Lutathera

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Lutathera 370 MBq/ml šķīdums infūzijām
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Viens mililitrs šķīduma satur 370 MBq lutēcija (177Lu) oksodotreotīda (Lutetium (177Lu) oxodotreotide) kalibrēšanas dienā un laikā.
Radioaktivitātes kopējais apjoms vienas devas flakonā ir 7400 MBq uz infūzijas dienu un laiku. Ņemot vērā 370 MBq/ml fiksēto volumetrisko aktivitāti kalibrēšanas dienā un laikā, šķidruma tilpumu pielāgo no 20,5 ml līdz 25,0 ml, lai nodrošinātu nepieciešamo radioaktivitātes apjomu infūzijas dienā un laikā.
Lutēcija (177Lu) pussabrukšanas periods ir 6,647 dienas. Lutēcijs (177Lu) β- emisijas rezultātā sabrūk līdz stabilam hafnijam (177Hf), ar visbiežāk emitēto β- (79,3%), kura maksimālā enerģija ir 0,497 MeV. Vidējā bēta enerģija ir aptuveni 0,13 MeV. Tiek izstarota arī zema līmeņa gamma enerģija, piemēram, 113 keV (6,2%) un 208 keV (11%).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katrs šķīduma mililitrs satur 0,14 mmol (3,2 mg) nātrija.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums infūzijām. Dzidrs, bezkrāsains līdz iedzeltens šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Lutathera ir paredzēts nerezecējamu vai metastātisku, progresējošu, izteikti diferencētu (G1 un G2) somatostatīna receptoru pozitīvu gastroenteropankreātisku neiroendokrīno audzēju (GEP-NET) ārstēšanai pieaugušajiem.
4.2. Devas un lietošanas veids
Lutathera drīkst ievadīt tikai personas, kas ir pilnvarotas apieties ar radiofarmaceitiskiem līdzekļiem noteiktos klīniskajos apstākļos (skatīt 6.6. apakšpunktu) un pēc tam, kad pacientu ir izvērtējis kvalificēts ārsts.
Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Lutathera, izmantojot somatostatīna receptoru attēlveidošanu (scintigrāfiju vai pozitronu emisijas tomogrāfiju [PET]), jāapstiprina šo receptoru pārmērīga ekspresija audzēja audos ar vismaz tikpat augstu absorbcijas līmeni audzējā kā normāla absorbcija aknās (audzēja absorbcijas rezultāts ≥ 2).
2

Devas Pieaugušajiem Ieteicamais ārstēšanas režīms ar Lutathera pieaugušajiem ietver 4 infūzijas pa 7400 MBq katrā. Ieteicamais intervāls starp ievadīšanas reizēm ir 8 nedēļas, ko var pagarināt līdz 16 nedēļām devas modificēšanas toksicitātes (DMT) gadījumā (skatīt 5. tabulu).
Lai nodrošinātu nieru aizsardzību, intravenozi ir jāievada aminoskābju šķīdums 4 stundu laikā. Aminoskābju šķīduma infūzija ir jāuzsāk 30 minūtes pirms Lutathera infūzijas sākuma.
Aminoskābju šķīdums Aminoskābju šķīdumu var sagatavot kā uz vietas gatavotās (ekstemporālās) zāles atbilstoši slimnīcas sterilu medikamentu sagatavošanas labai praksei un atbilstoši sastāvam, kas norādīts 1. tabulā.
1. tabula. Standarta aminoskābju šķīduma sastāvs

Savienojums
Lizīns Arginīns Nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdums injekcijām

Daudzums
25 g 25 g 1l

Vai arī var izmantot atsevišķus tirdzniecībā pieejamus aminoskābju šķīdumus, ja tie atbilst 2. tabulā sniegtajai specifikācijai.

2. tabula. Tirdzniecībā pieejamo aminoskābju šķīdumu specifikācija

Apraksts
Lizīna saturs Arginīna saturs Tilpums Osmolaritāte

Specifikācija
No 18 līdz 24 g No 18 līdz 24 g 1,5 l līdz 2,2 l < 1050 mOsmol

Ņemot vērā aminoskābju lielo apjomu un ievērojamo tilpumu, kas var būt nepieciešams tirdzniecībā pieejamiem šķīdumiem, lai tie atbilstu minētajai specifikācijai, uz vietas pagatavoto šķīdumu uzskata par izvēles ārstniecības līdzekli tā nelielā kopējā infūzijas tilpuma un zemās osmolaritātes dēļ.
Terapijas kontrole Pirms katras ievadīšanas, kā arī ārstēšanas laikā jāveic bioloģiskās analīzes, lai atkārtoti novērtētu pacienta stāvokli un, ja nepieciešams, pielāgotu terapijas protokolu (devu, intervālu starp infūzijām, infūziju skaitu). Pirms katras infūzijas veic vismaz šādas laboratoriskas analīzes: • aknu funkcija (alanīna aminotransferāze [ALAT], aspartāta aminotransferāze [ASAT],
albumīns, bilirubīns); • nieru funkcija (kreatinīns un kreatinīna klīrenss); • hematoloģija (hemoglobīns [Hb], leikocītu skaits, trombocītu skaits).
Šīs analīzes veic vismaz vienu reizi 2 līdz 4 nedēļu laikā pirms ievadīšanas, kā arī īsi pirms ievadīšanas. Turklāt šīs analīzes iesaka veikt ik pēc 4 nedēļām vismaz 3 mēnešu periodā pēc Lutathera pēdējās infūzijas, un pēc tam ik pēc 6 mēnešiem, lai spētu noteikt iespējamās aizkavētās nevēlamās blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu). Devas var modificēt, pamatojoties uz analīžu rezultātiem.
Devu modificēšana Noteiktos apstākļos var būt nepieciešams uz laiku pārtraukt ārstēšanu ar Lutathera, pielāgot devu pēc pirmās ievadīšanas vai pat pārtraukt ārstēšanu (skatīt 3. – 5. tabulu un 1. attēlu).

3

3. tabula. Kritēriji ārstēšanas ar Lutathera pilnīgai pārtraukšanai
Pārtrauciet Lutathera ievadīšanu pacientiem, kuri terapijas laikā saskārušies ar tālāk minētajiem apstākļiem vai kuriem pastāv šādu apstākļu risks: smaga sirds mazspēja (definēta kā III vai IV pakāpes sirds mazspēja atbilstoši Ņujorkas Sirds slimību asociācijas (NYHA – New York Heart Association) klasifikācijai); grūtniecība; paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkurām šo zāļu palīgvielām; ja šīs zāles ilgstoši vai atkārtoti izraisa noteiktas nevēlamas blakusparādības, piemēram, aizkavētu 3.-4. pakāpes (G3-G4) hematotoksicitāti (skatīt 5. tabulu).
4. tabula. Kritēriji ārstēšanas ar Lutathera pārtraukšanai uz laiku

Uz laiku pārtrauciet ārstēšanu ar Lutathera šādos gadījumos:

Kritērijs Blakusslimība (piemēram, urīnceļu infekcija), kas pēc ārsta domām var paaugstināt ar Lutathera ievadīšanu saistītos riskus. Radikāla ķirurģiska iejaukšanās.
Nozīmīgas vai dažas specifiskas nevēlamās blakusparādības, lietojot Lutathera.

Darbība
Uz laiku pārtrauciet ārstēšanu līdz novēršanai vai stabilizēšanai. Pēc novēršanas vai stabilizēšanas ārstēšanu var atsākt. Pirms Lutathera ievadīšanas nogaidiet 12 nedēļas pēc operācijas datuma. Skatīt 5. tabulu.

5. tabula. Norādījumi attiecībā uz devas modificēšanu

Pielāgojiet Lutathera devas šādām smagām nevēlamām reakcijām:

Smagas nevēlamas blakusparādības

Devas modificēšanas toksicitātes (DMT)

Darbība

kritēriji

2. vai augstākas pakāpes trombocitopēnija

1. Uz laiku pārtrauciet ārstēšanu.

(CTCAE)**.

2. Novērojiet bioloģiskos parametrus ik pēc

Jebkura 3. vai augstākas pakāpes hematoloģiskā

2 nedēļām un, ja nepieciešams, nodrošiniet

toksicitāte (CTCAE)**, izņemot limfopēniju. Nieru toksicitāte, ko definē kā kreatinīna klīrensu < 40 ml/min. vai seruma kreatinīna līmeņa pieaugumu par 40%, salīdzinot sākumstāvokli, un kreatinīna klīrensa samazināšanos par 40%, salīdzinot ar sākumstāvokli. Aknu toksicitāte, ko definē kā: • bilirubinēmiju > 3 reizes augstāka par
normas augšējo robežvērtību; • vai hipoalbumīnēmiju < 30 g/l ar
samazinātu protrombīnu attiecību < 70%. Jebkura cita 3. vai 4. CTCAE pakāpes toksicitāte**, kas iespējami saistīta ar Lutathera lietošanu.

atbilstošu ārstēšanu; nieru mazspējas gadījumā, ja nav kontrindicēts citādi, ieteikts nodrošināt labu hidratāciju. a. Ja novērotā toksicitāte neizzūd 16
nedēļu laikā pēc pēdējās infūzijas, ārstēšana ar Lutathera pilnīgi jāpārtrauc. b. Ja novērotā toksicitāte izzūd 16 nedēļu laikā pēc pēdējās infūzijas, ārstēšanu ar Lutathera var turpināt, ievadot pusi devas (3700 MBq)*.
3. Ja pacients labi panes pusi devas (t.i., nav
DMT recidīvu), atlikušās ārstēšanas laikā ievada pilnu devu (t.i., 7400 MBq); bet, ja
pēc ārstēšanas ar pusi devas vērojams DMT recidīvs, ārstēšana ar Lutathera pilnībā jāpārtrauc.

* Vienlaicīgi ievadāmo aminoskābju infūziju vienmēr ievada pilnā devā (skatīt 4.4. apakšpunktu). ** CTCAE: Nevēlamo blakusparādību kopējās terminoloģijas kritēriji (Common Terminology Criteria for Adverse Events), Nacionālais Vēža institūts (National Cancer Institute)

4

1. attēls. Norādījumu shēma devu modificēšanai
Īpašas populācijas Gados vecāki pacienti Klīniskās pieredzes laikā nav noteiktas atšķirības reakcijā uz ārstniecības līdzekli starp gados vecākiem pacientiem un jaunākiem pacientiem. Tomēr, tā kā gados vecākiem pacientiem (≥ 70 gadiem) ir paaugstināts hematotoksicitātes risks, šajā populācijā iesaka nodrošināt rūpīgu novērošanu, lai veiktu ātru devas pielāgošanu (DMT).
Nieru darbības traucējumi Šiem pacientiem nepieciešams rūpīgi apsvērt ievadāmo zāļu iedarbību, jo iespējama palielināta starojuma iedarbība. Lutēcija (177Lu) oksodotreotīda farmakokinētikas profils pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min.) nav pētīts, tāpēc ārstēšana ar Lutathera šiem pacientiem ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Tā kā ir zināms, ka šīs zāles ievērojamā apjomā izvadās caur nierēm, ārstēšanas laikā biežāk novēro pacientus ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem. Sīkāku informāciju par pacientu ar nieru darbības traucējumiem ārstēšanu skatiet 5. tabulā 4.2. un 4.4. apakšpunktā.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nepieciešams rūpīgi apsvērt ievadāmo zāļu iedarbību, jo iespējama palielināta starojuma iedarbība. Lutēcija (177Lu) oksodotreotīda farmakokinētikas profils pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pētīts, tāpēc šiem pacientiem neiesaka ārstēšanu ar Lutathera. Sīkāku informāciju par to, kā ārstēt pacientus ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, skatīt 5. tabulu 4.4. apakšpunktā.
Pediatriskā populācija Pediatriskajā populācijā Lutathera lietošana GEP-NET (izņemot neiroblastomu, neiroganglioblastomu, feohromocitomu) ārstēšanai nav piemērota.
Lietošanas veids Lutathera ir paredzēts intavenozai ievadīšanai. Tās ir lietošanai gatavas radiofarmaceitiskās zāles, kas paredzētas vienreizējai lietošanai.
Lutathera jāievada lēnas intravenozas infūzijas veidā apmēram 30 minūšu laikā vienlaicīgi ar aminoskābju šķīdumu, ko ievada kā intravenozu infūziju kontralaterāli. Šo ārstniecības līdzekli nedrīkst ievadīt bolus injekcijas veidā. 30 minūtes pirms aminoskābju šķīduma infūzijas uzsākšanas veic premedikāciju, injicējot pretvemšanas līdzekļus.
Lutathera ievadīšanai rekomendē izmantot infūziju ar gravitācijas metodi. Ievadīšanas laikā jāveic rekomendētie piesardzības pasākumi (skatīt 6.6. apakšpunktu).
5

