Lynparza

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lynparza 50 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra cietā kapsula satur 50 mg olapariba (olaparib). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Cietā kapsula. Balta, necaurspīdīga 0. izmēra cietā kapsula ar apzīmējumu “OLAPARIB 50 mg” un ar melnu tinti veidotu AstraZeneca logotipu.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Lynparza ir indicēts monoterapijas veidā balstterapijai pieaugušām pacientēm, kurām ir pret platīnu jutīgs recidivējis augstas diferenciācijas pakāpes serozs epiteliāls olnīcu, olvadu vai primārs peritoneāls vēzis ar BRCA-mutāciju (dzimumšūnu un/vai somatisko šūnu), kurš ir (pilnīgi vai daļēji) reaģējis uz platīnu saturošu ķīmijterapiju.
4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana ar Lynparza jāuzsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze pretvēža zāļu lietošanā. Pirms ārstēšanas ar Lynparza uzsākšanas jāapstiprina, ka pacientēm ir kaitīga vai iespējami kaitīga uzņēmības pret krūts vēzi gēna (BRCA) mutācija (dzimumšūnās vai audzējā). BRCA mutācijas statuss jānosaka pieredzējušā laboratorijā, izmantojot validētu testa metodi (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ģenētiskās pārbaudes nepieciešamas pacientiem ar BRCA1/2 mutāciju, vadoties pēc vietējās likumdošanas. Devas Lynparza ieteicamā deva ir 400 mg (astoņas kapsulas) divreiz dienā, kas atbilst kopējai dienas devai 800 mg. Pacientiem jāuzsāk ārstēšana ar Lynparza ne vēlāk kā 8 nedēļas pēc pēdējās platīnu saturošās ārstēšanas shēmas devas.
2

Ārstēšanu ieteicams turpināt līdz pamatslimības progresēšanas brīdim vai līdz rodas nepieņemama toksicitāte. Nav pieejamu datu par atkārtotu ārstēšanu ar Lynparza pēc sekojoša recidīva (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Svarīgas devu atšķirības starp Lynparza kapsulām un tabletēm Lynparza kapsulas (50 mg) nedrīkst aizstāt ar Lynparza tabletēm (100 un 150 mg) miligrams pret miligramu daudzumā, jo šīm zāļu formām ir atšķirīga dozēšana un biopieejamība. Tāpēc jāievēro konkrēti ieteikumi par devām, lietojot katru zāļu formu.
Izlaista deva Ja paciente izlaiž Lynparza devu, viņai jālieto nākamā ierastā deva plānotajā laikā.
Devas pielāgošana nevēlamu blakusparādību dēļ Lai kontrolētu tādas nevēlamās reakcijas kā slikta dūša, vemšana, caureja un anēmija, var pārtraukt ārstēšanu un apsvērt devas samazināšanu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ieteicamais devas samazinājums ir līdz 200 mg divreiz dienā (atbilst kopējai dienas devai 400 mg).
Ja nepieciešama turpmāka devas samazināšana, ieteicama devas samazināšana līdz 100 mg divreiz dienā (atbilst kopējai dienas devai 200 mg).
Devas pielāgošana vienlaicīgas CYP3A inhibitoru lietošanas dēļ Nav ieteicams vienlaicīgi lietot spēcīgus vai vidēji spēcīgus CYP3A inhibitorus, tādēļ jāapsver iespēja lietot citas zāles. Ja vienlaicīgi jālieto spēcīgs CYP3A inhibitors, ieteicamā Lynparza deva jāsamazina līdz 150 mg divas reizes dienā (atbilst 300 mg kopējai dienas devai). Ja vienlaicīgi jālieto vidēji spēcīgs CYP3A inhibitors, Lynparza devu ieteicams samazināt līdz 200 mg divas reizes dienā (atbilst 400 mg kopējai dienas devai) (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti Gados vecākām pacientēm sākumdeva nav jāpielāgo. Klīniskie dati par 75 gadus vecām un vecākām pacientēm ir ierobežoti.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 31 – 50 ml/min) Lynparza ieteicamā deva ir 300 mg divreiz dienā (atbilst 600 mg kopējai dienas devai) (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 51 – 80 ml/min) Lynparza var lietot bez devas pielāgošanas.
Lynparza nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā (kreatinīna klīrenss ≤ 30 ml/min), jo šādiem pacientiem nav veikti pētījumi par drošumu un farmakokinētiku. Lynparza var lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, ja ieguvums ir lielāks par potenciālo risku, un rūpīgi jānovēro pacienta nieru darbība un blakusparādības.
Aknu darbības traucējumi Lynparza var lietot pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (A vai B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) bez devas pielāgošanas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Lynparza nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), jo nav veikti pētījumi par drošumu un farmakokinētiku šādiem pacientiem.
Ne-baltās rases pacientes
3

Klīniskie dati par ne-baltās rases pacientēm ir ierobežoti. Tomēr etniskās izcelsmes dēļ deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Lynparza drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Lynparza ir paredzēts iekšķīgai lietošanai.
Tā kā pārtika ietekmē olapariba absorbciju, pacientiem Lynparza ieteicams lietot vismaz vienu stundu pēc ēšanas un vēlams atturēties no ēšanas 2 stundas pēc zāļu lietošanas.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Krūts barošana ārstēšanas laikā un 1 mēnesi pēc pēdējas devas (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hematoloģiskā toksicitāte Ar Lynparza ārstētām pacientēm ziņots par hematoloģisku toksicitāti, ietverot kopumā vieglas vai vidēji smagas (1. vai 2. CTCAE pakāpes) anēmijas, neitropēnijas, trombocitopēnijas un limfopēnijas klīnisko diagnozi un/vai laboratoriskās atrades. Pacientēm nedrīkst sākt ārstēšanu ar Lynparza, kamēr nav izzudusi iepriekšējās pretvēža terapijas izraisītā hematoloģiskā toksicitāte (hemoglobīna, trombocītu un neitrofilo leikocītu līmenim jāatbilst ≤1. CTCAE pakāpei). Lai uzraudzītu jebkura rādītāja klīniski nozīmīgas izmaiņas ārstēšanas laikā, ieteicams veikt pārbaudi terapijas sākumā un pēc tam reizi mēnesī, kontrolējot pilnu asins ainu pirmos 12 terapijas mēnešus un periodiski pēc tam (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ja pacientei rodas smaga hematoloģiska toksicitāte vai atkarība no asins pārliešanas, ārstēšana ar Lynparza ir jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoši hematoloģiski testi. Ja asins rādītāji 4 nedēļas pēc Lynparza lietošanas pārtraukšanas aizvien ir klīniski patoloģiski, ieteicams veikt kaulu smadzeņu analīzi un/vai asins citoģenētisko analīzi.
Mielodisplastiskais sindroms/Akūta mieloleikoze Mielodisplastiskā sindroma/ akūtas mieloleikozes (MDS/AML) kopējā sastopamība pacientēm, kuras klīniskajos pētījumos saņēma Lynparza monoterapiju, ņemot vērā arī ilgtermiņa dzīvildzes novērošanu, bija < 1,5%, un lielākajā daļā gadījumu iznākums bija letāls. Olapariba terapijas ilgums pacientēm, kurām attīstījās MDS/AML, variēja no < 6 mēnešiem līdz > 2 gadiem. Visām pacientēm bija MDS/AML attīstību potenciāli veicinoši faktori, jo viņas iepriekš bija saņēmušas ķīmijterapiju ar platīnu saturošiem līdzekļiem. Daudzas pacientes bija saņēmušas arī citus DNS bojājošus līdzekļus un staru terapiju. Vairumā gadījumu par to ziņots pacientēm, kuras bija dzimumšūnu mutācijas nēsātājas uzņēmības pret krūts vēzi 1. vai 2. gēnā (gBRCA1/2). MDS/AML sastopamība pacientiem ar gBRCA1m un gBRCA2m bija līdzīga (attiecīgi 1,7% un 1,4%). Dažām no pacientēm anamnēzē jau bijis vēzis vai kaulu smadzeņu displāzija. Ja ārstēšanas laikā ar Lynparza tiek apstiprināts MDS un/vai AML, ieteicams pārtraukt Lynparza lietošanu un pacienti ieteicams atbilstoši ārstēt.
Pneimonīts Klīniskajos pētījumos par pneimonītu, tai skaitā par gadījumiem ar letālu iznākumu, ziņots <1,0% pacienšu, kuras lietoja Lynparza. Ziņojumiem par pneimonītu nebija vienveidīga klīniska rakstura un tos ietekmēja vairāki predisponējoši faktori (vēzis un/vai metastāzes plaušās, plaušu slimība, smēķēšana anamnēzē un/vai iepriekš veikta ķīmijterapija un staru terapija). Ja pacientēm rodas jauni vai pastiprinās jau esošie ar elpceļiem saistīti simptomi, piemēram, dispnoja, klepus un drudzis, vai
4

tiek konstatēta patoloģiska atrade krūškurvja rentgenogrammā, ārstēšana ar Lynparza ir jāpārtrauc un nekavējoties jāveic izmeklējumi. Ja tiek apstiprināta pneimonīta diagnoze, ārstēšana ar Lynparza ir jāpārtrauc un pacientei jāveic atbilstoša terapija.
Embriofetālā toksicitāte Ņemot vērā darbības mehānismu (PARP inhibīcija), Lynparza lietošana grūtniecības laikā var kaitēt auglim. Neklīniskos pētījumos ar žurkām konstatēja, ka olaparibs nelabvēlīgi ietekmē embrija/augļa dzīvildzi un izraisa nozīmīgas augļa anomālijas pie iedarbības līmeņa, kas ir zemāks par to, kāds paredzams, lietojot cilvēkam ieteicamo devu 400 mg divreiz dienā.
Grūtniecība/ kontracepcija Lynparza nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Pirms Lynparza lietošanas sākšanas, terapijas laikā un vienu mēnesi pēc Lynparza pēdējās devas sievietēm, kurām var iestāties grūtniecība, jālieto divas drošas pretapaugļošanās metodes (skatīt 4.6. apakšpunktu). Ieteicamas divas savstarpēji papildinošas pretapaugļošanās metodes ar augstu efektivitāti.
Mijiedarbība Lynparza lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja vienlaicīgi jālieto spēcīgi vai vidēji spēcīgs CYP3A inhibitors, jāsamazina Lynparza deva (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).
Lynparza lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A induktoriem nav ieteicama. Ja paciente jau saņem Lynparza, un ir nepieciešama ārstēšana ar spēcīgu vai vidēji spēcīgu CYP3A induktoru, zāļu ordinētājam jāņem vērā, ka var ievērojami samazināties Lynparza efektivitāte (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Farmakodinamiskā mijiedarbība Klīniskie pētījumi par olapariba lietošanu kombinācijā ar citām pretvēža zālēm, to vidū DNS bojājošiem līdzekļiem, liecina par mielosupresīvās toksicitātes pastiprināšanos un paildzināšanos. Ieteicamā Lynparza monoterapijas deva nav piemērota lietošanai kombinācijā ar mielosupresīvām pretvēža zālēm.
Olaparibs kombinācijā ar vakcīnām vai imūnsupresīviem līdzekļiem nav pētīts. Tādēļ, lietojot šīs zāles vienlaicīgi ar Lynparza, jāievēro piesardzība un paciente rūpīgi jānovēro.
Farmakokinētiskā mijiedarbība Citu zāļu ietekme uz olaparibu Olapariba metabolisko klīrensu nodrošina galvenokārt CYP3A4/5 izoenzīmi.
Klīniskajā pētījumā, kura laikā tika vērtēta zināma CYP3A inhibitora itrakonazola ietekme, tika novērots, ka tā lietošana vienlaicīgi ar olaparibu par 42% palielināja olapariba vidējo Cmax (90% TI 33– 52%) un par 170% palielināja olapariba vidējo AUC (90% TI 144–197%). Tādēļ zināmus spēcīgus šī izoenzīma inhibitorus (piemēram, itrakonazolu, telitromicīnu, klaritromicīnu, proteāzes inhibitorus kombinācijā ar ritonavīru vai kobicistatu, boceprevīru, telaprevīru), kā arī vidēji spēcīgus šī izoenzīma inhibitorus (piemēram, eritromicīnu, diltiazemu, flukonazolu, verapamilu) nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar Lynparza (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja vienlaicīgi jālieto spēcīgi vai vidēji spēcīgi CYP3A inhibitori, jāsamazina Lynparza deva. Ieteicamais devas samazinājums ir līdz 150 mg divas reizes dienā (atbilst kopējai dienas devai 300 mg) ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem vai 200 mg divas reizes dienā (atbilst kopējai dienas devai 400 mg) ar vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Lynparza terapijas laikā nav ieteicama arī greipfrūtu sulas lietošana, jo tā ir CYP3A inhibitors.
5

Klīniskajā pētījumā, kura laikā tika vērtēta zināma CYP3A induktora rifampicīna ietekme, tika novērots, ka tā lietošana vienlaicīgi ar olaparibu par 71% samazināja olapariba vidējo Cmax (90% TI: 76–67%) un par 87% samazināja olapariba vidējo AUC (90% TI: 89–84%). Tādēļ zināmus šī izoenzīma induktorus (piemēram, fenitoīnu, rifampicīnu, rifapentīnu, karbamazepīnu, nevirapīnu, fenobarbitālu un divšķautņu asinszāles preparātus) nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar Lynparza, jo tādā gadījumā varētu būt ievērojami samazināta Lynparza efektivitāte. Spēcīgu vai vidēji spēcīgu induktoru (piemēram, efavirenza, rifabutīna) ietekme uz olapariba kopējo iedarbību nav noteikta, tādēļ Lynparza nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar šādām zālēm (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Olapariba ietekme uz citām zālēm Olaparibs in vitro inhibē CYP3A4, un ir paredzams, ka in vivo tas ir vājš CYP3A inhibitors. Tādēļ, jutīgus CYP3A4 substrātus vai substrātus ar šauru terapeitiskās darbības platumu (piemēram, simvastatīnu, cisaprīdu, ciklosporīnu, melnā grauda alkaloīdus, fentanilu, pimozīdu, sirolimu, takrolimu un kvetiapīnu) kombinējot ar olaparibu, jāievēro piesardzība. Pacientēm, kuras vienlaicīgi ar olaparibu saņem CYP3A substrātus ar šauru terapeitiskās darbības platumu, ieteicama atbilstoša klīniska uzraudzība.
In vitro ir novērota CYP1A2, 2B6 un 3A4 indukcija, un visvairāk ir iespējama klīniski nozīmīga CYP2B6 indukcija. Nevar izslēgt iespējamību, ka olaparibs var inducēt arī CYP2C9, CYP2C19 un Pgp. Tādēļ pēc vienlaicīgas lietošanas olaparibs var samazināt šo metabolisma enzīmu un transportproteīna substrātu kopējo iedarbību. Lietojot vienlaicīgi ar olaparibu, var samazināties hormonālo kontraceptīvo līdzekļu efektivitāte (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).
In vitro olaparibs inhibē izplūdes transportproteīnu P-gp (IK50 = 76 μM), tādēļ nevar izslēgt iespējamību, ka olaparibs var izraisīt klīniski nozīmīgu mijiedarbību ar P-gp substrātiem (piemēram, simvastatīnu, pravastatīnu, dabigatrānu, digoksīnu vai kolhicīnu). Pacientēm, kuras vienlaicīgi saņem šādas zāles, ieteicama atbilstoša klīniska uzraudzība.
In vitro ir novērots, ka olaparibs inhibē BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 un MATE2K. Nevar izslēgt iespējamību, ka olaparibs var palielināt BCRP substrātu (piemēram, metotreksāta, rosuvastatīna), OATP1B1 substrātu (piemēram, bosentāna, glibenklamīda, repaglinīda, statīnu un valsartāna), OCT1 substrātu (piemēram, metformīna) un OCT2 substrātu (piemēram, seruma kreatinīna), kā arī OAT3 substrātu (piemēram, furosemīda un metotreksāta), MATE1 substrātu (piemēram, metformīna) un MATE2K substrātu (piemēram, metformīna) kopējo iedarbību. Īpaša piesardzība jāievēro, ja olaparibu lieto kombinācijā ar jebkuru statīnu.
Kombinācija ar anastrozolu, letrozolu vai tamoksifēnu Ir veikts klīniskais pētījums, lai novērtētu olapariba kombināciju ar anastrozolu, letrozolu vai tamsoksifēnu. Būtiska mijiedarbība ar anastrozolu vai letrozolu nav novērota, taču tamoksifēns samazināja olapariba kopējo iedarbību par 27%. Šīs ietekmes klīniskais nozīmīgums nav zināms. Olaparibs neietekmē tamoksifēna farmakokinētiku.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Reproduktīvā vecuma sievietes/ kontracepcija sievietēm Reproduktīvā vecuma sievietēm nedrīkst iestāties grūtniecība Lynparza lietošanas laikā un nedrīkst būt grūtniecība ārstēšanās sākumā. Grūtniecības tests jāveic visām reproduktīvā vecuma sievietēm pirms ārstēšanas un jāapsver nepieciešamība to veikt regulāri ārstēšanas laikā.
Reproduktīvā vecumā sievietēm jālieto divas drošas kontracepcijas metodes pirms Lynparza lietošanas sākšanas, ārstēšanas laikā un 1 mēnesi pēc pēdējās Lynparza devas saņemšanas, ja vien izvēlētā pretapaugļošanās metode nav atturēšanās no dzimumdzīves (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ieteicamas divas savstarpēji papildinošas pretapaugļošanās metodes ar augstu efektivitāti.
6

Tā kā nevar izslēgt iespējamību, ka olaparibs enzīma indukcijas dēļ var samazināt CYP2C9 substrātu kopējo iedarbību, pēc lietošanas vienlaicīgi ar olaparibu var mazināties dažu kontraceptīvo līdzekļu efektivitāte. Tādēļ terapijas laikā jāapsver nepieciešamība papildus izmantot nehormonālus kontraceptīvo līdzekļus (skatīt 4.5. apakšpunktu). Sievietēm ar hormonatkarīgu vēzi jāapsver divu nehormonālu pretapaugļošanās metožu lietošana.
Grūtniecība Ar dzīvniekiem veiktie pētījumi liecina par reproduktīvo toksicitāti, ieskaitot nopietnu teratogēno iedarbību un ietekmi uz embrija un augļa izdzīvošanu žurkām pie tādas sistēmiskās kopējās iedarbības uz mātīti, kas mazāka par iedarbību, cilvēkam lietojot terapeitiskās devas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Datu par olapariba lietošanu grūtniecēm nav, tomēr, ņemot vērā darbības mehānismu, Lynparza nedrīkst lietot grūtniecības laikā un reproduktīvā vecuma sievietēm, kuras nelieto drošu kontracepciju ārstēšanas laikā un 1 mēnesi pēc pēdējas Lynparza devas (sīkāku informāciju par kontracepciju un grūtniecības testiem skatīt iepriekšējā rindkopā “Reproduktīvā vecuma sievietes/ kontracepcija sievietēm”).
Barošana ar krūti Pētījumi par olapariba ekskrēciju mātes pienā nav veikti. Nav zināms, vai olaparibs vai tā metabolīti izdalās ar cilvēka pienā. Lynparza ir kontrindicēts krūts barošanas laikā un 1 mēnesi pēc pēdējas devas, ņemot vērā zāļu farmokologisko darbību (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Fertilitāte Klīnisko datu par fertilitāti nav. Pētījumā ar dzīvniekiem netika novērota ietekme uz grūsnības iestāšanos, bet tika novērota nelabvēlīga ietekme uz embrija/augļa izdzīvošanu (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Lynparza mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientēm, kuras lieto Lynparza, var būt stiprs nogurums, astēnija vai reibonis. Pacientēm, kurām rodas šie simptomi, jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Lynparza monoterapija ir bijusi saistīta ar parasti vieglas vai vidēji smagas pakāpes (1. vai 2. CTCAE pakāpe) nevēlamām blakusparādībām, kuru dēļ ārstēšana parasti nebija jāpārtrauc. Klīniskos pētījumos pacientēm, kuras saņēma Lynparza monoterapiju, biežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (≥ 10%) bija slikta dūša, vemšana, caureja, dispepsija, nogurums, galvassāpes, disgeizija, samazināta ēstgriba, reibonis, sāpes vēdera augšdaļā, klepus, aizdusa, anēmija, neitropēnija, trombocitopēnija un leikopēnija.
≥ 3. pakāpes nevēlamās blakusparādības, kas radās > 2% pacientu bija anēmija (16%), neitropēnija (6%), nogurums/astēnija (6%), leikopēnija (3%), trombocitopēnija (2%) un vemšana (2%).
Nevēlamas blakusparādības, kuru dēļ ārstēšana visbiežāk bija jāizlaiž un/vai jāsamazina devas, bija anēmija (13,9 %), vemšana (7,1%), slikta dūša (6,6%), nogurums/astēnija (6,1%) un neitropēnija (5,8%). Nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ ārstēšanu visbiežāk pārtrauca pavisam, bija anēmija (1,3%), slikta dūša (0,8%) un trombocitopēnija (0,5%).
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Drošuma profils ir balstīts uz apkopotiem datiem par 1826 pacientēm ar norobežotiem audzējiem, kuras klīniskajos pētījumos saņēma Lynparza monoterapiju, lietojot ieteicamo devu.
7

Turpmāk minētās nevēlamās blakusparādības ir konstatētas klīniskos pētījumos pacientēm, kuras saņēma Lynparza monoterapiju un kurām bija zināma kopējā iedarbība. Nevēlamās blakusparādības 1. tabulā uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai (SOC) un tad atbilstoši MedDRA ieteicamajam terminam. Katrā SOC grupā ieteicamie termini sarindoti biežuma un tad- nopietnības samazinājuma secībā. Nevēlamo blakusparādību rašanās biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži ( 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
8

1. tabula. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Blakusparādības Visu CTCAE pakāpju vispārējais biežums
Ļoti bieži Anēmijaa, neitropēnijaa, trombocitopēnijaa, leikopēnijaa Bieži Limfopēnijaa

Imūnās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži Izsitumia Retāk Paaugstināta jutībaa, dermatītsa Ļoti bieži Samazināta ēstgriba
Ļoti bieži Reibonis, galvassāpes, disgeizija Ļoti bieži Klepusa, aizdusaa
Ļoti bieži Vemšana, caureja, slikta dūša, dispepsija, sāpes vēdera augšdaļā Bieži Stomatītsa

3. un lielākas CTCAE pakāpes reakciju biežums
Ļoti bieži Anēmijaa Bieži Neitropēnijaa, trombocitopēnijaa, leikopēnijaa Retāk Limfopēnijaa -
Retāk Samazināta ēstgriba
Retāk Reibonis, galvassāpes Bieži Aizdusaa Retāk Klepusa
Bieži Vemšana, caureja, slikta dūša Retāk Stomatītsa, sāpes vēdera augšdaļā

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Izmeklējumi

Ļoti bieži Nogurums (tai skaitā astēnija)
Bieži Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs Retāk Eritrocītu vidējā tilpuma palielināšanās

Bieži Nogurums (tai skaitā astēnija)
Retāk Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs

a Anēmija ietver šādus ieteicamos terminus (IT): anēmija, makrocitāra anēmija, eritropēnija, samazināts hematokrīts, pazemināts hemoglobīna līmenis, normohroma anēmija, normohroma normocitāra anēmija, normocitāra anēmija un samazināts eritrocītu skaits; neitropēnija ietver šādus IT: agranulocitoze, febrila neitropēnija, samazināts granulocītu skaits, granulocitopēnija, idiopātiska neitropēnija, neitropēnija, neitropēniska infekcija, neitropēniska sepse un samazināts neitrofilo leikocītu skaits; trombocitopēnija ietver šādus IT: samazināts trombocītu skaits, samazināta trombocītu veidošanās, samazināts trombocitokrīts un trombocitopēnija; leikopēnija ietver šādus IT: leikopēnija un samazināts leikocītu skaits; limfopēnija ietver šādus IT: samazināts B limfocītu skaits, samazināts limfocītu skaits un samazināts T limfocītu skaits; klepus ietver šādus IT: klepus un produktīvs klepus; izsitumi ietver šādus IT: eksfoliatīvi izsitumi, ģeneralizēta eritēma, izsitumi, eritematozi izsitumi, ģeneralizēti izsitumi, makulozi izsitumi, makulopapulozi izsitumi, papulozi izsitumi un niezoši izsitumi; paaugstināta jutība ietver šādus IT: paaugstināta jutība pret zālēm un paaugstināta

