrs un ↓ pibrentasvīrs

kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

ANTIMIKOBAKTERIĀLI LĪDZEKĻI

Rifampicīns

↑ glekaprevīrs

6,52

vienreizējas 600 mg

(5,06, 8,41)

devas veidā

↔

↔

pibrentasvīrs

(OATP1B1/3

inhibīcija)

Rifampicīns 600 mg ↓ glekaprevīrs vienreiz dienāa

0,14 (0,11, 0,19)

↓ pibrentasvīrs

0,17

(P-

(0,14, 0,20)

gp/BCRP/CYP3A

indukcija)

ETINILESTRADIOLU SATUROŠAS ZĀLES

Etinilestradiols

↑ EE

1,31

(EE)/norgestimāts

(1,24, 1,38)

35 µg/250 µg

↑

↔

vienreiz dienā

norelgestromīn

s

↑ norgestrels

1,54

(1,34, 1,76)

EE/levonorgestrels ↑ EE

1,30

20 µg/100 µg vienreiz dienā

↑ norgestrels

(1,18, 1,44) 1,37

(1,23, 1,52)

8,55 (7,01, 10,4)
↔
0,12 (0,09, 0,15)
0,13 (0,11, 0,15)
1,28 (1,23, 1,32)
1,44 (1,34, 1,54)
1,63 (1,50, 1,76)
1,40 (1,33, 1,48)
1,68 (1,57, 1,80)

AUGU VALSTS LĪDZEKĻI

Asinszāle

Nav pētīta.

(Hypericum

Paredzams: ↓ glekaprevīrs un ↓ pibrentasvīrs

perforatum)

(P-gp/CYP3A indukcija)

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI

Atazanavīrs +

↑ glekaprevīrs

ritonavīrs

300/100 mg vienreiz ↑ pibrentasvīrs dienāb

≥4,06 (3,15, 5,23)
≥1,29 (1,15, 1,45)

≥6,53 (5,24, 8,14)
≥1,64 (1,48, 1,82)

Darunavīrs + ritonavīrs

↑ glekaprevīrs

3,09

4,97

(2,26, 4,20) (3,62, 6,84)

---
---
1,38 (1,25, 1,52)
1,45 (1,33, 1,58)
1,75 (1,62, 1,89)
1,56 (1,41, 1,72)
1,77 (1,58, 1,98)
≥14,3 (9,85, 20,7)
≥2,29 (1,95, 2,68)
8,24 (4,40, 15,4)

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Maviret un etinilestradiolu saturošu zāļu vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta AlAT koncentrācijas palielināšanās riska dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lietojot levonorgestrelu, noretidronu vai norgestimātu kā kontraceptīvus progestagēnus, deva nav jāpielāgo.
Vienlaicīga lietošana var izraisīt samazinātu Maviret terapeitisko iedarbību un ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
AlAT koncentrācijas palielināšanās riska dēļ lietošana vienlaikus ar atazanavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga lietošana ar

7

800/100 mg vienreiz ↔

↔

dienā

pibrentasvīrs

↔

1,66

darunavīru nav

(1,25, 2,21) ieteicama.

Efavirenzs/emtricita bīns/tenofovīra disoproksila fumarāts 600/200/300 mg vienreiz dienā

↑ tenofovīrs

↔

1,29

1,38

(1,23, 1,35) (1,31, 1,46)

Efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarāta

ietekme uz glekaprevīru un pibrentasvīru šajā pētījumā netika

tieši kvantitatīvi noteikta, taču glekaprevīra un pibrentasvīra

kopējā iedarbība bija būtiski vājāka, nekā agrākās pārbaudēs.

Elvitegravīrs/kobicis tats/emtricitabīns/ tenofovīra alafenamīds

↔ tenofovīrs ↑ glekaprevīrs
↑ pibrentasvīrs

(P-gp, BCRP un OATP inhibīcija kobicistata ietekmē, OATP inhibīcija elvitegravīra ietekmē) Lopinavīrs/ritonavīr s 400/100 mg divas reizes dienā

↑ glekaprevīrs ↑ pibrentasvīrs

Raltegravīrs 400 mg divreiz dienā

↑ raltegravīrs

↔ 2,50 (2,08, 3,00) ↔
2,55 (1,84, 3,52)
1,40 (1,17, 1,67)
1,34 (0,89, 1,98)

↔ 3,05 (2,55, 3,64) 1,57 (1,39, 1,76)

↔ 4,58 (3,15, 6,65) 1,89 (1,63, 2,19)

4,38 (3,02, 6,36)
2,46 (2,07, 2,92)
1,47 (1,15, 1,87)

18,6 (10,4, 33,5)
5,24 (4,18, 6,58)
2,64 (1,42, 4,91)

Vienlaicīga lietošana ar efavirenzu var izraisīt samazinātu Maviret terapeitisko iedarbību un nav ieteicama. Nav paredzama klīniski nozīmīga mijiedarbība ar tenofovīra disoproksila fumarātu. Deva nav jāpielāgo.
Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Deva nav jāpielāgo.

(UGT1A1

inhibīcija)

CHV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI

Sofosbuvīrs

↑ sofosbuvīrs

vienreizējas 400 mg

devas veidā

↑ GS-331007

1,66 (1,23, 2,22)
↔

(P-gp/BCRP

↔

↔

inhibīcija)

glekaprevīrs

↔

↔

pibrentasvīrs

HMG-CoA REDUKTĀZES INHIBITORI

Atorvastatīns

↑ atorvastatīns

22,0

10 mg vienreiz

(16,4, 29,5)

dienā

(OATP1B1/3, P-gp,

BCRP, CYP3A

inhibīcija)

Simvastatīns

↑ simvastatīns

1,99

2,25 (1,86, 2,72)
↔ ↔ ↔
8,28 (6,06, 11,3)
2,32

-1,85 (1,67, 2,04) ↔ ↔
--
--

Deva nav jāpielāgo.
Vienlaicīga lietošana ar atorvastatīnu un simvastatīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

8

5 mg vienreiz dienā

(1,60, 2,48) (1,93, 2,79)

↑ simvastatīna

10,7

4,48

--

(OATP1B1/3, P-gp, skābe

(7,88, 14,6) (3,11, 6,46)

BCRP inhibīcija)

Lovastatīns

↑ lovastatīns

↔

1,70

--

Vienlaicīga

10 mg vienreiz

(1,40, 2,06)

lietošana nav

dienā

↑ lovastatīna

5,73

4,10

--

ieteicama. Ja lieto

skābe (OATP1B1/3, P-gp, BCRP inhibīcija)

(4,65, 7,07) (3,45, 4,87)

lovastatīnu, tā deva nedrīkst pārsniegt 20 mg dienā, un

pacienti jānovēro.

Pravastatīns

↑ pravastatīns

2,23

2,30

--

Ieteicama

10 mg vienreiz

(1,87, 2,65) (1,91, 2,76)

piesardzība.

dienā

Pravastatīna deva

nedrīkst pārsniegt

(OATP1B1/3

20 mg dienā, un

inhibīcija)

rosuvastatīna deva

Rosuvastatīns

↑ rosuvastatīns

5,62

2,15

--

nedrīkst pārsniegt

5 mg vienreiz dienā

(4,80, 6,59) (1,88, 2,46)

5 mg dienā.

(OATP1B1/3, BCRP inhibīcija) Fluvastatīns, Pitavastatīns

Nav pētīta. Paredzētais: ↑ fluvastatīns un ↑ pitavastatīns

IMŪNSUPRESANTI

Ciklosporīns

↑ glekaprevīrsc

Vienreizēja 100 mg

deva

↑ pibrentasvīrs

1,30 (0,95, 1,78)
↔

1,37 (1,13, 1,66)
↔

Ciklosporīns Vienreizēja 400 mg deva

↑ glekaprevīrs ↑ pibrentasvīrs

4,51 (3,63, 6,05)
↔

5,08 (4,11, 6,29)
1,93 (1,78, 2,09)

Takrolims Vienreizēja 1 mg deva

↑ takrolims

1,50

1,45

(1,24, 1,82) (1,24, 1,70)

1,34 (1,12, 1,60)
1,26 (1,15, 1,37)
---
--

Iespējama mijiedarbība ar fluvastatīnu un pitavastatīnu, un ieteicams ievērot piesardzību kombinācijas lietošanas laikā. Uzsākot TDP terapiju, ieteicama maza statīna deva.
Maviret nav ieteicams lietot pacientiem, kuriem nepieciešama stabila ciklosporīna terapija ar devām > 100 mg dienā. Ja no kombinācijas izvairīties nav iespējams, par lietošanu var lemt, ja ieguvums pārsniedz risku, īstenojot rūpīgu klīnisko novērošanu. Maviret kombinācija ar takrolimu ir jālieto

9

↔

↔

↔

(CYP3A4 un P-gp glekaprevīrs

inhibīcija)

↔

↔

↔

pibrentasvīrs

PROTONU SŪKŅA INHIBITORI

Omeprazols

↓ glekaprevīrs

20 mg vienreiz dienā

0,78 (0,60, 1,00)

0,71 (0,58, 0,86)

(Palielina kuņģa pH vērtību)

↔

piesardzīgi. Ir

sagaidāma

takrolima darbības

↔

pastiprināšanās,

tādēļ takrolimu

ieteicams pakļaut

terapeitiskai zāļu

uzraudzībai, un

takrolima deva ir

atbilstoši jāpielāgo.

--

Deva nav jāpielāgo.

↔

↔

↔

--

pibrentasvīrs

Omeprazols

↓ glekaprevīrs

0,36

0,49

--

40 mg vienreiz dienā

(0,21, 0,59) (0,35, 0,68)

(1 stundu pirms

brokastīm)

↔

↔

↔

--

pibrentasvīrs

Omeprazols

↓ glekaprevīrs

0,54

0,51

--

40 mg vienreiz

(0,44, 0,65) (0,45, 0,59)

dienā

↔

↔

↔

--

(vakarā, bez ēdiena) pibrentasvīrs

K VITAMĪNA ANTAGONISTI

K vitamīna

Nav pētīta.