Lutathera infūziju veic tieši no tā oriģinālā iepakojuma. Flakonu nedrīkst atvērt, un šķīdumu nedrīkst pārliet citā tvertnē. Ievadīšanas laikā jāizmanto tikai vienreizlietojamie materiāli. Zāles jāievada infūzijas veidā caur intravenozo katetru, kas ievietots vēnā tieši šīs infūzijas nolūkā.
Prasības Flakona uzglabāšana • Caurspīdīgā polimetilmetakrilāta (PMMA) konteinerā, kas nodrošina aizsardzību pret
radioaktīvo starojumu un ļauj veikt flakona tiešu vizuālu pārbaudi, • vai svina konteinerā, kurā Lutathera tiek piegādāts.
Telpas un aprīkojuma sagatavošana • Ievadīšanas telpa:
− grīdai un mēbelēm jābūt noklātām ar salvetēm, lai izvairītos no nejauša piesārņojuma.
• Ievadāmās zāles: − viens Lutathera flakons; − viens nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām maiss (500 ml); − aminoskābju šķīduma maiss(-i); − pretvemšanas līdzekļi.
• Aprūpes piederumi un aprīkojums: − divi (2) infūziju statīvi; − viena (1) gara (90 – 100 mm) adata; − viena (1) īsa adata; − divi (2) intravenozās infūzijas pēc gravitācijas metodes komplekti ar skavu plūsmas regulēšanai vai apturēšanai (viens Lutathera, viens aminoskābju šķīduma ievadīšanai); − divi (2) perifērie intravenozie plastmasas katetri; − viena (1) sterila caurule ar skavu plūsmas regulēšanai vai apturēšanai; − knaibļu pāris (Lutathera flakona pārvietošanai); − kalibrēta radioaktivitātes mērīšanas sistēma un Geigera skaitītājs Lutathera radioaktivitātes novērošanai.
Lutathera flakona un caurulīšu savienojuma izveide (skatīt 2. attēlu) • Caurulītes iepriekš piepilda ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām, bet pēc tam
savieno ar vēnu katetru, kas iepriekš ievietots pacienta rokas vēnā. • Infūziju komplektu pievieno nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām maisam un
uzpilda, atverot skavu. • Īso adatu ievieto Lutathera flakonā tā, lai tā nepieskartos radiofarmaceitiskajam šķīdumam. Tas
izlīdzinās spiedienu, samazinot noplūdes risku. • Pēc tam īso adatu savieno ar iepriekš uzpildīto infūziju komplektu. • Garo adatu savieno ar iepriekš piepildīto cauruli, bet pēc tam ievieto Lutathera flakonā tā, lai tā
pieskartos flakona dibenam. Tas ļaus pilnībā izvadīt radiofarmaceitisko šķīdumu. • Radiofarmaceitiskā šķīduma plūsmu regulē ar skavām.
6

2. attēls. Infūzija ar gravitācijas metodi – caurulīšu savienošanas shēma
Ievadīšanas procedūra (gravitācijas metode) Infūzijas laikā nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdums injekcijām paaugstina spiedienu Lutathera flakonā, atvieglojot Lutathera plūsmu katetrā, kas ievietots pacienta perifērajā vēnā. Infūzijas laikā ieteicams rūpīgi novērot organisma stāvokļa galvenos rādītājus. 1. Divi intravenozie plastmasas katetri jāievieto pacienta perifērajās vēnās, pa vienam katrā rokā. 2. Katetrus pievieno infūzijas sistēmām (vienu – Lutathera, otru – aminoskābju šķīdumam). 3. Premedikāciju ar pretvemšanas zālēm veic 30 minūtes pirms aminoskābju šķīduma infūzijas
uzsākšanas. 4. Aminoskābju šķīduma ievadīšanu uzsāk 30 minūtes pirms Lutathera infūzijas ar infūzijas
ātrumu no 250 līdz 550 ml/h (atkarībā no šķīduma veida). Aminoskābju šķīdums jāievada 4 stundu laikā. Tirdzniecībā pieejamos šķīdumus neiesaka ievadīt lēnāk par 320 ml/h. Smaga nelabuma vai vemšanas gadījumā aminoskābju šķīduma infūzijas laikā var ievadīt citas farmakoloģiskās klases pretvemšanas līdzekļus. 5. Radioaktivitāte Lutathera flakonā jāizmēra tieši pirms infūzijas, izmantojot kalibrētu radioaktivitātes mērījumu sistēmu. 6. Lutathera infūzija jāsāk 30 minūtes pēc aminoskābju šķīduma infūzijas sākšanas ar infūzijas ātrumu apmēram 400 ml/h (šis ir atsauces infūzijas ātrums, un to var pielāgot atkarībā no pacienta vēnu stāvokļa). Lutathera jāievada 20 līdz 30 minūšu laika periodā. Visā infūzijas laikā flakonā jāuztur nemainīgs spiediens. Lutathera ievadīšanu sāk, sākumā atverot caurulīti, kas savienota ar pacienta perifēro vēnu, bet pēc tam, atverot infūziju sistēmu, kas savienota ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām maisu. Statīva augstums jāregulē tā, lai kompensētu spiediena paaugstināšanos vai pazemināšanos flakona iekšienē. Ja iespējams, jāizvairās kustināt pacienta roku (pārmērīgi saliekt vai iztaisnot, kas varētu izraisīt vēnas kompresija). 7. Lutathera plūsma no flakona līdz pacientam jānovēro visā infūzijas laikā. Drīz pēc infūzijas sākuma pacienta krūškurvī, izmantojot Geigera skaitītāju, mēra radioaktivitātes emisiju, lai pārliecinātos par Lutathera klātbūtni asinīs. Turpmākās radioaktivitātes emisijas pārbaudes jāveic aptuveni ik pēc 5 minūtēm pacienta krūškurvja un flakona līmenī. Infūzijas laikā
7

radioaktivitātes emisijām no pacienta krūškurvja vienmērīgi jāpalielinās, bet emisijām no Lutathera flakona ir jāsamazinās. 8. Lai nodrošinātu pilnīgu ievadīšanu, Lutathera flakonam jānodrošina vienmērīgs spiediens. Šķīduma līmenim flakonā jāsaglabājas nemainīgam visā infūzijas laikā. Ievadīšanas laikā jāatkārto šķīduma līmeņa vizuālās kontroles pasākumi ar tiešu vizuālu kontroli (ja tiek izmantots PMMA konteiners) vai knaibļu pāri, lai pārvietotu flakonu, ja tiek izmantots svina transportēšanas konteiners. 9. Infūzija jāaptur, ja radioaktivitātes emisija no flakona uz vairākām minūtēm kļūst stabila (vai divu secīgu mērījumu laikā). Šis ir vienīgais parametrs procedūras pabeigšanas pārbaudei. Nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām tilpums, kas nepieciešams, lai pabeigtu infūziju, var mainīties. 10. Kopējā ievadītā aktivitāte ir vienāda ar aktivitāti flakonā pirms infūzijas, no kuras atņemta aktivitāte, kas palikusi flakonā pēc infūzijas. Mērījumi jāveic, izmantojot kalibrētu sistēmu.
Tabulā tālāk ir apkopotas ārstēšanas kursa ar Lutathera laikā nepieciešamās procedūras, izmantojot gravitācijas metodi:
6. tabula. Pretvemšanas aminoskābju šķīduma un Lutathera ievadīšanas procedūra

Ievadītās aktīvās vielas
Pretvemšanas līdzeklis
Aminoskābju šķīdums, sagatavots uz vietas ekstemporāli (1 l) vai tirgū pieejamais (no 1,5 l līdz 2,2 l) Lutathera ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām

Sākuma laiks (min.) 0
30
60

Infūzijas ātrums (ml/h)

Ilgums

-
250 – 550 (ne < 320 ml/h tirgū pieejamiem līdzekļiem)
400

bolus injekcija
4 stundas
No 20 līdz 30 minūtēm

Norādījumus par zālēm pirms ievadīšanas skatiet 12. apakšpunktā. Norādījumus par pacienta sagatavošanu skatiet 4.4. apakšpunktā. Ieteikumus par to, kā rīkoties ekstravazācijas gadījumā, skatiet 4.4. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. • Apstiprināta vai iespējama grūtniecība, vai grūtniecības iespēja nav izslēgta (skatīt 4.6.
apakšpunktu). • Nieru mazspēja ar kreatinīna klīrensu < 30 ml/min.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pacienti ar riska faktoriem Pacientiem, kam ir kāds no tālāk uzskaitītajiem stāvokļiem, biežāk novēro nevēlamas blakusparādības. Tāpēc šos pacientus ārstēšanas laikā rekomendē novērot biežāk. Devas modificēšanas toksicitātes gadījumā, lūdzu, skatiet 5. tabulu. • nieru un urīnceļu morfoloģiskie defekti; • urīna nesaturēšana; • viegla līdz vidēji smaga hroniska nieru slimība ar kreatinīna klīrensu ≥ 50 ml/min.; • iepriekšēja ķīmijterapija; • hematoloģiskā toksicitāte augstāka vai vienāda ar 2. pakāpes toksicitāti (CTCAE) pirms
ārstēšanas, izņemot limfopēniju; • metastāzes kaulos;

8

• iepriekšējas onkoloģiskās radioloģijas un metaboliskās terapijas ar 131I savienojumiem vai jebkuras citas terapijas, kurās izmantoti neizolēti radioaktīvā starojuma avoti;
• citi ļaundabīgie audzēji anamnēzē, izņemot, ja pacientam vismaz 5 gadus ir remisija.
Ņemot vērā Lutathera iedarbības mehānismu un tolerances profilu (skatīt 4.8. apakšpunktu), ārstēšanu neiesaka šādos gadījumos: • iepriekšēja apstarošana, izmantojot ārēju staru avotu, kas aptver vairāk nekā 25% no kaulu
smadzenēm; • smaga sirds mazspēja, ko definē kā III vai IV stadijas mazspēju atbilstoši NYHA klasifikācijai; • nieru mazspēja ar kreatinīna klīrensu < 50 ml/min.; • hematoloģiskās funkcijas traucējumi ar Hb < 4,9 mmol/l (8 g/dl), trombocītiem < 75 G/l
(75x103/mm3) vai leikocītiem < 2 G/l (2000/mm3) (izņemot limfopēniju); • aknu mazspēja ar bilirubinēmiju, kas > 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežvērtību, vai
albumīnēmiju, kas ir < 30 g/l, un < 70% samazinātu protrombīna indeksu; • pacienti ar somatostatīna receptora negatīviem vai jauktiem viscerālajiem bojājumiem (audzēja
absorbcijas rādītājs < 2) atbilstoši somatostatīna receptoru attēlveidošanai. Tomēr, ja ārsts lemj uzsākt ārstēšanu, pacientam jāsniedz skaidra informācija par riskiem saistībā ar Lutathera ievadīšanu. Devas var pielāgot atbilstoši pacienta statusam pēc ārsta ieskatiem.
Individuāla pacienta ieguvuma/riska pamatojums Katram pacientam pakļaušana starojumam ir jāpamato ar iespējamo ieguvumu. Katrā gadījumā ievadītajai aktivitātei ir jābūt cik vien praktiski iespējams zemākai, nodrošinot nepieciešamo terapeitisko efektu.
Nieru aizsardzība un nieru darbības traucējumi Tā kā lutēcija (177Lu) oksodotreotīds tiek izvadīts gandrīz vienīgi caur nieru sistēmu, vienlaicīgi obligāti jāievada aminoskābju šķīdums, kas satur aminoskābes L-lizīnu un L-arginīnu. Aminoskābju šķīdums ļaus samazināt lutēcija (177Lu) oksodotreotīda atkārtotu absorbciju caur proksimālajiem kanāliem, kā rezultātā ievērojami tiks samazināta radiācijas deva nierēs (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ievadot rekomendēto vienlaicīgu aminoskābju infūziju 4 stundu periodā, ziņots par radiācijas samazināšanos nierēs par aptuveni 47%. Lutathera devas pielāgošanas gadījumā nav ieteicams samazināt aminoskābju šķīduma apjomu. Aminoskābju ievadīšanas laikā un vairākas stundas pēc ievadīšanas pacientiem jāiesaka iztukšot urīnpūsli pēc iespējas biežāk. Nieru darbība, nosakot to pēc kreatinīna serumā un aprēķinot kreatinīna klīrensu, jānovērtē attiecībā pret sākumstāvokli vismaz pirmā gada laikā pēc ārstēšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu). Informāciju par lietošanu pacientiem ar nieru mazspēju skatīt 4.2. apakšpunktā.
Aknu darbības traucējumi Tā kā daudziem pacientiem, kam ir nozīmēta Lutathera terapija, ir metastāzes aknās, pacientus ar izmainītu sākumstāvokļa aknu darbību parasti novēro. Tāpēc ārstēšanas laikā ieteicams novērot ALAT, ASAT, bilirubīnu un albumīnu serumā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Informāciju par lietošanu pacientiem ar aknu mazspēju skatīt 4.2. apakšpunktā.
Slikta dūša un vemšana Lai izvairītos no sliktas dūšas un vemšanas, kas saistīta ar ārstēšanu, 30 minūtes pirms ārstēšanas uzsākšanas ar aminoskābju šķīduma infūziju intravenozi ievada pretvemšanas zāļu bolus injekciju (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Somatostatīna analogu vienlaicīga lietošana Slimības simptomu kontrolei var būt nepieciešams vienlaicīgi lietot somatostatīna aukstos analogus. 30 dienas pirms Lutathera ievadīšanas jāizvairās lietot ilgstošas iedarbības somatostatīna analogus. Ja nepieciešams, no 4 nedēļām pirms Lutathera ievadīšanas līdz 24 stundām pirms Lutathera ievadīšanas pacientus var ārstēt ar īslaicīgas darbības somatostatīna analogiem.
9