9

jutība; dermatīts ietver šādus IT: dermatīts, alerģisks dermatīts un eksfoliatīvs dermatīts; aizdusa ietver šādus IT: aizdusa un slodzes aizdusa; stomatīts ietver šādus IT: aftoza čūla, čūlas mutes dobumā un stomatīts.
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Hematoloģiska toksicitāte Anēmija un cita veida hematoloģiskā toksicitāte parasti bija zemas pakāpes (1. vai 2. CTCAE pakāpe), taču ir saņemti ziņojumi arī par 3. vai augstākas CTCAE pakāpes gadījumiem. Klīniskajos pētījumos biežākā ziņotā ≥ 3. CTCAE pakāpes nevēlamā blakusparādība bija anēmija. Laika mediāna līdz anēmijas pirmās epizodes sākumam bija aptuveni 4 nedēļas (aptuveni 7 nedēļas ≥ 3. CTCAE pakāpes blakusparādībām). Anēmija tika ārstēta ar devas izlaišanu vai devas samazināšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu) un asins pārliešanu nepieciešamības gadījumā. Pētījumā 19 anēmijas sastopamība biežums bija 22,8% (≥ 3 CTCAE pakāpe 7,4%), un anēmijas izraisītas devas izlaišanas, devas samazināšanas un terapijas pārtraukšanas sastopamība bija attiecīgi 2,9%, 5,1% un 0%; 16,2% pacientu, kas tika ārstēti ar olaparibu, ārstēšanas laikā bija nepieciešama viena vai vairākas asins pārliešanas procedūras. Ir pierādīta kopējās iedarbības un atbildes reakcijas tipa saistība starp olaparibu un hemoglobīna līmeņa pazemināšanos. Tādu gadījumu sastopamība Lynparza klīniskajos pētījumos, kad CTCAE pakāpe salīdzinājumā ar pētījuma sākumumainījās par ≥ 2 vienībām (bija vērojams samazinājums), bija 20% attiecībā uz hemoglobīnu, 20% attiecībā uz absolūto neitrofilo leikocītu skaitu, 5% attiecībā uz trombocītu skaitu, 30% attiecībā uz limfocītu skaitu un 20% attiecībā uz leikocītu skaitu (visas procentuālās vērtības ir aptuvenas).
Tādu gadījumu sastopamība, kad eritrocītu vidējais tilpums no sākotnēji zema vai normāla līmeņa palielinājās līdz tādam, kas pārsniedz NAR, bija aptuveni 55%. Līmeņi šķietami normalizējās pēc terapijas pārtraukšanas, un to izmaiņām šķietami nebija klīnisku seku.
Ieteicams veikt sākotnēju pārbaudi un pilnas asins ainas uzraudzību reizi mēnesī pirmajos 12 ārstēšanas mēnešos un periodiski pēc tam, lai konstatētu jebkura rādītāja klīniski nozīmīgas izmaiņas ārstēšanas laikā, kuru dēļ var būt jāpārtrauc zāļu lietošana, jāsamazina deva un/vai jāveic papildu ārstēšana (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Citas laboratoriskās atrades Tādu gadījumu sastopamība Lynparza klīniskajos pētījumos, kad kreatinīna līmenis asinīs salīdzinājumā ar sākumstāvokli izmainījās (paaugstinājās) par ≥ 2 CTCAE pakāpēm, bija aptuveni 10%. Dubultmaskēta, ar placebo kontrolēta pētījuma dati liecināja, ka tā pieauguma mediāna bija līdz pat 23% salīdzinājumā ar sākumstāvokli, laika gaitā saglabājās nemainīga un pēc ārstēšanas pārtraukšanas atgriezās sākumstāvoklī bez redzamām klīniskām sekām. 90% pacientu sākumstāvoklī kreatinīna vērtība atbilda 0. CTCAE pakāpei, bet 10% tā atbilda 1. CTCAE pakāpei.
Toksiska iedarbība uz gremošanas traktu Par sliktu dūšu parasti ziņoja visai agri; lielākajai daļai pacienšu tā sākās pirmajā Lynparza terapijas mēnesī. Par vemšanu ziņoja agri un lielākajai daļai pacienšu tā sākās pirmo divu Lynparza terapijas mēnešu laikā. Gan slikta dūša, gan vemšana lielākajai daļai pacienšu bija neregulāra, un to var kontrolēt, izlaižot zāļu devu, samazinot devu un/vai lietojot pretvemšanas līdzekļus. Profilaktiska pretvemšanas līdzekļu lietošana nav nepieciešama.
Pediatriskā populācija Pētījumi par pediatriskiem pacientiem nav veikti.
Citas īpašas pacientu grupas Par gados vecākām ( 75 g.v.) un ne-baltās rases pacientēm pieejamie drošuma dati ir ierobežoti.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
10

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju*.
4.9. Pārdozēšana
Pārdozēšanas simptomi nav noskaidroti, un Lynparza pārdozēšanas gadījumā specifiska ārstēšana nav iespējama. Pārdozēšanas gadījumā ārstiem jāveic vispārēji uzturoši pasākumi un pacientei jānodrošina simptomātiska ārstēšana.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: L01XX46
Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība Olaparibs ir spēcīgs cilvēka poli(ADF-ribozes) polimerāzes enzīmu (PARP-1, PARP-2 un PARP-3) inhibitors, un tam pierādīta spēja inhibēt atsevišķu audzēja šūnu līniju augšanu in vitro un audzēja augšanu in vivo, lietojot to monoterapijas veidā vai kombinācijā ar apstiprinātiem ķīmijterapijas līdzekļiem.
PARP ir nepieciešami viena DNS pavediena pārrāvumu efektīvai labošanai, un nozīmīgs PARP inducētas labošanas aspekts nosaka, ka pēc hromatīna modifikācijas PARP modificē pats sevi un atdalās no DNS, lai atvieglotu piekļuvi bāzu izgriešanas reparācijas (BER; base excision repair) enzīmiem. Kad olaparibs ir piesaistījies pie ar DNS saistīta PARP aktīvā centra, tas novērš PARP atdalīšanos un fiksē to pie DNS, tādējādi bloķējot labošanas darbus. Šūnām, kas replicējas, tas izraisa DNS dubultspirāles pārrāvumus, kad replikācijas dakšas sastopas ar PARP-DNS kompleksu. Veselas šūnas šos DNS dubultpārrāvumus efektīvi izlabo ar homoloģiskās rekombinācijas reparācijas (HRR; homologous recombination repair) palīdzību, kurai nepieciešami funkcionējoši BRCA1 un BRCA2 gēni. Ja funkcionējoša BRCA1 vai BRCA2 gēna nav, DNS dubultspirāles pārrāvumus nav iespējams novērst ar HRR palīdzību. Tā vietā aktivizējas alternatīvi un pret kļūdām uzņēmīgi mehānismi, piemēram, nehomoloģisku galu savienošanas (NHEJ; non-homologous end joining) mehānisms, kas palielina genoma nestabilitāti. Pēc vairākām replikācijas reizēm genoma nestabilitāte var sasniegt galēju līmeni un izraisīt vēža šūnas bojāju, jo vēža šūnām ir liela DNS bojājumu slodze, salīdzinot ar veselām šūnām.
In vivo BRCA-deficīta modeļos, olapariba lietošana pēc ārstēšanas ar platīnu aizkavēja audzēja progresēšanu un palielināja kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar tikai platīnu saturošu terapiju.
BRCA mutācijas noteikšana Dažādos pētījumos ir izmantota asins un audzēju paraugu testēšana BRCA1/2 mutāciju noteikšanai vietējās vai centrālās laboratorijās. Atkarībā no izmantotā testa un starptautiskās vienošanās par klasifikāciju BRCA1/2 mutācijas ir klasificētas kā kaitīgas/iespējami kaitīgas vai patogēnas/iespējami patogēnas. Ģenētiskie testi jāveic pieredzējušā laboratorijā, izmantojot validētu testu.
Klīniskā efektivitāte Olapariba balstterapijas drošumu un efektivitāti, ārstējot platīnjutīgu recidivējušu (PSR; platinumsensitive relapsed) augstas diferenciācijas pakāpes serozu olnīcu, olvadu vai primāru peritoneālu vēzi pēc ārstēšanas ar divām vai vairāk platīnu saturošām shēmām, pētīja 2. fāzes randomizētā, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā (pētījumā 19). Pētījumā salīdzināja līdz slimības progresēšanai lietotas olapariba balstterapijas efektivitāti ar balstterapijas neveikšanu 265 pacientēm ar PSR augstas diferenciācijas pakāpes serozu olnīcu vēzi (136 lietoja olaparibu un 129 lietoja placebo),
11

kurām pēc divu vai vairāku iepriekš veiktu platīnu saturošu ķīmijterapijas kursu pabeigšanas bija iestājusiesatbildes reakcija (pilnīga atbildes reakcija [CR; complete response] vai daļēja atbildes reakcija [PR; partial response]), kas apstiprināta atbilstoši RECIST un/vai CA-125 kritērijiem saskaņā ar Ginekoloģiskā vēža Intergrupas (GCIG; Gynecologic Cancer InterGroup) definīciju (CA-125 līmeņa samazinājums par vismaz 50% kopš pēdējā pirmsterapijas parauga, kas apstiprināts pēc 28 dienām). Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS; progression-free survival), pamatojoties uz pētnieka vērtējumu atbilstoši RECIST 1.0 kritērijiem. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija kopējā dzīvildze (OS; overall survival), slimības kontroles indekss (DCR; disease control rate), kas definēts kā CR/PR + SD (stable disease- stabila slimība), ar veselību saistītā dzīves kvalitāte (HRQoL; health related quality of life) un ar slimību saistītie simptomi. Pētnieciski analizēja arī laiku līdz pirmai nākamajai terapijai vai nāvei (TFST; time to first subsequent therapy or death) un laiku līdz otrai nākamajai terapijai vai nāvei (TSST; time to second subsequent therapy or death- tuvināts PFS2).
Pētījumā iekļāva tikai tās PSR pacientes ar daļēji platīnjutīgu (laiks bez slimības progresēšanas pēc pēdējās platīna līdzekļa devas [platīnbrīvais intervāls] 6-12 mēneši) un pacientes ar platīnjutīgu (platīnbrīvais intervāls lielāks par 12 mēnešiem) slimību, kurām vēl arvien bija atbildes reakcija pēc pēdējā platīnu saturošas ķīmijterapijas kursa pabeigšanas. Pacientes nedrīkstēja būt iepriekš lietojušas olaparibu vai citu PARP inhibitoru. Pacientes iepriekš varēja būt lietojušas bevacizumabu, izņemot shēmu, kas izmantota tieši pirms randomizācijas. Atkārtota ārstēšana ar olaparibu pēc slimības progresēšanas nebija atļauta. Vairumam pacienšu ECOG funkcionālais statuss atbilda 0. pakāpei (77%), savukārt dati par pacientēm, kuru ECOG funkcionālais statuss atbilda 2. līdz 4. pakāpei, nav pieejami.
Pacientes pētījumā tika randomizētas mediāni 40 dienas pēc pēdēja platīna ķīmijterapijas kursa pabeigšanas. Viņas bijasaņēmušas vidēji 3 iepriekšējas ķīmijterapijas shēmas (diapazons no 2-11) un 2,6 iepriekšējas platīnu saturošas ķīmijterapijas shēmas (diapazons no 2-8). Platīnbrīvais intervāls > 12 mēneši un > 6-12 mēneši bija attiecīgi 60% un 40% pacienšu. Pilnīga atbildes reakcija uz iepriekšējo platīna ķīmijterapiju bija 45%, bet daļēja atbildes reakcija 55% pacienšu. Olapariba un placebo grupā, attiecīgi 6% un 5% pacienšu iepriekš bija saņēmušas ārstēšanu ar bevacizumabu.
Olapariba grupā iekļautajām pacientēm ārstēšanu turpināja ilgāk nekā placebo grupā iekļautajām pacientēm. Kopumā ārstēšanu ≥ 2 gadus saņēma 32 (23,5%) pacientes olapariba grupā, salīdzinot ar 5 (3,9%) pacientēm placebo grupā. Kopskaitā 18 pacientes olapariba grupā (13,2%) saņēma ārstēšanu ≥ 5 gadus, turpretī placebo grupā šādu pacienšu skaits bija 1 (0,8%).
Pētījumā tika sasniegts primārais mērķis – pierādīta statistiski nozīmīga PFS uzlabošanās olapariba grupā, salīdzinot ar placebo, vispārējā populācijā ar riska attiecību (RA) 0,35 (95% TI 0,25-0,49; p<0,00001; mediāna 8,4 mēneši ar olaparibu un 4,8 mēneši ar placebo). Galīgajā OS analīzē (datu nogrieznis (DCO; data cut-off) 2016. gada 9. maijs), kad bija apkopoti 79% datu RA olapariba salīdzinājumam ar placebo bija 0,73 (95% TI 0,55-0,95; p=0,02138 (netika sasniegts iepriekš noteiktais ticamības līmenis < 0,0095); mediāna 29,8 mēneši ar olaparibu un 27,8 mēneši ar placebo).
Iepriekš plānotajā apakšgrupu analīzē atbilstoši BRCA mutācijas statusam konstatēja, ka pacientes ar olnīcu vēzi ar BRCA mutāciju (n=136, 51,3%) ir apakšgrupa, kura guva vislielāko klīnisko ieguvumu no balstterapijas ar olapariba monoterapiju. Iesaistot pētījumā, nebija nepieciešami pierādījumi par BRCA1/2 mutāciju (BRCA mutācijas statuss dažām pacientēm tika noteikts retrospektīvi). Dati par pacientēm ar somatisku BRCA mutāciju audzējos ir ierobežoti; 10 pacientēm olapariba grupā un 10 pacientēm placebo grupā tika konstatēta somatiska BRCA1/2 mutācija. Apakšgrupu analīzei nebija izveidota vairākkārtējās testēšanas stratēģija.
Pacientēm ar BRCA mutāciju (n=136) konstatēja statistiski nozīmīgu PFS, TFST un TSST uzlabošanos. PFS uzlabojuma mediāna ar olaparibu ārstētām pacientēm bija 6,9 mēneši, salīdzinot ar placebo (RA 0,18; 95% TI 0,10-0,31; p<0,00001; mediāna 11,2 mēneši, salīdzinot ar 4,3 mēnešiem). Pētnieka sniegtais PFS vērtējums atbilda maskētam neatkarīgam centrāli veiktam radioloģiskam PFS
12

novērtējumam. Galīgajā analīzē (DCO 2016. gada 9. maijs) laiks no randomizācijas līdz pirmās nākamās terapijas sākumam vai nāvei (TFST) ar olaparibu ārstētām pacientēm bija par 9,4 mēnešiem ilgāks (RA 0,33; 95% TI 0,22–0,49; p<0,00001; mediāna 15,6 mēneši, salīdzinot ar 6,2 mēnešiem). Laiks no randomizācijas līdz otrās nākamās terapijas sākumam vai nāvei (TSST) ar olaparibu ārstētām pacientēm bija par 6,1 mēnešiem ilgāks (RA 0,43; 95% TI 0,29-0,64; p=0,00003; mediāna 21,4 mēneši, salīdzinot ar 15,3 mēnešiem. Sekundārā mērķa kritērija OS vērtējumā RA olaparibam salīdzinājumā ar placebo bija 0,62 (95% TI 0,42-0,93; p=0,02140; mediāni 34,9 mēneši, salīdzinot ar 30,2 mēnešiem) (2. tabula). Olapariba grupā 28,4% pacienšu turpināja lietot zāles ≥2 gadus, bet 14,9% pacienšu ≥5 gadus. Placebo grupā 8,1% pacienšu turpināja lietot zāles ≥2 gadus, bet 1,6% pacienšu ≥5 gadus. Populācijā ar BRCA mutāciju slimības kontroles indekss pēc 24 nedēļām bija 57% un 24% attiecīgi olapariba un placebo grupu pacientēm.

Vērtējot pacienšu ziņotos simptomus vai HRQoL, kas noteikta pēc FACT/NCCN olnīcu simptomu indeksa (FOSI), pētījuma iznākuma indeksa (TOI; Trial Outcome Index) un Vēža terapijas funkcionālās analīzes-olnīcu kopējā punktu skaita (FACT-O kopējais; Functional Analysis of Cancer Therapy–Ovarian total score) uzlabošanās un pasliktināšanās rādītājiem, nekonstatēja statistiski nozīmīgas atšķirības starp olaparibu un placebo.

Galvenās pētījuma 19 efektivitātes atrades pacientēm ar BRCA mutāciju ir norādītas 2. tabulā un 1. un 2. attēlā.

2. tabula. Kopsavilkums par pētījuma 19 galvenajām efektivitātes atradēm pacientēm ar PSR olnīcu vēzi ar BRCA mutācijām

PFS (DCO

N

2010. gada 30. jūnijs) (gadījumi/pacientes)

(%)

PFS mediāna RAa (mēneši)

95% p vērtība*

TI

(divpusējā)

Olaparibs 400 mg 2x dienā
Placebo TSST PFS2 tuvinājums (DCO 2016. gada 9. maijs)

26/74 (35)
46/62 (74) N

11,2
4,3 TSST mediāna (mēneši)

0,10-

0,18

<0,00001

0,31

RAa

95% p vērtība*

TI

(divpusējā)

Olaparibs 400 mg 2x 53/74 (72)

dienā

Placebo

56/62 (90)

21,4

0,29-

0,43

0,00003

0,64

15,3

OS (apkopoti 73% N datu) (DCO 2016. gada 9. maijs)

OS mediāna

(mēneši)

RAa

95% p vērtība*

TI

(divpusējā)

Olaparibs 400 mg 2x
dienā Placebo b

49/74 (66) 50/62 (81)

34,9

0,42-

0,62

0,02140

0,93

30,2

* Apakšgrupu analīzei nebija izstrādāta vairākkārtējas testēšanas stratēģija.

a

RA=risku attiecība (hazard ratio). Vērtība <1 liecina par labu olaparibam. Analīzi veica, izmantojot Cox

proporcionālo risku modeli ar šādiem faktoriem: ārstēšana, etniskā izcelsme, jutīgums pret platīnu saturošu terapiju un

atbildes reakcija uz pēdējo platīnu saturošo terapiju.

b

Aptuveni ceturtdaļa ar placebo ārstēto pacienšu apakšgrupā ar BRCA mutācijām (14/62; 22,6%) turpmāk saņēma

PARP inhibitoru.

N

Notikumu skaits/randomizēto pacienšu skaits; bd-divreiz dienā, OS – kopējā dzīvildze; PFS – dzīvildze bez slimības

progresēšanas; TI – ticamības intervāls; DCO – datu nogrieznis (data cut off); TSST – laiks no randomizācijas līdz otrās

nākamās terapijas sākumam vai nāvei.

13

1. attēls.

Pētījums 19: PFS Kaplan-Meier līkne pacientēm ar BRCA mutāciju (apkopoti 53%

datu – pētnieka vērtējums)

mēneši

0

3

6

9

12

15

n-olaparibs 74

59

34

15

5

0

n-placebo 62

35

13

2

0

0

-----olaparibs 400 mg divas reizes dienā, placebo, x ass= laiks no randomizācijas mēnešos, y ass = PFS (dzīvildze bez slimības progresēšanas), n-olaparibs= riskam pakļautās pacientes olapariba grupā, n-placebo=riskam pakļautās pacientes placebo grupā.

2. attēls. Pētījums 19: OS Kaplan-Meier līkne pacientēm ar BRCA mutāciju (apkopoti 73% datu)

Mēneši 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96

n-

74 69 65 56 50 39 33 27 27 27 25 23 22 16 3 0 0

olaparibs

n-

62 58 52 40 34 29 25 20 19 15 13 10 9 6 0 0 0

placebo

-----olaparibs 400 mg divas reizes dienā, placebo, x ass= laiks no randomizācijas mēnešos, y ass =PFS (dzīvildze bez slimības progresēšanas), n-olaparibs= riskam pakļautās pacientes olapariba grupā, nplacebo=riskam pakļautās pacientes placebo grupā.

14

Pētījumā 19, 20 pacientēm tika identificēta audzēja BRCA somatiska mutācija (mutācijā audzējā, taču savvaļas tipa gēns dzimumšūnās). Ierobežoti dati par šīm pacientēm ar somatiskām BRCA (sBRCA) mutācijām audzējā norāda, ka mazākam skaitam pacienšu olapariba grupā ziņots par slimības progresēšanu vai nāvi, salīdzinot ar placebo (3. tabula).

3. tabula Kopsavilkums par dzīvildzi bez slimības progresēšanas un kopējo dzīvildzi populācijā ar sBRCA mutāciju pētījumā 19.

Dzīvildze bez slimības progresēšanas Olaparibs 400 mg 2x dienā Placebo Kopējā dzīvildze Olaparibs 400 mg 2x dienā Placebo

N gadījumi/pacientes
(%)
3/10 (30%) 8/10 (80%)
6/10 (60%) 8/10 (80%)

Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar Lynparza visās pediatriskās populācijas apakšgrupās attiecībā uz olnīcu karcinomu (izņemot rabdomiosarkomu un dzimumšūnu audzējus) (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Olapariba farmakokinētiku, lietojot 400 mg kapsulas divreiz dienā, raksturo šķietamais plazmas klīrenss ~8,6 l/h, šķietamais izkliedes tilpums ~167 l un terminālais eliminācijas pusperiods 11,9 stundas.

Uzsūkšanās Pēc olapariba perorālas lietošanas kapsulu veidā uzsūkšanās notiek strauji, un maksimālā koncentrācija plazmā parasti tiek sasniegta 1 – 3 stundas pēc devas lietošanas. Lietojot vairākas devas, būtiska uzkrāšanās nenotiek, un kopējās iedarbības līmenis līdzsvara koncentrācijā tiek sasniegts ~3 4 dienu laikā.

Lietošana vienlaicīgi ar uzturu samazināja šo ātrumu (tmax palielinājās par 2 stundām) un maznozīmīgi palielināja olapariba uzsūkšanās apjomu (AUC palielinājās par aptuveni 20%). Tādēļ pacientēm iesaka Lynparza lietot vismaz vienu stundu pēc ēšanas un atturēties no ēšanas vēlams līdz 2 stundām pēc zāļu lietošanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Izkliede Klīniski nozīmīgā koncentrācijā 10 µg/ml in vitro ar proteīniem saistās aptuveni 82% olapariba.

In vitro olapariba saistīšanās ar cilvēka plazmas proteīniem bija atkarīga no zāļu devas; ja koncentrācija bija 1 µg/ml, ar proteīniem saistījās aptuveni 91% olapariba, un šī daļa samazinājās līdz attiecīgi 82% koncentrācijā 10 µg/ml un 70% koncentrācijā 40 µg/ml. Attīrītu proteīnu šķīdumos pie albumīna saistījās aptuveni 56% olapariba neatkarīgi no olapariba koncentrācijas. Identiskā testā pie alfa-1 skābā glikoproteīna saistījās 29% olapariba 10 µg/ml koncentrācijā, bet augstākā koncentrācijā īpatsvaram bija tendence samazināties.