Lietojot jebkurus K

antagonisti

vitamīna

antagonistus,

nepieciešams rūpīgi

monitorēt INR. Tas

ir tāpēc, ka, lietojot

Maviret, mainās

aknu darbība.

TDP=tiešas darbības pretvīrusu līdzeklis

a. Rifampicīna ietekme uz glekaprevīru un pibrentasvīru 24 stundas pēc pēdējās rifampicīna devas lietošanas.

b. Ir ziņots par atazanavīra un ritonavīra ietekmi uz pirmo glekaprevīra un pibrentasvīra devu. c. Ar CHV inficētiem transplantātu recipientiem, kuri saņēma mediānu ciklosporīna devu 100 mg dienā,

glekaprevīra ekspozīcija bija palielināta līdz 2,4 reizēm vairāk, nekā tiem, kuri ciklosporīnu nesaņēma.

Zāļu savstarpējās mijiedarbības papildu pētījumi veikti, izmantojot turpmāk minētās zāles, un klīniski nozīmīga mijiedarbība ar Maviret netika novērota: abakavīrs, amlodipīns, buprenorfīns, kofeīns, dekstrometorfāns, dolutegravīrs, emtricitabīns, felodipīns, lamivudīns, lamotrigīns, metadons, midazolāms, naloksons, noretindrons vai citi tikai progestīnu saturoši kontracepcijas līdzekļi, rilpivirīns, tenofovīra alafenamīds, un tolbutamīds.

10

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par glekaprevīra vai pibrentasvīra lietošanu grūtniecēm nav pieejami vai ir ierobežoti (mazāk nekā 300 grūtniecības iznākumu).
Glekaprevīra vai pibrentasvīra pētījumi ar žurkām/pelēm neliecina par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi attiecībā uz reproduktīvo toksicitāti. Glekaprevīra toksiskā iedarbība trušu mātīšu organismā, kas bija saistīta ar embrija vai augļa bojāeju, neļāva novērtēt tā klīnisku iedarbību šīs sugas dzīvniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības apsvērumu dēļ Maviret nav ieteicams lietot grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai glekaprevīrs vai pibrentasvīrs izdalās cilvēka pienā. Pieejamie farmakokinētiskie dati par dzīvniekiem liecina par glekaprevīra un pibrentasvīra izdalīšanos pienā (detalizētu informāciju skatīt 5.3. apakšpunktā). Risku zīdaiņiem, kurus baro ar krūti, nevar izslēgt. Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Maviret, jāpieņem izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei
Fertilitāte
Dati par glekaprevīra un/vai pibrentasvīra ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem, lietojot devas, kas lielākas par cilvēkiem ieteicamo devu, neliecina par glekaprevīra vai pibrentasvīra kaitīgu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Maviret neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Maviret drošuma novērtējums pētāmajām personām ar kompensētu aknu slimību (ar cirozi vai bez tās), kuras tika ārstētas 8, 12 vai 16 nedēļas, bija balstīts uz 2. un 3. fāzes reģistrācijas pētījumiem, kuros vērtētas aptuveni 2300 pētāmās personas. Biežākās ziņotās nevēlamās blakusparādības (sastopamība ≥ 10%) bija galvassāpes un nogurums. Smagas blakusparādības bija mazāk kā 0,1% pētāmo personu, kuras lietoja Maviret (pārejoša išēmiska lēkme). Ar Maviret ārstēto pētāmo personu daļa, kam ārstēšana tika pilnībā pārtraukta nevēlamo blakusparādību dēļ, bija 0,1%. Nevēlamo blakusparādību veids un smagums pētāmajām personām ar cirozi kopumā bija līdzīgs kā pētāmajām personām bez cirozes.
Blakusparādību saraksts tabulā
Ar Maviret ārstētajiem pacientiem novērotas šādas nevēlamās blakusparādības. Nevēlamās blakusparādības tālāk minētas pa orgānu sistēmu klasēm un pēc biežuma. Biežums tiek definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000) vai nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
11

4. tabula. Pēc Maviret lietošanas novērotās nevēlamās blakusparādības

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

galvassāpes

Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi

Bieži

caureja, slikta dūša

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nav zināmi

nieze

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

nogurums

Bieži

astēnija

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Nevēlamās blakusparādības pētāmajām personām ar smagiem nieru darbības traucējumiem, tai skaitā pētāmajām personām, kurām veic dialīzi Maviret drošums pētāmajām personām ar hronisku nieru slimību (ietverot arī pētāmās personas, kurām veica dialīzi) un hronisku 1., 2., 3., 4., 5. vai 6. genotipa CHV infekciju un kompensētu aknu slimību (ar cirozi vai bez cirozes) tika vērtēts pētījumos EXPEDITION-4 (n=104) un EXPEDITION-5 (n=101). Biežākās nevēlamās blakusparādības pētāmajām personām ar smagiem nieru darbības traucējumiem pētījumā EXPEDITION-4 bija nieze (17%) un nogurums (12%), un pētījumā EXPEDITION-5 visbiežākā blakusparādība bija nieze (14,9%).

Nevēlamas blakusparādības pētāmajām personām, kurām veikta aknu vai nieru transplantācija Maviret drošums vērtēts 100 aknu vai nieru transplantātu recipientiem ar 1., 2., 3., 4. vai 6. genotipa hronisku CHV infekciju bez cirozes (MAGELLAN-2). Kopējais drošuma profils transplantātu recipientiem bija līdzīgs tam, kas novērots pētāmajām personām 2. un 3. fāzes pētījumos. Vismaz ≥ 5% pētāmo personu, kuras saņēma Maviret 12 nedēļas, novērotās blakusparādības bija galvassāpes (17%), nogurums (16%), slikta dūša (8%) un nieze (7%).

Drošums pacientiem ar vienlaicīgu CHV/HIV-1 infekciju Kopējais drošuma profils pētāmajām personām ar vienlaicīgu CHV/HIV-1 infekciju (ENDURANCE1 un EXPEDITION-2) bija līdzīgs tam, ko novēroja tikai ar CHV inficētām pētāmajām personām.

Pediatriskā populācija Maviret drošums ar CHV GT1-6 inficētiem pusaudžiem ir balstīts uz datiem, kas iegūti 2./3. fāzes atklātā pētījumā, kurā piedalījās 47 pētāmās personas vecumā no 12 līdz 18 gadiem, kas 8-16 nedēļas tika ārstētas ar Maviret (DORA-1. daļa). Novērotās blakusparādības bija līdzīgas tām, kas novērotas Maviret klīniskajos pētījumos pieaugušajiem.

Paaugstināts bilirubīna līmenis serumā 1,3% pētāmo personu novēroja vismaz 2 reizes virs normas augšējās robežas (NAR) paaugstinātu bilirubīna līmeni, kas bija saistīts ar glekaprevīra mediētu bilirubīna transporta proteīnu un metabolisma inhibīciju. Paaugstināts bilirubīna līmenis bija asimptomātisks, pārejošs un parasti radās ārstēšanas sākumā. Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās galvenokārt bija netieša, un tā nebija saistīta ar AlAT līmeņa paaugstināšanos. Par tiešu hiperbilirubinēmiju ziņoja 0,3% pētāmo personu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

12

4.9. Pārdozēšana
Lielākā dokumentētā veseliem brīvprātīgajiem lietotā deva ir 1200 mg glekaprevīra vienreiz dienā 7 dienas un 600 mg pibrentasvīra vienreiz dienā 10 dienas. 1 no 70 veselām pētāmajām personām pēc vairāku glekaprevīra devu (700 mg vai 800 mg) lietošanas vienreiz dienā ≥ 7 dienas novēroja asimptomātisku AlAT līmeņa serumā paaugstināšanos (>5x NAR). Pārdozēšanas gadījumā jānovēro, vai pacientam nerodas jebkādas toksicitātes pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Nekavējoties jāsāk atbilstoša simptomātiska ārstēšana. Glekaprevīru un pibrentasvīru nevar nozīmīgā mērā izvadīt hemodialīzes ceļā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: tiešas darbības pretvīrusu līdzeklis, ATĶ kods: J05AP57 glekaprevīrs un pibrentasvīrs

Darbības mehānisms

Maviret ir fiksētu devu kombinācija, kurā ietilpst divi tiešas darbības pretvīrusu līdzekļi, kuri darbojas pret visiem genotipiem: glekaprevīrs (NS3/4A proteāzes inhibitors) un pibrentasvīrs (NS5A inhibitors), kuri iedarbojas uz dažādiem CHV dzīves cikla etapiem.

Glekaprevīrs Glekaprevīrs ir pret visiem genotipiem aktīvs CHV NS3/4A proteāzes inhibitors; šī proteāze ir nepieciešama CHV kodētā poliproteīna šķelšanai (veidojot nobriedušas NS3, NS4A, NS4B, NS5A un NS5B proteīnu formas), un tā ir svarīga vīrusa replikācijai.

Pibrentasvīrs Pibrentasvīrs ir pret visiem genotipiem aktīvs CHV NS5A inhibitors; šis proteīns ir nepieciešams vīrusa RNS replikācijai un viriona veidošanai. Pibrentasvīra darbības mehānisms raksturots, pamatojoties uz pretvīrusu aktivitāti šūnu kultūrās un zāļu rezistences kartēšanas pētījumiem.

Pretvīrusu aktivitāte

Laboratorijā izmantotos celmos noteiktās glekaprevīra un pibrentasvīra EC50 vērtības pret pilna garuma vai himēriskiem replikoniem, kas kodē NS3 vai NS5A, parādītas 5. tabulā.

5. tabula. Glekaprevīra un pibrentasvīra aktivitāte pret 1.-6. CHV genotipa replikona šūnu

līnijām

CHV apakštips 1.a

Glekaprevīra EC50, nM Pibrentasvīra EC50, nM

0,85

0,0018

1.b

0,94

0,0043

2.a

2,2

0,0023

2.b

4,6

0,0019

3.a

1,9

0,0021

4.a

2,8

0,0019

5.a

NP

0,0014

6.a

0,86

0,0028

NP = nav pieejams

Glekaprevīra aktivitāte in vitro pētīta arī bioķīmiskā testā, un IC50 vērtības dažādiem genotipiem bija līdzīgi zemas.

