Lopinavir/Ritonavir Sandoz

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Lopinavir/Ritonavir Sandoz 200 mg/50 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 200 mg lopinavīra (Lopinavirum) un 50 mg ritonavīra (Ritonavirum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Lopinavir/Ritonavir Sandoz tabletes ir dzeltenas, ovālas, ar dalījuma līniju abās pusēs, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes (19,00 x 10,20 mm) ar iespiedumu “H” vienā pusē un “L” un “3” otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

 

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Lopinavir/Ritonavir Sandoz indicētas kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm, lai ārstētu pieaugušos, pusaudžus un bērnus no 2 gadu vecuma, kas inficēti ar cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV-1).

Lopinavir/Ritonavir Sandoz izvēlei, lai ārstētu tādus ar HIV-1 inficētus pacientus, kas iepriekš jau ārstēti ar proteāzes inhibitoriem, jābūt balstītai uz individuālām vīrusa rezistences pārbaudēm un pacientu ārstēšanas anamnēzi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Lopinavir/Ritonavir Sandoz drīkst ordinēt ārsti, kam ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā. Lopinavir/Ritonavir Sandoz apvalkotās tabletes jānorij veselas, un tās nedrīkst košļāt, lauzt vai sasmalcināt.

Devas

Pieaugušie un pusaudži

Lopinavir/Ritonavir Sandoz apvalkoto tablešu standarta ieteicamā deva ir 400 mg/100 mg (divas 200 mg/50 mg tabletes) divas reizes dienā ēdienreižu laikā vai tukšā dūšā. Gadījumos, kad uzskata, ka pieauguša pacienta ārstēšanai nepieciešama zāļu lietošana vienu reizi dienā, Lopinavir/Ritonavir Sandoz apvalkotās tabletes var lietot 800 mg/200 mg devā (četras 200 mg/50 mg tabletes) vienu reizi dienā ēdienreizes laikā vai tukšā dūšā. Vienu reizi dienā šīs zāles drīkst lietot tikai tādiem pieaugušiem pacientiem, kam ir tikai dažas ar proteāzes inhibitoriem (PI) saistītas mutācijas (t. i., mazāk nekā 3 PI mutācijas saskaņā ar klīnisko pētījumu rezultātiem; pilnu šīs populācijas aprakstu skatīt 5.1. apakšpunktā), un jāņem vērā mazākas vīrusu nomākuma noturības risks (skatīt 5.1. apakšpunktu) un lielāks caurejas risks (skatīt 4.8. apakšpunktu) salīdzinājumā ar ieteikto standarta lietošanu divas reizes dienā. Pacientiem ar rīšanas grūtībām ir pieejams šķīdums iekšķīgai lietošanai. Lopinavīra/Ritonavīra šķīdums iekšķīgai lietošanai ir pieejams pacientiem, kuri nevar lietot apvalkotās tabletes.

Pediatriskā populācija (2 gadus veciem un vecākiem)

Lopinavir/Ritonavir Sandoz apvalkoto tablešu pieaugušajiem paredzēto devu (400 mg/100 mg divas reizes dienā) var lietot bērniem, kuru ķermeņa masa ir 40 kg vai vairāk vai kuru ķermeņa virsmas laukums (ĶVL)* ir lielāks par 1,4 m². Attiecībā uz bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 40 kg vai kuru ĶVL ir no 0,5 līdz 1,4 m², un kuri var norīt apvalkotās tabletes, skatiet tālāk esošās tabulas ar norādījumiem par devām. Bērniem, kuri nespēj norīt apvalkotās tabletes, ir pieejamas citas zāļu formas. Lopinavir/Ritonavir Sandoz lietošana vienu reizi dienā pediatriskajiem pacientiem nav vērtēta.

* Ķermeņa virsmas laukumu var aprēķināt, izmantojot šādu vienādojumu:

ĶVL (m²) = √ (auguma garums (cm) X ķermeņa masa (kg) / 3600)

Bērni līdz 2 gadu vecumam

Drošums un efektivitāte, Lopinavir/Ritonavir Sandoz lietojot bērniem līdz 2 gadu vecumam, līdz šim nav apstiprināta. Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām sniegt nav iespējams.

Vienlaicīga terapija: efavirenzs vai nevirapīns

Tālāk esošajā tabulā sniegti norādījumi par lopinavīra/ritonavīra apvalkoto tablešu devām atbilstoši ĶVL, lietojot tās bērniem, kombinācijā ar efavirenzu vai nevirapīnu.

Norādījumi par pediatriskajām devām, ja vienlaikus tiek lietots efavirenzs vai nevirapīns

Ķermeņa virsmas laukums (m²)

Ieteicamā lopinavīra/ritonavīra deva (mg) divas reizes dienā*

no ≥ 0,5 līdz < 0,8

200 mg/50 mg

no ≥ 0,8 līdz < 1,2

300 mg/75 mg^†

no ≥ 1,2 līdz < 1,4

400 mg/100 mg

≥ 1,4

500 mg/125 mg^†

* Lopinavir/Ritonavir Sandoz apvalkotās tabletes nedrīkst košļāt, lauzt vai sasmalcināt

† Tā kā Lopinavir/Ritonavir Sandoz apvalkotās tabletes nedrīkst sadalīt, šo devu nevar nodrošināt ar šīm zālēm.

Aknu darbības traucējumi

Ar HIV inficētiem pacientiem, kam ir viegli vai vidēji smagi aknu darbības traucējumi, novērots lopinavīra ekspozīcijas pieaugums aptuveni par 30%, taču klīnisks nozīmīgums tam nav paredzams (skatīt 5.2. apakšpunktu). Dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pieejami. Lopinavir/Ritonavir Sandoz šādiem pacientiem nedrīkst lietot (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Tā kā lopinavīra un ritonavīra renālais klīrenss ir minimāls, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem paaugstināta koncentrācija plazmā nav paredzama. Tā kā lopinavīrs un ritonavīrs izteikti saistās ar proteīniem, nav pamata uzskatīt, ka tos varētu būtiskā apjomā izvadīt hemodialīzes vai peritoneālās dialīzes ceļā.

Grūtniecība un pēcdzemdību periods

• Grūtniecības laikā un pēcdzemdību periodā lopinavīra/ritonavīra deva nav jāpielāgo.

• Grūtniecēm nav ieteicama lopinavīra/ritonavīra lietošana vienu reizi dienā, jo nav pietiekamu farmakokinētisko un klīnisko datu.

Lietošanas veids

Lopinavir/Ritonavir Sandoz apvalkotās tabletes lieto iekšķīgi; tās jānorij veselas, un tās nedrīkst košļāt, lauzt vai sasmalcināt. Lopinavir/Ritonavir Sandoz apvalkotās tabletes var lietot ēdienreižu laikā vai tukšā dūšā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Smaga aknu mazspēja.

Lopinavir/Ritonavir Sandoz sastāvā ietilpst lopinavīrs un ritonavīrs, kas abi ir P450 izoformas CYP3A inhibitori. Lopinavir/Ritonavir Sandoz nedrīkst lietot vienlaikus ar zālēm, kuru klīrensu lielā mērā nosaka CYP3A un kuru paaugstināta koncentrācija plazmā ir saistīta ar smagiem un/vai dzīvībai bīstamiem traucējumiem. Tādas zāles ir, piemēram, tālāk minētās.

Zāļu grupa

Grupā ietilpstošās zāles

Pamatojums

Paaugstināta vienlaikus lietoto zāļu koncentrācija

Alfa₁ adrenoreceptoru

antagonisti

Alfuzosīns

Paaugstināta alfuzosīna koncentrācija plazmā, kas var izraisīt smagu hipotensiju. Lietošana vienlaikus ar alfuzosīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pretstenokardijas

līdzekļi

Ranolazīns

Paaugstināta ranolazīna

koncentrācija plazmā, tādēļ var

palielināties nopietnu un/vai

dzīvībai bīstamu reakciju

iespējamība (skatīt 4.5.

apakšpunktu).

Antiaritmiskie līdzekļi

Amiodarons, dronedarons

Paaugstināta amiodarona un dronedarona koncentrācija plazmā. Tādējādi ir palielināts aritmijas vai citu būtisku blakusparādību risks(skatīt 4.5. apakšpunktu).

Antibiotikas

Fuzidīnskābe

Paaugstināta fuzidīnskābes koncentrācija plazmā. Lietošana vienlaikus ar fuzidīnskābi dermatoloģisku infekciju gadījumā ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pretvēža zāles

Venetoklakss

Paaugstināta venetoklaksa

koncentrācija plazmā. Palielināts

tumora līzes sindroma risks zāļu

lietošanas sākumā un devas straujas

palielināšanas fāzes laikā (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Pretpodagras līdzekļi

Kolhicīns

Paaugstināta kolhicīna koncentrācija plazmā.

Pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem ir iespējamas nopietnas un/vai dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Prethistamīna līdzekļi

Astemizols, terfenadīns

Paaugstināta astemizola un terfenadīna koncentrācija plazmā. Tādējādi šie līdzekļi rada palielinātu būtiskas aritmijas risku.

Antipsihotiskie līdzekļi/

neiroleptiskie līdzekļi

Lurazidons

Paaugstināta lurazidona

koncentrācija plazmā, tādēļ var

palielināties nopietnu un/vai

dzīvībai bīstamu reakciju

iespējamība (skatīt 4.5.

apakšpunktu).

Pimozīds

Paaugstināta pimozīda koncentrācija plazmā. Tādējādi šis līdzeklis rada palielinātu būtisku hematoloģisko traucējumu vai citu būtisku blakusparādību risku(skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kvetiapīns

Paaugstināta kvetiapīna koncentrācija plazmā,

kas var izraisīt komu. Lietošana vienlaikus ar kvetiapīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Melnā rudzu grauda alkaloīdi

Dihidroergotamīns, ergonovīns, ergotamīns, metilergonovīns

Paaugstināta melnā rudzu grauda alkaloīdu koncentrācija plazmā, kas izraisa akūtu ergotoksicitāti, arī asinsvadu spazmas un išēmiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta motilitāti ietekmējoši līdzekļi

Cisaprīds

Paaugstināta cisaprīda koncentrācija plazmā. Tādējādi šis līdzeklis rada palielinātu būtiskas aritmijas risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Tiešas darbības

pretvīrusu līdzekļi pret

C hepatītu

Elbasvīrs/grazoprevīrs

Palielināts alanīna transamināzes (ALAT) līmeņa paaugstināšanās risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs ar dasabuvīru vai bez tā

Paaugstināta paritaprevīra koncentrācija plazmā, kas savukārt palielina alanīna transamināzes (ALAT) līmeņa paaugstināšanās risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).

HMG Co‑A reduktāzes

inhibitori

Lovastatīns, simvastatīns

Paaugstināta lovastatīna un simvastatīna koncentrācija plazmā; tādējādi ir palielināts miopātijas un arī rabdomiolīzes risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Fosfodiesterāzes

(PDE5) inhibitori

Avanafils

Paaugstināta avanafila koncentrācija plazmā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Sildenafils

Kontrindicēts tikai tad, ja tiek lietots pulmonālās arteriālās hipertensijas (PAH) ārstēšanai. Paaugstināta sildenafila koncentrācija plazmā. Tādējādi tiek palielināta ar sildenafilu saistīto blakusparādību (arī hipotensijas un sinkopes) iespējamība. Informāciju par lietošanu vienlaikus ar sildenafilu pacientiem ar erektilo disfunkciju skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā.

Vardenafils

Paaugstināta vardenafila koncentrācija plazmā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu.)

Sedatīvie/miega līdzekļi

Midazolāms un triazolāms — lietojot iekšķīgi

Paaugstināta iekšķīgi lietota midazolāma un triazolāma koncentrācija plazmā. Tādējādi šie līdzekļi rada palielinātu galējas sedācijas un elpošanas nomākuma risku.

Informāciju par piesardzības pasākumiem saistībā ar parenterāli lietotu midazolāmu skatīt 4.5. apakšpunktā.

Pazemināta lopinavīra/ritonavīra koncentrācija

Augu izcelsmes līdzekļi

Divšķautņu asinszāle

Augu izcelsmes līdzekļi, kuru sastāvā ietilpst divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum), jo pastāv risks, ka varētu būt pazemināta lopinavīra un ritonavīra koncentrācija plazmā un samazināta to klīniskā iedarbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti ar blakusslimībām

Aknu darbības traucējumi

Nav pierādīts lopinavīra/ritonavīra drošums un efektivitāte pacientiem ar būtiskiem aknu darbības traucējumiem. Lopinavir/Ritonavir Sandoz ir kontrindicētas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem, kam ir hronisks B vai C hepatīts un kas tiek ārstēti ar kombinēto pretretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un iespējami letālu aknu blakusparādību risks. Ja vienlaikus tiek lietota pretvīrusu terapija B vai C hepatīta ārstēšanai, lūdzam skatīt attiecīgo informāciju par šīm zālēm.

Pacientiem ar jau esošu aknu disfunkciju, arī hronisku hepatītu, kombinētās pretretrovīrusu terapijas laikā biežāk novēro aknu darbības traucējumus, un viņiem jānodrošina standarta praksei atbilstoša uzraudzība. Ja šādiem pacientiem konstatē aknu slimības paasinājumu, jāapsver iespēja pārtraukt vai izbeigt terapiju.

Pacientiem ar HIV-1 monoinfekciju un cilvēkiem, kas saņēmuši profilaktisku ārstēšanu pēc saskares ar vīrusu, ziņots par paaugstinātu transamināžu līmeni apvienojumā ar paaugstinātu bilirubīna līmeni vai bez tā; tas novērots pat tik agri kā 7 dienas pēc tam, kad sākta lopinavīra/ritonavīra lietošana kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem. Dažos gadījumos aknu disfunkcija bijusi būtiska.

Pirms lopinavīra/ritonavīra terapijas sākšanas jāveic atbilstoši laboratoriskie izmeklējumi un ārstēšanas laikā jānodrošina rūpīga klīniskā uzraudzība.

Nieru darbības traucējumi

Tā kā lopinavīra un ritonavīra renālais klīrenss ir minimāls, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem paaugstināta koncentrācija plazmā nav paredzama. Tā kā lopinavīrs un ritonavīrs izteikti saistās ar proteīniem, nav pamata uzskatīt, ka tos varētu būtiskā apjomā izvadīt hemodialīzes vai peritoneālās dialīzes ceļā.

Hemofīlija

Pacientiem ar A vai B tipa hemofīliju, kuri ārstēti ar proteāzes inhibitoriem, bijuši ziņojumi par pastiprinātu asiņošanu, arī spontānām ādas hematomām un hemartrozi. Dažiem pacientiem papildus lietots VIII faktors. Vairāk nekā pusē gadījumu, par kuriem ziņots, ārstēšana ar proteāzes inhibitoriem tika turpināta vai atsākta pēc pārtraukuma. Ir konstatēta cēloņsakarība, lai gan darbības mehānisms nav noskaidrots. Pacienti, kuriem ir hemofīlija, jāinformē par pastiprinātas asiņošanas iespējamību.

Pankreatīts

Pacientiem, kuri lietojuši lopinavīru/ritonavīru, tostarp pacientiem, kuriem radusies hipertrigliceridēmija, ziņots par pankreatīta gadījumiem.

