Lopinavir/Ritonavir Sun 200 mg/50 mg apvalkotās tabletes

Kartona kastīte, ABPE pudele, N360
Zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāt iepakojumu cieši noslēgtu, lai pasargātu no mitruma.
Lopinavirum Ritonavirum

Ārsts Jums parakstījis Lopinavir/Ritonavir SUN, lai palīdzētu kontrolēt cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekciju. Lopinavir/Ritonavir SUN to veic, palēninot infekcijas izplatīšanos Jūsu organismā. Lopinavir/Ritonavir SUN nav HIV infekcijas vai AIDS ārstniecisks līdzeklis. Lopinavir/Ritonavir SUN lieto bērniem, kuri ir 2 gadus veci vai vecāki, pusaudžiem un pieaugušajiem, kuri ir inficēti ar HIV – vīrusu, kas izraisa AIDS. Lopinavir/Ritonavir SUN satur aktīvās vielas lopinavīru un ritonavīru. Lopinavir/Ritonavir SUN ir pretretrovīrusu zāles. Tās pieder pie zāļu grupas, ko sauc par proteāzes inhibitoriem. Lopinavir/Ritonavir SUN tiek nozīmēts lietošanai kombinācijā ar citām pretvīrusu zālēm. Jūsu ārsts pārrunās ar Jums un noteiks, kādas zāles Jums ir piemērotākas.

Lopinavir/Ritonavir Sun lietošanas instrukcija atrodas zemāk

UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI

Zāļu produkta identifikators

14-0080-04

Zāļu reģistrācijas numurs

14-0080

Ražotājs

Basics GmbH, Germany; Ranbaxy Ireland Ltd, Ireland; S.C. Terapia S.A., Romania

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

03-MAY-19

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

200 mg/50 mg

Zāļu forma

Apvalkotā tablete

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V., Netherlands

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam

Lopinavir/Ritonavir SUN 200 mg/50 mg apvalkotās tabletes

Lopinavir/Ritonavir

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums vai Jūsu bērnam svarīgu informāciju.

- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
- Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
- Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.
- Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

1. Kas ir Lopinavir/Ritonavir SUN un kādam nolūkam to lieto

2. Kas Jums vai Jūsu bērnam jāzina pirms Lopinavir/Ritonavir SUN lietošanas
3. Kā lietot Lopinavir/Ritonavir SUN
4. Iespējamās blakusparādības

5. Kā uzglabāt Lopinavir/Ritonavir SUN

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir Lopinavir/Ritonavir SUN un kādam nolūkam to lieto

- Ārsts Jums parakstījis Lopinavir/Ritonavir SUN, lai palīdzētu kontrolēt cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekciju. Lopinavir/Ritonavir SUN to veic, palēninot infekcijas izplatīšanos Jūsu organismā.

- Lopinavir/Ritonavir SUN nav HIV infekcijas vai AIDS ārstniecisks līdzeklis.

- Lopinavir/Ritonavir SUN lieto bērniem, kuri ir 2 gadus veci vai vecāki, pusaudžiem un pieaugušajiem, kuri ir inficēti ar HIV – vīrusu, kas izraisa AIDS. Lopinavir/Ritonavir SUN satur aktīvās vielas lopinavīru un ritonavīru. Lopinavir/Ritonavir SUN ir pretretrovīrusu zāles. Tās pieder pie zāļu grupas, ko sauc par proteāzes inhibitoriem.

- Lopinavir/Ritonavir SUN tiek nozīmēts lietošanai kombinācijā ar citām pretvīrusu zālēm. Jūsu ārsts pārrunās ar Jums un noteiks, kādas zāles Jums ir piemērotākas.

2. Kas Jums vai Jūsu bērnam jāzina pirms Lopinavir/Ritonavir SUN lietošanas

Nelietojiet Lopinavir/Ritonavir SUN šādos gadījumos:

- ja Jums ir alerģija pret aktīvajām vielām vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.

- ja Jums ir smagi aknu darbības traucējumi.

Nelietojiet Lopinavir/Ritonavir SUN kopā ar kādām no tālāk minētajām zālēm:

- astemizolu vai terfenadīnu (parasti lieto, lai ārstētu alerģijas simptomus - šīs zāles var iegādāties arī bez receptes);

- perorāli (iekšķīgi) lietotu midazolāmu, triazolāmu (lieto trauksmes un/vai miega traucējumu mazināšanai);

- pimozīdu (lieto šizofrēnijas ārstēšanai);

- kvetiapīnu (lieto šizofrēnijas, bipolāru traucējumu un depresijas ārstēšanai);

lurazidonu (lieto depresijas ārstēšanai);
ranolazīnu (lieto hronisku sāpju krūtīs (stenokardija) ārstēšanai);

- cisaprīdu (lieto, lai mazinātu noteiktus kuņģa darbības traucējumus);

- ergotamīnu,dihidroergotamīnu, ergonovīnu, metilergonovīnu (lieto galvassāpju ārstēšanai);

- amiodaronu, dronedaronu (lieto sirdsdarbības traucējumu ārstēšanai);

- lovastatīnu, simvastatīnu (lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai asinīs);

- alfuzosīnu (lieto vīriešiem, lai ārstētu palielinātas prostatas simptomus (labdabīgu prostatas hiperplāziju (LPH);

- fuzidīnskābi (lieto, lai ārstētu ādas infekcijas, ko izraisa Staphylococcus baktērijas, piemēram, impetigo un inficētu dermatītu). Fuzidīnskābes lietošanu, lai ārstētu ilgstošas kaulu un locītavu infekcijas, jāveic ārsta uzraudzībā (skatīt punktu„Citas zāles un Lopinavir/Ritonavir SUN”);

- kolhicīnu (zāles podagras ārstēšanai);

- ja Jums ir nieru un/vai aknu darbības traucējumi (skatīt punktā “Citas zāles un Lopinavir/Ritonavir SUN”);

elbasvīru/grazoprevīru (lieto hroniskas C hepatīta vīrusa (HCV) infekcijas ārstēšanai);
ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru ar dasabuvīru vai bez tā (lieto hroniskas C hepatīta vīrusa (HCV) infekcijas ārstēšanai);

- avanafilu vai vardenafilu (lieto erektīlās disfunkcijas ārstēšanai);

- sildenafilu - lieto plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai (augsts asinsspiediens plaušu artērijā). Sildenafila lietošana pacientiem erektīlās disfunkcijas ārstēšanai var būt ārsta uzraudzībā (skatīt sadaļu „Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”);

- zāles, kuru sastāvā ir divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum).

Par zālēm, kurām ir nepieciešams pievērst īpašu uzmanību, lasiet zāļu sarakstā punktā “Citas zāles unLopinavir/Ritonavir SUN”.

Ja pašlaik lietojat kādas no šīm zālēm, jautājiet ārstam par nepieciešamību veikt izmaiņas vai nu kāda Jūsu stāvokļa ārstēšanā, vai pretvīrusu terapijā.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Lopinavir/Ritonavir SUN lietošanas konsultējieties ar ārstu.

Svarīga informācija
- Cilvēkiem, lietojot Lopinavir/Ritonavir SUN, joprojām var attīstīties infekcijas vai slimības, kas saistītas ar HIVinfekciju un AIDS. Tādēļ ir svarīgi atrasties ārsta uzraudzībā, kamēr lietojat Lopinavir/Ritonavir SUN.

Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar savu ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.

Izstāstiet ārstam, ja Jums ir vai agrāk bijusi:
- A un B tipa hemofilija. Lopinavir/Ritonavir SUN var palielināt asiņošanas risku;
- cukura diabēts, jo ir ziņots par glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs pacientiem, kuri lietojušiLopinavir/Ritonavir SUN;
- aknu slimības, jo pacientiem ar pārciestām aknu slimībām, tai skaitā, hronisku B vai C hepatītu, ir palielināts smagu un pat letālu aknu blakusparādību risks.

Informējiet savu ārstu, ja Jums ir bijusi:

- slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, apgrūtināta elpošana un izteikts muskuļu vājums kājās un rokās, jo šie simptomi var liecināt par paaugstinātu pienskābes līmeni;

- slāpes, bieža urinēšana, redzes miglošanās vai ķermeņa masas samazināšanās, jo tas var liecināt par paaugstinātu glikozes līmeni asinīs;

- slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, jo stipra triglicerīdu (taukvielu asinīs) līmeņa paaugstināšanās tiek uzskatīta par pankreatīta (aizkuņģa dziedzera iekaisuma) riska faktoru, un šie simptomi var liecināt par šo traucējumu;

- dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju un oportunistisku infekciju anamnēzē iepriekšējās infekcijas iekaisuma pazīmes un simptomi var parādīties neilgi pēc pret-HIV terapijas uzsākšanas. Uzskata, ka šos simptomus izraisa organisma imūnsistēmas darbības uzlabošanās, kas ļauj organismam cīnīties ar infekcijām, kas var pastāvēt pat bez jebkādiem redzamiem simptomiem. Ja Jūs ievērojat jebkādus infekcijas simptomus, lūdzu, nekavējoties par to informējiet savu ārstu, lai saņemtu nepieciešamo ārstēšanu.

Papildus oportūnistiskām infekcijām, autoimūni traucējumi (stāvoklis, kas rodas, kad

imūnsistēma uzbrūk veseliem ķermeņa audiem) var parādīties arī pēc zāļu, kas paredzētas HIV infekcijas ārstēšanai, lietošanas uzsākšanas. Autoimūni traucējumi var rasties vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas. Ja Jūs ievērojat jebkādus infekcijas simptomus vai citus simptomus, piemēram, muskuļu vājums, nespēks, kas sākoties rokās un kājās, pārvietojas uz augšu pa visu ķermeni, sirdsklauves, trīce vai hiperaktivitāte, lūdzu, nekavējoties par to informējiet savu ārstu, lai saņemtu nepieciešamo ārstēšanu;

- locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības, jo dažiem pacientiem, kuri lieto šīs zāles, var sākties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu atmiršana, ko izraisa asiņu apgādes zudums kaulos). Daži no šīs slimības riska faktoriem ir kombinētas pretretrovīrusu terapijas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija (imūnās sistēmas aktivitātes samazināšanās), palielināts ķermeņa masas indekss;

- muskuļu sāpes, jutīgums vai vājums, īpaši apvienojumā ar šīm zālēm. Retos gadījumos šīs muskuļu slimības ir bijušas nopietnas;

- reiboņa, apskurbuma simptomi, ģībšana vai patoloģiska sirdsdarbības sajūta. Lopinavir/Ritonavir SUN var izraisīt Jūsu sirds ritma un Jūsu sirds elektriskās aktivitātes izmaiņas. Šīs izmaiņas var būt redzamas EKG (elektrokardiogrammā).

Citas zāles un Lopinavir/Ritonavir SUN

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.

- levotiroksīns (lieto, lai ārstētu vairogdziedzera problēmas);

- antibiotikas (piemēram, rifabutīns, rifampicīns, klaritromicīns);
- pretvēža zāles (piemēram, afatinibs, certitinib, venoteklakss, lielākā daļa tirozīna kināzes inhibitori, piemēram, dasatinibs un nilotinibs, arī vinkristīns un vinblastīns);
- antikoagulanti (piemēram, varfarīns, rivaroksabāns, vorapaksars);
- antidepresanti (piemēram, trazodons, bupropions);
- pretepilepsijas līdzekļi (piemēram, karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls, lamotrigīns un valproāts);
- pretsēnīšu līdzekļi (piemēram, ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols);
- zāles pret podagru (piem., kolhicīns); nelietojiet Lopinavir/Ritonavir SUN ar kolhicīnu, ja Jums ir nieru un/vai aknu darbības traucējumi (skatīt punktā “Nelietojiet Lopinavir/Ritonavir SUN”);

- zāles pret tuberkulozi (bedahilīns, delamanīds);
- pretvīrusu līdzekļi, ko lieto hroniska C hepatīta vīrusa (HCV) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem (piemēram, boceprevīrs, simeprevīrs un telaprevīrs);
- zāles erektīlās disfunkcijas ārstēšanai (piemēram, sildenafils un tadalafils);
- fuzidīnskābi lieto, lai ārstētu ilgstošas kaulu un locītavu infekcijas (piemēram, osteomielīts);

- sirds zāles, tai skaitā:

digoksīns;
kalcija kanālu antagonisti (piemēram, felodipīns, nifedipīns, nikardipīns);
zāles sirdsdarbības ritma koriģēšanai (piemēram, bepridils, sistēmiski ievadīts lidokaīns, hinidīns);

- HIV CCR5 antagonisti (piemēram, maraviroks);
- HIV-1 integrāzes inhibitori (piemēram, raltegravīrs);
- zāles holesterīna līmeņa pazemināšanai asinīs (piemēram, atorvastatīns, lovastatīns, rosuvastatīns vai simvastatīns);
- zāles astmas un citu ar plaušām saistītu traucējumu ārstēšanai, piemēram, hroniska obstruktīva plaušu slimība (HOPS) (piemēram, salmeterols);
- zāles plaušu arteriālās hipertensijas (augsts asinsspiediens plaušu artērijā) ārstēšanai (piemēram, bosentāns, riociguats, sildenafils, tadalafils);
- imūnsistēmu ietekmējošas zāles (piemēram, ciklosporīns, siroliims (rapamicīns), takroliims);
- zāles smēķēšanas atmešanas atvieglošanai (piemēram, bupropions);

- pretsāpju līdzekļi (piemēram, fentanils);
- morfīnam līdzīgas zāles (piemēram, metadons);

- ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI) (piemēram, efavirenzs, nevirapīns);

- iekšķīgi lietojami pretpapaugļošanās līdzekļi vai kontraceptīva plākstera lietošana, lai izsargātos no grūtniecības (skatīt sadaļu tālāk „Pretapaugļošanās līdzekļi”);
- proteāžu inhibitori (piemēram, fosamprenavīrs, indinavīrs, ritonavīrs, sakvinavīrs, tipranavīrs);
- sedatīvi līdzekļi (piemēram, injekcijas veidā ievadīts midazolāms);
- steroīdi (piemēram, budezonīds, deksametazons, flutikazona propionāts, etinilestradiols, triamcinolons).

Informāciju par zālēm, kuras nedrīkst lietot kopā ar Lopinavir/Ritonavir SUN, lasiet nodaļā „Nelietojiet Lopinavir/Ritonavir SUN kopā ar kādām no tālāk minētajām zālēm”.

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.

Zāles erektīlās disfunkcijas ārstēšanai (avanafils, vardenafils, sildenafils, tadalafils)

- Nelietojiet Lopinavir/Ritonavir SUN, ja pašlaik lietojat avanafilu vai vardenafilu.

- Jūs nedrīkstiet lietot Lopinavir/Ritonavir SUN vienlaicīgi ar sildenafilu, lai ārstētu plaušu arteriālo hipertensiju (augsts asinsspiediens plaušu artērijā) (skatīt arī sadaļu „Nelietojiet Lopinavir/Ritonavir SUN šādos gadījumos”).

- Ja lietojat sildenafilu vai tadalafilu kopā ar Lopinavir/Ritonavir SUN, Jums var rasties tādas blakusparādības kā pazemināts asinsspiediens, ģībonis, redzes pārmaiņas un par 4 stundām ilgāka dzimumlocekļa erekcija. Ja erekcija ilgst vairāk par 4 stundām, Jums nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība, lai izvairītos no paliekoša dzimumlocekļa bojājuma. Ārsts var Jums izskaidrot šos simptomus.

Pretapaugļošanās līdzekļi

- Ja lietojat perorālos pretapaugļošanās līdzekļus vai kontracepcijas plāksteri, lai izsargātos no grūtniecības, Jums jāizmanto papildus vai cita veida pretapaugļošanās metode (piemēram, prezervatīvs), jo Lopinavir/Ritonavir SUN var mazināt perorālo un plākstera veida pretapaugļošanās līdzekļu efektivitāti.

- Lopinavir/Ritonavir SUN nemazina HIV nodošanas risku citiem cilvēkiem. Dzimumkontakta laikā jāievēro atbilstoši piesardzības pasākumi, lai nepieļautu slimības pārnešanu (piemēram, jāizmanto prezervatīvi).

Grūtniecība un barošana ar krūti

- Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas nekavējoties konsultējieties ar ārstu. Sievietes barošanas ar krūti laikā nedrīkst lietot Lopinavir/Ritonavir SUN, ja vien ārsts nav īpaši norādījis.

- Ar HIV inficētām sievietēm ir ieteicams nebarot bērnu ar krūti, jo pastāv iespēja ar mātes pienu bērnu inficēt ar HIV.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Lopinavir/Ritonavir SUN iespējamā ietekme uz spēju vadīt autotransportu vai apkalpot mehānismus nav īpaši pārbaudīta. Nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus, ja izjūtat kādas blakusparādības (piemēram, sliktu dūšu), kas var ietekmēt Jūsu spēju droši veikt šādas darbības. Šādā gadījumā sazinieties ar ārstu.

Lopinavir/Ritonavir SUN satur laktozes monohidrātu un sorbitāna laurātu.

Lopinavir/Ritonavir SUN cita starpā satur palīgvielas laktozes monohidrātu un sorbitāna laurātu. Ja Jums ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar savu ārstu.

3. Kā lietot Lopinavir/Ritonavir SUN

Lopinavir/Ritonavir SUN tabletes jānorij veselas, tās nedrīkst sakošļāt, salauzt vai sasmalcināt.

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam par zāļu lietošana.

