Lorviqua

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamajām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamajām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lorviqua 25 mg apvalkotās tabletes Lorviqua 100 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Lorviqua 25 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 25 mg lorlatiniba (lorlatinib). Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 1,58 mg laktozes monohidrāta. Lorviqua 100 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 100 mg lorlatiniba (lorlatinib). Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 4,20 mg laktozes monohidrāta. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete (tablete). Lorviqua 25 mg apvalkotās tabletes Apaļa (8 mm) tūlītējas iedarbības apvalkotā tablete gaiši rozā krāsā; vienā pusē iespiests uzraksts “Pfizer”, otrā pusē – uzraksts “25” un “LLN”. Lorviqua 100 mg apvalkotās tabletes Ovāla (8,5 × 17 mm) tūlītējas iedarbības apvalkotā tablete tumši rozā krāsā; vienā pusē iespiests uzraksts “Pfizer”, otrā pusē – uzraksts “LLN 100”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Lorviqua monoterapijā ir paredzēts anaplastiskās limfomas kināzes (ALK) pozitīva, progresējoša nesīkšūnu plaušu vēža (NSŠPV) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuru slimība ir progresējusi pēc ārstēšanas ar:
 alektinibu vai ceritinibu kā pirmo ALK tirozīnkināzes inhibitoru (TKI); vai  krizotinibu un vismaz vienu citu ALK TKI.
2

4.2. Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar lorlatinibu jāuzsāk un jāuzrauga ārstam ar pieredzi pretvēža zāļu lietošanā.

Devas

Ieteicamā deva ir 100 mg lorlatiniba iekšķīgi vienu reizi dienā.

Ārstēšanas ilgums Ārstēšanu ar lorlatinibu ieteicams turpināt tik ilgi, kamēr pacientam ir klīnisks ieguvums no terapijas bez nepieņemamas toksicitātes.

Atlikta vai izlaista deva Ja Lorviqua deva ir izlaista, tad tā jālieto, tiklīdz pacients atceras, izņemot gadījumus, kad līdz nākamās devas lietošanai palicis mazāk par 4 stundām. Šajā gadījumā pacientam nav jālieto izlaistā deva. Pacienti nedrīkst vienlaicīgi lietot 2 devas, lai aizvietotu izlaistu devu.

Devas pielāgošana Ņemot vērā individuālu drošumu un panesamību, var būt nepieciešams pārtraukt zāļu lietošanu vai samazināt devu. Lorlatiniba devas samazināšanas līmeņi ir apkopoti tālāk:  pirmā devas samazināšana: 75 mg iekšķīgi vienu reizi dienā;  otrā devas samazināšana: 50 mg iekšķīgi vienu reizi dienā.

Lorlatiniba lietošana jāpārtrauc pilnīgi, ja pacients nepanes 50 mg devu iekšķīgi vienu reizi dienā.

Devas pielāgošanas ieteikumi toksicitātes gadījumā un pacientiem, kuriem attīstās atrioventrikulārā (AV) blokāde, ir norādīti 1. tabulā.

1. tabula. Ieteicamās lorlatiniba devas pielāgošana nevēlamo blakusparādību gadījumā

Nevēlamā blakusparādībaa

Lorlatiniba deva

Hiperholesterinēmija vai hipertrigliceridēmija

Viegla hiperholesterinēmija

(holesterīna līmenis no NAR līdz

300 mg/dl vai no NAR līdz 7,75 mmol/l)

VAI

Vidēji smaga hiperholesterinēmija (holesterīna līmenis 301–400 mg/dl vai 7,76–10,34 mmol/l)

VAI

Viegla hipertrigliceridēmija (triglicerīdu līmenis 150–300 mg/dl vai 1,71–3,42 mmol/l)
VAI

Uzsākt vai pielāgot lipīdu līmeni pazeminošo terapijub saskaņā ar attiecīgo zāļu parakstīšanas informāciju; turpināt lietot tādu pašu lorlatiniba devu

Vidēji smaga hipertrigliceridēmija (triglicerīdu līmenis 301–500 mg/dl vai 3,43–5,7 mmol/l)

3

1. tabula. Ieteicamās lorlatiniba devas pielāgošana nevēlamo blakusparādību gadījumā

Nevēlamā blakusparādībaa

Lorlatiniba deva

Smaga hiperholesterinēmija

(holesterīna līmenis 401–500 mg/dl vai 10,35–12,92 mmol/l)
VAI
Smaga hipertrigliceridēmija (triglicerīdu līmenis 501–1000 mg/dl vai

Uzsākt lipīdu līmeni pazeminošu terapijub; ja jau
saņem lipīdu līmeni pazeminošu terapiju, palielināt šīs terapijas devub saskaņā ar attiecīgo zāļu parakstīšanas
informāciju vai mainīt uz jaunu lipīdu līmeni pazeminošu terapijub. Turpināt lietot tādu pašu
lorlatiniba devu bez pārtraukuma

5,71–11,4 mmol/l)

Uzsākt lipīdu līmeni pazeminošu terapijub vai palielināt šīs terapijas devub saskaņā ar attiecīgo zāļu

lietošanas informāciju, vai mainīt uz jaunu lipīdu līmeni pazeminošu terapijub. Pārtraukt lorlatiniba

Dzīvībai bīstama hiperholesterinēmija (holesterīna līmenis lielāks par 500 mg/dl vai lielāks par 12,92 mmol/l)

lietošanu, līdz hiperholesterinēmijas un/vai hipertrigliceridēmijas smaguma pakāpe samazinās līdz vidēji smagai vai vieglai.

VAI
Dzīvībai bīstama hipertrigliceridēmija (triglicerīdu līmenis lielāks par 1000 mg/dl

Atsākt lietot tādu pašu lorlatiniba devu, vienlaicīgi
nozīmējot maksimālo lipīdu līmeni pazeminošu terapijub saskaņā ar attiecīgo zāļu parakstīšanas
informāciju.

vai lielāks par 11,4 mmol/l)

Ja smaga hiperholesterinēmija un/vai

hipertrigliceridēmija atkārtojas, neskatoties uz maksimālo lipīdu līmeni pazeminošu terapijub saskaņā

ar attiecīgo zāļu parakstīšanas informāciju, samazināt

lorlatiniba devu par 1 līmeni

Iedarbība uz centrālo nervu sistēmu (kognitīvās, garastāvokļa vai runas izmaiņas)

2. pakāpe: vidēji smaga

Pārtraukt devas lietošanu, līdz toksicitāte ir vienāda ar

VAI

1. pakāpi vai mazāka. Pēc tam atsākt lorlatiniba

lietošanu, samazinot devu par 1 līmeni.

3. pakāpe: smaga

4. pakāpe: dzīvībai bīstama/indicēta steidzama iejaukšanās

Pilnīgi pārtraukt lorlatiniba lietošanu

Lipāzes/amilāzes līmeņa paaugstināšanās

3. pakāpe: smaga

Pārtraukt lorlatiniba lietošanu, līdz lipāzes vai

VAI

amilāzes līmenis atgriežas sākotnējā stāvoklī. Pēc tam

atsākt lorlatiniba lietošanu, samazinot devu par 1

4. pakāpe: dzīvībai bīstama/indicēta

līmeni

steidzama iejaukšanās

Intersticiāla plaušu slimība (IPS)/pneimonīts

Pārtraukt lorlatiniba lietošanu, līdz simptomi ir

atgriezušies sākotnējā stāvoklī, un apsvērt

1. pakāpe: viegla

kortikosteroīdu lietošanas uzsākšanu. Atsākt lorlatiniba lietošanu, samazinot devu par 1 līmeni.

VAI

2. pakāpe: vidēji smaga

Pilnīgi pārtraukt lorlatiniba lietošanu, ja, IPS/pneimonīts atkārtojas vai nenotiek atveseļošanās pēc 6 nedēļu ilgas terapijas ar lorlatinibu pārtraukšanas un ārstēšanas ar steroīdiem

4

1. tabula. Ieteicamās lorlatiniba devas pielāgošana nevēlamo blakusparādību gadījumā

Nevēlamā blakusparādībaa

Lorlatiniba deva

3. pakāpe: smaga

VAI Pilnīgi pārtraukt lorlatiniba lietošanu

4. pakāpe: dzīvībai bīstama/indicēta steidzama iejaukšanās
PR intervāla pagarināšanās/atrioventrikulārā (AV) blokāde

Pirmās pakāpes AV blokāde: asimptomātiska

Turpināt lietot tādu pašu lorlatiniba devu bez pārtraukuma. Apsvērt vienlaicīgi lietoto zāļu ietekmi, izvērtēt un koriģēt elektrolītu līdzsvara traucējumus, kas var pagarināt PR intervālu. Kontrolēt EKG/simptomus, kas potenciāli saistīti ar AV blokādi

Pirmās pakāpes AV blokāde: simptomātiska
Otrās pakāpes AV blokāde: asimptomātiska
Otrās pakāpes AV blokāde: simptomātiska
Pilna AV blokāde

Pārtraukt lorlatiniba lietošanu. Apsvērt vienlaicīgi lietoto zāļu ietekmi, izvērtēt un koriģēt elektrolītu līdzsvara traucējumus, kas var pagarināt PR intervālu. Kontrolēt EKG/simptomus, kas potenciāli saistīti ar AV blokādi. Ja simptomi izzūd, atsākt lorlatiniba lietošanu, samazinot devu par 1 līmeni Pārtraukt lorlatiniba lietošanu. Apsvērt vienlaicīgi lietoto zāļu ietekmi, izvērtēt un koriģēt elektrolītu līdzsvara traucējumus, kas var pagarināt PR intervālu. Kontrolēt EKG/simptomus, kas potenciāli saistīti ar AV blokādi. Ja turpmākās EKG neuzrāda otrās pakāpes AV blokādi, atsākt lorlatiniba lietošanu, samazinot devu par 1 līmeni. Pārtraukt lorlatiniba lietošanu. Apsvērt vienlaicīgi lietoto zāļu ietekmi, izvērtēt un koriģēt elektrolītu līdzsvara traucējumus, kas var pagarināt PR intervālu. Nosūtīt sirdsdarbības novērošanai un kontrolei. Apsvērt elektrokardiostimulatora implantāciju, ja simptomātiska AV blokāde neizzūd. Ja simptomi un otrās pakāpes AV blokāde izzūd vai pacienti atgriežas pirmās pakāpes asimptomātiskas AV blokādes stāvoklī, atsākt lorlatiniba lietošanu, samazinot devu par 1 līmeni Pārtraukt lorlatiniba lietošanu. Apsvērt vienlaicīgi lietoto zāļu ietekmi, izvērtēt un koriģēt elektrolītu līdzsvara traucējumus, kas var pagarināt PR intervālu. Nosūtīt sirdsdarbības novērošanai un kontrolei. Smagu, ar AV blokādi saistītu simptomu gadījumā var būt indicēta elektrokardiostimulatora implantācija. Ja AV blokādi neizdodas novērst, var apsvērt pastāvīga elektrokardiostimulatora implantāciju.