Vairumā gadījumu šiem pacientiem anamnēzē jau bija pankreatīts un/vai viņi vienlaikus tika ārstēti ar citām zālēm, kas var izraisīt pankreatītu. Izteikti paaugstināts triglicerīdu līmenis ir pankreatīta rašanās riska faktors. Pacientiem ar progresējušu HIV slimību var būt paaugstināta triglicerīdu līmeņa un pankreatīta risks.

Par pankreatītu jādomā, ja rodas par pankreatītu liecinoši klīniskie simptomi (slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā) vai laboratorisko vērtību novirzes (piem., paaugstināta lipāzes vai amilāzes koncentrācija serumā). Pacienti, kuriem ir tādas pazīmes vai simptomi, jāizmeklē un, ja tiek apstiprināta pankreatīta diagnoze, Lopinavir/Ritonavir Sandoz terapija jāaptur (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Iekaisīgs imūnreakcijas atjaunošanās sindroms

Ar HIV inficētiem pacientiem, kam kombinētās pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy - CART) sākšanas laikā ir bijis izteikts imūndeficīts, var rasties iekaisuma reakcija pret asimptomātiskiem vai nenoteiktiem oportūnistiskiem patogēniem, kas var izraisīt nopietnas klīniskus stāvokļus vai simptomu paasinājumu. Parasti šādas reakcijas novērotas pirmajās nedēļās vai mēnešos pēc CART sākšanas. Piemēri ir citomegalovīrusa retinīts, ģeneralizētas un/vai perēkļveida mikobaktēriju infekcijas un Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija. Jebkādi iekaisuma simptomi jānovērtē un, ja nepieciešams, jāsāk ārstēšana.

Imūnsistēmas atjaunošanās gadījumā ziņots arī par autoimūnu traucējumu (piem., Graves slimība un autoimūns hepatīts) rašanos, tomēr ziņojumos minētais laiks līdz to sākumam variē, un tie var rasties arī daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākuma.

Osteonekroze

Lai gan etioloģiju uzskata par multifaktoriālu (ietverot kortikosteroīdu lietošanu, alkohola lietošanu, smagu imūnsupresiju, palielinātu ķermeņa masas indeksu), pacientiem, kuriem ir progresējusi HIV slimība un/vai kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (CART), ziņots par osteonekrozes gadījumiem. Pacienti jāinformē, ka gadījumā, ja rodas sāpes locītavās, locītavu stīvums vai kustību traucējumi, ir jākonsultējas ar ārstu.

PR intervāla pagarināšanās

Konstatēts, ka dažiem veseliem pieaugušiem cilvēkiem lopinavīrs/ritonavīrs izraisa mērenu asimptomātisku PR intervāla pagarināšanos. Retos gadījumos pacientiem, kuri lieto lopinavīru/ritonavīru, ziņots par 2. vai 3. pakāpes atrioventrikulāru bokādi, ja viņiem vienlaikus bijusi strukturāla sirds slimība un jau iepriekš esoši vadīšanas sistēmas traucējumi vai ja viņi lietoja zāles, par kurām zināms, ka tās pagarina PR intervālu (piem., verapamils vai atazanavīrs). Lopinavir/Ritonavir Sandoz šādiem pacientiem jālieto piesardzīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes

līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos

gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu,

kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un

glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa

traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Mijiedarbība ar citām zālēm

Lopinavir/Ritonavir Sandoz sastāvā ietilpst lopinavīrs un ritonavīrs, kas abi ir P450 izoformas CYP3A inhibitori. Lopinavir/Ritonavir Sandoz var palielināt zāļu, ko pamatā metabolizē CYP3A, koncentrāciju plazmā. Paaugstināta vienlaikus lietoto zāļu koncentrācija plazmā var pastiprināt un paildzināt to terapeitisko iedarbību un blakusparādības (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Spēcīgi CYP3A4 inhibitori, piemēram, proteāzes inhibitori, var pastiprināt bedahilīna kopējo

iedarbību, kas var palielināt ar bedahilīnu saistīto blakusparādību risku. Tāpēc jāizvairās no bedahilīna

lietošanas kopā ar lopinavīru/ritonavīru. Tomēr, ja ieguvums pārsniedz risku, bedahilīns kopā ar

lopinavīru/ritonavīru jālieto piesardzīgi. Ieteicams biežāk pārbaudīt elektrokardiogrammas rādītājus un

transamināžu līmeni (skatīt 4.5. apakšpunktu un bedahilīna zāļu aprakstu).

Delamanīda lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, lopinavīru vai

ritonavīru) var palielināt delamanīda metabolīta iedarbības intensitāti, un šāda palielināšanās ir bijusi

saistīta ar QTc intervāla pagarināšanos. Tādēļ tad, ja tiek uzskatīts, ka ir nepieciešama delamanīda

lietošana vienlaikus ar ritonavīru vai lopinavīru, ieteicams visu delamanīda terapijas laiku ļoti bieži

kontrolēt EKG (skatīt 4.5. apakšpunktu un delamanīda zāļu aprakstu).

Ziņots, ka pacientiem, kas vienlaikus ārstēti ar kolhicīnu un spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem,

piemēram, ritonavīru, ir bijušas dzīvībai bīstamas un letālas ar zāļu mijiedarbību saistītas reakcijas.

Pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem lietošana vienlaikus ar kolhicīnu ir

kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Lopinavir/Ritonavir Sandoz kombinēšana ar:

- tadalafilu, kas indicēts pulmonālās arteriālās hipertensijas ārstēšanai, nav ieteicama

(skatīt 4.5. apakšpunktu);

- riociguatu nav ieteicams (skatīt 4.5. apakšpunktu);

- vorapaksaru nav ieteicams (skatīt 4.5. apakšpunktu);

- fuzidīnskābi kaulu un locītavu infekciju gadījumā nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu);

- salmeterolu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu);

- rivaroksabānu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lopinavir/Ritonavir Sandoz nav ieteicams lietot kombinācijā ar atorvastatīnu. Ja atorvastatīna lietošanu uzskata par nepieciešamu, jālieto mazākā iespējamā atorvastatīna deva un rūpīgi jāuzrauga drošums. Arī tad, ja Lopinavir/Ritonavir Sandoz lieto vienlaikus ar rosuvastatīnu, jāievēro piesardzība un jāapsver mazāku devu lietošana. Ja indicēta ārstēšana ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, ieteicamie līdzekļi ir pravastatīns vai fluvastatīns (skatīt 4.5. apakšpunktu).

PDE5 inhibitori

Ja pacientiem, kuri lieto Lopinavir/Ritonavir Sandoz erektilās disfunkcijas ārstēšanai ordinē sildenafilu vai tadalafilu, jāievēro īpaša piesardzība. Lietojot Lopinavir/Ritonavir Sandoz vienlaikus ar šīm zālēm, paredzama būtiski augstāka to koncentrācija, kā rezultātā var rasties ar tām saistītās blakusparādības, piemēram, hipotensija, sinkope, redzes pārmaiņas un paildzināta erekcija (skatīt 4.5. apakšpunktu). Avanafila vai vardenafila un lopinavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Sildenafila, kas parakstīts pulmonālās arteriālās hipertensijas ārstēšanai, lietošana vienlaikus ar Lopinavir/Ritonavir Sandoz ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Īpaša piesardzība jāievēro, ja ordinē Lopinavir/Ritonavir Sandoz un zāles, par kurām zināms, ka tās ierosina QT intervāla pagarināšanos, piemēram, hlorfeniramīnu, hinidīnu, eritromicīnu, klaritromicīnu. Lopinavir/Ritonavir Sandoz var paaugstināt šo vienlaikus lietoto zāļu koncentrāciju, un tā rezultātā var palielināties ar tām saistīto kardioloģisko blakusparādību risks. Preklīniskajos pētījumos saistībā ar Lopinavir/Ritonavir Sandoz ir ziņots par kardioloģiskiem notikumiem, tāpēc nevar izslēgt Lopinavir/Ritonavir Sandoz iespējamo ietekmi uz sirdi (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu).

Lopinavir/Ritonavir Sandoz nav ieteicams lietot vienlaikus ar rifampicīnu. Rifampicīns kombinācijā ar Lopinavir/Ritonavir Sandoz izraisa izteiktu lopinavīra koncentrācijas samazināšanos, kas savukārt būtiski pavājina lopinavīra terapeitisko iedarbību. Atbilstošu lopinavīra/ritonavīra koncentrāciju var panākt, lietojot lielāku Lopinavir/Ritonavir Sandoz devu, taču tas saistīts ar lielāku aknu un gastrointestinālās toksicitātes risku. Tāpēc no šo zāļu vienlaicīgas lietošanas jāizvairās, ja vien to neuzskata par būtiski nepieciešamu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lopinavir/Ritonavir Sandoz un flutikazona vai citu glikokortikoīdu, ko metabolizē CYP3A4, piem., budezonīda un triamcinolona, vienlaicīga lietošana nav ieteicama, ja vien iespējamais ieguvums no ārstēšanas neatsver kortikosterīdu sistēmiskas iedarbības, arī Kušinga sindroma un virsnieru nomākuma, risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Citi

Lopinavir/Ritonavir Sandoz neizārstē HIV infekciju vai AIDS. Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu

supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt

noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām

vadlīnijām. Cilvēkiem, kas lieto Lopinavir/Ritonavir Sandoz, joprojām var rasties infekcijas vai citas ar HIV slimību un AIDS saistītas slimības.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Lopinavir/Ritonavir Sandoz sastāvā ietilpst lopinavīrs un ritonavīrs, kas abi ir P450 izoformas CYP3A inhibitori in vitro. Lopinavir/Ritonavir Sandoz lietojot vienlaikus ar zālēm, kuras pamatā metabolizē CYP3A, var būt paaugstināta šo zāļu koncentrācija plazmā, kas var pastiprināt vai paildzināt to terapeitisko iedarbību un blakusparādības. Lopinavir/Ritonavir Sandoz klīniski nozīmīgā koncentrācijā neinhibē CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 vai CYP1A2 (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pierādīts, ka Lopinavir/Ritonavir Sandoz in vivo inducē savu paša metabolismu un veicina dažu tādu zāļu biotransformāciju, kuras metabolizē citohroma P450 enzīmi (arī CYP2C9 un CYP2C19) vai kuras tiek metabolizētas glikuronizācijas ceļā. Rezultātā var būt zemāka vienlaikus lietoto zāļu koncentrācija plazmā, un iespējams, mazāka to efektivititāte.

Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par gadījumiem, kas norāda uz iespējamu mijiedarbību starp ritonavīru saturošām zālēm un levotiroksīnu. Pacientiem, kurus ārstē ar levotiroksīnu, jākontrolē tireotropā hormona (TSH) līmenis vismaz pirmajā mēnesī pēc ritonavīra terapijas uzsākšanas un/vai pabeigšanas.

Zāles, kuras ir kontrindicētas konkrēti paredzamā mijiedarbības apmēra un būtisku blakusparādību iespējamības dēļ, ir minētas 4.3. apakšpunktā.

Visi mijiedarbības pētījumi, kad nav noteikts citādi, veikti ar lopinavīra/ritonavīra kapsulām, pēc kuru lietošanas lopinavīra ekspozīcija ir aptuveni par 20 % mazāka nekā pēc 200 mg/50 mg tablešu lietošanas.

Turpmāk tabulā ir sniegts pārskats par zināmo vai teorētiski iespējamo mijiedarbību ar noteiktiem pretretrovīrusu līdzekļiem un ne-pretretrovīrusu zālēm.

Mijiedarbības tabula

Tabulā ir sniegta informācija par mijiedarbība starp lopinavīru/ritonavīru un vienlaikus lietotām zālēm (pieaugums ir apzīmēts ar “↑”, samazinājums — ar “↓”, izmaiņu neesamība — ar “↔︎”, vienreiz dienā — ar “QD”, divreiz dienā — ar “BID”, bet trīsreiz dienā — ar "TID").

Ja vien nav norādīts citādi, tālāk minētie pētījumi veikti ar ieteicamajām lopinavīra/ritonavīra devām (tas ir, 400 mg/100 mg divas reizes dienā).

Vienlaikus lietotās zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu koncentrāciju

Vidējās ģeometriskās izmaiņas (%) — 

AUC, C_max, C_min

Mijiedarbības mehānisms

Klīniskais ieteikums par lietošanu vienlaikus ar Lopinavir/Ritonavir Sandoz

Pretretrovīrusu līdzekļi

Nukleozīdu/ nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI)

Stavudīns, lamivudīns

Lopinavīrs: ↔︎

Deva nav jāpielāgo.

Abakavīrs, zidovudīns

Abakavīrs, zidovudīns:

pastiprinātas glikuronizācijas dēļ Lopinavir/Ritonavir Sandoz ietekmē var būt zemāka koncentrācija.

Zemākas abakavīra un zidovudīna koncentrācijas klīniskais nozīmīgums nav zināms.

Tenofovīrs, 300 mg QD

Tenofovīrs:

AUC: ↑ 32%

C_max: ↔︎

C_min: ↑ 51%

Lopinavīrs: ↔︎

Deva nav jāpielāgo. Augstāka tenofovīra koncentrācija var veicināt ar tenofovīru saistītās blakusparādības, arī nieru darbības traucējumus.

Nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

Efavirenzs, 600 mg QD

Lopinavīrs:

AUC: ↓ 20%

C_max: ↓ 13%

C_min: ↓ 42%

Lietojot kopā ar efavirenzu Lopinavir/Ritonavir Sandoz tablešu deva jāpalielina līdz 500 mg/125 mg divas reizes dienā. Kombinācijā ar efavirenzu Lopinavir/Ritonavir Sandoz nedrīkst lietot vienu reizi dienā.

Efavirenzs, 600 mg QD

(Lopinavīrs/ritonavīrs

500/125 mg BID)

Lopinavīrs: ↔︎

(Attiecībā uz 400 mg/100 mg BID,

lietojot vienu pašu)

Nevirapīns, 200 mg

BID

Lopinavīrs:

AUC: ↓ 27%

C_max: ↓ 19%

C_min: ↓ 51%

Lietojot kopā ar nevirapīnu, Lopinavir/Ritonavir Sandoz tablešu deva jāpalielina līdz 500/125 mg divas reizes dienā.

Kombinācijā ar nevirapīnu Lopinavir/Ritonavir Sandoz nedrīkst lietot vienu reizi dienā.

Etravirīns

(Lopinavīra/ritonavīra tablete 400 mg/100 mg BID)

Etravirīns:

AUC: ↓ 35%

C_min: ↓ 45% C_max: ↓ 30%

Lopinavīrs: AUC: ↔︎

C_min: ↓ 20% C_max: ↔︎

Deva nav jāpielāgo.

Rilpivirīns

(Lopinavīra/ritonavīra kapsula 400 mg/100 mg BID)

Rilpivirīns:

AUC: ↑ 52% C_min: ↑ 74%

C_max: ↑ 29%

Lopinavīrs: AUC: ↔︎

C_min: ↓ 11% C_max: ↔︎

(CYP3A enzīmu inhibīcija)

Lopinavir/Ritonavir Sandoz lietošana vienlaikus ar rilpivirīnu izraisa rilpivirīna koncentrācijas paaugstināšanos plazmā, taču deva nav jāpielāgo.