Lietošana pieaugušajiem

- Ieteicamā deva pieaugušajiem ir 400 mg/100 mg divas reizes dienā, t. i., ik pēc 12 stundām, kombinācijā ar citiem pret-HIV līdzekļiem. Pieaugušie pacienti, kuri agrāk nav lietojuši citas pretvīrusu zāles, var lietot arī Lopinavir/Ritonavir SUN 800 mg/200 mg vienu reizi dienā. Jūsu ārsts noteiks, cik tablešu jālieto. Pieaugušie pacienti, kuri iepriekš ir lietojuši citas pretvīrusu zāles, var lietot Lopinavir/ Ritonavir SUN 800 mg/200 mg reizi dienā, ja ārsts nolemj, ka tas ir lietderīgi.

- Lopinavir/Ritonavir SUN nedrīkst lietot vienu reizi dienā kopā ar amprenavīru, efavirenzu, nevirapīnu, nelfinavīru, karbamazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu.
- Lopinavir/Ritonavir SUN var lietot neatkarīgi no ēdienreizes.

Lietošana bērniem

- Ārsts noteiks nepieciešamo devu (tablešu skaitu), ņemot vērā bērna auguma garumu un ķermeņa masu.

- Lopinavir/Ritonavir SUN var lietot neatkarīgi no ēdienreizes.

Pacientiem, kuriem ir grūtības norīt tabletes, lopinavīrs/ritonavīrs ir pieejams arī iekšķīgi lietojama šķīduma veidā.

Ja esat lietojis vairāk Lopinavir/Ritonavir SUN nekā noteikts

- Ja Jums šķiet, ka esat ieņēmis vairāk Lopinavir/Ritonavir SUN nekā nepieciešams, nekavējoties sazinieties ar ārstu.

- Ja nevarat sazināties ar savu ārstu, dodieties uz slimnīcu.

Ja Jūs vai Jūsu bērns ir aizmirsis lietot Lopinavir/Ritonavir SUN

Ja Jūs lietojat Lopinavir/Ritonavir SUN divas reizes dienā

- Ja Jūs konstatējat, ka esat izlaidis devu sešu stundu laikā pēc ierastā lietošanas laika, pēc

iespējas ātrāk ieņemiet izlaisto, un tad turpiniet regulāri lietot parasto devu, kā norādījis Jūsu

ārsts.

- Ja Jūs konstatējat, ka pēc ierastās devas lietošanas laika ir pagājušas vairāk nekā sešas stundas,

nelietojiet aizmirsto devu, bet nākamo devu lietojiet ierastajā lietošanas laikā. Nelietojiet

dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Ja Jūs lietojat Lopinavir/Ritonavir SUN vienreiz dienā

- Ja Jūs konstatējat, ka esat izlaidis devu divpadsmit stundu laikā pēc ierastā lietošanas laika,

pēc iespējas ātrāk ieņemiet izlaisto, un tad turpiniet regulāri lietot parasto devu, kā norādījis

Jūsu ārsts.

- Ja Jūs konstatējat, ka pēc ierastās devas lietošanas laika ir pagājušas vairāk nekā divpadsmit

stundas nelietojiet aizmirsto devu, bet nākamo devu lietojiet ierastajā lietošanas laikā.

Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Ja Jūs pārtraucāt Lopinavir/Ritonavir SUN lietošanu

− Nemainiet dienas devu un nepārtrauciet Lopinavir/Ritonavir SUN lietošanu, pirms neesat konsultējies ar ārstu.

− Lopinavir/Ritonavir SUN jālieto katru dienu, lai palīdzētu kontrolēt HIV infekciju, neatkarīgi no tā, cik labi Jūs jūtaties.

− Lietojot Lopinavir/Ritonavir SUN saskaņā ar ieteikumiem, Jums būs labākas izredzes aizkavēt rezistences veidošanos pret šīm zālēm.

− Ja kāda blakusparādība traucē lietot Lopinavir/Ritonavir SUN kā norādīts, nekavējoties informējiet ārstu.

− Lai zāles negaidīti nebeigtos, vienmēr pārliecinieties, ka Jums ir pietiekami daudz Lopinavir/Ritonavir SUN. Pirms ceļojuma vai pirms uzturēšanās slimnīcā pārliecinieties, ka Jums pietiks Lopinavir/Ritonavir SUN līdz brīdim, kad varēsiet saņemt jaunu iepakojumu.

− Turpiniet lietot šīs zāles, līdz ārsts Jums dos citus norādījumus.

4. IESPĒJAMĀS BLAKUSPARĀDĪBAS

Tāpat kā visas zāles, Lopinavir/Ritonavir SUN var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Var būt grūti atšķirt blakusparādības, ko izraisījusi Lopinavir/Ritonavir SUN, un blakusparādības, ko var izraisīt citas vienlaikus lietotas zāles un HIV infekcijas komplikācijas. HIV terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.

No pacientiem, kuri lietoja šīs zāles, ir saņemti sekojoši ziņiojumi par blakusparādībām. Jums ir nekavējoties jāizstāsta ārstam par šiem vai jebkādiem citiem simptomiem. Ja blakusparādības neizzūd vai pat pastiprinās, meklējiet medicīnisku palīdzību.

ĻOTI BIEŽI (var skart vairāk nekā 1 no katriem 10 pacientiem):

- caureja;
- slikta dūša;
- augšējo elpceļu infekcijas.

BIEŽI (var skart 1 līdz 10 no katriem 100 pacientiem):
- aizkuņģa dziedzera iekaisums;
- vemšana, palielināts vēders, sāpes vēdera augšdaļā un lejasdaļā, gāzu izdalīšanās, gremošanas traucējumi, samazināta apetīte, kuņģa satura atvilnis barības vadā, kas var izraisīt sāpes;
- kuņģa, tievo zarnu vai resnās zarnas tūskainība vai iekaisums;
- paaugstināts holesterīna līmenis Jūsu asinīs, paaugstināts triglicerīdu (taukvielu paveids) līmenis Jūsu asinīs, augsts asinsspiediens;
- samazināta organisma spēja pārstrādāt cukuru, tai skaitā cukura diabēts, svara zudums;
- zems sarkano asins ķermenīšu skaits, zems balto asins ķermenīšu skaits, kas parasti piedalās cīņā pret infekciju;
- izsitumi, ekzēma, zvīņu uzkrāšanās taukainā ādā;
- reibonis, trauksme, grūtības gulēt;
- noguruma sajūta, enerģijas un spēka iztrūkums, galvassāpes, ieskaitot migrēnu;

- hemoroīdi;
- aknu iekaisums, tai skaitā aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās;

- alerģiskas reakcijas, tai skaitā nātrene un mutes iekaisums;
- apakšējo elpceļu infekcijas;
- limfmezglu palielināšanās;
- impotence, patoloģiski stipra vai ilgstoša menstruālā asiņošana vai menstruāciju iztrūkums;

- muskuļu traucējumi, piemēram, vājums un spazmas, sāpes locītavās, muskuļos un mugurā;

- perifērās nervu sistēmas nervu bojājumi;
- nakts svīšana, nieze, izsitumi, tai skaitā, puni uz ādas, ādas iekaisums, ādas un matu poru

iekaisums, šķidruma uzkrāšanās šūnās vai audos.

RETĀK (var skart 1 līdz 10 no katriem 1 000 pacientiem):

- patoloģiski sapņi;
- garšas izmaiņas vai zudums;
- matu izkrišana;

- patoloģiskas izmaiņas elektrokardiogrammā, ko sauc par atrioventrikulāru blokādi;

- pangu veidošanās Jūsu artēriju iekšpusē, kas var izraisīt sirds lēkmi vai insultu;
- asinsvadu un kapilāru iekaisums;
- žultsceļu iekaisums;

- nekontrolēta ķermeņa kratīšanās;
- aizcietējumi;
- dziļo vēnu iekaisums sakarā ar asins trombu;
- sausa mute;
- nespēja kontrolēt zarnu darbību;
- tievo zarnu sākumdaļas, kas atrodas uzreiz aiz kuņģa, iekaisums, ievainojums vai čūla

gremošanas traktā, asiņošana no zarnu trakta vai no taisnās zarnas;
- sarkanie asins ķermenīši urīnā;
- tauku nogulsnēšanās aknās, palielinātas aknas;
- sēklinieku nefunkcionēšana;
- simptomu uzliesmojums, kas saistīti ar neaktīvu Jūsu ķermeņa infekciju (imūnā rekonstitūcija);

- palielināta apetīte;
- patoloģiski augsts bilirubīna (pigments, kas rodas sabrūkot sarkanajiem asins ķermenīšiem) līmenis asinīs;
- samazināta dzimumtieksme;
- nieru iekaisums;
- kaulu atmiršana, ko izraisa slikta asins apgāde šim rajonam;
- jēlums vai čūlas mutē, kuņģa un zarnu iekaisums;
- nieru mazspēja;
- muskuļšķiedru sabrukšana, kā rezultātā notiek muskuļšķiedru satura (mioglobīna) izdalīšanās asinsritē;

- troksnis vienā vai abās ausīs, piemēram, zumēšana, zvanīšana vai svilpšana;

- trīce;
- patoloģiska vienas vārstules slēgšanās (Jūsu sirds trikuspidālā vārstule);
- vertigo (griešanās sajūta);

- redzes traucējumi, patoloģiska redze;

- svara pieaugums.

Blakusparādības, kuru biežums nav zināms:

Citas ziņotās Lopinavir/Ritonavir SUN izraisītas blakusparādības:

dzeltena āda vai acs baltumi (dzelte),

smagi vai dzīvībai bīstami izsitumi uz ādas un čulgas (Stīvensa-Džonsona sindroms un erythema multiforme).

Ja novērojat jebkādas blakusparādības, kas šajā instrukcijā nav minētas vai kāda no minētajām blakusparādībām Jums izpaužas smagi, lūdzam par tām izstāstīt ārstam vai farmaceitam. Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.

Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Lopinavir/Ritonavir SUN

Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma pēc: ”Derīgs līdz:/EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi.

ABPE pudele: Uzglabāt cieši noslēgtā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Blisteri: Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

ABPE pudele: Pēc pirmās atvēršanas: 30 dienas.
Uzglabāt šīs zāles temperatūrā līdz 25°C oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Lopinavir/Ritonavir SUN satur

aktīvās vielas ir lopinavīrs un ritonavīrs.

Viena Lopinavir/Ritonavir SUN 200 mg/50 mg apvalkotā tablete satur 200 mg lopinavīra kopā ar 50 mg ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāju.

citas sastāvdaļas ir:

Tablete:

Kopovidons, sorbitāna laurāts (skatīt 2. punktu), koloidāls bezūdens silīcija dioksīds, laktozes monohidrāts (skatīt 2.punktu), nātrija stearilfumarāts.

Tabletes apvalks:

Opadry II Yellow 85F42187 (polivinilspirts, titāna dioksīds E171, talks, makrogols 3350/polietilēnglikols 3350, dzeltenais dzelzs oksīds E172).

Lopinavir/Ritonavir SUN ārējais izskats un iepakojums

Lopinavir/Ritonavir SUN 200mg/50mg apvalkotās tabletes ir bāli dzeltenas krāsas kapletes formas tabletes ar iespiedumu "LR2" vienā pusē un gludu otru pusi.
Tabletes ir 20,4 mm±0,3 mm garas un 10,6 mm±0,3 mm platas.

Lopinavir/Ritonavir SUN 200mg/50mg apvalkotās tabletes ir iepakojumā pa 120 tabletēm (1 plastmasas pudeles ar 120 tabletēm) un 360 tabletēm (3 plastmasas pudeles ar 120 tabletēm). Ir pieejams arī blistera iepakojums ar 120 tabletēm (1 iepakojums ar 120 tabletēm vai 3 iepakojumi pa 40 tabletēm).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotāji

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132JH Hoofddorp

Nīderlande

Ražotāji
Ranbaxy Ireland Limited
Spafield Cork Road,
Cashel, Co-Tipperary
Īrija

vai

S.c. Terapia S.A.
124 Fabricii Street
400 632 Cluj Napoca
Rumānija

vai

Basics GmbH
Hemmelrather Weg 201
D-51377 Leverkusen
Vācija

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Lopinavir/ Ritonavir SUN 200 mg/50 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena apvalkotā tablete satur 200 mg lopinavīra (lopinavir) kopā ar 50 mg ritonavīra (ritonavir) kā farmakokinētikas pastiprinātāju.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: laktoze (373,00 mg)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Bāli dzeltenas krāsas kapletes formas apvalkotās tabletes ar iespiedumu „LR 2“ vienā pusē un gludu otru pusi. Tabletes ir 20,4 mm ± 0,3 mm garas un 10,6 mm ± 0,3 mm platas.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Lopinavir/Ritonavir SUN kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm ir indicēts cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV–1) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem pēc 2 gadu vecuma.

Lopinavir/Ritonavir SUN ar proteāzes inhibitoru ārstētu HIV-1 inficētu pacientu terapijai jāizvēlas, ņemot vērā pacientu individuālo vīrusu rezistences pārbaudi un ārstēšanas anamnēzi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Lopinavir/Ritonavir SUN drīkst ordinēt ārsti, kuriem ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Lopinavir/Ritonavir SUN tabletes jānorij veselas, nesakošļājot, nesalaužot un nesasmalcinot.

Devas
Pieaugušie un pusaudži: ieteicamā lopinavīra/ritonavīra tablešu deva ir 400/100 mg (pa divām 200/50 mg tabletēm) divreiz dienā, lietojot neatkarīgi no ēdienreizes. Ja pieaugušiem pacientiem sakarā ar nepieciešamību kontrolēt zāļu lietošanu lopinavīra/ritonavīra tabletes ieteicamāk lietot vienu reizi dienā, var lietot 800/200 mg lopinavīra/ritonavīra tabletes (pa četrām 200/50 mg tabletēm) vienu reizi dienā neatkarīgi no ēdienreizes.

Lietošana vienu reizi dienā ieteicama tikai tiem pieaugušiem pacientiem, kuriem ir tikai nedaudzas proteāzes inhibitoru (PI) mutācijas (t.i., mazāk nekā 3 PI mutācijas, kas saskan ar klīnisko pētījumu rezultātiem; pilnu populācijas aprakstu skatīt 5.1. apakšpunktā), un jāņem vērā iespējamā mazāk ilgtspējīgā virusoloģiskā supresija (skatīt 5.1. apakšpunktu) un augstāks caurejas risks (skatīt 4.8. apakšpunktu), salīdzinot ar ieteicamo standarta devu divreiz dienā. Pacientiem ar rīšanas traucējumiem ir pieejams šķīdums iekšķīgai lietošanai.

Pediatriskā populācija (no 2 gadu vecuma un vecākiem bērniem)

Pieaugušajiem ieteikto lopinavīra/ritonavīra tablešu devu (400/100 mg divas reizes dienā) var lietot bērniem ar ķermeņa svaru 40 kg un vairāk, vai ar ķermeņa virsmas laukumu (ĶVL)* virs 1,4 m². Zemāk tabulā norādītas ieteicamās zāļu devas bērniem ar ķermeņa svaru zem 40 kg vai ar ĶML robežās no 0,5 līdz 1,4 m², un spējīgiem norīt tabletes. Bērniem, kuri nevar norīt tabletes, jālieto šķīdums iekšķīgai lietošanai, kas satur lopinavīru/ritonavīru. Pamatojoties uz šobrīd pieejamo informāciju, lopinavīru/ritonavīru bērniem nevajadzētu lietot reizi dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

* Ķermeņa virsmas laukumu var aprēķināt pēc šādas formulas:

ĶVL (m²) = √ (Augums (cm) x Svars (kg) / 3600)

Bērniem līdz 2 gadu vecumam: lopinavīra/ritonavīradrošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 2 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Vienlaicīga terapija: efavirenzs vai nevirapīns

Tabulā sniegti ieteikumi par lopinavīra/ritonavīra tablešu lietošanu, pamatojoties uz ĶVL, ja to lieto kombinācijā ar efavirenzu vai nevirapīnu bērniem.

Pediatrisko devu ieteikumi, lietojot vienlaikus ar efarivenzu vai nevirapīnu
Ķermeņa virsmas laukums (m²)	Ieteicamā lopinavīra/ritonavīra deva (mg) divreiz dienā. Atbilstošā deva var tikt sasniegta, lietojot divu dažādu stiprumu lopinavīra/ritonavīra tabletes: 100/25 mg un 200/50 mg.*
≥ 0,5 to < 0,8	200/50 mg
≥ 0,8 to < 1,2	300/75 mg
≥ 1,2 to < 1,4	400/100 mg
≥ 1,4	500/125 mg

* lopinavīra/ritonavīra tabletes nedrīkst sakost, salauzt vai sasmalcināt.

Aknu darbības traucējumi: HIV inficētiem pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem novērota lopinavīra kopējās iedarbības pastiprināšanās par aptuveni 30%, taču nav paredzams, ka tam varētu būt klīniska nozīme (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nav pieejami dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Lopinavīru/ritonavīru nedrīkst dot šiem pacientiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi: lopinavīra un ritonavīra nieru klīrenss ir niecīgs, tāpēc pacientiem ar nieru darbības traucējumiem koncentrācijas paaugstināšanās plazmā nav gaidāma. Lopinavīra un ritonavīra izteiktās saistības dēļ ar olbaltumvielām, nav paredzams, ka tos nozīmīgā daudzumā varētu izvadīt ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi.

Grūtniecība un pēcdzemdību periods

- Grūtniecības un pēcdzemdību perioda laikā lopinavīra/ritonavīra devas pielāgošana nav nepieciešama.

- Tā kā nav pieejami farmakokinētiskie un klīniskie dati, grūtniecēm nav ieteicama lopinavīra/ritonavīra lietošana vienreiz dienā.

Lietošanas veids
Lopinavīra/ritonavīra tabletes lieto iekšķīgi un tās jānorij veselas, nesakošļājot, nesadalot un nesasmalcinot. Lopinavīra/ritonavīra tabletes var lietot neatkarīgi no ēdienreizes.