Novirzes kaulu smadzeņu funkcijā un/vai asinsainā Nevēlamo blakusparādību iespējamības dēļ asinsainu novēro sākumstāvoklī un ārstēšanas laikā, kā arī līdz brīdim, kad tiek novērsta jebkura eventuāla toksicitātes situācija (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Mielodisplastiskais sindroms un akūta leikēmija Novēlots mielodisplastiskais sindroms (MDS) un akūta leikēmija (AL) ir novērota pēc ārstēšanas ar Lutathera (skatīt 4.8. apakšpunktu) un rodas apmēram 28 mēnešus (9 – 41) pēc ārstēšanas beigām MDS gadījumā un 55 mēnešus (32 – 125) pēc ārstēšanas beigām AL gadījumā. Ar šo terapiju saistīto sekundāro mieloīdo neoplazmu (t-MN) etioloģija nav skaidra. Tādi faktori kā, piemēram, vecums >70 gadiem, nieru darbības traucējumi, sākumstāvokļa citopēnijas, vairākas iepriekšējas terapijas anamnēzē, ķīmijterapijas līdzekļu (jo īpaši alkilējošu vielu) iedarbība anamnēzē, kā arī staru terapija anamnēzē, uzskatāmi par potenciāliem MDS/AL riska un/vai veicinošiem faktoriem.
Hormonu krīzes Pēc ārstēšanas ar Lutathera hormonu vai bioaktīvo vielu pārmērīgas izstrādes dēļ var veidoties krīzes, tāpēc atsevišķos gadījumos jāapsver pacientu hospitalizācija ar mērķi veikt novērošanu naktī (piemēram, pacientiem ar vāju simptomu farmakoloģisku kontroli). Hormonālo krīžu gadījumā rekomendē šādas terapijas: augstas devas somatostatīna analogu intravenozu ievadīšanu, šķidrumu intravenozu ievadīšanu, kortikosteroīdus, kā arī elektrolītu līdzsvara traucējumu korekciju pacientiem ar caureju un/vai vemšanu.
Noteikumi aizsardzībai pret radioaktīvo starojumu Lutathera vienmēr jāievada infūzijas veidā caur intravenozo katetru, kas ievietots vēnā tikai šīs infūzijas nolūkā. Pirms infūzijas un tās laikā jāpārbauda katetra atbilstošs novietojums. Pacienti, kurus ārstē ar Lutathera, ievadīšanas laikā un līdz brīdim, kad tiek sasniegta radiācijas emisijas robežvērtība, ko nosaka piekritīgie likumu akti un kas parasti ir 4-5 stundas pēc zāļu ievadīšanas, ir jānošķir no citiem. Ārstam radiologam ir jānosaka, kad pacients drīkst atstāt slimnīcas kontrolēto zonu, t.i., kad starojuma iedarbība uz trešajām personām nepārsniedz likumā noteiktās robežvērtības.
Pēc Lutathera ievadīšanas pacientiem jāiesaka urinēt pēc iespējas biežāk. Pacientiem jāsniedz norādījumi infūzijas dienā un dienu pēc tās dzert ievērojamu daudzumu ūdens (1 glāzi stundā), lai atvieglotu izvadīšanu. Turklāt pacientiem jāiesaka arī izkārnīties katru dienu un, ja nepieciešams, lietot caurejas līdzekli. No urīna un fēcēm jāatbrīvojas atbilstoši valsts tiesību aktiem.
Ja vien pacienta āda netiek piesārņota, piemēram, infūzijas sistēmas noplūdes rezultātā vai urīna nesaturēšanas dēļ, uz ādas un izvemtajā masā nav sagaidāms radioaktīvais piesārņojums. Tomēr, nodrošinot standarta aprūpi vai izmeklējumus ar medicīnas ierīcēm vai citiem instrumentiem, kas saskaras ar ādu (piemēram, elektrokardiogrammu (EKG)), jāievēro pamata piesardzības pasākumi, piemēram, jāvalkā cimdi, pirms radiofarmaceitiskā līdzekļa infūzijas uzsākšanas jāuzstāda materiāls/elektrods, pēc mērījumu veikšanas jānomaina materiāls/elektrods, kā arī eventuāli jākontrolē aprīkojuma radioaktivitāte pēc lietošanas.
Pirms pacienta izrakstīšanas ārstam radiologam jāizskaidro nepieciešamie noteikumi, kas nodrošinās aizsardzību pret radioaktīvo starojumu, saskarei ar ģimenes locekļiem un trešajām personām, kā arī vispārējie piesardzības pasākumi, kas pacientam jāievēro ikdienas aktivitātēs pēc ārstēšanas (kā minēts nākamajā rindkopā un lietošanas pamācībā), lai samazinātu radiācijas ietekmi uz citiem. 7 dienas pēc Lutathera ievadīšanas jāierobežo cieša saskare ar citiem cilvēkiem, bet bērniem un grūtniecēm to ierobežo līdz mazāk nekā 15 minūtēm dienā, ieturot vismaz 1 metra distanci. Pacientiem 7 dienas jāguļ atsevišķā guļamistabā, bet grūtnieču un bērnu gadījumā šo laiku pagarina līdz 15 dienām.
Ieteicamie pasākumi ekstravazācijas gadījumā Valkāt vienreiz lietojamus ūdensizturīgus cimdus. Zāļu infūzija nekavējoties jāpārtrauc, un ievadīšanas ierīce (katetrs u.c.) jāizņem. Jāinformē ārsts radiologs un radioloģijas farmaceits. Visi ievadīšanas ierīču materiāli jāsaglabā, lai izmērītu reziduālo radioaktivitāti un faktiski ievadīto radioaktivitāti un pēc tam noteiktu absorbēto devu. Ekstravazācijas zona jāatzīmē ar nenomazgājamu
10

zīmuli, un, ja iespējams, jāuzņem tās fotoattēls. Ieteicams reģistrēt ekstravazācijas laiku un aprēķināto ekstravazācijas tilpumu. Lai turpinātu Lutathera infūziju, obligāti jāizmanto jauns katetrs, ja iespējams, ievietojot to kontralaterālajā vēnā.
Pusē, kurā tika notika ekstravazācija, nedrīkst ievadīt citas zāles. Lai paātrinātu zāļu izplatīšanos un nepieļautu to palikšanu audos, ieteicams paātrināt asins plūsmu, paceļot attiecīgo roku. Atkarībā no konkrētā gadījuma, jāapsver ekstravazācijas šķidruma aspirācija, nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām skalošanas injekcija vai siltu komprešu vai sildītāja polstera uzlikšana uz infūzijas vietas, lai paātrinātu vazodilatāciju.
Jāārstē simptomi, jo īpaši iekaisumi un/vai sāpes. Atkarībā no konkrētās situācijas, ārstam radiologam jāinformē pacients par riskiem saistībā ar traumu ekstravazācijas rezultātā, kā arī jāsniedz padomi par ārstēšanas iespējām un nepieciešamās novērošanas prasībām. Ekstravazācijas zona jānovēro līdz brīdim, kad pacients tiek izrakstīts no slimnīcas. Atkarībā no nozīmīguma pakāpes par šo notikumu jāziņo kā par nevēlamu blakusparādību.
Pacienti ar urīna nesaturēšanu Pirmo 2 dienu laikā pēc šo zāļu ievadīšanas pacientiem ar urīna nesaturēšanu jāievēro īpaši piesardzības pasākumi, lai izvairītos no radioaktīvā piesārņojuma izplatīšanās. Tas attiecas arī uz darbu ar jebkuriem materiāliem, kuri varētu būt piesārņoti ar urīnu.
Pacienti ar metastāzēm smadzenēs Tā kā nav pieejami dati par efektivitāti pacientiem ar zināmām metastāzēm smadzenēs, šiem pacientiem izvērtē individuālo ieguvuma-riska attiecību.
Sekundāras ļaundabīgas neoplazmas Jonizējošas radiācijas ietekme ir saistīta ar vēža izraisīšanu un iedzimtības defektu attīstības iespējamību. Terapijas laikā saņemtā radiācijas doza var radīt lielāku vēža un mutāciju incidenci. Visos gadījumos ir nepieciešams nodrošināt, ka staru terapijas radītais risks ir mazāks par pašas slimības risku.
Īpaši brīdinājumi Viena šo zāļu deva satur līdz 3,5 mmol (81,1 mg) nātrija. Tas jāņem vērā, ārstējot pacientus, kuri ievēro diētu ar kontrolētu nātrija saturu.
Piesardzības pasākumus attiecībā uz apkārtējo vidi skatiet 6.6. apakšpunktā.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Somatostatīns un tā analogi konkurējoši piesaistās somatostatīna receptoriem. Tāpēc vismaz 30 dienas pirms šī medikamenta ievadīšanas jāizvairās no ilgstošas iedarbības somatostatīna analogu ievadīšanas. Ja nepieciešams, no 4 nedēļām līdz 24 stundām pirms Lutathera ievadīšanas pacientus var ārstēt ar īslaicīgas iedarbības somatostatīna analogiem.
Ir zināmi pierādījumi, ka kortikosteroīdi var inducēt SST2 receptoru ekspresijas nomākumu. Tāpēc piesardzības nolūkā Lutathera terapijas laikā jāizvairās atkārtoti ievadīt lielas glikokortikosteroīdu devas. Pacientiem ar glikokortikosteroīdu terapiju anamnēzē rūpīgi jāizvērtē somatostatīna receptoru ekspresijas pietiekamība. Nav zināms, vai pastāv glikokortikosteroīdu mijiedarbība, kad tos neregulāri lieto sliktas dūšas un vemšanas novēršanai Lutathera ievadīšanas laikā. Tāpēc ir jāizvairās lietot glikokortikosteroīdi kā profilaktiski pretvemšanas līdzekļi. Gadījumos, kad iepriekšējā ārstēšana pret sliktu dūšu un vemšanu nav pietiekama, var lietot vienu kortikosteroīdu devu, ja tā netiek ievadīta pirms Lutathera infūzijas uzsākšanas vai vienas stundas laikā pēc tās beigām.
Cilvēka CYP450 enzīmu inhibīcijas vai ievērojamas indukcijas neesamība, specifiskas mijiedarbības ar P-glikoproteīna (izvades transportviela), kā arī OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1
11

un BCRP transportvielām neesamība preklīniskajos pētījumos norāda, ka Lutathera ir zema iespējamība izraisīt nozīmīgu mijiedarbību ar citām zālēm.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes ar reproduktīvo potenciālu Ja sievietei reproduktīvā vecumā paredzēts ievadīt radiofarmaceitisku preparātu, svarīgi noteikt grūtniecības iespējamību. Jebkura sieviete, kurai ir aizkavējušās menstruācijas, ir jāuzskata par grūtnieci līdz brīdim, kad tiek pierādīts pretējais. Ja radušās šaubas par sievietes iespējamo grūtniecību (aizkavējušās menstruācijas, tās ir ļoti neregulāras u.c.), pacientei jāpiedāvā alternatīvas metodes, kurās netiek izmantots jonizējošs starojums (ja tādas ir pieejamas). Pirms Lutathera lietošanas jāizslēdz grūtniecības iespējamība, izmantojot atbilstošu/apstiprinātu testu.
Kontracepcija vīriešiem un sievietēm Lutathera terapijas laikā un vismaz 6 mēnešus pēc terapijas beigām veic atbilstošus pasākumus, lai izvairītos no grūtniecības; tas attiecas uz abu dzimumu pacientiem.
Grūtniecība Ar lutēcija (177Lu) oksodotreotīdu nav veikti dzīvnieku reproduktīvās funkcijas pētījumi. Veicot grūtniecēm procedūras ar radionuklīdiem, starojuma devu saņem arī auglis. Ar jonizējošo starojumu saistīto risku dēļ Lutathera ir kontrindicēts, ja tiek konstatēta grūtniecība vai ir aizdomas par grūtniecību, vai ja grūtniecība nav tikusi izslēgta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti Nav zināms, vai lutēcija (177Lu) oksodotreotīds izdalās ar mātes pienu. Nevar izslēgt risku zīdainim saistībā ar jonizējošo starojumu. Saņemot ārstēšanu ar šīm zālēm, ir jāizvairās no barošanas ar krūti. Ja nepieciešams veikt ārstēšanu ar Lutathera, kad tiek veikta barošana ar krūti, bērns jāatšķir no krūts.
Fertilitāte Nav veikti pētījumi ar dzīvniekiem, lai noteiktu lutēcija (177Lu) oksodotreotīda ietekmi uz abu dzimumu fertilitāti. Lutēcija (177Lu) oksodotreotīda jonizējošais starojums var radīt iespējamu īslaicīgu toksisku ietekmi uz sieviešu un vīriešu gonādām. Ja pacients pēc ārstēšanas vēlas bērnus, ieteicams konsultēties ar ģenētiķiem. Pirms ārstēšanas pacientiem var apsvērt spermas vai olšūnu sasaldēšanas opciju.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Lutathera neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pirms transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas jāņem vērā pacienta vispārējais stāvoklis un iespējamās nevēlamās blakusparādības.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Lutathera vispārējā drošuma profila pamatā ir izmantoti aptaujas dati, kas iegūti no pacientiem klīniskajos pētījumos (NETTER-1 III fāzes un Erasmus I/II fāzes pētījums pacientiem Holandē) un programmās zāļu lietošanai līdzjūtības dēļ.
Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības pacientiem, kuri saņēma ārstēšanu ar Lutathera, bija slikta dūša un vemšana, ko infūzijas sākumā novēroja attiecīgi 58,9% un 45,5% pacientu. Sliktas dūšas/vemšanas cēlonību saista ar aminoskābju vienlaicīgo infūziju, ko ievada, lai nodrošinātu nieru aizsardzību.
12

Lutathera toksiskās ietekmes dēļ uz kaulu smadzenēm visbiežāk sagaidāmās nevēlamās blakusparādības bija saistītas ar hematoloģisko toksicitāti: trombocitopēnija (25%), limfopēnija (22,3%), anēmija (13,4%), pancitopēnija (10,2%).