HIV CCR5 antagonisti

Maraviroks

Maraviroks:

AUC: ↑ 295%

C_max: ↑ 97%

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Lietojot vienlaikus ar Lopinavir/Ritonavir Sandoz 400 mg/100 mg divas reizes dienā, maraviroka deva jāsamazina līdz 150 mg divas reizes dienā.

Integrāzes inhibitori

Raltegravīrs

Raltegravīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C₁₂: ↓ 30%

Lopinavīrs: ↔︎

Deva nav jāpielāgo.

Lietošana vienlaikus ar citiem HIV proteāzes inhibitoriem (PI)

Saskaņā ar pašreizējām ārstēšanas vadlīnijām dubulta protāzes inhibitoru terapija kopumā nav ieteicama.

Fosamprenavīrs/ritonavīrs (700 mg/100 mg BID)

(Lopinavīrs/ritonavīrs 400 mg/100 mg BID)

vai

Fosamprenavīrs

(1400 mg BID)

(Lopinavīrs/ritonavīrs

533 mg/133 mg BID)

Fosamprenavīrs:

Būtiski pazemināta amprenavīra koncentrācija.

Palielinātu fosamprenavīra devu (1400 mg BID) lietošana vienlaikus ar lopinavīru/ritonavīru (533 mg/133 mg BID) pacientiem, kas jau iepriekš ārstēti ar proteāzes inhibitoriem, bija saistīta ar lielāku gastrointestinālo blakusparādību sastopamību un paaugstinātu triglicerīdu līmeni kombinētas shēmas gadījumā bez viroloģiskās efektivitātes palielināšanās, salīdzinot ar fosamprenavīra/ritonavīra standarta devām. Šādu zāļu vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

Kombinācijā ar amprenavīru Lopinavir/Ritonavir Sandoz nedrīkst lietot vienu reizi dienā.

Indinavīrs, 600 mg BID

Indinavīrs:

AUC: ↔︎

C_min: ↑ 3,5 reizes

C_max: ↓

(salīdzinājumā ar tikai indinavīru 800 mg TID) Lopinavīrs: ↔︎

(attiecībā pret vēsturisku salīdzinājumu)

Atbilstošas šādas kombinācijas devas no efektivitātes un drošuma viedokļa nav noteiktas.

Sakvinavīrs

1000 mg BID

Sakvinavīrs: ↔︎

Deva nav jāpielāgo.

Tipranavīrs/ritonavīrs

(500 mg/100 mg BID)

Lopinavīrs:

AUC: ↓ 55%

C_min: ↓ 70%

C_max: ↓ 47%

Šādu zāļu vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

Skābi samazinoši līdzekļi

Omeprazols (40 mg

QD)

Omeprazols: ↔︎

Lopinavīrs: ↔︎

Deva nav jāpielāgo.

Ranitidīns (150 mg,vienreizēja deva)

Ranitidīns:↔︎

Deva nav jāpielāgo.

Alfa₁ adrenoreceptoru antagonisti

Alfuzosīns

Alfuzosīns:

Tā kā lopinavīrs/ritonavīrs inhibē CYP3A, paredzama alfuzosīna koncentrācijas paaugstināšanās.

Lopinavir/Ritonavir Sandoz un alfuzosīna vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu), jo iespējama palielināta alfuzosīna toksicitāte, arī hipotensija.

Pretsāpju līdzekļi

Fentanils

Fentanils:

palielināts blakusparādību (elpošanas nomākuma, sedācijas) risks augstākas koncentrācijas dēļ plazmā, jo Lopinavir/Ritonavir Sandoz inhibē CYP3A4

Ja vienlaikus lieto fentanilu un Lopinavir/Ritonavir Sandoz, ieteicams rūpīgi monitorēt blakusparādības (it īpaši elpošanas nomākumu, bet arī sedāciju).

Pretstenokardijas līdzekļi

Ranolazīns

Tā kā lopinavīrs/ritonavīrs inhibē

CYP3A, ir paredzama ranolazīna

koncentrācijas palielināšanās.

Lopinavir/Ritonavir Sandoz

vienlaikus lietošana ar ranolazīnu

ir kontrindicēta (skatīt 4.3.

apakšpunktu).

Antiaritmiskie līdzekļi

Amiodarons,

dronedarons

Amiodarons un dronedarons:

lopinavīra/ritonavīra izraisītas

CYP3A4 inhibīcijas dēļ var

paaugstināties šo zāļu

koncentrācija.

Lopinavīra/ritonavīra lietošana

vienlaikus ar amiodaronu vai

dronedaronu ir kontrindicēta

(skatīt 4.3. apakšpunktu), jo var

palielināties aritmijas un citu

nopietnu nevēlamu

blakusparādību risks.

Digoksīns

Digoksīns:

Tā kā Lopinavir/Ritonavir Sandoz inhibē P-glikoproteīnu, var būt paaugstināta koncentrācija plazmā. Laika gaitā attīstoties Pgp indukcijai, palielinātā digoksīna koncentrācija var mazināties.

Ja vienlaikus tiek lietots Lopinavir/Ritonavir Sandoz un digoksīns, jāievēro piesardzība un, ja iespējams, jāveic digoksīna koncentrācijas monitorēšana. Ordinējot Lopinavir/Ritonavir Sandoz pacientiem, kuri lieto digoksīnu, jāievēro piesardzība, jo paredzams, ka, ritonavīram akūti inhibējot Pgp, būtiski palielināsies digoksīna koncentrācija. Ja pacienti, kas jau lieto Lopinavir/Ritonavir Sandoz, sāk lietot digoksīnu, digoksīna koncentrācijas palielināšanās var būt mazāka nekā paredzēts.

Bepridils, sistēmiski lietots lidokaīns un hinidīns

Bepridils, sistēmiski lietots lidokaīns, hinidīns:

lietojot vienlaikus ar Lopinavir/Ritonavir Sandoz, var būt palielināta koncentrācija.

Jāievēro piesardzība, un, ja iespējams, jāveic terapeitiskas zāļu koncentrācijas monitorēšana.

Antibiotikas

Klaritromicīns

Klaritromicīns: Lopinavir/Ritonavir Sandoz inhibē CYP3A, tāpēc paredzams mēreni palielināts klaritromicīna AUC.

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (CrCL < 30 ml/min) jāapsver klaritromicīna devas samazināšana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lietojot klaritromicīnu un Lopinavir/Ritonavir Sandoz pacientiem ar aknu vai nieru darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība.

Pretvēža līdzekļi

Afatinibs

(Ritonavīrs 200 mg

divreiz dienā)

Afatinibs:

AUC: ↑

Cmax: ↑

Palielināšanās pakāpe ir atkarīga

no tā, kad tiek lietots ritonavīrs.

Lopinavīra/ritonavīra izraisītas

BCRP (krūts vēža rezistences

proteīna/ABCG2) un akūtas P-gp

inhibīcijas dēļ

Vienlaikus lietojot afatinibu un lopinavīru/ritonavīru, jāievēro piesardzība. Ieteikumus par devu pielāgošanu skatīt afatiniba ZA. Nepieciešama uzraudzība attiecībā uz afatiniba izraisītām blakusparādībām.

Ceritinibs

Lopinavīra/ritonavīra izraisītas

CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ

serumā var palielināties

koncentrācija.

Vienlaikus lietojot ceritinibu un

lopinavīru/ritonavīru, jāievēro

piesardzība. Ieteikumus par devu

pielāgošanu skatīt ceritiniba ZA.

Nepieciešama uzraudzība

attiecībā uz ceritiniba

izraisītām blakusparādībām.

Lielākā daļa tirozīnkināzes inhibitoru, piemēram, dazatinibs un nilotinibs, vinkristīns, vinblastīns

Lielākā daļa tirozīnkināzes inhibitoru, piemēram, dazatinibs un nilotinibs, kā arī vinkristīns un vinblastīns:

palielināts blakusparādību risks augstākas koncentrācijas dēļ serumā, jo lopinavīrs/ritonavīrs inhibē CYP3A4.

Rūpīgi jāuzrauga šo pretvēža līdzekļu panesamība.

Ibrutinibs

Koncentrācija serumā var paaugstināties lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ

Vienlaikus lietojot ibrutinibu un Lopinavir/Ritonavir Sandoz, var paaugstināt ibrutiniba iedarbību, kas var palielināt toksicitātes risku, tai skaitā audzēja līzes sindroma risku. Jāizvairās no vienlaicīgas ibrutiniba un Lopinavir/Ritonavir Sandoz lietošanas. Ja tiek uzskatīts, ka ibrutiniba un Lopinavir/Ritonavir Sandoz vienlaikcīgas lietošananas ieguvums pārsniedz šo risku, un Lopinavir/Ritonavir Sandoz ir jālieto, ibrutiniba deva jāsamazina līdz 140 mg un rūpīgi jānovēro toksicitāte.

Venetoklakss

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

CYP3A inhibīcijas dēļ.

Koncentrācija serumā var paaugstināties ritonavīra/lopinavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ, kā

rezultātā ir palielināts tumora līzes sindroma risks zāļu lietošanas sākumā un devas straujas palielināšanas fāzes laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu un

venetoklaksa zāļu aprakstu).

Pacientiem, kuri ir pabeiguši devas straujas palielināšanas fāzi, un saņem venetoklaksu uzturošā dienas devā, samaziniet venetoklaksa devu par vismaz 75%, ja tas tiek lietots vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (norādījumus par devām skatīt venetoklaksa zāļu aprakstā).

Pacienti ir rūpīgi jānovēro, lai konstatētu pazīmes, kas ir saistītas ar venetoklaksa toksicitāti

Antikoagulanti

Varfarīns

Varfarīns:

lietojot vienlaikus ar Lopinavir/Ritonavir Sandoz, CYP2C9 indukcijas dēļ var būt ietekmēta koncentrācija.

Ieteicama INR (starptautiskā standartizētā koeficienta) monitorēšana.

Rivaroksabāns

(Ritonavīrs 600 mg divas reizes dienā)

Rivaroksabāns:

AUC: ↑ 153% C_max: ↑ 55%

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ.

Vienlaikus lietojot rivaroksabānu un Lopinavir/Ritonavir Sandoz, var palielināties rivaroksabāna ekspozīcija, kas var palielināt asiņošanas risku.

Rivaroksabānu nav ieteicams lietot pacientiem, kuri vienlaikus tiek ārstēti ar Lopinavir/Ritonavir Sandoz (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vorapaksars

Lopinavīra/ritonavīra izraisītas

CYP3A inhibīcijas dēļ serumā var

palielināties koncentrācija.

Vorapaksara lietošana vienlaikus

ar lopinavīru/ritonavīru nav

ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu

un vorapaksara ZA).

Pretkrampju līdzekļi

Fenitoīns

Fenitoīns:

tā kā Lopinavir/Ritonavir Sandoz inducē CYP2C9 un CYP2C19, bija mēreni pazemināta līdzsvara koncentrācija.

Lopinavīrs:

samazināta koncentrācija, jo fenitoīns inducē CYP3A.

Lietojot fenitoīnu vienlaikus ar Lopinavir/Ritonavir Sandoz, jāievēro piesardzība.

Lietojot vienlaikus ar lopinavīru/ritonavīru, jāmonitorē fenitoīna līmenis.

Lietojot vienlaikus ar fenitoīnu, var paredzēt Lopinavir/Ritonavir Sandoz devas palielināšanu. Klīniskajā praksē devas pielāgošana nav novērtēta.

Kombinācijā ar fenitoīnu Lopinavir/Ritonavir Sandoz nedrīkst lietot vienu reizi dienā.

Karbamazepīns un fenobarbitāls

Karbamazepīns:

tā kā Lopinavir/Ritonavir Sandoz inhibē CYP3A, var būt paaugstināta koncentrācija serumā.

Lopinavīrs:

karbamazepīns un fenobarbitāls inducē CYP3A, tāpēc var būt pazemināta koncentrācija.

Lietojot karbamazepīnu vai fenobarbitālu vienlaikus ar Lopinavir/Ritonavir Sandoz, jāievēro piesardzība.

Lietojot vienlaikus ar lopinavīru/ritonavīru, jāmonitorē karbamazepīna vai fenobarbitāla līmenis.

Lietojot vienlaikus ar karbamazepīnu vai fenobarbitālu, var paredzēt Lopinavir/Ritonavir Sandoz devas palielināšanu. Klīniskajā praksē devas pielāgošana nav novērtēta.

Kombinācijā ar karbamazepīnu vai fenobarbitālu Lopinavir/Ritonavir Sandoz nedrīkst lietot vienu reizi dienā.

Lamotrigīns un valproāts

Lamotrigīns:

AUC: ↓ 50%

C_max: ↓ 46%

C_min: ↓ 56%

Lamotrigīna glikuronizācijas indukcijas dēļ

Valproāts: ↓

Ja Lopinavir/Ritonavir Sandoz lieto vienlaikus ar valproskābi vai valproātu, rūpīgi jāvēro, vai pacientiem nav samazināts VPA efekts.

Pacientiem, kuriem tiek sākta vai pārtraukta Lopinavir/Ritonavir Sandoz lietošana, kamēr vienlaikus tiek lietots lamotrigīns uzturošā devā: var būt nepieciešams palielināt lamotrigīna devu, ja tiek pievienots Lopinavir/Ritonavir Sandoz, vai to samazināt, ja Lopinavir/Ritonavir Sandoz lietošana tiek pārtraukta; tāpēc jāmonitorē lamotrigīna koncentrācija plazmā, it īpaši pirms un 2 nedēļu laikā pēc Lopinavir/Ritonavir Sandoz lietošanas sākuma vai beigām, lai noskaidrotu, vai ir nepieciešama lamotrigīna devas pielāgošana.

Pacientiem, kuri lieto Lopinavir/Ritonavir Sandoz un sāk lietot lamotrigīnu: ieteicamā lamotrigīna devas kāpināšana nav jāpielāgo.

Antidepresanti un anksiolītiskie līdzekļi

Trazodons vienreizējas devas veidā

(Ritonavīrs, 200 mg

BID)

Trazodons: AUC: ↑ 2,4 reizes

Pēc trazodona un ritonavīra vienlaicīgas lietošanas novērotas nevēlamas blakusparādības: slikta dūša, reibonis, hipotensija un samaņas zudums.

Nav zināms, vai lopinavīra/ritonavīra kombinācija izraisa līdzīgu trazodona iedarbības pastiprināšanos. Šāda kombinācija jālieto piesardzīgi un var apsvērt iespēju lietot mazāku trazodona devu.

Pretsēnīšu līdzekļi

Ketokonazols un itrakonazols

Ketokonazols, itrakonazols: tā kā Lopinavir/ritonavir Sandoz inhibē CYP3A, var būt paaugstināta koncentrācija serumā.

Nav ieteicams lietot lielas ketokonazola vai itrakonazola devas (> 200 mg dienā).

Vorikonazols

Vorikonazols:

var būt pazemināta koncentrācija.

Jāizvairās no vorikonazola un nelielu ritonavīra devu (100 mg BID), kāda ir Lopinavir/Ritonavir Sandoz, vienlaicīgas lietošanas, ja vien pacienta ieguvuma un riska novērtējums nepamato vorikonazola lietošanu.