13

Glekaprevīra un pibrentasvīra EC50 vērtības pret himēriskiem replikoniem, kas kodē NS3 vai NS5A, no klīniskajiem izolātiem parādītas 6. tabulā.

6. tabula. Glekaprevīra un pibrentasvīra aktivitāte pret īslaicīgajiem replikoniem, kas satur NS3

vai NS5A, no 1.-6. genotipa CHV klīniskajiem izolātiem

CHV apakštips

Glekaprevīrs

Klīnisko izolātu skaits

EC50 mediāna, nM (diapazons)

Pibrentasvīrs

Klīnisko izolātu skaits

EC50 mediāna, nM (diapazons)

1.a

11

0,08 (0,05 – 0,12)

0,0009

11

(0,0006 – 0,0017)

1.b

9

0,29 (0,20 – 0,68)

0,0027 8
(0,0014 – 0,0035)

2.a

4

1,6 (0,66 – 1,9)

0,0009 6
(0,0005 – 0,0019)

2.b

4

2,2 (1,4 – 3,2)

0,0013 11
(0,0011 – 0,0019)

3.a

2

2,3 (0,71 – 3,8)

0,0007 14
(0,0005 – 0,0017)

4.a

6

0,41 (0,31 – 0,55)

0,0005 8
(0,0003 – 0,0013)

4.b

NP

NP

0,0012

3

(0,0005 – 0,0018)

4.d

3

0,17 (0,13 – 0,25)

0,0014

7

(0,0010 – 0,0018)

5.a

1

0,12

1

0,0011

6.a

NP

NP

0,0007 3
(0,0006 – 0,0010)

6.e

NP

NP

1

0,0008

6.p

NP

NP

1

0,0005

NP = nav pieejams

Rezistence

Šūnu kultūrā Aminoskābju substitūcija šūnu kultūrā selekcionētā NS3 vai NS5A vai tāda, kas bija nozīmīga inhibitoru klasei, tika fenotipiski raksturota replikonos.

CHV proteāzes inhibitoru klasei nozīmīgas substitūcijas NS3 36., 43., 54., 55., 56., 155., 166. vai 170. pozīcijā neietekmēja glekaprevīra aktivitāti. Substitūcijas NS3 168. aminoskābes pozīcijā neradīja ietekmi 2. genotipa gadījumā, taču dažas substitūcijas 168. pozīcijā samazināja jutību pret glekaprevīru līdz pat 55 reizēm (1., 3., 4. genotips) vai > 100 reižu (6. genotips). Dažas substitūcijas 156. pozīcijā samazināja jutību pret glekaprevīru > 100 reižu (1.-4. genotips). Substitūcijas 80. aminoskābes pozīcijā nemazināja jutību pret glekaprevīru, izņemot Q80R gadījumā 3.a genotipam, kura jutība pret glekaprevīru samazinājās 21 reizi.
Individuālas NS5A inhibitoru klasei nozīmīgas substitūcijas NS5A 24., 28., 30., 31., 58., 92. vai 93. pozīcijā neietekmēja pibrentasvīra aktivitāti pret 1. - 6. genotipu. Specifiski 3.a genotipa gadījumā A30K vai Y93H neietekmēja pibrentasvīra aktivitāti. Dažas substitūciju kombinācijas 1.a un 3.a genotipā (tostarp A30K+Y93H 3.a genotipā) bija saistītas ar samazinātu jutību pret pibrentasvīru. 3.b genotipa replikonā dabīgo K30 un M31 polimorfismu klātbūtne NS5A proteīnā par 24 reizēm samazināja jutību pret pibrentasvīru salīdzinājumā ar pibrentasvīra aktivitāti 3.a genotipa replikonā.

Klīniskajos pētījumos

Pētījumi, kuros piedalījušās iepriekš neārstētas vai ar peginterferonu (pegIFN), ribavirīnu (RBV) un/vai sofosbuvīru ārstētas pētāmās personas ar aknu cirozi vai bez tās Divdesmit divām no aptuveni 2300 pētāmajām personām, kurām Maviret lietots 8, 12 vai 16 nedēļas 2. vai 3. fāzes reģistrācijas pētījumos, radās viroloģiska neveiksme (2 ar 1. genotipa, 2 ar 2 genotipa, 18 ar 3. genotipa infekciju).

14

No 2 pētāmajām personām ar 1. genotipa infekciju, kurām radās viroloģiska neveiksme, vienai bija terapijas izraisītas substitūcijas - A156V NS3 un Q30R/L31M/H58D NS5A, un vienai bija Q30R/H58D NS5A (kamēr Y93N bija gan pētījuma sākumā un pēc ārstēšanas).
Divām pētāmajām personām ar 2. genotipa infekciju nenovēroja ārstēšanas izraisītas substitūcijas NS3 vai NS5A (abām pētāmajām personām pētījuma sākumā un pēc ārstēšanas bija M31 polimorfisms NS5A).
No 18 pētāmajām personām ar 3. genotipa infekciju, kurām Maviret tika lietots 8, 12 vai 16 nedēļas un kurām radās viroloģiska neveiksme, 11 pētāmajām personām novēroja ārstēšanas izraisītas NS3 substitūcijas Y56H/N, Q80K/R, A156G vai Q168L/R. Piecām pētāmajām personām gan pētījuma sākumā, gan pēc ārstēšanas bija A166S vai Q168R. Ārstēšanas izraisītas NS5A substitūcijas M28G, A30G/K, L31F, P58T vai Y93H novēroja 16 pētāmajām personām, un 13 pētāmajām personām pētījuma sākumā un pēc ārstēšanas bija A30K (n=9) vai Y93H (n=5).
Pētījumi, kuros piedalījušās pētāmās personas ar kompensētu cirozi vai bez tās, kuras iepriekš bija ārstētas ar NS3/4A proteāzes un/vai NS5A inhibitoriem Desmit no 113 pētāmajām personām, kurām pētījumā MAGELLAN-1 12 vai 16 nedēļas tika lietots Maviret, radās viroloģiska neveiksme.
No 10 pētāmajām personām ar 1. genotipa infekciju, kurām radās viroloģiska neveiksme, 7 pētāmajām personām novēroja ārstēšanas izraisītas NS3 substitūcijas V36A/M, R155K/T, A156G/T/V vai D168A/T. Piecām no 10 pētāmajām personām NS3 bija V36M, Y56H, R155K/T vai D168A/E kombinācijas pētījuma sākumā un pēc ārstēšanas. Visām pētāmajām personām ar 1. genotipa infekciju, kurām radās viroloģiska neveiksme, NS5A bija viena vai vairākas substitūcijas L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32 delēcija, H58C/D vai Y93H pētījuma sākumā, un 7 no šīm pētāmajām personām neveiksmes laikā NS5A bija konstatējamas papildu substitūcijas, ko bija izraisījusi ārstēšana, proti, M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D vai Y93H.
Sākotnējo CHV aminoskābju polimorfismu ietekme uz atbildes reakciju uz ārstēšanu Lai noskaidrotu saistību starp sākotnējiem polimorfismiem un ārstēšanas rezultātiem un lai raksturotu substitūcijas, kas novērotas viroloģiskas neveiksmes laikā, apkopotā veidā tika analizēti dati par iepriekš neārstētiem un iepriekš ar pegilēto interferonu, ribavirīnu un/vai sofosbuvīru ārstētām pētāmajām personām, kurām Maviret tika lietots 2. un 3. fāzes klīniskajos pētījumos. Sākotnējos polimorfismus, kas saistīti ar apakštipam specifisku atsauces secību NS3 155., 156. un 168. aminoskābju pozīcijā un NS5A 24., 28., 30., 31., 58. 92. un 93. aminoskābju pozīcijā, vērtēja pie 15% noteikšanas sliekšņa, izmantojot nākamās paaudzes sekvencēšanu. Sākotnējie polimorfismi NS3 tika konstatēti 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) un 2,9% (1/34) pētāmo personu ar attiecīgi 1., 2., 3., 4., 5. vai 6. CHV genotipa infekciju. Sākotnējie polimorfismi NS5A tika konstatēti 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) un 54,1% (20/37) pētāmo personu ar attiecīgi 1., 2., 3., 4., 5. vai 6. CHV genotipa infekciju.
1., 2., 4., 5. un 6. genotips: sākotnējie polimorfismi 1., 2., 4., 5. un 6. genotipa gadījumā neietekmēja ārstēšanas iznākumu.
3. genotips: pētāmajām personām, kuras saņēma ieteicamo shēmu (n=309), sākotnējie NS5A (arī Y93H) vai NS3 polimorfismi būtiski neietekmēja ārstēšanas iznākumu. SVR12 tika panākts visām pētāmajām personām (15/15) ar NS5A sākotnēji konstatētu Y93H un 75% pētāmo personu ar (15/20) ar NS5A sākotnēji konstatētu A30K. Kopējā A30K un Y93H sākotnējā izplatība bija attiecīgi 6,5% un 4,9%. Sākotnējo NS5A polimorfismu ietekmes vērtēšanas iespējas iepriekš neārstētām pētāmajām personām ar cirozi, kā arī iepriekš ārstētām pētāmajām personām bija ierobežotas A30K vai Y93H zemās izplatības dēļ (attiecīgi 1,6%, 2/128 un 3,9%, 5/128).
15

Krustotā rezistence

In vitro dati liecina, ka vairumā gadījumu, kad bija ar rezistenci saistītas substitūcijas NS5A molekulā 24., 28., 30., 31., 58., 92. vai 93. aminoskābes pozīcijā, kas saistītas ar rezistenci pret ombitasvīru, daklatazvīru, ledipasvīru, elbasvīru vai velpatasvīru, bija saglabājusies jutība pret pibrentasvīru. Dažas NS5A substitūciju kombinācijas šajās pozīcijās bija saistītas ar samazinātu jutīgumu pret pibrentasvīru. Glekaprevīrs bija pilnīgi aktīvs pret ar rezistenci saistītajām substitūcijām NS5A molekulā, savukārt pibrentasvīrs bija pilnīgi aktīvs pret ar rezistenci saistītajām substitūcijām NS3 molekulā. Gan glekaprevīrs, gan pibrentasvīrs bija pilnīgi aktīvi pret substitūcijām, kas saistītas ar rezistenci pret NS5B nukleotīdu un nenukleotīdu inhibitoriem.