Biotransformācija In vitro pierādīts, ka olapariba metabolismu nodrošina galvenokārt CYP3A4/5 enzīmi (skatīt 4.5. apakšpunktu).

15

Pēc 14C-olapariba iekšķīgas lietošanas pacientēm nemainīts olaparibs veidoja lielāko daļu plazmā cirkulējošās radioaktivitātes (70%) un bija galvenais urīnā un izkārnījumos konstatētais savienojums (attiecīgi 15% un 6% devas). Olapariba metabolisms ir ekstensīvs. Lielākā daļa metabolisma bija saistīta ar oksidācijas reakcijām, veidojoties vairākiem savienojumiem, kas tad tiek konjugēti ar glikuronīdu vai sulfātu. Plazmā, urīnā un izkārnījumos konstatēja līdz attiecīgi 20, 37 un 20 metabolītiem, lielākā daļa no tiem atbilda < 1% lietotā savienojuma. Galvenie cirkulējošie savienojumi bija piperazīn-3-ola daļa ar atvērtu gredzenu un divi mono-oksigenēti metabolīti (katrs ~10%), viens no mono-oksigenētiem metabolītiem bija arī galvenais izdalījumos konstatētais metabolīts (attiecīgi 6% un 5% no urīnā un izkārnījumos konstatētās radioaktivitātes).
In vitro olaparibs nedaudz inhibēja vai nemaz neinhibēja UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 vai CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 vai 2E1, un nav paredzams, ka tas būs klīniski nozīmīgs no laika atkarīgs inhibitors kādam no šiem CYP enzīmiem. In vitro olaparibs inhibēja UGT1A1, taču PBPK simulācijas liecina, ka tam nav klīniskas nozīmes. In vitro olaparibs ir izplūdes transportproteīna P-gp substrāts, taču maz ticams, ka tam varētu būt klīniska nozīme (skatīt 4.5. apakšpunktu).
In vitro dati arī liecina, ka olaparibs nav OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP vai MRP2 substrāts un OATP1B3, OAT1 vai MRP2 inhibitors.
Eliminācija Pēc vienreizējas 14C-olapariba devas lietošanas ~86% lietotās radioaktivitātes atguva 7 dienu savākšanas periodā, ~44% urīnā un ~42% izkārnījumos. Lielākā daļa materiāla izdalījās metabolītu veidā.
Īpašas pacientu grupas Populācijā balstītā FK analīzē pacientes vecums, ķermeņa masa vai rase (analīzē bija iekļauti dati par baltās rases un Japānas izcelsmes pacientēm) nebija būtiski kovariāti.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 51 - 80 ml/min) AUC palielinājās par 24% un Cmax par 15%, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla nieru darbība. Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem Lynparza deva nav jāpielāgo.
Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 31 - 50 ml/min) AUC palielinājās par 44% un Cmax par 26%, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla nieru darbība. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicams pielāgot Lynparza devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Dati par pacientēm ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) nav pieejami.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), AUC palielinājās par 15% un Cmax par 13%, bet pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) AUC palielinājās par 8%, bet Cmax pazeminājās par 13%, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla aknu darbība. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem Lynparza deva nav jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu). Dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) nav pieejami.
Pediatriskā populācija Pētījumi par olapariba farmakokinētiku pediatriskiem pacientiem nav veikti.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
16

Genotoksicitāte Olaparibam nekonstatēja mutagēnu iedarbību, bet tas bija klastogēns zīdītāju šūnās in vitro. Lietojot iekšķīgi žurkām, olaparibs izraisīja mikrokodoliņu veidošanos kaulu smadzenēs. Šī klastogenitāte atbilst zināmajai olapariba farmakoloģijai un liecina par iespējamu genotoksicitāti cilvēkam.
Atkārtotu devu toksicitāte Līdz 6 mēnešus ilgos atkārtotas devas toksicitātes pētījumos žurkām un suņiem katru dienu iekšķīgi lietotu olapariba devu panesamība bija laba. Nozīmīgākais primārais toksiskās iedarbības mērķorgāns abām sugām bija kaulu smadzenes, izraisot saistītas perifēro hematoloģisko rādītāju izmaiņas. Šīs pārmaiņas bija atgriezeniskas 4 nedēļu laikā pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas. Žurkām konstatēja arī minimālu deģeneratīvu ietekmi uz kuņģa-zarnu traktu. Šīs atrades konstatēja pie kopējās iedarbības līmeņa, kas bija zemāks par klīniski novēroto. Pētījumos ar cilvēka kaulu smadzeņu šūnām arī konstatēja, ka olapariba tieša iedarbība var izraisīt toksisku ietekmi uz kaulu smadzeņu šūnām ex vivo testos.
Reproduktīvā toksikoloģija Mātīšu fertilitātes pētījumā, kurā žurkām zāles lietoja līdz implantācijai, pārošanās efektivitātes un grūsnības biežums nemainījās, lai gan dažiem dzīvniekiem novēroja pagarinātu meklēšanos. Taču embriju/augļu izdzīvošana nedaudz samazinājās.
Žurku embrija/augļa attīstības pētījumos lietojot devas, kas neizraisīja nozīmīgu toksicitāti mātītei, olaparibs izraisīja embriju/augļu izdzīvošanas samazināšanos, augļa ķermeņa masas samazināšanos un augļa attīstības patoloģijas, ieskaitot smagas acu malformācijas (t.i., anoftalmija, mikroftalmija), mugurkaula skriemeļu/ribu anomālijas un iekšējo orgānu un skeleta patoloģijas.
Kanceroģenēze Kanceroģenēzes pētījumi ar olaparibu nav veikti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Lauroilmakrogol-32 glicerīdi
Kapsulas apvalks Hipromeloze Titāna dioksīds (E171) Gellāna sveķi (E418) Kālija acetāts
Apdrukas tinte Šellaka Melnais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojams.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
17

Uzglabāt ledusskapī (2ºC-8ºC). Nesasaldēt. Kapsulas, kas tikušas sasaldētas ir jāiznīcina. Lynparza kapsulas var uzglabāt līdz 3 mēnešiem temperatūrā, kas nepārsniedz 30ºC. Pēc šī perioda kapsulas ir jāiznīcina. 6.5. Iepakojuma veids un saturs ABPE plastmasas pudele ar 112 cietajām kapsulām un bērniem neatveramu aizdari. Iepakojumā ir 448 kapsulas (4 pudeles pa 112 kapsulām). 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/959/001 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmās reģistrācijas datums: 2014. gada 16. decembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
18

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Lynparza 100 mg apvalkotās tabletes
Lynparza 150 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Lynparza 100 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 100 mg olapariba (olaparib).
Lynparza 150 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 150 mg olapariba (olaparib).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: Vienā šo zāļu 100 mg tabletē ir 0,24 mg nātrija, bet vienā 150 mg tabletē ir 0,35 mg nātrija, tātad šīs zāles būtībā ir “nātriju nesaturošas”.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Lynparza 100 mg apvalkotās tabletes Dzeltena līdz tumši dzeltena, ovāla, abpusēji izliekta tablete ar iespiedumu “OP100” vienā pusē un gluda otrā pusē.
Lynparza 150 mg apvalkotās tabletes Zaļa līdz zaļpelēka, ovāla, abpusēji izliekta tablete ar iespiedumu “OP150” vienā pusē un gludas otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Olnīcu vēzis Lynparza monoterapijas veidā ir indicēts:
 balstterapijā pieaugušām pacientēm ar progresējošu (FIGO III vai IV stadijas) BRCA1/2 mutantu (dzimumšūnu un/vai somatisku) augstas diferenciācijas pakāpes epiteliālu olnīcu, olvadu vai primāru peritoneālu vēzi, kurām ir atbildes reakcija (pilnīga vai daļēja) pēc pirmās izvēles platīnu saturošas ķīmijterapijas pabeigšanas,
 balstterapijā pieaugušām pacientēm ar recidivējušu, pret platīnu jutīgu augstas diferenciācijas pakāpes epiteliālu olnīcu, olvadu vai primāru peritoneālu vēzi, kurām ir atbildes reakcija (pilnīga vai daļēja) uz platīnu saturošu ķīmijterapiju.
19

Krūts vēzis Lynparza ir indicēts monoterapijas veidā pieaugušu pacientu ar dzimumšūnu BRCA1/2-mutāciju ārstēšanai, kuriem ir HER2 negatīvs lokāli progresējošs vai HER2 negatīvs metastātisks krūts vēzis. Pacientiem iepriekš jābūt saņēmušiem (neo)adjuvantu terapiju vai metastātiska vēža terapiju ar antraciklīna grupas un taksānu grupas līdzekli, izņemot gadījumus, kad pacientiem šādas terapijas shēmas nebija piemērotas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pacientiem ar hormonu receptoru (HR) pozitīvu krūts vēzi jābūt progresējošai slimībai iepriekšējās endokrīnās terapijas laikā vai pēc tās, vai endokrīnajai terapijai viņiem jābūt atzītai par nepiemērotu.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana ar Lynparza jāuzsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze pretvēža zāļu lietošanā.
BRCA1/2 mutatāciju noteikšana
Pirms Lynparza lietošanas augstas diferenciācijas pakāpes epiteliāla olnīcu vēža (EOV), olvadu vēža (OVV) vai primāra peritoneāla vēža (PPV) pirmās izvēles balstterapijā, izmantojot validētu testu, jāapstiprina, ka pacientiem ir kaitīgas vai iespējami kaitīgas uzņēmības pret krūts vēzi gēnu (BRCA) 1 vai 2 mutācijas (dzimumšūnās vai audzējā).
BRCA1/2 testi nav obligāti pirms Lynparza lietošanas balstterapijā recidivējošu EOV, OVV un PVV, kas ir reaģējuši vai daļēji reaģējuši uz platīnu saturošu terapiju, ārstēšanai.
Ja ir cilvēka augšanas faktora receptora (HER2) negatīvs metastātisks krūts vēzis ar dzimumšūnas uzņēmības pret krūts vēzi gēnu (gBRCA1/2) mutāciju, pacientiem pirms Lynparza terapijas sākšanas jābūt apstiprinātai kaitīgai vai iespējami kaitīgai gBRCA1/2 mutācijai. gBRCA1/2 mutācijai statuss jānosaka pieredzējušā laboratorijā, izmantojot vai nu validētu dzimumšūnu, vai audzēja testēšanas metodi. Dati, kas apliecinātu audzēju BRCA1/2 testu klīnisko validitāti krūts vēža gadījumā, pašlaik nav pieejami.
Ģenētiskās konsultācijas pacientēm, kurām veikta mutāciju noteikšana BRCA1/2 gēnos, jāsniedz atbilstoši vietējiem noteikumiem.
Devas
Lynparza pieejams 100 mg un 150 mg tabletēs.
Lynparza ieteicamā deva ir 300 mg (divas 150 mg tabletes) divreiz dienā, kas atbilst kopējai dienas devai 600 mg. Devas samazināšanai ir pieejama 100 mg tablete.
Pacientēm ar recidivējušu, pret platīnu jutīgu augstas diferenciācijas pakāpes epiteliālu olnīcu, olvadu vai primāru peritoneālu vēzi, kurām ir atbildes reakcija (pilnīga vai daļēja) uz platīnu saturošu ķīmijterapiju, ārstēšana ar Lynparza jāsāk ne vēlāk kā 8 nedēļas pēc platīnu saturošās ārstēšanas shēmas pēdējās devas.
Terapijas ilgums
Progresējoša olnīcu vēža ar BRCA mutāciju pirmās izvēles balstterapija: Pacientes var turpināt terapiju līdz radioloģiski apstiprinātai slimības progresēšanai, nepieņemamai toksicitātei vai līdz 2 gadiem, ja pēc 2 gadiem nav radioloģisku pierādījumu par slimību. Pacientēm, kurām pēc 2 gadiem ir pierādījumi par slimību un kurām pēc ārstējošā ārsta ieskata terapijas turpināšana varētu sniegt papildu ieguvumu, terapiju var turpināt ilgāk par 2 gadiem.
Pret platīnu jutīga recidivējuša olnīcu vēža balstterapija:
20

Pacientēm ar platīnjutīgu, recidivējušu, augstas diferenciācijas pakāpes epiteliālu olnīcu, olvadu vai primāru peritoneālu vēzi terapiju ieteicams turpināt līdz pamataslimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.
HER2 negatīvs metastātisks krūts vēzis ar gBRCA1/2 mutāciju: Terapiju ieteicams turpināt līdz pamata slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.
Drošuma un efektivitātes dati par Lynparza balstterapiju pēc pirmā vai sekojošā recidīva olnīcu vēža vai atkārtoti ārstētiem krūts vēža pacientiem nav pieejami (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Svarīgas atšķirības starp Lynparza kapsulu un tablešu devām Lynparza tabletes (100 un 150 mg) nedrīkst aizstāt ar Lynparza kapsulām (50 mg) miligrams pret miligramu daudzumā, jo šīm zāļu formām ir atšķirīga dozēšana un biopieejamība. Tāpēc jāievēro konkrēti ieteikumi par devām, lietojot katru zāļu formu.
Izlaista deva Ja pacients izlaiž Lynparza devu, viņam jālieto nākamā ierastā deva plānotajā laikā.
Devas pielāgošana nevēlamu blakusparādību dēļ Lai kontrolētu tādas nevēlamās reakcijas, kā slikta dūša, vemšana, caureja un anēmija, var pārtraukt ārstēšanu un apsvērt devas samazināšanu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ieteicamais devas samazinājums ir līdz 250 mg (vienai 150 mg tabletei un vienai 100 mg tabletei) divreiz dienā (atbilst kopējai dienas devai 500 mg).
Ja nepieciešama turpmāka devas samazināšana, ieteicama devas samazināšana līdz 200 mg (divām 100 mg tabletēm) divreiz dienā (atbilst kopējai dienas devai 400 mg).
Devas pielāgošana vienlaicīgas CYP3A inhibitoru lietošanas dēļ Nav ieteicams vienlaicīgi lietot spēcīgus vai vidēji spēcīgus CYP3A inhibitorus, un jāapsver iespēja lietot citas zāles. Ja vienlaicīgi jālieto spēcīgs CYP3A inhibitors, Lynparza devu ieteicams samazināt līdz 100 mg (vienai 100 mg tabletei) divreiz dienā (atbilst 200 mg kopējai dienas devai). Ja vienlaicīgi jālieto vidēji spēcīgs CYP3A inhibitors, Lynparza devu ieteicams samazināt līdz 150 mg (vienai 150 mg tabletei) divreiz dienā (atbilst 300 mg kopējai dienas devai) (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti Gados vecākiem pacientiem sākumdeva nav jāpielāgo. Klīniskie dati par 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem ir ierobežoti.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 31 – 50 ml/min) Lynparza ieteicamā deva ir 200 mg (divas 100 mg tabletes) divreiz dienā (atbilst 400 mg kopējai dienas devai) (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 51 – 80 ml/min) Lynparza var lietot bez devas pielāgošanas.
Lynparza nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā (kreatinīna klīrenss ≤ 30 ml/min), jo nav veikti pētījumi par drošumu un farmakokinētiku šādiem pacientiem. Lynparza var lietot pacientiem ar smagiem nieru traucējumiem tikai, ja ieguvums ir lielāks par potenciālo risku, un rūpīgi jānovēro pacienta nieru darbība un nevēlamās blakusparādības.
21

Aknu darbības traucējumi Lynparza pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (A vai B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) var lietot bez devas pielāgošanas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Lynparza nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas), jo nav veikti pētījumi par drošumu un farmakokinētiku šādiem pacientiem.
Ne-baltās rases pacienti Klīniskie dati par ne-baltās rases pacientiem ir ierobežoti. Tomēr etniskās izcelsmes dēļ deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Lynparza drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Lynparza ir paredzēts iekšķīgai lietošanai.
Lynparza tabletes jānorij veselas, un tās nedrīkst košļāt, sasmalcināt šķīdināt vai sadalīt. Lynparza tabletes drīkst lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Krūts barošana ārstēšanas laikā un 1 mēnesi pēc pēdējas devas (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hematoloģiskā toksicitāte Ar Lynparza ārstētiem pacientiem ziņots par hematoloģisku toksicitāti, kas parasti ietvēra vieglas vai vidēji smagas (1. vai 2. CTCAE pakāpes) anēmijas, neitropēnijas, trombocitopēnijas un limfopēnijas klīnisko diagnozi un/vai laboratoriskās atrades. Pacientiem nedrīkst sākt ārstēšanu ar Lynparza, kamēr nav izzudusi iepriekšējās pretvēža terapijas izraisītā hematoloģiskā toksicitāte (hemoglobīna, trombocītu un neitrofilo leikocītu līmenim jāatbilst ≤1. CTCAE pakāpei). Lai uzraudzītu jebkura rādītāja klīniski nozīmīgas izmaiņas ārstēšanas laikā, ieteicams veikt pārbaudi terapijas sākumā un pēc tam reizi mēnesī, kontrolējot pilnu asins ainu pirmos 12 terapijas mēnešus un periodiski pēc tam (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ja pacientam rodas smaga hematoloģiska toksicitāte vai atkarība no asins pārliešanas, ārstēšana ar Lynparza ir jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoši hematoloģiski testi. Ja asins rādītāji 4 nedēļas pēc Lynparza lietošanas pārtraukšanas aizvien ir klīniski patoloģiski, ieteicams veikt kaulu smadzeņu analīzi un/vai asins citoģenētisko analīzi.
Mielodisplastiskais sindroms/Akūta mieloleikoze Mielodisplastiskā sindroma/akūtas mieloleikozes (MDS/AML) kopējā sastopamība pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos saņēma Lynparza monoterapiju, ņemot vērā arī ilgtermiņa dzīvildzes novērošanu, bija <1,5%, un lielākajā daļā gadījumu iznākums bija letāls. Olapariba terapijas ilgums pacientiem, kuriem attīstījās MDS/AML variēja no <6 mēnešiem līdz > 2 gadiem; dati par ilgāku lietošanu ir ierobežoti. Visiem pacientiem bija MDS/AML potenciāli veicinoši faktori, jo viņi iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju ar platīnu saturošiem līdzekļiem. Daudzi pacienti bija saņēmuši arī citus DNS bojājošus līdzekļus un staru terapiju. Vairumā gadījumu par to ziņots pacientiem, kuri bija dzimumšūnu mutācijas nēsātāji uzņēmības pret krūts vēzi 1. vai 2. gēnā (gBRCA1/2). MDS/AML sastopamība pacientiem ar gBRCA1m un gBRCA2m bija līdzīga (attiecīgi 1,7% un 1,4%). Dažiem no pacientiem anamnēzē jau bija bijis vēzis vai arī kaulu smadzeņu displāzija. Ja ārstēšanas laikā ar
22

Lynparza tiek apstiprināts MDS un/vai AML, ieteicams pārtraukt Lynparza lietošanu un pacientus ieteicams atbilstoši ārstēt.
Pneimonīts Klīniskajos pētījumos par pneimonītu, tai skaitā par gadījumiem ar letālu iznākumu ziņots <1,0% pacientu, kuri lietoja Lynparza. Ziņojumiem par pneimonītu nebija vienveidīga klīniska rakstura un kā jaucējfaktori tajos bija vairāki predisponējoši faktori (vēzis un/vai metastāzes plaušās, plaušu slimība, smēķēšana anamnēzē un/vai iepriekš veikta ķīmijterapija un staru terapija). Ja pacientam rodas jauni vai pastiprinās jau esoši ar elpceļiem saistīti simptomi, piemēram, dispnoja, klepus un drudzis, vai tiek konstatēta patoloģiska atrade krūškurvja rentgenogrammā, ārstēšana ar Lynparza ir jāpārtrauc un nekavējoties jāveic izmeklējumi. Ja tiek apstiprināta pneimonīta diagnoze, ārstēšana ar Lynparza ir jāpārtrauc un pacientam jāveic atbilstoša terapija.
Embriofetālā toksicitāte Ņemot vērā darbības mehānismu (PARP inhibīcija), Lynparza lietošana grūtniecības laikā var kaitēt auglim. Neklīniskos pētījumos ar žurkām konstatēja, ka olaparibs nelabvēlīgi ietekmē embrija/augļa izdzīvošanu un izraisa nozīmīgas augļa anomālijas pie iedarbības līmeņa, kas ir zemāks par to, kāds paredzams, lietojot cilvēkam ieteicamo devu 300 mg divreiz dienā.
Grūtniecība/ kontracepcija Lynparza nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Reproduktīvā vecuma sievietēm pirms Lynparza lietošanas sākšanas, terapijas laikā un vēl 1 mēnesi pēc pēdējās Lynparza devas lietošanas jālieto divas drošas pretapaugļošanās metodes. Ieteicamas divas savstarpēji papildinošas pretapaugļošanās metodes ar augstu efektivitāti. Vīriešu dzimuma pacientiem un viņu reproduktīvā vecuma partnerēm terapijas laikā un vēl 3 mēnešus pēc pēdējās Lynparza devas lietošanas jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Mijiedarbība Lynparza lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja vienlaicīgi jālieto spēcīgs vai vidēji spēcīgs CYP3A inhibitors, jāsamazina Lynparza deva (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).
Lynparza lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A induktoriem nav ieteicama. Ja pacients jau saņem Lynparza un ir nepieciešama ārstēšana ar spēcīgu vai vidēji spēcīgu CYP3A induktoru, zāļu ordinētājam jāņem vērā, ka var ievērojami samazināties Lynparza efektivitāte (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Farmakodinamiskā mijiedarbība Klīniskie pētījumi par olapariba lietošanu kombinācijā ar citām pretvēža zālēm, tai skaitā DNS bojājošiem līdzekļiem, liecina par mielosupresīvās toksicitātes pastiprināšanos un paildzināšanos. Ieteicamā Lynparza monoterapijas deva nav piemērota lietošanai kombinācijā ar mielosupresīvām pretvēža zālēm.
Olaparibs kombinācijā ar vakcīnām vai imūnsupresantiem nav pētīts, tādēļ, lietojot šīs zāles vienlaicīgi ar Lynparza, jāievēro piesardzība un pacients rūpīgi jānovēro.
Farmakokinētiskā mijiedarbība Citu zāļu ietekme uz olaparibu Olapariba metabolisko klīrensu nodrošina galvenokārt CYP3A4/5 izoenzīmi.
Klīniskajā pētījumā, kura laikā tika vērtēta zināma CYP3A inhibitora itrakonazola ietekme, tika pierādīts, ka tā lietošana vienlaicīgi ar olaparibu par 42% palielināja olapariba vidējo Cmax (90% TI 33– 52%) un par 170% palielināja olapariba vidējo AUC (90% TI 144–197%). Tādēļ zināmus spēcīgus šī
23