Pretpodagras līdzekļi

Kolhicīns vienreizējas devas veidā

(Ritonavīrs 200 mg divas reizes dienā)

Kolhicīns:

AUC: ↑ 3 reizes

C_max: ↑ 1,8 reizes

Ritonavīra izraisītās P-gp un/vai CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

Lopinavir/Ritonavir Sandoz un

kolhicīna vienlaicīga lietošana

pacientiem ar nieru un/vai aknu

darbības traucējumiem ir

kontrindicēta, jo var pastiprināties

ar kolhicīnu saistītās nopietnās un

dzīvībai bīstamās reakcijas,

piemēram, neiromuskulāra

toksicitāte, arī rabdomiolīze

(skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Ja pacienti ar normālu nieru vai

aknu darbību jāārstē ar

lopinavīru/ritonavīru, ieteicams

samazināt kolhicīna devu vai

pārtraukt ārstēšanu ar kolhicīnu.

Skatīt informāciju par kolhicīna

lietošanu.

Pretinfekcijas līdzekļi

Fuzidīnskābe

Fuzidīnskābe:

tā kā lopinavīrs/ ritonavīrs inhibē CYP3A, var būt paaugstināta koncentrācija.

Lopinavir/Ritonavir Sandoz un fuzidīnskābes vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta dermatoloģisku indikāciju gadījumā, jo ir palielināts ar fuzidīnskābi saistīto blakusparādību, it īpaši rabdomiolīzes, risks (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lietojot kaulu un locītavu infekciju ārstēšanai, kad no vienlaicīgas lietošanas nevar izvairīties, ieteicama rūpīga klīniska monitorēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pretmikobaktēriju līdzekļi

Bedahilīns

(vienreizēja deva)

(Lopinavīrs/ritonavīrs

400 mg/100 mg BID,

vairākas devas)

Bedahilīns:

AUC: ↑ 22%

Cmax: ↔︎

Ilgstoši lietojot kopā ar

lopinavīru/ritonavīru, var novērot

izteiktāku ietekmi uz bedahilīna

koncentrāciju plazmā.

Iespējama CYP3A4 inhibīcija

lopinavīra/ritonavīra dēļ.

Ar bedahilīnu saistītu

blakusparādību riska dēļ no

bedahilīna un

lopinavīra/ritonavīra vienlaicīgas

lietošanas jāizvairās. Ja ieguvums

pārsniedz risku, bedahilīns kopā

ar lopinavīru/ritonavīru jālieto

piesardzīgi. Ieteicams biežāk

pārbaudīt elektrokardiogrammas

rādītājus un transamināžu līmeni

(skatīt 4.4. apakšpunktu un

bedahilīna zāļu aprakstu).

Delamanīds (100 mg

BID)

(lopinavīrs/ritonavīrs

400 mg/100 mg BID)

Delamanīds

AUC: ↑ 22%

DM6705 (delamanīda aktīvais

metabolīts):

AUC: ↑ 30%

Ilgstoši lietojot kopā ar

lopinavīru/ritonavīru, var novērot

izteiktāku ietekmi uz DM-6705

koncentrāciju plazmā.

Tā kā DM-6705 iedarbība ir

saistīta ar QTc intervāla

pagarināšanās risku, gadījumos,

kad tiek uzskatīts, ka ir

nepieciešama delamanīda

lietošana vienlaikus ar ritonavīru

vai lopinavīru, ieteicams visu

delamanīda terapijas laiku ļoti

bieži kontrolēt EKG (skatīt

4.4. apakšpunktu un delamanīda

zāļu aprakstu).

Rifabutīns, 150 mg QD

Rifabutīns (sākotnējais savienojums un aktīvais 25-O-dezacetilmetabolīts):

AUC: ↑ 5,7 reizes

C_max: ↑ 3,5 reizes

Lietojot kopā ar Lopinavir/Ritonavir Sandoz, rifabutīna ieteicamā deva ir 150 mg 3 reizes nedēļā noteiktās dienās (piemēram, pirmdien, trešdien un piektdien). Tā kā ir paredzama rifabutīna iedarbības pastiprināšanās, nepieciešams pastiprināti vērot, vai nerodas ar rifabutīnu saistītās blakusparādības, arī neitropēnija un uveīts. Tālāka rifabutīna devas samazināšana līdz 150 mg divas reizes nedēļā ir ieteicama pacientiem, kuri nepanes devu 150 mg trīs reizes nedēļā. Jāņem vērā, ka deva 150 mg divas reizes nedēļā var nenodrošināt optimālu rifabutīna iedarbību, tādējādi izraisot rezistenci pret rifamicīnu un ārstēšanas neveiksmi. Lopinavir/Ritonavir Sandoz deva nav jāpielāgo.

Rifampicīns

Lopinavīrs:

Var novērot būtisku lopinavīra koncentrācijas pazemināšanos rifampicīna izraisītās CYP3A indukcijas dēļ.

Lopinavir/Ritonavir Sandoz nav ieteicams lietot vienlaikus ar rifampicīnu, jo, pazeminoties lopinavīra koncentrācijai, var būtiski mazināties lopinavīra terapeitiskā iedarbība. Pielāgojot Lopinavir/ritonavir Sandoz devu līdz 400 mg/400 mg (t.i., lietojot Lopinavir/ritonavir Sandoz 400 mg/100 mg + ritonavīru 300 mg) divas reizes dienā, ir bijis iespējams kompensēt rifampicīna izraisīto CYP 3A4 indukciju. Tomēr šāda devas pielāgošana var būt saistīta ar AlAT/AsAT vērtības palielināšanos un veicināt kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumus. Tāpēc no šo zāļu vienlaicīgas lietošanas jāizvairās, ja vien to neuzskata par būtiski nepieciešamu. Ja uzskata, ka no šādu zāļu vienlaicīgas lietošanas nevar izvairīties, kopā ar rifampicīnu var lietot palielinātu Lopinavir/ritonavir Sandoz devu, proti, 400 mg/400 mg divas reizes dienā, nodrošinot rūpīgu uzraudzību un zāļu terapeitisko monitorēšanu. Lopinavir/Ritonavir Sandoz devu drīkst palielināt tikai pēc tam, kad sākta rifampicīna lietošana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Antipsihotiskie līdzekļi

Lurazidons

Tā kā lopinavīrs/ritonavīrs inhibē

CYP3A, ir paredzama lurazidona

koncentrācijas palielināšanās.

Lietošana vienlaikus ar lurazidonu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pimozīds

Tā kā lopinavīrs/ritonavīrs inhibē

CYP3A, ir paredzama pimozīda

koncentrācijas paaugstināšanās.

Vienlaicīga Lopinavir/Ritonavir Sandoz lietošana ir kontrindicēta, jo tas var palielināt smagu hematoloģisku patoloģiju vai citu šī līdzekļa izraisītu smagu nevēlamu blakusparādību risku (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Kvetiapīns

Tā kā lopinavīrs/ritonavīrs inhibē CYP3A, paredzama kvetiapīna koncentrācijas paaugstināšanās.

Lopinavir/Ritonavir Sandoz un kvetiapīna vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta, jo tā var pastiprināt ar kvetiapīnu saistīto toksicitāti.

Benzodiazepīni

Midazolāms

Midazolāms perorāli:

AUC: ↑ 13 reižu Midazolāms parenterāli: AUC: ↑ 4 reizes

Lopinavir/Ritonavir Sandoz izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Lopinavir/Ritonavir Sandoz nedrīkst lietot vienlaikus ar perorāli lietojamu midazolāmu (skatīt 4.3. apakšpunktu), bet, lietojot Lopinavir/Ritonavir Sandoz vienlaikus ar parenterāli lietojamu midazolāmu, jāievēro piesardzība. Ja Lopinavir/Ritonavir Sandoz lieto vienlaikus ar parenterāli ievadītu midazolāmu, ārstēšanai jānotiek intensīvajā terapijā vai līdzvērtīgos apstākļos, kur tiek nodrošināta nepārtraukta klīniska uzraudzība un atbilstīga medicīniskā aprūpe elpošanas nomākuma un/vai paildzinātas sedācijas gadījumā. Jāapsver iespēja samazināt midazolāma devu, it īpaši, ja midazolāmu lieto vairāk nekā vienreiz.

Bēta₂ adrenoreceptoru agonisti (ilgstošas darbības)

Salmeterols

Salmeterols:

tā kā lopinavīrs/ ritonavīrs inhibē CYP3A, ir predzama paaugstināta koncentrācija.

Šāda kombinācija var palielināt ar salmeterolu saistīto kardiovaskulāro blakusparādību risku — pie tām pieder QT pagarinājums, sirdsklauves un sinusa tahikardija.

Tāpēc Lopinavir/Ritonavir Sandoz un salmeterola vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kalcija kanālu blokatori

Felodipīns, nifedipīns un nikardipīns

Felodipīns, nifedipīns, nikardipīns:

tā kā Lopinavir/Ritonavir Sandoz inhibē CYP3A, var būt paaugstināta koncentrācija.

Ja vienlaikus ar Lopinavir/Ritonavir Sandoz lieto šīs zāles, ieteicams klīniski uzraudzīt terapeitisko iedarbību un blakusparādības.

Kortikosteroīdi

Deksametazons

Lopinavīrs: deksametazons inducē CYP3A, tāpēc var būt pazemināta koncentrācija.

Ja vienlaikus ar Lopinavir/Ritonavir Sandoz lieto šīs zāles, ieteicams klīniski uzraudzīt antivirālo efektivitāti.

Inhalējams, injicējams

vai intranazāli ievadāms

flutikazona propionāts,

budezonīds,

triamcinolons

Flutikazona propionāts:

50 µg intranazāli 4 reizes dienā:

Koncentrācija plazmā ↑ Kortizola līmenis ↓ 86%

Lielāks efekts paredzams, ja flutikazona propionātu lieto inhalāciju veidā. Ir ziņots, ka pacientiem, kuri saņēmuši ritonavīru un inhalējamu vai intranazāli ievadāmi flutikazona propionātu, ir radušies sistēmiski kortikosteroīdu efekti, tostarp Kušinga sindroms un virsnieru nomākums; šādi efekti iespējami arī ar citiem kortikosteroīdiem, kuru metabolisms notiek ar P450 3A starpniecību, piemēram, ar budezonīdu un triamcinolonu. Līdz ar to nav ieteicams vienlaikus lietot Lopinavir/Ritonavir Sandoz un šos glikokortikoīdus, ja vien iespējamais ieguvums no ārstēšanas nepārsniedz sistēmiskas kortikosteroīdu iedarbības risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jāapsver iespēja samazināt glikokortikosteroīdu devu, nodrošinot vietējo un sistēmisko kortikosteroīdu efektu monitoringu, vai pāreja uz tāda glikokortikosteroīda lietošanu, kas nav CYP3A4 substrāts (piem., beklometazons). Turklāt, ja glikokortikosteroīdu lietošanu pārtrauc, var būt nepieciešama pakāpeniska devas samazināšana ilgākā laika periodā.

Fosfodiesterāzes (PDE5) inhibitori

Avanafils

(600 mg ritonavīra BID)

Avanafils:

AUC: ↑ 13 reizes

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Avanafila lietošana kopā ar Lopinavir/Ritonavir Sandoz ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Tadalafils

Tadalafils:

AUC: ↑ 2 reizes

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

Pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai:

Lopinavir/Ritonavir Sandoz un sildenafila vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lopinavir/Ritonavir Sandoz nav ieteicams lietot vienlaikus ar tadalafilu.

Erektilās disfunkcijas ārstēšanai:

jāievēro īpaša piesardzība, parakstot sildenafilu vai tadalafilu pacientiem, kuri lieto Lopinavir/Ritonavir Sandoz, pastiprināti vērojot, vai nerodas blakusparādības, tostarp hipotensija, samaņas zudums, redzes pārmaiņas un paildzināta erekcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietojot vienlaikus ar Lopinavir/Ritonavir Sandoz, sildenafila deva nedrīkst pārsniegt 25 mg 48 stundu laikā, bet tadalafila deva nedrīkst pārsniegt 10 mg ik pēc 72 stundām.

Sildenafils

Sildenafils:

AUC: ↑ 11 reizes

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Vardenafils

Vardenafils:

AUC: ↑ 49 reizes Lopinavir/Ritonavir Sandoz izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Vardenafila un Lopinavir/Ritonavir Sandoz vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Melnā rudzu grauda alkaloīdi

Dihidroergotamīns, ergonovīns, ergotamīns,

metilergonovīns

Koncentrācija serumā var būt

paaugstināta lopinavīra/ritonavīra

izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Lopinavīra/ritonavīra un melnā rudzu grauda alkaloīdu vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta, jo tā var izraisīt akūtu melnā rudzu grauda toksicitāti, tai skaitā asinsvadu spazmas un išēmiju (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta prokinētiskie līdzekļi

Cisaprīds

Koncentrācija serumā var būt

paaugstināta lopinavīra/ritonavīra

izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Lopinavīra/ritonavīra un cisaprīda vienlaicīga lietošana ir

kontrindicēta, jo tā var palielināt

šī līdzekļa izraisītu nopietnu

aritmiju risku (skatīt 4.3. apakšpunktu).

HCV tiešas darbības pretvīrusu līdzekļi

Elbasvīrs/grazoprevīs (50/200 mg QD)

Elbasvīrs:

AUC: ↑ 2,71 reizes

Cmax: ↑ 1,87 reizes

C24: ↑ 3,58 reizes

Grazoprevīrs:

AUC: ↑ 11,86 reizes

Cmax: ↑ 6,31 reizes

C24: ↑ 20,70 reizes

(mehānismu kombinācija,

ieskaitot CYP3A inhibīciju)

Lopinavīrs: ↔︎

Elbasvīra/grazoprevīra vienlaicīga

lietošana ar Lopinavir/Ritonavir

Sandoz ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ombitasvīrs/paritapr vīrs/ritonavīrs + dasabuvīrs

(25/150/100 mg QD +

400 mg divas reizes

dienā)

Lopinavīrs/ritonavīrs

400 mg/100 mg divas reizes dienā

Ombitasvīrs: ↔︎

Paritaprevīrs:

AUC: ↑ 2,17 reizes

Cmax: ↑ 2,04 reizes

Cmin: ↑ 2,36 reizes

(CYP3A/ izplūdes transportvielu

inhibīcija)

Dasabuvīrs: ↔︎

Lopinavīrs: ↔︎

Vienlaicīga lietošana ir

kontrindicēta.

Lopinavīrs/ritonavīrs 800/200 mg

QD tika lietots kopā ar

ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavī

ru ar dasabuvīru vai bez tā .

Iedarbība uz DAA un lopinavīru

bija līdzīga tai, ko novēroja, kad

tika lietots lopinavīrs/ritonavīrs

400 mg/100 mg divas reizes dienā

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs (25/150/100 mg QD)

Lopinavīrs/ritonavīrs

400 mg/100 mg divas reizes dienā

Ombitasvīrs: ↔︎

Paritaprevīrs:

AUC: ↑ 6,10 reizes

Cmax: ↑ 4,76 reizes

Cmin: ↑ 12,33 reizes

(CYP3A/ izplūdes transportvielu

inhibīcija)

Lopinavīrs: ↔︎

HCV proteāzes inhibitori

Boceprevīrs 800 mg trīs reizes dienā

Boceprevīrs:

AUC: ↓ 45%

C_max: ↓ 50%

C_min: ↓ 57%

Lopinavīrs:

AUC: ↓ 34%

C_max: ↓ 30%

C_min: ↓ 43%

Lopinavir/Ritonavir Sandoz nav ieteicams lietot kopā ar boceprevīru.