Ja elektrokardiostimulators ir ievietots, atsākt lietot pilnu lorlatiniba devu. Ja elektrokardiostimulators nav ievietots, atsākt lorlatiniba lietošanu, samazinot devu par 1 līmeni, tikai tad, kad simptomi izzūd un PR intervāls ir mazāks par 200 ms

5

1. tabula. Ieteicamās lorlatiniba devas pielāgošana nevēlamo blakusparādību gadījumā

Nevēlamā blakusparādībaa

Lorlatiniba deva

Citas nevēlamās blakusparādības

1. pakāpe: viegla

Apsvērt devas saglabāšanu vai samazināt par 1 devas VAI
līmeni atbilstoši klīniskām indikācijām

2. pakāpe: vidēji smaga

Pārtraukt lorlatiniba lietošanu, līdz simptomi mazinās

Lielāka vai vienāda ar 3. pakāpi: smaga

vismaz līdz 2. pakāpei vai sākotnējam stāvoklim. Pēc tam atsākt lorlatiniba lietošanu, samazinot devu par 1

līmeni

Saīsinājumi: CTCAE = vispārējie nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritēriji (Common Terminology

Criteria for Adverse Events); EKG = elektrokardiogramma; HMG CoA = 3-hidroksi-3-metilglutarila

koenzīms A; NCI = Nacionālais Vēža institūts (National Cancer Institute); NAR = normas augšējā robeža. a Pakāpju kategorijas pamatojas uz NCI CTCAE klasifikāciju. b Lipīdu līmeņi pazeminoša terapija var ietvert HMG CoA reduktāzes inhibitoru, nikotīnskābi, fibrīnskābes

atvasinājumus vai omega-3 taukskābju etilesterus.

Spēcīgi citohroma P-450 (CYP) 3A4/5 inhibitori Lietojot lorlatinibu vienlaicīgi ar zālēm, kas ir spēcīgi CYP3A4/5 inhibitori, un greipfrūtu sulas izstrādājumiem, lorlatiniba koncentrācija plazmā var paaugstināties. Vienlaicīgai lietošanai jāapsver alternatīvas zāles ar mazāk iespējamu CYP3A4/5 inhibīciju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja vienlaicīgi nepieciešams lietot spēcīgu CYP3A4/5 inhibitoru, lorlatiniba sākuma deva 100 mg vienu reizi dienā ir jāsamazina līdz 75 mg devai vienu reizi dienā (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu). Ja spēcīga CYP3A4/5 inhibitora vienlaicīga lietošana tiek pārtraukta, jāatsāk lietot tādu pašu lorlatiniba devu kā pirms spēcīga CYP3A4/5 inhibitora lietošanas, kad būs pagājuši spēcīga CYP3A4/5 inhibitora 3– 5 eliminācijas pusperiodi.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi) Pacientiem vecumā no 65 gadiem un vecākiem ieteikumus par devām nevar sniegt, jo par šo populāciju pieejami ierobežoti dati (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar normālu nieru darbību un viegliem vai vidēji smagiem (CLcr: ≥ 30 ml/min) nieru darbības traucējumiem, pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, devas pielāgošana nav nepieciešama. Informācija par lorlatiniba lietošanu pacientiem ar smagiem (CLcr: < 30 ml/min) nieru darbības traucējumiem ir ļoti ierobežota. Tādēļ pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem lorlatiniba lietošana nav ieteicama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Informācija par lorlatiniba lietošanu pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem nav pieejama. Tādēļ lorlatiniba lietošana pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija Lorlatiniba lietošanas drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Lorviqua paredzēts iekšķīgai lietošanai.

6

Pacientiem jāiesaka lietot lorlatiniba devu aptuveni vienā un tajā pašā laikā katru dienu neatkarīgi no ēdienreizēm (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tabletes jānorij veselas (pirms norīšanas tabletes nedrīkst sakost, sasmalcināt vai sadalīt). Tableti nedrīkst norīt, ja tā ir pārlauzta, saplaisājusi vai citādi bojāta.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret lorlatinibu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Vienlaicīga spēcīgu CYP3A4/5 induktoru lietošana (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hiperlipidēmija
Lorlatiniba lietošana ir saistīta ar holesterīna un triglicerīdu līmeņa paaugstināšanos serumā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Laika mediāna līdz brīdim, kad notika holesterīna un triglicerīdu smaga paaugstināšanās serumā, ir attiecīgi 201 diena (diapazons: no 42 līdz 518 dienām) un 127 dienas (diapazons: no 15 līdz 358 dienām). Holesterīna un triglicerīdu līmenis serumā jānosaka pirms lorlatiniba lietošanas uzsākšanas; 2, 4 un 8 nedēļas pēc lorlatiniba lietošanas uzsākšanas un regulāri pēc tam. Ja nepieciešams, uzsāciet lietot lipīdu līmeni pazeminošas zāles vai palieliniet to devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Iedarbība uz centrālo nervu sistēmu
Pacientiem, kuri saņem lorlatinibu, ir novēroti centrālās nervu sistēmas (CNS) darbības traucējumi, tajā skaitā kognitīvo funkciju, garastāvokļa un runas izmaiņas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem attīstās CNS darbības traucējumi, var būt nepieciešama devas pielāgošana vai zāļu lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Atrioventrikulārā blokāde
Lorlatinibs tika pētīts pacientu populācijā, no kuras tika izslēgti pacienti ar otrās vai trešās pakāpes AV blokādi (izņemot pacientus ar elektrokardiostimulatoru) vai jebkāda veida AV blokādi ar PR intervālu > 220 ms. Pacientiem, kuri saņēma lorlatinibu, ir ziņots par PR intervāla pagarināšanos un AV blokādi (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pirms lorlatiniba lietošanas uzsākšanas un katru mēnesi pēc tam jākontrolē EKG, jo īpaši pacientiem ar noslieci uz klīniski nozīmīgu sirdsdarbības traucējumu parādīšanos. Pacientiem, kuriem attīstās AV blokāde, var būt nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Sirds kreisā kambara izsviedes frakcijas samazināšanās
Pacientiem, kuri lieto lorlatinibu un kuriem sākotnējā stāvoklī un vismaz vienā novērošanas reizē tika novērtēta sirds kreisā kambara izsviedes frakcija (left ventricular ejection fraction – LVEF), ir ziņots par LVEF samazināšanos. Pamatojoties uz pieejamiem klīnisko pētījumu datiem, nav iespējams noteikt cēlonisko saistību sirds kontraktilitātes izmaiņām ar lorlatiniba lietošanu. Pacientiem ar sirds slimību riska faktoriem un pacientiem ar slimībām, kas var ietekmēt LVEF, ir jāapsver sirdsdarbības, tajā skaitā LVEF novērtējuma, kontrole ārstēšanas sākumā un tās laikā. Pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā rodas attiecīgas sirds slimību pazīmes/simptomi, ir jāapsver sirdsdarbības kontrole, tajā skaitā LVEF novērtēšana.
Lipāzes un amilāzes līmeņa paaugstināšanās
Pacientiem, kuri saņem lorlatinibu, novērota lipāzes un/vai amilāzes līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Laika mediāna līdz brīdim, kad notika lipāzes un amilāzes līmeņa paaugstināšanās serumā, bija attiecīgi 70 dienas (diapazons: no 7 līdz 696 dienām) un 41 diena (diapazons: no 7 līdz 489 dienām). Pacientiem, kuri lieto lorlatinibu, ir jāapsver pankreatīta risks, kas pastāv vienlaicīgas hipertrigliceridēmijas un/vai iespējamā iekšējā mehānisma dēļ. Pirms lorlatiniba terapijas sākuma un
7