4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskatītajām palīgvielām.
Smaga aknu mazspēja.

Lopinavir/Ritonavir SUN satur lopinavīru un ritonavīru, un abi ir P450 izoformas CYP3A inhibitori. Lopinavīra/ritonavīra tabletes nedrīkst lietot vienlaikus ar zālēm, kuru klīrenss ir būtiski atkarīgs no CYP3A un kuru koncentrācijas palielināšanās plazmā saistīta ar nopietniem un/vai dzīvībai bīstamiem traucējumiem. Šīs zāles ir:

Zāļu grupa	Zāļu nosaukums grupā	Pamatojums
Paaugstinās vienlaikus lietoto zāļu līmenis
Alpha₁-adrenoreceptoru antagonisti	Alfuzosīns	Paaugstināta alfuzosīna koncentrācija plazmā, kas var izraisīt smagu hipotensiju. Vienlaikus lietošana ar alfuzosīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktā).
Pretstenokardijas līdzekļi	Ranolazīns	Paaugstināta ranolazīna koncentrācija plazmā var palielināt nopietnu un / vai dzīvībai bīstamu reakciju iespējamību (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Antiaritmiski līdzekļi	Amiodarons, dronedarons	Paaugstinās amiodarona un dronedarona koncentrācija plazmā, tādēļ palielinās aritmiju vai citu nopietnu blakusparādību risks.
Antibiotikas	Fuzidīnskābe	Fuzidīnskābes koncentrācija plazmā paaugstinās. Dermatoloģisku infekciju gadījumā vienlaikus lietošana ar fuzidīnskābi ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktā).
Pretpodagras līdzekļi	Kolhicīns	Paaugstināta kolhicīna koncentrācija plazmā. Pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem ir iespējamas nopietnas un/vai dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Antihistamīna līdzekļi	Astemizols, terfenadīns	Astemizola un terfenadīna koncentrācija plazmā paaugstinās, tādēļ palielinās šo līdzekļu izraisītu nopietnu aritmiju risks.
Antipsihotiski līdzekļi/ neiroleptiski līdzekļi	Pimozīds	Pimozīda koncentrācija plazmā paaugstinās, tādēļ paaugstinās šī līdzekļa izraisītu smagu hematoloģisku blakusparādību vai citas nopietnas nevēlamas ietekmes risks.


	Kvetiapīns	Paaugstināta kvetiapīna koncentrācija plazmā, kas var izraisīt komu.Vienlaikus lietošana ar kvetiapīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).
	Lurazidons	Paaugstināta lurazidona koncentrācija plazmā var palielināt nopietnu un / vai dzīvībai bīstamu reakciju iespējamību (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Melnā rudzu grauda alkaloīdi	Dihidroergotamīns, ergonovīns, ergotamīns, metilergonovīns	Melnā rudzu grauda atvasinājumu koncentrācija plazmā paaugstinās, kas var izraisīt akūtu melnā rudzu grauda toksicitāti, tostarp asinsvadu spazmas un išēmiju.
Kuņģa-zarnu trakta motilitāti ietekmējošie līdzekļi	Cisaprīds	Cisaprīda koncentrācija plazmā paaugstinās, tādēļ palielinās šī līdzekļa izraisītu nopietnu aritmiju risks.
HMG Co-A reduktāzes inhibitori	Lovastatīns, simvastatīns	Lovastatīna un simvastatīna koncentrācija plazmā paaugstinās, tādēļ palielinās miopātijas, tostarp rabdomiolīzes risks (skatīt 4.5. apakšpunktā).
Fosfodiesterāzes (PDE5) inhibitori	Avanafils	Paaugstināta avanafila koncentrācija plazmā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
	Sildenafils	Kontrindicēts, kad lietots tikai pulmonālas arteriālas hipertensijas (PAH) ārstēšanai. Paaugstināta sildenafila koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās ar sildenafilu saistīto blakusparādību rašanās iespējamība (tai skaitā hipotensija un ģībonis). Par vienlaikus sidenafila lietošanu pacientiem ar erektīlo disfunkciju skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu.
	Vardenafils	Paaugstināta vardenafila koncentrācija plazmā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Sedatīvie/miega līdzekļi	Midazolāms iekšķīgi, triazolāms	Paaugstināta iekšķīgi lietojama midazolāma un triazolāma koncentrācija plazmā. Tādējādi pieaug ar šiem līdzekļiem saistīto ekstrēmas sedācijas un elpošanas nomākuma risks. Par piesardzību lietojot midazolāmu parenterāli, skatīt 4.5. apakšpunktu.
Lopinavīra/ritonavīra līmenis pazeminās
Ārstniecības augu līdzekļi	Divšķautņu asinszāle	Asinszāli (Hypericum perforatum) saturoši ārstniecības augu līdzekļi samazinātas plazmas koncentrācijas un pavājinātas lopinavīra un ritonavīra klīniskās iedarbības riska dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti, kuriem ir blakusslimības

Aknu darbības traucējumi: nav pētīta lopinavīra/ ritonavīra lietošanas drošība un efektivitāte pacientiem ar ievērojamiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem lopinavīra/ritonavīra lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu, lietojot kombinētu pretretrovīrusu terapiju ir palielināts smagu un potenciāli letālu aknu blakusparādību risks. Vienlaikus lietojot arī pretvīrusu terapiju B un C hepatīta ārstēšanai, lūdzu skatīt attiecīgo zāļu aprakstus.

Lietojot kombinēto pretretrovīrusu terapiju pacientiem ar jau esošiem aknu funkciju traucējumiem, t.sk. hronisku hepatītu, biežāk novēro aknu funkciju izmaiņas un pacienti jānovēro saskaņā ar standarta klīniskajām rekomendācijām. Ja šiem pacientiem aknu slimība pasliktinās, jāapsver iespēja terapiju pārtraukt vai atcelt.

Ir ziņots par paaugstinātu transamināžu līmeni ar vai bez paaugstināta bilirubīna līmeņa HIV-1 mono-inficētiem pacientiem un indivīdiem, kuri tika ārstēti pēcekspozīcijas profilaksei, jau pēc7 dienām kopš lopinavīra/ritonavīra lietošanas uzsākšanas kombinācijā ar citiem antiretrovirālajiem (pretretrovīrusu) līdzekļiem. Dažos gadījumos aknu disfunkcija bija smaga.

Jāveic atbilstoši laboratoriskie izmeklējumi pirms lopinavīra/ritonavīra terapijas uzsākšanas un terapijas laikā jānodrošina rūpīga medicīniskā uzraudzība.

Nieru darbības traucējumi: tā kā lopinavīra un ritonavīra nieru klīrenss ir nenozīmīgs, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav raksturīga palielināta to koncentrācija plazmā. Tā kā lopinavīrs un ritonavīrs plaši saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka to var nozīmīgā daudzumā izvadīt ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi.

Hemofilija: ir ziņojumi par pastiprinātu asiņošanu, to starpā par spontāniem asinsizplūdumiem ādā un hemartrozēm A un B tipa hemofilijas pacientiem, kuri ārstēti ar proteāzes inhibitoriem. Dažiem pacientiem papildus tika dots VIII faktors. Vairāk nekā pusē ziņoto gadījumu ārstēšanu ar proteāzes inhibitoriem turpināja vai atsāka, ja ārstēšana bija pārtraukta. Tika apstiprināta cēloniska sakarība, kaut gan darbības mehānisms netika izskaidrots. Tādēļ hemofilijas pacienti jābrīdina par iespējamu asiņošanas pastiprināšanos.

Pankreatīts

Ir ziņots par pankreatīta gadījumiem pacientiem, kuri saņem lopinavīru/ritonavīru, tostarp tiem, kuriem radās hipertrigliceridēmija. Vairumā gadījumu pacientiem anamnēzē bija pankreatīts un/vai vienlaikus tika veikta ārstēšana ar citām pankreatītu izraisošām zālēm. Stipri palielināts triglicerīdu līmenis ir pankreatīta riska faktors. Pacientiem ar progresējošu HIV slimību var būt palielināta triglicerīdu līmeņa un pankreatīta risks.

Par pankreatītu jādomā, ja rodas raksturīgi klīniski simptomi (slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā) vai patoloģiskas laboratorisko raksturlielumu pārmaiņas (piemēram, palielināts lipāzes vai amilāzes līmenis serumā). Pacienti, kuriem rodas šīs pazīmes vai simptomi, jāizmeklē, un, ja tiek noteikta pankreatīta diagnoze, terapija ar lopinavīru/ritonavīru ir jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Iekaisīgs imūnreakcijas atjaunošanās sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jiroveci pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

Imunitātes atjaunošanās laikā, ir saņemti ziņojumi par autoimūnu traucējumu (tādu kā Greivsa slimība un autoimūns hepatīts) parādīšanos, tomēr pirmo simptomu parādīšanās laiks ir mainīgs, tas var būt vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

PR intervāla pagarināšanās

Konstatēts, ka lopinavīrs/ritonavīrs dažiem veseliem pieaugušajiem izraisa nelielu asimptomātisku PR intervāla pagarināšanos. Pacientiem, kuri saņem lopinavīru/ritonavīru un kuriem ir strukturāla sirds blakusslimība vai vadīšanas sistēmas patoloģijas, vai kuri saņem zāles, kas, kā zināms, pagarina PR intervālu (piemēram, verapamilu vai atazanaviru), retos gadījumos ziņots par 2. vai 3. pakāpes atrioventrikulāru blokādi. Šādiem pacientiem Lopinavir/Ritonavir SUN jālieto uzmanīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Zāļu mijiedarbība

Lopinavir/Ritonavir SUN satur lopinavīru un ritonavīru, un abi ir P450 izoformas CYP3A inhibitori. Lopinavīrs/ritonavīrs palielina zāļu, kuras metabolizē galvenokārt CYP3A, koncentrāciju plazmā. Šī vienlaikus lietoto zāļu koncentrācijas palielināšanās plazmā var pastiprināt vai paildzināt to terapeitisko iedarbību un blakusparādības (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Spēcīgi CYP3A4 inhibitori, piemēram, proteāzes inhibitori, var pastiprināt bedahilīna kopējo iedarbību, kas var palielināt ar bedahilīnu saistīto blakusparādību risku. Tāpēc jāizvairās no bedahilīna lietošanas kopā ar lopinavīru/ritonavīru. Tomēr, ja ieguvums pārsniedz risku, bedahilīns kopā ar lopinavīru/ritonavīru jālieto piesardzīgi. Ieteicams biežāk pārbaudīt elektrokardiogrammas rādītājus un transamināžu līmeni (skatīt 4.5. apakšpunktu un bedahilīna zāļu aprakstu).

Delamanīda lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, lopinavīrs/ ritonavīrs) var palielināt delamanīda metabolīta iedarbības intensitāti, un šāda palielināšanās ir bijusi saistīta ar QTc intervāla pagarināšanos. Tādēļ tad, ja tiek uzskatīts, ka ir nepieciešama delamanīda lietošana vienlaikus ar ritonavīru vai lopinavīru, ieteicams visu delamanīda terapijas laiku ļoti bieži kontrolēt EKG (skatīt 4.5. apakšpunktu un delamanīda zāļu aprakstu).

Ziņots, ka pacientiem, kas vienlaikus ārstēti ar kolhicīnu un spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, piemēram, ritonavīru, ir bijušas dzīvībai bīstamas un letālas ar zāļu mijiedarbību saistītas reakcijas. Pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem lietošana vienlaikus ar kolhicīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Lopinavīrs/ritonavīrs kombinācijā ar:

- tadalafilu, indicēts plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai, nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu);

- riociguatu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu);

- vorapaksaru nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu);

- fuzidīnskābi, kaulu un locītavu infekciju gadījumā, nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu);

- salmetrolu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu);

- rivaroksabānu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lopinavīru/ritonavīrunav ieteicams lietot kombinācijā ar atorvastatīnu. Ja atorvastatīna lietošanu uzskata par noteikti nepieciešamu, jālieto mazākā iespējamā atorvastatīna deva rūpīgā medicīniskā uzraudzībā. Lietojot lopinavīru/ritonavīru vienlaikus ar rosuvastatīnu, jāievēro piesardzība un jāapsver mazākas devas lietošana. Ja indicēta ārstēšana ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, ieteicams lietot pravastatīnu vai fluvastatīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

PDE5 inhibitori: pacientiem, kuri saņem lopinavīru/ritonavīru, erektīlās disfunkcijas ārstēšanai īpaši uzmanīgi jāordinē sildenafils, tadalafils. Lopinavīra/ritonavīra un šo zāļu vienlaikus lietošana var būtiski palielināt to koncentrāciju un izraisīt blakusparādības, piemēram, hipotensiju, ģīboni, redzes pārmaiņas un ilgstošu erekciju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Vienlaicīga vardenafila vai avanafila un lopinavīra/ritonavīra lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga lopinavīra/ritonavīra lietošana ar sildenafilu, kas parakstīts plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Īpaši uzmanīgi lopinavīrs/ritonavīrs jāordinē vienlaikus ar zālēm, kas inducē QT intervāla pagarināšanos, piemēram, ar hlorfeniramīnu, hinidīnu, eritromicīnu, klaritromicīnu. Lopinavīrs/ritonavīrs var palielināt vienlaikus lietoto zāļu koncentrāciju un to izraisīto sirds blakusparādību biežumu. Preklīniskos pētījumos, lietojot lopinavīru/ ritonavīru, ziņots par kardiāliem traucējumiem, tādēļ pašlaik nevar noliegt lopinavīra/ritonavīra iespējamo kardiālo ietekmi (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu).

Lopinavīru/ritonavīru nav ieteicams lietot vienlaikus ar rifampicīnu. Rifampicīns kombinācijā ar lopinavīru/ritonavīru izraisa ievērojamu lopinavīra koncentrācijas pazemināšanos, kas, savukārt, var būtiskisamazināt lopinavīra terapeitisko iedarbību. Atbilstošu kopējo lopinavīra/ritonavīra iedarbību var sasniegt, ja lieto lielāku lopinavīra/ritonavīra devu, taču tas ir saistīts ar paaugstinātu aknu un gastrointestinālās toksicitātes risku. Tāpēc no šādas vienlaikus lietošanas būtu jāizvairās, ja vien to neuzskata par absolūti nepieciešamu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nav ieteicams vienlaikus lietot lopinavīru/ritonavīru un flutikazonu vai citus glikokortikoīdus, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4, piemēram, budezonīdu un triamcinolonu, izņemot gadījumus, kad varbūtējais terapeitiskais ieguvums ir lielāks par kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības izraisīto risku, ieskaitot Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Citi faktori

Ar lopinavīru/ritonavīru nevar izārstēt HIV infekciju vai AIDS. Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Cilvēkiem, kuri lieto lopinavīru/ ritonavīru, vēl aizvien var rasties infekcijas vai citas ar HIV un AIDS saistītas slimības.

Pacientiar retuiedzimtugalaktozesnepanesību, Lapp laktāzes deficītuvai glikozes-galaktozes malabsorbcijunedrīkst lietot šīszāles.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Lopinavir/Ritonavir SUN satur lopinavīru un ritonavīru, un abi in vitro ir P450 izoformas CYP3A inhibitori. Lietojot vienlaikus lopinavīru/ritonavīru un zāles, kuras primāri metabolizē galvenokārt CYP3A, var palielināties šo zāļu koncentrācija plazmā un pastiprināties vai paildzināties to terapeitiskā iedarbība un blakusparādības. Lopinavīrs/ritonavīrs klīniski nozīmīgā koncentrācijā neinhibē CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 vai CYP1A2 (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pierādīts, ka lopinavīrs/ritonavīrs in vivo inducē savu metabolismu un pastiprina dažu zāļu, kuras metabolizē citohroma P450 enzīmi (tai skaitā CYP2C9 un CYP2C19) un kas tiek metabolizētas glikuronizācijas ceļā, bioloģisko transformāciju. Tas var izraisīt koncentrācijas pazemināšanos plazmā un mazināt vienlaikus lietoto zāļu efektivitāti.

Ir ziņots par pēcreģistrācijas gadījumiem, kas liecina par potenciālu mijiedarbību starp ritonavīru saturošiem līdzekļiem un levotiroksīnu. Pacientiem, kas ārstēti ar levotiroksīnu, vismaz vienu mēnesi pēc ritonavīra terapijas uzsākšanas un / vai beigām jākontrolē vairogdziedzera stimulējošais hormons (TSH). Zāles, kuru lietošana kontrindicēta īpaši paredzamās izteiktās mijiedarbības un iespējamo nopietno blakusparādību dēļ, uzskaitītas 4.3. apakšpunktā.

Visipētījumi par mijiedarbību, javien nav norādīts citādi, tika veikti, izmantojotlopinavīra/ritonavīrakapsulas, kuru sastāvā esošais lopinavīrs ir par aptuveni20% mazāk iedarbīgs nekā200/50mgtabletēs.

Zināmā un teorētiskā mijiedarbība ar atsevišķiem pretretrovīrusu un ne-pretretrovīrusu līdzekļiem norādīta tabulā tālāk.

Mijiedarbību tabula

Mijiedarbība starp lopinavīru/ritonavīru un vienlaikus lietotām zālēm norādīta tabulā tālāk (palielināšanās apzīmēta ar “↑”, samazināšanās ar “↓”, nekādas pārmaiņas ar “↔︎”, reizi dienā ar “QD”, divreiz dienā ar “BID” un trīsreiz dienā ar "TID").

Ja vien nav norādīts citādi, pētījumi, kas raksturoti tālāk, veikti ar ieteikto lopinavīra/ritonavīra devu (t. i. 400/100 mg divreiz dienā).