Simeprevīrs devā 200 mg dienā (ritonavīrs devā 100 mg BID

Simeprevīrs:

AUC: ↑ 7,2 reizes C_max: ↑ 4,7reizes C_min: ↑ 14,4 reizes

Lopinavir/Ritonavir Sandoz nav ieteicams lietot kopā ar simeprevīru.

Telaprevīrs devā 750 mg

trīs reizes dienā

Telaprevīrs:

AUC: ↓ 54%

C_max: ↓ 53%

C_min: ↓ 52%

Lopinavīrs: ↔︎

Lopinavir/Ritonavir Sandoz un telaprevīra vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

Augu izcelsmes līdzekļi

Divšķautņu asinszāle

(Hypericum perforatum)

Lopinavīrs:

var būt zemāka koncentrācija, jo divšķautņu asinszāles līdzekļi inducē CYP3A.

Kombinācijā ar lopinavīru un ritonavīru nedrīkst lietot augu izcelsmes līdzekļus, kuru sastāvā ir divšķautņu asinszāle. Ja pacients jau lieto divšķautņu asinszāli, pārtrauciet tās lietošanu un, ja iespējams, nosakiet vīrusu līmeni. Pārtraucot lietot divšķautņu asinszāli, lopinavīra un ritonavīra līmenis var paaugstināties. Var būt jāpielāgo Lopinavir/Ritonavir Sandoz deva. Divšķautņu asinszāles inducējošā darbība var turpināties vismaz 2 nedēļas pēc terapijas pārtraukšanas (skatīt 4.3. apakšpunktu). Tāpēc Lopinavir/Ritonavir Sandoz lietošanu var droši sākt 2 nedēļas pēc tam, kad pārtraukta divšķautņu asinszāles lietošana.

Imūnsistēmu nomācoši līdzekļi

Ciklosporīns, sirolīms (rapamicīns) un takrolīms

Ciklosporīns, sirolīms (rapamicīns), takrolīms: tā kā Lopinavir/Ritonavir Sandoz inhibē CYP3A, var būt paaugstināta koncentrācija.

Ieteicams biežāk pārbaudīt šo zāļu terapeitisko koncentrāciju, līdz šo zāļu koncentrācija asinīs stabilizējusies.

Lipīdu līmeni pazeminoši līdzekļi

Lovastatīns un simvastatīns

Lovastatīns, simvastatīns:

izteikti palielināta koncentrācija plazmā, jo Lopinavir/Ritonavir Sandoz inhibē CYP3A.

Tā kā palielināta HMG-CoA reduktāzes inhibitoru koncentrācija var izraisīt miopātiju, arī rabdomiolīzi, šādu līdzekļu kombinēšana ar Lopinavir/Ritonavir Sandoz ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Atorvastatīns

Atorvastatīns:

AUC: ↑ 5,9 reizes

C_max: ↑ 4,7 reizes

izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ

Lopinavir/Ritonavir Sandoz

Lopinavir/Ritonavir Sandoz nav ieteicams lietot kombinācijā ar atorvastatīnu. Ja atorvastatīna lietošanu uzskata par nepieciešamu, jālieto mazākā iespējamā atorvastatīna deva un rūpīgi jāuzrauga drošums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Rosuvastatīns, 20 mg QD

Rosuvastatīns:

AUC: ↑ 2 reizes

C_max: ↑ 5 reizes

Lai gan CYP3A4 minimāli metabolizē rosuvastatīnu, novērota paaugstināta tā koncentrācija plazmā.

Šīs mijiedarbības mehānisma rezultātā var tikt inhibēti transporta proteīni.

Lietojot Lopinavir/Ritonavir Sandoz vienlaikus ar rosuvastatīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu), jāievēro piesardzība un jāapsver iespēja lietot mazāku devu.

Fluvastatīns vai pravastatīns

Fluvastatīns, pravastatīns:

nav paredzama klīniski nozīmīga mijiedarbība.

Pravastatīnu nemetabolizē CYP450.

Fluvastatīnu daļēji metabolizē CYP2C9.

Ja indicēta ārstēšana ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, ieteicamie līdzekļi ir pravastatīns vai fluvastatīns.

Opiāti

Buprenorfīns, 16 mg

QD

Buprenorfīns: ↔︎

Deva nav jāpielāgo.

Metadons

Metadons: ↓

Ieteicams monitorēt metadona koncentrāciju plazmā.

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi

Etinilestradiols

Etinilestradiols: ↓

Ja Lopinavir/Ritonavir Sandoz lieto vienlaikus ar etinilestradiolu saturošiem kontracepcijas līdzekļiem (neatkarīgi no kontracepcijas līdzekļa zāļu formas, piem., iekšķīgi lietojami vai plāksteri), jāizmanto papildu kontracepcijas metodes.

Līdzekļi, kas palīdz atmest smēķēšanu

Bupropions

Buproprions un tā aktīvais metabolīts hidroksibupropions:

AUC un C_max ↓ ~50 %

Šādas ietekmes pamatā varētu būt bupropiona metabolisma indukcija.

Ja nevar izvairīties no lopinavīra/ritonavīra lietošanas vienlaikus ar bupropionu, tai jānorit stingras klīniskās novērošanas apstākļos, lai novērtētu bupropiona efektivitāti, un, neraugoties uz novērotu indukciju, nedrīkst pārsniegt ieteikto devu.

Vairogdziedzera hormonu aizstājterapija

Levotiroksīns

pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par gadījumiem, kas liecina par potenciālu mijiedarbību starp ritonavīru saturošiem līdzekļiem un levotiroksīnu.

Pacientiem, kas ārstēti ar levotiroksīnu, vismaz vienu mēnesi pēc lopinavīra / ritonavīra terapijas uzsākšanas un / vai ārstēšanas izbeigšanas jākontrolē vairogdziedzera stimulējošais hormons (TSH).

Vazodilatatori

Bosentāns

Lopinavīrs - ritonavīrs: tā kā bosentāns inducē CYP3A4, var samazināties lopinavīra/ritonavīra koncentrācija plazmā.

Bosentāns:

AUC: ↑ 5 reizes

C_max: ↑ 6 reizes

Sākumā bosentāna C_min : ↑ aptuveni 48 reizes.

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

Lietojot Lopinavir/Ritonavir Sandoz vienlaikus ar bosentānu, jāievēro piesardzība.

Ja Lopinavir/Ritonavir Sandoz lieto vienlaikus ar bosentānu, HIV terapija jāuzrauga un rūpīgi jāvēro, vai pacientam nerodas bosentāna toksicitāte, it īpaši pirmajā vienlaicīgas lietošanas nedēļā.

Riociguats

Lopinavīra/ritonavīra izraisītas

CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ

serumā var palielināties

koncentrācija.

Riociguata lietošana vienlaikus ar

lopinavīru/ritonavīru nav

ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu

un riociguata ZA).

Citas zāles

Ņemot vērā zināmos metabolisma profilus, nav paredzama klīniski nozīmīga mijiedarbība starp Lopinavir/Ritonavir Sandoz un dapsonu, trimetoprimu/sulfametoksazolu, azitromicīnu vai flukonazolu.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Parasti, lemjot par pretretrovīrusu līdzekļu lietošanu HIV infekcijas ārstēšanai grūtniecēm un līdz ar to par HIV vertikālas pārneses risku uz jaundzimušo, lai raksturotu drošumu auglim, jāņem vērā dati no eksperimentiem ar dzīvniekiem, kā arī klīniskā pieredze ar grūtniecēm.

Lopinavīrs/ritonavīrs vērtēts vairāk nekā 3000 sievietēm grūtniecības laikā, arī vairāk nekā 1000 sievietēm pirmā trimestra laikā.

Kā liecina 1989. gada janvārī izveidotais Pretretrovīrusu līdzekļu grūtniecības reģistrs, vairāk nekā 1000 sievietēm, kuras lietojušas Lopinavir/Ritonavir Sandoz pirmā trimestra laikā, tas nav bijis saistīts ar palielinātu iedzimtu defektu risku. Iedzimtu defektu izplatība pēc lopinavīra lietošanas jebkura grūtniecības trimestra laikā ir līdzīga vispārējā populācijā novērotajai izplatībai. Nav novēroti tādi iedzimti defekti, kas ļautu domāt par kopēju etioloģiju. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pamatojoties uz nelielu datu apjomu, cilvēkiem patoloģiju risks ir maz ticams. Lopinavīru, ja nepieciešams, drīkst lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Pētījumos ar žurkām konstatēts, ka lopinavīrs izdalās pienā. Nav zināms, vai šīs zāles izdalās cilvēka pienā. Parasti ar HIV inficētām mātēm iesaka nekādā gadījumā nebarot bērnu ar krūti, lai izvairītos no HIV pārneses.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem nav novērota ietekme uz fertilitāti. Dati par lopinavīra/ritonavīra ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jāinformē, ka lopinavīra/ritonavīra lietošanas laikā ir ziņots par sliktu dūšu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

a. Drošuma raksturojuma kopsavilkums

Lopinavīra/ritonavīra drošums ir pētīts vairāk nekā 2600 pacientiem II–IV fāzes klīniskajos pētījumos, un vairāk nekā 700 no viņiem lietojuši devu 800 mg/200 mg (6 kapsulas vai 4 apvalkotās tabletes) vienu reizi dienā. Dažos pētījumos lopinavīrs/ritonavīrs līdz ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI) lietots kombinācijā ar efavirenzu vai nevirapīnu.

Biežākās ar lopinavīra/ritonavīra terapiju saistītās blakusparādības klīniskajos pētījumos bija caureja, slikta dūša, vemšana, hipertrigliceridēmija un hiperholesterinēmija. Lietojot Lopinavir/Ritonavir Sandoz vienu reizi dienā, var būt lielāks caurejas risks. Caureja, slikta dūša un vemšana var rasties ārstēšanas sākumā, savukārt hipertrigliceridēmija un hiperholesterinēmija var rasties vēlāk. Ar ārstēšanu saistītās blakusparādības bija par iemeslu pētījuma pārtraukšanai 7% pētāmo personu II-IV fāzes pētījumos.

Svarīgi minēt, ka pacientiem, kuri saņēmuši lopinavīru/ritonavīru, arī pacientiem, kam radusies hipertrigliceridēmija, ziņots par pankreatīta gadījumiem. Turklāt ir ziņots par retiem gadījumiem, kad lopinavīra/ritonavīra terapijas laikā radies PR intervāla pagarinājums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

b. Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā

Blakusparādības pieaugušajiem un pediatriskajiem pacientiem klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē

Kā blakusparādības identificēti sekojošie notikumi. Biežuma kategorijā ietverti visi ziņotie vidēji smagie vai smagie notikumi, neatkarīgi no individuāla cēlonības novērtējuma. Blakusparādības ir minētas pēc orgānu sistēmām. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Notikumi biežuma kategorijā “Nav zināmi” identificēti pēcreģistrācijas uzraudzības gaitā.

Blakusparādības pieaugušiem pacientiem klīniskajos pētījumos un pēc reģistrācijas

Sistēmas orgānu grupa

Biežums

Blakusparādība

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Augšējo elpceļu infekcija

Bieži

Dziļo elpceļu infekcija, ādas infekcijas, arī celulīts, folikulīts un furunkuls

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Anēmija, leikopēnija, neitropēnija, limfadenopātija

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināta jutība, arī nātrene un angioedēma

Retāk

Iekaisīgs imūnreakcijas atjaunošanās sindroms

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

Hipogonādisms

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Ar glikozes līmeni asinīs saistīti traucējumi, arī cukura diabēts, hipertrigliceridēmija, hiperholesterinēmija, ķermeņa masas samazināšanās, samazināta ēstgriba

Retāk

Palielināta ķermeņa masa, pastiprināta ēstgriba

Psihiskie traucējumi

Bieži

Trauksmainība

Retāk

Patoloģiski sapņi, samazināts libido

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes (arī migrēna), neiropātija (arī perifēra neiropātija), reibonis, bezmiegs

Retāk

Cerebrovaskulārs notikums, krampji, disgeizija, ageizija, trīce

Acu bojājumi

Retāk

Redzes traucējumi

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Troksnis ausīs, vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Ateroskleroze, piemēram, miokarda infarkts, atrioventrikulāra blokāde, trīsviru vārstuļa mazspēja

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija

Retāk

Dziļo vēnu tromboze

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja, slikta dūša

Bieži

Pankreatīts¹, vemšana, gastroezofageālā atviļņa slimība, gastroenterīts un kolīts, vēdersāpes (augšējā un apakšējā daļā), vēdera pūšanās, dispepsija, hemoroīdi, flatulence.

Retāk

Gastrointestināla asiņošana, arī gastrointestināla čūla, duodenīts, gastrīts un taisnās zarnas asiņošana, stomatīts un čūlas mutes dobumā, izkārnījumu nesaturēšana, aizcietējums, sausa mute

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Hepatīts, arī AsAT, AlAT un GGT vērtību palielināšanās

Retāk

Aknu steatoze, hepatomegālija, holangīts, hiperbilirubinēmija

Nav zināmi

Dzelte

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi, arī makulopapulozi izsitumi, dermatīts/izsitumi, arī ekzēma un seborejisks dermatīts, svīšana naktī, nieze

Retāk

Alopēcija, kapilarīts, vaskulīts

Nav zināmi

Stīvensa-Džonsona sindroms, erythema multiforme

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Mialģija, skeleta-muskuļu sāpes, arī artralģija un muguras sāpes, muskuļu traucējumi, piemēram, vājums un spazmas

Retāk

Rabdomiolīze, osteonekroze

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

Samazināts kreatinīna klīrenss, nefrīts, hematūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži

Erektilā disfunkcija, menstruāli traucējumi — amenoreja, menorāģija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Nogurums, arī astēnija

¹Skatīt 4.4. apakšpunktu: pankreatīts un lipīdi

c. Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Ir ziņots, ka pacientiem, kuri saņēmuši ritonavīru un inhalējamu vai intranazāli ievadāmu flutikazona propionātu, ir radies Kušinga sindroms; tas iespējams arī citu kortikosteroīdu, kuru metabolisms notiek ar P450 3A starpniecību, piemēram, budezonīda, lietošanas gadījumā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Saistībā ar proteāzes inhibitoriem, it īpaši, ja tie lietoti kombinācijā ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem, ir ziņots par paaugstinātu kreatīna fosfokināzes (KFK) līmeni, mialģiju, miozītu un, retos gadījumos, rabdomiolīzi.

Vielmaiņas parametri

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes

līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem kombinētās pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy, CART) sākšanas laikā ir smags imūndeficīts, var rasties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskām vai nenoskaidrotām oportūnistiskām infekcijām. Ir ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, Graves slimība un autoimūns hepatīts), tomēr paziņotais sākuma laiks ir mainīgāks, un šie notikumi var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākuma (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, it īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem vai progresējušu HIV slimību vai pēc ilgstošas kombinētās pretretrovīrusu terapijas (CART) lietošanas. Biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

d. Pediatriskā populācija

Bērniem no 2 gadu vecuma drošuma raksturojums ir līdzīgs kā pieaugušajiem (skatīt tabulu b sadaļā).