regulāri pēc tam, ja tas klīniski indicēts, pacienti jānovēro, vai nerodas lipāzes un amilāzes līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Intersticiāla plaušu slimība/pneimonīts
Lietojot lorlatinibu, attīstījās nopietnas vai dzīvībai bīstamas plaušu nevēlamās blakusparādības, kas atbilst IPS/pneimonīta simptomiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ikvienu pacientu, kuram novēro elpošanas simptomu pasliktināšanos, kas liecina par IPS/pneimonītu (piemēram, aizdusa, klepus un drudzis), nekavējoties jāpārbauda uz IPS/pneimonītu. Lorlatiniba lietošana jāpārtrauc uz laiku un/vai pilnīgi, pamatojoties uz smaguma pakāpi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar citām zālēm
Pētījumā, ko veica veseliem brīvprātīgajiem, vienlaicīga lorlatiniba un rifampicīna – spēcīga CYP3A4/5 induktora – lietošana bija saistīta ar alanīnaminotransferāzes (ALAT) un aspartātaminotransferāzes (ASAT) līmeņa paaugstināšanos bez kopējā bilirubīna un sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.5. apakšpunktu). Vienlaicīga spēcīga CYP3A4/5 induktora lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Ja iespējams, ir jāizvairās no vienlaicīgas lietošanas ar vidēji spēcīgiem CYP3A4/5 induktoriem, jo tie arī var samazināt lorlatiniba koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Jāizvairās no lorlatiniba vienlaicīgas lietošanas ar CYP3A4/5 substrātiem ar šauriem terapeitiskajiem indeksiem, tajā skaitā, bet ne tikai, ar alfentanilu, ciklosporīnu, dihidroergotamīnu, ergotamīnu, fentanilu, hormonālās kontracepcijas līdzekļiem, pimozīdu, hinidīnu, sirolimu un takrolimu, jo lorlatinibs var pazemināt šo zāļu koncentrāciju (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Fertilitāte un grūtniecība
Lorlatiniba lietošanas laikā un vismaz 14 nedēļas pēc pēdējās devas lietošanas vīriešu dzimuma pacientiem, kuriem ir dzimumattiecības ar sievietēm reproduktīvā vecumā, ir jālieto efektīva kontracepcijas metode, tajā skaitā prezervatīvi, un vīriešiem, kuriem ir dzimumattiecības ar sievietēm grūtniecēm – jālieto prezervatīvi (skatīt 4.6. apakšpunktu). Ārstēšanas ar lorlatinibu laikā vīriešu fertilitāte var būt traucēta (skatīt 5.3. apakšpunktu). Vīriešiem pirms ārstēšanas ir jākonsultējas par efektīvu fertilitātes saglabāšanu. Sievietes reproduktīvā vecumā ir jāinformē, ka, lietojot lorlatinibu, jāizvairās no grūtniecības. Sievietēm lorlatiniba terapijas laikā ir jālieto ļoti efektīva nehormonālas kontracepcijas metode, jo lorlatinibs var padarīt hormonālo kontracepciju neefektīvu (skatīt 4.5. un 4.6. apakšpunktu). Ja nav iespējams pārtraukt hormonālās kontracepcijas metodes lietošanu, kopā ar hormonālo metodi ir jālieto prezervatīvs. Efektīva kontracepcija ir jāturpina vismaz 35 dienas pēc terapijas beigām (skatīt 4.6. apakšpunktu). Lorlatiniba ietekme uz sieviešu fertilitāti nav zināma.
Laktozes nepanesamība
Šīs zāles kā palīgvielu satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Nātrijs
Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā 25 mg vai 100 mg tabletē. Pacienti, kuriem nozīmēta diēta ar zemu nātrija saturu, jāinformē, ka šīs zāles būtībā ir nātriju nesaturošas.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Farmakokinētiskā mijiedarbība
In vitro dati liecina, ka lorlatinibu galvenokārt metabolizē CYP3A4 un uridīna difosfāta-glikuronoziltransferāze (UGT)1A4 ar nelielu CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 un UGT1A3
8

līdzdalību.
CYP3A4/5 induktori Rifampicīns – spēcīgs CYP3A4/5 induktors –, ko lietoja iekšķīgi 600 mg devā vienu reizi dienā 12 dienas, veseliem brīvprātīgajiem, kuri lietoja iekšķīgi vienu 100 mg lorlatiniba devu, samazināja vidējo lorlatiniba zemlīknes laukumu (AUC) par 85% un Cmax par 76%; novēroja arī ASAT un ALAT līmeņa paaugstināšanos. Vienlaicīga lorlatiniba lietošana kopā ar spēcīgiem CYP3A4/5 induktoriem (piemēram, rifampicīnu, karbamazepīnu, enzalutamīdu, mitotānu, fenitoīnu un asinszāli) var pazemināt lorlatiniba koncentrāciju plazmā. Spēcīga CYP3A4/5 induktora lietošana kopā ar lorlatinibu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Ja iespējams, jāizvairās no vienlaicīgas lietošanas ar vidēji spēcīgiem CYP3A4/5 induktoriem, jo tie arī var pazemināt lorlatiniba koncentrāciju plazmā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
CYP3A4/5 inhibitori Itrakonazols – spēcīgs CYP3A4/5 inhibitors –, ko lietoja iekšķīgi 200 mg devā vienu reizi dienā 5 dienas, veseliem brīvprātīgajiem, kuri iekšķīgi lietoja vienu 100 mg lorlatiniba devu, palielināja vidējo lorlatiniba AUC par 42% un Cmax par 24%. Vienlaicīga lorlatiniba lietošana kopā ar spēcīgiem CYP3A4/5 inhibitoriem (piemēram, boceprevīru, kobicistatu, itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, troleandomicīnu, vorikonazolu, ritonavīru, paritaprevīru kombinācijā ar ritonavīru un ombitasvīru un/vai dasabuvīru, kā arī ritonavīru kombinācijā ar elvitegravīru, indinavīru, lopinavīru vai tipranavīru) var paaugstināt lorlatiniba koncentrāciju plazmā. Produkti, kas satur greipfrūtus, arī var paaugstināt lorlatiniba koncentrāciju plazmā, un ir jāizvairās no to lietošanas. Jāapsver iespēja vienlaicīgi lietot alternatīvas zāles ar mazāku CYP3A4/5 inhibēšanas potenciālu. Ja vienlaicīgi jālieto spēcīgs CYP3A4/5 inhibitors, ieteicams samazināt lorlatiniba devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Zāles, kuru koncentrāciju plazmā lorlatinibs var mainīt
CYP3A4/5 substrāti In vitro pētījumi liecināja, ka lorlatinibs ir laika atkarīgs CYP3A4/5 inhibitors un induktors un tas aktivizē cilvēka pregnāna X receptoru (pregnane-X-receptor- PXR), izraisot indukciju kā kopējo efektu in vivo. Vienlaicīga lorlatiniba lietošana pacientiem samazināja iekšķīgi lietotā midazolāma AUC, kad midazolāmu lietoja vienu pašu, liecinot, ka lorlatinibs ir CYP3A4/5 induktors. Lorlatiniba 150 mg iekšķīga lietošana vienu reizi dienā 15 dienas samazināja vienas 2 mg iekšķīgi lietotās midazolāma (jutīga CYP3A substrāta) devas AUCinf un Cmax attiecīgi par 61% un 50%; tādēļ lorlatinibs ir vidēji spēcīgs CYP3A induktors. Tādēļ jāizvairās no lorlatiniba vienlaicīgas lietošanas ar CYP3A4/5 substrātiem ar šauriem terapeitiskajiem indeksiem, tajā skaitā, bet ne tikai, ar alfentanilu, ciklosporīnu, dihidroergotamīnu, ergotamīnu, fentanilu, hormonālās kontracepcijas līdzekļiem, pimozīdu, hinidīnu, sirolimu un takrolimu, jo lorlatinibs var pazemināt šo zāļu koncentrāciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Citu CYP inhibīcijas un indukcijas in vitro pētījumi Lorlatinibs var inhibēt CYP2C9.
In vitro pētījumi arī liecināja, ka lorlatinibs ir CYP2B6 induktors un aktivizē cilvēka konstituējošo androstāna receptoru (constitutive androstane receptor - CAR). Vienlaicīga lorlatiniba lietošana kopā ar CYP2B6 substrātiem (piemēram, bupropionu, efavirenzu) var pazemināt CYP2B6 substrāta koncentrāciju plazmā. In vitro lorlatinibam ir zems potenciāls izraisīt zāļu mijiedarbību, inducējot CYP1A2.
UGT inhibīcijas in vitro pētījumi In vitro pētījumi liecināja, ka lorlatinibam var inhibēt UGT1A1.
In vitro pētījumi ar zāļu transportolbaltumvielām In vitro pētījumi liecināja, ka lorlatinibs var inhibēt P-glikoproteīnu (P-gp, sistēmiski un kuņģa- zarnu [KZ] traktā), BCRP (KZ traktā), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 un OAT3 klīniski nozīmīgās koncentrācijās.
9

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības lorlatiniba lietošanas laikā. Ārstēšanas laikā ar lorlatinibu sievietēm ir nepieciešama ļoti efektīva nehormonāla kontracepcijas metode, jo lorlatinibs var padarīt hormonālās kontracepcijas līdzekļus neefektīvus (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Ja nav iespējams pārtraukt hormonālās kontracepcijas metodes lietošanu, kopā ar hormonālo metodi ir jālieto prezervatīvs. Efektīva kontracepcija ir jāturpina vismaz 35 dienas pēc terapijas pabeigšanas.
Ārstēšanas laikā ar lorlatinibu un vismaz 14 nedēļas pēc pēdējās devas lietošanas vīriešu dzimuma pacientiem, kuriem ir dzimumattiecības ar sievietēm reproduktīvā vecumā, ir jālieto efektīva kontracepcijas metode, tajā skaitā prezervatīvi, un vīriešiem, kuriem ir dzimumattiecības ar sievietēm grūtniecēm – jālieto prezervatīvi.
Grūtniecība
Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par embrija vai augļa toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Datu par lorlatiniba lietošanu grūtniecības laikā nav. Ja lorlatinibu lieto grūtniecēm, tas var izraisīt augļa bojājumus.
Lorlatiniba lietošana grūtniecības laikā vai sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, nav ieteicama.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai lorlatinibs un tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem.
Lorlatinibu nedrīkst lietot, barojot bērnu ar krūti. Barošana ar krūti ir jāpārtrauc lorlatiniba lietošanas laikā un 7 dienas pēc pēdējās devas lietošanas.
Fertilitāte
Pamatojoties uz neklīnisko drošuma pētījumu datiem, ārstēšana ar lorlatinibu var negatīvi ietekmēt vīriešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav zināms, vai lorlatinibs ietekmē sieviešu fertilitāti. Vīriešiem pirms ārstēšanas ir jākonsultējas par efektīvu fertilitātes saglabāšanu.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Lorlatinibs mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas laikā jāievēro piesardzība, jo pacientiem var būt ar CNS darbību saistītas nevēlamās blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības bija hiperholesterinēmija (84,4%), hipertrigliceridēmija (67,1%), tūska (54,6%), perifērā neiropātija (47,8%), kognitīvās izpausmes (28,8%), nogurums (28,1%), ķermeņa masas palielināšanās (26,4%) un garastāvokļa izpausmes (22,7%).
Nevēlamo blakusparādību dēļ deva tika samazināta 23,4% pacientu, kuri saņēma lorlatinibu. Visbiežākās nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ bija jāsamazina deva, bija tūska un perifērā neiropātija. Pilnīga terapijas pārtraukšana nevēlamo blakusparādību dēļ notika 3,1% pacientu, kuri
10

saņēma lorlatinibu. Visbiežākās nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ pilnīgi pārtrauca zāļu lietošanu, bija kognitīvās izpausmes.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