Vienlaikus lietotās zāles pa terapeitiskajām jomām	Ietekme uz zāļu līmeni Ģeometriskā vidējā AUC, C_max, C_min pārmaiņa (%) Mijiedarbības mehānisms	Klīniskie ieteikumi par lietošanu vienlaikus ar lopinavīru/ritonavīru
Pretretrovīrusu līdzekļi
Nukleozīdu/Nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI)
Stavudīns, lamivudīns	Lopinavīrs: ↔︎	Deva nav jāpielāgo.
Abakavirs, zidovudīns	Abakavirs, zidovudīns: Koncentrācija var pazemināties pastiprinātās lopinavīra/ritonavīra glikuronidācijas dēļ.	Pazeminātās abakavira un zidovudīna koncentrācijas klīniskā nozīme nav zināma.
Tenofovirs, 300 mg QD	Tenofovirs: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔︎ Cmin : ↑51% Lopinavīrs: ↔︎	Devas pielāgošana nav nepieciešama. Augstāka tenofovira koncentrācija var pastiprināt ar tenofovira lietošanu saistītās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus.
Nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)
Efavirenzs, 600 mg QD	Lopinavīrs: AUC: ↓ 20% Cmax: ↓ 13% Cmin: ↓ 42%	Lopinavīra/ritonavīra tablešu deva jāpalielina līdz 500/125 mg divreiz dienā, lietojot kopā ar efavirenzu. Lopinavīra/ritonavīra tabletes nedrīkst lietot vienu reizi dienā, ja vienlaikus lieto efavirenzu.
Efavirenzs, 600 mg QD (Lopinavīrs/ritonavīrs 500/125 mg BID)	Lopinavīrs: ↔︎ (salīdzinot ar 400/100 mg BID, lietojot vienu pašu)
Nevirapīns, 200 mg BID	Lopinavīrs: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 19% Cmin: ↓ 51%	Lopinavīra/ritonavīra tablešu deva jāpalielina līdz 500/125 mg divreiz dienā, lietojot kopā ar nevirapīnu. Lopinavīra/ritonavīra tabletes nedrīkst lietot vienureizi dienā, ja vienlaikus lieto nevirapīnu.
Etravirīns (Lopinavīrs/ritonavīrs tabletes 400/100 mg BID)	Etravirīns : AUC: ↓ 35% Cmin: ↓ 45% Cmax: ↓ 30% Lopinavīrs : AUC: ↔︎ Cmin: ↓ 20% Cmax: ↔︎	Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Rilpivirīns (Lopinavīrs/ritonavīrs kapsulas 400/100 mg BID)	Rilpivirīns: AUC: ↑ 52% Cmin: ↑ 74% Cmax: ↑ 29% Lopinavīrs: AUC: ↔︎ Cmin: ↓ 11% Cmax: ↔︎ (CYP3A enzīmu inhibīcija)	Vienlaikus lopinavīra/ritonavīra lietošana ar rilpivirīnu izraisa rilpivirīna koncentrācijas pieaugumu plazmā, taču devas pielāgošana nav nepieciešama.
HIV CCR5 antagonists
Maraviroks	Maraviroks: AUC: ↑ 295% Cmax: ↑ 97% Lopinavīra/ritonavīra izraisīta CYP3A inhibīcija.	Lietojot vienlaikus ar lopinavīra/ritonavīratabletēm 400/100 mg divreiz dienā, maraviroka deva jāsamazina līdz 150 mg divreiz dienā.
Integrāzes inhibitors
Raltegravirs	Raltegravirs: AUC: ↔︎ Cmax: ↔︎ C₁₂: ↓ 30% Lopinavīrs: ↔︎	Deva nav jāpielāgo
Vienlaikus lietošana ar citiem HIV proteāzes inhibitoriem (PI) Saskaņā ar pašreizējām ārstēšanas vadlīnijām, dubultā terapija ar proteāzes inhibitoriem vispār nav ieteicama.
Fosamprenavīrs/ ritonavīrs (700/100 mg BID) (Lopinavīrs/ritonavīrs 400/100 mg BID) vai Fosamprenavīrs (1400 mg BID) (Lopinavīrs/ritonavīrs 533/133 mg BID)	Fosamprenavīrs: Amprenavīra koncentrācija samazinās nozīmīgi.	Palielinātu fosamprenavīra devu (1400 mg BID) lietošana kopā ar lopinavīru/ritonavīru (533/133 mg BID) pacientiem, lietojot kombinēto shēmu, kuri iepriekš lietojuši proteāzes inhibitorus, izraisīja lielāku gastrointestinālu blakusparādību un triglicerīdu līmeņa paaugstināšanos sastopamību, nepaaugstinot viroloģisko efektivitāti, salīdzinot ar standarta fosamprenavira/ritonavīra devām. Vienlaicīga šo zāļu lietošana nav ieteicama. Lopinavīra/ritonavīra tabletes nedrīkst lietot vienu reizi dienā, ja vienlaikus lieto amprenavīru.
Indinavīrs, 600 mg BID	Indinavirs: AUC: ↔︎ Cmin: ↑ 3,5 reizes Cmax: ↓ (salīdzinot ar indinavīru 800 mg TID vienu pašu) Lopinavīrs: ↔︎ (attiecībā uz vēsturisko salīdzinājumu)	Šīs kombinācijas pareizās devas, ņemot vērā efektivitāti un lietošanas drošumu, nav noteiktas.