izoenzīma inhibitorus (piemēram, itrakonazolu, telitromicīnu, klaritromicīnu, proteāzes inhibitorus kombinācijā ar ritonavīru vai kobicistatu, boceprevīru, telaprevīru), kā arī vidēji spēcīgus šī izoenzīma inhibitorus (piemēram, eritromicīnu, diltiazemu, flukonazolu, verapamilu) nav ieteicam lietot vienlaicīgi ar Lynparza (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja vienlaicīgi jālieto spēcīgi vai vidēji spēcīgi CYP3A inhibitori, jāsamazina Lynparza deva. Lynparza devu ieteicams samazināt līdz 100 mg divreiz dienā (atbilst kopējai dienas devai 200 mg) ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem vai līdz 150 mg divreiz dienā (atbilst kopējai dienas devai 300 mg) ar vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Lynparza terapijas laikā nav ieteicama arī greipfrūtu sulas lietošana, jo tā ir CYP3A inhibitors.
Klīniskajā pētījumā, kura laikā tika vērtēta zināma CYP3A induktora rifampicīna ietekme, tika pierādīts, ka tā lietošana vienlaicīgi ar olaparibu par 71% pazemināja olapariba vidējo Cmax (90% TI: 76–67%) un par 87% samazināja olapariba vidējo AUC (90% TI: 89–84%). Tādēļ zināmus spēcīgus šī izoenzīma induktorus (piemēram, fenitoīnu, rifampicīnu, rifapentīnu, karbamazepīnu, nevirapīnu, fenobarbitālu un divšķautņu asinszāles preparātus) nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar Lynparza, jo tādā gadījumā varētu būt ievērojami samazināta Lynparza efektivitāte. Spēcīgu vai vidēji spēcīgu induktoru (piemēram, efavirenza, rifabutīna) ietekme uz olapariba kopējo iedarbību nav noteikta, tādēļ Lynparza nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar šādām zālēm (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Olapariba ietekme uz citām zālēm Olaparibs in vitro inhibē CYP3A4, un ir paredzams, ka in vivo tas ir vājš CYP3A inhibitors. Tādēļ, jutīgus CYP3A4 substrātus vai substrātus ar šauru terapeitiskās darbības platumu (piemēram, simvastatīnu, cisaprīdu, ciklosporīnu, melnā rudzu grauda alkaloīdus, fentanilu, pimozīdu, sirolimu, takrolimu un kvetiapīnu) kombinējot ar olaparibu, jāievēro piesardzība. Pacientiem, kuri vienlaicīgi ar olaparibu saņem CYP3A substrātus ar šauru terapeitiskās darbības platumu, ieteicama atbilstoša klīniska uzraudzība.
In vitro ir novērota CYP1A2, 2B6 un 3A4 inducēšana, un visvairāk ir iespējama klīniski nozīmīga CYP2B6 inducēšana. Nevar izslēgt iespējamību, ka olaparibs var inducēt arī CYP2C9, CYP2C19 un P-gp. Tādēļ pēc vienlaicīgas lietošanas olaparibs var samazināt šo metabolisma enzīmu un transportproteīna substrātu kopējo iedarbību. Lietojot vienlaicīgi ar olaparibu, var samazināties hormonālo kontraceptīvo līdzekļu efektivitāte (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).
In vitro olaparibs inhibē izplūdes transportproteīnu P-gp (IK50 = 76 μM), tādēļ nevar izslēgt iespējamību, ka olaparibs var izraisīt klīniski nozīmīgu mijiedarbību ar P-gp substrātiem (piemēram, simvastatīnu, pravastatīnu, dabigatrānu, digoksīnu vai kolhicīnu). Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem šādas zāles, ieteicama atbilstoša klīniska uzraudzība.
In vitro ir novērots, ka olaparibs inhibē BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 un MATE2K. Nevar izslēgt iespējamību, ka olaparibs var palielināt BCRP substrātu (piemēram, metotreksāta, rosuvastatīna), OATP1B1 substrātu (piemēram, bosentāna, glibenklamīda, repaglinīda, statīnu un valsartāna), OCT1 substrātu (piemēram, metformīna) un OCT2 substrātu (piemēram, seruma kreatinīna), kā arī OAT3 substrātu (piemēram, furosemīda un metotreksāta), MATE1 substrātu (piemēram, metformīna) un MATE2K substrātu (piemēram, metformīna) kopējo iedarbību. Īpaša piesardzība jāievēro, ja olaparibu lieto kombinācijā ar jebkuru statīnu.
Kombinācija ar anastrozolu, letrozolu vai tamoksifēnu Ir veikts klīniskais pētījums, lai novērtētu olapariba kombināciju ar anastrozolu, letrozolu vai tamsoksifēnu. Būtiska mijiedarbība ar anastrozolu vai letrozolu nav novērota, taču tamoksifēns samazināja olapariba kopējo iedarbību par 27%. Šīs ietekmes klīniskais nozīmīgums nav zināms. Olaparibs neietekmē tamoksifēna farmakokinētiku.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Reproduktīvā vecuma sievietes/ kontracepcija sievietēm
24

Reproduktīvā vecuma sievietēm nedrīkst iestāties grūtniecība Lynparza lietošanas laikā un nedrīkst būt grūtniecība ārstēšanās sākumā. Grūtniecības tests jāveic visām reproduktīvā vecuma sievietēm pirms ārstēšanas un jāapsver nepieciešamība to veikt regulāri ārstēšanas laikā.
Reproduktīvā vecumā sievietēm jālieto divas drošas pretapaugļošanās metodespirms Lynparza lietošanas sākšanas, ārstēšanas laikā un 1 mēnesi pēc pēdējās Lynparza devas saņemšanas, ja vien izvēlētā pretapaugļošanās metode nav atturēšanās no dzimumdzīves (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ieteicamas divas savstarpēji papildinošas pretapaugļošanās metodes ar augstu efektivitāti.
Tā kā nevar izslēgt iespējamību, ka olaparibs enzīma inducēšanas dēļ var samazināt CYP2C9 substrātu kopējo iedarbību, pēc lietošanas vienlaicīgi ar olaparibu var mazināties dažu perorālo kontraceptīvo līdzekļu efektivitāte. Tādēļ terapijas laikā jāapsver nepieciešamība papildus izmantot nehormonālus kontraceptīvos līdzekļus (skatīt 4.5. apakšpunktu). Sievietēm ar hormonatkarīgu vēzi jāapsver divu nehormonālu pretapaugļošanās metožu lietošana.
Kontracepcija vīriešiem Nav zināms, vai olaparibs vai tā metabolīti ir atrodami sēklas šķidrumā. Vīriešu dzimuma pacientiem terapijas laikā un vēl 3 mēnešus pēc pēdējās Lynparza devas saņemšanas dzimumattiecībās ar grūtnieci vai reproduktīvā vecuma sievieti jālieto prezervatīvs. Ja vīriešu dzimuma pacientu partneres ir reproduktīvā vecuma sievietes, arī viņām jālieto kontracepcijas līdzekļi ar augstu efektivitāti (skatīt 4.4. apakšpunktu). Vīriešu dzimuma pacienti terapijas laikā un vēl 3 mēnešus pēc pēdējās Lynparza devas lietošanas nedrīkst būt spermas donori.
Grūtniecība Ar dzīvniekiem veiktie pētījumi liecina par reproduktīvo toksicitāti, ieskaitot nopietnu teratogēno iedarbību un ietekmi uz embrija un augļa izdzīvošanu žurkām pie tādas sistēmiskās kopējās iedarbības uz mātīti, kas mazāka par iedarbību cilvēkam, lietojot terapeitiskās devas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Datu par olapariba lietošanu grūtniecēm nav, tomēr, ņemot vērā darbības mehānismu, Lynparza nedrīkst lietot grūtniecības laikā un reproduktīvā vecuma sievietēm, kuras nelieto drošu kontracepciju ārstēšanas laikā un 1 mēnesi pēc pēdējās Lynparza devas (sīkāku informāciju par kontracepciju un grūtniecības testiem skatīt iepriekšējā rindkopā “Reproduktīvā vecuma sievietes/ kontracepcija sievietēm”).
Barošana ar krūti Pētījumi ar dzīvniekiem par olapariba ekskrēciju mātes pienā nav veikti. Nav zināms, vai olaparibs vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Lynparza ir kontrindicēts krūts barošanas laikā un 1 mēnesi pēc pēdējas devas, ņemot vērā zāļu farmakoloģisko darbību (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Fertilitāte Klīnisko datu par fertilitāti nav. Pētījumā ar dzīvniekiem netika novērota ietekme uz grūsnības iestāšanos, bet tika novērota nelabvēlīga ietekme uz embija/augļa izdzīvošanu (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Lynparza mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem, kuri lieto Lynparza, var būt nogurums, astēnija vai reibonis. Pacientiem, kuriem rodas šie simptomi, jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Lynparza monoterapija ir bijusi saistīta ar parasti vieglas vai vidēji smagas pakāpes (1. vai 2. CTCAE pakāpe) nevēlamām blakusparādībām, kuru dēļ ārstēšana parasti nebija jāpārtrauc. Klīniskos pētījumos pacientiem, kuri saņēma Lynparza monoterapiju, biežāk novērotās nevēlamās blakusparādības
25

(≥ 10%) bija slikta dūša, vemšana, caureja, dispepsija, nogurums, galvassāpes, disgeizija, samazināta ēstgriba, reibonis, sāpes vēdera augšdaļā, klepus, aizdusa, anēmija, neitropēnija, trombocitopēnija un leikopēnija. ≥ 3. pakāpes nevēlamās blakusparādības, kas radās > 2% pacientu bija anēmija (16%), neitropēnija (6%), nogurums/astēnija (6%), leikopēnija (3%), trombocitopēnija (2%) un vemšana (2%). Nevēlamas blakusparādības, kuru dēļ ārstēšana visbiežāk bija jāizlaiž un/vai jāsamazina devas, bija anēmija (13,9 %), vemšana (7,1%), slikta dūša (6,6%), nogurums/astēnija (6,1%) un neitropēnija (5,8%). Nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ ārstēšanu visbiežāk pilnībā pārtrauca, bija anēmija (1,3%), slikta dūša (0,8%) un trombocitopēnija (0,5%). Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Drošuma profils ir balstīts uz apkopotiem datiem par 1826 pacientiem ar norobežotiem audzējiem, kuri klīniskajos pētījumos saņēmuši Lynparza monoterapiju ieteicamajā devā. Turpmāk minētās nevēlamās blakusparādības ir konstatētas klīniskos pētījumos pacientiem, kuri saņēma Lynparza monoterapiju un kuriem bija zināma kopējā iedarbība. Nevēlamās blakusparādības 1. tabulā ir uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai (SOC) un tad atbilstoši MedDRA ieteicamajam terminam. Katrā SOC grupā ieteicamie termini sarindoti biežuma un tadnopietnības samazinājuma secībā. Nevēlamo blakusparādību rašanās biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži ( 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
26

1. tabula. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Nevēlamās blakusparādības Visu CTCAE pakāpju biežums
Ļoti bieži Anēmijaa, neitropēnijaa, trombocitopēnijaa, leikopēnijaa Bieži Limfopēnijaa

Imūnās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas, krūšu kurvja un videnes traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži Izsitumia Retāk Paaugstināta jutībaa, dermatītsa Ļoti bieži Samazināta ēstgriba
Ļoti bieži Reibonis, galvassāpes, disgeizija Ļoti bieži Klepusa, aizdusaa
Ļoti bieži Vemšana, caureja, slikta dūša, dispepsija, sāpes vēdera augšdaļā Bieži Stomatītsa

3. un lielākas CTCAE pakāpes reakciju biežums
Ļoti bieži Anēmijaa Bieži Neitropēnijaa, trombocitopēnijaa, leikopēnijaa Retāk Limfopēnijaa -
Retāk Samazināta ēstgriba
Retāk Reibonis, galvassāpes Bieži Aizdusaa Retāk Klepusa Bieži Vemšana, caureja, slikta dūša Retāk Stomatītsa, sāpes vēdera augšdaļā

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Izmeklējumi

Ļoti bieži Nogurums (tai skaitā astēnija)
Bieži Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs Retāk Vidējā eritrocītu tilpuma palielināšanās

Bieži Nogurums (tai skaitā astēnija)
Retāk Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs

a

Anēmija ietver šādus ieteicamos terminus (IT): anēmija, makrocitāra anēmija, eritropēnija, samazināts hematokrīts,

pazemināts hemoglobīna līmenis, normohroma anēmija, normohroma normocitāra anēmija, normocitāra anēmija un

samazināts eritrocītu skaits; neitropēnija ietver šādus IT: agranulocitoze, febrila neitropēnija, samazināts granulocītu skaits,

granulocitopēnija, idiopātiska neitropēnija, neitropēnija, neitropēniska infekcija, neitropēniska sepse un samazināts neitrofilo

leikocītu skaits; trombocitopēnija ietver šādus IT: samazināts trombocītu skaits, samazināta trombocītu veidošanās,

samazināts trombocitokrīts un trombocitopēnija; leikopēnija ietver šādus IT: leikopēnija un samazināts leikocītu skaits;

limfopēnija ietver šādus IT: samazināts B limfocītu skaits, samazināts limfocīotu skaits, limfopēnija un samazināts T

limfocītu skaits; klepus ietver šādus IT: klepus un produktīvs klepus; izsitumi ietver šādus IT: eksfoliatīvi izsitumi,

ģeneralizēta eritēma, izsitumi, eritematozi izsitumi, ģeneralizēti izsitumi, makulozi izsitumi, makulopapulozi izsitumi,

papulozi izsitumi un niezoši izsitumi; paaugstināta jutība ietver šādus IT: paaugstināta jutība pret zālēm un paaugstināta

jutība; dermatīts ietver šādus IT: dermatīts, alerģisks dermatīts un eksfoliatīvs dermatīts; aizdusa ietver šādus IT: aizdusa un

slodzes aizdusa; stomatīts ietver šādus IT: aftoza čūla, čūlas mutes dobumā un stomatīts.

27

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Hematoloģiska toksicitāte Anēmija un citāda hematoloģiskā toksicitāte parasti bija zemas pakāpes (1. vai 2. CTCAE pakāpe), taču saņemti ziņojumi arī par 3. vai augstākas CTCAE pakāpes notikumiem. Klīniskajos pētījumos biežākā ziņotā ≥ 3. p CTCAE akāpes nevēlamā blakusparādība bija anēmija. Laika mediāna līdz anēmijas pirmās epizodes sākumam bija aptuveni 4 nedēļas (aptuveni 7 nedēļas 3. CTCAE pakāpes blakusparādībām). Anēmija tika ārstēta ar devas izlaišanu vai devas samazināšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu) un asins pārliešanu nepieciešamības gadījumā. Klīniskos pētījumos par zāļu tablešu formu, anēmijas blakusparādību sastopamība bija 38,8 % (≥3 CTCAE pakāpe 17,4%) un anēmijas izraisītas devas izlaišanas, devu samazināšanas un terapijas pilnīga pārtraukšana anēmijas dēļ bija attiecīgi 15,7%, 10,8% un 1,9%; 20,9% pacientu, kuri tika ārstēti ar olaparibu, bija nepieciešama viena vai vairākas asins pārliešanas procedūras. Ir pierādīta kopējā iedarbības un atbildes reakcijas tipa saistība starp olaparibu un hemoglobīna līmeņa pazemināšanos. Tādu gadījumu sastopamība Lynparza klīniskajos pētījumos, kad CTCAE pakāpe salīdzinājumā ar pētījuma sākumu izmainījās par ≥ 2 vienībām (bija vērojams samazinājums), bija 20% attiecībā uz hemoglobīnu, 20% attiecībā uz absolūto neitrofilo leikocītu skaitu, 5% attiecībā uz trombocītu skaitu, 30% attiecībā uz limfocītu skaitu un 20% attiecībā uz leikocītu skaitu (visas procentuālās vērtības ir aptuvenas).
Tādu gadījumu sastopamība, kad eritrocītu vidējais tilpums no sākotnēji zema vai normāla līmeņa palielinājās līdz tādam, kas pārsniedz NAR, bija aptuveni 55%. Līmeņi šķietami normalizējās pēc terapijas pārtraukšanas, un to izmaiņām šķietami nebija klīnisku seku.
Ieteicams veikt sākotnēju pārbaudi un pilnas asins ainas uzraudzību reizi mēnesī pirmajos 12 ārstēšanas mēnešos un periodiski pēc tam, lai konstatētu jebkura rādītāja klīniski nozīmīgas izmaiņas ārstēšanas laikā, kuru dēļ var būt jāpārtrauc zāļu lietošana, jāsamazina deva un/vai jāveic papildu ārstēšana (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Citas laboratoriskās atrades Tādu gadījumu sastopamība Lynparza klīniskajos pētījumos, kad kreatinīna līmenis asinīs salīdzinājumā ar sākumstāvokli izmainījās (paaugstinājās) par ≥ 2 CTCAE pakāpēms, bija aptuveni 10%. Dubultmaskēta, ar placebo kontrolēta pētījuma dati liecināja, ka tā pieauguma mediāna līdz pat 23% salīdzinājumā ar sākumstāvokli laika gaitā saglabājās nemainīga un pēc ārstēšanas pārtraukšanas atgriezās sākumstāvoklī bez redzamām klīniskām sekām. 90% pacientu sākumstāvoklī kreatinīna vērtība atbilda 0. CTCAE pakāpei, bet 10% tā atbilda 1. CTCAE pakāpei.
Toksiska iedarbība uz gremošanas traktu Par sliktu dūšu parasti ziņoja visai agri; lielākajai daļai pacientu tā sākās pirmajā Lynparza terapijas mēnesī. Par vemšanu ziņoja agri un lielākajai daļai pacientu tā sākās pirmo divu Lynparza terapijas mēnešu laikā. Gan slikta dūša, gan vemšana lielākajai daļai pacientu bija neregulāra, un to var kontrolēt, izlaižot zāļu devu, samazinot devu un/vai lietojot pretvemšanas līdzekļus. Profilaktiska pretvemšanas līdzekļu lietošana nav nepieciešama.
Olnīcu vēža pirmās izvēles balstterapijā pacientēm radās slikta dūša (77% lietojot olaparibu, 38% lietojot placebo), vemšana (40% lietojot olaparibu, 15% lietojot placebo), caureja (34% lietojot olaparibu, 25% lietojot placebo) un dispepsija (17% lietojot olaparibu, 12% lietojot placebo). Sliktas dūšas dēļ terapiju pavisam pārtrauca 2,3% ar olaparibu ārstēto pacienšu (CTCAE 2. pakāpe) un 0,8% ar placebo ārstēto pacienšu (CTCAE 1. pakāpe); terapiju zemas pakāpes (CTCAE 2. pakāpe) vemšanas un dispepsijas dēļ pārtrauca attiecīgi 0,8% un 0,4% ar olaparibu ārstēto pacienšu. Neviena ar olaparibu vai placebo ārstētā paciente nepārtrauca ārstēšanu caurejas dēļ. Neviena ar placebo ārstētā paciente nepārtrauca ārstēšanu vemšanas vai dispepsijas dēļ. Sliktas dūšas dēļ devas izlaida un samazināja attiecīgi 14% un 4%, ar olaparibu ārstēto pacienšu. Vemšanas dēļ devas izlaida 10% ar olaparibu ārstēto pacienšu; nevienai ar olaparibu ārstētai pacientei neradās vemšana, kuras dēļ tika samazināta deva.
28

Pediatriskā populācija Pētījumi pediatriskiem pacientiem nav veikti.
Citas īpašas pacientu grupas Par gados vecākiem ( 75 g.v.) un ne-baltās rases pacientiem pieejamie drošuma dati ir ierobežoti.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju*.
4.9. Pārdozēšana
Pieredze saistībā ar olapariba pārdozēšanu ir ierobežota. Nelielam skaitam pacientu, kuri divas dienas lietoja līdz 900 mg lielu olapariba tablešu dienas devu, nenovēroja neparedzētas nevēlamās blakusparādības. Pārdozēšanas simptomi nav noskaidroti, un Lynparza pārdozēšanas gadījumā specifiska ārstēšana nav iespējama. Pārdozēšanas gadījumā ārstiem jāveic vispārēji uzturoši pasākumi, un pacientam jāsaņem simptomātiska ārstēšana.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: L01XX46
Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība Olaparibs ir spēcīgs cilvēka poli(ADF-ribozes) polimerāzes enzīmu (PARP-1, PARP-2 un PARP-3) inhibitors, un tam pierādīta spēja inhibēt atsevišķu audzēja šūnu līniju augšanu in vitro un audzēja augšanu in vivo, lietojot to monoterapijas veidā vai kombinācijā ar apstiprinātiem ķīmijterapijas līdzekļiem.
PARP ir nepieciešami viena DNS pavediena pārrāvumu efektīvai labošanai, un nozīmīgs PARPinducētas labošanas aspekts nosaka, ka pēc hromatīna modifikācijas PARP modificē pats sevi un atdalās no DNS, lai atvieglotu piekļuvi bāzu izgriešanas reparācijas (BER; base excision repair) enzīmiem. Kad olaparibs ir piesaistījies pie ar DNS saistīta PARP aktīvā centra, tas novērš PARP atdalīšanos un fiksē to pie DNS, tādējādi bloķējot labošanas darbus. Šūnām, kas replicējas, tas izraisa arī DNS dubultspirāles pārrāvumus, kad replikācijas dakšas sastopas ar PARP-DNS kompleksu. Veselas šūnas šos DNS dubultpārrāvumus efektīvi izlabo ar homoloģiskās rekombinācijas reparācijas (HRR; homologous recombination repair) palīdzību . Ja vēža šūnās nav funkcionējošu HRR komponentu, piemēram, BRCA1 vai BRCA2 gēna, DNS dubultspirāles pārrāvumus nav iespējams pareizi un efektīvi novērst. Tā vietā aktivizējas alternatīvi un pret kļūdām uzņēmīgi mehānismi, piemēram, klasiskais nehomoloģisku galu savienošanas (NHEJ; non-homologous end joining) mehānisms, kas palielina genoma nestabilitāti. Pēc vairākām replikācijas reizēm genoma nestabilitāte var sasniegt galēju līmeni un izraisīt vēža šūnas bojāju, jo vēža šūnām jau ir liela DNS bojājumu slodze, salīdzinot ar veselām šūnām. Ja nav mutāciju BRCA1 vai BRCA2 gēnā, HRR mehānismu var negatīvi ietekmēt citi mehānismi, lai gan cēloniskā aberācija un penetrance nav pilnībā noskaidrota. Pilnīgi funkcionējoša HRR mehānisma trūkums ir viens no galvenajiem faktoriem, kas nosaka olnīcu vēža un citu vēža veidu jutību pret platīna savienojumiem.
In vivo BRCA1/2-deficīta modeļos, olapariba lietošanu pēc ārstēšanas ar platīnu aizkavēja audzēja progresēšanu un palielināja kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar tikai platīnu saturošu terapiju un tas korelēja ar olapariba balstterapijas ilgumu.
29