2. tabulā ir norādītas nevēlamās blakusparādības, kas radās pētījumā A 295 pieaugušiem pacientiem, kuriem ārstēja progresējošu NSŠPV ar lorlatiniba devu 100 mg vienu reizi dienā.

2. tabulā uzskaitītās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu sistēmas klasifikācijas un biežuma kategorijām, kas definētas šādā veidā: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (no ≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (no ≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to smaguma samazināšanās secībā.

2. tabula. Nevēlamā blakusparādības

Orgānu sistēmu klasifikācija un

Biežuma kategorija

Visas

3.–

nevēlamās blakusparādības

pakāpes 4. pakāpe

%

%

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Anēmija

Ļoti bieži

15,9

5,1

Vielmaiņas un uztures traucējumi Hiperholesterinēmijaa Hipertrigliceridēmijab

Ļoti bieži Ļoti bieži

84,4

16,6

67,1

16,6

Psihiskie traucējumi Garastāvokļa izpausmesc Halucinācijasd

Ļoti bieži Bieži

22,7

1,7

7,8

1,0

Nervu sistēmas traucējumi Kognitīvās izpausmese Perifērā neiropātijaf

Ļoti bieži Ļoti bieži

28,8

2,0

47,8

2,7

Galvassāpes Runas izpausmesg

Ļoti bieži Bieži

18,0

0,7

9,8

0,3

Acu bojājumi Redzes traucējumih

Ļoti bieži

15,3

0,3

Elpošanas sistēmas traucējumi,

krūškurvja un videnes slimības Pneimonītsi

Bieži

1,4

1,0

Kuņģa un zarnu trakta traucējumi

Caureja

Ļoti bieži

22,7

1,0

Slikta dūša

Ļoti bieži

18,3

0,7

Aizcietējums

Ļoti bieži

15,9

0

Ādas un zemādas audu bojājumi Izsitumij

Ļoti bieži

14,2

0,3

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas

bojājumi

Artralģija Mialģijak

Ļoti bieži Ļoti bieži

24,7

0,7

19,3

0

Vispārēji traucējumi un reakcijas

ievadīšanas vietā Tūskal Nogurumsm

Ļoti bieži Ļoti bieži

54,6

2,4

28,1

0,7

Izmeklējumi

Ķermeņa masas palielināšanās

Ļoti bieži

26,4

5,4

Paaugstināts lipāzes līmenis

Ļoti bieži

13,9

8,8

Paaugstināts amilāzes līmenis

Ļoti bieži

10,2

3,1

Pagarināts PR elektrokardiogrammā

Retāk

0,7

0

Nevēlamās blakusparādības, kas raksturo vienu un to pašu medicīnisko koncepciju vai stāvokli, tabulā iepriekš

tika apkopotas kopā un ziņotas kā viena nevēlamā blakusparādība. Termini, kas faktiski ziņoti pētījumos un

kas attiecas uz šo nevēlamo blakusparādību, ir norādīti iekavās, kā uzskaitīts tālāk.

11

a Hiperholesterinēmija (tajā skaitā paaugstināts holesterīna līmenis asinīs, hiperholesterinēmija). b Hipertrigliceridēmija (tajā skaitā paaugstināts triglicerīdu līmenis asinīs, hipertrigliceridēmija). c Garastāvokļa izpausmes (tajā skaitā afektīvi traucējumi, afektīvā labilitāte, agresija, uzbudinājums,
trauksme, nomākts garastāvoklis, depresija, eiforisks noskaņojums, aizkaitināmība, mānija, mainīgs garastāvoklis, garastāvokļa svārstības, personības izmaiņas, stress). d Halucinācijas (tajā skaitā dzirdes halucinācijas, halucinācijas, redzes halucinācijas). e Kognitīvās izpausmes (tajā skaitā orgānu sistēmas klasifikācijai (OSK) atbilstošie nervu sistēmas traucējumi: amnēzija, kognitīvie traucējumi, demence, uzmanības traucējumi, atmiņas traucējumi, garīgās veselības traucējumi, kā arī OSK atbilstošo psihisko traucējumu epizodes: uzmanības deficīts/hiperaktivitātes traucējumi, apjukuma stāvoklis, delīrijs, dezorientācija, lasīšanas traucējumi). Saistībā ar šiem efektiem OSK atbilstošie nervu sistēmas traucējumi tika ziņoti biežāk nekā OSK atbilstošie psihiskie traucējumi. f Perifērā neiropātija (tajā skaitā dedzināšanas sajūta, karpālā kanāla sindroms, dizestēzija, tirpas, gaitas traucējumi, hipoestēzija, muskuļu vājums, neiralģija, perifērā neiropātija, neirotoksicitāte, parestēzija, perifērā sensorā neiropātija, peroneālo nervu paralīze, maņu traucējumi). g Runas izpausmes (dizartrija, lēna runa, runas traucējumi). h Redzes traucējumi (tajā skaitā diplopija, fotofobija, fotopsija, neskaidra redzes, samazināts redzes asums, redzes traucējumi, stiklveida ķermeņa apduļķojumi). i Pneimonīts (tajā skaitā intersticiāla plaušu slimība, pneimonīts). j Izsitumi (tajā skaitā dermatitis acneiform, makulopapulozi izsitumi, niezoši izsitumi, izsitumi). k Mialģija (tajā skaitā skeleta muskuļu sāpes, mialģija). l Tūska (tajā skaitā zemādas audu tūska, tūska, perifērā tūska, perifērais pietūkums, pietūkums). m Nogurums (tajā skaitā astēnija, nogurums).
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Hiperholesterinēmija/hipertrigliceridēmija Ziņots par paaugstinātu holesterīna vai triglicerīdu līmeni serumā attiecīgi 84,4% un 67,1% pacientu. No tiem vieglas vai vidēji smagas nevēlamās hiperholesterinēmijas vai hipertrigliceridēmijas blakusparādības bija attiecīgi 67,8% un 50,5% pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Laika mediāna līdz hiperholesterinēmijas un hipertrigliceridēmijas sākumam bija 15 dienas (diapazons: no 1 līdz 399 dienām). Hiperholesterinēmijas un hipertrigliceridēmijas ilguma mediāna bija attiecīgi 381 un 405 dienas.
Iedarbība uz centrālo nervu sistēmu CNS nevēlamās blakusparādības galvenokārt bija kognitīvās izpausmes (28,8%), garastāvokļa izpausmes (22,7%) un runas izpausmes (9,8%), kas parasti pēc devas atlikšanas un/vai devas samazināšanas bija vieglas, pārejošas un atgriezeniskas (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Visbiežākās jebkuras pakāpes kognitīvo funkciju izpausmes bija atmiņas traucējumi (11,5%), un visbiežāk sastopamās 3. vai 4. pakāpes reakcijas bija kognitīvās izpausmes un apjukuma stāvoklis (katra reakcija – 0,7%). Visbiežāk sastopamās jebkuras pakāpes garastāvokļa izpausmes bija aizkaitināmība (6,1%), kas bija arī visbiežākā 3. vai 4. pakāpes reakcija (1,0%). Visbiežākie jebkuras pakāpes runas traucējumi bija dizartrija (4,1%), un visbiežāk sastopamā 3. vai 4. pakāpes reakcija bija lēna runa (0,3%). Kognitīvo, garastāvokļa un runas izpausmju sākuma laika mediāna bija attiecīgi 92, 44 un 42 dienas. Kognitīvo, garastāvokļa un runas izpausmju ilguma mediāna bija attiecīgi 224, 83 un 106 dienas.
Ziņošana par iespējamām nevēlamajām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Zāļu pārdozēšanas ārstēšana sastāv no vispārējiem atbalstošiem pasākumiem. Ņemot vērā to, ka ietekme uz PR intervālu ir atkarīga no devas, ieteicama EKG kontrole. Lorlatinibam nav antidota.
12