Citas ļoti bieži sastopamas nevēlamas blakusparādības iekļauj nogurumu (27,7%) un ēstgribas mazināšanos (13,4%).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas 7. tabulā atbilstoši to biežumam un MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai (MedDRA System Organ Class (SOC)). Nevēlamo blakusparādību biežums ir izteikts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

7. tabula. Par nevēlamo blakusparādību biežumu ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas novērošanas periodā

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija (SOC) Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Bieži

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Trombocitopēnija2 Limfopēnija3 Anēmija4 Pancitopēnija

Refraktorā citopēnija ar vairāku šūnu līniju displāziju (mielodisplastiskais
sindroms) Leikopēnija5 Neitropēnija6

Imūnās sistēmas traucējumi Endokrīnās sistēmas traucējumi

Sekundāra hipotireoze

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ēstgribas mazināšanās

Hiperglikēmija Dehidratācija Hipomagnēmija Hiponatriēmija

Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi

Miega traucējumi
Reibonis Disgeizija Galvassāpes10 Letarģija Sinkope
Elektrokardiogramma ar pagarinātu QT intervālu 13

Retāk
Konjunktivīts Elpceļu infekcija Cistīts Pneimonija Jostas roze (Herpes zoster) Acis skaroša herpes zoster Gripa Stafilokoku infekcijas Streptokoku bakterēmija Akūta mieloīda leikēmija Akūta leikēmija Hroniska mielomonocitāra leikēmija
Refraktorā citopēnija ar vienas šūnu līnijas displāziju Nefrogēna anēmija Kaulu smadzeņu darbības traucējumi Trombocitopēniska purpura Paaugstināts jutīgums
Hipotireoze Cukura diabēts Karcinoīdā krīze Hiperparatireoze Hipoglikēmija Hipernatriēmija Hipofosfatēmija Tumora līzes sindroms Hiperkalcēmija Hipokalcēmija Hipoalbumīnēmija Metaboliskā acidoze Nemiers Halucinācijas Dezorientācija Tirpšana Hepātiskā encefalopātija Parestēzija Ožas traucējumi Miegainība Muguras smadzeņu kompresija Acu bojājumi
Vertigo
Priekškambaru mirgošana Sirdsklauves

MedDRA orgānu sistēmu Ļoti bieži klasifikācija (SOC)

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša Vemšana

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Vispārēji traucējumi un

Nogurums1

reakcijas ievadīšanas vietā

Izmeklējumi

Bieži
Hipertensija7 Pietvīkums Karstuma viļņi Hipotensija Aizdusa
Vēdera uzpūšanās Caureja Sāpes vēderā Aizcietējums Sāpes vēdera augšdaļā Dispepsija Gastrīts
Hiperbilirubinēmija9
Alopēcija
Skeleta-muskuļu sāpes 8 Muskuļu spazmas Akūts nieru bojājums Hematūrija Nieru mazspēja Proteīnūrija
Reakcija injekcijas vietā11 Perifērā tūska Sāpes ievadīšanas vietā Drebuļi Gripai līdzīga slimība
Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs Paaugstināts GGT* Paaugstināts ALAT** Paaugstināts ASAT*** Paaugstināts ALP**** asinīs

Retāk
Miokarda infarkts Stenokardija Kardiogēnais šoks
Vazodilatācija Aukstas ekstremitātes Bālums Ortostatiskā hipotensija Flebīts Orofaringeālās sāpes Pleiras efūzija Pastiprināta krēpu veidošanās Žņaudzoša sajūta Sausa mute Meteorisms Ascīts Sāpes kuņģa-zarnu traktā Stomatīts Hematohēzija Diskomforta sajūta vēderā Zarnu nosprostošanās Kolīts Akūts pankreatīts Rektāla hemorāģija Melēna Sāpes vēdera lejasdaļā Hematemēze Hemorāģisks ascīts Ileuss Pazemināts aizkuņģa dziedzera enzīmu līmenis Hepatocelulārs bojājums Holestāze Stāze aknās Aknu mazspēja Izsitumi Sausa āda Sejas tūska Hiperhidroze Ģeneralizēts prurīts
Leikocītūrija Urīna nesaturēšana Samazināts glomerulu filtrācijas ātrums Nieru sistēmas traucējumi Akūta prerenāla mazspēja Nieru darbības traucējumi Sabiezējums injekcijas vietā Diskomforta sajūta krūtīs Sāpes krūtīs Drudzis Vājums Sāpes Nāve Neparasta sajūta Pazemināts kālija līmenis asinīs Paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs Paaugstināts glikolizētā hemoglobīna līmenis Pazemināts hematokrīta līmenis Proteīns urīnā Samazināta ķermeņa masa Paaugstināts kreatīna fosfokināzes

14

MedDRA orgānu sistēmu Ļoti bieži klasifikācija (SOC)
Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas Ķirurģiskas un medicīniskas manipulācijas
Sociālie apstākļi

Bieži Asins pārliešana

Retāk
līmenis asinīs Paaugstināts laktāta dehidrogenāzes līmenis asinīs Kateholamīnu koncentrācija asinīs Paaugstināts C-reaktīvā proteīna līmenis asinīs Atslēgas kaula lūzums
Vēdera dobuma drenāža Dialīze Gastrostomas caurulītes ievietošana Stenta ievietošana Abscesa drenāža Kaulu smadzeņu parauga paņemšana Polipektomija Fiziska invaliditāte

1 Iekļauj astēniju un nogurumu 2 Iekļauj trombocitopēniju un trombocītu skaita samazināšanos 3 Iekļauj limfopēniju un limfocītu skaita samazināšanos 4 Iekļauj anēmiju un hemoglobīna līmeņa pazemināšanos 5 Iekļauj leikopēniju un leikocītu skaita samazināšanos 6 Iekļauj neitropēniju un neitrofilu skaita samazināšanās 7 Iekļauj hipertensiju un hipertensīvo krīzi 8 Iekļauj artralģiju, sāpes locekļos, muguras sāpes, kaulu sāpes, nieru kolikas, skeleta-muskuļu sāpes krūškurvī un kakla sāpes 9 Iekļauj paaugstinātu bilirubīna līmeni asinīs un hiperbilirubinēmiju 10 Iekļauj galvassāpes un migrēnu 11 Iekļauj reakcijas injekcijas vietā, injekcijas vietas paaugstinātu jutīgumu, sabiezinājumu injekcijas vietā, tūsku injekcijas vietā * Paaugstināta gamma glutamiltransferāze ** Alanīna aminotransferāze *** Aspartāta aminotransferāze **** Sārmainā fosfotāze

Atlasīto nevēlamo blakusparādību raksturojums Toksiskums kaulu smadzenēm Toksiskums kaulu smadzenēm (mielo-/hematotoksicitāte) izpaužas kā asins šūnu skaita atgriezeniska/pārejoša samazināšanās, kas ietekmē visas izcelsmes līnijas (jebkuras kombinācijas citopēnija, t.i., pancitopēnija, bicitopēnija, izolēta monocitopēnija – anēmija, neitropēnija, limfocitopēnija un trombocitopēnija). Par spīti ievērojamam selektīvo B-šūnu skaita samazinājumam, pēc peptīdu receptoru radionukleīdu terapiju (PRRT) infekciju slimību izraisīto komplikāciju skaits nepalielinās. Pēc Lutathera terapijas saņemti ziņojumi par neatgriezeniskām hematoloģiskām patoloģijām, t.i., pirmsvēža un ļaundabīgiem jaunveidojumiem asinīs (t.i., attiecīgi par mielodisplātisko sindromu un akūtu mieloīdo leikēmiju).

Nefrotoksicitāte Lutēcija (177Lu) oksodotreotīds tiek izvadīts caur nierēm. Glomerulu filtrācijas funkcijas progresējošā ilgtermiņa pasliktināšanās, kas demonstrēta klīniskajos pētījumos, apstiprina, ka ar Lutathera saistītā nefropātija ir hroniska nieru slimība, kas attīstās mēnešu vai gadu laikā pēc iedarbības. Pirms ārstēšanas ar Lutathera pacientiem ar vieglu un vidēji smagu nieru mazspēju iesaka veikt individuālu ieguvuma un risku novērtējumu; papildu informāciju skatīt 4.2. apakšpunktā (3. tabula) un 4.4. apakšpunktā. Lutathera lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar smagu nieru mazspēju (skatīt 4.3. apakšpunktu).

15

Hormonu krīzes Hormonu krīzes, kas saistītas ar bioaktīvo vielu izdalīšanos (iespējams, neiroendokrīnā audzēja šūnu līzes rezultātā), ir novērotas reti un tiek novērstas pēc terapijas ar piemērotām zālēm.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmu.
4.9. Pārdozēšana
Pārdozēšana ar Lutathera ir maz ticama, jo šīs zāles tiek piegādātas kā “vienas devas” un “lietošanai gatavs” produkts, kas satur noteiktu radioaktīvās vielas daudzumu. Pārdozēšanas gadījumā sagaidāma nevēlamo blakusparādību biežuma palielināšanās, kas saistīta ar radiotoksicitāti.
Ja, ievadot Lutathera, rodas starojuma pārdozēšana, pacientam pēc iespējas jāsamazina absorbētā deva, palielinot radionuklīda izvadīšanu no organisma, bieži urinējot vai ar piespiedu diurēzi un biežu urīnpūšļa iztukšošanu pirmo 48 stundu laikā pēc infūzijas. Var būt lietderīgi aprēķināt piemēroto efektīvo devu.
Ik nedēļu nākamo 10 nedēļu periodā jāveic šādas pārbaudes: • hematoloģiskā kontrole: leikocīti, trombocīti un hemoglobīns, • asins bioķīmiskās analīzes: kreatinīns serumā un glikēmija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citi terapeitiskie radiofarmaceitiskie līdzekļi, ATĶ kods: V10XX04
Darbības mehānisms Lutēcija (177Lu) oksodotreotīdam ir augsta piesaiste 2. apakštipa somatostatīna receptoriem (sst2). Tas piesaistās ļaundabīgām šūnām ar pārmērīgu sst2 receptoru ekspresiju. Lutēcijs-177 (177Lu) ir β- izstarojošs radionuklīds ar maksimālo penetrācijas diapazonu audos 2,2 mm (vidējais penetrācijas diapazons 0,67 mm), kas ir pietiekams, lai iznīcinātu mērķētās audzēja šūnas ar ierobežotu ietekmi uz blakus esošajām normālajām šūnām.
Farmakodinamiskā iedarbība Peptīds oksodotreotīds lietotajā koncentrācija (aptuveni 10 μg/ml, skaitot brīvo un radioaktīvi marķēto formu kopā) nerada klīniski nozīmīgu farmakodinamisku iedarbību.
Klīniskā efektivitāte un drošums NETTER-1 III fāzes pētījums bija daudzcentru stratificēts, atklātais, randomizētais, ar salīdzinātāju kontrolētais, paralēlo grupu pētījums, kurā ārstēšanu ar Lutathera (4 devas pa 7400 MBq reizi 8 nedēļās), ievadot kopā ar aminoskābju šķīdumu un sniedzot vislabāko atbalstošo aprūpi (BSC – best supportive care; ilgstošas darbības [LAR – long acting release] oktreotīdu 30 mg reizi 4 nedēļā simptomu kontrolei, ko aizvieto ar īsas darbības oktreotīdu 4 nedēļu periodā pirms Lutathera ievadīšanas), salīdzināja augstas devas oktreotīdu LAR (60 mg reizi 4 nedēļās), ārstējot pacientus ar neoperējamiem, progresējošiem, somatostatīna pozitīviem, viduszarnu karcinoīdiem audzējiem. Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez progresēšanas (PFS – progression-free survival), ko izvērtēja pēc reakcijas izvērtēšanas kritērijiem blīviem audzējiem (RECIST 1.1), pamatojoties uz neatkarīga radiologa novērtējuma. Sekundārie mērķa kritēriji ietvēra objektīvo atbildes reakcijas biežumu (ORR – objective response rate), laiku līdz audzēja progresēšanai (TTP – time to tumour progression), zāļu drošumu un panesamību un dzīves kvalitāti (QoL – quality of life).
16

Divi simti trīsdesmit viens (231) pacients tika randomizēts Lutathera (n=117) vai oktreotīda LAR (n=114) grupā. Grupas bija labi izlīdzinātas demogrāfisko rādītāju, kā arī pacientu un slimības īpašību ziņā, un kopējā populācijā mediānais vecums bija 64 gadi, un 82,1% bija baltās rases pārstāvji. Galīgās protokolam atbilstošās PFS statistiskās analīzes (noslēguma datums 2015. gada 24. jūlijs) centrāli apstiprinātu slimības progresēšanas vai nāves gadījumu skaits bija 21 Lutathera grupā un 70 gadījumi oktreotīda LAR grupā (8. tabula). Starp ārstēšanas grupām PFS bija ar nozīmīgu atšķirību (p<0,0001). Mediānā PFS Lutathera grupā analīzes brīdī nebija sasniegta, turpretī oktreotīda LAR grupā tā bija 8,5 mēneši. Riska koeficients Lutathera grupā bija 0,18 (95% TI: 0,11 – 0,29), norādot uz 82% riska samazinājumu pacientiem piedzīvot slimības progresēšanu vai nāvi Lutathera grupā, salīdzinot ar oktreotīda LAR grupu.