BRCA1/2 mutāciju noteikšana Dažādos pētījumos ir izmantota asiņs un audzēju paraugu testēšana BRCA1/2 mutāciju noteikšanai vietējās vai centrālās laboratorijās. Atkarībā no izmantotā testa un starptautisko vienošanās par klasifikāciju, BRCA1/2 mutācijas ir klasificētas kā kaitīgas/iespējami kaitīgas vai patogēnas/iespējami patogēnas. Ģenētiskie testi jāveic pieredzējušā laboratorijā, izmantojot validētu testu.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Progresējoša olnīcu vēža ar BRCA mutāciju pirmās izvēles balstterapija: SOLO1 pētījums
Olapariba drošums un efektivitāte balstterapijā tika pētīta 3. fāzes randomizētā, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā daudzcentru klīniskā pētījumā pacientēm ar pirmreizēji diagnosticētu progresējošu (FIGO III-IV stadijas) augstas diferenciācijas pakāpes serozu vai endometroīdu olnīcu vēzi ar BRCA1/2 mutāciju (BRCA1/2m), kuras ir pabeigušas pirmās izvēles platīnu saturošu terapiju. Pētījumā 391 paciente tika randomizēta 2:1, lai saņemtu vai nu Lynparza (300 mg [2 x 150 mg tabletes] divreiz dienā), vai placebo. Pacientes tika stratificētas (iedalītas apakšgrupās) atkarībā no atbildes reakcijas pret pirmās izvēles platīnu saturošo ķīmijterapiju: pilnīga atbildes reakcija(CR) vai daļēja atbildes reakcija (PR). Terapija tika turpināta 2 gadus vai līdz brīdim, kad pamatslimība progresēja (to apstiprināja radioloģiski) vai attīstījās nepieņamama toksicitāte. Pacientēm, kurām saglabājās pilnīga klīniskā atbildes reakcija (t.i., nebija radioloģisku pierādījumu par slimību), terapijas maksimālais ilgums bija 2 gadi; savukārt pacientēm, kurām bija pierādījumi par slimību, bet kuru stāvoklis saglabājās stabils (t.i., nebija pierādījumu par slimības progresēšanu), Lynparza lietošanu varēja turpināt arī ilgāk par 2 gadiem.
Pacientes ar dzimumšūnu vai somatisku mutāciju BRCA gēnā tika atklātas prospektīvi – vai nu nosakot dzimumšūnu mutāciju statusu asins šūnās ar vietēju (n=208) testu vai centralizētu testu (n=181), vai arī pārbaudot audzēja paraugu ar vietēju testu (n=2). Centralizēti veiktā dzimumšūnu testā kaitīgas vai iespējami kaitīgas mutācijas tika identificētas attiecīgi 95,3% (365/383) un 4,7% (18/383) pacienšu. Plašas aberācijas BRCA1/2 gēnos tika atklātas 5,5% (21/383) randomizēto pacienšu. Retrospektīvi ar centrāli veiktu testu tika apstiprināts to pacienšu gBRCAm statuss, kuras pētījumā bija iesaistītas, pamatojoties uz vietēji veiktā testa rezultātiem. Pacientēm ar pieejamiem audzēju paraugiem veica retrospektīvas pārbaudes, izmantojot centrālu testu, un rezultāts bija pozitīvs 341 pacientei, 95% no kurām bija pētījumam piemērota mutācija (zināmas [n=47] vai iespējami patogēnas [n=277]) mutācijas un 2 gBRCAwt pacientēm bija somatiska mutācija sBRCAm. SOLO1 pētījumā bija 389 pacientes, kurām bija pārmantota BRCA1/2m un divas pacientes, kurām bija somatiska BRCA1/2m.
Demogrāfiskās un klīniskās īpašības pētījuma sākumā olapariba un placebo terapijas grupās bija labi līdzsvarotas. Abās grupās vecuma mediāna bija 53 gadi. Olnīcu vēzis bija primārais audzējs 85% pacienšu. Biežākais histoloģiskais tips bija serozs (96%), bet par endometroīdu histoloģiju tika ziņots 2% pacienšu. Vairumam pacienšu ECOG funkcionālais statuss atbilda 0. pakāpei (78%), bet datu par pacientēm ar 2.-4. pakāpes funkcionālo statusu nav. 63% pacienšu bija veiktas tūlītējas citoreduktīvas operācijas, un lielākai to daļai (75%) nebija makroskopiski apstiprinātas reziduālas slimības. Citoreduktīvas operācijas pēc ķīmijterapijas tika veiktas 35% pacientēm un saskaņā ar ziņojumiem 82% no tām nebija reziduālas slimības. Septiņām pacientēm, kurām visām bija vēža IV stadija, citoreduktīvas operācijas nebija veiktas. Visas pacientes iepriekš bija saņēmušas pirmās izvēles platīnu saturošu terapiju. Iestājoties pētījumā, 73% un 77% pacienšu attiecīgi olapariba un placebo grupā nebija pierādījumu par slimību, tas ir, saskaņā ar pētnieka atzinumu nebija radioloģisku pierādījumu par slimību, un vēža antigēna 125 (CA-125) līmenis bija normāls. Daļēja atbildes reakcija, ko definēja kā izmērāma vai neizmērāma bojājuma klātbūtni pētījuma sākumā vai kā paaugstinātu CA-125 līmeni, bija ziņota 27% un 23% pacienšu attiecīgi olapariba un placebo grupās. Deviņdesmit trīs procenti (93%) pacienšu tika randomizētas 8 nedēļu laikā pēc platīnu saturošanas ķīmijterapijas pēdējās devas. Ar bevacizumabu ārstētās pacientes pētījumā netika iekļautas, tādēļ dati par olapariba efektivitāti
30

iepriekš bevacizumabu saņēmušām pacientēm nav pieejami. Dati par pacientēm ar somatiskām BRCA mutācijām ir ļoti ierobežoti.

Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS), kas tika definēta kā laiks no randomizācijas, līdz slimības progresēšanai atbilstoši pētnieka novērtējumam saskaņā ar modificētiem atbildes reakcijas novērtēšanas kritērijiem norobežotos audzējos (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor; RECIST 1.1) vai līdz nāvei. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija laiks no randomizācijas, līdz otrajai slimības progresēšanai vai nāvei (PFS2), kopējā dzīvildze (OS), laiks no randomizācijas, līdz terapijas pārtraukšanai vai nāvei (TDT), laiks no randomizācijas, līdz pirmajai nākamajai pretvēža terapijai vai nāvei (TFST) un ar veselību saistītā dzīves kvalitāte (health related quality of life; HRQoL). Audzēja novērtēšana tika veikta pētījuma sākumā, tad 3 gadus ik pēc 12 nedēļām, bet pēc tam – ik pēc 24 nedēļām atbilstoši randomizācijas datumam, līdz objektīvai radioloģiski apstiprinātai slimības progresēšanai.

Pētījums pierādīja klīniski būtisku un statistiski nozīmīgu pētnieka noteiktās PFS palielināšanos olapariba grupā salīdzinājumā ar placebo. Datus par PFS pētnieka vērtējumā apstiprināja maskēts neatkarīgs centralizēts radioloģisks (BICR; blinded independent central radiological) PFS vērtējums. PFS analīzes brīdī visi starpposma OS dati nebija apkopoti (21%), RA bija 0,95 (95% TI 0,60, 1,53; p vērtība=0,9). Efektivitātes rezultāti redzami 2.tabulā un 1. un 2.attēlā.

2. tabula. Efektivitātes rezultāti pacientēm ar pirmreizēji diagnosticētu BRCA1/2m progresējošu olnīcu

vēzi pētījumā SOLO1

Olaparibs pa 300 mg

Placeboc

divreiz dienā

PFS (apkopots 51% datu)a

Notikumu skaits: kopējais pacienšu skaits (%) Laika mediāna (mēneši) RA (95% TI)c p vērtība (abpusēja)

102:260 (39) NS 0,30 (0,23-0,41) p<0,0001

96:131 (73) 13,8

PFS2 (apkopots 31% datu)

Notikumu skaits: kopējais pacienšu skaits (%) Laika mediāna (mēneši) RA (95% TI)c p vērtība (divpusēja)

69:260 (27) NS 0.50 (0,35-0,72) p=0,0002

52:131 (40) 41,9

TFST (apkopoti 49% datu)

Notikumu skaits: kopējais pacienšu skaits (%) 99:260 (38)

94:131 (72)

Laika mediāna (mēneši) RA (95% TI)c

51,8

15,1

0,30 (0,22-0,40)

p vērtība* (divpusēja)

p<0,0001

a Pamatojoties uz aprēķinu pēc Kaplan-Meier, to pacienšu skaits, kurām nekonstatēja slimības progresēšanu

24 un 36 mēnešos bija 74% un 60% olapariba grupā salīdzinājumā ar 35% un 27% placebo grupā;

apsekošanas laika mediāna bija 41 mēnesis gan olapariba, gan placebo grupā. b Vērtība <1 liecina par labu olaparibam. Analīze tika veikta ar Koksa proporcionālo risku modeli, tajā kā

kovariātu iekļaujot atbildes reakciju uz iepriekš veikto platīnu saturošo ķīmijterapiju (CR vai PR). c No 94 pacientēm placebo grupā, kas saņēma nākamo terapiju, 49 pacientes (52%) saņēma PARP inhibitoru.

* Kardinalitāte nav kontrolēta

RA – risku attiecība (hazard ratio); NS – nav sasniegta; TI – ticamības intervāls; PFS – dzīvildze bez slimības

progresēšanas (progression-free survival); PFS2 – laiks līdz slimības otrajai progresēšanai vai nāvei;

OS - kopējā dzīvildze (overall survival); TFST – laiks no nejaušinātas iedalīšanas grupās līdz pirmai

nākamajai pretvēža terapijai vai nāvei (time from randomisation to first subsequent anti-cancer therapy or

death).

31

1. attēls. SOLO1: PFS Kaplan-Meier līkne pacientēm ar pirmreizēji diagnosticētu BRCA1/2m progresējošu olnīcu vēzi (apkopots 51% datu atbilstoši pētnieka novērtējumam)
2. attēls. SOLO1: OS Kaplan-Meier līkne pacientēm ar pirmreizēji diagnosticētu BRCA1/2m progresējošu olnīcu vēzi (apkopots 21% datu)
32

Apakšgrupās, kas veidotas atkarībā no pierādījumiem par slimību iestāšanās pētījuma brīdī, tika novēroti konsekventi rezultāti. Pacientēm ar pilnīgu atbildes reakciju, saskaņā ar pētnieka vērtējumu RA 0,34 (95% TI 0,24–0,47); PFS mediāna olapariba grupā netika sasniegta, salīdzinot ar 15,3 mēnešiem placebo grupā. Pēc 24 un 36 mēnešiem attiecīgi 68% un 45% pacienšu olapariba grupā bija saglabājusies pilnīga atbildes reakcija, bet placebo grupā tā bija attiecīgi 34% un 22% pacienšu. Pacientēm, kurām, iestājoties pētījumā, bija daļēja reakcija, PFS RA 0,31 (95% TI 0,18, 0,52; PFS mediāna bija 30,9 mēneši olapariba grupā, salīdzinot ar 8,4 mēnešiem placebo grupā). Pacientes, kurām, iestājoties pētījumā, bija daļēja atbildes reakcija, sasniedza vai nu pilnīgu atbildes reakciju (15% olapariba grupā un 4% placebo grupā pēc 24 mēnešiem, saglabāja pilnīgu atbildes reakciju pēc 36 mēnešiem), vai arī viņām saglabājās daļēja atbildes reakcija/stabila slimība (43% olapariba grupā un 15% placebo grupā pēc 24 mēnešiem, 17% olapariba grupā un 15% placebo grupā pēc 36 mēnešiem). To pacienšu īpatsvars, kurām slimība progresēja 6 mēnešu laikā kopš pēdējās platīnu saturošās ķīmijterapijas, bija 3,5% olapariba un 8,4% placebo grupā.
Pret platīna līdzekļiem jutīga recidivējuša (PSR) olnīcu vēža balstterapija Pētījums SOLO2 Olapariba balstterapijas drošumu un efektivitāti pacientēm ar PSR olnīcu, olvadu vai primāru peritoneālu vēzi ar dzimumšūnu BRCA1/2 mutāciju pētīja III fāzes randomizētā, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā. Pētījumā salīdzināja līdz slimības progresēšanai lietotas Lynparza balstterapijas [300 mg (2x150 mg tabletes) divreiz dienā] un placebo efektivitāti 295 pacientiem ar augstas diferenciācijas pakāpes serozu vai endometroīdu PSR olnīcu vēzi (randomizācija 2:1: 196 pacientes olapariba grupā un 99 pacientes placebo grupā), kurām vēl arvien turpinājās atbildes reakcija (CR vai PR) pēc platīnu saturošas ķīmijterapijas pabeigšanas.
Pētījumā iesaistīja pacientes, kuras bija saņēmušas divas vai vairāk platīnu saturošas shēmas un kurām bija radies slimības recidīvs >6 mēnešus pēc iepriekšējā platīnu saturoša bāzes ķīmijterapijas kursa pabeigšanas. Pacientes iepriekš nedrīkstēja būt lietojuši olaparibu vai citu PARP inhibitoru. Pacientes iepriekš varēja būt lietojušas bevacizumabu, izņemot shēmā, kas izmantota tieši pirms randomizācijas.
Visām pacientēm pētījuma sākumā bija pierādīta gBRCA1/2m klātbūtne. Pacientes ar BRCA1/2 mutācijām identificēja veicot vai nu dzimumšūnu mutāciju noteikšanu asinīs ar lokālu testu vai ar centralizētu testu Myriad, vai arī pārbaudot audzēja paraugu ar lokālu testu. 4,7 % (14/295) randomizēto pacienšu tika konstatētas plašas aberācijas BRCA1/2 gēnos.
Demogrāfiskās un sākotnējās īpašības bija labi līdzsvarotas starp olapariba un placebo grupu. Vecuma mediāna abās grupās bija 56 gadi. Olnīcu vēzis bija primārais audzējs > 80% pacienšu. Visizplatītākais histoloģiskais veids bija serozi audzēji (> 90%), 6% pacienšu bija endometrioīda histoloģija. Olapariba grupā 55% pacienšu iepriekš bija saņēmušas tikai divas ārstēšanas shēmas un 45% pacienšu iepriekš bija saņēmušas 3 vai vairāk ārstēšanas shēmas. Placebo grupā 61% pacienšu iepriekš bija saņēmušas tikai divas terapijas shēmas un 39% pacienšu iepriekš bija saņēmušas 3 vai vairāk ārstēšanas shēmu. Lielākajai daļai pacienšu ECOG funkcionālais statuss atbilda 0.pakāpei (81%), dati par pacientiem, kuru ECOG funkcionālais statuss atbilda 2. līdz 4. pakāpei, nav pieejami. Platīnbrīvais intervāls bija > 12 mēneši 60% un > 6-12 mēneši 40% pacienšu. Pilnīga atbildes reakcija uz iepriekšējo platīna ķīmijterapiju bija 47%, bet daļēja atbildes reakcija - 53% pacienšu. Olapariba un placebo grupā, attiecīgi 17 % un 20% pacienšu attiecīgi iepriekš bija saņēmušas ārstēšanu ar bevacizumabu.
Primārais mērķa kritērijs bija PFS, pamatojoties uz pētnieka vērtējumu atbilstoši RECIST 1.1. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija PFS2; OS, TDT, TFST, TSST un HRQoL. Pētījumā tika sasniegts primārais mērķis–tika pierādīts klīniski un statistiski nozīmīgs PFS uzlabojums, pamatojoties uz pētnieka vērtējumu par olaparibu salīdzinājumā ar placebo; RA bija 0,30 (95% TI 0,22-0,41; p<0,0001; mediāna 19,1 mēnesis olaparibam un 5,5 mēneši placebo). Pētnieka novērtēto PFS apstiprināja arī maskēta neatkarīga, centralizēta radioloģiskā PFS izvērtēšana (RA 0,25; 95% TI 0,18-0,35; p<0,0001; mediāna 30,2 mēneši ar olaparibu un 5,5 mēneši ar placebo). Pēc 2 gadiem 43% ar olaparibu ārstēto pacienšu joprojām nebija konstatējama slimības progresēšana, kamēr placebo grupā tādu pacienšu īpatsvars bija tikai 15%.
33

Kopsavilkums par nozīmīgākajiem efektivitātes raksturlielumiem pacientiem ar gBRCA1/2m PSR olnīcu vēzi pētījumā SOLO2 ir parādīts 3. tabulā un 3. attēlā.
34

3. tabula. Kopsavilkums par nozīmīgākajiem efektivitātes raksturlielumiem pacientēm ar gBRCA1/2m PSR olnīcu vēzi pētījumā SOLO2

Olapariba 300 mg tablete divreiz

Placebo

dienā

PFS (apkopoti 63% datu)

Notikumu skaits: Kopējais pacientu skaits (%) Laika mediāna (mēneši) (95% TI) RA (95% TI) a

107:196 (55)
19,1 (16,3-25,7) 0,30 (0,22-0,41)

80:99 (81)
5,5 (5,2-5,8)

P vērtība (divpusējā)

p<0,0001

a

RA – risku attiecība (hazard ration). Vērtība <1 liecina par labu olaparibam. Analīze veikta, Analīze veikta, Koksa

(Cox) proporcionālo risku modelī kā kovariātus ietverot atbildes reakcijas uz iepriekš veiktu platīna ķīmijterapiju (CR vai PR)

un laiku līdz slimības progresēšanai (>6-12 mēneši un >12 mēneši) priekšpēdējās platīna bāzes ķīmijterapijas laikā.

PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas; TI = ticamības intervāls

3. attēls.

SOLO2: PFS Kaplan-Meier līknes pacientēm ar gBRCAm PSR olnīcu vēzi (apkopoti

63% datu- pamatojoties uz pētnieka vērtējumu)

Pacienšu daļa, kurām nenovēroja notikumu

Laiks no randomizācijas (mēneši)

- - - - - - - - - Placebo divreiz dienā --------------Olaparibs 300 mg divreiz dienā Riskam pakļauto pacienšu skaits:

196 182 156 134 118 104 89 82 32 29 3

2

0 Olaparibs 300 mg

divreiz dienā

99 70 37 22 18 17 14 12 7

60

0

0 Placebo divreiz

dienā

PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas
Novēroja noturīgu un statistiski nozīmīgu sekundāro mērķa kritēriju TFST un PFS2 rādītāju uzlabošanos olaparibam salīdzinājumā ar placebo (4. tabula).

35

4. tabula Kopsavilkums par galvenajiem sekundārajiem objektīvajiem galarezultātiem pacientēm ar gBRCA1/2m PSR olnīcu vēzi pētījumā SOLO2

Olapariba 300 mg tablete divreiz

Placebo

dienā

TFST (apkopoti 58% datu)

Notikumu skaits: Kopējais pacientu

92:196 (47)

79:99 (80)

skaits (%)

Laika mediāna (mēneši) (95% TI) RA (95% TI) a

27,9 (22,6-NS) 0,28 (0,21-0,38)

7,1 (6,3-8,3)

P vērtība* (divpusēji)

p<0,0001

PFS2 (apkopoti 40% datu)

Notikumu skaits: Kopējais pacientu

70:196 (36)

49:99 (50)

skaits (%)

Laika mediāna (mēneši) (95% TI) RA (95% TI) a

NS (24,1-NS) 0,50 (0,34-0,72)

18,4 (15,4-22,8)

P vērtība (divpusēji)

p=0,0002

* Kardinalitāte nav kontrolēta. a RA – risku attiecība (hazard ratio). Vērtība <1 liecina par labu olaparibam. Analīze veikta, izmantojot Analīze veikta,

Koksa (Cox) proporcionālo risku modelī kā kovariātus ietverot atbildes reakcijas uz iepriekš veiktu platīna ķīmijterapiju (CR

vai PR) un laiku līdz slimības progresēšanai (>6-12 mēneši un >12 mēneši) iepriekšējās platīna bāzes ķīmijterapijas laikā.

NS-nav sasniegts; TI- ticamības intervāls; PFS2- laiks līdz no randomizācijas līdz otrajai slimības progresēšanai vai nāvei;

TFST- laiks no randomizācijas līdz pirmās nākamās terapijas sākumam vai nāvei.

Starp pacientēm, kuras pētījumā iesaistījās ar izmērāmu slimības aktivitāti (mērķa bojājumi pētījuma sākumā), objektīva atbildes reakcija tika novērota 41% pacienšu Lynparza grupā un 17% pacienšu placebo grupā. No Lynparza grupas pacientēm, kuras iesaistījās pētījumā ar apstiprinātu slimību (mērķa vai ne-mērķa bojājumi pētījuma sākumā), 15,0% bija vērojama pilnīga atbildes reakcija, savukārt placebo grupā šis rādītājs bija 9,1% pacientu.

PFS izvērtēšanas laikā ārstēšanas ilguma mediāna olapariba grupā bija 19,4 mēneši un placebo grupā- 5,6 mēneši. Lielākā daļa pacienšu turpināja lietot sākumdevu – 300 mg olapariba divreiz dienā. Tādu gadījumu sastopamība, kad nevēlamo blakusparādību dēļ tika izlaista zāļu deva, samazināta deva vai pavisam pārtraukta zāļu lietošana, bija attiecīgi 45,1%, 25,1% un 10,8%. Devas izlaišana visbiežāk tika novērota pirmo 3 mēnešu laikā, bet devu visbiežāk samazināja pirmo 3-6 ārstēšanas mēnešu laikā. Biežākās nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ tika izlaista vai samazināta zāļu deva, bija anēmija, slikta dūša un vemšana.

Vērtējot pacienšu ziņotos simptomus, nebija konstatējamas atšķirības starp olapariba un placebo grupām vērtējot FACT-OTOI rādītāja izmaiņas salīdzinājumā ar sākumstāvokli.

Pētījums 19 (D0810C00019) Olapariba balstterapijas drošumu un efektivitāti, ārstējot PSR olnīcu (ieskaitot olvadu vai primāru peritoneālu) vēzi pēc ārstēšanas ar divām vai vairāk platīnu saturošām shēmām, pētīja apjomīgā 2. fāzes, randomizētā, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā (pētījumā 19). Pētījumā salīdzināja Lynparza kapsulu balstterapijas [400 mg (8 x 50 mg kapsulas], kuras lietoja līdz slimības progresēšanai, efektivitāti ar placebo 265 pacientēm (136 lietojot olaparibu un 129 lietojot placebo) ar PSR augstas diferenciācijas pakāpes serozu olnīcu vēzi, kurām pēc platīnu saturošas ķīmijterapijas pabeigšanas bija iestājusies atbildes reakcija (CR vai PR). Primārais mērķa kritērijs bija PFS, pamatojoties uz pētnieka vērtējumu atbilstoši RECIST 1.0 kritērijiem. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija OS, slimības kontroles indekss (DCR; disease control rate), kas definēts kā apstiprināta CR/PR + SD (stable disease– stabila slimība), HRQoL un ar slimību saistītie simptomi. Pētnieciski analizēja arī TFST un TSST.