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE44
Darbības mehānisms
Lorlatinibs ir selektīvs adenozīntrifosfāta (ATF) konkurējošs ALK un c-ros onkogēna 1 (ROS1) tirozīnkināzes inhibitors.
Neklīniskajos pētījumos lorlatinibs inhibēja nemutētas ALK un klīniski nozīmīgas ALK mutācijas kināzes diapazona katalītisko darbību rekombinantajā enzīmā un šūnu analīzēs. Lorlatinibam bija izteikta pretvēža darbība pelēm ar audzēja ksenotransplantātiem, kas ekspresē adatveida mikrocaurulīšu saistītas proteīnveida 4 (EML4) saplūšanas ar ALK 1. variantu (v1), tajā skaitā ALK mutācijām L1196M, G1269A, G1202R un I1171T. Ir zināms, ka divas no šīm ALK mutācijām – G1202R un I1171T – nodrošina rezistenci pret alektinibu, brigatinibu, ceritinibu un krizotinibu. Lorlatinibs spēja šķērsot hematoencefālisko barjeru. Lorlatinibs uzrādīja aktivitāti pelēm ar ortotopiskiem EML4-ALK vai EML4-ALKL1196M smadzeņu audzēju implantiem.
Klīniskā efektivitāte Lorlatiniba lietošana, lai ārstētu ALK pozitīvu, progresējošu NSŠPV pēc ārstēšanas ar vienu otrās paaudzes ALK TKI, tika pētīta pētījumā A – vienas grupas, daudzcentru 1./2. fāzes pētījumā. Kopumā 139 pacienti ar ALK pozitīvu, progresējošu NSŠPV pēc ārstēšanas ar vienu otrās paaudzes ALK TKI, tika iekļauti pētījuma 2. fāzes daļā. Pacienti saņēma lorlatinibu iekšķīgi ieteicamajā devā 100 mg vienu reizi dienā nepārtraukti.
Primārais efektivitātes mērķa kritērijs pētījuma 2. fāzes daļā bija objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (objective response rate – ORR), ieskaitot intrakraniālo (intracranial – IC)-ORR, saskaņā ar neatkarīgu centrālo pārskatu (Independent Central Review – ICR), kas pamatojās uz modificētiem atbildes reakcijas vērtēšanas kritērijiem norobežotu audzēju gadījumā (modificētie RECIST versija 1.1). Sekundārie mērķa kritēriji bija atbildes reakcijas ilgums (duration of response – DOR), IC-DOR, laiks līdz audzēja atbildes reakcijai (time-to-tumour response – TTR) un dzīvildze bez progresēšanas (progression-free survival – PFS).
No 139 ALK pacientiem ar ALK pozitīvu, progresējošu NSŠPV pēc ārstēšanas ar vienu otrās paaudzes ALK TKI 56% bija sieviešu, 48% bija baltās rases pārstāvji, 38% - aziāti, un vecuma mediāna bija 53 gadi (diapazons: 29–83 gadi) ar 16% pacientu ≥ 65 gadu vecumā. Austrumu Sadarbības onkoloģijas grupas (Eastern Cooperative Oncology Group – ECOG) funkcionālā stāvokļa rādītāji 96% pacientu sākotnējā stāvoklī bija 0 vai 1. 67% pacientu sākotnējā stāvoklī bija metastāzes smadzenēs. No 139 pacientiem 20% iepriekš saņēma 1 ALK TKI, izņemot krizotinibu, 47% iepriekš saņēma 2 ALK TKI un 33% iepriekš saņēma 3 vai vairāk ALK TKI.
Pētījuma A galvenie efektivitātes rezultāti ir iekļauti 3. un 4. tabulā.
13

3. tabula. Kopējās efektivitātes rezultāti pētījumā A atkarībā no iepriekšējas ārstēšanas

Viens

Divi vai vairāki

iepriekšējs iepriekšēji ALK

ALK TKIa ar

TKI ar

Efektivitātes rādītājs

iepriekšēju

iepriekšēju

ķīmijterapiju ķīmijterapiju vai

vai bez tās

bez tās

(N = 28)

(N = 111)

Objektīvās atbildes reakcijas rādītājsb (95% TI)

42,9% (24,5; 62,8)

39,6% (30,5; 49,4)

Pilnīga atbildes reakcija, n

1

2

Daļēja atbildes reakcija, n

11

42

Atbildes reakcijas ilgums

Mediāna, mēneši (95% TI)

5,6

9,9

(4,2; NS)

(5,7; 24,4)

Dzīvildze bez progresēšanas

Mediāna, mēneši (95% TI)

5,5

6,9

(2,9; 8,2)

(5,4; 9,5)

Saīsinājumi: ALK = anaplastiskās limfomas kināze; TI = ticamības intervāls; ICR = neatkarīgs centrāls

pārskats (Independent Central Review); N/n = pacientu skaits; NS = nav sasniegts; TKI = tirozīnkināzes

inhibitors. a Alektinibs, brigatinibs vai ceritinibs.
b Saskaņā ar ICR.

4. tabula. Intrakraniālas* efektivitātes rezultāts pētījumā A atkarībā no iepriekšējas

ārstēšanas

Viens iepriekšējs ALK TKIa ar iepriekšēju

Divi vai vairāki

ķīmijterapiju vai bez iepriekšēji

Efektivitātes rādītājs

tās

ALK TKI ar

iepriekšēju

ķīmijterapiju

vai bez tās

Objektīvās atbildes reakcijas rādītājsb

(N = 9) 66,7%

(N = 48) 52,1%

(95% TI)

(29,9; 92,5)

(37,2; 66,7)

Pilnīga atbildes reakcija, n

2

10

Daļēja atbildes reakcija, n

4

15

Intrakraniālās atbildes reakcijas

ilgums

Mediāna, mēneši (95% TI)

NS (4,1; NS)

12,4 (6,0; NS)

Saīsinājumi: ALK = anaplastiskās limfomas kināze; TI = ticamības intervāls; ICR = neatkarīgs centrāls pārskats

(Independent Central Review); N/n = pacientu skaits; NS = nav sasniegts; TKI = tirozīnkināzes inhibitors. * Pacientiem ar vismaz vienu izmērāmu metastāzi smadzenēs sākotnējā stāvoklī. a Alektinibs, brigatinibs vai ceritinibs. b Saskaņā ar ICR.

Kopējā 139 pacientu efektivitātes populācijā 56 pacientiem bija apstiprināta objektīva atbildes reakcija, izmantojot ICR, ar TTR mediānu1,4 mēneši (diapazons: 1,2–16,6 mēneši). Aziātiem ORR bija 49,1% (95% TI: 35,1; 63,2) un pārējiem – 31,5% (95% TI: 21,1; 43,4). 31 pacientam ar apstiprinātu IC objektīvu audzēja atbildes reakciju un vismaz vienu izmērāmu metastāzi smadzenēs sākotnējā stāvoklī pēc ICR IC-TTR mediāna bija 1,4 mēneši (diapazons: 1,2–16,2 mēneši). Aziātiem IC ORR bija 54,5% (95% TI: 32,2; 75,6) un pārējiem – 46,4% (95% TI: 27,5; 66,1).

14

Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus lorlatinibam rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās plaušu vēža (sīkšūnu un nesīkšūnu vēža) indikācijai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
Šīs zāles ir reģistrētas “ar nosacījumiem”. Tas nozīmē, ka ir sagaidāmi papildu dati par šīm zālēm. Eiropas Zāļu aģentūra vismaz ik gadu pārbaudīs jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauninās šo zāļu aprakstu.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Lorlatiniba maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta ātri ar Tmax mediānu 1,2 stundas pēc vienas 100 mg devas un 2,0 stundas pēc vairāku 100 mg devu lietošanas vienu reizi dienā.
Pēc lorlatiniba tablešu iekšķīgas lietošanas vidējā absolūtā biopieejamība ir 80,8% (90% TI: 75,7; 86,2), salīdzinot ar intravenozu ievadīšanu.
Lorlatiniba lietošana kopā ar augsta tauku satura un augstas kaloritātes ēdienu izraisīja par 5% lielāku iedarbību nekā lietošana tukšā dūšā. Lorlatinibu var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.
Lietojot 100 mg devu vienu reizi dienā, ģeometriskā vidējā (procentuālais variācijas koeficients [VK]) maksimālā koncentrācija plazmā bija 577 (42) ng/ml un AUC24 bija 5650 (39) ng·h /ml pacientiem ar vēzi. Ģeometriskais vidējais (% VK) iekšķīgās lietošanas klīrenss bija 17,7 (39) l/h.
Izkliede
In vitro lorlatiniba saistīšanās ar cilvēka plazmas proteīniem ir 66% ar mērenu saistīšanos ar albumīnu vai ar α1-skābes glikoproteīnu.
Biotransformācija
Cilvēku organismā kā galvenais lorlatiniba vielmaiņas ceļš ir oksidācija un glikuronizācija. In vitro dati liecina, ka lorlatinibs galvenokārt tiek metabolizēts ar CYP3A4 un UGT1A4, ar nelielu CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 un UGT1A3 iesaisti.
Plazmā kā galvenais metabolīts, kas veidoja 21% no cirkulējošās radioaktivitātes, tika novērots lorlatiniba benzoskābes metabolīts, kas radās lorlatiniba amīda un aromātiskā ētera saišu oksidatīvās šķelšanās rezultātā. Oksidatīvās šķelšanās metabolīts ir farmakoloģiski neaktīvs.
Eliminācija
Lorlatiniba eliminācijas pusperiods plazmā pēc vienas 100 mg devas lietošanas bija 23,6 stundas. Pēc 100 mg radioaktīvi iezīmētas lorlatiniba devas iekšķīgas lietošanas vidēji 47,7% radioaktivitātes izdalījās urīnā un 40,9% radioaktivitātes izdalījās ar fēcēm, un kopējā vidējā izdalīšanās bija 88,6%.
Neizmainīts lorlatinibs bija galvenā sastāvdaļa cilvēka plazmā un fēcēs – attiecīgi 44% un 9,1% no kopējās radioaktivitātes. Mazāk nekā 1% neizmainīta lorlatiniba tika konstatēts urīnā.
Linearitāte/nelinearitāte
Pēc vienas devas lorlatiniba sistēmiskā iedarbība (AUCinf un Cmax) palielinājās atkarībā no devas 10– 200 mg devu diapazonā. Ir pieejams maz datu par 10–200 mg devu diapazonu, taču pēc vienas devas lietošanas AUCinf un Cmax linearitātes novirzes netika novērotas.
15