Ziņošana par iespējamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.
Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3"www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Pieredze ar akūtu lopinavīra/ritonavīra pārdozēšanu cilvēkiem līdz šim ir neliela.

Suņiem novērotās nevēlamās klīniskās pazīmes ietvēra siekalošanos, vemšanu un caureju vai nenormālu vēdera izeju. Pelēm, žurkām vai suņiem novērotās tokscititātes pazīmes ietvēra samazinātu aktivitāti, ataksiju, novājēšanu, dehidratāciju un trīci.

Nav specifiska antidota, ko lietot lopinavīra/ritonavīra pārdozēšanas gadījumā. Lopinavir/Ritonavir Sandoz pārdozēšanas gadījumā ārstēšanai jāietver atbalstoši pasākumi, tostarp organisma stāvokļa svarīgāko rādītāju uzraudzīšana un pacienta klīniskā stāvokļa novērošana. Ja indicēta neabsorbētās aktīvās vielas izvadīšana no organisma, to var izdarīt, izraisot vemšanu vai veicot kuņģa skalošanu. Lai palīdzētu izvadīt no organisma neabsorbēto aktīvo vielu, var būt lietderīgi lietot arī aktivēto ogli. Tā kā Lopinavir/Ritonavir Sandoz izteikti saistās ar olbaltumvielām, nav domājams, ka aktīvo vielu varētu būtiskā apmērā izvadīt no organisma ar dialīzes palīdzību.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: sistēmiski lietojamie pretvīrusu līdzekļi, pretvīrusu līdzekļi, pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinācijas, ATĶ kods: J05AR10.

Darbības mehānisms

Lopinavīrs nodrošina Lopinavir/Ritonavir Sandoz pretvīrusu darbību. Lopinavīrs ir HIV-1 un HIV-2 protāzes inhibitors. HIV proteāzes inhibēšana novērš gag-pol poliproteīnu šķelšanu, kā rezultātā veidojas nenobrieduši, neinfekciozi vīrusi.

Ietekme uz elektrokardiogrammu

QTcF intervāls tika vērtēts randomizētā, ar placebo un aktīvām zālēm (moksifloksacīns 400 mg reizi dienā) kontrolētā krusteniskā pētījumā, kurā piedalījās 39 veseli pieaugušie; 3. dienā 12 stundu laikā tika veikti 10 mērījumi. Maksimālā vidējā (95% augšējā ticamības robeža) QTcF atšķirība no placebo bija 3,6 (6,3) un 13,1 (15,8), LPV/r lietojot attiecīgi 400 mg/100 mg divreiz dienā un supraterapeitisku devu – 800 mg/200 mg divreiz dienā. Lielas lopinavīra/ritonavīra devas (800 mg/200 mg divreiz dienā) izraisītā QRS intervāla pagarināšanās no 6 msec līdz 9,5 msec veicina QT pagarināšanos. Abu ārstēšanas shēmu lietošana 3. dienā izraisīja kopējo iedarbību, kas bija aptuveni 1,5 un 3 reizes lielāka nekā tā, kas novērota līdzsvara koncentrācijā, lietojot ieteikto LPV/r devu reizi vai divas reizes dienā. Nevienai no pētāmajām personām QTcF nepalielinājās par ≥60 msec, salīdzinot ar sākumstāvokli, un QTcF intervāls nepārsniedza potenciāli klīniski nozīmīgo 500 msec slieksni.

Šajā pašā pētījumā pētāmajām personām, kuras saņēma lopinavīru/ritonavīru, 3. dienā novēroja arī mērenu PR intervāla pagarināšanos. Salīdzinot ar sākumstāvokli, vidējās PR intervāla izmaiņas svārstījās no 11,6 msec līdz 24,4 msec 12 stundu intervālā pēc zāļu devas lietošanas. Maksimālais PR intervāls bija 286 msec, un netika novērota otrās vai trešās pakāpes sirds blokāde (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pretvīrusu aktivitāte in vitro

In vitro lopinavīra aktivitāti pret laboratoriskiem un klīniskiem HIV celmiem vērtēja attiecīgi akūti inficētās limfoblastu šūnu līnijās un perifēro asiņu limfocītos. Bez cilvēka seruma klātbūtnes lopinavīra vidējā IC₅₀ pret pieciem dažādiem laboratoriskiem HIV-1 celmiem bija 19 nM. Bez cilvēka seruma klātbūtnes un barotnē ar 50 % cilvēka seruma lopinavīra vidējā IC₅₀ pret HIV-1_IIIB MT4 šūnās bija attiecīgi 17 nM un 102 nM. Bez cilvēka seruma klātbūtnes lopinavīra vidējā IC₅₀ pret vairākiem klīniskiem HIV-1 izolātiem bija 6,5 nM.

Rezistence

Rezistences selekcija in vitro

In vitro tika veikta HIV-1 izolātu ar samazinātu jutību pret lopinavīru selekcija. HIV-1 kultivēja in vitro vairākās pasāžās kopā tikai ar lopinavīru vai ar lopinavīru un ritonavīru tādā koncentrācijā, kas atbilst novērotajai koncentrācijai plazmā lopinavīra/ritonavīra terapijas laikā. Šajās pasāžās selekcionēto vīrusu genotipiskās un fenotipiskās analīzes liecina, ka ritonavīra klātbūtne šādā koncentrācijā izmērāmi neietekmē pret lopinavīru rezistento vīrusu selekciju.

Kopumā in vitro veiktais krustotās rezistences pret lopinavīru un citiem proteāzes inhibitoriem fenotipiskais raksturojums liecina, ka samazināta jutība pret lopinavīru cieši korelē ar samazinātu jutību pret ritonavīru un indinavīru, bet tai nav raksturīga cieša korelācija ar samazinātu jutību pret amprenavīru, sakvinavīru un nelfinavīru.

Rezistences analīze ar ARV iepriekš neārstētiem pacientiem

Klīniskajos pētījumos ar ierobežotu analizēto izolātu skaitu iepriekš neārstētiem pacientiem bez būtiskas sākotnēji konstatējamas inhibitoru rezistences nav novērota rezistences attīstība pret lopinavīru. Detalizētu klīnisko pētījumu aprakstu skatīt tālāk.

Rezistences analīze ar PI iepriekš ārstētiem pacientiem

Rezistences pret lopinavīru selekcija pacientiem, kuriem iepriekš veiktā proteāzes inhibitoru terapija nav bijusi veiksmīga, raksturota, analizējot divos II un III fāzes pētījumos iegūtus longitudinālus izolātus no 19 iepriekš ar proteāzes inhibitoriem ārstētām pētāmajām personām, kam bijis vai nu nepilnīgs vīrusu nomākums, vai vīrusu recidīvs pēc sākotnējas atbildes reakcijas uz lopinavīru/ritonavīru un kam konstatēta pakāpeniska rezistence in vitro laikā starp pētījuma sākumu un vīrusu recidīvu (ko definēja kā jaunu mutāciju rašanos vai fenotipiskās jutības pret lopinavīru divkārtējas izmaiņas). Pakāpenisku rezistences veidošanos visbiežāk novēroja tām pētāmajām personām, no kurām iegūtajos sākotnējos izolātos bija konstatējamas vairākas ar proteāzes inhibitoru saistītas mutācijas, bet vienlaikus bija <40 reižu mazāk jutīgi pret lopinavīru. Visbiežāk radās mutācijas V82A, I54V un M46I. Tika novērotas arī mutācijas L33F, I50V un V32I kombinācijā ar I47V/A. Ar 19 izolātiem tika konstatēta 4,3 reizes augstāka IC₅₀ salīdzinājumā ar sākotnēji iegūtajiem izolātiem (6,2–43 reizes augstāka, salīdzinot ar savvaļas tipa vīrusu).

Fenotipiski konstatējama samazināta jutība pret lopinavīru genotipiski korelē ar vīrusiem, kam tā selekcionēta ar citiem proteāzes inhibitoriem. In vitro tika vērtēta lopinavīra pretvīrusu aktivitāte pret 112 klīniskajiem izolātiem, kas ņemti no pacientiem, kuri pieredzējuši neveiksmīgu ārstēšanu ar vienu vai vairākiem proteāzes inhibitoriem. Šajā pārbaudē ar samazinātu jutību pret lopinavīru in vitro bija saistītas šādas HIV proteāzes mutācijas: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V un L90M. Lopinavīra mediānā EC₅₀ pret izolātiem ar 0–3, 4–5, 6–7 un 8–10 mutācijām iepriekš minētajās aminoskābju pozīcijās bija attiecīgi 0,8, 2,7 13,5 un 44,0 reizes augstāka nekā EC₅₀ pret savvaļas tipa HIV. Visiem 16 vīrusiem, kam bija >20 reižu izmainīta jutība, bija mutācijas 10., 54., 63. un 82., un/vai 84. pozīcijā. Turklāt tām bija mediāni 3 mutācijas 20., 24., 46., 53., 71. un 90. aminoskābju pozīcijā. Recidivējošo vīrusu izolātos ar samazinātu jutību pret lopinavīru, kas bija ņemti no pacientiem, kuri iepriekš bija ārstēti ar protāzes inhibitoriem un saņēma lopinavīra/ritonavīra terapiju, papildus iepriekš minētajām bija konstatējamas mutācijas V32I un I47A, un recidivējošo vīrusu izolātos ar samazinātu jutību pret lopinavīru, kas bija iegūti no pacientiem, kuri saņēma lopinavīra/ritonavīra terapiju, novērotas mutācijas I47A un L76V.

Līdz ar papildu datiem secinājumi par noteiktu mutāciju vai mutāciju formu nozīmi var mainītes, un, lai analizētu rezistences pārbaužu rezultātus, vienmēr ieteicams skatīt aktuālās interpretēšanas sistēmas.

Lopinavir/Ritonavir Sandoz pretvīrusu aktivitāte pacientiem pēc neveiksmīgas proteāzes inhibitoru terapijas

Samazinātas jutības pret lopinavīru klīniskais nozīmīgums in vitro vērtēts, nosakot viroloģisko atbildes reakciju uz lopinavīra/ritonavīra terapiju attiecībā pret sākotnējo vīrusu genotipu un fenotipu 56 pacientiem, kuriem iepriekš bijusi neveiksmīga terapija ar vairākiem proteāzes inhibitoriem. Lopinavīra EC₅₀ pret 56 sākotnēji iegūtiem vīrusu izolātiem bija 0,6 līdz 96 reizes augstāki nekā EC₅₀ pret savvaļas tipa HIV. Pēc 48 nedēļu ilgas ārstēšanas ar lopinavīru/ritonavīru, efavirenzu un nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem ≤400 HIV RNS kopiju/ml novēroja 93 % (25/27), 73 % (11/15) un 25 % (2/8) pacientu, kuriem sākotnējā jutība pret lopinavīru bija attiecīgi <10, 10–40 un >40 reižu mazāka. Turklāt viroloģiska atbildes reakcija novērota attiecīgi 91 % (21/23), 71 % (15/21) un 33 % (2/6) pacientu ar 0–5, 6–7 vai 8–10 no iepriekš minētajām HIV proteāzes mutācijām, kas saistītas ar mazāku jutību pret lopinavīru in vitro. Tā kā šie pacienti iepriekš nebija lietojuši ne lopinavīru/ritonavīru, ne efavirenzu, šī atbildes reakcija daļēji varētu būt saistīta ar efavirenza pretvīrusu aktivitāti, it īpaši pacientiem ar augstu vīrusu rezistences pakāpi pret lopinavīru. Šajā pētījumā nebija lopinavīru/ritonavīru nelietojošu pacientu kontroles grupa.

Krustotā rezistence

Citu protāzes inhibitoru aktivitāte pret izolātiem, kam pakāpeniski attīstījās rezistence pret lopinavīru pēc lopinavīra/ritonavīra terapijas, pacientiem, kam iepriekš lietoti proteāzes inhibitori: krustotās rezistences esamība pret citiem proteāzes inhibitoriem tika analizēta trijos II fāzes un vienā III fāzes pētījumā par lopinavīra/ritonavīra lietošanu ar proteāzes inhibitoriem iepriekš ārstētu pacientu 18 recidivējošu vīrusu izolātos, kam bija uzskatāma rezistences izveidošanās pret lopinavīru. Lopinavīra mediānā IC₅₀ šiem 18 izolātiem sākotnēji un recidīva laikā bija attiecīgi 6,9 un 63 reizes augstāka, salīdzinot ar savvaļas tipa vīrusu. Kopumā recidivējošo vīrusu izolāti vai nu saglabāja (ja krustotā rezistence bija konstatējama jau sākotnēji), vai izstrādāja nozīmīgu krustoto rezistenci pret indinavīru, sakvinavīru un atazanavīru. Tika konstatēta neliela amprenavīra aktivitātes samazināšanās pret sākotnēji un pēc recidīva iegūtajiem izolātiem: IC₅₀ mediāna bija 3,7–8 reizes augstāka. Izolāti saglabāja jutību pret tipranavīru: IC₅₀ mediāna sākotnēji un pēc recidīva iegūtajiem izolātiem bija attiecīgi 1,9 un 1,8 reizes lielāka, salīdzinot ar savvaļas tipa vīrusu. Papildu informāciju par tipranavīra lietošanu, arī par genotipiskajiem atbildes reakciju prognozējošiem faktoriem, pret lopinavīru rezistentas HIV-1 infekcijas ārstēšanā, lūdzam skatīt Aptivus zāļu aprakstā.

Klīniskie rezultāti

Lopinavīra/ritonavīra (kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem) ietekme uz bioloģiskajiem marķieriem (HIV RNS līmeni plazmā un CD4+ T šūnu skaitu) pētīta kontrolētos 48 līdz 360 nedēļu ilgos lopinavīra/ritonavīra pētījumos.

Lietošana pieaugušajiem

Pacienti, kuriem iepriekš nav veikta pretretrovīrusu terapija

Pētījums M98-863 bija randomizēts, dubultmaskēts pētījums, kurā piedalījās 653 pretretrovīrusu terapiju iepriekš nesaņēmuši pacienti un kurā vērtēja lopinavīru/ritonavīru (400 mg/100 mg divas reizes dienā) salīdzinājumā ar nelfinavīru (750 mg trīs reizes dienā) kopā ar stavudīnu un lamivudīnu. Sākotnējais vidējais CD4+ T šūnu skaits bija 259 šūnas/mm³ (diapazons: 2 līdz 949 šūnas/mm³), un vidējais sākotnējais HIV-1 RNS līmenis plazmā bija 4,9 log₁₀ kopijas/ml (diapazons: 2,6 līdz 6,8 log₁₀ kopijas/ml).

1. tabula.