Klīniskā efektivitāte un drošums 7. tabulā apkopota informācija par klīniskajiem pētījumiem ar Maviret pētāmajām personām ar 1., 2., 3., 4., 5. vai 6. genotipa CHV infekciju.

7. tabula. Klīniskie pētījumi ar Maviret pētāmajām personām ar 1., 2., 3., 4., 5. vai 6. genotipa

CHV infekciju

Genotips

Klīniskais

Pētījuma plānojuma kopsavilkums

(GT)

pētījums

PRS-IĀ un IN pētāmās personas bez cirozes

GT1 GT2 GT3
GT4, 5, 6
GT1-6

ENDURANCE- Maviret 8 nedēļas (n=351) vai 12 nedēļas (n=352) 1a* SURVEYOR-1 Maviret 8 nedēļas (n=34) ENDURANCE-2 Maviret (n=202) vai placebo (n=100) 12 nedēļas SURVEYOR-2b Maviret 8 (n=199) vai 12 nedēļas (n=25)
Maviret 8 nedēļas (n=157) vai 12 nedēļas (n=233) ENDURANCE-3
Sofosbuvīrs + daklatazvīrs 12 nedēļas (n=115) Maviret 8 nedēļas (tikai IN pacientiem; n=29) vai 12 nedēļas (n=76), vai SURVEYOR-2 16 nedēļas (tikai IĀ, n=22) ENDURANCE-4 Maviret 12 nedēļas (n=121) SURVEYOR-1 Maviret 12 nedēļas (n=32) SURVEYOR-2c Maviret 8 nedēļas (n=58) VOYAGE-1f Maviret 8 nedēļas (GT1, 2, 4, 5 un 6, kā arī GT3 IN pacientiem; n=356) vai 16 nedēļas (tikai GT3 IĀ pacientiem; n=6)

PRS-IĀ un IN pētāmās personas ar cirozi

GT1, 2, 4, 5, 6 EXPEDITION-1 Maviret 12 nedēļas (n=146)

GT3

SURVEYOR-2d Maviret 12 nedēļas (tikai IN pacientiem; n=64) vai 16 nedēļas (tikai IĀ,

n=51)

GT1-6

VOYAGE-2 f

Maviret 12 nedēļas (GT1, 2, 4, 5 un 6, kā arī GT3 IN pacientiem; n=157)

vai 16 nedēļas (tikai GT3 IĀ pacientiem; n=3)

GT1, 2, 4, 5, 6 EXPEDITION-8 Maviret 8 nedēļas (n-280) (tikai IN)

Pētāmās personas ar 3.b, 4. vai 5. pakāpes HNS, ar cirozi vai bez tās

GT1-6

EXPEDITION-4 Maviret 12 nedēļas (n=104)

GT1-6

EXPEDITION-5 Maviret 8 nedēļas (n=84) vai 12 nedēļas (n=13), vai 16 nedēļas (n=4)

Pacienti, kuri iepriekš lietojuši NS5A inhibitoru un/vai PI, ar cirozi vai bez tās

GT1, 4

MAGELLAN-1e Maviret 12 nedēļas (n=66) vai 16 nedēļas (n=47)

Pētāmās personas ar vienlaicīgu CHV/HIV-1 infekciju, ar cirozi vai bez tās

GT1-6

EXPEDITION-2 Maviret 8 nedēļas (n=137) vai 12 nedēļas (n=16)

Aknu vai nieru transplantāta recipienti

GT1-6

MAGELLAN-2 Maviret 12 nedēļas (n=100)

Pusaudži (no 12 līdz 18 gadu vecumam)

GT1-6

DORA (1. daļa) Maviret 8 nedēļas (n=44) vai 16 nedēļas (n=3)

IN = iepriekš neārstēti, PRS-IĀ = iepriekš ārstēti (ietver iepriekšēju ārstēšanu, kura ietvērusi pegIFN (vai IFN),

un/vai RBV, un/vai sofosbuvīru), PI = proteāzes inhibitors, HNS = hroniska nieru slimība

*a. Ietvertas 33 pētāmās personas ar vienlaicīgu HIV-1 infekciju.

b. GT2 no SURVEYOR-2 1. un 2. daļas - Maviret 8 nedēļas (n=54) vai 12 nedēļas (n=25); GT2 no

SURVEYOR-2 4. daļas - Maviret 8 nedēļas (n=145).

c. GT3 bez cirozes no SURVEYOR-2 1. un 2. daļas - Maviret 8 nedēļas (n=29) vai 12 nedēļas (n=54); GT3 bez

16

cirozes no SURVEYOR-2 3. daļas - Maviret 12 nedēļas (n=22) vai 16 nedēļas (n=22). d. GT3 ar cirozi no SURVEYOR-2 2. daļas - Maviret 12 nedēļas (n=24) vai 16 nedēļas (n=4); GT3 ar cirozi no SURVEYOR-2 3. daļas - Maviret 12 nedēļas (n=40) vai 16 nedēļas (n=47). e. GT1, 4 no MAGELLAN-1 1. daļas - Maviret 12 nedēļas (n=22); GT1,4 no MAGELLAN-1 2. daļas - Maviret 12 nedēļas (n=44) vai 16 nedēļas (n=47). f. VOYAGE-1 un VOYAGE-2 bija Āzijas reģionālie pētījumi.
Seruma CHV RNS vērtības klīniskajos pētījumos tika mērītas, izmantojot Roche COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman CHV testu (2.0 versija), kurā kvantitatīvas noteikšanas apakšējā robežvērtība (lower limit of quantification, LLOQ) bija 15 SV/ml (izņemot SURVEYOR-1 un SURVEYOR-2, kuros izmantoja Roche COBAS TaqMan reālā laika reversās transkriptāzes PCR (RTPCR) metodi, v. 2.0, un kurā LLOQ bija 25 SV/ml). Visos pētījumos, lai noteiktu CHV infekcijas izārstēšanas rādītāju, primārais mērķa kritērijs bija noturīga viroloģiskā atbildes reakcija (sustained virologic response, SVR12), ko definēja kā CHV RNS zem LLOQ 12 nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Klīniskie pētījumi, kuros piedalījušās iepriekš neārstētas vai iepriekš ārstētas pētāmās personas ar cirozi vai bez tās 2409 terapiju saņēmušo pētāmo personu ar kompensētu aknu slimību (ar cirozi vai bez tās), kuras vai nu iepriekš nebija ārstētas, vai bija saņēmušas peginterferona, ribavirīna un/vai sofosbuvīra kombinācijas, vecuma mediāna bija 53 gadi (diapazons: no 19 līdz 88); 73,3% pētāmo personu iepriekš nebija ārstētas, 26,7% pētāmo personu bija saņēmušas kombināciju, kas ietvēra sofosbuvīru, ribavirīnu un/vai peginterferonu; 40,3% bija 1. genotipa CHV infekcija; 19,8% bija 2. genotipa CHV infekcija; 27,8% bija 3. genotipa CHV infekcija; 8,1% bija 4. genotipa CHV infekcija; 3,4% bija 5.-6. genotipa CHV infekcija; 13,1% vecums bija ≥65 gadi; 56,6% bija vīrieši; 6,2% bija melnās rases pārstāvji; 12,3% bija ciroze; 4,3% bija smagi nieru darbības traucējumi vai nieru slimība galējā stadijā; 20,0% ķermeņa masas indeksa vērtība bija vismaz 30 kg/m2; 7,7% vienlaicīgi bija HIV-1 infekcija un sākotnējā CHV RNS līmeņa mediāna bija 6,2 log10 SV/ml.
17

8. tabula. SVR12 pētāmajām personām ar 1., 2., 4., 5. vai 6. genotipa infekciju, kuras iepriekš

nebija ārstētas vai kuras iepriekš bija ārstētasa ar peginterferonu, ribavirīnu un/vai sofosbuvīru,

un saņēma ieteicamā ilguma terapiju (apvienotie dati no ENDURANCE-1b, SURVEYOR-1, -2,

un EXPEDITION-1, 2b, -4 un 8)

1. genotips

2. genotips

4. genotips 5. genotips 6. genotips

SVR12 pētāmajām personām bez cirozes

8 nedēļas

99,2%

98,1%

95,2%

100%

92,3%

(470/474)

(202/206)

(59/62)

(2/2)

(12/13)

Iznākums pētāmajām personām bez SVR12

VN ārstēšanas laikā

0,2%

0%

(1/474)

(0/206)

Recidīvsc

0%

1,0%

Citsd

(0/471) 0,6%

(2/204) 1,0%

(3/474)

(2/206)

0% (0/60)
0% (0/61) 4,8% (3/62)

0%

0%

(0/2)

(0/13)

0%

0%

(0/2)

(0/13)

0%

7,7%

(0/2)

(1/13)

SVR12 pētāmajām personām ar cirozi

12 nedēļas

96,8%

90,0%

(30/31)

(9/10)

8 nedēļas

97,4%

100%

(225/231)

(26/26)

Iznākums pētāmajām personām bez SVR12

VN ārstēšanas

0%

0%

laikā Recidīvsc

(0/262) 0,4%

(0/36) 0%

(1/256)

(0/35)

Citsd

2,3%

2,8%

(6/262)

(1/36)

100% (8/8) 100% (13/13)
0% (0/21)
0% (0/20)
0% (0/21)

---
100% (1/1)
0% (0/1) 0% (0/1) 0% (0/1)

100% (1/1) 100% (9/9)
0% (0/10)
0% (0/10)
0% (0/10)

VN = viroloģiska neveiksme a. Tādu pētāmo personu procentuālais daudzums, kurām ir iepriekšējas ārstēšanas ar PRS (peginterferonu, ribavirīnu, sofosbuvīru) pieredze, ir 26%, 14%, 24%, 0% un 13% attiecīgi 1., 2., 4., 5. un 6. genotipa infekcijas gadījumā. Neviena no pētāmajām personām ar 5. GT infekciju nebija IĀ-PRS, un 3 pētāmajām personām ar 6. GT bija IĀ-PRS. b. Ietver pavisam 154 pētāmās personas ar vienlaicīgu HIV-1 infekciju pētījumos ENDURANCE-1 un EXPEDITION-2, kurām izmantoja ieteikto ārstēšanas ilgumu. c. Recidīvu definē kā CHV RNS ≥ LLOQ atbilstošu reakciju pēc ārstēšanas pabeigšanas tām personām, kuras saņēma pilnu ārstēšanas ciklu. d. Ietver pētāmās personas, kurām zāļu lietošana tika pārtraukta nevēlamas blakusparādības dēļ, kuras tika zaudētas apsekošanai vai izstājās no pētījuma.