Līdzsvara koncentrācijā sistēmiskā iedarbība (AUC24 un Cmax) palielinājās mazāk nekā proporcionāli 10–200 mg devu diapazonā.
Turklāt līdzsvara koncentrācijā lorlatiniba iedarbība plazmā ir zemāka, nekā to paredz vienas devas farmakokinētika, un tas norāda uz kopējo laika atkarīgo pašindukcijas efektu.
Aknu darbības traucējumi
Tā kā lorlatinibs tiek metabolizēts aknās, aknu darbības traucējumi var paaugstināt lorlatiniba koncentrācijas plazmā. Klīniskie pētījumi tika veikti, izslēdzot pacientus, kuriem ASAT vai ALAT bija > 2,5 × NAR, vai, kuriem šis rādītājs ļaundabīga pamataudzēja dēļ bija > 5,0 × NAR, vai arī pacientus, kuriem kopējais bilirubīns bija > 1,5 × NAR. Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (n = 50) lorlatiniba iedarbības izmaiņas nebija klīniski nozīmīgas. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav ieteicama. Informācija par pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem nav pieejama.
Nieru darbības traucējumi
Mazāk nekā 1% no lietotās devas ir noteikts kā neizmainīts lorlatinibs urīnā. Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar viegliem (n = 103) vai vidēji smagiem (n = 41) nieru darbības traucējumiem (CLcr > 30 ml/min) lorlatiniba iedarbības izmaiņas nebija klīniski nozīmīgas. Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem sākuma devas pielāgošana nav ieteicama. Informācija par lorlatiniba lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr < 30 ml/min) ir ierobežota (n = 1).
Vecums, dzimums, rase, ķermeņa masa un fenotips
Populācijas farmakokinētikas analīze pacientiem ar progresējošu NSŠPV un veseliem brīvprātīgajiem liecina, ka vecumam, dzimumam, rasei, ķermeņa masai un fenotipam nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz CYP3A5 un CYP2C19.
Sirds elektrofizioloģija
Pētījumā A 2 pacientiem (0,7%) absolūtās QTc (QTcF) vērtības pēc Fridericia korekcijas bija > 500 ms un 5 pacientiem (1,8%) QTcF mainījās no sākotnējā stāvokļa par > 60 ms.
Turklāt vienreizējas iekšķīgas lorlatiniba devas lietošanas (50 mg, 75 mg un 100mg) ar un bez 200 mg itrakonazola vienu reizi dienā ietekme tika novērtēta divvirzienu krusteniskajā pētījumā 16 veseliem brīvprātīgajiem. Vidējais QTc rādītājs šajā pētījumā nepalielinājās novērotās vidējās lorlatiniba koncentrācijas gadījumā.
295 pacientiem, kuri saņēma lorlatinibu ieteicamajā devā 100 mg vienu reizi dienā un kuriem bija EKG mērījums pētījumā A, lorlatinibs tika pētīts populācijā, no kuras tika izslēgti pacienti ar QTc intervālu > 470 msek. Šajā pētījuma populācijā maksimālā vidējā PR intervāla vērtība sākotnējā stāvoklī bija 16,4 ms (divpusēja 90% TI augšējā robeža 19,4 ms) (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu). No tiem 7 pacientiem bija sākotnējā stāvokļa PR > 200 ms. Pēc lorlatiniba lietošanas 14% pacientu no 284 pacientiem ar PR intervālu < 200 ms novēroja PR intervāla pagarināšanos ≥ 200 ms. PR intervāla pagarināšanās attīstījās atkarībā no koncentrācijas. Atrioventrikulārā blokāde attīstījās 1,0% pacientu.
Pacientiem, kuriem attīstās PR intervāla pagarināšanās, var būt nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
16

5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitāte
Galvenā novērotā toksicitāte bija iekaisums vairākos audos (žurkām – ādas un kakla audos, suņiem – plaušu, trahejas, ādas, limfmezglu un/vai mutes dobuma audos, tajā skaitā apakšžokļa kaulā; saistīts ar leikocītu, fibrinogēna un/vai globulīna līmeņa paaugstināšanos un albumīna līmeņa pazemināšanos) un izmaiņas aizkuņģa dziedzerī (amilāzes un lipāzes līmeņa paaugstināšanās), hepatobiliārajā sistēmā (ar aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos), tēviņu reproduktīvajā sistēmā, sirds un asinsvadu sistēmā, nierēs un kuņģa un zarnu traktā, perifērajos nervos un CNS (iespējami kognitīvo funkciju traucējumi) lietojot devu, kas līdzvērtīga klīniskajai iedarbībai cilvēkam, lietojot ieteicamo devu). Dzīvniekiem pēc akūtas devas lietošanas (apmēram 2,6 reizes lielākas nekā klīniskā iedarbība cilvēkam pēc vienas 100 mg devas lietošanas, pamatojoties uz Cmax) tika novērotas arī asinsspiediena, sirdsdarbības ātruma, QRS kompleksa un PR intervāla izmaiņas. Visas atrades mērķa orgānos, izņemot aknu žultsvadu hiperplāziju, bija daļēji vai pilnīgi atgriezeniskas.
Genotoksicitāte
Lorlatinibs nav mutagēns, bet ir aneigēns in vitro un in vivo, un aneigēnitāti nenovēroja, lietojot devas, kuru iedarbība bija aptuveni 16,5 reizes lielāka nekā klīniskā iedarbība cilvēkam, lietojot 100 mg, pamatojoties uz AUC.
Kancerogenitāte
Kancerogenitātes pētījumi ar lorlatinibu nav veikti.
Reproduktīvā toksicitāte
Žurkām un suņiem novēroja sēklinieku kanāliņu cauruļveida deģenerāciju un/vai atrofiju un epididimālas izmaiņas (iekaisumu un/vai vakuolizāciju). Priekšdziedzerī suņiem tika novērota minimālu un vieglu dziedzera atrofiju, lietojot devu, kuras iedarbība ir līdzvērtīga klīniskajai iedarbībai cilvēkam ieteicamās devas gadījumā). Ietekme uz tēviņu reproduktīvajiem orgāniem bija daļēji vai pilnīgi atgriezeniska.
Embrija un augļa toksicitātes pētījumos, kas veikti ar žurkām un trušiem, novēroja palielinātu embrija mirstību, samazinātu augļa ķermeņa masu un malformācijas. Augļa morfoloģiskās patoloģijas bija rotētas ekstremitātes, polidaktīlija, gastrošīze, nieru malformācijas, kupolveida galva, augstas arkveida aukslējas un smadzeņu ventrikulu dilatācija. Iedarbība, lietojot mazākās devas ar ietekmi uz embriju vai augli dzīvniekiem, bija līdzvērtīga klīniskajai iedarbībai cilvēkam, lietojot 100 mg, pamatojoties uz AUC.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols
Mikrokristāliskā celuloze Kalcija hidrogēnfosfāts Nātrija cietes glikolāts Magnija stearāts
Tabletes apvalks
Hipromeloze Laktozes monohidrāts
17

Makrogols Triacetīns Titāna dioksīds (E171) Melnais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 2 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs OPA/Al/PVH blisteri ar alumīnija folijas pamatni, kas satur 10 apvalkotās tabletes. Lorviqua 25 mg apvalkotās tabletes Katrs iepakojums satur 120 apvalkotās tabletes 12 blisteros Lorviqua 100 mg apvalkotās tabletes Katrs iepakojums satur 30 apvalkotās tabletes 3 blisteros Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1355/001 EU/1/19/1355/002
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
18

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
19

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI
VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU
UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU E. ĪPAŠAS SAISTĪBAS, LAI VEIKTU PĒCREĢISTRĀCIJAS
PASĀKUMUS ZĀLĒM, KAS REĢISTRĒTAS AR NOSACĪJUMIEM
20

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Betriebsstätte Freiburg Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Vācija

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

E. ĪPAŠAS SAISTĪBAS, LAI VEIKTU PĒCREĢISTRĀCIJAS PASĀKUMUS ZĀLĒM, KAS REĢISTRĒTAS AR NOSACĪJUMIEM

Tā kā šī ir reģistrācija ar nosacījumiem un saskaņā ar EK Regulas Nr. 726/2004 14. pantu, RAĪ noteiktajā laika posmā jāpabeidz šādi pasākumi:

Apraksts
Lai turpmāk apstiprinātu lorlatiniba efektivitāti un drošumu, ārstējot pacientus ar ALK pozitīvu NSŠPV, RAĪ jāiesniedz III fāzes pētījuma CROWN (1006) klīniskā pētījuma ziņojums, kurā salīdzināta lorlatiniba un krizotiniba pirmās izvēles terapija ALK pozitīva NSŠPV ārstēšanā. Klīniskā pētījuma ziņojums jāiesniedz līdz:

Izpildes termiņš 2021. gada 31. decembris

21

Lai turpmāk apstiprinātu lorlatiniba efektivitāti pacientiem, kuriem slimība progresēja pēc alektiniba vai ceritiniba kā pirmās ALK TKI terapijas, RAĪ ir jāveic prospektīvs vienas grupas pētījums pacientiem vienādos apstākļos. Klīniskā pētījuma ziņojums jāiesniedz līdz:

2024. gada 30. jūnijs

22

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
23

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
24

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lorviqua 25 mg apvalkotās tabletes lorlatinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 25 mg lorlatiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi (sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 120 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
25

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1355/001 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Lorviqua 25 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
26

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lorviqua 25 mg tabletes lorlatinib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Pfizer (kā RAĪ logotips) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
27