36

Pētījumā iekļāva pacientes, kurām slimības recidīvs bija radies >6 mēnešus pēc iepriekšējā platīnu saturošas ķīmijterapijas kursa pabeigšanas. Lai pacientes iesaistītu pētījumā, nebija nepieciešams pierādīt BRCA1/2 mutāciju (BRCA mutācijas statusu dažām pacientēm noteica retrospektīvi). Pacientes nedrīkstēja būt iepriekš lietojušās olaparibu vai citu PARP inhibitoru. Pacientes iepriekš varēja būt lietojušas bevacizumabu, izņemot shēmā, kas izmantota tieši pirms randomizācijas. Atkārtota ārstēšana ar olaparibu pēc slimības progresēšanas olapariba lietošanas laikā nebija atļauta.
Pacientes ar BRCA1/2 mutācijām identificēja, vai nu veicot dzimumšūnu noteikšanu asinīs ar lokālu testu, vai ar centralizētu testu Myriad, vai arī pārbaudot audzēja paraugu ar Foundation Medicine veiktu testu. 7,4 % (10/136) randomizēto pacienšu tika konstatētas plašas aberācijas BRCA1/2 gēnos.
Demogrāfiskās un sākotnējās īpašības starp olapariba grupu un placebo grupu vispārīgi bija labi līdzsvarotas. Vecuma mediāna abās grupās bija 59 gadi. Olnīcu vēzis bija primārais audzējs 86% pacienšu. Olapariba grupā 44% pacienšu iepriekš bija saņēmušas tikai divas ārstēšanas shēmas, bet 56% iepriekš bija saņēmušas 3 vai vairāk ārstēšanas shēmas. Placebo grupā 49% pacienšu iepriekš bija saņēmušas tikai divas ārtēšanas shēmas, bet 51% pacienšu iepriekš bija saņēmušas 3 vai vairāk ārstēšanas shēmas. Lielākajai daļai pacienšu ECOG funkcionālais statuss atbilda 0.pakāpei (77%), dati par pacientēm, kuru ECOG funkcionālais statuss atbilda 2. līdz 4. pakāpei, nav pieejami. Platīnbrīvais intervāls > 12 mēneši un > 6-12 mēneši bija attiecīgi 60% un 40% pacienšu. Pilnīga atbildes reakcija uz iepriekšējo platīna ķīmijterapiju bija 45%, bet daļēja atbildes reakcija 55% pacienšu. Olapariba un placebo grupās attiecīgi 6 % un 5% pacienšu iepriekš bija saņēmušas ārstēšanu ar bevacizumabu.
Pētījumā tika sasniegts primārais mērķis – pierādīta statistiski nozīmīga PFS uzlabošanās olapariba grupā, salīdzinot ar placebo, vispārējā populācijā ar RA 0,35 (95% TI 0,25-0,49; p<0,00001; mediāna 8,4 mēneši olapariba un 4,8 mēneši placebo grupā ). Galīgajā OS analīzē (datu nogrieznis (DCO; data cut-off) 2016. gada 9. maijs), kad bija apkopoti 79% datu, RA olapariba salīdzinājumam ar placebo, bija 0,73 (95% TI 0,55-0,95; p=0,02138 (netika sasniegts iepriekš noteiktais ticamības līmenis < 0,0095); mediāna 29,8 mēneši ar olaparibu un 27,8 mēneši ar placebo). Olapariba grupā 23,5% (n=32/136) pacienšu turpināja ārstēšanu ≥2 gadus, turpretī placebo grupā šis rādītājs bija tikai 3,9% (n=5/128). Lai gan pacienšu skaits bija ierobežots, 13,2% (n=18/136) pacientu olapariba grupā turpināja lietot šīs zāles ≥5 gadus, turpretī placebo grupā šis rādītājs bija 0,8% (n=1/128).
Iepriekš plānotajā apakšgrupu analīzē konstatēja, ka pacientes ar olnīcu vēzi ar BRCA-1/2 mutāciju (n=136, 51,3%; tai skaitā 20 pacientes ar audzēja somatisku BRCA1/2 mutāciju) ir apakšgrupa, kura guva vislielāko klīnisko ieguvumu no balstterapijas ar olapariba monoterapiju. Klīniski nozīmīgu ieguvumu, lai gan mazākā mērā, novēroja arī pacientēm ar BRCA1-2 savvaļas tipa alēli/nezināmas klīniskās nozīmes variantiem (BRCA1/2wt/VUS). Apakšgrupu analīzei nebija izveidota vairākkārtējās testēšanas stratēģija.
Kopsavilkums par primārajiem efektivitātes raksturlielumiem par pacientēm ar PSR olnīcu vēzi ar BRCA1/2 mutāciju un BRCA1/2wt/VUS pētījumā 19 ir parādīts 4.tabulā, bet par visām pētījuma 19 pacientēm - 5. tabulā un 4. attēlā.
37

5. tabula. Kopsavilkums par primārajiem objektīviem efektivitātes raksturlielumiem visām pacientēm

un pacientēm ar PSR olnīcu vēzi ar BRCA1/2 mutāciju un BRCA1/2wt/VUS pētījumā 19

Visas pacientesa

BRCA1/2 mutācija

BRCA1/2 wt/VUS

Olaparibs Placebo

Olaparibs Placebo

Olaparibs

Placebo

400 mg,

400 mg,

400 mg,

kapsulās

kapsulās

kapsulās divreiz

divreiz

divreiz

dienā

dienā

dienā

PFS – DCO 2010. gada 30. jūnijs

Notikumu skaits: 60:136

94:129 (73) 26:74 (35) 46:62 (74) 32:57 (56)

44:61 (72)

Kopējais

(44)

pacienšu skaits

(%)

Laika mediāna (mēneši) (95%

8,4

4,8

(7,4-11,5) (4,0-5,5)

11,2
(8,3-NS)

4,3
(3,0-5,4)

7,4
(5,5-10,3)

5,5
(3,7-5,6)

TI) RA (95% TI) b

0,35 (0,25-0,49)

0,18 (0,10–0,31)

0,54 (0,34-0,85)

P vērtība

p<0,00001

p<0,00001

p=0,00745

(divpusējā)

a

Pacientes ir iedalītas šādās apakšgrupās: BRCA1/2 mutācija, BRCA1/2wt/VUS un nezināms BRCA1/2 statuss (11

pacientes ar nezināmu statusu, tabulā nav parādītas kā atsevišķa apakšgrupa).

b

RA – risku attiecība (hazard ratio). Vērtība <1 liecina par labu olaparibam. Analīzi veica, izmantojot Cox

proporcionālo risku modeli ar šādiem faktoriem: ārstēšana, etniskā izcelsme, jutīgums pret platīnu saturošu terapiju un

atbildes reakcija uz pēdējo platīnu saturošo terapiju.

PFS - dzīvildze bez slimības progresēšanas; DCO - datu nogrieznis; TI - ticamības intervāls; TSST - Laiks no randomizācijas

līdz otrās nākamās terapijas sākumam vai nāvei.

38

4. attēls. Pētījums 19: PFS Kaplan-Meier līkne FAS (apkopoti 58% datu - pamatojoties uz pētnieka vērtējumu) DCO 2010. gada 30. jūnijs

Pacienšu daļa, kurām nenovēroja notikumu

Laiks no randomizācijas (mēneši)

--------------Placebo divreiz dienā - - - - - - - - - Olaparibs 400 mg divreiz dienā

Riskam pakļauto pacienšu skaits:

136

106

53

129

72

24

24

7

7

1

0

Olaparibs 400 mg

divreiz dienā

0

Placebo

DCO = Datu nogrieznis; FAS (full analysis set) = Pilna analīzes kopa; PFS = Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Kopsavilkums par galvenajiem sekundārajiem objektīvajiem efektivitātes raksturlielumiem pacientēm ar PSR olnīcu vēzi ar BRCA1/2 mutāciju un BRCA1/2wt/VUS pētījumā 19 ir parādīts 6. tabulā, bet par visām pētījuma 19 pacientēm - 6. tabulā un 5. attēlā.

6. tabula. Kopsavilkums par svarīgākajiem sekundārajiem objektīvajiem efektivitātes raksturlielumiem

visām pacientēm un pacientēm ar PSR olnīcu vēzi ar BRCA1/2 mutāciju un BRCA1/2wt/VUS pētījumā

19

Visas pacientesa

BRCA1/2 mutācija

BRCA1/2wt/VUS

Olaparibs Placebo

Olaparibs Placebo

Olaparibs

Placebo

400 mg,

400 mg,

400 mg,

kapsulās

kapsulās

kapsulās divreiz

divreiz

divreiz

dienā

dienā

dienā

OS - DCO 2016. gada 9. maijs

Notikumu skaits: 98:136

112:129 (87) 49:74 (66) 50:62 (81) c 45:57 (79)

57:61 (93)

Kopējais

(72)

pacienšu skaits

(%)

Laika mediāna 29,8

27,8

34,9

30,2

24,5

26,6

(mēneši) (95% (26,9-35,7) (24,9-33,7) (29,2-54,6) (23,1-40,7) (19,8-35,0) (23,1-32,5)

TI) RA (95% TI)b P vērtība*

0,73 (0,55-0,95) p=0,02138

0,62 (0,42-0,93) p=0,02140

0,84 (0,57-1,25)
p=0,39749

(divpusējā)

39

Visas pacientesa

BRCA1/2 mutācija

BRCA1/2wt/VUS

Olaparibs Placebo

Olaparibs Placebo

Olaparibs

Placebo

400 mg,

400 mg,

400 mg,

kapsulās

kapsulās

kapsulās divreiz

divreiz

divreiz

dienā

dienā

dienā

TFST – DCO 2016. gada 9. maijs

Notikumu skaits: 106:136 124:128 (97) 55:74 (74) 59:62 (95) 47:57 (83)

60:61 (98)

Kopējais

(78)

pacienšu skaits

(%)

Laika mediāna (mēneši) (95%

13,3

6,7

(11,3-15,7) (5,7-8,2)

15,6

6,2

(11,9-28,2) (5,3-9,2)

12,9
(7,8-15,3)

6,9
(5,7-9,3)

TI) RA (95% TI)b P vērtība*

0,39 (0,30-0,52) p<0,00001

0,33 (0,22-0,49)
p<0,00001

0,45 (0,30-0,66)
p=0,00006

(divpusējā)

* Apakšgrupu analīzei un visu pacienšu TFST nebija izstrādāta vairākkārtējas testēšanas stratēģija.

a

Pacientes veido šādas apakšgrupas: BRCA1/2 mutācija, BRCA1/2wt/VUS un nezināms BRCA1/2 statuss (11 pacientes

ar nezināmu statusu, tabulā nav parādītas kā atsevišķa apakšgrupa).

b

RA – risku attiecība (hazard ratio). Vērtība <1 liecina par labu olaparibam. Analīzi veica, izmantojot Cox

proporcionālo risku modeli ar šādiem faktoriem: ārstēšana, etniskā izcelsme, jutīgums pret platīnu un atbildes reakcija uz

pēdējo platīnu saturošo terapiju.

c

Aptuveni ceturtdaļa placebo grupas pacienšu BRCA mutācijas apakšgrupā (14/62; 22,6%) vēlāk saņēma PARP

inhibitoru.

OS – kopējā dzīvildze; PFS - dzīvildze bez slimības progresēšanas; DCO - datu nogrieznis; TI - ticamības intervāls;

TSST - laiks no randomizācijas līdz otrās nākamās terapijas sākumam vai nāvei.

40

5. attēls. Pētījums 19: OS Kaplan Meier līkne FAS (apkopoti 79% datu) DCO 2016. gada 9. maijs

Dzīvo pacienšu īpatsvars

Laiks no randomizācijas (mēneši)
--------------Placebo divreiz dienā - - - - - - - - - Olaparibs 400 mg divreiz dienā Riskam pakļauto pacienšu skaits:

DCO- datu nogrieznis; FAS- pilna analīzes kopa; OS - kopējā dzīvildze

Olaparibs 400 mg divreiz dienā Placebo

PFS analīzes brīdī ārstēšanas ilguma mediāna bija 8 mēneši olapariba grupā, un 4 mēneši placebo grupā. Lielākā daļa pacienšu turpināja lietot sākumdevu – 400 mg olapariba divreiz dienā. Tādu gadījumu sastopamība, kad nevēlamas blakusparādības dēļ tika izlaista zāļu deva, samazināta deva vai zāļu lietošana pārtraukta pavisam, bija attiecīgi 34,6%, 25,7% un 5,9%. Visbiežāk zāļu devu izlaida un devu samazināja pirmajos 3 ārstēšanas mēnešos. Biežākās nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ tika izlaista vai samazināta zāļu deva, bija slikta dūša, anēmija, vemšana, neitropēnija un nogurums. Anēmijas nevēlamo blakusparādību sastopamība bija 22,8% (≥3. CTCAE pakāpe 7,4%).
Vērtējot pacienšu ziņotos simptomus, kas noteikta pēc TOI un Vēža terapijas funkcionālās analīzesolnīcu kopējā punktu skaita (FACT-O kopējais; Functional Analysis of Cancer Therapy–Ovarian total score) uzlabošanās un pasliktināšanās rādītājiem, nekonstatēja statistiski nozīmīgas atšķirības starp ārstēšanas grupām.
HER2 negatīvs metastātisks krūts vēzis ar gBRCA1/2 mutāciju OlympiAD (pētījums D0819C00003) Olapariba drošums un efektivitāte pacientiem ar HER2 negatīvu metastātisku krūts vēzi ar gBRCA1/2 mutāciju, kas iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju, pētīts randomizētā, nemaskētā, kontrolētā III fāzes pētījumā (OlympiAD). Šajā pētījumā 302 pacienti ar dokumentētu kaitīgu vai iespējami kaitīgu gBRCA mutāciju attiecībā 2:1 tika nejaušināti iedalīti šādās grupās: Lynparza (300 mg [2 x 150 mg tabletes] divreiz dienā) vai ārsta izvēlētas ķīmijterapijas (kapecitabīns 42%, eribulīns 35% vai vinorelbīns 17%) lietošanai līdz brīdim, kad slimība progresē vai rodas nepieņemama toksicitāte.

41

Pacientus ar BRCA1/2 mutācijām identificēja veicot vai nu dzimumšūnu mutāciju noteikšanu asinīs ar lokālu testu vai ar centralizētu testu Myriad. Pacienti tika stratificēti, pamatojoties uz: iepriekš saņemtām metastātiska krūts vēža ķīmijterapijas shēmām (jā/nē), hormonreceptoru (HR) pozitīvu vai trīskārši negatīvu (TNBC) krūts vēzi, iepriekš saņemtu platīna grupas līdzekli krūts vēža ārstēšanai (jā/nē). Primārais vērtēšanas kritērijs bija PFS neatkarīgi veiktā maskētā centralizētā pārbaudē (blinded independent central review, BICR), izmantojot RECIST 1.1. Sekundārie vērtēšanas kritēriji ietvēra PFS2, OS, objektīvas atbildes reakcijas rādītāju (ORR) un HRQoL.
Visi pacienti iepriekš bija saņēmuši ārstēšanu ar antraciklīnu (ja vien tas nebija kontrindicēts) un taksānu vai nu neoadjuvantā, vai adjuvantā terapijā, vai metastātiskas slimības ārstēšanai. Pacientiem ar HR pozitīvu (ER un/vai PgR pozitīvu) audzēju vajadzēja būt saņēmušiem vismaz vienu endokrīnu terapiju (adjuvantu vai metastātiskas slimības ārstēšanai), kuras laikā slimība bija progresējusi, vai arī viņu slimībai ārstējošā ārsta vērtējumā bija jābūt nepiemērotai endokrīnās terapijas izmantošanai.
Bija atļauta iepriekšēja terapija ar platīna grupas zālēm metastātiska krūts vēža ārstēšanai, ja platīna terapijas laikā nebija pierādīta slimības progresēšana un (neo)adjuvanta terapijā pēdējā deva bija saņemta ne mazāk kā 12 mēnešus pirms randomizācijas. Pacienti iepriekš nedrīkstēja būt saņēmuši PARP inhibitorus, ieskaitot olaparibu.
Olapariba un kontroles terapijas grupās demogrāfiskās un klīniskās īpašības pētījuma sākumā bija labi līdzsvarotas (skatīt 7. tabulu).
7.tabula Pacientu demogrāfiskās un klīniskās īpašības pētījumā OlympiAD

Vecums -gadi (mediāna) Dzimums (%) Sievietes Vīrieši Rase (%) Baltā rase Āzijas rase Cita ECOG funkcionālais statuss (%) 0 1 Kopējā slimības klasifikācija Metastātiska Lokāli progresējoša Jauns metastazējis krūts vēzis (%) Hormonu receptoru statuss (%) HR+ TNBC gBRCA mutācijas tips (%) gBRCA1 gBRCA2 gBRCA1 un gBRCA2

Olapariba 300 mg tablete divreiz dienā n=205 44
200 (98) 5 (2)
134 (65) 66 (32) 5 (2)
148 (72) 57 (28)
205 (100) 0 26 (13)
103 (50) 102 (50)
117 (57) 84 (41) 4 (2)

Ķīmijterapija n=97 45
95 (98) 2 (2)
63 (65) 28 (29) 6 (6)
62 (64) 35 (36)
97 (100) 0 12 (12)
49 (51) 48 (50)
51 (53) 46 (47) 0

42

≥2 metastāžu vietas (%)

159 (78)

Metastāžu lokācija (%)

Tikai kaulos

16 (8)

Cita

189 (92)

Izmērāma slimības aktivitāte (%)

167 (82)

Progresējoša slimība randomizācijas 159 (78) laikā (%)

Audzēja pakāpe diagnosticēšanas laikā

Labi diferencēts (G1)

5 (2)

Mēreni diferencēts (G2)

52 (25)

Vāji diferencēts (G3)

108 (53)

Nediferencēts (G4)

4 (2)

Nenovērtējama (GX)

27 (13)

Nav

9 (4)

Ķīmijterapiju shēmu skaits metastazējušam krūts vēzim (%)

0

68 (33)

1

80 (39)

2

57 (28)

Iepriekšēja platīnu saturoša terapija 60 (29) (%)

(neo)adjuvantā terapija

15 (7)

metastātiska vēža terapija

43 (21)

(neo)adjuvantā and metastātiska vēža 3 (1) terapija

72 (74)
6 (6) 91 (94) 66 (68) 73 (75)
2 (2) 23 (24) 55 (57) 0 15 (16) 2 (2)
31 (32) 42 (43) 24 (25) 26 (27)
7 (7) 14 (14) 1 (1)

Iepriekšēja terapija ar antraciklīnu (neo)adjuvantā terapija metastātiska vēža terapija Iepriekšēja terapija ar taksānu (neo)adjuvantā terapija metastātiska vēža terapija Iepriekšēja terapija ar antraciklīnu un taksānu

169 (82) 41 (20)
146 (71) 107 (52) 204 (99,5)

76 (78) 16 (17)
66 (68) 41 (42) 96 (99)

Pētāmo zāļu un kontroles terapijas grupās attiecīgi 0,5% un 8% pacientu kā nākamo terapiju saņēma PARP inhibitoru, savukārt attiecīgi 29% un 42% pacientu – platīna grupas līdzekli saturošu terapiju.
Pacientiem olapariba grupā tika pierādīta statistiski nozīmīga primārā efektivitātes galarezultāta PFS palielināšanās salīdzinājumā ar kontroles terapijas grupu (skatīt 8. tabulu un 6. attēlu).

43

8. tabula. Kopsavilkums par nozīmīgākajiem efektivitātes raksturlielumiem pacientiem ar HER2

negatīvu metastātisku krūts vēzi ar gBRCA1/2 mutācijām pētījumā OlympiAD

Olaparibs 300 mg divreiz dienā

Ķīmijterapija

PFS (apkopoti 77% datu) – DCO 2016. gada 9. decembris

Notikumu skaits: Kopējais pacientu skaits (%)

163:205 (80)

Laika mediāna (mēneši) (95% TI)

7,0 (5,7-8,3)

RA (95% TI) P vērtība (divpusējā)a

0,58 (0,43-0,80) p=0,0009

PFS2 (apkopoti65% datu) – DCO 2017. gada 25. septembrisb

Notikumu skaits: Kopējais pacientu

130:205 (63)

skaits (%)

Laika mediāna (mēneši) (95% TI)

12,8 (10,9-14,3)

RA (95% TI) P vērtība (divpusējā)a

0,55 (0,39-0,77) p=0,0005

OS (apkopoti 64% datu) – DCO 2017. gada 25. septembris

Notikumu skaits: Kopējais pacientu

130:205 (63)

skaits (%) Laika mediāna (mēneši) (95% TI)

19,3 (17,2-21,6)c

RA (95% TI) P vērtība (divpusējā)a

0,90 (0,66-1,23) p=0,5131

Apstiprināta ORR – DCO 2016.gada 9.decembris

71:97 (73) 4,2 (2,8-4,3)
65:97 (67) 9,4 (7,4-10,3)
62:97 (64) 17,1 (13,9-21,9)

Objektīvo atbildes reakciju skaits: Kopējais pacientu skaits ar izmērāmu slimības aktivitāti (%)

87: 167 (52)d

15:66 (23)

95% TI

44,2-59,9

13,3-34,7

DOR – DCO 2016.gada 9.decembris

Mediāna, mēmeši (95% TI)

6,9 (4,2, 10,2)

7,9 (4,5, 12,2)

a Pamatojoties uz stratificēto log-rank testu. b Post hoc analīze. c Novērošanas ilguma mediāna cenzētajiem pacientiem bija 25,3 mēneši olapariba grupā un 26,3 mēneši kontroles
terapijas grupā. d Apstiprināta atbildes reakcija (ar BIRC) tika definēta kā reģistrēta CR vai PR, kas pierādīta ar atkārtotu
attēldiagnostikas izmeklējumu vismaz 4 nedēļas pēc apmeklējuma, kad atbildes reakcija tika novērota pirmo reizi. 8% pacientu ar izmērāmu slimības aktivitāti olapariba grupā bija pilnīga atbildes reakcija salīdzinājumā ar 1,5% pacientu kontroles terapijas grupā; 74/167 (44%) pacientiem olapariba grupā bija daļēja atbildes reakcija salīdzinājumā ar 14/66 (21%) pacientiem ķīmijterapijas grupā. TNBC apakšgrupā apstiprināta ORR tika novērota 48% (41/86) pacientu olapariba grupā un 12% (4/33) pacientu kontroles terapijas grupā. HR+ krūts vēža apakšgrupā apstiprināta ORR tika novērota 57% (46/81) pacientu olapariba grupā un 33% (11/33) pacientu kontroles terapijas grupā. TI – ticamības intervāls; DOR – atbildreakcijas ilgums; DCO – datu nogrieznis (Data cut off); RA – riska attiecība (hazard ratio); HR+ - hormonreceptoru pozitīvs; ORR – objektīvais atbildes reakcijas rādītājs; OS – kopējā dzīvildze; PFS – dzīvildze bez slimības progresēšanas; PFS2 – laiks līdz slimības otrajai progresēšanai vai nāvei; TNBC – trīskārši negatīvs krūts vēzis.