Sakvinavīrs 1000 mg BID	Sakvinavīrs: ↔︎	Deva nav jāpielāgo.
Tipranavīrs/ritonavīrs (500/100 mg BID)	Lopinavīrs: AUC: ↓ 55% Cmin: ↓ 70% Cmax : ↓ 47%	Vienlaicīga šo zāļu lietošana nav ieteicama.
Kuņģa skābes izdali mazinoši līdzekļi
Omeprazols (40 mg QD)	Omeprazols: ↔︎ Lopinavīrs: ↔︎	Deva nav jāpielāgo.
Ranitidīns (150 mg viena deva)	Ranitidīns: ↔︎	Deva nav jāpielāgo.
Alfa1-adrenoreceptoru antagonists
Alfuzosīns	Alfuzosīns: Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ, tiek paredzēts, ka paaugstināsies alfuzosīna koncentrācija.	Lopinavīra/ritonavīra vienlaikus lietošana ar alfuzosīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu), jo var paaugstināties ar alfuzosīnu saistītā toksicitāte, tai skaitā hipotensija.
Pretsāpju līdzekļi
Fentanils	Fentanils: Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A4 inhibīcijas dēļ paaugstināta koncentrācija plazmā, palielina blakusparādību riskus (elpošanas nomākums, sedācija).	Lietojot fentanilu vienlaikus ar lopinavīru/ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt blakusparādības (sevišķi elpošanas nomākumu, kā arī sedāciju).
Pretstenokardijas līdzekļi
Ranolazīns	Tā kā lopinavīrs/ritonavīrs inhibē CYP3A, ir paredzama ranolazīna koncentrācijas palielināšanās.	Lopinavīra/ritonavīra lietošana vienlaikus ar ranolazīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Antiaritmiskie līdzekļi
Amiodarons, dronedarons	Amiodarons un dronedarons: lopinavīra/ritonavīra izraisītas CYP3A4 inhibīcijas dēļ var paaugstināties šo zāļu koncentrācija.	Lopinavīra/ritonavīra lietošana vienlaikus ar amiodaronu vai dronedaronu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu), jo var palielināties aritmijas un citu nopietnu nevēlamu blakusparādību risks.
Digoksīns	Digoksīns: Koncentrācija plazmā var paaugstināties, jo lopinavīrs/ritonavīrs inhibē P-glikoproteīnu. Ar laiku paaugstinātais digoksīna līmenis var pazemināties līdz ar Pgp indukciju.	Vienlaicīgas lopinavīra/ritonavīra un digoksīna lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība un jāveic terapeitiska zāļu monitorēšana digoksīna koncentrācijas kontrolei, ja tas ir iespējams. Īpaša uzmanība jāpievērš gadījumos, kad lopinavīrs/ritonavīrs tiek parakstīts pacientiem, kuri lieto digoksīnu, jo paredzams, ka akūtā inhibējošā ritonavīra ietekme uz Pgp nozīmīgi paaugstinās digoksīna līmeni. Paredzams, ka digoksīna lietošanas sākšana pacientiem, kuri jau lieto lopinavīru/ritonavīru, izraisīs mazāku digoksīna koncentrācijas palielināšanos nekā gaidīts.
Bepridils, sistēmiski ievadīts lidokaīns un hinidīns	Bepridils, sistēmiski ievadīts lidokaīns, hinidīns: lietojot kopā ar lopinavīru/ritonavīru, koncentrācijas var palielināties.	Jāievēro piesardzība un ieteicama terapeitiska zāļu koncentrācijas uzraudzība, ja iespējams.
Antibiotikas
Klaritromicīns	Klaritromicīns: Paredzama vidēji izteikta klaritromicīna AUC palielināšanās lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.	Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (KrKL <30 ml/min) jāapsver klaritromicīna devas samazināšana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar traucētu aknu vai nieru darbību, jāievēro piesardzība, lietojot klaritromicīnu kopā ar lopinavīru/ritonavīru.
Pretvēža līdzekļi
Afatinibs (Ritonavīrs 200 mg divreiz dienā)	Afatinibs: AUC: ↑ Cmax: ↑ Palielināšanās pakāpe ir atkarīga no tā, kad tiek lietots ritonavīrs. Lopinavīra/ritonavīra izraisītas BCRP (krūts vēža rezistences proteīna/ABCG2) un akūtas Pgp inhibīcijas dēļ	Vienlaikus lietojot afatinibu un lopinavīru/ritonavīru, jāievēro piesardzība. Ieteikumus par devu pielāgošanu skatīt afatiniba ZA. Nepieciešama uzraudzība attiecībā uz afatiniba izraisītām BP.
Ceritinibs	Lopinavīra/ritonavīra izraisītas CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ serumā var palielināties koncentrācija.	Vienlaikus lietojot ceritinibu un lopinavīru/ritonavīru, jāievēro piesardzība. Ieteikumus par devu pielāgošanu skatīt ceritiniba ZA. Nepieciešama uzraudzība attiecībā uz ceritiniba izraisītām BP.
Lielākā daļa tirozīna kināzes inhibitori, piemēram, dasatinibs un nilotinibs, vinkristīns, vinblastīns	Lielākā daļa tirozīna kināzes inhibitori tādi kā dasatinibs un nilotinibs, arī vinkristīns, vinblastīns: Paaugstināts blakusparādību risks paaugstinātās koncentrācijas serumā, lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A4 inhibīcijas dēļ.	Rūpīgi kontrolēt šo pretvēža līdzekļu panesību.
Antikoagulanti
Varfarīns	Varfarīns: lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP2C9 indukcijas dēļ, var tikt ietekmētas koncentrācijas.	Ieteicams kontrolēt INR (international normalised ratio - starptautisko normalizēto attiecību).
Rivaroksabāns (Ritonavīrs 600 mg divreiz dienā)	Rivaroksabāns: AUC: ↑ 153% Cmax: ↑ 55% CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ lopinavīra/ritonavīra ietekmē.	Rivaroksabāna un lopinavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana var pastiprināt rivaroksabāna iedarbību, kas var palielināt asiņošanas risku. Rivaroksabānu nav ieteicams lietot pacientiem, kas vienlaikus tiek ārstēti ar lopinavīru/ritonavīru (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vorapaksars	Lopinavīra/ritonavīra izraisītas CYP3A inhibīcijas dēļ serumā var palielināties koncentrācija.	Vorapaksara lietošana vienlaikus ar lopinavīru/ritonavīru nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un vorapaksara ZA).
Pretkrampju līdzekļi
Fenitoīns	Fenitoīns: Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP2C9 un CYP2C19 indukcijas dēļ, mēreni pazeminājās koncentrācija līdzsvara stāvoklī. Lopinavīrs: fenitoīna izraisītās CYP3A indukcijas dēļ, pazeminās koncentrācija.	Jāievēro piesardzība, lopinavīru/ritonavīru lietojot vienlaikus ar fenitoīnu. Lietojot kopā ar lopinavīru/ritonavīru, jākontrolē fenitoīna līmenis. Iespējams jāparedz lopinavīra/ritonavīra devas palielināšana, lietojot kopā ar fenitoīnu. Devas koriģēšana klīniskajā praksē nav pētīta. Lopinavīra/ritonavīra tabletes nedrīkst lietot vienu reizi dienā, ja vienlaikus lieto fenitoīnu.
Karbamazepīns un fenobarbitāls	Karbamazepīns: Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ, var paaugstināties koncentrācija serumā Lopinavīrs: karbamazepīna un fenobarbitāla izraisītās CYP3A indukcijas dēļ, var pazemināties koncentrācija.	Jāievēro piesardzība, lopinavīru/ritonavīru lietojot vienlaikus ar karbamazepīnu vai fenobarbitālu. Lietojot kopā ar lopinavīru/ritonavīru, jākontrolē karbamazepīna un fenobarbitāla līmenis. Iespējam jāparedz lopinavīra/ritonavīra devas palielināšana, lietojot kopā ar karbamazepīnu un fenobarbitālu. Devas koriģēšana klīniskajā praksē nav pētīta. Lopinavīra/ritonavīra tabletes nedrīkst lietot vienu reizi dienā, ja vienlaikus lieto karbamazepīnu un fenobarbitālu.
Lamotrigīns un valproāts	Lamotrigīns: AUC: ↓ 50% Cmax: ↓ 46% Cmin: ↓ 56% Lamotrigīna glikuronizācijas inducēšanas dēļ Valproāts: ↓	Pacienti rūpīgi jānovēro, lai konstatētu, vai nav pavājināta VPS iedarbība gadījumā, kad vienlaikus tiek lietots lopinavīrs/ritonavīrs un valproiskābe. Pacientiem, kam lamotrigīna balstdevas lietošanas laikā tiek uzsākta vai pārtraukta lopinavīra/ritonavīra lietošana: lamotrigīna deva var būt jāpalielina, ja tiek pievienots lopinavīrs/ritonavīrs, vai jāsamazina, ja tiek pārtraukta lopinavīra/ritonavīra lietošana; tādēļ jākontrolē lamotrigīna koncentrācija plazmā, jo īpaši pirms ārstēšanas ar lopinavīru/ritonavīru, kā arī 2 nedēļu laikā pēctās uzsākšanas vai pārtraukšanas, lai noskaidrotu, vai nav jāpielāgo lamotrigīna deva. Pacientiem, kas jau lieto lopinavīru/ritonavīru un kam tiek uzsākta lamotrigīna lietošana: nav jāpielāgo devas ieteiktās lamotrigīna devas kāpināšanas laikā.
Antidepresanti un anksiolītiskie līdzekļi
Trazodons vienā devā (Ritonavīrs, 200 mg BID)	Trazodons: AUC: ↑ 2,4 reizes Pēc vienlaicīgas trazodona un ritonavīra lietošanas novērotas šādas blakusparādības: slikta dūša, reibonis, hipotensija un ģībonis.	Nav zināms, vai lopinavīra/ritonavīra kombinācija izraisa līdzīgu trazodona kopējās iedarbības pastiprināšanos. Kombinācija lietojama piesardzīgi un jāapsver mazākas trazodona devas lietošana.
Pretsēnīšu līdzekļi
Ketokonazols un itrakonazols	Ketokonazols, itrakonazols: lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ, var paaugstināties koncentrācijas serumā.	Lielas ketokonazola un itrakonazola devas (> 200 mg/dienā) nav ieteicamas.
Vorikonazols	Vorikonazols: Var pazemināties koncentrācija.	Jāizvairās no vienlaicīgas vorikonazola un mazas devas ritonavīra (100 mg BID), kādu satur lopinavīrs/ritonavīrs, lietošanas, ja vien ieguvuma un riska attiecības novērtējums pacientam neattaisno vorikonazola lietošanu.
Pretpodagras līdzekļi:
Kolhicīns viena deva (Ritonavīrs 200 mg divas reizes dienā)	Kolhicīns: AUC : ↑ 3 reizes Cmax : ↑ 1.8 reizes Pgp dēļ un/vai ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.	Lopinavīra/ritonavīra un kolhicīna vienlaicīga lietošana pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem ir kontrindicēta, jo var pastiprināties ar kolhicīnu saistītās nopietnās un/vai dzīvībai bīstamās reakcijas, piemēram, neiromuskulāra toksicitāte, arī rabdomiolīze (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Ja pacienti ar normālu nieru vai aknu darbību jāārstē ar lopinavīru/ritonavīru, ieteicams samazināt kolhicīna devu vai pārtraukt ārstēšanu ar kolhicīnu. Skatīt informāciju par kolhicīna lietošanu.
Pretinfekcijas līdzekļi:
Fuzidīnskābe	Fuzidīnskābe: Var būt paaugstināta koncentrācija lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.	Dermatoloģisku indikāciju gadījumā, lopinavīra/ritonavīra vienlaikus lietošana ar fuzidīnskābi ir kontrindicēta, sakarā ar palielinātu ar fuzidīnskābi saistīto blakusparādību risku, īpaši rabdomiolīzes (skatīt 4.3. apakšpunktā). Ja lieto kaulu un locītavu infekciju gadījumā, kad no vienlaikus lietošanas nav iespējams izvairīties, ļoti ieteicama ir rūpīga klīniska muskulāru blakusparādību novērošana (skatīt 4.4. apakšpunktā).
Pretmikobaktēriju līdzekļi
Bedahilīns (vienreizēja deva) (Lopinavīrs/ritonavīrs 400/100 mg BID, vairākas devas)	Bedahilīns: AUC: ↑ 22% Cmax: ↔︎ Ilgstoši lietojot kopā ar lopinavīru/ritonavīru, var novērot izteiktāku ietekmi uz bedahilīna koncentrāciju plazmā. Iespējama CYP3A4 inhibīcija lopinavīra/ritonavīra dēļ.	Ar bedahilīnu saistītu blakusparādību riska dēļ no bedahilīna un lopinavīra/ritonavīra vienlaicīgas lietošanas jāizvairās. Ja ieguvums pārsniedz risku, bedahilīns kopā ar lopinavīru/ritonavīru jālieto piesardzīgi. Ieteicams biežāk pārbaudīt elektrokardiogrammas rādītājus un transamināžu līmeni (skatīt 4.4. apakšpunktu un bedahilīna zāļu aprakstu).
Delamanīds (100 mg BID) (lopinavīrs/ritonavīrs 400/100 mg BID)	Delamanīds AUC: ↑ 22% DM-6705 (delamanīda aktīvais metabolīts): AUC: ↑ 30% Ilgstoši lietojot kopā ar lopinavīru/ritonavīru, var novērot izteiktāku ietekmi uz DM-6705 koncentrāciju plazmā.	Tā kā DM-6705 iedarbība ir saistīta ar QTc intervāla pagarināšanās risku, gadījumos, kad tiek uzskatīts, ka ir nepieciešama delamanīda lietošana vienlaikus ar ritonavīru vai lopinavīru, ieteicams visu delamanīda terapijas laiku ļoti bieži kontrolēt EKG (skatīt 4.4. apakšpunktu un delamanīda zāļu aprakstu).
Rifabutīns, 150 mg QD	Rifabutīns (sākotnējās zāles un aktīvais 25-O- dezacetilmetabolīts): AUC: ↑ 5,7 reizes Cmax : ↑ 3,5 reizes	Lietojot vienlaicīgi ar lopinavīru/ritonavīru, ieteicamā rifabutīna deva ir 150 mg 3 reizes nedēļā noteiktās dienās (piemēram, pirmdien- trešdien-piektdien). Jānodrošina pastiprināta ar rifabutīnu saistīto blakusparādību, ieskaitot neitropēniju un uveītu, novērošana, jo paredzams ekspozīcijas pret rifabutīnu pieaugums. Pacientiem, kuri nepanes 150 mg devu 3 reizes nedēļā, ieteicams rifabutīna devu samazināt līdz 150 mg divas reizes nedēļā noteiktās dienās. Jāatcerās, ka 150 mg deva divreiz nedēļā var nesniegt optimālo ekspozīciju pret rifabutīnu, tādējādi var būt rifamicīna rezistences risks un neveiksmīga terapija. Nav nepieciešama lopinavīra/ritonavīra devas pielāgošana.
Rifampicīns	Lopinavīrs: rifampicīna izraisītās CYP3A indukcijas dēļ, var novērot stipru lopinavīra koncentrācijas pazemināšanos.	Lopinavīru/ritonavīru nav ietiecams lietot vienlaikus ar rifampicīnu, jo lopinavīra koncentrācijas samazināšanās var savukārt nozīmīgi mazināt lopinavīra terapeitisko iedarbību. Lopinavīra/ritonavīra 400 mg/400 mg devas pielāgošana (t. i., lopinavīrs/ritonavīrs 400/100 mg + ritonavīrs 300 mg) divreiz dienā nodrošina rifampicīna CYP 3A4 inducējošās ietekmes kompensāciju. Tomēr šāda devas pielāgošana var būt saistīta ar ALAT/ASAT līmeņa paaugstināšanos un gastrointestinālu traucējumu pastiprināšanos. Tāpēc no šādas vienlaikus lietošanas būtu jāizvairās, ja vien to neuzskata par noteikti nepieciešamu. Ja šādu vienlaikus lietošanu uzskata par absolūti nepieciešamu, palielināto lopinavīra/ritonavīra devu 400 mg/400 mg divreiz dienā kopā ar rifampicīnu var lietot stingrā zāļu drošības un terapeitiskā kontrolē. Lopinavīra/ritonavīra deva pakāpeniski jāpalielina tikai pēc rifampicīna lietošanas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Antipsihotiski līdzekļi
Kvetiapīns	Sakarā ar lopinavīra/ritonavīra izraisīto CYP3A inhibīciju, ir paredzams, ka kvetiapīna koncentrācija paaugstināsies.	Vienlaicīga lopinavīra/ritonavīra un kvetiapīna lietošana ir kontrindicēta, jo tas var paaugstināt ar kvetiapīnu saistīto toksicitāti.
Pimozīds	Tā kā lopinavīrs/ritonavīrs inhibē CYP3A, ir paredzama pimozīda koncentrācijas palielināšanās.	Vienlaicīga lopinavīra/ritonavīra un pimozīda lietošana ir kontrindicēta, jo tas var palielināt šī līdzekļa izraisītu smagu hematoloģisku patoloģiju vai citas nopietnas nevēlamas ietekmes risku.
Lurazidons	Tā kā lopinavīrs/ritonavīrs inhibē CYP3A, ir paredzama lurazidona koncentrācijas palielināšanās.	Lietošana vienlaikus ar lurazidonu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Benzodiazepīni
Midazolāms	Midazolāms iekšķīgi: AUC: ↑ 13 reizes Midazolāms parenterāli: AUC: ↑ 4 reizes Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ	Lopinavīru/ritonavīru nedrīkst lietot vienlaikus ar iekšķīgi lietotu midazolāmu (skatīt 4.3. apakšpunktu), un jāievēro piesardzība, lopinavīru/ritonavīru lietojot vienlaikus ar parenterāli ievadītu midazolāmu. Ja lopinavīrs/ritonavīrs tiek lietots vienlaikus ar parenterāli ievadītu midazolāmu, tas jādara intensīvās aprūpes nodaļā vai līdzīgos apstākļos, kas nodrošina rūpīgu klīnisku uzraudzību un atbilstošu medicīnisku ārstēšanu elpošanas nomākuma un/vai paildzinātas sedācijas gadījumā. Jāapsver midazolāma devas pielāgošana, īpaši gadījumos, kad tiek lietots vairāk par vienu midazolāma devu.
Beta-2 adrenoceptoru agonists (ilgstošas darbības)
Salmeterols	Salmeterols: Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ, ir sagaidāma koncentrācijas paaugstināšanās.	Kombinācijas rezultātā, saistībā ar salmeterolu, paaugstinās kardiovaskulāro blakusparādību risks, tai skaitā QT intervāla pagarināšanās, sirdsklauves un sīnusa tahikardija. Līdz ar to, lopinavīra/ritonavīra vienlaikus lietošana ar salmeterolu, nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kalcija kanālu blokatori
Felodipīns, nifedipīns un nikardipīns	Felodipīns, nifedipīns, nikardipīns: lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ, koncentrācijas var paaugstināties.	Kad šīs zāles lieto vienlaikus ar lopinavīru/ritonavīru, ieteicama klīniska terapeitiskās iedarbības un blakusparādību uzraudzība.
Kortikosteroīdi
Deksametazons	Lopinavīrs: Deksametazona izraisītās CYP3A indukcijas dēļ, var pazemināties koncentrācija.	Kad šīs zāles lieto vienlaikus ar lopinavīru/ritonavīru, ieteicama pretvīrusuiedarbības klīniska uzraudzība.
Inhalējams, injicējams vai intranazāli ievadāms flutikazona propionāts, budezonīds vai triamcinolons	Flutikazona propionāts, 50 μg intranazāli 4 reizes dienā: Koncentrācija plazmā ↑ Kortizola līmenis ↓ 86%	Lielāku ietekmi var sagaidīt, ja flutikazona propionātu inhalē. Ziņots par sistēmiskiem kortikosteroīdu efektiem, tostarp Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu pacientiem, kas saņēma ritonavīru un inhalēja vai intranazāli lietoja flutikazona propionātu; to var novērot arī ar citiem kortikosteroīdiem, kas tiek metabolizēti ar P450 3A, piemēram, budezonīdu un triamcinolonu. Tādējādi, vienlaikus lietot lopinavīru/ritonavīru un šos glikokortikoīdus nav ieteicams, izņemot gadījumus, kad varbūtējais terapeitiskais ieguvums ir lielāks par kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības izraisīto risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jādomā par glikokortikoīda devas mazināšanu un jāvēro, vai neparādās lokāli vai sistēmiski efekti, vai jāpāriet uz glikokortikoīdu, kurš nav CYP3A4 substrāts (piemēram, beklometazonu). Turklāt, pārtraucot glikokortikoīdu lietošanu, devas samazināšana būtu jāveic pakāpeniski ilgākā periodā.
Fosfodiesterāzes (PDE5) inhibitori
Avanafils (ritonavīrs 600 mg divas reizes dienā)	Avanafils: AUC: ↑ 13 reizes Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A4 inhibīcijas dēļ.	Avanafila lietošana kopā ar lopinavīru/ritonavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Tadalafils	Tadalafils : AUC: ↑ 2 reizes Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A4 inhibīcijas dēļ.	Plaušu arteriālas hipertensijas ārstēšanai: lopinavīru/ritonavīru vienlaikus lietošana ar sildenafilu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lopinavīru/ritonavīru vienlaikus lietošana ar tadalafilu nav ieteicama. Erektilas disfunkcijas ārstēšanai: Īpaša uzmanība jāpievērš gadījumos, kad pacientiem, kuri lieto lopinavīru/ritonavīru, tiek parakstīts sildenafils vai tadalafils – pastiprināti jākontrolē, vai nerodas blakusparādības, tai skaitā hipotensijas, ģīboņa, redzes pārmaiņu un paildzinātas erekcijas, pastiprināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lietojot kopā ar lopinavīru/ritonavīru, sildenafila devas nekādā gadījumā nedrīkst pārsniegt 25 mg 48 stundās un tadalafila samazinātās devās, kas nepārsniedz 10 mg tadalafila ik pēc 72 stundām.
Sildenafils	Sildenafils: AUC: ↑ 11 reizes Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.
Vardenafils	Vardenafils: AUC: ↑ 49 reizes lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.	Vardenafila lietošana kopā ar lopinavīru/ritonavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
HCV proteāzes inhibitori
Boceprevirs 800 mg trīs reizes dienā	Boceprevirs: AUC: ↓ 45% Cmax : ↓ 50% Cmin: ↓ 57% Lopinavīrs: AUC: ↓ 34% Cmax : ↓ 30% Cmin: ↓ 43%	Lopinavīra/ritonavīra un boceprevira vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Simeprevīrs 200 mg vienreiz dienā (ritonavīrs 100 mg BID)	Simeprevīrs: AUC: ↑ 7,2-reizes Cmax: ↑ 4,7- reizes Cmin: ↑ 14,4- reizes	Lopinavīra/ritonavīra un simeprevīra vienlaicīga lietošana nav ieteicama
Telaprevīrs 750 mg trīs reizes dienā	Telaprevirs: AUC: ↓ 54% Cmax: ↓ 53% Cmin: ↓ 52% Lopinavīrs: ↔︎	Lopinavīra/ritonavīra un telaprevīra vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Ārstniecības augu līdzekļi
Divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum)	Lopinavīrs: Ārstniecības auga divšķautņu asinszāles preparāta izraisītās CYP3A indukcijas dēļ, var pazemināties koncentrācija.	Divšķautņu asinszāli saturošus ārstniecības augu līdzekļus nedrīkst kombinēt ar lopinavīru un ritonavīru. Ja pacients jau lieto divšķautņu asinszāles līdzekļus, to lietošana jāpārtrauc un, ja iespējams, jāpārbauda vīrusu līmenis. Pārtraucot divšķautņu asinszāles līdzekļu lietošanu, lopinavīra un ritonavīra līmenis var palielināties. Var būt jāpielāgo lopinavīra/ritonavīra deva. Inducējošā iedarbība var saglabāties vismaz 2 nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas ar divšķautņu asinszāli (skatīt 4.3. apakšpunktu). Tāpēc lopinavīru/ritonavīru droši var sākt lietot divas nedēļas pēc asinszāles lietošanas pārtraukšanas.
Imūnsupresanti
Ciklosporīns, sirolims (rapamicīns) un takrolims	Ciklosporīns, sirolims (rapamicīns), takrolims: Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ, var palielināties koncentrācijas.	Ieteicama biežāka terapeitiskās koncentrācijas kontrole, līdz šo zāļu līmenis plazmā nav stabilizējies.
Lipīdu līmeni pazeminošie līdzekļi
Lovastatīns un simvastatīns	Lovastatīns, simvastatīns: Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ, ir stipri paaugstināta koncentrācija plazmā.	Tā kā palielināta HMG-CoA reduktāzes inhibitoru koncentrācija var izraisīt miopātiju, tostarp rabdomiolīzi, šo līdzekļu lietošana kombinācijā ar lopinavīru/ritonavīruir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Atorvastatīns	Atorvastatīns: AUC: ↑ 5,9 reizes Cmax : ↑ 4,7 reizes Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.	Lopinavīrs/ritonavīrs kombinācijā ar atorvastatīnu nav ieteicams. Ja atorvastatīna lietošanu uzskata par noteikti nepieciešamu, jālieto mazākā iespējamā atorvastatīna deva rūpīgā medicīniskā uzraudzībā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Rosuvastatīns, 20 mg QD	Rosuvastatīns: AUC: ↑ 2 reizes Cmax: ↑ 5 reizes Kaut arī rosuvastatīnu niecīgi metabolizē CYP3A4, tomēr tā koncentrācijas palielināšanās plazmā tika sasniegta. Šīs mijiedarbības mehānisms varētu būt transporta proteīnu inhibīcijas sekas.	Lopinavīru/ritonavīru lietojot vienlaikus ar rosuvastatīnu, jāievēro piesardzība un jāapsver devu samazināšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Fluvastatīns vai pravastatīns	Fluvastatīns, pravastatīns: Klīniski būtiska mijiedarbība nav paredzama. Pravastatīns netiek metabolizēts ar CYP3A. Fluvastatīns daļēji tiek metabolizēts ar CYP2C9.	Ja ārstēšana ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoru ir indicēta, iesaka fluvastatīnu vai pravastatīnu.
Opioīdi
Buprenorfīns, 16 mg QD	Buprenorfīns: ↔︎	Deva nav jāpielāgo.
Metadons	Metadons: ↓	Ieteicams kontrolēt metadona koncentrāciju plazmā.
Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi
Etinilestradiols	Etinilestradiols: ↓	Vienlaicīgas lopinavīra/ritonavīra un etinilestradiolu saturošu pretapaugļošanās līdzekļu (neatkarīgi no pretapaugļošanās līdzekļa zāļu formas, piemēram, perorālas vai plākstera) lietošanas gadījumā, jāizmanto papildu kontracepcijas metode.
Palīglīdzekļi smēķēšanas atmešanai
Bupropions	Buproprions un tā aktīvais metabolīts hidroksibupropions: AUC un Cmax ↓ ~50% . Šo ietekmi varētu izraisīt bupropiona metabolisma indukcija.	Ja lopinavīra/ritonavīra un bupropiona vienlaikus lietošana ir absolūti nepieciešama, tas jāveic stingrā bupriopiona klīniskās efektivitātes uzraudzībā, nepārsniedzot ieteikto devu, neņemot vērā novēroto indukciju.
Vazodilatējoši līdzekļi:
Bosentāns	Lopinavīrs/ritonavīrs: Var samazināties lopinavīra/ritonavīra koncentrācija plazmā, bosentāna izraisītās CYP3A4 indukcijas dēļ. Bosentāns: AUC: ↑ 5 reizes Cmax : ↑ 6 reizes Sākotnējais bosentāna Cmin: ↑ apmēram 48 reizes. Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A4 inhibīcijas dēļ.	Lietojot lopinavīru/ritonavīru kopā ar bosentānu, jāievēro piesardzība. Ja lopinavīru/ritonavīru lieto vienlaikus ar bosentānu, jākontrolē HIV terapijas efektivitāte un pacientiem rūpīgi jānovēro bosentāna toksicitāte, īpaši vienlaikus lietošanas pirmajā nedēļā.
Riociguats	Lopinavīra/ritonavīra izraisītas CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ serumā var palielināties koncentrācija.	Riociguata lietošana vienlaikus ar lopinavīru/ritonavīru nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un riociguata ZA).
Citas zāles
Ņemot vērā zināmo metabolisma raksturojumu, klīniski nozīmīga mijiedarbība nav paredzama starp lopinavīru/ritonavīru un dapsonu, trimetoprimu/sulfametoksazolu, azitromicīnu vai flukonazolu.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība
Parasti, pieņemot lēmumu lietot pretretrovīrusu līdzekļus HIV infekcijas ārstēšanai grūtniecēm un tādējādi mazināt HIV vertikālās transmisijas risku jaundzimušajiem, ka būtu jāņem vērā dzīvnieku dati, kā arī klīniskā pieredze grūtniecēm, lai raksturotu drošību auglim.

Vairāk nekā 3000 sievietēm tika izvērtēta lopinavīra/ritonavīra darbība grūtniecības laikā, tai skaitā vairāk nekā 1000 pirmā trimestra laikā.

Pēcreģistrācijas uzraudzībā, izmantojot pretretrovīrusu grūtniecības reģistru, kas izveidots kopš 1989. gada janvāra, vairāk nekā 1000 sievietēm, kuras tika pakļautas iedarbībai pirmā trimestra laikā, netika ziņots par ar lopinavīra/ritonavīra saistītās iedarbības palielinātu iedzimto defektu risku. Iedzimto defektu izplatība, pēc pakļaušanas iedarbībai ar lopinavīru jebkurā trimestrī, ir salīdzināma ar izplatību, kāda ir novērota vispārējā populācijā. Nav novēroti iedzimto defektu veidi, kas norādītu uz kopīgu etioloģiju. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pamatojoties uz iepriekš minētajiem ierobežotajiem datiem, maz ticams, ka cilvēkiem ir iespējams malformāciju risks. Lopinavīru, ja tas ir klīniski nepieciešams, drīkst lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti
Pētījumos ar žurkām konstatēja, ka lopinavīrs izdalās ar pienu. Nav zināms, vai šīs zāles izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Parasti, lai izvairītos no HIV transmisijas, ir rekomendēts HIV inficētām mātēm nekādā gadījumā nebarot savus bērnus ar krūti.