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lorviqua 100 mg apvalkotās tabletes lorlatinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 100 mg lorlatiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi (sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
28

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1355/002 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Lorviqua 100 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
29

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lorviqua 100 mg tabletes lorlatinib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Pfizer (kā RAĪ logotips) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
30

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
31

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Lorviqua 25 mg apvalkotās tabletes Lorviqua 100 mg apvalkotās tabletes
lorlatinib
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms šo zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Lorviqua un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Lorviqua lietošanas 3. Kā lietot Lorviqua 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Lorviqua 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Lorviqua un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Lorviqua Lorviqua satur aktīvo vielu lorlatinibu – zāles, ko lieto pieaugušajiem, lai ārstētu progresējošu plaušu vēža veidu, ko sauc par nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV). Lorviqua pieder zāļu grupai, kas inhibē enzīmu, ko sauc par anaplastiskās limfomas kināzi (ALK). Lorviqua tiek nozīmēts tikai pacientiem, kuriem ir izmaiņas ALK gēnā. Skatīt punktu “Kā darbojas Lorviqua” tālāk tekstā.
Kādam nolūkam Lorviqua lieto Lorviqua var nozīmēt Jums ja:
- Jūs iepriekš saņēmāt ārstēšanu ar zālēm, ko sauc par alektinibu vai ceritinibu, kas ir ALK inhibitori, vai
- Jūs iepriekš saņēmāt ārstēšanu ar krizotinibu un pēc tam ar citu ALK inhibitoru.
Kā darbojas Lorviqua Lorviqua nomāc noteikta veida enzīmu, ko sauc par tirozīnkināzi, un izraisa vēža šūnu bojāeju pacientiem, kuriem ir izmaiņas ALK gēnos. Lorviqua tiek nozīmēts tikai pacientiem, kuru slimība ir radusies no izmaiņām ALK tirozīnkināzes gēnā.
Ja Jums ir jebkādi jautājumi par to, kā darbojas Lorviqua vai kāpēc šīs zāles Jums ir nozīmētas, jautājiet savam ārstam.
2. Kas Jums jāzina pirms Lorviqua lietošanas
Nelietojiet Lorviqua šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret lorlatinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jūs lietojat jebkuras no šīm zālēm:
 rifampicīns (lieto tuberkulozes ārstēšanai);
32

 karbamazepīns, fenitoīns (lieto epilepsijas ārstēšanai);  enzalutamīds (lieto priekšdziedzera vēža ārstēšanai);  mitotāns (lieto virsnieru dziedzera vēža ārstēšanai);  zāles, kas satur divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum, augu izcelsmes līdzeklis).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Lorviqua lietošanas konsultējieties ar ārstu: - ja Jums ir augsts holesterīna vai triglicerīdu līmenis asinīs; - ja Jums ir augsts enzīmu, kas pazīstami kā amilāze vai lipāze, līmenis asinīs vai stāvoklis, ko sauc
par pankreatītu, kas var izraisīt šo enzīmu līmeņu paaugstināšanos; - ja Jums ir sirdsdarbības traucējumi, tajā skaitā sirds mazspēja, lēna sirdsdarbība, vai
elektrokardiogrammas (EKG) rezultāti ir parādījuši, ka Jums ir sirds elektriskās aktivitātes traucējumi, kas pazīstami kā pagarināts PR intervāls vai AV blokāde; - ja Jums ir klepus, sāpes krūtīs, elpas trūkums vai elpošanas simptomu pasliktināšanās vai kādreiz ir bijis plaušu stāvoklis, ko sauc par pneimonītu.
Ja neesat pārliecināts, pirms Lorviqua lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums rodas: - sirdsdarbības traucējumi. Nekavējoties pastāstiet savam ārstam par izmaiņām sirdsdarbībā (ātrs vai
lēns pulss), reiboni, ģīboni vai elpas trūkumu. Šie simptomi var norādīt uz sirdsdarbības traucējumiem. Ārsts var izmeklēt Jūs, lai ārstēšanas laikā ar Lorviqua noteiktu, vai Jums nav sirdsdarbības traucējumu. Ja rezultāti ir patoloģiski, ārsts var izlemt samazināt Jūsu Lorviqua devu vai pārtraukt ārstēšanu; - runas problēmas, apgrūtināta runāšana, tajā skaitā neskaidra vai lēna runa. Ārsts var turpināt izmeklējumus un var nolemt samazināt Lorviqua devu vai pārtraukt ārstēšanu; - garastāvokļa vai atmiņas traucējumi, piemēram, izmaiņas garastāvoklī (tajā skaitā depresija, eiforija un garastāvokļa svārstības), aizkaitināmība, agresija, uzbudinājums, trauksme vai personības izmaiņas un apjukuma epizodes. Ārsts var turpināt izmeklēšanu un var nolemt samazināt Lorviqua devu vai pārtraukt ārstēšanu; - sāpes mugurā vai vēderā, ādas un acu dzelte, slikta dūša vai vemšana. Šie simptomi var būt pankreatīta pazīmes. Ārsts var turpināt izmeklējumus un nolemt samazināt Lorviqua devu; - klepus, sāpes krūtīs vai esošo elpošanas simptomu pasliktināšanās. Ārsts var turpināt izmeklējumus un ārstēt Jūs ar citām zālēm, piemēram, antibiotikām un steroīdiem. Ārsts var nolemt samazināt Lorviqua devu vai pārtraukt ārstēšanu.
Ārsts var veikt turpmākus izvērtējumus un izlemt samazināt Lorviqua devu vai pārtraukt ārstēšanu, ja Jums attīstās: - aknu darbības traucējumi. Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja jūtaties noguris vairāk nekā
parasti, āda un acu baltumi kļūst dzelteni, urīns kļūst tumšs vai brūns (tējas krāsa), ir slikta dūša, vemšana vai samazināta ēstgriba, sāpes vēderā labajā pusē, nieze vai zilumi rodas vieglāk nekā parasti. Ārsts var veikt asins analīzes, lai pārbaudītu Jūsu aknu darbību.
Sīkāku informāciju skatīt 4. punktā “Iespējamās blakusparādības”.
Bērni un pusaudži Šīs zāles ir paredzētas tikai pieaugušajiem un tās nedrīkst dot bērniem un pusaudžiem.
Analīzes un izmeklējumi Pirms ārstēšanas uzsākšanas un ārstēšanas laikā Jums veiks asins analīzes. Šīs analīzes ir paredzētas, lai pārbaudītu holesterīna, triglicerīdu un enzīmu amilāzes vai lipāzes līmeni Jūsu asinīs pirms Lorviqua lietošanas uzsākšanas un regulāri terapijas laikā.
Citas zāles un Lorviqua Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, tajā skaitā par augu izcelsmes zālēm un bezrecepšu zālēm. Tas nepieciešams tādēļ, ka Lorviqua var ietekmēt dažu citu zāļu darbību. Dažas zāles arī var ietekmēt Lorviqua darbību.
33

Lorviqua nedrīkst lietot kopā ar noteiktām zālēm. Šīs zāles ir uzskaitītas sadaļā “Nelietojiet Lorviqua šādos gadījumos” 2. punkta sākumā.

Īpaši pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja lietojat kādas no šīm zālēm: - boceprevīrs – zāles, ko lieto C hepatīta ārstēšanai; - buproprions - zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai vai lai palīdzētu atmest smēķēšanu; - dihidroergotamīns, ergotamīns - zāles, ko lieto migrēnas galvassāpju ārstēšanai; - efavirenzs, kobicistats, ritonavīrs, paritaprevīrs kombinācijā ar ritonavīru un ombitasvīru un/vai
dasabuvīru, kā arī ritonavīrs kombinācijā ar elvitegravīru, indinavīru, lopinavīru vai tipranavīru – zāles, ko lieto AIDS/HIV ārstēšanai; - ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols, posakonazols – zāles, ko lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai. Arī troleandomicīns – zāles, ko lieto dažu bakteriālu infekciju veidu ārstēšanai; - hinidīns – zāles, ko lieto neregulāras sirdsdarbības un citu sirds slimību ārstēšanai; - pimozīds – zāles, ko lieto garīgās veselības problēmu ārstēšanai; - alfentanils un fentanils – zāles, ko lieto smagu sāpju ārstēšanai; - ciklosporīns, sirolims, takrolims – zāles, ko lieto orgānu transplantācijā orgānu atgrūšanas profilaksei.

Lorviqua kopā ar uzturu un dzērienu Ārstējoties ar Lorviqua, Jūs nedrīkstat dzert greipfrūtu sulu vai uzturā lietot greipfrūtus, jo tas var mainīt Lorviqua daudzumu organismā.

Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte

-

Kontracepcija – informācija sievietēm

Šo zāļu lietošanas laikā Jums nedrīkst iestāties grūtniecība. Ja Jums var būt bērni, Jums

jāizmanto ļoti efektīva kontracepcijas metode (piemēram, tāda dubultbarjeras kontracepcija kā

prezervatīvs un diafragma) ārstēšanas laikā un vismaz 5 nedēļas pēc terapijas beigām.

Lorlatinibs var samazināt hormonālās kontracepcijas metožu (piemēram, pretapaugļošanās

tabletes) efektivitāti, tāpēc hormonālo kontracepciju nevar uzskatīt par ļoti efektīvu. Ja nav

iespējams izvairīties no hormonālās kontracepcijas, tā ir jālieto kopā ar prezervatīvu.

Konsultējieties ar ārstu par kontracepcijas metodēm, kas piemērotas Jums un Jūsu partnerim.