8. tabula. NETTER-1 III. fāzes pētījumā pacientiem ar progresējošu viduszarnu karcionīdo audzēju novērotais PFS – noslēguma datums 2015. gada 24. jūlijs (pilna analīzes kopa (FAS – full analyses set), N=229)

Ārstēšana

Lutathera

Oktreotīds LAR

N

116

113

Pacienti ar notikumiem

21

70

Cenzētie pacienti

95

43

Mediānā, mēneši (95% TI)

Nav sasniegta

8,5 (5,8; 9,1)

Log-rank testa p-vērtība

<0,0001

Riska koeficients (95% TI)

0,177 (0,108; 0,289)

N: pacientu skaits, TI: ticamības intervāls.

PFS Kaplāna-Meijera grafiks pilnai analīzes kopai (FAS) noslēguma datumā 2015. gada 24. jūlijā ir parādīts 3 attēlā.

3. attēls. PFS Kaplāna-Meijera līknes, kas attēlo pacientus ar progresējošu viduszarnu karcinoīdo audzēju – noslēguma datums 2015. gada 24. jūlijs (NETTER-1 III fāzes pētījums; FAS, N=229)

Post-hoc statistiskās analīzes noslēguma datumā (2016. gada 30. jūnijs) centrāli apstiprinātie slimības progresēšanas vai nāves gadījumi bija 30 notikumi Lutathera grupā un 78 notikumi oktreotīda LAR grupā (9. tabula). PFS atšķirība starp ārstēšanas grupām bija nozīmīga (p<0,0001). Mediānā PFS Lutathera grupā bija 28,4 mēneši, un oktreotīda LAR grupā bija 8,5 mēneši. Riska koeficients Lutathera grupā bija 0,21 (95% TI: 0,14 - 0,33), norādot uz 79% riska samazinājuma pacientiem piedzīvot slimības progresēšanu vai nāvi Lutathera grupā, salīdzinot ar oktreotīda LAR grupu.
17

9. tabula. NETTER-1 III fāzes pētījumā pacientiem ar progresējošu viduszarnu karcionīdo audzēju novērotais PFS – noslēguma datums 2016. gada 30 jūnijs (pilnas analīzes kopa (FAS), N=231)

Terapija

Lutathera

Oktreotīds LAR

N

117

114

Pacienti ar notikumiem

30

78

Cenzētie pacienti

87

36

Mediānā, mēneši (95% TI) 28,4 (28,4; nav noteikts)

8,5 (5,8; 11,0)

Log-rank testa p-vērtība

<0,0001

Riska koeficients (95% TI)

0,214 (0,139; 0,331)

N: pacientu skaits, TI: ticamības intervāls.

PFS Kaplāna-Meijera grafiks pilnas analīzes kopai (FAS) noslēguma datumā 2016. gada 30. jūnijā ir attēlots 4. attēlā.

4. attēls. PFS Kaplāna-Meijera līknes par pacientiem ar progresējošu viduszarnu karcionīdo audzēju – noslēguma datums 2016. gada 30. jūnijs (NETTER-1 III fāzes pētījums; FAS, N=231)

Attiecībā uz kopējo dzīvildzi (OS – overall survival) starpposma analīzes laikā (2015. gada 24. jūlijā) bija 17 nāves gadījumi Lutathera grupā un 31 nāves gadījums oktreotīda LAR 60 mg grupā un riska koeficients bija 0,459 par labu Lutathera grupai, taču nesasniedza nozīmīguma līmeni starpposma analīzei (HR 99,9915%, TI: 0,140; 1,506). Mediānā OS bija 27,4 mēneši oktreotīda LAR grupā un netika sasniegta Lutathera grupā. Pēc viena gada veiktais atjauninājums (2016. gada 30. jūnijs) uzrādīja līdzīgu tendenci ar 28 nāves gadījumiem Lutathera grupā un 43 nāves gadījumiem oktreotīda LAR 60 mg grupā, riska koeficients (HR – hazard ratio) bija 0,536 un mediānā OS bija 27,4 mēneši oktreotīda LAR grupā, un joprojām nebija sasniegta Lutathera grupā. Galīgo OS analīzi ir paredzēts veikt pēc 158 nāves gadījumiem kopā.
Ar veselību saistīta dzīves kvalitāte (Health Related Quality of Life, HRQOL) tika novērtēta, izmantojot Eiropas Vēža izpētes un ārstēšanas organizācijas (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) izstrādāto dzīves kvalitātes anketu (EORTC QLQ-C30) (nepatentēts instruments) un tās neiroendokrīno audzēju moduli (EORTC QLQ-GI.NET-21). Rezultāti norāda uz vispārējās ar veselību saistītās dzīves kvalitātes uzlabošanos līdz 84. nedēļai pacientiem, kuri tika ārstēti ar Lutathera, salīdzinot ar pacientiem Octreotide LAR grupā.
18

Erasmus I/II fāzes pētījums bija viena centra vienas grupas atklātais pētījums, kurā izvērtēja Lutathera (7400 MBq, ko ievadīja 4 reizes ik pēc 8 nedēļām), ievadot vienlaicīgi ar aminoskābju šķīdumu pacientiem ar somatostatīna receptoru pozitīviem audzējiem. Pētījumā iekļauto pacientu vidējais vecums bija 58,4 gadi. Lielākā daļa pacientu bija holandieši (811) un pārējie (403) bija dažādas Eiropas un citu valstu izcelsmes. Galvenā analīze tika veikta 811 holandiešu pacientiem ar dažādiem somatostatīna receptoru pozitīviem audzēju veidiem. ORR (ieskaitot pilnībā reaģējušos (PR) un daļēji reaģējušos (DR) saskaņā ar RECIST kritērijiem) un atbildes reakcijas ilgums (ARI) FAS holandiešu populācijai ar gastroenteropankreātisko (GEP) un bronhu NET (360 pacienti), kā arī pēc audzēju veida ir parādīti 10. tabulā.
10. tabula. Vislabākā atbildes reakcija, ORR un ARI, kas novērota Erasmus I/II fāzes pētījumā pacientiem ar GEP un bronhiālo NET – (FAS, N=360)

N PR

DR

SS

ORR

ARI (mēneši)

Audzēja veids

n % n % N % n % 95%TI Mediāna 95%TI

Visi*
Bronhu Aizkuņģa dziedzera

360 11 3% 151 42% 183 51% 162 45% 40% 50% 16,3 12,2 17,8 19 0 0% 7 37% 11 58% 7 37% 16% 62% 23,9 1,7 30,0
133 7 5% 74 56% 47 35% 81 61% 52% 69% 16,3 12,1 21,8

Priekšzarnas** 12 1 8% 6 50% 4 33% 7 58% 28% 85% 22,3 0,0 38,0 Viduszarnas 183 3 2% 58 32% 115 63% 61 33% 27% 41% 15,3 10,5 17,7 Gala zarnas 13 0 0% 6 46% 6 46% 6 46% 19% 75% 17,8 6,2 29,9
PR = pilnībā reaģējušie; DR = daļēji reaģējušie; SS = stabila slimība; ORR = objektīvā atbildes reakcija (PR+DR); ARI = atbildes reakcijas ilgums
* Ietver priekšzarnu, viduszarnu un galazarnu; ** Priekšzarnas NET, izņemot bronhu un aizkuņģa dziedzera NET
Kopējā vidējā PFS un OS holandiešu FAS populācijā ar GEP un bronhu NET (360 pacienti), kā arī pēc audzēju tipa ir parādīti 11. tabulā.
11. tabula. Erasmus I/II fāzes pētījumā novērotais PFS un OS holandiešu pacientiem ar GEP un bronhu NET – (FAS, N=360)

PFS

OS

Laiks (mēnešos)

Laiks (mēnešos)

Mediāna

95%TI

Mediāna

95%TI

Visi*

360 28,5 24,8 31,4 61,2 54,8 67,4

Bronhu

19 18,4 10,4 25,5 50,6 31,3 85,4

Aizkuņģa dziedzera

133 30,3 24,3 36,3 66,4 57,2 80,9

Priekšzarnas **

12 43,9 10,9

21,3

Viduszarnas

183 28,5 23,9 33,3 54,9 47,5 63,2

Gala zarnas

13 29,4 18,9 35,0

PFS = dzīvildze bez progresēšanas; OS = kopējā dzīvildze * Ietver priekšzarnu, viduszarnu un galazarnu; ** Priekšzarnas NET, izņemot bronhu un aizkuņģa dziedzera NET

Erasmus I/II pētījuma fāzē 188 pacienti (52%) saņēma un 172 pacienti (48%) nesaņēma vienlaikus lietoto oktreotīdu LAR, kad tika ārstēti ar Lutathera. Netika novērota statistiski nozīmīga atšķirība PFS starp pacientu apakšgrupām, kas nesaņēma oktreotīdu LAR (25,4 mēneši [95% TI 22,8–30,6]), salīdzinot ar apakšgrupu, kas saņēma vienlaikus lietoto oktreotīda LAR terapiju (30,9 mēneši [95% TI 25,6-34,8]) (p= 0,747).
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījuma rezultātus Lutathera visās pediatriskās populācijas apakšgrupās GEP-NET (izņemot neiroblastomas, neiroganglioblastomas un feohromocitomas) ārstēšanai. Skatīt 4.2. apakšpunktu.

19

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Zāles ievada intravenozi, un tām ir tūlītēja un pilnīga biopieejamība.
Vielas asimilācija orgānos Pēc 4 stundām kopš lutēcija (177Lu) oksodotreotīda ievadīšanas zāļu izkliedes profils uzrāda ātru uzņemšanu nierēs, audzēju audu bojājumos, aknās un liesā, un dažiem pacientiem hipofīzes dziedzerī un vairogdziedzerī. Vienlaicīga aminoskābju šķīduma ievadīšana samazina uzņemšanu nierēs, uzlabojot radioaktivitātes izvadīšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Bioizkliedes pētījumi uzrāda, ka lutēcija (177Lu) oksodotreotīds ātri izvadās no asinīm. Ar cilvēka plazmu veiktā analīze, lai noteiktu radioneaktīvā savienojuma (lutēcija (175Lu) oksodotreotīda) piesaisti plazmas proteīniem, uzrādīja, ka aptuveni 50% savienojuma ir saistīta ar plazmas proteīniem. Lutēcija transhelācija no lutēcija (175Lu) oksodotreotīda seruma proteīnos nav novērota.
Biotransformācija Veicot NETTER-1 III fāzes dozimetrijas, farmakokinētikas un EKG apakšpētījumā iekļauto 20 pacientu urīna paraugu analīzi, tika rasti pierādījumi, ka lutēcija (177Lu) oksodotreotīds tiek vāji metabolizēts un galvenokārt tiek izvadīts kā neizmainīts savienojums caur nierēm. Ar urīna paraugiem, kas ievākti līdz 48 stundām pēc infūzijas veiktā augstas izšķirtspējas šķidruma hromatogrāfijas (HPLC – high performance liquid chromatography) analīze uzrādīja lutēcija (177Lu) oksodotreotīda radioķīmisko tīrību tuvu pie 100% vairumā analizēto paraugu (ar zemāko radioķīmisko tīrību lielāku par 92%), kas norāda, ka savienojums tiek izvadīts urīnā neizmainītā veidā. Šis pierādījums apstiprina iepriekš novēroto Erasmus I/II fāzes pētījumā, kurā pacientam, kas saņēma 1,85 MBq lutēcija (177Lu) oksodotreotīda 1 stundu pēc lutēcija (177Lu) oksodotreotīda ievadīšanas tika ievākts urīna paraugs un tam veikta HPLC analīze, uzrādot, ka lielākā daļa (91%) tiek izvadīta neizmainītā veidā. Šos datus apstiprina in vitro metabolisma dati cilvēka hepatocītos, kuros netika novērota lutēcija (175Lu) oksodotreotīda metaboliska noārdīšanās.
Eliminācija Pamatojoties datiem, kas ievākti Erasmus I/II fāzes un NETTER-1 III fāzes pētījumos, lutēcija (177Lu) oksodotreotīds galvenokārt izvadās nieru ekskrēcijas ceļā: pēc ievadīšanas aptuveni 60% zāļu tiek izvadīti ar urīnu 24 stundu laikā un aptuveni 65% 48 stundu laikā.
Gados vecāki pacienti Farmakokinētiskais profils gados vecākiem pacientiem (≥ 75 gadi) nav noteikts. Dati nav pieejami.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Toksikoloģijas pētījumi ar žurkām ir demonstrējuši, ka viena intravenoza injekcija līdz 4550 MBq/kg lielai dozai tika labi panesta un nāves gadījumi netika novēroti. Pārbaudot auksto savienojumu (-radioneaktīvo lutēcija (175Lu) oksodotreotīdu) vienas intravenozas injekcijas veidā ar devām līdz 20 000 µg/kg (žurkām) un 3200 µg/kg (suņiem), abas sugas labi panesa savienojumu un nāves gadījumi netika novēroti. Netika novērota toksicitāte pēc četrām atkārtotām aukstā savienojuma devām, reizi 2 nedēļās, ievadot 1250 µg/kg žurkām un 80 µg/kg suņiem. Šīs zāles nav paredzētas regulārai vai nepārtrauktai ievadīšanai. Mutagenitātes un ilgtermiņa kancerogenitātes pētījumi nav veikti. Aukstā savienojuma (radioneaktīvā lutēcija (175Lu) oksodotreotīda) neklīnisko pētījumu dati neuzrāda īpašu risku cilvēkiem, pamatojoties uz farmakoloģisko drošuma, atkārtoto devu toksicitātes un genotoksicitātes standartpētījumiem.
20