Fertilitāte
Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda ietekmi uz fertilitāti. Dati par lopinavīra/ritonavīra ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem nav pieejami.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar lopinavīru/ritonavīru ir bijuši ziņojumi par sliktu dūšu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

a. Drošības profila kopsavilkums

Lopinavīra/ritonavīra drošība ir pētīta II-IVfāzes klīniskos pētījumos vairāk nekā 2600 pacientiem, no kuriem vairāk nekā 700 saņēma 800/200 mg devas vienreiz dienā (6 kapsulas vai 4 tabletes). Dažos pētījumos, kopā ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTIs), lopinavīru/ritonavīrulietoja kombinācijā ar efavirenzu vai nevirapīnu.

Klīniskajos pētījumos visbiežāk ar lopinavīra/ritonavīra terapiju saistītās blakusparādības bija caureja, slikta dūša, vemšana, hipertrigliceridēmija un hiperholesterinēmija. Terapijas sākumā var attīstīties caureja, slikta dūša un vemšana, bet vēlāk hipertrigliceridēmija un hiperholesterinēmija. II-IV fāzes pētījumos, ārstēšanas izraisīto blakusparādību dēļ, priekšlaicīgi no pētījuma izstājās 7% pacientu.

Svarīgi atzīmēt, ka pacientiem, kuri saņem lopinavīru/ritonavīru, ziņots par pankreatīta gadījumiem, tostarp pacientiem, kuriem radās hipertrigliceridēmija. Turklāt retos gadījumos lopinavīra/ritonavīra terapijas laikā ziņots par PR intervāla pagarināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

b. Tabulā izvietots blakusparādību saraksts

Nevēlamās blakusparādības pieaugušajiem un bērniem klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzes laikā:

Sekojoši notikumi tika atzīti par blakusparādībām. Biežuma kategorija ietver visas ziņotās vidēji smagās un smagās blakusparādības, neņemot vērā individuālo cēļoņsakarību novērtējumu. Blakusparādības ir sakārtotas pa orgānu sistēmu grupām. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Pēcreģistrācijas uzraudzības pieredzē tika identificētas blakusparādības, kuru biežums bija noteikts kā „nav zināms”.

Nevēlamās blakusparādības pieaugušiem pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzes laikā
Orgānu sistēmas grupa	Sastopamības biežums	Blakusparādības
Infekcijas un infestācijas	Ļoti bieži	Augšējo elpceļu infekcijas
	Bieži	Apakšējo elpceļu infekcijas, ādas infekcijas, taiskaitā celulīts, folikulīts un furunkuls
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi	Bieži	Anēmija, leikopēnija, neitropēnija, limfadenopātija
Imūnās sistēmas traucējumi	Bieži	Paaugstināta jutība, tai skaitā nātrene un angioneirotiskā tūska
	Retāk	Iekaisīgs imūnreakcijas atjaunošanās sindroms
Endokrīnās sistēmas traucējumi	Retāk	Hipogonādisms
Vielmaiņas un uztures traucējumi	Bieži	Glikozes traucējumi asinīs, tai skaitā cukura diabēts, hipertrigliceridēmija, hiperholesterolēmija, samazināts svars, samazināta apetīte
	Retāk	Palielināts svars, palielināta apetīte
Psihiskie traucējumi	Bieži	Nemiers
	Retāk	Patoloģiski sapņi, samazināts libido
Nervu sistēmas traucējumi	Bieži	Galvassāpes (tai skaitā migrēna), neiropātija (tai skaitā perifēra neiropātija), reibonis, bezmiegs
	Retāk	Cerebrovaskulāri notikumi, krampji, disgeizija, ageizija, trīce
Acu bojājumi	Retāk	Redzes traucējumi
Ausu un labirinta bojājumi	Retāk	Troksnis ausīs, vertigo
Sirds funkcijas traucējumi	Retāk	Ateroskleroze, piemēram, miokarda infarkts, atrioventrikulāra blokāde, trikuspidālās vārstules neslēgšanās
Asinsvadu sistēmas traucējumi	Bieži	Hipertensija
	Retāk	Dziļo vēnu tromboze
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi	Ļoti bieži	Caureja, slikta dūša
	Bieži	Pankreatīts¹, vemšana, gastroezofageālā refluksa slimība, gastroenterīts un kolīts, sāpes vēderā (augšdaļā un lejas daļā), vēdera uzpūšanās, dispepsija, hemoroīdi, flatulence
	Retāk	Asiņošana no kuņģa-zarnu trakta, tai skaitā kuņģa-zarnu trakta čūla, duodenīts, gastrīts un rektāla asiņošana, stomatīts un čūlas mutē, izkārnījumu nesaturēšana, aizcietējums, sausa mute
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi	Bieži	Hepatīts, tai skaitā AsAT, AlAT, GGT palielinājums
	Retāk	Aknu steatoze, hepatomegālija, holangīts, hiperbilirubinēmija
	Nav zināmi	Dzelte
Ādas un zemādas audu bojājumi	Bieži	Izsitumi, tai skaitā makulopapulozi izsitumi, dermatīts/izsitumi, tai skaitā ekzēma un seboreisks dermatīts, svīšana naktīs, nieze
	Retāk	Alopēcija, kapilarīts, vaskulīts
	Nav zināmi	Stīvensa-Džonsona sindroms, multiformā eritēma
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi	Bieži	Miaļģija, sāpes skeleta muskulatūrā, tajā skaitā artraļģija un muguras sāpes, muskuļu darbības traucējumi, piemēram, vājums un spazmas
	Retāk	Rabdomiolīze, osteonekroze
Nieru un urīnzivades sistēmas traucējumi	Retāk	Samazināts kreatinīna klīrenss, nefrīts, hematūrija
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības	Bieži	Erektīlā disfunkcija, menstruālie traucējumi- amenoreja, pastiprināta menstruālā asiņošana
Vispārējie traucējumi un reakcija ievadīšanas vietā	Bieži	Nogurums, ieskaitot astēniju

¹ Skatīt 4.4. apakšpunktu: Pankreatīts un Lipīdi

c. Atlasītu blakusparādību apraksts

Ir ziņots par Kušinga sindromu pacientiem, kuri saņēma ritonavīru un inhalācijas vai intranazālā veidā flutikazona propionātu; tas var rasties arī ar citiem kortikosteroīdiem, kas tiek metabolizēti ar P450 3A starpniecību, t.i., budesonīdu (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Saistībā ar proteāzes inhibitoriem, īpaši kombinācijā ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem, tika ziņots par paaugstinātu kreatinīnfosfokināzi (KFK), mialģiju, miozītu un, retos gadījumos rabdomiolīzi.

Vielmaiņas parametri

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu laikā, kad tiek uzsākta kombinēta pretretrovīrusu terapija (CART), var palielināties iekaisuma reakcijas līdz asimptomātiskām vai reziduālām oportuniskām infekcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).Ir saņemti ziņojumi par autoimūnu traucējumu (tādu kā Greivsa slimība un autoimūns hepatīts) parādīšanos, tomēr pirmo simptomu parādīšanās laiks ir mainīgs, tas var būt vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispār zināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai ilgtermiņa iedarbības kombinētu pretretrovīrusu terapiju (CART).Biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

d. Pediatriskā populācija

2 gadus veciem un vecākiem bērniem drošības profila raksturojums ir līdzīgs kā pieaugušajiem (skatīt tabulu apakšpunktā b).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Pašlaik pieredze par akūtu lopinavīra/ritonavīra pārdozēšanu cilvēkam ir ierobežota.

Suņiem novēroja šādas klīniski nelabvēlīgas pazīmes: siekalošanās, vemšana un caureja/patoloģiskas izkārnījumu pārmaiņas. Pelēm, žurkām vai suņiem novērotās toksiskuma pazīmes ir samazināta aktivitāte, ataksija, novājēšana, dehidratācija un trīce.

Lopinavīra/ritonavīra pārdozēšanas gadījumā nav specifiska antidota. Lopinavīra/ritonavīra pārdozēšanas ārstēšanai jāizmanto vispārējie uzturošie pasākumi, to vidū dzīvībai svarīgo funkciju kontrole un pacienta klīniskā stāvokļa novērošana. Ja nepieciešams, neuzsūkušos aktīvo vielu var izvadīt ar vemšanu vai kuņģa skalošanu. Lai izvadītu neuzsūkušos aktīvo vielu, var izmantot aktivēto ogli. Tā kā lopinavīrs/ritonavīrs plaši saistās ar olbaltumvielām, ar dialīzi nevar izvadīt nozīmīgu aktīvās vielas daudzumu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinēti līdzekļi, ATĶ kods: J05AR10.

Darbības mehānisms:lopinavīrs nodrošina Lopinavir/Ritonavir SUN pretvīrusu darbību. Lopinavīrs ir HIV–1 un HIV–2 proteāzes inhibitors. HIV proteāzes inhibēšana novērš gag–pol poliproteīnu šķelšanu, tādējādi veidojas nenobrieduši, neinfekciozi vīrusi.

Ietekme uz elektrokardiogrammu: QTcF intervāls tika vērtēts randomizētā, placebo un aktīvas vielas (moksifloksacīns 400 mg reizi dienā) kontrolētā krusteniskā pētījumā 39 veseliem pieaugušajiem,12 stundu laikā 3. dienā veicot 10 mērījumus. Maksimālā vidējā (95% augšējā ticamības robeža) QTcF atšķirība no placebo bija 3,6 (6,3) un 13,1 (15,8), LPV/r lietojot attiecīgi 400/100 mg divreiz dienā un supraterapeitisku devu – 800/200 mg divreiz dienā. Lielas lopinavīra/ritonavīra devas (attiecīgi 800/200 mg divreiz dienā) izraisītā QRS intervāla pagarināšanās no 6 msec līdz 9,5 msec veicina QT pagarināšanos. Abu ārstēšanas shēmu lietošana 3. dienā izraisīja kopējo iedarbību, kas bija aptuveni 1,5 un 3 reizes lielāka nekā tā, kas novērota līdzsvara koncentrācijā, lietojot ieteikto LPV/r devu reizi vai divas reizes dienā. Nevienam no subjektiem QTcF nepalielinājās ≥ 60 msec, salīdzinot ar sākumstāvokli, vaiQTcF intervāls nepārsniedza potenciāli klīniski nozīmīgo 500 msec slieksni.

Šajā pašā pētījumā subjektiem, kuri saņēma lopinavīru/ritonavīru, 3. dienā novēroja arī mērenu PR intervāla pagarināšanos. Salīdzinot ar sākumstāvokli, vidējās izmaiņas PR intervālā svārstījās no 11,6 msec līdz 24,4 msec 12 stundu intervālā pēc devas ieņemšanas. Maksimālais PR intervāls bija 286 msec, un 2. vai 3. pakāpes sirds blokāde netika novērota (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Pretvīrusu aktivitāte in vitro: in vitro lopinavīra pretvīrusu aktivitāti pret laboratoriskiem un klīniskiem HIV celmiem pētīja attiecīgi akūti inficētās limfoblastisku šūnu līnijās un perifērisko asiņu limfocītos. Ārpus cilvēka seruma lopinavīra vidējā IK50 pret pieciem dažādiem HIV–1 laboratoriskiem celmiem bija 19 nM. Bez cilvēka seruma un ar 50% cilvēka seruma lopinavīra vidējā IK50 pret HIV– 1IIIB MT4 šūnās bija attiecīgi 17 nM un 102 nM. Bez cilvēka seruma lopinavīra vidējā IK50 bija 6,5 nM pret vairākiem klīniski izolētiem HIV–1.

Rezistence
In vitro izlases rezistence:

In vitro tika radīti HIV–1 izolāti ar samazinātu jutību pret lopinavīru. In vitro HIV–1 apstrādāja ar lopinavīru un ar lopinavīru + ritonavīru koncentrācijā, kas atbilst koncentrācijai plazmā, lietojot lopinavīru/ritonavīru. Šādi apstrādātu vīrusu genotipiska un fenotipiska analīze liecina, ka ritonavīra klātbūtne šādās koncentrācijās būtiski neietekmē pret lopinavīru rezistentu vīrusu veidošanos.

Kopumā in vitro veiktā lopinavīra un citu proteāzes inhibitoru krustotās rezistences fenotipiskā raksturošana liecina, ka samazināta jutība pret lopinavīru stingri korelē ar samazinātu jutību pret ritonavīru un indinaviru, bet stingri nekorelē ar samazinātu jutību pret amprenaviru, sakvinaviru un nelfinaviru.

Rezistences analīze ar ARV līdzekļiem iepriekš neārstētiem pacientiem

Klīniskajos pētījumos ar ierobežotu skaitu analizētiem izolātiem, iepriekš neārstētiem pacientiem, bez būtiskas proteāžu inhibitoru rezistences sākumposmā, rezistence pret lopinavīru selekciju netika novērota. Detalizētāku klīnisko pētījumu aprakstu skatīt tālāk.

Rezistences analīze ar PI iepriekš ārstētiem pacientiem

Rezistences pret lopinavīru selekcija pacientiem, kuriem bijusi neveiksmīga iepriekšējā ārstēšana ar proteāzes inhibitoru, tika raksturota, analizējot gareniskos izolātus no 19 ar proteāzes inhibitoru iepriekš ārstētiem subjektiem, divos II fāzes un vienā III fāzes pētījumā. Šiem pacientiem bija konstatēta vai nu nepilnīga vīrusu supresija, vai vīrusu recidīvs pēc sākotnējas atbildreakcijas uz lopinavīra/ritonavīra terapiju un bija uzskatāma in vitro rezistences palielināšanās starp sākotnējo stāvokli un vīrusu recidīvu (noteikta kā jaunu mutāciju parādīšanās vai divkārša fenotipiskās jutības pret lopinavīru izmaiņa). Rezistences palielināšanās biežāk tika novērota subjektiem, no kuriem iegūtie sākotnējie izolāti saturēja vairākas proteāzes inhibitoru izraisītas mutācijas, bet vienlaikus bija < 40 reižu mazāk jutīgi pret lopinavīru. Biežāk radušās mutācijas bija V82A, I54V un M46I. Tikai novērotas arī mutācijas L33F, I50V un V32I apvienojumā ar I47V/A. Šajos 19 izolātos tika novērots 4,3 kārtīgs IK50 pieaugums salīdzinājumā ar sākotnējiem izolātiem (no 6,2 līdz 43 reizēm salīdzinājumā ar dabā sastopamo vīrusu).

Fenotipiski samazinātas jutības pret lopinavīru genotipiska korelācija bija vīrusiem, kas bijuši pakļauti citu proteāzes inhibitoru iedarbībai. In vitro novērtēja lopinavīra pretvīrusu aktivitāti pret112 klīniskiem izolātiem, kas ņemti no pacientiem, kuriem ārstēšana ar vienu vai vairākiem proteāzes inhibitoriem bijusi neveiksmīga. Šai pārbaudē tālāk minētās HIV proteāzes mutācijas tika saistītas ar samazinātu in vitro jutību pret lopinavīru: L10F/I/R/V, K20M/R, L241, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V un L90M. Lopinavīra vidējā EK50 pret izolātiem ar 0 – 3, 4 – 5, 6 – 7 un 8 – 10 mutācijām iepriekš minētās aminoskābju pozīcijās bija attiecīgi 0,8; 2,7; 13,5 un 44,0 reizes augstāka nekā EK50 pret dabiska tipa HIV. 16 vīrusiem, kam jutība mainījās > 20 reizes, visiem bija mutācijas 10., 54., 63. plus 82. un/vai 84. pozīcijā. Turklāt tiem bija vidēji trīs mutācijas 20., 24., 46., 53., 71. un 90. aminoskābju pozīcijā. Papildus iepriekš aprakstītajām mutācijām, recidivējošo vīrusu izolātos ar proteāzes inhibitoriem iepriekš ārstētiem pacientiem, kuri saņēma lopinavīra/ritonavīra terapiju, tika novērotas V32I un I47A mutācijas ar samazinātu jutību pret lopinavīru, un recidivējošo vīrusu izolātos ar samazinātu lopinavīra jutību, kas iegūti no lopinavīra/ritonavīra terapiju saņemošiem pacientiem, tika novērotas I47A un L76V mutācijas.

Secinājumi par noteiktu mutāciju vai mutāciju formu nozīmi var mainīties, iegūstot papildu datus, un ieteicams vienmēr pārbaudīt spēkā esošās interpretēšanas sistēmas, analizējot rezistences testa rezultātus.