44

Varbūtība dzīvildzei bez slimības progresēšanas

6. attēls. OlympiAD: Kaplan-Meier BICR PFS līkne pacientiem ar HER2 negatīvu metastātisku krūts vēzi ar gBRCA1/2 mutācijām (iegūti 77% datu), DCO 2016. gada 9. decembris
Ķīmijterapija (N = 97) Olapariba 300 mg tablete divreiz dienā (N = 205)
Laiks no randomizācijas (mēneši) Riskam pakļauto pacientu skaits Olapariba 300 mg tablete divreiz dienā Ķīmijterapija
45

Rezultāti bija konsekventi visās iepriekš definētajās pacientu apakšgrupās (skatīt 7. attēlu). Apakšgrupu analīze liecināja par labvēlīgu olapariba ietekmi uz PFS gan TNBC (RA 0,43; 95% TI: 0,29-0,63; n=152), gan HR+ krūts vēža (RA 0,82; 95% TI: 0,55-1,26; n=150) pacientu apakšgrupās. 7.attēls PFS (BICR), Forest grafiks, pēc iepriekšnoteiktām apakšgrupām
Veicot post-hoc analīzi to pacientu apakšgrupā, kuru slimība nebija progresējusi lietojot platīna grupas līdzekli nesaturošu ķīmijterapiju, PFS mediāna bija 8,3 mēneši (95% TI: 3,1-16,7) olapariba grupā (n=22) un 2,8 mēneši (95% TI: 1,4-4,2) ķīmijterapijas grupā (n=16) ar RA 0,54 (95% TI: 0,24-1,23). Taču pacientu skaits ir pārāk mazs, lai izdarītu pamatotus secinājumus par efektivitāti šajā apakšgrupā. Grupās tika randomizēti septiņi vīrieši (5 olapariba un 2 kontroles terapijas grupā). PFS analīzes laikā vienam pacientam olapariba grupā bija apstiprināta daļēja atbildes reakcija, un tās ilgums bija 9,7 mēneši. Kontroles terapijas grupā nebija neviena apstiprinātas atbildes reakcijas gadījuma.
46

8. attēls. OlympiAD: OS Kaplan-Meier līknes pacientiem ar HER2 negatīvu metastātisku krūts vēzi ar gBRCA1/2 mutāciju (apkopoti 64% datu; DCO 2017. gada 25. septembris)
OS analīze par pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši ķīmijterapiju metastātiska krūts vēža ārstēšanai, liecināja par labvēlīgu ietekmi šai grupā, un RA bija 0,45 (95% TI: 0,27-0,77), taču turpmākām terapijas izvēlēm RA bija lielāka par 1. Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar Lynparza visās pediatriskās populācijas apakšgrupās attiecībā uz olnīcu karcinomu (izņemot rabdomiosarkomu un dzimumšūnu audzējus) (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā). 5.2. Farmakokinētiskās īpašības Olapariba farmakokinētiku, lietojot 300 mg devu tabletēs, raksturo šķietamais plazmas klīrenss ~7 l/h, šķietamais izkliedes tilpums ~ 158 l un terminālais eliminācijas pusperiods 15 stundas. Lietojot vairākas devas, novēroja AUC uzkrāšanās attiecību 1,8, un FK nelielā mērā izrādījās atkarīga no laika. Uzsūkšanās Pēc olapariba perorālas lietošanas tablešu veidā (2 x 150 mg) uzsūkšanās notiek strauji, un maksimālās koncentrācijas mediāna plazmā parasti tiek sasniegta 1,5 stundas pēc zāļu lietošanas. Lietošana vienlaicīgi ar uzturu samazināja šo ātrumu (tmax palielinājās par 2,5 stundām un Cmax pazeminājās par aptuveni 21%), taču tas būtiski neietekmēja olapariba uzsūkšanās apjomu (AUC palielinājās par 8%). Tas nozīmē, ka Lynparza drīkst lietot neatkarīgi no ēdienreizēm (skatīt 4.2. apakšpunktu). Izkliede
47

In vitro ar plazmas proteīniem saistās aptuveni 82% olapariba, kura koncentrācija ir 10 µg/ml, kas aptuveni atbilst Cmax.
In vitro olapariba saistīšanās ar cilvēka plazmas proteīniem bija atkarīga no zāļu devas; ja koncentrācija bija 1 µg/ml, ar proteīniem saistījās aptuveni 91% olapariba, un šī daļa samazinājās līdz attiecīgi 82%, ja koncentrācija bija 10 µg/ml un 70%, ja koncentrācija bija 40 µg/ml. Attīrītu proteīnu šķīdumos pie albumīna saistījās aptuveni 56% olapariba, neatkarīgi no olapariba koncentrācijas. Identiskā testā pie alfa-1 skābā glikoproteīna saistījās 29% olapariba koncentrācijā 10 µg/ml, bet augstākā koncentrācijā īpatsvaram bija tendence samazināties.
Biotransformācija In vitro pierādīts, ka olapariba metabolismu nodrošina galvenokārt CYP3A4/5 enzīmi (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pēc 14C-olapariba iekšķīgas lietošanas pacientiem nemainīts olaparibs veidoja lielāko daļu plazmā cirkulējošās radioaktivitātes (70%) un bija galvenais urīnā un izkārnījumos konstatētais savienojums (attiecīgi 15% un 6% devas). Olapariba metabolisms ir ekstensīvs. Lielākā daļa metabolisma bija saistīta ar oksidācijas reakcijām, veidojoties vairākiem savienojumiem, kas tad tiek konjugēti ar glikuronīdu vai sulfātu. Plazmā, urīnā un izkārnījumos konstatēja līdz attiecīgi 20, 37 un 20 metabolītiem, lielākā daļa no tiem atbilda < 1% lietotā savienojuma. Galvenie cirkulējošie savienojumi bija piperazīn-3-ola daļa ar atvērtu gredzenu un divi mono-oksigenēti metabolīti (katrs ~10%), viens no mono-oksigenētiem metabolītiem bija arī galvenais izdalījumos konstatētais metabolīts (attiecīgi 6% un 5% no urīnā un izkārnījumos konstatētās radioaktivitātes).
In vitro olaparibs nedaudz inhibēja vai nemaz neinhibēja UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 vai CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 vai 2E1, un nav paredzams, ka tas būs klīniski nozīmīgs no laika atkarīgs inhibitors kādam no šiem CYP enzīmiem. In vitro olaparibs inhibēja UGT1A1, taču PBPK simulācijas liecina, ka tam nav klīniskas nozīmes. In vitro olaparibs ir izplūdes transportproteīna P-gp substrāts, taču maz ticams, ka tam varētu būt klīniska nozīme (skatīt 4.5. apakšpunktu).
In vitro dati arī liecina, ka olaparibs nav OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP vai MRP2 substrāts un OATP1B3, OAT1 vai MRP2 inhibitors.
Eliminācija Pēc vienreizējas 14C-olapariba devas lietošanas ~86% lietotās radioaktivitātes atguva 7 dienu savākšanas periodā, ~44% urīnā un ~42% izkārnījumos. Lielākā daļa materiāla izdalījās metabolītu veidā.
Īpašas pacientu grupas Populācijā balstītā FK analīzē pacienta vecums, dzimums, ķermeņa masa vai rase (analīzē bija iekļauti dati par baltās rases un Japānas izcelsmes pacientiem) nebija būtiski kovariāti.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 51 - 80 ml/min) AUC palielinājās par 24% un Cmax par 15%, salīdzinot ar pacientiem, kuriem bija normāla nieru darbība. Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem Lynparza deva nav jāpielāgo.
Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 31 - 50 ml/min) AUC palielinājās par 44% un Cmax par 26%, salīdzinot ar pacientiem, kuriem bija normāla nieru darbība. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicams pielāgot Lynparza devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) nav pieejami.
48

Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) AUC palielinājās par 15% un Cmax par 13%, bet pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) AUC palielinājās par 8%, bet Cmax pazeminājās par 13%, salīdzinot ar pacientiem, kuriem bija normāla aknu darbība. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem Lynparza deva nav jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu). Dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) nav pieejami.
Pediatriskā populācija Pētījumi par olapariba farmakokinētiku pediatriskiem pacientiem nav veikti.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Genotoksicitāte Olaparibam nekonstatēja mutagēnu iedarbību, bet tas bija klastogēns zīdītāju šūnās in vitro. Lietojot iekšķīgi žurkām, olaparibs izraisīja mikrokodoliņu veidošanos kaulu smadzenēs. Šī klastogenitāte atbilst zināmajai olapariba farmakoloģijai un liecina par iespējamu genotoksicitāti cilvēkam.
Atkārtotu devu toksicitāte Līdz 6 mēnešus ilgos atkārtotas devas toksicitātes pētījumos žurkām un suņiem katru dienu iekšķīgi lietotu olapariba devu panesamība bija laba. Nozīmīgākais primārais toksiskās iedarbības mērķorgāns abām sugām bija kaulu smadzenes, izraisot saistītas perifēro hematoloģisko rādītāju izmaiņas. Šīs pārmaiņas bija atgriezeniskas 4 nedēļu laikā pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas. Žurkām konstatēja arī minimālu deģeneratīvu ietekmi uz kuņģa-zarnu traktu. Šīs atrades konstatēja pie kopējās iedarbības līmeņa, kas bija zemāks par klīniski novēroto. Pētījumos ar cilvēka kaulu smadzeņu šūnām arī konstatēja, ka olapariba tieša iedarbība var izraisīt toksisku ietekmi uz kaulu smadzeņu šūnām ex vivo testos.
Reproduktīvā toksikoloģija Mātīšu fertilitātes pētījumā, kurā žurkām zāles lietoja līdz implantācijai, pārošanās efektivitātes un grūsnības biežums nemainījās, lai gan dažiem dzīvniekiem novēroja pagarinātu meklēšanos. Taču embriju/augļu izdzīvošana nedaudz samazinājās.
Žurku embrija/augļa attīstības pētījumos lietojot devas, kas neizraisīja nozīmīgu toksicitāti mātītei, olaparibs izraisīja embriju/augļu izdzīvošanas samazināšanos, augļa ķermeņa masas samazināšanos un augļa attīstības patoloģijas, ieskaitot smagas acu malformācijas (t.i., anoftalmija, mikroftalmija), mugurkaula skriemeļu/ribu anomālijas un iekšējo orgānu un skeleta patoloģijas.
Kanceroģenēze Kanceroģenēzes pētījumi ar olaparibu nav veikti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Kopovidons Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds Mannīts Nātrija stearilfumarāts
Tabletes apvalks Hipromeloze
49

Makrogols 400 Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Melnais dzelzs oksīds (E172) (tikai 150 mg tabletēm) 6.2. Nesaderība Nav piemērojams. 6.3. Uzglabāšanas laiks 4 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Neperforēts Alu/Alu blisteris, kurā ir 8 apvalkotās tabletes. Iepakojumu lielumi: 56 apvalkotās tabletes (7 blisteri). Vairāku kastīšu iepakojums, kurā ir 112 apvalkotās tabletes (2 kastītes pa 56 tabletēm). Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/959/002 EU/1/14/959/003 EU/1/14/959/004 EU/1/14/959/005
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmās reģistrācijas datums: 2014. gada 16. decembris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
50

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
51

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS (-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU
LIETOŠANU
52

A. RAŽOTĀJS (-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI

Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese

AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-151 85 Södertälje Zviedrija

AstraZeneca UK Limited SILK ROAD BUSINESS PARK, MACCLESFIELD, CHESHIRE, SK10 2NA, Lielbritānija

Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI

Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu; zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošības ziņojums

Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU  Riska pārvaldības plāns (RPP)

Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.

Papildināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

 Riska mazināšanas papildu pasākumi

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi

Apraksts

Izpildes termiņš

PREP: Lai apstiprinātu olapariba efektivitāti pacientēm ar platīnjutīgu, recidivējošu BRCA mutantu augstas diferenciācijas pakāpes serozu olnīcu vēzi, RAĪ jāiesniedz 3. fāzes randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolēta daudzcentru pētījuma D0816C00002 rezultāti.

Klīniskā pētījuma ziņojums jāiesniedz līdz: PREP: Lai turpmāk raksturotu olapariba efektivitāti pacientēm ar platīnjutīgu,

Jūnijs 2020

53

recidivējošu somatiski BRCA mutantu augstas diferenciācijas pakāpes serozu olnīcu vēzi, RAĪ jāveic 4. fāzes, nemaskēts, vienas grupas, nerandomizēts, daudzcentru pētījums par pacientēm ar recidivējošu platīnjutīgu olnīcu vēzi, kurām ir pilnīga vai daļēja atbildes reakcija uz platīnu saturošu ķīmijterapiju un kurām ir dzimumļšūnu vai somatiska BRCA mutācija(s) ar funkcijas zudumu, un jāiesniedz šī pētījuma rezultāti.

Jūnijs 2020

Klīniskā pētījuma ziņojums jāiesniedz līdz: PREP: Lai turpmāk raksturotu olapariba kā balstterapijas efektivitāti pacientēm ar platīnjutīgu, recidivējušu (PSR) neiedzimti BRCA mutantu augstas diferenciācijas pakāpes olnīcu vēzi un pētītu prognostiskos biomarķierus šajā pacienšu grupā, RAĪ jāiesniedz rezultāti, kas iegūti 3b. fāzes, vienas grupas, nemaskētā, daudzcentru pētījumā par balstterapiju pacientēm ar PSR neiedzimtu BRCA mutantu olnīcu vēzi, kurām ir pilnīga vai daļēja atbildes reakcija pēc platīnu saturošas ķīmijterapijas, D0816C00020 (OPINION) .

Jūnijs 2021

Klīniskā pētījuma ziņojums jāiesniedz līdz: PREP: Lai apstiprinātu olapariba kā balsterapijas efektivitāti pēc platīnu saturošas pirmās izvēles terapijas pacientēm ar recidivējušu BRCA mutantu augstas diferenciācijas pakāpes serozu olnīcu vēzi, RAĪ jāiesniedz 3. fāzes randomizēta, dubultmaskēta, placebo kontrolēta daudzcentru pētījuma D0818C00001 (SOLO1) atjaunināti rezultāti par laiku līdz slimības otrajai progresēšanai un atjaunināti rezultāti par kopējo dzīvildzi un galīgo kopējo dzīvildzi.

Decembris 2023

Klīniskā pētījuma ziņojums jāiesniedz līdz:

54

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
55

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
56

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lynparza 50 mg cietās kapsulas olaparib 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 50 mg olapariba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietās kapsulas. 448 kapsulas (4 pudeles pa 112 kapsulām)
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Neaizvietojiet ārstēšanu ar Lynparza tabletēm, ja vien Jūsu ārsts to nav ieteicis darīt.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī (2ºC-8ºC).
57

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS Jebkuras neizlietotās zāles vai to atkritumus jāiznīcina atbilstoši vietējiem normatīvajiem aktiem. 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/959/001 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ lynparza 50 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI,, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
58

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELE/ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lynparza 50 mg cietās kapsulas olaparib 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 50 mg olapariba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietās kapsulas 112 kapsulu
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Neaizvietojiet ārstēšanu ar Lynparza tabletēm, ja vien Jūsu ārsts to nav ieteicis darīt.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī (2ºC-8ºC).
59

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS Jebkuras neizlietotās zāles vai to atkritumus jāiznīcina atbilstoši vietējiem normatīvajiem aktiem. 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/959/001 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Nav piemērojams 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI,, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Nav piemērojams
60

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lynparza 100 mg apvalkotās tabletes olaparib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 100 mg olapariba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Neaizvietojiet ārstēšanu ar Lynparza kapsulām, ja vien Jūsu ārsts to nav ieteicis darīt.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
61

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS Jebkuras neizlietotās zāles vai to atkritumus jāiznīcina atbilstoši vietējiem normatīvajiem aktiem.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/959/002 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ lynparza 100 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS - DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
62

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lynparza 150 mg apvalkotās tabletes olaparib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 150 mg olapariba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Neaizvietojiet ārstēšanu ar Lynparza kapsulām, ja vien Jūsu ārsts to nav ieteicis darīt.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
63

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/959/004 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ lynparza 150 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS - DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
64

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE - ar blue box
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lynparza 100 mg apvalkotās tabletes olaparib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 100 mg olapariba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes Vairāku kastīšu iepakojums: 112 apvalkotās tabletes (2 kastītes pa 56 tabletēm)
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Neaizvietojiet ārstēšanu ar Lynparza kapsulām, ja vien Jūsu ārsts to nav ieteicis darīt.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
65

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/959/003 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ lynparza 100 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS - DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
66

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE - ar blue box
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lynparza 150 mg apvalkotās tabletes olaparib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 150 mg olapariba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes Vairāku kastīšu iepakojums: 112 apvalkotās tabletes (2 kastītes pa 56 tabletēm)
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Neaizvietojiet ārstēšanu ar Lynparza kapsulām, ja vien Jūsu ārsts to nav ieteicis darīt.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
67

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/959/005 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ lynparza 150 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS - DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
68

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA IEKŠĒJĀ KASTĪTE – bez blue box
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lynparza 100 mg apvalkotās tabletes olaparib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 100 mg olapariba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļa; nedrīkst pārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Neaizvietojiet ārstēšanu ar Lynparza kapsulām, ja vien Jūsu ārsts to nav ieteicis darīt.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
69

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/959/003 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ lynparza 100 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS - DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA
70

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA IEKŠĒJĀ KASTĪTE – bez blue box
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lynparza 150 mg apvalkotās tabletes olaparib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 150 mg olapariba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļa; nedrīkst pārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Neaizvietojiet ārstēšanu ar Lynparza kapsulām, ja vien Jūsu ārsts to nav ieteicis darīt.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
71

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/959/005 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ lynparza 150 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS - DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA
72

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lynparza 100 mg tabletes olaparib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS AstraZeneca 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
73

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lynparza 150 mg tabletes olaparib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS AstraZeneca 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
74

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
75

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Lynparza 50 mg cietās kapsulas olaparib
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.  Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.  Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.  Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir Lynparza un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Lynparza lietošanas 3. Kā lietot Lynparza 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Lynparza 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Lynparza un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Lynparza un kā tas darbojas
Lynparza satur aktīvo vielu olaparibu. Olaparibs pieder pie vēža zālēm, ko dēvē par PARP inhibitoriem (poli [adenozīna difosfāta-ribozes]polimerāzes inhibitoriem).
Pacientiem ar mutācijām (izmaiņām) konkrētos gēnos, sauktos par BRCA(krūts vēža gēns-Breast Cancer gene), kuriem ir dažu vēža formu attīstības risks, PARP inhibitori ir spējīgi ierosināt vēža šūnu bojāeju, bloķējot enzīmu, kas palīdz salabot DNS.
Kādam nolūkam Lynparza lieto
Lynparza lieto, lai ārstētu olnīcu vēža veidu, ko dēvē par „olnīcu vēzi ar BRCA mutāciju”. To lieto pēc tam, kad vēzis ir reaģējis uz iepriekš veiktu ārstēšanu ar platīnu saturošas ķīmijterapijas standartshēmu. Lai noteiktu, vai Jums ir vēzis ar BRCA mutāciju, jāveic tests.
2. Kas Jums jāzina pirms Lynparza lietošanas
Nelietojiet Lynparza šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret olaparibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;  ja Jūs barojat bērnu ar krūti (sīkāku informāciju skatīt tālāk 2. punktā).
Nelietojiet Lynparza, ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums. Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu pirms Lynparza lietošanas.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms ārstēšanas ar Lynparza vai tās laikā konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu:
76

 ja pārbaudēs Jums ilgstoši ir mazs asins šūnu skaits. Tas var būt zems eritrocītu vai leikocītu skaits, vai arī zems trombocītu skaits. Sīku informāciju par šīm blakusparādībām, tai skaitā par pazīmēm un simptomiem, kam jāpievērš uzmanība (piemēram, drudzi vai infekciju, asinsizplūdumiem vai asiņošanu), skatīt 4. punktā. Retos gadījumos tas var liecināt par nopietnākiem kaulu smadzeņu darbības traucējumiem, piemēram, mielodisplastisko sindromu (MDS) vai akūtu mieloleikozi (AML);
 ja Jums rodas vai pastiprinās tādi simptomi kā elpas trūkums, klepus vai sēkšana. Nelielam skaitam ar Lynparza ārstēto pacienšu ziņots par plaušu iekaisumu (pneimonītu). Pneimonīts ir nopietns stāvoklis, kura dēļ bieži var būt nepieciešama ārstēšana slimnīcā.
Ja domājat, ka kaut kas no tā attiecas uz Jums, pirms ārstēšanas ar Lynparza vai tās laikā konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Testi un pārbaudes Pirms ārstēšanas ar Lynparza un tās laikā ārsts Jums veiks asinis analīzes.
Asins analīzi Jums veiks:  pirms ārstēšanas;  reizi mēnesī pirmajā ārstēšanas gadā;  ar ārsta noteiktiem regulāriem starplaikiem pēc pirmā ārstēšanas gada. Ja asins šūnu skaits kļūst ļoti mazs, Jums var būt jāveic asins pārliešana (kuras laikā Jums ievadīs jaunas, no donora iegūtas asinis vai asins produktus).
Citas zāles un Lynparza Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojusi vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz zālēm, ko esat iegādājusies bez receptes, un uz ārstniecības augu preparātiem. Tas nepieciešams tādēļ, ka Lynparza var ietekmēt dažu citu zāļu iedarbību. Arī dažas citas zāles var ietekmēt Lynparza iedarbību.
Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja Jūs lietojat vai plānojat lietot kādas no šīm zālēm:  jebkuras citas pretvēža zāles;  vakcīnu vai zāles, kas nomāc imūnsistēmu, jo Jums var būt nepieciešama rūpīga novērošana;  itrakonazolu, flukanazolu – lieto sēnīšinfekciju ārstēšanai;  telitromicīnu, klaritromicīnu, eritromicīnu– lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai;  proteāzes inhibitorus kombinācijā ar ritonavīru vai kobicistatu, boceprevīru, telaprevīru,
nevirapīnu, efavirenzu – lieto vīrusinfekciju, tostarp HIV infekcijas ārstēšanai;  rifampicīnu, rifapentīnu, rifabutīnu – lieto bakteriālu infekciju, tostarp tuberkulozes (TB)
ārstēšanai;  fenitoīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu – lieto kā sedatīvus līdzkeļus vai krampju un epilepsijas
ārstēšanai;  ārstniecības augu divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošus preparātus, ko lieto
galvenokārt depresijas ārstēšanai;  digoksīnu, diltiazemu, furosemīdu, verapamilu vai valsartānu – lieto sirds slimību vai augsta
asinsspiediena ārstēšanai;  bosentānu – lieto pulmonālās (plaušu artēriju) hipertensijas ārstēšanai;  statīnus, piemēram, simvastatīnu, pravastatīnu, rosuvastatīnu – lieto asinīs esošā holesterīna
līmeņa pazemināšanai;  dabigatrānu – lieto asiņu šķidrināšanai;  glibenklamīdu, metformīnu vai repaglinīdu – lieto cukura diabēta ārstēšanai;  melnā grauda alkaloīdus – lieto pret migrēnas un galvassāpju ārstēšanai;  fentanilu – lieto vēža izraisītu sāpju ārstēšanai;  pimozīdu, kvetiapīnu – lieto garīgās veselības traucējumu ārstēšanai;  cisaprīdu – lieto kuņģa darbības traucējumu ārstēšanai;
77

 kolhicīnu – lieto podagras ārstēšanai;  ciklosporīnu, sirolimu vai takrolimu – lieto imūnsistēmas nomākšanai;  metotreksātu – lieto vēža, reimatoīdā artrīta un psoriāzes ārstēšanai.
Informējiet ārstu, farmaceitu vai medmāsu, ja Jūs lietojat jebkuras no iepriekš minētajām vai jebkuras citas zāles. Šeit minētās zāles var nebūt vienīgās, kas var ietekmēt Lynparza.
Lynparza kopā ar dzērienu Laikā, kamēr lietojat Lynparza, nedzeriet greipfrūtu sulu. Tā var ietekmēt šo zāļu iedarbību.
Kontracepcija, grūtniecība un barošana ar krūti  Nelietojiet Lynparza, ja esat grūtniece vai Jums varētu iestāties grūtniecība, jo tas var apdraudēt
nedzimušo bērnu.  Jums nedrīkst iestāties grūtniecība iestāšanās šo zāļu lietošanas laikā, jo šīs zāles var kaitēt
nedzimušajam bērnam. Ja dzīvojat dzimumdzīvi, jums jālieto divas drošas pretapaugļošanās metodes šo zāļu lietošanas laikā un 1 mēnesi pēc pēdējās Lynparza devas lietošanas. Nav zināms, vai Lynparza var ietekmēt dažu hormonālo kontracepcijas līdzekļu darbību. Pastāstiet savam ārstam, ja lietojat hormonālo kontracepcijas līdzekli, jo ārsts var Jums ieteikt papildus nehormonālu kontracepcijas metodi.  Jums jāveic grūtniecības tests pirms Lynparza lietošanas uzsākšanas, regulāri ārstēšanas laikā, un 1 mēnesi pēc Lynparza pēdējas devas lietošanas. Ja šajā laikā iestājas grūtniecība, Jums nekavējoties jākonsultējas ar ārstu.  Nav zināms, vai Lynparza nokļūst mātes pienā. Nebarojiet bērnu ar krūti Lynparza lietošanas laikā un 1 mēnesi pēc pēdējās Lynparza devas lietošanas. Ja plānojat barošanu ar krūti, pastāstiet par to ārstam.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Lynparza var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus. Ja Lynparza lietošanas laikā jūtat reiboni, vājumu vai nogurumu, nevadiet transportlīdzekli, nelietojiet instrumentus un neapkalpojiet mehānismus.
3. Kā lietot Lynparza
Ārsts Jums ir parakstījis Lynparza kapsulas. Lūdzu, ņemiet vērā, ka Lynparza pieejams arī 100 mg un 150 mg tabletēs.  Lynparza kapsulu un tablešu devas nav vienādas.  Lietojot nepareizu devu vai kapsulas vietā lietojot tableti, Lynparza var nedarboties, kā paredzēts,
vai izraisīt vairāk blakusparādību. Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts, farmaceits vai medmāsa Jums teikusi. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Kā lietot  Lietojiet vienu Lynparza devu (8 kapsulas) iekšķīgi, uzdzerot ūdeni, vienu reizi no rīta un vienu
reizi vakarā.  Lietojiet Lynparza ne agrāk kā stundu pēc ēdienreizes. Līdz 2 stundām pēc Lynparza lietošanas
būtu vēlams neēst.
Cik daudz zāļu jālieto  Ārsts Jums pastāstīs, cik daudz Lynparza kapsulu lietot. Ir svarīgi, lai Jūs katru dienu lietotu
visu ieteicamo devu. Turpiniet to darīt tik ilgi, cik iesaka Jūsu ārsts, farmaceits vai medmāsa.  Parastā ieteicamā deva ir 8 kapsulas (400 mg) iekšķīgi divreiz dienā (kopumā 16 kapsulas katru
dienu).
Ārsts Jums var parakstīt citādu devu, ja:
78