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Etiķskābe Nātrija acetāts Gentizīnskābe Askorbīnskābe Dietilēntriamīnpentaetiķskābe Nātrija hlorīds Nātrija hidroksīds Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot 4.2. apakšpunktā minētās.
6.3. Uzglabāšanas laiks
72 stundas kopš kalibrācijas datuma un laika.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no jonizējošās radiācijas (svina aizsargslānis). Radiofarmaceitisko preparātu uzglabāšanai jāatbilst valsts noteikumiem par radioaktīviem materiāliem.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Dzidrs, bezkrāsains I klases stikla flakons, noslēgts ar brombutilgumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu. Katrs flakons satur 20,5 līdz 25,0 ml šķīduma, kas atbilst 7400 MBq aktivitātes infūzijas dienā un laikā. Flakons ir ievietots svina aizsargkonteinerā.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Tikai vienreizējai lietošanai.
Vispārēji brīdinājumi Radiofarmaceitiskos preparātus drīkst saņemt, lietot un ievadīt tikai pilnvarotas personas noteiktos klīniskajos apstākļos. To saņemšana, uzglabāšana, lietošana, pārvietošana un likvidēšana tiek regulēta ar atbildīgo institūciju noteikumiem un/vai atbilstošām atļaujām.
Radiofarmaceitiskie preparāti jāsagatavo veidā, kas atbilst noteikumiem par radiācijas drošumu un prasībām par radiofarmaceitisko preparātu kvalitāti. Jāveic piemēroti piesardzības pasākumi aseptikas jomā.
Instrukcijas par zāļu sagatavošanu pirms ievadīšanas skatiet 12. apakšpunktā.
Ja kādā brīdī šo zāļu sagatavošanas procesā tiek bojāts konteinera un flakona hermētiskums, preparātu lietot nedrīkst.
Ievadīšanas procedūras ir jāveic tā, lai pēc iespējas samazinātu zāļu piesārņošanas un operatoru apstarošanas risku. Obligāti jālieto atbilstoši aizsarglīdzekļi. Strādājot ar šīm zālēm, jāvalkā ūdensnecaurlaidīgi cimdi un jāpielieto piemērotas aseptiskas metodes.
21

Radiofarmaceitisku līdzekļu lietošana rada risku citām personām no ārējās radiācijas vai kontakta ar urīnu, vēmekļiem u.c. Tādēļ jāievēro pretradiācijas aizsardzības pasākumi saskaņā ar valsts noteikumiem.
Virsmas devas lielums un uzkrātā deva ir atkarīga no daudziem faktoriem. Mērījumi atrašanās vietā un rīkošanās laikā ir būtiski, un tie ir jāveic, lai precīzāk un informatīvāk noteiktu kopējās radiācijas devu, kādu saņem personāls. Veselības aprūpes personālam ir ieteikts ierobežot laiku, kurā notiek cieša saskarsme ar pacientiem, kuriem ir injicēts Lutathera. Pacientu novērošanai ir ieteikts lietot videonovērošanas sistēmas. Ņemot vērā 117Lu pussabrukšanas periodu, ir īpaši ieteikts izvairīties no iekšējā piesārņojuma. Ir jālieto augstas kvalitātes (lateksa/nitrila) aizsargcimdi, lai izvairītos no tiešas saskares ar radiofarmaceitisko līdzekli (flakonu/šļirci). Lai pēc iespējas samazinātu radiācijas iedarbību, vienmēr lietojiet laika, distances un aizsargslāņa principus (samazinot manipulācijas ar flakonu un lietojot materiālu, ko jau piegādājis ražotājs).
Šis preparāts visdrīzāk radīs relatīvi augstu radiācijas dozu lielākajai daļai pacientu. 7400 MBq ievadīšana var radīt ievērojamu apdraudējumu videi. Atkarībā no ievadītās radioaktivitātes daudzuma tas var būt nozīmīgi ārstēšanu saņemošo pacientu tuvākajiem ģimenes locekļiem vai plašākai sabiedrībai, tāpēc ir jāievēro noteikumi, kas aizsargā no radioaktīvā starojumu (4.4. apakšpunkts). Lai izvairītos no piesārņojuma, ir jāievēro piemēroti piesardzības pasākumi atbilstoši valsts noteikumiem attiecībā uz radioaktivitāti, ko izvada pacienti.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Advanced Accelerator Applications 20 rue Diesel 01630 Saint Genis Pouilly Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/17/1226/001
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2017. 26. septembris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
11. DOZIMETRIJA
Klīniskajos pētījumos veiktajos radiācijas dozimetrijas novērtējumos tika noteikti šādi secinājumi par ārstēšanu ar Lutathera: • Kritiskais orgāns ir kaulu smadzenes, tomēr ar ieteikto Lutathera kumulatīvo dozu 29 600 MBq
(4 ievadīšanas pa 7400 MBq) Erasmus I/II fāzes un NETTER-1 III fāzes pētījumos nav novērota saistība starp hematoloģisko toksicitāti un kopējo ievadīto vai kaulu smadzenēs absorbēto dozu. • Nieres nav kritiskais orgāns, ja vienlaicīgi tiek veikta aminoskābju šķīduma infūzija.
22

Vispārīgi NETTER-1 III fāzes dozimetrijas apakšpētījumā un Erasmus I/II fāzes pētījumā veiktās dozimetrijas analīzes ir saskanīgas un norāda, ka Lutathera devu režīms (4 ievadīšanas pa 7400 MBq) ir drošs.

12. tabula. Noteiktā absorbētā doza lutēcija (177Lu) oksodotreotīdam NETTER-1 III fāzes pētījumā (Olinda mērījumi)

Orgāns

Orgānā absorbētā deva (mGy/MBq) (n = 20)

Vidējais

SN

Virsnieres

0,04

0,02

Smadzenes

0,03

0,02

Krūtis

0,03

0,01

Žultspūšļa sieniņa

0,04

0,02

Resnās zarnas apakšējās daļas 0,03

0,02

sieniņa

Tievās zarnas

0,03

0,02

Kuņģa sieniņa

0,03

0,02

Resnās zarnas augšējās daļas 0,03

0,02

sieniņa

Sirds sieniņa

0,03

0,02

Nieres

0,65

0,29

Aknas

0,49

0,62

Plaušas

0,03

0,01

Muskuļi

0,03

0,02

Olnīcas**

0,03

0,01

Aizkuņģa dziedzeris

0,04

0,02

Sarkanās kaulu smadzenes

0,03

0,03

Osteogēnās šūnas

0,15

0,27

Āda

0,03

0,01

Liesa

0,85

0,80

Sēklinieki*

0,03

0,02

Aizkrūtes dziedzeris

0,03

0,02

Vairogdziedzeris

0,03

0,02

Urīnpūšļa sieniņa

0,45

0,18

Dzemde**

0,03

0,01

Viss organisms

0,05

0,03

*n=11 (tikai pacientiem vīriešiem)

**n=9 (tikai pacientiem sievietēm)

Radiācijas deva atsevišķiem orgāniem, kas nav terapijas mērķa orgāni, lielā mērā ir atkarīga no patofizioloģiskajām izmaiņām, kuras inducē slimības norise. Tas jāņem vērā, izmantojot tālāk sniegto informāciju.

12. NORĀDĪJUMI PAR RADIOFARMACEITISKO ZĀĻU SAGATAVOŠANU
Kvalitātes kontrole Pirms lietošanas šķīdums vizuāli jāpārbauda attiecībā uz bojājumiem un piesārņojumu, un jāizmanto tikai dzidrs šķīdums, kurā nav redzamu daļiņu. Šķīduma vizuālā pārbaude jāveic, izmantojot aizsargekrānu, kas paredzēts aizsardzībai pret radiāciju. Flakonu nedrīkst atvērt.
23

Ja jebkurā brīdī šo zāļu sagatavošanas procesā flakona hermētiskums tiek bojāts, zāles lietot nedrīkst. Radioaktivitātes daudzums flakonā jāizmēra pirms infūzijas, izmantojot piemērotu radioaktivitātes kalibrēšanas sistēmu, lai apstiprinātu, ka faktiskais ievadāmais radioaktivitātes daudzums ir vienāds ar infūzijas laikā plānoto daudzumu. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām (skatīt 6.6. apakšpunktu). Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
24

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
25

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Advanced Accelerator Applications Ibérica, S.L.U. Polígono Industrial la Cuesta – Sector 3 Parcelas 1 y 2 La Almunia de Doña Godina 50100 Zaragoza Spānija
Advanced Accelerator Applications (Italy) S.r.l Via Piero Maroncelli 40/42 47014 Meldola (FC) Itālija
Advanced Accelerator Applications (Italy) S.r.l Via Ribes 5 10010 Colleretto Giacosa (TO) Itālija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
• Papildu riska mazināšanas pasākumi
26

Pirms Lutathera laišanas tirgū katrā dalībvalstī reģistrācijas apliecības īpašniekam (RAĪ) ir jāvienojas ar nacionālo kompetento iestādi par izglītojošās programmas saturu un formātu, tostarp par saziņas līdzekļiem, izplatīšanas modalitātēm un citiem programmas aspektiem. Izglītojošajai programmai ir jātiecas palielināt pacientu izpratni par radiotoksicitātes risku, saņemot starojumu darba vietā, kā arī saņemot nejaušu peptīdu receptoru radionuklīdu terapiju, un programmai ir jāsniedz informācija par nepieciešamajiem piesardzības pasākumiem, lai ierobežotu nevajadzīgo iedarbību uz pašiem pacientiem un apkārtējiem. RAĪ nodrošinās, ka katrā dalībvalstī, kur tiek izplatīts Lutathera, visiem pacientiem/aprūpētājiem, kuriem paredzēts lietot šīs zāles, būs pieejami vai tiks nodrošināti pacientiem paredzētie izglītojošie materiāli, kas ietver:
• lietošanas instrukciju; • pacienta pamācību. Pacienta pamācība saturēs šādus galvenos elementus: • īsu ievadu par ārstēšanu un ievadīšanas procedūru; • informāciju par piesardzības pasākumiem, kas jāievēro pacientam pirms ievadīšanas procedūras,
tās laikā un pēc tās slimnīcā un mājās, lai ierobežotu nevēlamo radiācijas ietekmi uz sevi un apkārtējiem cilvēkiem; • informācija, ka peptīdu receptoru radionuklīdu terapija var radīt smagas blakusparādības ievadīšanas laikā vai pēc tās un ka par jebkurām blakusparādībām ir jāziņo ārstam.
27

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
28

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
29

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA SVINA AIZSARGKONTEINERS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lutathera 370 MBq/ml šķīdums infūzijām Lutetium (177Lu) oxodotreotide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens mililitrs satur 370 MBq lutēcija (177Lu) oksodotreotīda kalibrēšanas brīdī. Volumetriskā aktivitāte kalibrēšanas brīdī: 370 MBq/ml – {DD/MM/GGGG hh:mm UTC}
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Etiķskābe, nātrija acetāts, gentizīnskābe, askorbīnskābe, dietilēntriamīnpentaetiķskābe, nātrija hlorīds 9 mg/ml injekcijām, nātrija hidroksīds, ūdens injekcijām. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums infūzijām Flakons Nr.: {X} Tilpums: {Y} ml Aktivitāte infūzijas laikā: {Z} MBq - {DD/MM/GGGG hh:mm UTC}
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Vienas devas flakons. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
30

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz: {DD MM GGGG hh:mm UTC}
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no jonizējošās radiācijas (svina aizsargslānis).
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Advanced Accelerator Applications 20 rue Diesel, 01630 Saint Genis Pouilly Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1226/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Nav piemērojams.
31