97,8% no EXPEDITION-4 iesaistītajām pētāmajām personām ar 1., 2., 4., 5. vai 6. genotipa infekciju un nieru slimību galējā stadijā (91/93) tika panākts SVR12 bez viroloģiskas neveiksmes. Pētāmās personas ar 1., 2., 4., 5. vai 6. genotipa infekciju ar cirozi, kuras saņēma Maviret 8 nedēļas Maviret drošums un efektivitāte, lietojot to 8 nedēļas iepriekš neārstētām pētāmajām personām ar 1., 2., 4., 5. vai 6. genotipa infekciju un kompensētu cirozi, tika vērtēti vienas grupas atklātā pētījumā (EXPEDITION-8). 280 ārstēto personu vecuma mediāna bija 60 gadi (intervāls: no 34 līdz 88); 81,8% bija 1. genotipa CHV infekcija, 10% bija 2. genotipa CHV infekcija, 4,6% bija 4. genotipa CHV infekcija. 0,4% bija 5. genotipa CHV infekcija, 3,2% bija 6. genotipa CHV infekcija; 60% bija vīrieši; 9,6% bija melnās rases pārstāvji.

Vispārējais SVR12 rādītājs bija 97,9% (274/280). Viroloģiskas neveiksmes gadījumi netika novēroti.

Pētāmās personas ar 3. genotipa infekciju Maviret efektivitāte pētāmajām personām ar hronisku 3. genotipa C hepatītu, kuras vai nu iepriekš nebija ārstētas, vai bija saņēmušas peginterferona, ribavirīna un/vai sofosbuvīra kombinācijas, tika pierādīta klīniskajos pētījumos ENDURANCE-3 (iepriekš neārstētas pētāmās personas bez cirozes) un pētījumā SURVEYOR-2, 3. daļā (pētāmās personas ar cirozi un bez tās un/vai ar ārstēšanas pieredzi).

ENDURANCE-3 bija daļēji randomizēts, nemaskēts, ar aktīvu līdzekli kontrolēts pētījums, kurā piedalījās iepriekš neārstētas pētāmās personas. Pētāmās personas tika randomizētas (2:1), lai saņemtu

18

vai nu Maviret 12 nedēļu garumā, vai sofosbuvīra un daklatazvīra kombināciju 12 nedēļu garumā; vēlāk pētījumā tika iekļauta trešā grupa (kas nebija randomizēta), kurā Maviret lietoja 8 nedēļas. SURVEYOR-2 3. daļa bija nemaskēts pētījums, kurā iepriekš ārstētas pētāmās personas bez cirozes tika randomizētas, lai saņemtu 12 vai 16 nedēļas ilgu ārstēšanu; turklāt pētījumā divās īpašās ārstēšanas grupās tika vērtēta Maviret efektivitāte pētāmajām personām ar kompensētu cirozi un 3. genotipa infekciju, izmantojot 12 nedēļas ilgu ārstēšanu (tikai iepriekš neārstētām personām) vai 16 nedēļas ilgu ārstēšanu (tikai iepriekš ārstētām personām). Starp iepriekš ārstētajām pētāmajām personām 46% (42/91) bija neveiksmīga iepriekšēja sofosbuvīru ietveroša shēma.

9. tabula. SVR12 iepriekš neārstētām pētāmajām personām ar 3. genotipa infekciju un bez

cirozes (ENDURANCE-3)

SVR

Maviret 8 nedēļas

Maviret 12 nedēļas

SOF+DCV 12 nedēļas

N=157

N=233

N=115

94,9% (149/157)

95,3% (222/233)

96,5% (111/115)

Atšķirība starp ārstēšanas grupām -1,2%;

95% ticamības intervāls (no -5,6% līdz 3,1%)

Atšķirība starp ārstēšanas grupām -0,4%;

97,5% ticamības intervāls (no -5,4% līdz 4,6%)

Iznākums pētāmajām personām bez SVR12

VN ārstēšanas laikā

0,6% (1/157)

0,4% (1/233)

0% (0/115)

Recidīvsa

3,3% (5/150)

1,4% (3/222)

0,9% (1/114)

Citsb

1,3% (2/157)

3,0% (7/233)

2,6% (3/115)

a. Recidīvu definē kā CHV RNS ≥ LLOQ pēc ārstēšanas pabeigšanas tām personām, kuras saņēma pilnu

ārstēšanas ciklu.

b. Ietver pētāmās personas, kurām zāļu lietošana tika pārtraukta nevēlamas blakusparādības dēļ, kuras tika zaudētas

apsekošanai vai izstājās no pētījuma.

Atbilstoši rezultātu apkopojumam (ieskaitot 2. un 3. fāzes pētījumu datus) par iepriekš neārstētiem pacientiem bez cirozes, kurā tika vērtēts SVR12 atkarībā no A30K klātbūtnes, skaitliski mazāk SVR12 tika sasniegts pacientiem ar A30K, kuri tika ārstēti 8 nedēļas, salīdzinot ar tiem, kurus ārstēja 12 nedēļas [78% (14/18) salīdzinot ar 93% (13/14)].

10. tabula. SVR12 pētāmajām personām ar 3. genotipa infekciju un aknu cirozi vai bez tās,

kurām izmantoja ieteikto ārstēšanas ilgumu (SURVEYOR-2 3. daļa)

Iepriekš neārstēti Iepriekš ārstēti pacienti ar

pacienti ar cirozi

cirozi vai bez tās

Maviret

Maviret

12 nedēļas

16 nedēļas

(N=40)

(N=69)

SVR

97,5% (39/40)

95,7% (66/69)

Iznākums pētāmajām personām bez SVR12

VN ārstēšanas laikā Recidīvsa Citsb

0% (0/40) 0% (0/39) 2,5% (1/40)

1,4% (1/69) 2,9% (2/68) 0% (0/69)

SVR atkarībā no cirozes statusa

Nav cirozes

NP

95,5% (21/22)

Ciroze

97,5% (39/40)

95,7% (45/47)

a. Recidīvu definē kā CHV RNS ≥ LLOQ atbilstošu reakciju pēc ārstēšanas pabeigšanas tām personām, kuras

saņēma pilnu ārstēšanas ciklu.

b. Ietver pētāmās personas, kurām zāļu lietošana tika pārtraukta nevēlamas blakusparādības dēļ, kuras tika zaudētas

apsekošanai vai izstājās no pētījuma.

100% no EXPEDITION-4 iesaistītajām pētāmajām personām ar 3. genotipa infekciju un nieru slimību galējā stadijā (11/11) tika panākta SVR12.

Pētāmās personas ar 3.b genotipa infekciju GT3b ir genotipa apakštips, par ko ziņots relatīvi nelielam ar CHV inficēto pacientu skaitam Ķīnā un dažās Dienvidāzijas un Dienvidaustrumāzijas valstīs, bet reti ārpus šā reģiona. Pētījumi VOYAGE-1 un VOYAGE-2 tika veikti Ķīnā, Singapūrā un Dienvidkorejā pētāmajām personām ar CHV 1.–

