Lonsurf

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Lonsurf 15 mg/ 6,14 mg apvalkotās tabletes Lonsurf 20 mg/ 8,19 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Lonsurf 15 mg/ 6,14 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 15 mg trifluridīna (Trifluridinum) un 6,14 mg tipiracila (Tipiracilum) (hidrohlorīda veidā).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 90,735 mg laktozes monohidrāta.
Lonsurf 20 mg/ 8,19 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 20 mg trifluridīna (Trifluridinum) un 8,19 mg tipiracila (Tipiracilum) (hidrohlorīda veidā).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 120,980 mg laktozes monohidrāta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Lonsurf 15 mg/ 6,14 mg apvalkotās tabletes Tablete ir balta, abpusēji izliekta, apaļa apvalkotā tablete, diametrs 7,1 mm un biezums 2,7 mm, ar pelēkas tintes uzdruku “15” vienā pusē un “102” un “15 mg” otrā pusē.
Lonsurf 20 mg/ 8,19 mg apvalkotās tabletes Tablete ir gaiši sarkana, abpusēji izliekta, apaļa apvalkotā tablete, diametrs 7,6 mm un biezums 3,2 mm, ar pelēkas tintes uzdruku “20” vienā pusē un “102” un “20 mg” otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Lonsurf indicēts, lai ārstētu pieaugušos pacientus ar metastātisku kolorektālu vēzi (KRV), kuri iepriekš ārstēti ar pieejamām terapijām, tajā skaitā ar fluorpirimidīnu, oksaliplatīnu vai irinotekānu saturošu ķīmijterapiju, anti-VEGF līdzekļiem un anti-EGFR līdzekļiem, vai kuriem šādas terapijas nav piemērotas.
4.2. Devas un lietošanas veids
Lonsurf drīkst izrakstīt ārsti, kuriem ir pieredze pretvēža terapijas izmantošanā.
2

Devas
Lonsurf ieteicamā sākumdeva pieaugušajiem ir 35 mg/m2, ko lieto iekšķīgi divas reizes dienā no 1. līdz 5. dienai un no 8. līdz 12. dienai katrā 28 dienu ciklā, kamēr novēro ieguvumu vai kamēr nerodas nepieņemama toksicitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devu aprēķina pēc ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL) (skatīt 1. tabulu). Viena deva nedrīkst būt lielāka par 80 mg.
Ja zāļu devas izlaistas vai to lietošana uz laiku ir pārtraukta, pacientam nav jālieto papildu devas, lai aizvietotu izlaistās devas.

1. tabula. Sākumdevas aprēķināšana pēc ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL)

Sākumdeva

ĶVL (m2)

35 mg/m2

< 1,07 1,07 – 1,22 1,23 – 1,37 1,38 – 1,52 1,53 – 1,68 1,69 – 1,83 1,84 – 1,98 1,99 – 2,14 2,15 – 2,29
≥ 2,30

Deva mg (2x dienā)
35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

Tablešu skaits vienā devā (2x dienā)

15 mg/6,14 mg

20 mg/8,19 mg

1

1

0

2

3

0

2

1

1

2

0

3

3

1

2

2

1

3

0

4

Kopējā dienas deva
(mg)
70 80 90 100 110 120 130 140 150 160

Ieteicamā devas pielāgošana
Atkarībā no individuālā drošuma un panesamības var būt nepieciešama devas pielāgošana.
Devu drīkst samazināt ne vairāk kā 3 reizes līdz minimālajai devai, kas ir 20 mg/m2 divas reizes dienā. Pēc devas samazināšanas to nedrīkst atkal palielināt.

Ja rodas hematoloģiska un/vai nehematoloģiska toksicitāte, pacientiem jāievēro zāļu lietošanas pārtraukšanas, atsākšanas un devas samazināšanas nosacījumi, kas norādīti 2., 3. un 4. tabulā.
2. tabula. Zāļu lietošanas pārtraukšanas un atsākšanas nosacījumi ar mielosupresiju saistītas hematoloģiskas toksicitātes gadījumā

Rādītājs

Pārtraukšanas nosacījumi

Atsākšanas nosacījumia

Neitrofilie leikocīti

< 0,5 × 109/l

≥ 1,5 × 109/l

Trombocīti

< 50 × 109/l

≥ 75 × 109/l

a Nosacījumi nākamā cikla atsākšanai, kas attiecināmi uz visiem pacientiem neatkarīgi no tā, vai

izpildījušies pārtraukšanas nosacījumi.