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Nav piemērojams.
32

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Lutathera 370 MBq/ml šķīdums infūzijām Lutetium (177Lu) oxodotreotide Intravenozai lietošanai
2. LIETOŠANAS VEIDS Vienas devas flakons.
3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz: {DD MM GGGG hh:mm UTC}
4. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS Flakons Nr.: {X} Tilpums: {Y} ml Volumetriskā aktivitāte kalibrēšanas brīdī: 370 MBq/ml - {DD/MM/GGGG hh:mm UTC} Aktivitāte infūzijas laikā: {Z} MBq - {DD/MM/GGGG hh:mm UTC}
6. CITA
Ražotājs Advanced Accelerator Applications Ibérica, S.L.U. Polígono Industrial la Cuesta – Sector 3 Parcelas 1 y 2 La Almunia de Doña Godina 50100 Zaragoza Spānija Advanced Accelerator Applications (Italy) S.r.l Via Piero Maroncelli 40/42 47014 Meldola (FC)
33

Itālija Advanced Accelerator Applications (Italy) S.r.l Via Ribes 5 10010 Colleretto Giacosa (TO) Itālija
34

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
35

Lietošanas instrukcija: informācija zāļu lietotājam
Lutathera 370 MBq/ml šķīdums infūzijām Lutetium (177Lu) oxodotreotide
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms šo zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam radiologam, kas pārraudzīs procedūru. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu radiologu. Tas attiecas arī uz
iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Lutathera un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Lutathera lietošanas 3. Kā lietot Lutathera 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Lutathera 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Lutathera un kādam nolūkam to lieto
Lutathera ir radiofarmaceitiskas zāles, kuras lieto, lai ārstētu noteiktus audzējus (gastroenteropankreātiskos neiroendokrīnos audzējus), kurus nevar pilnībā izoperēt no Jūsu ķermeņa (metastātiski) un kas nereaģē uz Jūsu pašreizējo ārstēšanu. Lai zāles iedarbotos, uz audzēja šūnu virsmas ir jābūt somatostatīna receptoriem. Lutathera piesaistās šiem receptoriem un ievada radioaktivitāti tieši audzēja šūnās, izraisot to bojāeju.
Lutathera lietošana paredz to, ka jūs būsiet pakļauts noteiktas radioaktivitātes iedarbībai. Jūsu ārsts un ārsts radiologs izvērtēs, vai no procedūras ar radiofarmaceitiskajām zālēm iegūtais klīniskais labums ir lielāks par iespējamo starojuma izraisīto risku.
2. Kas Jums jāzina pirms Lutathera lietošanas
Nelietojiet Lutathera šādos gadījumos - ja Jums ir alerģija pret lutēcija (177Lu) oksodotreotīdu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu
sastāvdaļu; - ja jūs esat grūtniece; - ja Jums ir smagi nieru darbības traucējumi.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Lutathera lietošanas konsultējieties ar ārstu, jo tas var izraisīt: - sekundāru asins vēzi (mielodisplastisko sindromu vai akūtu leikēmiju), kas var rasties vairākus
gadus pēc tam, kad pabeigta ārstēšana ar Lutathera.
Ievērojiet īpašu piesardzību ar Lutathera: - ja Jūsu nieres vai urīnceļi nav pareizi attīstījušies; - ja Jums ir urīna nesaturēšana; - ja Jums ir viegla līdz vidēji smaga hroniska nieru slimība; - ja Jūs iepriekš saņēmāt pretvēža ārstēšanu (ķīmijterapiju); - ja Jums ir nelielas novirzes asinsainā;
36

- ja Jums ir metastāzes kaulos; - ja Jūs iepriekš esat saņēmis jebkādu radionuklīdu terapiju; - ja Jums ir bijis cits vēža veids pēdējo 5 gadu laikā.
Jūs nesaņemsiet šīs zāles, ja ārsts nebūs izvērtējis, ka klīniskais ieguvums no ārstēšanas ir lielāks par iespējamiem riskiem: - ja Jūs iepriekš esat saņēmis ārējo staru terapiju, kas aptvēra vairāk nekā 25% kaulu smadzeņu; - ja Jums ir smagi sirdsdarbības traucējumi; - ja Jums ir ievērojamas izmaiņas asinsainā; - ja Jums ir smagi aknu darbības traucējumi; - ja tiek noteikts, ka Jūsu audzējam nav pietiekami daudz somatostatīna receptoru.
Bērni un pusaudži Šo zāļu drošums un efektivitāte bērniem un pusaudžiem, kas jaunāki par 18 gadiem, vēl nav noteikta. Ja Jūs esat jaunāks par 18 gadiem, konsultējieties ar ārstu radiologu.
Citas zāles un Lutathera Pasakiet ārstam radiologam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot somatostatīna analogus, glikokortikoīdus (zināmi arī ar nosaukumu kortikosteroīdi), jo tie var traucēt Jūsu ārstēšanai. Ja lietojat somatostatīna analogus, Jūs varētu lūgt uz neilgu laiku pārtraukt un/vai pielāgot ārstēšanu.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu radiologu.
Lutathera nedrīkst lietot grūtnieces. Saņemot ārstēšanu ar šīm zālēm, ir jāizvairās no bērna barošanas ar krūti. Ja laikā, kad barojat bērnu ar krūti, ārstēšana ar Lutathera ir nepieciešama, bērns ir jānošķir no krūts. Ja ir iespēja, ka jūs varētu būt grūtniece vai ja jums ir aizkavējušās mēnešreizes, vai ja barojat bērnu ar krūti, pirms Lutathera ievadīšanas informējiet ārstu radiologu. Ja šaubāties, ir svarīgi konsultēties ārstu radiologu, kurš uzraudzīs procedūru.
Lutathera terapijas laikā un vismaz 6 mēnešus pēc terapijas beigām jāveic atbilstoši pasākumi, lai izvairītos no grūtniecības; tas attiecas uz abu dzimumu pacientiem.
Fertilitāte Šo zāļu jonizējošā radiācija var iespējami samazināt Jūsu fertilitāti. Ja pēc ārstēšanas vēlaties bērnus, ieteicams konsultēties ar ārstu ģenētiķi. Jums pirms ārstēšanas var piedāvāt spermas vai olšūnu sasaldēšanu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Lutathera visdrīzāk neietekmēs Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tomēr, lai izvērtētu Jūsu spēju to darīt, ir jāņem vērā Jūsu vispārīgais veselības stāvoklis un iespējamās ārstēšanas blakusparādības.
Lutathera satur nātriju Šīs zāles satur 0,14 mmol (jeb 3,2 mg) nātrija vienā mililitrā. Tas jāņem vērā pacientiem, kuri ievēro diētu ar kontrolētu nātrija saturu.
37

3. Kā lietot Lutathera
Radiofarmaceitisko preparātu lietošanu, rīkošanos ar tiem un to likvidēšanu nosaka stingri likumi. Lutathera tiks lietots tikai īpaši kontrolētās zonās. Ar šīm zālēm rīkosies un tās Jums ievadīs tikai cilvēki, kas ir apmācīti un kvalificēti to darīt drošā veidā. Šie cilvēki īpaši parūpēsies par to, lai zāļu lietošana būtu droša, un procesa gaitā Jūs informēs par savām darbībām.
Ieteiktā deva ir 7400 MBq (megabekereli, vienības, kurās izsaka radioaktivitātes daudzumu) vienā infūzijā, ko ievada 4 reizes, ik pēc 8 nedēļām.
Lutathera ievadīšana un procedūras veikšana Lutathera ievada tieši vēnā.
Izstarotās radiācijas dēļ šo zāļu ievadīšanas laikā Jums ir jābūt izolētiem no citiem pacientiem, kas nesaņem tādu pašu ārstēšanu. Ārsts Jūs informēs, kad Jūs varēsiet atstāt slimnīcas kontrolēto zonu.
Vēl bez Lutathera ievadīšanas Jūs saņemsiet aminoskābju infūziju, kas Jums tiks dota, lai pasargātu nieres. Tā var radīt sliktu dūšu un vemšanu, tāpēc pirms ievadīšanas sākuma Jūs saņemsiet arī injekciju šo simptomu samazināšanai.
Procedūras ilgums Jūsu ārsts radiologs informēs Jūs par parasto procedūras ilgumu. Šo zāļu infūzija aizņem 20 līdz 30 minūtes, taču visa ievadīšanas procedūra aizņems aptuveni 5 stundas.
Ārstēšanas novērošana Ārstēšana ar Lutathera var ietekmēt asins šūnas, aknas un nieres (skatīt 4. punktu). Tāpēc Jūsu ārsts Jūs lūgs veikt regulāras asins analīzes, lai pārbaudītu Jūsu piemērotību šai terapijai un pēc iespējas ātrāk noteiktu jebkuras blakusparādības. Pamatojoties uz šiem rezultātiem, ārsts var izlemt pārtraukt vai apturēt ārstēšanu ar šīm zālēm, ja tas būs nepieciešams.
Pēc Lutathera ievadīšanas Infūzijas dienā un nākamajā dienā pēc tās Jūs lūgs dzert pietiekami daudz ūdens (1 glāzi reizi stundā), lai būtu jāurinē ik pēc stundas, un mēģiniet izkārnīties katru dienu, lai izvadītu zāles no ķermeņa. Tā kā šīs zāles ir radioaktīvas, Jums būs jāievēro tālāk minētie norādījumi, lai samazinātu radiācijas ietekmi uz citiem cilvēkiem. Ņemot vērā pašreizējās zināšanas un pieredzi šajā jomā un šo zāļu fizikālās un farmaceitiskās īpašības, ir novērtēts, ka veselības riski Jūsu ģimenes locekļiem un plašākai sabiedrībai ir zemi. Tomēr Jums ir jāievēro sekojošās prasības, lai maksimāli nodrošinātu citu cilvēku drošumu. Šīs prasības ir izstrādātas, ņemot vērā daudzu gadu pieredzi radioaktīvu zāļu lietošanā, un tās ietver starptautisko organizāciju sniegtās rekomendācijas.
Vispārīga prasība Jums ir jāizvairās no ciešas saskarsmes ar cilvēkiem, ar kuriem Jūs kopā dzīvojat, un Jums jāmēģina uzturēt vismaz viena metra distance 7 dienas pēc Lutathera saņemšanas.
Tualetes lietošana Tualete ir jālieto sēdus stāvoklī, arī vīriešiem. Katru reizi ir obligāti jālieto tualetes papīrs. Ir svarīgi arī mazgāt rokas, lai nepieļautu durvju rokturu piesārņošanu. Ir stingri ieteikts izkārnīties katru dienu, un, ja nepieciešams, jālieto caurejas līdzekļi. Jums arī ir bieži jādzer un jāmēģina urinēt reizi stundā ārstēšanas saņemšanas dienā un nākamajā dienā pēc tās. Ievērojiet ārsta ieteikumus par to, cik daudz šķidruma Jums jādzer.
Saskarsme ar bērniem un grūtniecēm Ir stingri ieteikts ierobežot saskarsmi ar bērniem un grūtniecēm 7 dienas pēc zāļu ievadīšanas.
38

Dzīvesbiedrs(-e) un ģimenes locekļi 7 dienas pēc Lutathera ievadīšanas: - guliet atsevišķās gultās vismaz 1 metru atstatumā; ja jūsu partnerei ir grūtniecība, šis laiks ir
jāpagarina līdz 15 dienām.
Barošana ar krūti Barošana ar krūti ir jāpārtrauc. Ja nepieciešams veikt ārstēšanu ar Lutathera, kad tiek veikta barošana ar krūti, bērns jāatšķir no krūts.
Grūtniecība Jonizējošā radiācija ir bīstama embrijam, tāpēc grūtniecība ir kontrindicēta. Vīriešiem un sievietēm ar reproduktīvo potenciālu ir jāizvairās no bērna ieņemšanas, lietojot efektīvas kontracepcijas metodes ārstēšanas laikā un 6 mēnešus pēc tās.
Cilvēki, kam vajadzīga papildu palīdzība Cilvēki, kas piesaistīti gultai vai kuriem ir ierobežotas pārvietošanās spējas, vēlami saņems palīdzību no aprūpētāja. Aprūpētājam, sniedzot palīdzību tualetē, 7 dienas pēc zāļu ievadīšanas ir ieteikts valkāt vienreizlietojamos cimdus. Ja tiek lietots īpašs medicīnisks aprīkojums, piemēram, katetri, kolostomas somiņas, pīle, noskalošanas sprausla vai cits aprīkojums, ko varētu piesārņot ar ķermeņa šķidrumiem, tas ir nekavējoties jāiztukšo tualetē un pēc tam jāiztīra. Ja kāds palīdz Jums satīrīt vēmekļus, asinis, urīnu vai izkārnījumus, viņam ir jāvalkā plastmasas cimdi. Šie cimdi pēc tam jāizmet īpašā plastmasas atkritumu maisā (saskaņā ar ieteikumiem, kas minēti tālāk sadaļā “Ieteikumi par atkritumiem”).
Trauki un vannas istabas piederumi 7 dienas pēc ārstēšanas ievērojiet īpašus piesardzības pasākumus: - noskalojiet visas salvetes un/vai tualetes papīru klozetpodā tūlīt pēc lietošanas; - vienmēr rūpīgi nomazgājiet rokas pēc tualetes lietošanas; - katru dienu nomazgājieties dušā; - noskalojiet klozetpodā visas salvetes un citus priekšmetus, kas satur Jūsu ķermeņa vielas, kā
asinis, urīnu un izkārnījumus. Priekšmeti, kurus nevar noskalot klozetpodā, piemēram, menstruāciju paketes un pārsēji, ir jāieliek īpašā plastmasas atkritumu maisā (saskaņā ar ieteikumiem, kas minēti tālāk sadaļā “Ieteikumi par atkritumiem); - izmazgājiet apakšveļu, pidžamas, palagus un jebkuru apģērbu, kas satur sviedrus, asinis vai urīnu atsevišķi no mājsaimniecības locekļu veļas, lietojot standarta mazgāšanas ciklu. Nav vajadzīgs lietot balinātāju un papildu skalošanas.
Ieteikumi par atkritumiem Glabājiet īpašos plastmasas atkritumu maisus atsevišķi no pārējiem atkritumiem. Neļaujiet bērniem un dzīvniekiem piekļūt pie maisiem.
Slimnīcas personāls Jums pateiks, kā un kad likvidēt šos maisus. Jūs var lūgt atnest maisus atpakaļ uz ārstēšanas iestādi, vai arī pēc 70 dienām maisus var izmest tāpat kā citus mājsaimniecības atkritumus.
Hospitalizācija un ārkārtas aprūpe Ja kāda iemesla dēļ 3 mēnešu laikā pēc ārstēšanas Jums būs vajadzīga ārkārtas medicīniskā palīdzība vai Jūs neplānoti tiksiet hospitalizēts, Jums ir jāinformē medicīniskās aprūpes sniedzēji par radioaktīvās ārstēšanas raksturu, datumu un devu. Lai tas būtu vieglāk izdarāms, vienmēr nēsājiet līdzi slimnīcas izrakstu.
Ceļošana Vismaz 3 mēnešus pēc ārstēšanas saņemšanas, dodoties ceļojumā, vienmēr turiet slimnīcas izrakstu pie sevis.
Ārsts radiologs informēs Jūs, ja pēc šo zāļu saņemšanas būs nepieciešams ievērot īpašu piesardzību. Ja jums ir kādi jautājumi, jautājiet ārstam radiologam.
39