19

6. genotipa infekciju bez cirozes (VOYAGE-1) vai ar kompensētu cirozi (VOYAGE-2), kuras bija iepriekš neārstētas (IN) vai kuras bija iepriekš ārstētas ar interferona, peginterferona, ribavirīna un/vai sofosbuvīra kombinācijām (IĀ-PRS). Visas pētāmās personas bez cirozes vai ar kompensētu cirozi 8– 12 nedēļas attiecīgi saņēma Maviret, izņemot GT3 IĀ-PRS pētāmās personas, kuras saņēma Maviret 16 nedēļas. Kopējais SVR12 rādītājs VOYAGE-1 un VOYAGE-2 pētījumā attiecīgi bija 97,2% (352/362) un 99,4% (159/160).
No pētāmajām personām ar GT3b infekciju bez cirozes tika novērots skaitliski mazāks SVR12 rādītājs – 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) IN pētāmajām personām un 50% (2/4) IĀ-PRS pētāmajām personām], salīdzinot ar pētāmajām personām, kurām ir GT3a infekcija bez cirozes (92,9% (13/14)). Trim GT3b IN pētāmajām personām radās recidīvs un divām GT3b IĀ-PRS pētāmajām personām radās viroloģiska neveiksme ārstēšanas laikā. No pētāmajām personām ar kompensētu cirozi kopējais SVR12 rādītājs pētāmajām personām ar GT3b infekciju bija 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) IN pētāmajām personām un 100% (1/1) IĀ-PRS pētāmajām personām] un 100% (6/6) pētāmajām personām ar GT3a infekciju. Vienai GT3b IN pētāmajai personai radās recidīvs.
Kopējais SVR12 rādītājs klīniskajos pētījumos iepriekš neārstētām un ārstētām pētāmajām personām ar cirozi vai bez tās Kopumā 97,5% (1252/1284) iepriekš neārstēto (IN) vai iepriekš ar interferona, peginterferona, ribavirīna un/vai sofosbuvīra kombinācijām ārstēto (IĀ-PRS) pētāmo personu, kurām izmantoja ieteikto ārstēšanas ilgumu, tika panākts SVR12, turpretī 0,3% (4/1284) radās viroloģiska neveiksme ārstēšanas laikā un 0,9% (11/1262) radās recidīvs pēc ārstēšanas.
Kopumā 97,0% (288/297) IN vai IĀ-PRS pētāmo personu ar kompensētu cirozi, kurām izmantoja ieteikto ārstēšanas ilgumu, tika panākts SVR12 (kuru vidū 98,0% [192/196] IN pētāmajām personām tika panākts SVR12), turpretī 0,7% (2/297) radās viroloģiska neveiksme ārstēšanas laikā, un 1,0% (3/289) radās recidīvs pēc ārstēšanas.
Kopumā 97,5% (749/768) IN pētāmo personu bez cirozes, kurām izmantoja ieteikto ārstēšanas ilgumu 8 nedēļas, tika panākts SVR12, turpretī 0,1% (1/768) radās viroloģiska neveiksme ārstēšanas laikā, un 0,7% (5/755) radās recidīvs pēc ārstēšanas.
Kopumā 98,2% (215/219) IĀ-PRS pētāmo personu bez cirozes, kurām izmantoja ieteikto ārstēšanas ilgumu, tika panākts SVR12, turpretī 0,5% (1/219) radās viroloģiska neveiksme ārstēšanas laikā, un 1,4% (3/218) radās recidīvs pēc ārstēšanas.
Vienlaicīga HIV-1 infekcija neietekmēja efektivitāti. SVR12 rādītājs IN un IĀ-PRS ar CHV/HIV-1 vienlaicīgi inficētām pētāmajām personām, kuras ārstēja 8 vai 12 nedēļas (attiecīgi bez cirozes vai ar kompensētu cirozi) bija 98,2% (165/168) ENDURANCE-1 un EXPEDITION-2. Vienai pētāmajai personai radās viroloģiska neveiksme ārstēšanas laikā (0,6%, 1/168) un nevienai pētāmajai personai neradās recidīvs (0%, 0/166).
Klīniskie pētījumi par aknu vai nieru transplantātu recipientiem MAGELLAN-2 bija vienas grupas, atklāts pētījums par 100 ar CHV GT1-6 inficētām pētāmajām personām bez cirozes, kurām bija veikta aknu vai nieru transplantācija un kuras saņēma Maviret 12 nedēļas. Pētījumā bija iekļautas pētāmās personas, kas iepriekš nebija ārstētas ar terapiju pret CHV vai bija ārstētas ar (peg) interferona, ribavirīna un/vai sofosbuvīra kombinācijām, izņemot personas ar GT3-infekciju, kuras iepriekš nebija ārstētas.
100 ārstēto personu vecuma mediāna bija 60 gadi (intervāls: no 39 līdz 78); 57% bija CHV 1. genotipa infekcija, 13% bija CHV 2. genotipa infekcija, 24% bija CHV 3. genotipa infekcija, 4% bija CHV 4. genotipa infekcija un 2% bija CHV 6. genotipa infekcija; 75% bija vīrieši; 8% bija melnās rases pārstāvji; 66% nebija iepriekš ārstēti ar terapiju pret CHV; nevienam nebija cirozes un 80% fibroze pētījuma sākumā bija F0 vai F1; 80% pētāmo personu bija veikta aknu transplantācija, bet 20% bija veikta nieru transplantācija. Imūnsupresanti, kurus drīkstēja lietot vienlaikus, bija ciklosporīns ≤100 mg/dienā, takrolims, sirolims, everolims, azatioprīns, mikofenolskābe, prednizons un prednizolons.
20

Vispārējais SVR12 rādītājs pētāmajām personām, kurām veikta transplantācija, bija 98,0% (98/100). Vienai personai radās recidīvs, bet viroloģisku neveiksmju nebija.

Klīniskais pētījums par pacientiem ar nieru darbības traucējumiem EXPEDITION-5 bija atklāts pētījums par 101 ar CHV GT1-6 inficētām pētāmajām personām bez cirozes vai ar kompensētu cirozi un hronisku nieru slimību (HNS) 3.b, 4. vai 5. stadijā. Dalībnieki vai nu vēl nebija ārstēti, vai bija ārstēti ar (peg) interferona, ribavirīna un/vai sofosbuvīra kombinācijām un atbilstoši apstiprinātajam ārstēšanas ilgumam 8, 12 vai 16 nedēļas saņēma Maviret.

101 ārstētā pacienta vecuma mediāna bija 58 gadi (intervāls: no 32–87), 53% bija CHV 1. genotipa infekcija, 27% bija CHV 2. genotipa infekcija, 15% bija CHV 3. genotipa infekcija, un 4% bija CHV 4. genotipa infekcija; 59% bija vīrieši, 73% bija baltās rases, 80% nebija iepriekš ārstēti ar terapiju pret CHV, 13% bija ciroze, un 65% fibroze pētījuma sākumā bija F0 vai F1; 7% pacientu HNS bija 3.b stadijā, 17% HNS bija 4. stadijā, un 76% HNS bija 5. stadijā (visiem veica dialīzi). 84 pētāmās personas tika ārstētas 8 nedēļas, 13 pētāmās personas tika ārstētas 12 nedēļas, un četras pētāmās personas tika ārstētas 16 nedēļas.

Vispārējais SVR12 rādītājs bija 97% (98/101). Viroloģiskas neveiksmes gadījumi netika novēroti.

Gados vecāki cilvēki Maviret klīniskajos pētījumos piedalījušies 328 pacienti, kuru vecums bijis 65 vai vairāk gadu (13,8% no pētāmo personu kopskaita). Pacientiem ≥ 65 gadu vecumā ārstēšanas grupās novērotais atbildes reakcijas biežums bija līdzīgs kā pacientiem < 65 gadu vecumā.

Pediatriskā populācija DORA (1. daļa) bija atklāts pētījums, kurā tika novērtēts drošums un efektivitāte pusaudžiem vecumā no 12 gadiem līdz 18 gadiem, kuri saņēma Maviret 300 mg/ 120 mg (trīs 100 mg/ 40 mg apvalkotās tabletes) 8 vai 16 nedēļas. DORA (1. daļā) bija iesaistītas 47 personas. Vidējais vecums bija 14 gadi (no 12 līdz 17 gadiem); 79% bija CHV 1. genotips, 6% - CHV 2. genotips, 9% - CHV 3. genotips, 6% bija CHV 4. genotips; 55% bija sievietes; 11% bija melnādainas personas; 77% bija iepriekš neārstēti CHV gadījumi; 23% bija ārstēti ar interferonu; 4% bija arī HIV infekcija; nevienai personai nebija cirozes; vidējais svars bija 59 kg (robežās no 32 līdz 109 kg).

Vispārējais SVR12 rādītājs bija 100% (47/47). Nevienai pētāmai personai nebija viroloģiskas neveiksmes.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par glekaprevīru/pibrentasvīru hroniska C hepatīta ārstēšanai vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās vecumā no 3 līdz 12 gadiem (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Maviret sastāvdaļu farmakokinētiskās īpašības aprakstītas 11. tabulā.

11. tabula. Maviret sastāvdaļu farmakokinētiskās īpašības veselām pieaugušām pētāmajām

personām

Glekaprevīrs

Pibrentasvīrs

Uzsūkšanās Tmax (h)a Maltītes ietekme (attiecībā pret lietošanu tukšā dūšā)b

5,0 ↑ 83-163%

5,0 ↑ 40-53%

Izkliede

Procentuālā saistīšanās pie cilvēka plazmas

97,5

>99,9

oAlsbianlst/upmlavzimelaāsmattiecība

0,57

0,62

Biotransformācija

21

Metabolisms

sekundāri

nav

Eliminācija Galvenais eliminācijas ceļš

Biliāra izvadīšana

Biliāra izvadīšana

t1/2 (h) līdzsvara stāvoklī

6–9

Procentuālais daudzums no devas, kas tiek

0,7

izvadīts ar urīnuc

23–29 0

Procentuālais daudzums no devas, kas tiek

92,1d

96,6

izvadīts ar fēcēmc

Transportēšana

Transporta proteīnu substrāts

P-gp, BCRP un OATP1B1/3

P-gp un, nav izslēgts, BCRP

a. Tmax mediāna pēc vienreizējas glekaprevīra un pibrentasvīra devas lietošanas veselām pētāmām personām. b. Vidējā kopējā sistēmiskā iedarbība, ja ir ēdienreize ar vidēju līdz augstu tauku saturu. c. Vienreizējas [14C]glekaprevīra vai [14C]pibrentasvīra devas lietošana masas balansa pētījumos. d. Oksidatīvie metabolīti vai to blakusprodukti veidoja 26% no radioaktīvi iezīmētās devas. Plazmā nekādus glekaprevīra metabolītus nekonstatēja.

Pacientiem ar hronisku C hepatīta infekciju un bez cirozes, pēc 3 monoterapijas dienām, lietojot vai nu 300 mg glekaprevīra dienā (N=6), vai 120 mg pibrentasvīra dienā (N=8) bez citām zālēm, AUC24 vidējā ģeometriskā vērtība bija 13 600 ng∙h/ml glekaprevīram un 459 ng∙h/ml pibrentasvīram. Farmakokinētisko parametru novērtējumā, kurā tika izmantots populācijas farmakokinētiskie modeļi, ir raksturīga nenoteiktība saistībā ar devas nelinearitāti un glekaprevīra un pibrentasvīra krustoto mijiedarbību. Pamatojoties uz Maviret populāciju farmakokinētikas modeļiem hroniska C hepatīta pacientiem, līdzsvara stāvokļa AUC24 vērtības glekaprevīram un pibrentasvīram bija attiecīgi 4800 un 1430 ng∙h/ml personām bez cirozes (N=1804) un 10 500 un 1530 ng∙h/ml personām ar cirozi (N=280). Cilvēku ar CHV infekciju un bez cirozes populācijas vērtētais AUC24, ss bija līdzīgs (10% atšķirība) glekaprevīram un 34% mazāks pibrentasvīram kā veseliem cilvēkiem (N=230).

Linearitāte/nelinearitāte

Glekaprevīra zemlīknes laukuma (AUC) pieaugums bija vairāk nekā devai proporcionāls (lietojot 1200 mg reizi dienā, iedarbība bija 516 reizes lielāka, nekā lietojot 200 mg reizi dienā), kas var būt saistīts ar uzsūkšanās un izvades transporta proteīnu piesātināšanos.