Galarezultāti 48. nedēļā: pētījums M98-863

Lopinavīrs/ritonavīrs (N=326)

Nelfinavīrs (N=327)

HIV RNS < 400 kopiju/ml*

75%

63%

HIV RNS < 50 kopiju/ml*†

67%

52%

Vidējais CD4+ T šūnu skaita (šūnas/mm³) pieaugums no sākotnējā līmeņa

207

195

* intent to treat analīze, kurā pieņem, ka trūkstoši dati par pacientiem nozīmē viroloģisku neveiksmi

† p < 0,001

Ārstēšanas laikā, posmā no 24. līdz 96. nedēļai, HIV RNS līmenis virs 400 kopijām/ml bija 113 ar nelfinavīru ārstētiem pacientiem un 74 ar lopinavīru/ritonavīru ārstētiem pacientiem. Tostarp no 96 ar nelfinavīru ārstētiem pacientiem un no 51 ar lopinavīru/ritonavīru ārstēta pacienta iegūtos izolātus bija iespējams pavairot rezistences noteikšanai. Rezistence pret nelfinavīru, ko definēja kā D30N vai L90M mutācijas esamību proteāzē, tika novērota 41 no 96 pacientiem (43 %). Rezistence pret lopinavīru, ko definēja kā jebkādu primāru vai aktīvajā centrā esošu proteāzes mutāciju, tika novērota 0 no 51 pacienta (0 %). Rezistences neesamība tika apstiprināta, veicot fenotipiskas analīzes.

Pētījums M05-730 bija nejaušināts, nemaskēts, daudzcentru pētījums, kurā ārstēšana ar lopinavīru/ritonavīru 800 mg/200 mg vienu reizi dienā kopā ar tenofovīru DF un emtricitabīnu tika salīdzināta ar ārstēšanu ar lopinavīru/ritonavīru 400 mg/100 mg divas reizes dienā kopā ar tenofovīru DF un emtricitabīnu; pētījumā piedalījās 664 pretretrovīrusu terapiju iepriekš nesaņēmuši pacienti. Ņemot vērā farmakokinētisko mijiedarbību starp lopinavīru/ritonavīru un tenofovīru (skatīt 4.5. apakšpunktu), šī pētījuma rezultāti varētu nebūt strikti ekstrapolējami attiecībā uz gadījumiem, kad kopā ar lopinavīru/ritonavīru izmanto citas pamata shēmas. Pacienti tika nejaušināti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu lopinavīru/ritonavīru 800 mg/200 mg devā vienu reizi dienā (n = 333), vai lopinavīru/ritonavīru 400 mg/100 mg devā divas reizes dienā (n = 331). Tālāka stratifikācija katrā grupā bija 1:1 (tabletes pret mīkstajām kapsulām). Astoņas nedēļas pacienti lietoja vai nu tablešu, vai mīksto kapsulu zāļu formu, bet pēc tam atlikušajā pētījuma laikā visi pacienti lietoja tablešu zāļu formu vienu vai divas reizes dienā. Pacienti lietoja emtricitabīnu 200 mg devā vienu reizi dienā un tenofovīru DF 300 mg devā vienu reizi dienā. Protokolā noteikto, ka lietošana vienu reizi dienā nav mazvērtīgāka par lietošanu divas reizes dienā, pierādīja, ja, 48. nedēļā vērtējot pētāmo personu ar atbildes reakciju īpatsvara atšķirības, tika izslēgta 95% ticamības intervāla apakšējās robežas vērtība -12 (vienu reizi dienā mīnus divas reizes dienā). Iesaistīto pacientu vidējais vecums bija 39 gadi (diapazons: 19 līdz 71); 75 % bija baltās rases pārstāvji, un 78 % bija vīrieši. Sākotnējais vidējais CD4+ T šūnu skaits bija 216 šūnas/mm³ (diapazons: 20 līdz 775 šūnas/mm³), un vidējais sākotnējais HIV-1 RNS līmenis plazmā bija 5,0 log₁₀ kopijas/ml (diapazons: 1,7 līdz 7,0 log₁₀ kopijas/ml).

2. tabula.

Viroloģiskā atbildes reakcija pētāmajām personām 48. un 96. nedēļā

48. nedēļa

96. nedēļa

QD

BID

Starpība

[95% TI]

QD

BID

Starpība

[95 % TI]

NC = neveiksme

257/333

(77,2%)

251/331

(75,8%)

1,3 %

[-5,1, 7,8]

216/333

(64,9%)

229/331

(69,2%)

-4,3%

[-11,5, 2,8]

Novērotie dati

257/295

(87,1%)

250/280

(89,3%)

-2,2%

[-7,4, 3,1]

216/247

(87,4%)

229/248

(92,3%)

-4,9%

[-10,2, 0,4]

Vidējais CD4+ T šūnu skaita (šūnas/mm³) pieaugums no sākotnējā līmeņa

186

198

238

254

Līdz 96. nedēļai genotipisko rezistences pārbaužu rezultāti bija pieejami par 25 pacientiem QD grupā un par 26 pacientiem BID grupā, kuriem bija nepilnīga viroloģiskā atbildes reakcija. QD grupā nevienam pacientam netika konstatēta rezistence pret lopinavīru, un BID grupā 1 pacientam, kuram sākotnēji bija būtiska rezistence pret proteāzes inhibitoriem, pētījuma laikā tika konstatēta vēl papildu rezistence pret lopinavīru.

Noturīga viroloģiskā atbildes reakcija pret lopinavīru/ritonavīru (kombinācijā ar nukleozīdu/nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem) novērota arī nelielā II fāzes pētījumā (M97-720) 360 nedēļu ilgas ārstēšanas gadījumā. Šajā pētījumā ar lopianvīru/ritonavīru sākotnēji tika ārstēts simts pacientu (tostarp 51 pacients, kas lietoja šīs zāles 400 mg/100 mg devā divas reizes dienā, un 49 pacienti, kas lietoja vai nu 200 mg/100 mg divas reizes dienā, vai 400 mg/200 mg divas reizes dienā). Laikā no 48. līdz 72. nedēļai visi pacienti saņēma nemaskētu lopinavīra/ritonavīra terapiju 400 mg/100 mg devā divas reizes dienā. Trīsdesmit deviņi pacienti (39 %) pārtrauca pētījumu, tostarp 16 (16 %) blakusparādību dēļ, un viena no tām bija saistīta ar nāvi. Sešdesmit viens pacients pabeidza šo pētījumu (35 pacienti visā pētījuma laikā saņēma ieteikto devu 400 mg/100 mg divas reizes dienā).

3. tabula.

Galarezultāti 360. nedēļā: pētījums M97-720

Lopinavīrs/ritonavīrs

(N=100)

HIV RNS < 400 kopiju/ml

61%

HIV RNS < 50 kopiju/ml

59%

CD4+ T šūnu skaita (šūnas/mm³) vidējais pieaugums, salīdzinot ar pētījuma sākumu

501

360 ārstēšanas nedēļu laikā vīrusu izolātu genotipiskā analīze tika sekmīgi veikta 19 no 28 pacientiem, kuriem HIV RNS līmenis pārsniedza 400 kopiju/ml, un tajā netika atklātas primāras vai aktīvajā centrā esošas proetāzes mutācijas (8., 30., 32., 46., 47., 48., 50., 82., 84. vai 90. aminoskābju pozīcijā) vai fenotipisku rezistenci pret proteāzes inhibitoriem.

Pacienti, kuriem iepriekš veikta pretretrovīrusu terapija

M06-802 bija nejaušināts, nemaskēts pētījums, kurā salīdzināja vienu un divas reizes dienā lietotu lopinavīra/ritonavīra tablešu drošumu, panesību un pretvīrusu aktivitāti 599 pētāmajām personām ar konstatējamu vīrusu slodzi pašreizējās pretvīrusu terapijas laikā. Šie pacienti iepriekš nebija saņēmuši lopinavīra/ritonvīra terapiju. Viņi tika nejaušināti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu lopinavīru/ritonavīru 800 mg/200 mg devā vienu reizi dienā (n = 300), vai lopinavīru/ritonavīru 400 mg/100 mg devā divas reizes dienā (n = 299). Pacientiem tika lietoti vismaz divi pētnieka izvēlēti nukleozīdu/nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori. Iesaistītajai populācijai bija neliela PI lietošanas pieredze: vairāk nekā puse pacientu nekad iepriekš nebija lietojuši PI, un aptuveni 80 % pacientu bija vīrusa celms ar mazāk nekā 3 PI mutācijām. Iesaistīto pacientu vidējais vecums bija 41 gads (diapazons: 21 līdz 73); 51 % bija baltās rases pārstāvji, un 66 % bija vīrieši. Sākotnējais vidējais CD4+ T šūnu skaits bija 254 šūnas/mm³ (diapazons: 4 līdz 952 šūnas/mm³), un vidējais sākotnējais HIV-1 RNS līmenis plazmā bija 4,3 log₁₀ kopijas/ml (diapazons: 1,7 līdz 6,6 log₁₀ kopijas/ml). Aptuveni 85 % pacientu vīrusu slodze bija < 100 000 kopiju/ml.

4. tabula.

Viroloģiskā atbildes reakcija pētāmajām personām pētījumā Nr. 802 48. nedēļā

QD

BID

Starpība

[95 % TI]

NC = neveiksme

171/300

(57 %)

161/299

(53,8 %)

3,2 %

[-4,8 %, 11,1 %]

Novērotie dati

171/225

(76,0 %)

161/223

(72,2 %)

3,8 %

[-4,3 %, 11,9 %]

CD4+ T šūnu skaita vidējais pieaugums (šūnas/mm³), salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem

135

122

Līdz 48. nedēļai genotipisko rezistences pārbaužu rezultāti bija pieejami par 75 pacientiem QD grupā un par 75 pacientiem BID grupā, kuriem bija nepilnīga viroloģiskā atbildes reakcija. QD grupā 6 no 75 pacientiem (8 %) bija konstatējamas jaunas primāras, ar proteāzes inhibitora lietošanu saistītas mutācijas (30., 32., 48., 50., 82., 84., 90. kodons); BID grupā tādu pacientu daudzums bija 12 no 77 (16 %).

Lietošana bērniem

M98-940 bija nemaskēts lopinavīra/ritonavīra šķidrās zāļu formas pētījums, kurā piedalījās 100 pediatriskie pacienti, kas iepriekš nebija saņēmuši pretretrovīrusu līdzekļus (44 %) vai bija saņēmuši pretretrovīrusu līdzekļus (56 %). Nevienam no šiem pacientiem iepriekš nebija lietoti ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori. Pacienti tika nejaušināti, lai saņemtu vai nu 230 mg lopinavīra/57,5 mg ritonavīra/m², vai 300 mg lopinavīra/75 mg ritonavīra/m². Terapiju iepriekš nesaņēmušie pacienti saņēma arī nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitorus. Terapiju iepriekš saņēmušajiem pacientiem tika lietots nevirapīns kopā ar līdz diviem nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem. Pēc 3 terapijas nedēļām katram pacientam vērtēja šo divu shēmu drošumu, efektivitāti un farmakokinētisko profilu. Pēc tam visiem pacientiem turpināja lietot devu 300/75 mg/m². Pacientu vidējais vecums bija 5 gadi (diapazons no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem); 14 pacienti bija jaunāki par 2 gadiem, un 6 pacienti bija vienu gadu veci vai jaunāki. Sākotnējais vidējais CD4+ T šūnu skaits bija 838 šūnas/mm³, un sākotnējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 4,7 log₁₀ kopijas/ml.

5. tabula.

Galarezultāti 48. nedēļā: pētījums M98-940

Iepriekš nav lietota pretretrovīrusu terapija

(N=44)

Iepriekš ir lietota pretretrovīrusu terapija

(N=44)

HIV RNS < 400 kopiju/ml

84 %

75 %

CD4+ T šūnu skaita (šūnas/mm³) vidējais pieaugums salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem

404

284

KONCERT/PENTA 18 ir prospektīvs, multicentru, randomizēts, atklāts pētījums, kurā tika novērtēts

lopinavīra/ritonavīra 100 mg/25 mg tablešu devas divreiz dienā farmakokinētiskais profils, efektivitāte

un drošums, salīdzinot ar devu vienreiz dienā, devu nosakot, ņemot vērā ķermeņa masas rādītāju, kā

daļu no kombinētās pretretrovīrusu terapijas (cART) vīrusu novājinātiem HIV-1 inficētiem bērniem

(n = 173). Bērni tika iekļauti, ja viņi bija jaunāki par 18 gadiem, ķermeņa masas rādītājs bija ≥ 15 kg,

saņēma cART, kur bija ietverts lopinavīrs/ritonavīrs, HIV-1 ribonukleīnskābe (RNS) < 50 kopijas/ml

vismaz 24 nedēļas, un kuri spēja norīt tabletes. 48. nedēļā divreiz dienā lietotas devas (n = 87)

efektivitāte un drošums pediatriskajai populācijai, kam tika dots lopinavīrs/ritonavīrs 100 mg/25 mg

tabletēs, atbilda efektivitātes un drošuma rādītājiem iepriekšējos pētījumos ar pieaugušajiem un

bērniem, kas lopinavīru/ritonavīru lietoja divreiz dienā. Procentuālais pediatrisko pacientu skaits ar apstiprinātu vīrusa atgriešanos >50 kopijām/ml, kas turpmāko 48. nedēļu laikā saņēma lopinavīra/ritonavīra tabletes reizi dienā, bija augstāks (12%) nekā pacientu skaits, kas saņēma devu divreiz dienā (8%, p = 0,19), galvenokārt tāpēc, ka atbilstība devas vienu reizi dienā grupai bija zemāka. Efektivitātes datus, kas labvēlīgāki divreiz dienā lietotās devas režīmam, pastiprina farmakokinētisko īpašību atšķirības, kas ir būtiski labvēlīgākas divreiz dienā lietotas devas režīmam (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Kopā ar ritonavīru lietota lopinavīra farmakokinētikas profils vērtēts veseliem pieaugušiem brīvprātīgajiem un ar HIV inficētiem pacientiem; būtiskas atšķirības starp abām grupām nav konstatētas. Lopinavīru pamatā metabolizē CYP3A. Ritonavīrs inhibē lopinavīra metabolismu, tādējādi nodrošinot augstāku lopinavīra koncentrāciju plazmā. Pētījumos, lietojot lopinavīru/ritonavīru 400 mg/100 mg devā divas reizes dienā, lopinavīra koncentrācija plazmā līdzsvara fāzē ar HIV inficētiem pacientiem ir 15 līdz 20 reižu augstāka nekā ritonavīra koncentrācija. Ritonavīra koncentrācija plazmā ir mazāk nekā 7 % no tās, kas tiek panākta, lietojot ritonavīru 600 mg devā divas reizes dienā. Lopinavīra pretvīrusu EC₅₀ in vitro ir aptuveni 10 reižu mazāka nekā ritonavīram. Tāpēc lopinavīra/ritonavīra pretvīrusu aktivitāti nosaka lopinavīrs.

Uzsūkšanās

Atkārtoti lietojot 400 mg/100 mg lopinavīra/ritonavīra divreiz dienā 2 nedēļas un neierobežojot ēdiena uzņemšanu, lopinavīra maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) vidēji ± SN bija 12,3 ± 5,4 μg/ml, un tā tiek sasniegta apmēram 4 stundas pēc lietošanas. Līdzsvara fāzē zemākā koncentrācija pirms rīta devas lietošanas vidēji bija 8,1 ± 5,7 μg/ml. Lopinavīra AUC, lietojot to ik pēc 12 stundām, vidēji bija 113,2 ± 60,5 μg•h/ml. Lopinavīra un ritonavīra kombinācijas absolūtā bioloģiskā pieejamība cilvēkam nav noteikta.