Ja esat saņēmis Lutathera vairāk nekā noteikts Pārdozēšanas iespēja ir niecīga, jo jūs saņemsiet vienu devu, kuras ievadīšanu precīzi kontrolēs procedūru uzraugošais ārsts radiologs. Tomēr pārdozēšanas gadījumā Jūs saņemsiet atbilstošu ārstēšanu. Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, lūdzu, jautājiet ārstam radiologam, kas uzraudzīs procedūru.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Lutathera blakusparādības galvenokārt ir saistītas ar radioaktivitāti. Visbiežākās blakusparādības, kas izpaužas ar Lutathera ārstētiem pacientiem, ir ietekme uz kaulu smadzenēm. Tas var izraisīt dažādu veidu asins šūnu skaita samazināšanos, it īpaši, attiecībā uz sarkanajiem asinsķermenīšiem (kas veic skābekļa piegādi no plaušām uz dažādiem orgāniem), trombocītiem (īpašas šūnas, kas palīdz asinīm sarecēt) un citām asins šūnām, piemēram, baltajiem asinsķermenīšiem (kas palīdz cīnīties ar infekciju). Tas izpaužas daudziem pacientiem, un bieži tas ir pārejoši. Tomēr retos gadījumos asins šūnu skaita samazināšanās var būt ilgstoša un/vai pastāvīga. Tā rezultātā dažādu asins šūnu veidu skaita samazināšanas var radīt asiņošanas, noguruma, aizdusas un infekcijas risku. Ja ar Jums tā notiks, ārsts var izlemt apturēt vai izbeigt ievadīt šīs zāles.
Citas blakusparādības ietver sliktu dūšu un vemšanu (parasti pirmo 24 stundu laikā) un samazinātu apetīti. Iespējami aizkavētas (vēlāk nekā pēc pirmajām 24 stundām) radiācijas blakusparādības ietver nogurumu. Ļaundabīgo šūnu bojāejas un sabrukšanas dēļ terapijas ietekmē vēl ir iespējams, ka Jūs piedzīvosiet pārmērīgu hormonu izdalīšanos no šīm šūnām, kas pastiprinās vai izraisīs ar neiroendokrīno audzēju saistītos simptomus, kā caureju, pietvīkumu un karstuma uzplūdus, sirds ritma traucējumus, elpas trūkumu u.c. Ja Jūs izjūtat šādus simptomus, nekavējoties informējiet savu ārstu, kurš var lūgt Jūs palikt slimnīcā novērošanai, un, ja nepieciešams, to ārstēšanai.
Pēc biežuma sakārtoto blakusparādību kopsavilkums ir dots tālāk.
Ļoti biežas (var rasties vairāk nekā 1 cilvēkam no 10) Slikta dūša, vemšana, nogurums, mazs trombocītu skaits (trombocitopēnija), mazs leikocītu skaits (limfopēnija), mazs eritrocītu skaits (anēmija), samazināta apetīte, samazināts visu veidu asins šūnu skaits (pancitopēnija).
Biežas (var rasties līdz 1 cilvēkam no 10) Zems leikocītu skaits (leikopēnija vai neitropēnija), muskuļu sāpes, īslaicīga daļēja matu izkrišana (alopēcija), vēdera izplešanās (uzpūšanās sajūta), caureja, reibonis, reakcijas vai pietūkums injekcijas vietā, garšas izmaiņas, sāpes injekcijas vietā, galvassāpes, augsts vai zems asinsspiediens, perifērā tūska, novirzes nieru funkcionālajos asins testos (palielināts kreatinīna līmenis), sāpes vēderā (vispārējas un augšdaļā), aizcietējums, novirzes aknu funkcionālajos asins testos, pietvīkums un karstuma uzplūdi, paaugstināts cukura līmenis asinīs, ģībšana, nieru mazspēja (to starpā akūts bojājums), dehidratācija, grēmas (dispepsija), asinis urīnā, novirzes urīna nalīzes rādītājos (seruma proteīnu klātbūtne), samazināta vairogdziedzera funkcija, aizdusa, kuņģa iekaisums (gastrīts), patoloģiski augsts žults pigmenta (bilirubīna) saturs asinīs (hiperbilirubinēmija), novirzes asins analīzēs (hipomagnēmija un hiponatriēmija), gripai līdzīga slimība, drebuļi, kaulu smadzeņu vēzis (mielodisplastiskais sindroms), asins pārliešana.
Retākas (var rasties līdz 1 cilvēkam no 100) Sāpes, sāpes vēdera lejasdaļā, vēdera diskomforts, sāpes kuņģa-zarnu traktā, patoloģiska šķidruma uzkrāšanās vēderā, zarnu nosprostošanās (īpaši līkumainās zarnas), sāpes mutes un rīkles daļā, mutes un lūpu iekaisums, sausums mutē, ožas traucējumi, novirzes aizkuņģa dziedzera funkcijā, akūts aizkuņģa dziedzera iekaisums, resnās zarnas iekaisums, asinis izkārnījumos, melni izkārnījumi, trauksme, ātra un neregulāra sirdsdarbība, sirdsklauves, nepatīkama sajūta krūtīs, konjunktivīts, acu
40

traucējumi, sausa āda, pārmērīga un spēcīga svīšana, vispārīga nieze, trombocitopēniskā purpura, lokāls un sejas pietūkums, tirpšana vai durstīšanas sajūta (dūrieni, dedzināšana, tirpas vai nejutīguma sajūta), smadzeņu darbības traucējumi aknu slimības dēļ, novirzes asins analīžu rādītājos (hipernatriēmija, hipofosfatēmija, hiperkalcēmija, hipokalcēmija, hipoalbumīnēmija, pazemināts kālija līmenis, paaugstināts urīnvielas līmenis, paaugstināts glikolizētā hemoglobīna līmenis, samazināts hematokrīts, kateholamīnu klātbūtne, palielināts C reaktīvais proteīns, paaugstināts kreatīna fosfokināzes līmenis, paaugstināts laktāta dehidrogenāzes līmenis), zems cukura līmenis asinīs, meteorisms, novirzes urīnanalīzes rezultātos (leikocītu klātbūtne), paaugstināts parathormona līmenis asinīs, patoloģiska akūta vai hroniska leikocītu veidošanās, šūnu izšķīšana vai noārdīšanās (audzēja sabrukšanas sindroms), drudzis, izsitumi, ādas bālums, aukstas ekstremitātes, miega traucējumi (miegainība), halucinācijas, urīna nesaturēšana, asinsvadu paplašināšanās, reibonis, vājums, traucējumi, kas saistīti ar audzēja sabrukšanu, ķermeņa masas samazināšanās, kaulu smadzeņu vēzis (akūta mieloīdā leikēmija), kaulu smadzeņu mazspēja, urīnpūšļa iekaisums (cistīts), nāve, sirdslēkme, pneimonija, neparasti liela šķidruma uzkrāšanās ap plaušām (pleiras izsvīdums), palielināts gļotu daudzums, nieru vai pirmsnieru darbības traucējumi, muskuļu spazmas, karcinoīdā krīze, neparastas sajūtas, fiziskā invalidāte, dezorientācija, novirzes elektrokardiogrammā (QT pagarinājums), kardiogēns šoks, ortostatiskā hipotensija, flebīts, žņaugšanas sajūta, asiņu atvemšana, patoloģiska žults plūsma no aknām uz divpadsmitpirkstu zarnu (holestāze), aknu bojājums vai nosprostošanās, pārmērīgi paaugstināts asins un citu ķermeņa audu skābums (metabolā acidoze), atslēgas kaula lūzums, atsevišķos gadījumos ziņots par ķirurģiskām/medicīniskām procedūrām (polipektomija, stenta ievietošana, gastrostomas caurulītes ievietošana, dialīze, vēdera dobuma šķidruma drenāža un augoņu drenāža).
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu radiologu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Lutathera
Jums nebūs jāuzglabā šīs zāles. Šo zāļu uzglabāšana ir atbilstošās iestādes speciālista atbildība. Radiofarmaceitisko preparātu uzglabāšanai jāatbilst valsts noteikumiem par radioaktīviem materiāliem. Turpmāk norādītā informācija ir paredzēta tikai speciālistam. Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Lutathera nedrīkst lietot pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc “Derīgs līdz”. Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no radiācijas.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Lutathera satur - Aktīvā viela ir lutēcija (177Lu) oksodotreotīds. Viens mililitrs šķīduma infūzijām satur 370 MBq
lutēcija (177Lu) oksodotreotīda kalibrēšanas dienā un laikā. - Citas sastāvdaļas ir etiķskābe, nātrija acetāts, gentizīnskābe, askorbīnskābe,
dietilēntriamīnpentaetiķskābe (DTPA), nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdums injekcijām, ūdens injekcijām (skatīt 2. punktu “Lutathera satur nātriju”).
Lutathera ārējais izskats un iepakojums Lutathera ir dzidrs un bezkrāsains šķīdums infūzijām, kas piegādāts bezkrāsaina stikla flakonā, kas noslēgts ar gumijas aizbāzni un aizvākots ar alumīnija kapsulu.
41

Katrs flakons satur 20,5 līdz 25,0 ml šķīduma, kas atbilst 7400 MBq aktivitātes infūzijas dienā un laikā. Flakons ir iepakots ar plastmasu pārklātā svina aizsargkonteinerā.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Advanced Accelerator Applications 20 rue Diesel 01630, Saint Genis Pouilly Francija
Ražotāji Advanced Accelerator Applications Ibérica, S.L.U. Polígono Industrial la Cuesta – Sector 3 Parcelas 1 y 2 La Almunia de Doña Godina 50100 Zaragoza Spānija
Advanced Accelerator Applications (Italy) S.r.l Via Piero Maroncelli 40/42 47014 Meldola (FC) Itālija
Advanced Accelerator Applications (Italy) S.r.l Via Ribes 5 10010 Colleretto Giacosa (TO) Itālija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

AT, BE, BG, CZ, FR, HR, HU, IS, LU, LV, LT, MT, NL, RO, SI, SK Advanced Accelerator Applications Tel/Tél/Teл/Sími: + 33 4 50 99 30 70

IE/UK Advanced Accelerator Applications UK Limited Tel: + 44 1761 404 277

CY, EL ΒΙΟΚΟΣΜΟΣ ΑΕΒΕ Τηλ: + 30 22920 63900

IT Advanced Accelerator Applications (Italy) S.r.l Tel: + 39 0125 561211

DE

PL

Advanced Accelerator Applications Germany GmbH Advanced Accelerator Applications Polska Sp. z o. o.

Tel: + 49 228 925 8830

Tel: + 48 22 572 15 55

DK, EE, FI, NO, SE SAM Nordic Tel/Puh/Tlf: + 46 8 720 5822
ES Advanced Accelerator Applications Ibérica, S.L.U. Tel: + 34 97 660 0126

PT Advanced Accelerator Applications (Portugal), Unipessoal, Lda Tel: + 351 211 212 018

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
42

Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem: Pilns Lutathera zāļu apraksts ir pieejams produkta iepakojumā kā atsevišķs dokuments, tā mērķis ir veselības aprūpes speciālistiem sniegt papildu zinātnisku un praktisku informāciju par šā radiofarmaceitiskā līdzekļa ievadīšanu un lietošanu. Lūdzu, skatiet zāļu aprakstu.
43