Pibrentasvīra AUC pieaugums devās līdz 120 mg bija vairāk nekā devai proporcionāls (vairāk nekā desmitkārtīgs pieaugums, lietojot 120 mg reizi dienā salīdzinājumā ar 30 mg reizi dienā), bet devās ≥ 120 mg farmakokinētika bija lineāra. Nelineāra iedarbības palielināšanās, lietojot <120 mg, var būt saistīta ar izplūdes transporta proteīnu piesātināšanos.

Lietojot pibrentasvīru kopā ar glekaprevīru, tā biopieejamība ir 3 reizes lielāka nekā tad, ja lieto tikai pibrentasvīru. Glekaprevīru, vienlaikus lietošana ar pibrentasvīru, ietekmē mazā mērā.

Farmakokinētika īpašās pacientu grupās

Rase/etniskā izcelsme Pamatojoties uz rasi vai etnisko izcelsmi, Maviret deva nav jāpielāgo.

Dzimums/ķermeņa masa Pamatojoties uz dzimumu vai ķermeņa masu, Maviret deva nav jāpielāgo.

Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem pacientiem Maviret deva nav jāpielāgo. Ar CHV inficētu cilvēku populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka analizētajā vecuma diapazonā (no 12 līdz 88 gadiem) vecumam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz glekaprevīra vai pibrentasvīra kopējo iedarbību.

22

Pediatriskā populācija Pusaudžiem no 12 gadu vecuma un vecākiem Maviret deva nav jāpielāgo. Glekaprevīra un pibrentasvīra iedarbība pusaudžiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem bija līdzīga kā pieaugušajiem 2./3. fāzes pētījumos. Glekaprevīra un pibrentasvīra farmakokinētika bērniem, kas jaunāki par 12 gadiem, nav noteikta.
Nieru darbības traucējumi Cilvēkiem ar viegliem, vidēji smagiem, smagiem vai galējā stadijā esošiem nieru darbības traucējumiem (neveicot dialīzi), kuriem nebija CHV infekcijas, glekaprevīra un pibrentasvīra AUC bija par ≤ 56% lielāks nekā cilvēkiem ar normāliem nieru darbības rādītājiem. No dialīzes atkarīgajiem cilvēkiem, kuriem nebija CHV infekcijas, glekaprevīra un pibrentasvīra AUC vērtības dialīzes gadījumā un neveicot dialīzi bija līdzīgas (≤ 18% atšķirība). Ar CHV inficētu cilvēku populācijas farmakokinētikas analīzē personām ar nieru slimību galējā stadijā, dialīzes gadījumā vai neveicot dialīzi, glekaprevīra AUC bija par 86% lielāks, un pibrentasvīra AUC bija par 54% lielāks nekā cilvēkiem ar normāliem nieru darbības rādītājiem. Ir iespējama lielāka nesaistītās vielas koncentrācijas paaugstināšanās.
Kopumā Maviret kopējās iedarbības izmaiņas ar CHV inficētiem cilvēkiem, kuriem bija nieru darbības traucējumi, dialīzes gadījumā vai neveicot dialīzi nebija klīniski nozīmīgas.
Aknu darbības traucējumi Lietojot klīnisku devu un salīdzinot ar cilvēkiem bez CHV infekcijas un normāliem aknu darbības rādītājiem, glekaprevīra AUC cilvēkiem ar Child-Pugh A pakāpei atbilstošu stāvokli bija par 33% lielāks, cilvēkiem ar Child-Pugh B pakāpei atbilstošu stāvokli - par 100% lielāks, bet cilvēkiem ar Child-Pugh C pakāpei atbilstošu stāvokli - 11 reižu lielāks. Pibrentasvīra AUC cilvēkiem ar ChildPugh A pakāpei atbilstošu stāvokli bija līdzīgs, cilvēkiem ar Child-Pugh B pakāpei atbilstošu stāvokli - par 26% lielāks, bet cilvēkiem ar Child-Pugh C pakāpei atbilstošu stāvokli - par 114% lielāks. Ir iespējama lielāka nesaistītās vielas koncentrācijas paaugstināšanās.
Populācijas farmakokinētikas analīzē tika pierādīts, ka pēc Maviret lietošanas cilvēkiem ar CHV infekciju un kompensētu aknu cirozi glekaprevīra kopējā iedarbība bija aptuveni 2 reizes lielāka, bet pibrentasvīra kopējā iedarbība bija līdzīga kā cilvēkiem ar CHV infekciju un bez cirozes. Mehānisms, kāpēc glekaprevīra iedarbība uz hroniska C hepatīta slimniekiem ar cirozi atšķiras no iedarbības uz slimniekiem bez cirozes, nav zināms.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Virknē in vitro un in vivo testu, tai skaitā baktēriju mutagenitātes testā, hromosomu aberācijas testā, izmantojot cilvēka perifērisko asiņu limfocītus, un in vivo grauzēju kodoliņu testos, glekaprevīram un pibrentasvīram netika konstatēta genotoksiska iedarbība. Kancerogenitātes pētījumi ar glekaprevīru un pibrentasvīru nav veikti.
Grauzējiem arī lielākajās pārbaudītajās devās netika novērota ietekme uz pārošanos, mātīšu vai tēviņu fertilitāti vai agrīno embrionālo attīstību. Glekaprevīra un pibrentasvīra kopējā sistēmiskā iedarbība (AUC) bija attiecīgi aptuveni 63 un 102 reizes lielāka nekā cilvēkiem, kuri lietoja ieteikto devu.
Dzīvnieku reprodukcijas pētījumos nenovēroja nevēlamu ietekmi uz attīstību, Maviret sastāvdaļas lietojot atsevišķi organoģenēzes laikā, kad kopējā iedarbība līdz 53 reizes (žurkas; glekaprevīrs) vai 51 un 1,5 reizes (attiecīgi peles un truši; pibrentasvīrs) pārsniedza kopējo iedarbību cilvēkiem, kuri lietoja ieteicamo Maviret devu. Toksiska iedarbība mātes organismā (anoreksija, mazāks dzīvsvars un mazāks svara pieaugums) ar noteiktu embriofetālu toksicitāti (lielāks tādu gadījumu skaits, kad notika augļa bojāeja pēc ieligzdošanās vai augļa uzsūkšanās, kā arī augļa svara samazināšanās) neļāva novērtēt glekaprevīru trušiem klīniskas iedarbības apstākļos. Ar grauzējiem veiktajos peri-/postnatālās attīstības pētījumos, kuros glekaprevīra un pibrentasvīra kopējā sistēmiskā iedarbība (AUC) mātītei attiecīgi aptuveni 47 un 74 reizes pārsniedza kopējo iedarbību cilvēkam, lietojot ieteikto devu, ietekmi uz attīstību nekonstatēja. Neizmainīts glekaprevīrs bija galvenā sastāvdaļa barojošu žurku pienā, bet
23

tas neietekmē mazuļus. Pibrentasvīrs bija vienīgā sastāvdaļa barojošu žurku pienā, bet tas neietekmē mazuļus.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts Tabletes kodols Kopovidons (K 28 tips) E vitamīna (tokoferols) polietilēnglikola sukcināts Silīcija dioksīds, koloidālais, bezūdens Propilēnglikola monokaprilāts (II tips) Kroskarmelozes nātrija sāls Nātrija stearilfumarāts
Tabletes apvalks Hipromeloze 2910 (E464) Laktozes monohidrāts Titāna dioksīds Makrogols 3350 Sarkanais dzelzs oksīds (E172) 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 36 mēneši. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs PVH/PE/PHTFE alumīnija folijas blisteriepakojumi. Iepakojums ar 84 (4 x 21) apvalkotajām tabletēm. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija
24

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS EU/1/17/1213/001 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2017. gada 26. jūlijs 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
25

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
26

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen VĀCIJA AbbVie Logistics B.V Zuiderzeelaan 53 8017 JV Zwolle NĪDERLANDE
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Papildināts RPP jāiesniedz:
 pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
27

 Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.

Apraksts
Neintervences pēcreģistrācijas drošuma pētījums (PASS): Lai vērtētu ar Maviret saistītas hepatocelulāras karcinomas recidīvu rašanos, reģistrācijas apliecības īpašniekam, pamatojoties uz apstiprināto protokolu un izmantojot labi definētas pacientu grupas kohortas datus, jāveic prospektīvs drošuma pētījums un jāiesniedz tā rezultāti. Pētījuma gala ziņojums jāiesniedz līdz:

Izpildes termiņš
2023. gada 2. ceturksnim

28

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
29

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
30

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS KARTONA IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Maviret 100 mg/40 mg apvalkotās tabletes glecaprevirum/pibrentasvirum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 100 mg glekaprevīra un 40 mg pibrentasvīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozes monohidrātu. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 84 (4 x 21) apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
31

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1213/001 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Maviret 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN
32

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA IEKŠĒJAIS KARTONA IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Maviret 100 mg/40 mg apvalkotās tabletes glecaprevirum/pibrentasvirum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 100 mg glekaprevīra un 40 mg pibrentasvīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozes monohidrātu. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 21 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai Lietot visas 3 tabletes, kas ir 1 blisterī, vienu reizi dienā kopā ar uzturu.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
33

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1213/001 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Maviret 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
34

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Maviret 100 mg/40 mg tabletes glecaprevirum/pibrentasvirum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS AbbVie (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
35