 Jums ir nieru darbības traucējumi. Jums būs jālieto 6 kapsulas (300 mg) divas reizes dienā — pavisam 12 kapsulas katru dienu;
 Jūs lietojat noteiktas zāles, kas var ietekmēt Lynparza (skatīt 2. punktu);  Jums ir noteiktas blakusparādības Lynparza lietošanas laikā (skatīt 4. punktu). Ārsts Jums var
samazināt devu vai pārtraukt šo zāļu lietošanu — uz neilgu laiku vai pavisam.
Ja esat lietojusi Lynparza vairāk, nekā noteikts Ja esat pārsniegusi ierasto Lynparza devu, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai tuvāko slimnīcu.
Ja esat aizmirsusi lietot Lynparza Ja esat aizmirsusi lietot Lynparza, lietojiet nākamo ierasto devu plānotajā laikā. Nelietojiet dubultu devu (uzreiz divas devas), lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja pamanāt kādas no šīm blakusparādībām:
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 cilvēkam no 10):  elpas trūkums, stiprs nogurums, bāla āda vai ātra sirdsdarbība – tie var būt samazināta eritrocītu
(sarkano asins šūnu) skaita (anēmijas) simptomi.
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem)  alerģiskas reakcijas (piemēram, nātrene, apgrūtināta elpošana vai rīšana, reibonis, kas ir
paaugstinātas jutības reakciju pazīmes un simptomi).
Citas iespējamās blakusparādības:
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 cilvēkam no 10):  slikta dūša;  vemšana;  nogurums vai vājums;  gremošanas traucējumi vai grēmas (dispepsija);  sāpes kuņģa apvidū paribē (sāpes vēdera augšdaļā);  ēstgribas zudums;  galvassāpes;  garšas sajūtas pārmaiņas (disgeizija);  reibonis;  klepus;  elpas trūkums;  caureja — ja tā kļūst smaga, nekavējoties informējiet ārstu.
Ļoti biežas blakusparādības, ko var atklāt asins analīzēs:  samazināts trombocītu skaits asinīs (trombocitopēnija) – Jūs varat pamanīt šādus simptomus:
o asinsizplūdumu rašanās vai ilgāka asiņošana pēc savainojuma nekā parasti;  mazs leikocītu skaits (leikopēnija vai neitropēnija), kas var samazināt spēju pretoties infekcijai un
kas var būt saistīts ar drudzi.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):  izsitumi vai niezoši izsitumi uz pietūkušas, apsārtušas ādas (dermatīts);
79

 mutes dobuma iekaisums (stomatīts).
Biežas blakusparādības, ko var konstatēt asins analīzēs:  samazināts leikocītu skaits (limfopēnija), kas var samazināt spēju pretoties infekcijām un kas var
būt saistīts ar drudzi;  paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs – šo pārbaudi izmanto, lai noskaidrotu, kā darbojas nieres.
Retākas blakusparādības, ko var konstatēt asins analīzēs:  palielināts eritrocītu izmērs (nav saistīts ne ar kādiem simptomiem).
Ārsts veiks Jums asins analīzes reizi mēnesī pirmā ārstēšanas gada laikā un ar regulāriem intervāliem pēc tam. Jūsu ārsts informēs, ja asins analīzēs parādīsies jebkādas izmaiņas, kuru dēļ nepieciešama ārstēšana.
Ja Jūs novērojat jebkādas blakusparādības, kas nav minētas šajā instrukcijā, lūdzam nekavējoties sazināties ar ārstu.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Lynparza
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un pudeles pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2ºC-8ºC). Nesasaldēt. Izmetiet Lynparza kapsulas, kas tikušas sasaldētas.
Ja vēlaties, Jūs variet uzglabāt Lynparza kapsulas ārpus ledusskapja (temperatūrā zem 30°C) līdz 3 mēnešiem. Pēc šī perioda izmetiet visas neizmantotās kapsulas. Ieteicams ierakstīt datumu, kad kapsulas tiek izņemtas no ledusskapja, un datumu, pēc kura tās vajadzētu izmest.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Lynparza satur Aktīvā viela ir olaparibs. Katra cietā kapsula satur 50 mg olapariba.
Citas sastāvdaļas (palīgvielas) ir:  kapsulas saturs: lauroilmakrogol-32 glicerīdi;  kapsulas apvalks: hipromeloze, titāna dioksīds (E171), gellāna sveķi (E418), kālija acetāts;  apdrukas tinte: šellaka, melnais dzelzs oksīds (E172).
Lynparza ārējais izskats un iepakojums
80

Lynparza ir balta, necaurspīdīga, cieta kapsula ar apzīmējumu “OLAPARIB 50 mg” un ar melnu tinti veidotu AstraZeneca logotipu.
Lynparza ir iepakots ABPE plastmasas pudelēs pa 112 cietajām kapsulām. Vienā iepakojumā ir 448 kapsulas (4 pudeles pa 112 kapsulām).

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija

Ražotājs

AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-151 85 Södertälje Zviedrija

AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA Lielbritānija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien AstraZeneca S.A./N.V. Tel: +32 2 370 48 11

Lietuva UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550

България АстраЗенека България ЕООД Тел.: +359 (2) 44 55 000

Luxembourg/Luxemburg AstraZeneca S.A./N.V. Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111

Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500

Danmark AstraZeneca A/S Tlf: +45 43 66 64 62

Malta Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000

Deutschland AstraZeneca GmbH Tel: +49 41 03 7080

Nederland AstraZeneca BV Tel: +31 79 363 2222

Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600

Norge AstraZeneca AS Tlf: +47 21 00 64 00

Ελλάδα AstraZeneca A.E. Τηλ: +30 2 106871500

Österreich AstraZeneca Österreich GmbH Tel: +43 1 711 31 0

España

Polska

81

AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. Tel: +34 91 301 91 00
France AstraZeneca Tél: +33 1 41 29 40 00
Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000
Ireland AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC Tel: +353 1609 7100
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia AstraZeneca S.p.A. Tel: +39 02 9801 1
Κύπρος Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ Τηλ: +357 22490305
Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100

AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 245 73 00
Portugal AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 434 61 00
România AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41
Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600
Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777
Suomi/Finland AstraZeneca Oy Puh/Tel: +358 10 23 010
Sverige AstraZeneca AB Tel: +46 8 553 26 000
United Kingdom AstraZeneca UK Ltd Tel: +44 1582 836 836

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

82

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Lynparza 100 mg apvalkotās tabletes Lynparza 150 mg apvalkotās tabletes
olaparib
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.  Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.  Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.  Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir Lynparza un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Lynparza lietošanas 3. Kā lietot Lynparza 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Lynparza 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Lynparza un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Lynparza un kā tas darbojas
Lynparza satur aktīvo vielu olaparibu. Olaparibs pieder pie vēža zālēm, ko dēvē par PARP inhibitoriem (poli [adenozīna difosfāta-ribozes]polimerāzes inhibitoriem).
PARP inhibitori var iznīcināt vēža šūnas, kuras nespēj pietiekami labi novērst DNS bojājumus. Šādas vēža šūnas var atpazīt pēc:  atbildes reakcijas uz platīna ķīmijterapiju vai  nosakot defektīvus DNS labošanas gēnus, piemēram, BRCA (BReast CAncer, krūts vēža) gēnus.
Kādam nolūkam Lynparza lieto
Lynparza lieto:  lai ārstētu noteikta veida (ar BRCA mutāciju) olnīcu vēzi, kas ir reaģējis pret pirmo ārstēšanu ar platīnu saturošas ķīmijterapijas standartshēmu. o lai noteiktu, vai Jums ir olnīcu vēzis ar BRCA mutāciju, jāveic tests;
 lai ārstētu olnīcu vēzi, kas ir atjaunojies (recidivējis). To var lietot pēc tam, kad vēzis ir reaģējis uz iepriekš veiktu ārstēšanu ar standarta platīnu saturošu ķīmijterapiju;
 lai ārstētu noteikta veida krūts vēzi (ar BRCA mutāciju, HER2 negatīvs), kas izplatījies ārpus sākotnējā audzēja. Jums jābūt lietojušam ķīmijterapijas preparātus vai nu pirms, vai pēc vēža izplatīšanās. o Lai noskaidrotu, vai Jums ir krūts vēzis ar BRCA mutāciju, izmanto testu.
83

2. Kas Jums jāzina pirms Lynparza lietošanas
Nelietojiet Lynparza šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret olaparibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;  ja Jūs barojat bērnu ar krūti (sīkāku informāciju skatīt tālāk 2. punktā).
Nelietojiet Lynparza, ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums. Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu pirms Lynparza lietošanas.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms ārstēšanas ar Lynparza vai tās laikā konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu:
 ja pārbaudēs Jums ir mazs asins šūnu skaits. Tas var būt mazs eritrocītu vai leikocītu skaits, vai arī mazs trombocītu skaits. Sīkāku informāciju par šīm blakusparādībām, tai skaitā par pazīmēm un simptomiem, kam jāpievērš uzmanība (piemēram, drudzi vai infekciju, asinsizplūdumiem vai asiņošanu), skatīt 4. punktā. Retos gadījumos tas var liecināt par nopietnākiem kaulu smadzeņu darbības traucējumiem, piemēram, mielodisplastisko sindromu (MDS) vai akūtu mieloleikozi (AML);
 ja Jums rodas vai pastiprinās tādi simptomi kā elpas trūkums, klepus vai sēkšana. Nelielam skaitam ar Lynparza ārstēto pacientu ziņots par plaušu iekaisumu (pneimonītu). Pneimonīts ir nopietns stāvoklis, kura dēļ bieži var būt nepieciešama ārstēšana slimnīcā.
Ja domājat, ka kaut kas no tā attiecas uz Jums, pirms ārstēšanas ar Lynparza vai tās laikā konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Testi un pārbaudes Pirms ārstēšanas ar Lynparza un tās laikā ārsts Jums veiks asinis analīzes. Asins analīzi Jums veiks:  pirms ārstēšanas;  reizi mēnesī pirmajā ārstēšanas gadā;  ar ārsta noteiktiem regulāriem starplaikiem pēc pirmā ārstēšanas gada. Ja asins šūnu skaits kļūst ļoti mazs, Jums var būt jāveic asins pārliešana (kuras laikā Jums ievadīs jaunas, no donora iegūtas asinis vai asins produktus).
Citas zāles un Lynparza Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz zālēm, ko esat iegādājusies bez receptes, un uz ārstniecības augu preparātiem. Tas nepieciešams tādēļ, ka Lynparza var ietekmēt dažu citu zāļu iedarbību. Arī dažas citas zāles var ietekmēt Lynparza iedarbību.
Pastāstiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja Jūs lietojat vai plānojat lietot kādas no šīm zālēm:  jebkuras citas pretvēža zāles;  vakcīnu vai zāles, kas nomāc imūnsistēmu, jo Jums var būt nepieciešama rūpīga novērošana;  itrakonazolu, flukanazolu – lieto sēnīšinfekciju ārstēšanai;  telitromicīnu, klaritromicīnu, eritromicīnu– lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai;  proteāzes inhibitorus kombinācijā ar ritonavīru vai kobicistatu, boceprevīru, telaprevīru,
nevirapīnu, efavirenzu – lieto vīrusinfekciju, tostarp HIV infekcijas ārstēšanai;  rifampicīnu, rifapentīnu, rifabutīnu – lieto bakteriālu infekciju, tostarp tuberkulozes (TB)
ārstēšanai;  fenitoīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu – lieto kā sedatīvus līdzkeļus vai krampju un epilepsijas
ārstēšanai;  ārstniecības augu divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošus preparātus, ko lieto
galvenokārt depresijas ārstēšanai;
84

 digoksīnu, diltiazemu, furosemīdu, verapamilu vai valsartānu – lieto sirds slimību vai augsta asinsspiediena ārstēšanai;
 bosentānu – lieto pulmonālās hipertensijas ārstēšanai;  statīnus, piemēram, simvastatīnu, pravastatīnu, rosuvastatīnu – lieto asinīs esošā holesterīna
līmeņa pazemināšanai;  dabigatrānu – lieto asiņu šķidrināšanai;  glibenklamīdu, metformīnu vai repaglinīdu – lieto cukura diabēta ārstēšanai;  melnā rudzu grauda alkaloīdus – lieto migrēnas un galvassāpju ārstēšanai;  fentanilu – lieto vēža izraisītu sāpju ārstēšanai;  pimozīdu, kvetiapīnu – lieto garīgās veselības traucējumu ārstēšanai;  cisaprīdu – lieto kuņģa darbības traucējumu ārstēšanai;  kolhicīnu – lieto podagras ārstēšanai;  ciklosporīnu, sirolimu vai takrolimu – lieto imūnsistēmas nomākšanai;  metotreksātu – lieto vēža, reimatoīdā artrīta un psoriāzes ārstēšanai.
Informējiet ārstu, farmaceitu vai medmāsu, ja Jūs lietojat jebkuras no iepriekš minētajām vai jebkuras citas zāles. Šeit minētās zāles var nebūt vienīgās, kas var ietekmēt Lynparza.
Lynparza kopā ar dzērienu Ārstēšanas laikā ar Lynparza nedzeriet greipfrūtu sulu. Tā var ietekmēt šo zāļu iedarbību.
Kontracepcija, grūtniecība un barošana ar krūti Sieviešu dzimuma pacientes  Nelietojiet Lynparza, ja esat grūtniece vai Jums varētu iestāties grūtniecība, jo tas var apdraudēt
nedzimušo bērnu.  Jums nedrīkst iestāties grūtniecība šo zāļu lietošanas laikā. Ja dzīvojat dzimumdzīvi, Jums jālieto
divas drošas pretapaugļošanās metodes šo zāļu lietošanas laikā un 1 mēnesi pēc pēdējās Lynparza devas lietošanas. Nav zināms, vai Lynparza var ietekmēt dažu hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti. Pastāstiet savam ārstam, ja lietojat hormonālo kontracepcijas līdzekli, jo ārsts var Jums ieteikt papildu nehormonālu kontracepcijas metodi.  Jums jāveic grūtniecības tests pirms Lynparza lietošanas uzsākšanas un regulāri ārstēšanas laikā, un 1 mēnesi pēc Lynparza pēdējas devas lietošanas. Ja šajā laikā iestājas grūtniecība, Jums nekavējoties jākonsultējas ar ārstu.  Nav zināms, vai Lynparza nokļūst mātes pienā. Nebarojiet bērnu ar krūti Lynparza lietošanas laikā un 1 mēnesi pēc pēdējās Lynparza devas lietošanas. Ja Jūs plānojat barošanu ar krūti, pastāstiet par to savam ārstam.
Vīriešu dzimuma pacienti  Lynparza lietošanas laikā un vēl 3 mēnešus pēc pēdējās šo zāļu devas lietošanas
dzimumattiecībās ar sieviešu dzimuma partneri Jums jāizmanto prezervatīvs pat tad, ja viņai ir iestājusies grūtniecība. Nav zināms, vai Lynparza nonāk spermatozoīdos.  Piemērota kontracepcijas metode jāizmanto arī Jūsu partnerei.  Lynparza lietošanas laikā un vēl 3 mēnešus pēc pēdējās šo zāļu devas lietošanas Jūs nedrīkstat būt spermas donors.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Lynparza var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus. Ja Lynparza lietošanas laikā jūtat reiboni, vājumu vai nogurumu, nevadiet transportlīdzekli, nelietojiet instrumentus un neapkalpojiet mehānismus.
Informācija par citām šo zāļu sastāvdaļām Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā 100 mg vai 150 mg tabletē, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
85

3. Kā lietot Lynparza

Ārsts Jums ir parakstījis Lynparza apvalkotās tabletes. Lūdzu, ņemiet vērā, ka Lynparza pieejams arī 50 mg kapsulās.  Lynparza tablešu un kapsulu devas nav vienādas.  Lietojot nepareizu devu vai tabletes vietā lietojot kapsulu, Lynparza var nedarboties, kā paredzēts,
vai izraisīt vairāk blakusparādību.

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts, farmaceits vai medmāsa Jums teikusi. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

Kā lietot  Norijiet Lynparza tabletes veselas, ēdienreižu laikā vai neatkarīgi no ēšanas.  Lietojiet Lynparza vienu reizi no rīta un vienu reizi vakarā.  Nekošļājiet, nesasmalciniet, nešķīdiniet un nesadaliet tabletes, jo tas var ietekmēt, cik ātri zāles
nonāk organismā.

Cik daudz zāļu jālieto



Ārsts Jums pastāstīs, cik daudz Lynparza tablešu lietot. Ir svarīgi, lai Jūs katru dienu lietotu

visu ieteicamo devu. Turpiniet to darīt tik ilgi, cik iesaka Jūsu ārsts, farmaceits vai medmāsa.



Parastā ieteicamā deva ir 300 mg (2 x 150 mg tabletes) divreiz dienā – kopā 4 tabletes katru

dienu.

Ārsts Jums var parakstīt citādu devu, ja:  Jums ir nieru darbības traucējumi. Jums būs jālieto 200 mg (2 x 100 mg tabletes) divreiz dienā — pavisam 4 tabletes katru dienu;  Jūs lietojat noteiktas zāles, kas var ietekmēt Lynparza (skatīt 2. punktu);  Jums ir noteiktas blakusparādības Lynparza lietošanas laikā (skatīt 4. punktu). Ārsts Jums var samazināt devu vai pārtraukt šo zāļu lietošanu — uz neilgu laiku vai pavisam.

Ja esat lietojis Lynparza vairāk, nekā noteikts Ja esat pārsniedzis ierasto Lynparza devu, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai tuvāko slimnīcu.

Ja esat aizmirsis lietot Lynparza Ja esat aizmirsis lietot Lynparza, lietojiet nākamo ierasto devu plānotajā laikā. Nelietojiet dubultu devu (divas devas uzreiz), lai aizvietotu aizmirsto devu.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, arī šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja pamanāt kādas no šīm blakusparādībām:
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 cilvēku no 10):  elpas trūkums, stiprs nogurums, bāla āda vai ātra sirdsdarbība – tie var būt samazināta eritrocītu skaita (anēmijas) simptomi.
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem)  alerģiskas reakcijas (piemēram, nātrene, apgrūtināta elpošana vai rīšana, reibonis, kas ir paaugstinātas jutības reakciju pazīmes un simptomi).
Citas iespējamās blakusparādības:

86

Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 cilvēkam no 10):  slikta dūša;  vemšana;  nogurums vai vājums;  gremošanas traucējumi vai grēmas (dispepsija);  sāpes kuņģa apvidū paribē (sāpes vēdera augšdaļā);  ēstgribas zudums;  galvassāpes;  garšas sajūtas pārmaiņas (disgeizija);  reibonis;  klepus;  elpas trūkums;  caureja — ja tā kļūst smaga, nekavējoties informējiet ārstu.
Ļoti biežas blakusparādības, ko var konstatēt asins analīzēs:  samazināts trombocītu skaits asinīs (trombocitopēnija) – Jūs varat pamanīt šādus simptomus:
o asinsizplūdumu rašanās vai ilgāka asiņošana pēc savainošanās nekā parasti;  mazs leikocītu skaits (leikopēnija un neitropēnija), kas var samazināt Jūsu spēju pretoties
infekcijai un var būt saistīts ar drudzi.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem):  izsitumi vai niezoši izsitumi uz pietūkušas, apsārtušas ādas (dermatīts);  mutes dobuma iekaisums (stomatīts).
Biežas blakusparādības, ko var konstatēt asins analīzēs:  samazināts leikocītu skaits (limfopēnija), kas var būt samazināt spēju pretoties infekcijām un kas
var būt saistīts ar drudzi;  paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs – šo pārbaudi izmanto, lai noskaidrotu, kā darbojas nieres.
Retākas blakusparādības, ko var konstatēt asinsanalīzēs:  palielināts eritrocītu izmērs (nav saistīts ne ar kādiem simptomiem).
Ārsts veiks Jums asins analīzes reizi mēnesī pirmā ārstēšanas gada laikā un ar regulāriem intervāliem pēc tam. Jūsu ārsts informēs, ja asins analīzes parādīsies jebkādas izmaiņas, kuru dēļ nepieciešama ārstēšana.
Ja Jūs novērojat jebkādas blakusparādības, kas nav minētas šajā instrukcijā, lūdzam nekavējoties sazināties ar ārstu.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Lynparza
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un folijas blistera „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.
87

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Lynparza satur
Aktīvā viela ir olaparibs.  Katra Lynparza 100 mg apvalkotā tablete satur 100 mg olapariba.  Katra Lynparza 150 mg apvalkotā tablete satur 150 mg olapariba.
Citas sastāvdaļas (palīgvielas) ir:  Tabletes kodols: kopovidons, koloidāls bezūdens silīcija dioksīds, mannīts, nātrija stearilfumarāts.  Tabletes apvalkojums: hipromeloze, makrogols 400, titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs
oksīds (E172), melnais dzelzs oksīds (E172) (tikai 150 mg tabletēm).
Skatīt 2. punktu, "Informācija par citām šo zāļu sastāvdaļām".
Lynparza ārējais izskats un iepakojums
Lynparza 100 mg tabletes ir dzeltenas līdz tumši dzeltenas, ovālas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar apzīmējumu "OP100" vienā pusē un gludas otrā pusē.
Lynparza 150 mg tabletes ir zaļas līdz zaļpelēkas, ovālas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar apzīmējumu "OP150" vienā pusē un gludas otrā pusē.
Lynparza pieejams iepakojumos pa 56 apvalkotajām tabletēm (7 blisteri, pa 8 tabletēm katrā) vai vairāku kastīšu iepakojumos pa 112 (2 kastītes pa 56) apvalkotajām tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija
Ražotājs
AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-151 85 Södertälje Zviedrija
AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA Lielbritānija
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
88

België/Belgique/Belgien AstraZeneca S.A./N.V. Tel: +32 2 370 48 11
България АстраЗенека България ЕООД Тел.: +359 (2) 44 55 000
Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111
Danmark AstraZeneca A/S Tlf: +45 43 66 64 62
Deutschland AstraZeneca GmbH Tel: +49 41 03 7080
Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600
Ελλάδα AstraZeneca A.E. Τηλ: +30 2 106871500
España AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. Tel: +34 91 301 91 00
France AstraZeneca Tél: +33 1 41 29 40 00
Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000
Ireland AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC Tel: +353 1609 7100
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia AstraZeneca S.p.A. Tel: +39 02 9801 1
Κύπρος Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ Τηλ: +357 22490305
Latvija

Lietuva UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550
Luxembourg/Luxemburg AstraZeneca S.A./N.V. Tél/Tel: +32 2 370 48 11
Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500
Malta Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000
Nederland AstraZeneca BV Tel: +31 79 363 2222
Norge AstraZeneca AS Tlf: +47 21 00 64 00
Österreich AstraZeneca Österreich GmbH Tel: +43 1 711 31 0
Polska AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 245 73 00
Portugal AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 434 61 00
România AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41
Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600
Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777
Suomi/Finland AstraZeneca Oy Puh/Tel: +358 10 23 010
Sverige AstraZeneca AB Tel: +46 8 553 26 000
United Kingdom

89

SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100

AstraZeneca UK Ltd Tel: +44 1582 836 836

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

90

IV PIELIKUMS EIROPAS ZĀĻU AĢENTŪRAS SECINĀJUMI PAR REĢISTRĀCIJU IZŅĒMUMA KĀRTĀ UN PRASĪBU PAR REĢISTRĀCIJAS AIZSARDZĪBU UZ VIENU GADU
91

Eiropas Zāļu aģentūras secinājumi par:  reģistrācijas aizsardzību uz vienu gadu Ņemot vērā Regulas (EK) Nr. 726/2004 14. panta 11. punkta nosacījumus, CHMP izskatīja reģistrācijas apliecības īpašnieka iesniegtos datus un uzskata, ka jaunā terapeitiskā indikācija, salīdzinot ar esošo, sniedz nozīmīgu klīnisko ieguvumu, kā sīkāk paskaidrots Eiropas Publiskajā novērtējuma ziņojumā.
92