-

Kontracepcija – informācija vīriešiem

Ārstējoties ar Lorviqua, Jūs nedrīkstat kļūt par bērna tēvu, jo šīs zāles var kaitēt bērnam. Ja

pastāv iespēja, ka šo zāļu lietošanas laikā Jūs varat kļūt par bērna tēvu, Jums ir jāizmanto

prezervatīvs ārstēšanās laikā un vismaz 14 nedēļas pēc terapijas beigām. Konsultējieties ar

ārstu par kontracepcijas metodēm, kas piemērotas Jums un Jūsu partnerei.

-

Grūtniecība

 Nelietojiet Lorviqua, ja esat grūtniece. Tas ir tāpēc, ka tas var kaitēt Jūsu bērnam.

 Ja Jūsu vīriešu dzimuma partneris tiek ārstēts ar Lorviqua, ārstēšanās laikā un vismaz

14 nedēļas pēc terapijas pabeigšanas viņam jālieto prezervatīvs.

 Ja šo zāļu lietošanas laikā vai 5 nedēļas pēc pēdējās devas lietošanas Jums iestājas

grūtniecība, nekavējoties pastāstiet to savam ārstam.

-

Barošana ar krūti

Nebarojiet bērnu ar krūti, kamēr lietojat šīs zāles un 7 dienas pēc pēdējās devas lietošanas. Tas

ir tāpēc, ka nav zināms, vai Lorviqua var nonākt mātes pienā un tādējādi kaitēt Jūsu bērnam.

-

Fertilitāte

Lorviqua var ietekmēt vīriešu fertilitāti. Pirms Lorviqua lietošanas konsultējieties ar ārstu par

fertilitātes saglabāšanu.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Lorviqua lietošanas laikā Jums jāievēro īpaša piesardzība, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jo šīm zālēm ir ietekme uz garīgo stāvokli.

Lorviqua satur laktozi Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.

34

Lorviqua satur nātriju Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā 25 mg vai 100 mg tabletē, – būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
3. Kā lietot Lorviqua
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts, farmaceits vai medmāsa Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Ieteicamā deva ir viena 100 mg tablete iekšķīgi vienu reizi dienā. - Lietojiet devu aptuveni vienā un tajā pašā laikā katru dienu. - Jūs varat lietot tabletes neatkarīgi no ēdienreizēm, vienmēr izvairoties no greipfrūtu un greipfrūtu
sulas lietošanas. - Norijiet tabletes veselas un nesakodiet, nesakošļājiet un neizšķīdiniet tabletes. - Dažreiz ārsts var samazināt devu, īslaicīgi pārtraukt ārstēšanu vai pilnīgi pārtraukt terapiju, ja
jūtaties slikti.
Ja pēc Lorviqua lietošanas rodas vemšana Ja pēc Lorviqua devas lietošanas Jums rodas vemšana, nelietojiet papildu devu; lietojiet nākamo devu parastajā laikā.
Ja esat lietojis Lorviqua vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat lietojis pārāk daudz tablešu, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai. Jums var būt nepieciešama medicīniska palīdzība.
Ja esat aizmirsis lietot Lorviqua Ja esat aizmirsis lietot tableti, rīkojieties atkarībā no tā, cik ilgi palicis līdz nākamās devas lietošanai. - Ja nākamā deva ir jālieto pēc 4 stundām vai vēlāk, lietojiet aizmirsto tableti, tiklīdz atceraties. Pēc
tam nākamo tableti lietojiet parastajā laikā. - Ja nākamā deva ir jālieto mazāka nekā pēc 4 stundām, izlaidiet aizmirsto tableti. Pēc tam nākamo
tableti lietojiet parastajā laikā.
Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Lorviqua Ir svarīgi lietot Lorviqua katru dienu tik ilgi, kamēr ārsts Jums to iesaka. Ja Jūs nevarat lietot zāles tā, kā parakstījis ārsts, vai arī Jums šķiet, ka zāles vairs nav nepieciešamas, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Dažas blakusparādības var būt nopietnas.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums rodas jebkura no tālāk minētajām blakusparādībām (skatīt arī 2. punktu “Kas Jums jāzina pirms Lorviqua lietošanas”). Ārsts var samazināt devu, īslaicīgi pārtraukt ārstēšanu vai pilnīgi pārtraukt ārstēšanu šādos gadījumos: - klepus, elpas trūkums, sāpes krūtīs vai elpošanas traucējumu pastiprināšanās; - lēns pulss (50 sitieni minūtē vai lēnāks), nogurums, reibonis, vājums vai samaņas zudums; - sāpes vēderā, sāpes mugurā, slikta dūša, vemšana, nieze, ādas un acu dzelte; - garīgā stāvokļa izmaiņas; kognitīvās izmaiņas, tajā skaitā apjukums, atmiņas zudums un
samazināta koncentrēšanās spēja; garastāvokļa izmaiņas, tajā skaitā aizkaitināmība un
35

garastāvokļa svārstības; runas izmaiņas, tajā skaitā apgrūtināta runāšana, piemēram, neskaidra vai lēna runa.
Citas Lorviqua blakusparādības var būt šādas.
Ļoti bieži: var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem: - holesterīna vai triglicerīdu (asinīs esošās taukvielas, ko var noteikt asins analīzēs) līmeņa
paaugstināšanās; - ekstremitātes vai ādas pietūkums; - problēmas ar acīm, piemēram, apgrūtināta redze ar vienu vai abām acīm, dubultošanās vai gaismas
zibšņu uztveršana; - problēmas ar nerviem rokās un kājās, piemēram, sāpes, nejutīgums, neparastas sajūtas, piemēram,
dedzināšana, smeldze un durstīšana, apgrūtināta staigāšana vai apgrūtināta parastu ikdienas aktivitāšu veikšana, piemēram, rakstīšana; - paaugstināts tādu enzīmu kā lipāzes un/vai amilāzes līmenis asinīs, ko var noteikt asins analīzēs; - samazināts sarkano asins šūnu skaits, ko sauc par anēmiju, un ko var noteikt asins analīzēs; - caureja; - aizcietējums; - sāpes locītavās; - ķermeņa masas palielināšanās; - galvassāpes; - izsitumi; - sāpes muskuļos.
Bieži: var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem: - halucinācijas (neesošu lietu redzēšana vai dzirdēšana).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Lorviqua
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietojiet šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts blistera folijas un kartona kastītes pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt, ka iepakojums ir bojāts vai ir bijis atvērts.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Lorviqua satur - Aktīvā viela ir lorlatinibs. Lorviqua 25 mg: katra apvalkotā tablete (tablete) satur 25 mg lorlatiniba. Lorviqua 100 mg: katra apvalkotā tablete (tablete) satur 100 mg lorlatiniba.
36

- Citas sastāvdaļas ir: Tabletes kodols: mikrokristāliskā celuloze, kalcija hidrogēnfosfāts, nātrija cietes glikolāts, magnija stearāts. Tabletes apvalks: hipromeloze, laktozes monohidrāts, makrogols, triacetīns, titāna dioksīds (E171), melnais dzelzs oksīds (E172) un sarkanais dzelzs oksīds (E172).

Skatīt “Lorviqua satur laktozi” un “Lorviqua satur nātriju” 2. punktā.

Lorviqua ārējais izskats un iepakojums Lorviqua 25 mg ir apaļas, gaiši rozā apvalkotās tabletes ar iespiestu uzrakstu “Pfizer” vienā pusē un iespiestu uzrakstu “25” un “LLN” otrā pusē. Lorviqua 25 mg ir pieejams 10 tablešu blisteros, kas iepakoti kastītēs pa 120 tabletēm (12 blisteri).

Lorviqua 100 mg ir ovālas, tumši rozā apvalkotās tabletes ar iespiestu uzrakstu “Pfizer” vienā pusē un iespiestu uzrakstu “LLN 100” otrā pusē. Lorviqua 100 mg ir pieejams 10 tablešu blisteros, kas iepakoti kastītēs pa 30 tabletēm (3 blisteri).

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija

Ražotājs Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Betriebsstӓtte Freiburg Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België/Belgien Pfizer S.A. / N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. + 370 52 51 4000

България

Luxembourg/Luxemburg

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Pfizer S.A.

Тел.: +359 2 970 4333

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika Pfizer PFE, spol. s r.o. Tel.: +420 283 004 111

Magyarország Pfizer Kft. Tel.: +36-1-488-37-00

Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00

Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: + 35621 344610

Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055 51000

Nederland Pfizer BV Tel: +31 (0)10 406 43 01

Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel.: +372 666 7500

Norge Pfizer Norge AS Tlf: +47 67 52 61 00

37

Ελλάδα Pfizer Ελλάς A.E. Τηλ.: +30 210 6785 800
España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00
France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777
Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: 1800 633 363 (bezmaksas) +44 (0)1304 616161
Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000
Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21
Kύπρος Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22 817690
Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: + 371 670 35 775

Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.:+48 22 335 61 00
Portugal Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda Tel: +351 21 423 5500
România Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: + 386 (0)1 52 11 400
Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel.: + 421 2 3355 5500
Suomi/Finland Pfizer Oy Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40
Sverige Pfizer Innovations AB Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0) 1304 616161

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}.
Šīs zāles ir reģistrētas „ar nosacījumiem”. Tas nozīmē, ka ir sagaidāmi papildu dati par šīm zālēm. Eiropas Zāļu aģentūra vismaz reizi gadā pārbaudīs visu jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauninās šo lietošanas instrukciju.
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

38

IV PIELIKUMS EIROPAS ZĀĻU AĢENTŪRAS SECINĀJUMI PAR ZĀĻU REĢISTRĀCIJU AR
NOSACĪJUMIEM
39

Eiropas Zāļu aģentūras secinājumi par:  reģistrāciju ar nosacījumiem Izskatot pieteikumu, CHMP uzskata, ka ieguvuma un riska attiecība ir labvēlīga, lai ieteiktu reģistrāciju ar nosacījumiem, kā sīkāk paskaidrots Eiropas Publiskajā novērtējuma ziņojumā.
40