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
36

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Maviret 100 mg/40 mg apvalkotās tabletes glecaprevirum/pibrentasvirum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.  Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.  Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.  Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Maviret un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Maviret lietošanas 3. Kā lietot Maviret 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Maviret 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Maviret un kādam nolūkam to lieto
Maviret ir pretvīrusu zāles, ko lieto, lai ārstētu pieaugušos un pusaudžus (no 12 līdz 18 gadu vecumam), kuriem ir ilgstošs ("hronisks") C hepatīts (infekcijas slimība, kas skar aknas un ko izraisa C hepatīta vīruss). Tās satur aktīvās vielas glekaprevīru un pibrentasvīru.
Maviret darbojas, apturot C hepatīta vīrusa savairošanos un jaunu šūnu inficēšanu. Tas ļauj likvidēt infekciju organismā.
2. Kas Jums jāzina pirms Maviret lietošanas
Nelietojiet Maviret šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret glekaprevīru, pibrentasvīru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;  ja Jums ir smagi aknu darbības traucējumi, kuru cēlonis nav C hepatīts;  ja Jūs lietojat šādas zāles:
 atazanavīru (HIV infekcijas ārstēšanai)  atorvastatīnu vai simvastatīnu (lai pazeminātu holesterīna līmeni asinīs)  karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu, primidonu (parasti izmanto epilepsijas ārstēšanai)  dabigatrāna eteksilātu (asins recekļu veidošanās novēršanai)  etinilestradiolu saturošas zāles (piemēram, kontracepcijas līdzekļi, ieskaitot maksts riņķus un
tabletes)  rifampicīnu (infekciju ārstēšanai)  divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum), (augu izcelsmes līdzeklis, ko lieto vieglas
depresijas ārstēšanai).
Nelietojiet Maviret, ja uz Jums var attiecināt jebko no iepriekš minētā. Ja šaubāties, pirms Maviret lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
37

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Ja Jums ir šādi traucējumi, konsultējieties ar ārstu, jo ārsts var vēlēties veikt rūpīgākus izmeklējumus:  citi aknu darbības traucējumi bez C hepatīta;  esoša vai iepriekš bijusi B hepatīta vīrusa infekcija;  cukura diabēts. Uzsākot ārstēšanu ar Maviret, var būt nepieciešams rūpīgāk uzraudzīt glikozes
līmeni asinīs un/vai pielāgot pretdiabēta zāļu lietošanu. Dažiem cukura diabēta pacientiem, uzsākot ārstēšanu ar tādām zālēm kā Maviret, tika novērots pazemināts cukura līmenis asinīs (hipoglikēmija).

Asins analīzes Pirms Maviret terapijas, tās laikā un pēc Maviret terapijas Jūsu ārsts veiks Jums asins analīzes. Tas vajadzīgs tāpēc, lai ārsts varētu izlemt:  vai un cik ilgi Jums jālieto Maviret;  vai zāles ir iedarbojušās un vai Jūsu organismā vairs nav C hepatīta vīrusa.

Bērni Nedodiet šīs zāles bērniem vecumā līdz 12 gadiem. Maviret lietošana līdz 12 gadu vecumam vēl nav pētīta.

Citas zāles un Maviret Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.

Pirms Maviret lietošanas informējiet ārstu vai farmaceitu, ja lietojat kādas no turpmāk redzamajā tabulā minētajām zālēm. Ārstam var nākties mainīt Jums šo zāļu devu.

Zāles, par kurām Jums jāinformē ārsts pirms Maviret lietošanas

Zāles

Zāļu lietošanas mērķis

Ciklosporīns, takrolims Darunavīrs, efavirenzs, lopinavīrs, ritonavīrs Digoksīns

Imūnsistēmas nomākšanai HIV infekcijas ārstēšanai Sirdsdarbības traucējumu ārstēšanai

Fluvastatīns, lovastatīns, pitavastatīns, pravastatīns, Holesterīna līmeņa asinīs pazemināšanai

rosuvastatīns

Varfarīns un citas līdzīgas zāles*

Asins recekļu veidošanās novēršanai

*Ārstam var nākties palielināt asins analīžu veikšanas biežumu, lai pārbaudītu, cik laba ir Jūsu asiņu recēšanas spēja.

Ja uz Jums var attiecināt jebko no iepriekš minētā (vai ja šaubāties), pirms Maviret lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Grūtniecība un kontracepcija Maviret ietekme grūtniecības laikā nav zināma. Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu, jo Maviret nav ieteicams lietot grūtniecības laikā. Kombinācijā ar Maviret nedrīkst lietot kontracepcijas līdzekļus, kuru sastāvā ir etinilestradiols.

Barošana ar krūti Ja barojat bērnu ar krūti, pirms Maviret lietošanas konsultējieties ar ārstu. Nav zināms, vai abi medikamenti, kas ir Maviret sastāvā, izdalās mātes pienā.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Maviret nevajadzētu ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus vai lietot jebkādus darbarīkus vai mehāniskas ierīces.

38

Maviret satur laktozi Ja ārsts Jums ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Maviret
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Jūsu ārsts Jums izstāstīs, cik ilgi Jums būs jālieto Maviret.
Cik daudz zāļu lietot Ieteicamā deva pieaugušajiem un pusaudžiem (no 12 līdz 18 gadu vecumam) ir trīs Maviret 100 mg/40 mg tabletes, ko lieto vienā reizē, vienreiz dienā. Trīs tabletes vienā blisterī ir dienas deva.
Kā lietot  Tabletes jālieto kopā ar uzturu.  Tabletes jānorij veselas.  Nekošļājiet, nesasmalciniet vai nesadaliet tabletes, jo tas var ietekmēt Maviret daudzumu Jūsu asinīs.
Ja pēc Maviret lietošanas Jums ir slikta dūša (vemšana), tas var ietekmēt Maviret daudzumu Jūsu asinīs. Tas var pasliktināt Maviret darbību.  Ja Jums ir vemšana mazāk nekā 3 stundas pēc Maviret lietošanas, lietojiet vēl vienu šo zāļu
devu.  Ja Jums ir vemšana vairāk nekā 3 stundas pēc Maviret lietošanas, Jums nav jālieto vēl viena
deva, kamēr nav pienācis nākamās devas lietošanas laiks.
Ja esat lietojis Maviret vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat lietojis vairāk nekā ieteicamo devu, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai dodieties uz tuvāko slimnīcu. Paņemiet līdzi zāļu iepakojumu, lai varētu parādīt ārstam, kādas zāles esat lietojis.
Ja esat aizmirsis lietot Maviret Ir svarīgi neaizmirst lietot šo zāļu devu.
Ja esat izlaidis devu, aprēķiniet, cik laika pagājis kopš laika, kad Jums pēdējoreiz vajadzēja lietot Maviret.  Ja pamanāt to 18 stundu laikā no brīža, kad parasti lietojat Maviret, lietojiet šo devu, cik drīz vien iespējams. Pēc tam lietojiet nākamo devu ierastajā laikā.  Ja pamanāt to 18 vai vairāk stundas pēc laika, kad parasti lietojat Maviret, nogaidiet un lietojiet nākamo devu ierastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu (divas devas ar pārāk neilgu starplaiku). Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja Jums ir jebkuras no turpmāk minētajām blakusparādībām, nekavējoties pastāstiet to ārstam vai farmaceitam.
Ļoti bieži: var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem  Izteikts nogurums (nespēks)  Galvassāpes
39

Bieži: var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem  Slikta dūša  Caureja  Vājums vai enerģijas trūkums (astēnija)
Nav zināmi: nevar noteikt pēc pieejamiem datiem  Nieze
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Maviret Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc "EXP". Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšana. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Maviret satur



Aktīvās vielas ir glekaprevīrs un pibrentasvīrs. Katra tablete satur 100 mg glekaprevīra un

40 mg pibrentasvīra.



Citas sastāvdaļas ir:

- Tabletes kodols: kopovidons (K 28 tips), E vitamīna polietilēnglikola sukcināts, silīcija

dioksīds, koloidālais, bezūdens, propilēnglikola monokaprilāts (II tips), kroskarmelozes

nātrija sāls, nātrija stearilfumarāts.

- Tabletes apvalks: hipromeloze (E464), laktozes monohidrāts, titāna dioksīds, makrogols

3350, sarkanais dzelzs oksīds (E172).

Maviret ārējais izskats un iepakojums Maviret tabletes ir sārtas, iegarenas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, izmērs 18,8 mm x 10,0 mm, ar iespiedumu "NXT" vienā pusē.

Maviret tabletes ir iepakotas folijas blisteriepakojumos, kuros katrā ir 3 tabletes. Maviret pieejams 84 tablešu iepakojumā, kurā ir 4 kastītes, katrā pa 21 apvalkotajai tabletei.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

40

België/Belgique/Belgien AbbVie SA Tél/Tel: +32 10 477811

Lietuva AbbVie UAB Tel.: +370 5 205 3023

България АбВи ЕООД Тел.: +359 2 90 30 430

Luxembourg/Luxemburg AbbVie SA Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 10 477811

Česká republika AbbVie s.r.o. Tel.: +420 233 098 111
Danmark AbbVie A/S Tlf: +45 72 30-20-28

Magyarország AbbVie Kft. Tel.: +36 1 455 8600
Malta V.J.Salomone Pharma Limited Tel: +356 22983201

Deutschland AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tel.: 00800 222843 33 (gebührenfrei) Tel.: +49 (0) 611 / 1720-0

Nederland AbbVie B.V. Tel.: +31 (0)88 322 2843

Eesti AbbVie Biopharmaceuticals GmbH Eesti filiaal Tel.: +372 623 1011

Norge AbbVie AS Tlf: +47 67 81 80 00

Ελλάδα AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε. Τηλ: +30 214 4165 555
España AbbVie Spain, S.L.U. Tel.: +34 91 384 09 10
France AbbVie Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Hrvatska AbbVie d.o.o. Tel.: +385 (0)1 5625 501
Ireland AbbVie Limited Tel.: +353 (0)1 4287900
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia AbbVie S.r.l. Sími: +39 06 928921
Κύπρος

Österreich AbbVie GmbH Tel.: +43 1 20589-0
Polska AbbVie Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 372 78 00
Portugal AbbVie, Lda. Tel.: +351 (0)21 1908400
România AbbVie S.R.L. Tel.: +40 21 529 30 35
Slovenija AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o. Tel.: +386 (1)32 08 060
Slovenská republika AbbVie s.r.o. Tel.: +421 2 5050 0777
Suomi/Finland AbbVie Oy Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200
Sverige
41

Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: +357 22 34 74 40
Latvija AbbVie SIA Tel.: +371 67605000

AbbVie AB Tel.: +46 (0)8 684 44 600
United Kingdom AbbVie Ltd Tel.: +44 (0)1628 561090

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
Lai noklausītos šo lietošanas instrukciju vai pieprasītu tās eksemplāru <Braila rakstā>,<palielinātā drukā> vai <audio formātā>, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

42