Uztura ietekme uz perorālo uzsūkšanos

Vienas lopinavīra/ritonavīra tablešu 400 mg/100 mg devas lietošana pēc ēšanas (trekna maltīte, 872 kcal, 56 % tauku), salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā, nebija saistīta ar nozīmīgām C_max un AUC_inf pārmaiņām. Tāpēc lopinavīra/ritonavīra tabletes drīkst lietot gan ēšanas laikā, gan starp ēdienreizēm. Lopinavīra/ritonavīra tabletēm arī novērota mazāka farmakokinētiskā mainība dažāda uztura lietošanas gadījumā salīdzinājumā ar lopinavīra/ritonavīra mīkstajām kapsulām.

Izkliede

Līdzsvara fāzē apmēram 98–99 % lopinavīra saistās ar seruma olbaltumvielām. Lopinavīrs saistās gan ar alfa-1 skābo glikoproteīnu (ASG), gan ar albumīnu, tomēr augstāka afinitāte tam ir pret ASG. Līdzsvara fāzē lopinavīra saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām paliek nemainīga koncentrācijās, kādas novērotas pēc lopinavīra/ritonavīra 400 mg/100 mg lietošanas divreiz dienā, un ir līdzīga kā veseliem brīvprātīgajiem, tā HIV-pozitīviem pacientiem.

Biotransformācija

In vitro eksperimenti ar cilvēka aknu mikrosomām liecina, ka lopinavīrs tiek metabolizēts galvenokārt oksidatīvā ceļā. Lopinavīru plaši metabolizē aknu citohroma P450 sistēma, gandrīz tikai CYP3A izoforma. Ritonavīrs ir spēcīgs CYP3A inhibitors, kas inhibē lopinavīra metabolismu un tādējādi paaugstina lopinavīra līmeni plazmā. Pētījumā ar ¹⁴C–lopinavīru cilvēkiem konstatēja, ka 89% plazmas radioaktivitātes pēc vienreizējas 400 mg/100 mg lopinavīra/ritonavīra devas lietošanas veido sākotnējā aktīvā viela. Cilvēkam konstatēti vismaz 13 lopinavīra oksidatīvie metabolīti. 4–okso un 4-hidroksi metabolītu epimēriskie pāri ir galvenie metabolīti ar pretvīrusu aktivitāti, bet tie veido tikai nelielu daudzumu no kopējās plazmas radioaktivitātes. Pierādīts, ka ritonavīrs inducē metabolos enzīmus, tādējādi inducējot pats savu un arī lopinavīra metabolismu. Lietojot vairākas devas, lopinavīra, koncentrācija pirms devas ieņemšanas ar laiku mazinās, tā stabilizējas apmēram pēc 10 dienām līdz 2 nedēļām.

Eliminācija

Pēc 400 mg/100 mg ¹⁴C–lopinavīra/ritonavīra devas lietošanas attiecīgi apmēram 10,4 ± 2,3% un 82,6 ± 2,5% no lietotās ¹⁴C–lopinavīra devas konstatējami urīnā un izkārnījumos. Lopinavīru nemainītā veidā urīnā un izkārnījumos konstatēja attiecīgi 2,2% un 19,8% lietotās devas. Pēc vairāku devu lietošanas mazāk nekā 3 % lopinavīra devas izdalās nemainītā veidā ar urīnu. Lopinavīra efektīvais pusperiods (no maksimālās līdz zemākajai koncentrācijai), lietojot to ik pēc 12 stundām, vidēji bija 5–6  stundas, un lopinavīra šķietamais perorālais klīrenss (CL/F) ir 6 līdz 7 l/h.

Lietošana vienu reizi dienā

Vienu reizi dienā lietota lopinavīra/ritonavīra farmakokinētika vērtēta ar HIV inficētām pētāmajām personām, kuras iepriekš nebija saņēmušas pretretrovīrusu līdzekļus. Lopinavīrs/ritonavīrs 800 mg/200 mg devā tika lietots kombinācijā ar emtricitabīnu 200 mg un tenofovīru DF 300 mg kā daļu no vienu reizi dienā dienā lietojamās shēmas. Vairākkārtēja 800 mg/200 mg lopinavīra/ritonavīra lietošana reizi dienā 2 nedēļas bez maltīšu ierobežojumiem (n=16) izraisīja vidējo ± SN lopinavīra maksimālo koncentrāciju plazmā (C_max) 14,8 ± 3,5 μg/ml, kas tika sasniegta aptuveni 6 stundas pēc lietošanas. Līdzsvara fāzē vidējā zemākā koncentrācija pirms rīta devas lietošanas bija 5,5 ± 5,4 μg/ml. Lopinavīra AUC 24 stundu dozēšanas intervālā vidēji bija 206,5 ± 89,7 μg·h/ml.

Salīdzinot ar lietošanas shēmu divas reizes dienā, lietošana vienu reizi dienā ir saistīta ar aptuveni par 50 % mazākām C_min/C_trough vērtībām.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Dati par farmakokinētiku bērniem līdz 2 gadu vecumam ir ierobežoti. Lopinavīra/ritonavīra 300/75 mg/m² iekšķīgi lietojamā šķīduma divreiz dienā un 230/57,5 mg/m² iekšķīgi lietojamā šķīduma divreiz dienā farmakokinētika kopumā tika pētīta 53 pediatriskiem pacientiem vecumā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem. Lopinavīra līdzsvara koncentrācijas AUC, Cmax un Cmin vidējā vērtība pēc lopinavīra/ritonavīra 230 mg/57,5 mg/m² iekšķīgi lietojamā šķīduma terapijas divreiz dienā bez nevirapīna (n=12) attiecīgi bija 72,6 ± 31,1 μg•h/ml, 8,2 ± 2,9 μg/ml un 3,4 ± 2,1 μg/ml, bet pēc 300/75 mg/m² terapijas divreiz dienā ar nevirapīnu (n=12) attiecīgi bija 85,8 ± 36,9 μg•h/ml, 10,0 ± 3,3 μg/ml un 3,6 ± 3,5 μg/ml. Lietojot 230 mg/57,5 mg/m² divreiz dienā bez nevirapīna un 300 mg/75 mg/m² divreiz dienā ar nevirapīnu, lopinavīra koncentrācija plazmā bija līdzīga kā pieaugušajiem pacientiem, kuri saņem 400 mg/100 mg divreiz dienā bez nevirapīna.

Dzimums, rase un vecums

Lopinavīra/ritonavīra farmakokinētika gados vecākiem cilvēkiem nav pētīta. Pieaugušiem pacientiem nav novērotas ar vecumu vai dzimumu saistītas farmakokinētiskas atšķirības. Nav konstatētas farmakokinētikas atšķirības rases dēļ.

Grūtniecība un pēcdzemdību periods

Nemaskētā farmakokinētikas pētījumā 12 ar HIV inficētām sievietēm, kurām grūtniecības laiks bija mazāks nekā 20 nedēļas un kuras saņēma kombinētu pretretrovīrusu terapiju, sākotnēji ordinēja lopinavīru/ritonavīru 400 mg/100 mg (divas 200 mg/50 mg tabletes) divas reizes dienā līdz 30. grūtniecības nedēļai. 30. grūtniecības nedēļā deva tika palielināta līdz 500 mg/125 mg (divas 200 mg/50 mg tabletes un viena 100 mg/25 mg tablete) divas reizes dienā, līdz bija pagājušas 2 nedēļas pēc dzemdībām. Lopinavīra koncentrācija plazmā tika mērīta četros 12 stundu periodos otrajā trimestrī (20.–24. grūtniecības nedēļā), trešajā trimestrī (32. grūtniecības nedēļā) pēc devas palielināšanas un 8 nedēļas pēc dzemdībām. Devas palielināšana neizraisīja būtisku lopinavīra koncentrācijas palielināšanos plazmā.

Citā nemaskētā farmakokinētikas pētījumā 19 ar HIV inficētas grūtnieces saņēma lopinavīru/ritonavīru 400 mg/100 mg divas reizes dienā kā daļu no pretretrovīrusu terapijas grūtniecības laikā un jau pirms grūtniecības iestāšanās. Farmakokinētiskām analīzēm, lai analizētu kopējo un nesaistīto lopinavīra koncentrāciju plazmā, tika paņemta virkne asins paraugu pirms zāļu devas lietošanas un ar 12 stundu intervālu 2. trimestrī un 3. trimestrī, dzemdību laikā un 4–6 nedēļas pēc dzemdībām (sievietēm, kurām terapija tika turpināta arī pēc dzemdībām).

6. tabulā ir atspoguļoti dati par farmakokinētiku ar HIV-1 inficētām grūtniecēm, kuras lietoja lopinavīra/ritonavīra 400 mg/100 mg tabletes divas reizes dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

6. tabula

Lopinavīra vidējie (SK% ) farmakokinētiskie raksturlielumi līdzsvara fāzē ar HIV inficētām grūtniecēm

Farmakokin.

raksturlielums

2. trimestris

n = 17*

3. trimestris

n = 23

Pēc dzemdībām

n = 17**

AUC_0-12 μg•hr/ml

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

C_max

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

C_predose μg /ml

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

* n = 18 (C_max)

** n = 16 (C_predose)

Nieru mazspēja

Lopinavīra/ritonavīra farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar nieru mazspēju, taču, tā kā lopinavīra renālais klīrenss ir minimāls, pacientiem ar nieru mazspēju nav paredzama kopējā organisma klīrensa mazināšanās.

Aknu mazspēja

Vairāku devu pētījumā ar lopinavīru/ritonavīru 400 mg/100 mg divas reizes dienā tika salīdzināti lopinavīra farmakokinētiskie raksturlielumi līdzsvara fāzē ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem bija viegli vai vidēji smagi aknu darbības traucējumi, un ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem bija normāli aknu darbības rādītāji. Novērota neliela lopinavīra kopējās koncentrācijas paaugstināšanās aptuveni par 30 %, bet tam nav paredzama klīniska nozīme (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar grauzējiem un suņiem par svarīgākajiem mērķorgāniem tika konstatētas aknas, nieres, vairogdziedzeris, liesa un cirkulējošie eritrocīti. Aknās novērotās pārmaiņas bija šūnu tūska ar fokālu deģenerāciju. Lai gan iedarbība, kas izraisīja šādas pārmaiņas, bija līdzīga kā klīniskā iedarbība cilvēkam vai vājāka par to, dzīvniekiem lietotās devas vairāk nekā 6 reizes pārsniedza ieteikto klīnisko devu. Nelielu nieru kanāliņu deģenerāciju novēroja tikai pelēm, kas bija pakļautas vismaz divas reizes spēcīgākai iedarbībai nekā cilvēks; žurkām un suņiem nieres nebija skartas. Žurkām pazemināts tiroksīna līmenis plazmā izraisīja TSH atbrīvošanos ar rezultātā vērojamu vairogdziedzera folikulāro šūnu hipertrofiju. Šīs pārmaiņas bija atgriezeniskas pēc aktīvās vielas lietošanas pārtraukšanas, un tās nenovēroja pelēm un suņiem. Kumbsa negatīvu anizocitozi un poikilocitozi novēroja žurkām, bet pelēm un suņiem to nekonstatēja. Palielinātas liesas ar histiocitozi novēroja žurkām, bet citām sugām šādas pārmaiņas nekonstatēja. Grauzējiem bija paaugstināts holesterīna līmenis serumā, bet suņiem tas nebija paaugstināts, triglicerīdu līmenis bija paaugstināts tikai pelēm.

Pētījumos in vitro klonēti cilvēka sirds kālija kanāli (HERG) tika inhibēti par 30% augstākās pārbaudītās lopinavīra/ritonavīra koncentrācijas gadījumā, atbilstošas lopinavīra iedarbībai, kas rada 7 reizes lielāku kopējo un 15 reizes lielāku brīvo maksimālo līmeni plazmā nekā lietojot maksimālās ieteiktās terapeitiskās devas. Turpretim suņiem līdzīgas lopinavīra/ritonavīra devas neizraisīja sirds Purkinjē šķiedru repolarizācijas novēlošanos. Zemāka lopinavīra/ritonavīra koncentrācija neizraisīja nozīmīgu kālija (HERG) kanālu blokādi. Izkliedes pētījumos audos žurkām netika konstatēta ievērojama aktīvās vielas aizture sirdī: 72 stundu AUC sirdī sastādīja apmēram 50% no plazmā konstatētā AUC. Tādējādi varētu domāt, ka lopinavīra līmenis sirdī ievērojami nepārsniedz līmeni plazmā.

Suņiem elektrokardiogrammā novēroja izteiktus U zobus vienlaikus ar pagarinātu PR intervālu un bradikardiju. Uzskata, ka šo iedarbību izraisa elektrolītu līdzsvara traucējumi.

Kaut gan šo preklīnisko datu klīniskā nozīme nav zināma, nevar noliegt zāļu ietekmes iespēju uz sirdi cilvēkam (skatīt arī 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Žurkām, lietojot mātītei toksisku devu, novēroja embriofetotoksiskumu (grūtniecības pārtraukšanos, samazinātu augļa izdzīvošanu, samazinātu augļa ķermeņa masu, palielinātu skeleta anomāliju biežumu) un toksisku ietekmi uz attīstību pēc dzimšanas (samazinātu mazuļu dzīvildzi). Lopinavīra/ritonavīra sistēmiskā iedarbība, lietojot mātītei un augļa attīstībai toksiskas devas, bija vājāka nekā plānotā terapeitiskā iedarbība cilvēkam.

Ilgstošos lopinavīra/ritonavīra kanceroģenēzes pētījumos pelēm konstatēja negenotoksisku, mitogēnu aknu audzēju indukciju. Parasti uzskata, ka tam ir neliela saistība ar risku cilvēkam.

Kancerogenitātes pētījumos ar žurkām tumorogēnu iedarbību nekonstatēja. Vairākos in vitro un in vivo testos, tostarp Eimsa baktēriju atgriezenisko mutāciju testā, peļu limfomas testā, peļu mikrokodoliņu testā un hromosomu aberāciju testos ar cilvēka limfocītiem, lopinavīram/ritonavīram nekonstatēja mutagēnas vai klastogēnas īpašības.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes saturs:

Kopovidons K30

Sorbitāna laurāts

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Nātrija stearilfumarāts

Apvalks:

HPMC 2910/hipromeloze 6 cP (E464)

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 400

Hidroksipropilceluloze (E463)

HPMC 2910/hipromeloze 15 cP (E464)

Talks (E553b)

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds (E551)

Makrogols 3350

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Polisorbāts 80 (E433)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

ABPE pudeles un PVH/PVDH-AL blisteri: 2 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

ABPE trauciņš (balta augsta blīvuma polietilēna pudele, kas satur adsorbenta iepakojumu ar 2 gramiem silikagela), noslēgts ar skrūvējamu vāciņu no balta propilēna.

Iepakojumu lielums:

- 1 pudele ar 120 apvalkotām tabletēm;

- 3 pudeles ar 120 apvalkotām tabletēm (360 tablešu).

PVH/PVDH-AL blisteri kastītē

Iepakojumu lielums:

- 30 apvalkotās tabletes

- 40 apvalkotās tabletes

- 60 apvalkotās tabletes

- 120 apvalkotās tabletes

- 120 (3x40) apvalkotās tabletes

- 360 (3x120) apvalkotās tabletes

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

15-0182

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2015. gada 17. augusts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

03/2019

SASKAŅOTS ZVA 04-04-2019