Lopinavīra/ritonavīra pretvīrusu aktivitāte pacientiem, kuriem ārstēšana ar proteāzes inhibitoru bijusi neveiksmīga: samazinātas in vitro jutības pret lopinavīru klīnisko nozīmi pētīja, nosakot virusoloģisko atbildreakciju pret lopinavīra/ritonavīra terapiju, ņemot vērā vīrusa sākotnējo genotipu un fenotipu, 56 pacientiem, kuriem iepriekš ārstēšana ar vairākiem proteāzes inhibitoriem bijusi neveiksmīga. Lopinavīra EK50 pret 56 sākotnējiem vīrusu izolātiem bija 0,6 – 96 reizes augstāka nekā EK50 pret dabiska tipa HIV. Pēc 48 ārstēšanas nedēļām ar lopinavīru/ritonavīru, efavirenzu un nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem HIV RNS līmeni plazmā ≤ 400 kopijas/ml novēroja 93% (25/27), 73% (11/15) un 25% (2/8) pacientu, kuriem sākotnēji bija attiecīgi < 10 reizes, 10 līdz 40 reizes un > 40 reizes samazināta jutība pret lopinavīru. Turklāt virusoloģisku atbildreakciju novēroja 91% (21/23), 71% (15/21) un 33% (2/6) pacientu ar 0 - 5, 6 - 7 un 8 - 10 HIV proteāzes mutācijām, kas saistītas ar samazinātu in vitro jutību pret lopinavīru. Tā kā šie pacienti iepriekš nebija lietojuši ne lopinavīra/ritonavīra terapiju, ne efavirenzu, atbildreakcija daļēji var būt saistīta ar efavirenza pretvīrusu darbību, īpaši pacientiem, kuriem ir pret lopinavīru izteikti rezistenti vīrusi. Pētījumā nav iekļauta pacientu kontrolgrupa, kuri nesaņēma lopinavīru/ritonavīru.

Krustotā rezistence: Citu proteāzes inhibitoru aktivitāte pret izolātiem ar pastiprinātu rezistenci pret lopinavīru, kas radusies pēc lopinavīra/ritonavīra terapijas ar proteāzes inhibitoriem jau iepriekš ārstētiem pacientiem: krustotās rezistences esamība pret citiem proteāzes inhibitoriem tika analizēta trijos II fāzes un vienā III fāzes pētījumā par lopinavīra/ritonavīra lietošanu ar proteāzes inhibitoriem iepriekš ārstētu pacientu 18 recidivējošu vīrusu izolātos, kam bija uzskatāma rezistences izveidošanās pret lopinavīru. Vidējā lopinavīra IK50 palielināšanās pret šiem 18 izolātiem sākotnēji un pēc vīrusu recidīva bija attiecīgi 6,9 un 63 reizes salīdzinājumā ar dabā sastopamo vīrusu. Kopumā recidivējošo vīrusu izolāti vai nu saglabāja (ja sākotnēji piemita krustotā rezistence), vai izstrādāja nozīmīgu krustoto rezistenci pret indinaviru, sakvinaviru un atazanaviru. Tika konstatēta neliela amprenavira aktivitātes samazināšanās pret sākotnējiem un recidivējošiem vīrusu izolātiem ar vidējo tā IK50 palielināšanos no 3,7 līdz 8 reizēm attiecīgi. Izolāti saglabāja jutību pret tipranaviru ar vidējo tā IK50 palielināšanos pret sākotnējiem un recidivējošiem vīrusu izolātiem attiecīgi 1,9 un 1,8 reizes salīdzinājumā ar dabā sastopamo vīrusu. Papildu informāciju par tipranavira lietošanu, tostarp par genotipiskajiem atbildreakcijas priekšvēstnešiem pret lopinavīru rezistentas HIV-1 infekcijas ārstēšanā, lūdzu, skatīt Aptivis zāļu aprakstā.

Klīniskie rezultāti

Lopinavīra/ritonavīra ietekme (kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem) uz bioloģiskiem marķieriem (HIV RNS līmeni plazmā un CD4 + T šūnu skaitu) pētīta 48 līdz 360 nedēļu kontrolētos pētījumos ar lopinavīru/ritonavīru.

Lietošana pieaugušajiem

Pacienti, kuriem iepriekš nav veikta pretretrovīrusu terapija

M98-863 bija randomizēts, dubultmaskēts pētījums ar 653 iepriekš pretretrovīrusu terapiju nesaņēmušiem pacientiem lopinavīrs/ritonavīrs (400/100 mg divreiz dienā) pētīšanai, salīdzinot ar nelfinaviru (750 mg 3 reizes dienā) plus stavudīnu un lamivudīnu. Vidējais sākotnējais CD4 + T šūnu skaits bija 259 šūnas/mm3 (robežās: 2 līdz 949 šūnas/mm3) un vidējais sākotnējais HIV–1 RNS līmenis plazmā bija 4,9 log10 kopijas/ml (2,6 līdz 6,8 log10 kopijas/ml).

1. tabula

Galarezultāti 48. nedēļā: Pētījums M98-863
	Lopinavīrs/ritonavīrs (N=326)	Nelfinavīrs (N=327)
HIV RNS < 400 kopijas/ml*	75%	63%
HIV RNS < 50 kopijas/ml*†	67%	52%
Vidējais CD4 + T šūnu skaita (šūnas/mm³) pieaugums no sākotnējā līmeņa	207	195

* intent to treat analīze, kur pacientiem, par kuriem nav datu, virusoloģisko terapiju uzskata par neveiksmīgu.
† p< 0,001

Sākot no 24 terapijas nedēļas līdz pat 96. nedēļai simts trīspadsmit ar nelfinaviru ārstētiem pacientiem un 74 ar lopinavīru/ritonavīru ārstētiem pacientiem bija HIV RNS virs 400 kopijas/ml. No tiem, 96 ar nelfinaviru ārstētiem pacientiem un 51 ar lopinavīru/ritonavīru ārstētiem pacientiem varētu paplašināt rezistences testēšanu. Rezistence pret nelfinaviru, nozīmē, ka pašreizējos apstākļos proteāzē notiek D30N vai L90M mutācijas, kas tika novērotas 41/96 (43%) pacientu. Rezistence pret lopinavīru, nozīmē, ka pašreizējos apstākļos proteāzē notiek jebkāda primāra vai aktīva vietas mutācija (skatīt iepriekš), kas tika novērota 0/51 (0%) pacientu. Fenotipiskā analīze pierādīja, ka pret lopinavīru nav rezistences.

Pētījums M05 - 730 bijarandomizēts, atklāts, daudzcentru pētījums, kurā tika salīdzināta antiretrovirāla terapija ar lopinavīru/ritonavīru 800 /200 mg vienu reizi dienā kopā ar tenofoviru DF un emtricitabīnu pret lopinavīru/ritonavīru 400 /100 mg divas reizes dienā kopā ar tenofoviru DF un emtricitabīnu 664 iepriekš neārstētiem pacientiem. Ņemot vērāfarmakokinētisko mijiedarbību starp lopinavīru/ritonavīru un tenofoviru (skatīt 4.5. apakšpunktu), šī pētījuma rezultāti var nebūt stingri ekstrapolējami, salīdzinot ar citām shēmām, kurās tiek izmantots lopinavīrs/ritonavīrs. Pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1, saņemot vai nu lopinavīru/ritonavīru 800 /200 mg vienu reizi dienā (n = 333) vai lopinavīru/ritonavīru 400/100 mg divreiz dienā (n = 331). Tālāka stratifikācija katrā grupā bija 1:1 (tabletes pret mīkstajām kapsulām). Pacienti lietoja vai nu tabletes, vai mīkstās kapsulas 8 nedēļas, pēc tam atlikušo pētījuma laiku visi pacienti lietoja tikai tablešu formu reizi dienā vai divas reizes dienā. Pacienti lietoja emtricitabīnu 200 mg vienu reizi dienā un tenofoviru DF 300 mg vienu reizi dienā. Protokolā noteiktais līdzvērtīgums, zāles lietojot vienu reizi dienā, salīdzinot ar devu divreiz dienā, tika pierādīts, jazemākā atšķirības 95 % ticamības intervāla robeža proporcionāli subjektu ar atbildes reakciju (deva reizi dienā mīnus deva divreiz dienā ) 48. nedēļā samazinājās par 12%. Iesaistīto pacientu vidējais vecums bija 39 gadi (diapazonā no 19 līdz 71), 75 % bija baltās rases pārstāvji un 78 % bija vīrieši. Vidējais sākotnējais CD4 + T šūnu skaits bija 216 šūnas/mm³ (robežās no 20-775 šūnas/mm³) un vidējais sākotnējais plazmas HIV - 1 RNS bija 5,0 log₁₀ kopijas/ml (diapazons: 1,7-7,0 log₁₀ kopijas/ml).

2. tabula

Pētījuma subjektu virusoloģiskā atbilde 48.un 96. nedēļā
	48. nedēļa	96. nedēļa
	QD(vienu reizi dienā)	BID(divas reizes dienā)	Atšķirība [95% CI]	QD(vienu reizi dienā)	BID(divas reizes dienā)	Atšķirība [95% CI]
NC= pasliktināšanās	257/333 (77.2%)	251/331 (75.8%)	1.3 % [-5.1, 7.8]	216/333 (64.9%)	229/331 (69.2%)	-4.3% [-11.5, 2.8]
Novērotie rezultāti	257/295 (87.1%)	250/280 (89.3%)	-2.2% [-7.4, 3.1]	216/247 (87.4%)	229/248 (92.3%)	-4.9% [-10.2, 0.4]
Vidējais CD4 + T šūnu skaita (šūnas/mm³) pieaugums no sākotnējā līmeņa	186	198		238	254

Sākot ar 96. nedēļu bija pieejami QD grupas 25 pacientu un BID grupas 26 pacientu genotipa rezistences testēšanas rezultāti, kuriem bija nepilnīga virusoloģiskās atbildes reakcija. QD grupā nevienam pacientam nenovēroja rezistenci pret lopinavīru,betBID grupā- 1 pacientam, kam bija būtiska rezistence pret proteāzes inhibitoriem sākumā, pētījumā papildus uzrādīja rezistenci pret lopinavīru.

Ilgstoša virusoloģiskas atbildes reakcija pret lopinavīru/ritonavīru (kombinācijā ar nukleozīdu/nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem) novērota arī nelielā II fāzes pētījumā (M97-720) 360 ārstēšanas nedēļu laikā. Pētījumā sākotnēji ar lopinavīru/ritonavīru tika ārstēti simts pacienti (no tiem 51 pacients saņēma 400/100 mg devu divreiz dienā, un 49 pacienti saņēma vai nu 200/100 mg devu divreiz dienā, vai 400/200 mg devu divreiz dienā). Visi pacienti starp 48. un 72. nedēļu pārgāja uz atklātu 400/100 mg lopinavīra/ritonavīra lietošanu divreiz dienā. Pētījumu pārtrauca trīsdesmit deviņi pacienti (39%), no tiem 16 (16%) blakusparādību dēļ, tai skaitā viens gadījums bija saistīts ar nāvi. Pētījumu pabeidza 61 pacients (35 pacienti saņēma ieteikto 400/100 mg devu divreiz dienā visā pētījuma laikā).

3. tabula

Galarezultāti 360. nedēļā: Pētījums M97-720
	Lopinavīrs/ritonavīrs (N=100)
HIV RNA < 400 kopijas/ml	61%
HIV RNA < 50 kopijas/ml	59%
Vidējais CD4 + T šūnu skaita (šūnas/mm³) pieaugums no sākotnējā līmeņa	501

360 ārstēšanas nedēļu laikā, 19 no 28 pacientiem ar apstiprinātu HIV RNS virs 400 kopijas/ml sekmīgi tika veikta vīrusu izolātu genotipa analīze un netika atklāta primāra vai aktīva vietas mutācija proteāzē (aminoskābes pozīcijā 8,30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 un 90) vai proteāzes inhibitoru fenotipiska rezistence.

Pacienti, kuriem iepriekš veikta pretretrovīrusu terapija

M06 - 802 bija randomizēts atklāts pētījums, kurā salīdzināja drošību, panesamību un pretvīrusu darbību, lietojot lopinavīra/ritonavīra tabletes vienu reizi dienā un divas reizes dienā 599 pacientiem ar nosakāmu vīrusu slodzi, saņemot savu pašreizējo pretvīrusu terapiju. Pacienti iepriekš nebija lietojuši lopinavīru/ritonavīru. Pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1, saņemot vai nu lopinavīru/ritonavīru 800 /200 mg vienu reizi dienā (n = 300) vai lopinavīru/ritonavīru 400/100 mg divreiz dienā (n = 299). Pacienti saņēma vismaz divus nukleozīdu/nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitorus, ko noteica pētnieki. Iesaistītie pacienti bija ar mērenu PI pieredzi un vairāk nekā puse pacientunekad nav saņēmuši iepriekšēju PI, un aptuveni 80 % pacientu bija vīrusu celmi ar mazāk nekā 3 PI mutācijām. Vidējais iesaistīto pacientu vecums bija 41 gads (robežās no 21 līdz 73), 51 % bija baltās rases pārstāvji un 66 % bija vīrieši. Vidējais sākotnējais CD4 + T šūnu skaits bija 254 šūnas/mm³ (robežās no 4-952 šūnas/mm³) un vidējais sākotnējais plazmas HIV - 1 RNS bija 4,3 log₁₀ kopijas/ml ( diapazons: 1,7-6,6 log₁₀ kopijas/ml). Apmēram 85 % pacientu vīrusu slodze bija < 100000 kopijas/ml.

4. tabula

Pētījuma subjektu virusoloģiskā atbilde 48. nedēļā; pētījums 802
	QD	BID	Atšķirība [95% CI]
NC= pasliktināšānās	171/300 (57%)	161/299 (53.8%)	3.2% [-4.8%, 11.1%]
Novērotie rezultāti	171/225 (76.0%)	161/223 (72.2%)	3.8% [-4.3%, 11.9%]
Vidējais CD4 + T šūnu skaita (šūnas/mm³) pieaugums no sākotnējā līmeņa	135	122

Sākot ar48.nedēļubija pieejami QDgrupas 75pacientu un75pacientu no BID grupasgenotipa rezistencestestēšanasrezultāti, kuriembijanepilnīgavirusoloģiskāsatbildes reakcija. QDgrupā6/75 (8%) pacientiem uzrādīja jaunuprimāro proteāzesinhibitorumutāciju (kodonos 30, 32, 48, 50,82, 84, 90), un 12/77(16%) pacientiem BID grupā.

Pediatriskā populācija

M98-940 bija atklāts pētījums, kurā lopinavīra/ritonavīra šķidrā zāļu forma pētīta 100 bērniem, kuri iepriekš nebija saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (44%) un kuri iepriekš bija saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (56%). Visi pacienti nebija ārstēti ar nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru. Pacienti pēc nejaušības principa saņēma vai nu 230 mg lopinavīra/57,5 mg ritonavīra uz m², vai 300 mg lopinavīra/75 mg ritonavīra uz m². Iepriekš neārstēti pacienti saņēma arī nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitorus. Iepriekš ārstēti pacienti saņēma nevirapīnu un līdz diviem nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem. Abu dozēšanas shēmu drošību, efektivitāti un farmakokinētiskās īpašības novērtēja pēc 3 ārstēšanas nedēļām katram pacientam. Pēc tam visi pētījuma dalībnieki saņēma 300/75 mg/m² devu. Pacientu vidējais vecums bija 5 gadi (diapazonā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem), 14 pacienti bija jaunāki par 2 gadiem un 6 pacienti bija 1 gadu veci vai jaunāki. Sākotnējais CD4+T šūnu skaits bija vidēji 838 šūnas/mm³, un sākotnējais HIV–1 RNS līmenis plazmā vidēji bija 4,7 log₁₀ kopijas/ml.

5. Tabula

Galarezultāti 48. nedēļā: pētījums M98-940
	Iepriekš nav saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (N=44)	Iepriekš saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (N=56)
HIV RNS < 400 kopijas/ml	84%	75%
Vidējais CD4 + T šūnu skaita (šūnas/mm3) pieaugums no sākotnējā līmeņa	404	284

KONCERT/PENTA 18 ir prospektīvs, multicentru, randomizēts, atklāts pētījums, kurā tika novērtēts lopinavīra/ritonavīra 100 mg/25 mg tablešu devas divreiz dienā farmakokinētiskais profils, efektivitāte un drošums, salīdzinot ar devu vienreiz dienā, devu nosakot, ņemot vērā ķermeņa masas rādītāju, kā daļu no kombinētās pretretrovīrusu terapijas (cART) vīrusu novājinātiem HIV-1 inficētiem bērniem (n = 173). Bērni tika iekļauti, ja viņi bija jaunāki par 18 gadiem, ķermeņa masas rādītājs bija ≥ 15 kg, saņēma cART, kur bija ietverts lopinavīrs/ritonavīrs, HIV-1 ribonukleīnskābe (RNS) < 50 kopijas/ml vismaz 24 nedēļas, un kuri spēja norīt tabletes. 48. nedēļā divreiz dienā lietotas devas (n = 87) efektivitāte un drošums pediatriskajai populācijai, kam tika dots lopinavīrs/ritonavīrs 100 mg/25 mg tabletēs, atbilda efektivitātes un drošuma rādītājiem iepriekšējos pētījumos ar pieaugušajiem un bērniem, kas lopinavīru/ritonavīru lietoja divreiz dienā. Procentuālais pacientu skaits ar HIV-1 RNS < 50 kopijām/ml, kas 48 nedēļu laikā saņēma lopinavīra/ritonavīra tabletes reizi dienā, bija augstāks pediatriskajiem pacientiem (12%) nekā to pacientu skaits, kuri saņēma devu divreiz dienā (8%, p = 0,19), galvenokārt tādēļ, ka atbilstība QD grupai bija zemāka. Efektivitātes datus, kas labvēlīgāki divreiz dienā lietotās devas režīmam, apliecina farmakokinētisko īpašību atšķirības, kas ir būtiski labvēlīgākas divreiz dienā lietotas devas režīmam (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Lopinavīra farmakokinētiskās īpašības, lietojot vienlaikus ar ritonavīru, pētītas veseliem pieaugušajiem brīvprātīgiem un ar HIV inficētiem pacientiem; starp abām grupām nenovēroja būtiskas atšķirības. Lopinavīru gandrīz pilnībā metabolizē CYP3A. Ritonavīrs inhibē lopinavīra metabolizēšanos, tādējādi paaugstinot lopinavīra līmeni plazmā. Pētījumos, lietojot lopinavīru/ritonavīru 400/100 mg divreiz dienā, ar HIV inficētiem pacientiem lopinavīra vidējā līdzsvara koncentrācija plazmā bija 15 līdz 20 reizes augstāka nekā ritonavīra koncentrācija. Ritonavīra līmenis plazmā ir mazāks nekā 7% no tā, kāds novērots pēc 600 mg ritonavīra lietošanas divreiz dienā. In vitro lopinavīra EK50 ir apmēram 10 reizes zemāka nekā ritonavīram. Tādēļ lopinavīra/ritonavīra pretvīrusu aktivitāti nodrošina lopinavīrs.

Uzsūkšanās

Atkārtoti lietojot 400/100 mg lopinavīru un ritonavīru divreiz dienā 2 nedēļas un neierobežojot ēdiena uzņemšanu, lopinavīra maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) vidēji ± SN bija 12,3 ± 5,4 μg/ml, un tā tiek sasniegta apmēram 4 stundas pēc lietošanas. Līdzsvara koncentrācija pirms rīta devas ieņemšanas vidēji bija 8,1 ± 5,7 μg/ml. Lopinavīra AUC 12 stundu dozēšanas intervālā, vidēji bija113,2 ± 60,5 μg•h/ml. Lopinavīra un ritonavīra kombinācijas absolūtā bioloģiskā pieejamība cilvēkam nav noteikta.

Uztura ietekme uz perorālo uzsūkšanos

Lietojot vienu lopinavīra/ritonavīra tableti 400/100 mg devu kopā ar uzturu (augsts tauku saturs 872 kcal, 56% no taukiem), salīdzinot at lietošanu tukšā dūša, netika novērotas būtiskas AUC un Cmax izmaiņas. Tādēļ lopinavīra/ritonavīra tabletes var lietot neatkarīgi no ēdienreizes. Lopinavīra/ritonavīratabletēm arīnovērota mazāka farmakokinētiskāmainība, lietojot dažāda veida uzturu, salīdzinot arlopinavīra/ritonavīramīkstām kapsulām.

Izkliede

Līdzsvara koncentrācijā apmēram 98 − 99% lopinavīra saistās ar seruma olbaltumvielām. Lopinavīrs saistās gan ar alfa-1 skābo glikoproteīnu (ASG), gan ar albumīnu, tomēr augstāka afinitāte tam ir pret ASG. Līdzsvara stāvoklī lopinavīra saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām paliek nemainīga koncentrācijām, kādas novērotas pēc lopinavīra/ritonavīra400/100 mg lietošanas divreiz dienā, un ir līdzīgas veseliem brīvprātīgajiem un HIV pozitīviem pacientiem.

Biotransformācija

In vitro eksperimenti ar cilvēka aknu mikrosomām liecina, ka lopinavīrs tiek metabolizēts galvenokārt oksidatīvā ceļā. Lopinavīru plaši metabolizē aknu citohroma P450 sistēma, gandrīz tikai CYP3A izoforma. Ritonavīrs ir spēcīgs CYP3A inhibitors, kas inhibē lopinavīra metabolizēšanos, un tādēļ palielina lopinavīra līmeni plazmā. Pētījumā ar ¹⁴C-lopinavīru cilvēkiem konstatēja, ka 89% plazmas radioaktivitātes pēc vienreizējas 400/100 mg lopinavīra/ritonavīra lietošanas veido sākotnējā aktīvā viela. Cilvēkam konstatēti vismaz 13 lopinavīra oksidatīvie metabolīti. 4-okso un 4- hidroksi metabolītu epimēriskie pāri ir galvenie metabolīti ar pretvīrusu aktivitāti, bet tie veido tikai nelielu daudzumu no kopējās plazmas radioaktivitātes. Pierādīts, ka ritonavīrs inducē metaboliskos enzīmus, tādējādi inducējot pats savu un arī lopinavīra metabolizēšanos. Lietojot vairākas devas, lopinavīra koncentrācija pirms devas ieņemšanas ar laiku mazinās, tā stabilizējas apmēram pēc 10 dienām līdz 2 nedēļām.

Eliminācija

Pēc 400/100mg ¹⁴C- lopinavīra/ritonavīra lietošanas attiecīgi apmēram 10,4±2,3% un 82,6± 2,5% no lietotās ¹⁴C-lopinavīra devas konstatējami urīnā un izkārnījumos. Lopinavīru nemainītā veidā urīnā un izkārnījumos konstatēja attiecīgi 2,2% un 19,8% lietotās devas. Pēc vairāku devu lietošanas mazāk nekā 3% lopinavīra devas izdalās nemainītā veidā ar urīnu. Lopinavīra efektīvais pusperiods 12 stundu dozēšanas intervālā, vidēji bija 5–6 stundas, un lopinavīra šķietamais perorālais klīrenss (CL/F) ir 6 līdz 7 l/h.

Lietošana vienreiz dienā

Vienreiz dienā lietota lopinavīra/ritonavīra farmakokinētika ir pētīta ar HIV inficētiem pacientiem, kuri nebija lietojuši antiretrovirālo terapiju. Lopinavīru/ritonavīru 800/200 mg lietoja kombinācijā ar 200 mg emtricitabīna un tenofovīra DF 300 mg reizi dienā. Vairāku devu 800/200 mg lopinavīrs u nritonavīrs reizi dienā, lietojot 2 nedēļas bez ēšanas ierobežojumiem (n =16), radīja vidēji ±SN lopinavīra maksimālo plazmas koncentrāciju (Cmax) 14,8±3,5µg/ml, kas tika sasniegta aptuveni 6 stundas pēc lietošanas. Līdzsvara koncentrācija pirmsrīta devas bija 5,5±5,4µg/ml. Lopinavīra AUC 24 stundu dozēšanas intervālā vidēji bija 206,5±89,7µg•h/ml.

Salīdzinājumā ar lietošanu divreiz dienā, lietošana vienreiz dienā saistīta ar C_min/C_vid vērtības samazināšanos aptuveni par 50%.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Farmakokinētikas dati bērniem līdz 2 gadu vecumam ir ierobežoti.

300/75 mg/m² divreiz dienā un 230/57,5 mg/m² divreiz dienā lopinavīra/ritonavīra farmakokinētiku pētīja kopumā 53 pacientiem – bērniem, kuru vecums bija robežās no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem. Lopinavīra līdzsvara koncentrācijas AUC, Cmax un Cmin vidēji bija attiecīgi 72,6 ± 31,1 μg•h/ml, 8,2 ± 2,9 μg/ml un 3,4 ± 2,1 μg/ml pēc lopinavīra/ritonavīra 230/57,5 mg/m² lietošanas divreiz dienā bez nevirapīna (n = 12) un attiecīgi 85,8 ± 36,9 μg•h/ml, 10,0 ± 3,3 μg/ml un 3,6 ± 3,5 μg/ml pēc 300/75 mg/m² lietošanas divreiz dienā ar nevirapīnu (n = 12). Lietojot 230/57,5 mg/m² divreiz dienā bez nevirapīna un 300/75 mg/m² divreiz dienā kopā ar nevirapīnu, lopinavīra koncentrācija plazmā bija līdzīga kā pieaugušajiem pacientiem, kuri saņem 400/100 mg divreiz dienā bez nevirapīna.

Dzimums, rase un vecums

Lopinavīra/ritonavīra farmakokinētika nav pētīta gados vecākiem cilvēkiem. Pieaugušajiem pacientiem nenovēroja farmakokinētikas atšķirības, kas būtu saistītas ar vecumu vai dzimumu. Nav konstatētas farmakokinētikas atšķirības dažādu rasu pārstāvjiem.

Grūtniecība un pēcdzemdību periods

Atklātā farmakokinētikas pētījumā 12 ar HIV inficētām sievietēm, kurām grūtniecības laiks bija

mazāks nekā 20 nedēļas un kuras saņēma kombinētu pretretrovīrusu terapiju, sākotnēji nozīmēja

400 mg/100 mg lopinavīra/ritonavīra (divas 200/50 mg tabletes) divreiz dienā līdz 30. grūtniecības

nedēļai. 30. grūtniecības nedēļā deva tika palielināta līdz 500/125 mg (divas 200/50 mg tabletes un

viena 100/25 mg tablete) divreiz dienā, kas tika pārtraukta 2 nedēļā pēc dzemdībām. Lopinavīra

koncentrācija plazmā tika mērīta četros 12 stundu periodos otrajā trimestrī (20.–24. grūtniecības

nedēļā), trešajā trimestrī pirms devas palielināšanas (30. grūtniecības nedēļā), trešajā trimestrī pirms

devas palielināšanas (32. grūtniecības nedēļā) un 8. nedēļā pēc dzemdībām. Devas palielināšana

neizraisīja būtisku lopinavīra koncentrācijas palielināšanos plazmā.

Citā atklātā farmakokinētikas pētījumā 19 ar HIV inficētas grūtnieces saņēma 400/100 mg

lopinavīra/ritonavīra divas reizes dienā kā daļu no kombinētās pretretrovīrusu terapijas grūtniecības

laikā un jau pirms grūtniecības iestāšanās. Farmakokinētiskām analīzēm, lai analizētu kopējo un

nesaistīto lopinavīra koncentrācijas līmeni plazmā, tika paņemta virkne asins paraugu pirms devas un

intervālos 12 stundu laikā 2. trimestrī un 3. trimestrī, dzemdību laikā un 4.–6. nedēļā pēc dzemdībām

(sievietēm, kuras turpināja terapiju pēc dzemdībām).

6. tabulā ir ietverti farmakokinētiskie dati ar HIV-1 inficētām grūtniecēm, kuras saņēma 400/100 mg

lopinavīra/ritonavīra divas reizes dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

6. tabula

Lopinavīra vidējie (SK%) farmakokinētiskie rādītāji līdzsvara stāvoklī ar HIV inficētām grūtniecēm
Farmakokinētiskie rādītāji	2. trimestris n = 17*	3. trimestris n = 23	Pēc dzemdībām n = 17**
AUC_0-12 μg•h/ml	68,7 (20,6)	61,3 (22,7)	94,3 (30,3)
Cmax	7,9 (21,1)	7,5 (18,7)	9,8 (24,3)
C_predose μg/ml	4,7 (25,2)	4,3 (39,0)	6,5 (40,4)
* n = 18 rādītājam C_max ** n = 16 rādītājam C_predose

Nieru mazspēja

Lopinavīra/ritonavīra farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar nieru mazspēju, tomēr, tā kā lopinavīra nieru klīrenss ir neliels, pacientiem ar nieru mazspēju nav raksturīga kopējā organisma klīrensa mazināšanās.

Aknu mazspēja

Vairākkārtēju devu pētījumā ar lopinavīru/ritonavīru 400/100 mg divreiz dienā lopinavīra farmakokinētiskos raksturlielumus līdzsvara stāvoklī HIV inficētiem pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem salīdzināja ar raksturlielumiem HIV inficētiem pacientiem ar normālu aknu darbību. Novērota neliela kopējās lopinavīra koncentrācijas palielināšanās par aptuveni 30%, kam nevarētu būt klīniska nozīme (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Veicot atkārtotu devu toksicitātes pētījumus ar grauzējiem un suņiem, konstatēja, ka galvenie mērķorgāni ir aknas, nieres, vairogdziedzeris, liesa un cirkulējošie eritrocīti. Aknās novērotās pārmaiņas bija šūnu tūska ar fokālu deģenerāciju. Iedarbība, kas izraisīja šīs pārmaiņas, bija salīdzināma ar klīnisko iedarbību cilvēkam vai vājāka, bet dzīvniekiem lietotās devas bija 6 reizes lielākas nekā ieteiktās klīniskās devas. Nelielu nieru kanāliņu deģenerāciju konstatēja pelēm, kas bija pakļautas divreiz spēcīgākai iedarbībai nekā ieteicams cilvēkam; nieres netika bojātas žurkām un suņiem. Žurkām samazināts tiroksīna līmenis serumā izraisīja pastiprinātu TSH atbrīvošanos un vairogdziedzera folikulāro šūnu hipertrofiju. Šīs pārmaiņas bija atgriezeniskas pēc aktīvās vielas lietošanas pārtraukšanas, un tās nenovēroja pelēm un suņiem. Kumbsa negatīvu anizocitozi un poikilocitozi novēroja žurkām, bet pelēm un suņiem to nekonstatēja. Palielinātas liesas ar histiocitozi novēroja žurkām, bet citām sugām šādas pārmaiņas nekonstatēja. Grauzējiem bija palielināts holesterīna līmenis serumā, bet suņiem tas nebija palielināts, triglicerīdu līmenis bija palielināts tikai pelēm.

Pētījumos in vitro klonēti cilvēka sirds kālija kanāli (HERG) tika inhibēti par 30% pie augstākās pārbaudītās lopinavīra/ritonavīra koncentrācijas, atbilstošas lopinavīra iedarbībai, kas rada 7 reizes lielāku kopējo un 15 reizes lielāku brīvo maksimālo līmeni plazmā, nekā lietojot maksimālās rekomendētās terapeitiskās devas. Turpretim suņiem līdzīgas lopinavīra/ritonavīra devas neizraisīja sirds Purkinjē šķiedru repolarizācijas novēlošanos. Zemākas lopinavīra/ritonavīra koncentrācijas neizraisīja nozīmīgu kālija (HERG) kanālu blokādi. Izkliedes audos pētījumos uz žurkām netika konstatēta ievērojama aktīvās vielas retence sirdī: 72 stundu AUC sirdī sastādīja apmēram 50% noplazmā konstatētā AUC. Tādejādi varētu domāt, ka lopinavīra līmenis sirdī ievērojami nepārsniedz līmeni plazmā.

Suņiem elektrokardiogrammā novēroja izteiktus U zobus vienlaikus ar pagarinātu PR intervālu un bradikardiju. Uzskata, ka šo iedarbību izraisa elektrolītu līdzsvara traucējumi.

Kaut gan šo preklīnisko datu klīniskā nozīme nav zināma, nevar noliegt zāļu ietekmes iespēju uz sirdi cilvēkam (skatīt arī 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Žurkām, lietojot mātītei toksisku devu, novēroja embriofetotoksiskumu (grūtniecības pārtraukšanos, samazinātu augļa izdzīvošanu, samazinātu augļa ķermeņa masu, palielinātu skeleta anomāliju biežumu) un toksisku ietekmi uz attīstību pēc dzimšanas (samazinātu mazuļu dzīvildzi). Lopinavīra/ritonavīra sistēmiskā iedarbība, lietojot mātītei un augļa attīstībai toksiskas devas, bija vājāka nekā plānotā terapeitiskā iedarbība cilvēkam.

Ilgstošos lopinavīra/ritonavīra kanceroģenēzes pētījumos pelēm konstatēja negenotoksisku, mitogēnu aknu audzēju indukciju. Parasti uzskata, ka tam ir neliela saistība ar risku cilvēkam.

Kancerogenitātes pētījumos ar žurkām tumorogēnu iedarbību nekonstatēja. Vairākos in vitro un in vivo testos, tostarp Eimsa baktēriju atgriezenisko mutāciju testā, peļu limfomas testā, peļu mikrokodoliņu testā un hromosomu aberāciju testos ar cilvēka limfocītiem, lopinavīram/ritonavīram nekonstatēja mutagēnas vai klastogēnas īpašības.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tablete:

Kopovidons K28
Sorbitāna laurāts
Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds
Laktozes monohidrāts
Nātrija stearilfumarāts

Tabletes apvalks (Opadry II Yellow 85F42187):
Polivinilspirts
Titāna dioksīds E171
Talks
Makrogols 3350/Polietilēnglikols 3350
Dzelzs oksīds, dzeltenais E172

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

ABPE pudele
Pēc pirmās atvēršanas: 30 dienas

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi.
ABPE pudele: Uzglabāt iepakojumu cieši noslēgtu, lai pasargātu no mitruma.
Blisteri: Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

ABPE pudele: Pēc pirmās atvēršanas uzglabāt temperatūrā līdz 25°C oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Lopinavir/Ritonavir SUN 200 mg/50 mg

Baltas necaurspīdīgas augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles, noslēgtas ar propilēna (PP) vāciņiem. Katra pudele satur 120 tabletes.

Pieejami divi iepakojuma lielumi:
- 1 pudele ar 120 tabletēm
- 3 pudeles ar 120 tabletēm (360 tabletes).

Aukstspiedes tehnikā veidoti blisteri, kas sastāv no desikanta un lamināta, ar foliju blistera pamatnē (oPA-Al-PE-desikants/Al-PE)

Pieejami divi iepakojuma lielumi:
- 40 apvalkotās tabletes. Katrs iepakojums satur 3 kārbiņas (120 tabletes).

-120 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132JH Hoofddorp

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

14-0080

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

05.03.2014.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

08/2017.

Lopinavir/Ritonavir Sun

Lopinavir/Ritonavir Sun 200 mg/50 mg apvalkotās tabletes

Aktualitātes

Hosams Abu Meri: veselības aprūpe ir centrālais jautājums mūsu sabiedrībā

Informācija par zāļu patēriņu novembrī

Izdots Zāļu valsts aģentūras izdevuma ārstiem un farmaceitiem "Cito!" jaunākais numurs

Lopinavir/Ritonavir Sun variācijas

Lopinavir/Ritonavir Sun 200 mg/50 mg apvalkotās tabletes Kartona kastīte, ABPE pudele, N120

Lopinavir/Ritonavir Sun 200 mg/50 mg apvalkotās tabletes Kartona kastīte, OPA/Al/PE/desikants/Al/PE blisteris, N120

Lopinavir/Ritonavir Sun 200 mg/50 mg apvalkotās tabletes Kartona kastīte, OPA/Al/PE/desikants/Al/PE blisteris, N120

Populārākie meklējumi

Pāriet uz