3

3. tabula. Ieteicamās zāļu devas izmaiņas hematoloģisku un nehematoloģisku blakusparādību

gadījumā

Blakusparādība

Ieteicamās zāļu devas izmaiņas

• Febrila neitropēnija

• Zāļu lietošana jāpārtrauc, līdz toksicitāte

• 4. pakāpes neitropēnija (< 0,5 x 109/l) vai

mazinās līdz 1. pakāpei vai

trombocitopēnija (< 25 × 109/l) pēc

sākumstāvoklim.

CTCAE* klasifikācijas, kuras rezultātā

• Atsākot zāļu lietošanu, iepriekš lietotā

nākamā cikla sākums atlikts vairāk kā par

deva jāsamazina par 5 mg/m2 (4. tabula).

1 nedēļu • Nehematoloģiska 3. vai 4. pakāpes

• Devu drīkst samazināt līdz minimālajai devai, kas ir 20 mg/m2 divas reizes dienā.

blakusparādība pēc CTCAE*

• Pēc devas samazināšanas to nedrīkst atkal

klasifikācijas, izņemot 3. pakāpes sliktu

palielināt

dūšu un/vai vemšanu, ko iespējams

kontrolēt ar pretvemšanas terapiju, vai

caureju, kas pakļaujas ārstēšanai ar

pretcaurejas zālēm

* Vispārējie nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritēriji (Common Terminology Criteria for

Adverse Events).

4. tabula. Devas samazināšana atkarībā no ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL)

Tablešu skaits vienā devā

Samazinātā deva

ĶVL (m2)

Deva mg

(2x dienā)

(2x dienā) 15 mg/6,14 20 mg/8,19

mg

mg

Pirmais devas samazināšanas līmenis: no 35 mg/m2 uz 30 mg/m2

30 mg/m2

< 1,09

30

2

0

1,09 – 1,24

35

1

1

1,25 – 1,39

40

0

2

1,40 – 1,54

45

3

0

1,55 – 1,69

50

2

1

1,70 – 1,94

55

1

2

1,95 – 2,09

60

0

3

2,10 – 2,28

65

3

1

≥ 2,29

70

2

2

Otrais devas samazināšanas līmenis: no 30 mg/m2 uz 25 mg/m2

25 mg/m2

< 1,10

25a

2a

1a

1,10 – 1,29

30

2

0

1,30 – 1,49

35

1

1

1,50 – 1,69

40

0

2

1,70 – 1,89

45

3

0

1,90 – 2,09

50

2

1

2,10 – 2,29

55

1

2

≥ 2,30

60

0

3

Trešais devas samazināšanas līmenis: no 25 mg/m2 uz 20 mg/m2

20 mg/m2

< 1,14

20

0

1

Kopējā dienas deva (mg)
60 70 80 90 100 110 120 130 140
50a 60 70 80 90 100 110 120
40

4

1,14 – 1,34

25a

2a

1a

50a

1,35 – 1,59

30

2

0

60

1,60 – 1,94

35

1

1

70

1,95 – 2,09

40

0

2

80

2,10 – 2,34

45

3

0

90

≥ 2,35

50

2

1

100

a Ja kopējā dienas deva ir 50 mg, pacientiem jālieto 1 x 20 mg/8,19 mg tablete no rīta un 2x 15/6,14 mg mg tabletes vakarā.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

• Viegli nieru darbības traucējumi (CrCl no 60 līdz 89 ml/min) vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi (CrCl no 30 līdz 59 ml/min)
Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem sākumdevas pielāgošana nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

• Smagi nieru darbības traucējumi (CrCl zem 30 ml/min) vai nieru slimība galējā stadijā Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā lietošana nav ieteicama, jo dati par šādiem pacientiem nav pieejami (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

• Viegli aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem sākumdevas pielāgošana nav ieteicama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

• Vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi Pacientiem ar sākotnēji vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem lietošana nav ieteicama (Nacionālā Vēža institūta [National Cancer Institute, NCI] kritēriju grupai C un D noteiktais kopējais bilirubīns > 1.5 x ULN), jo novērots liels 3. vai 4. pakāpes hiperbilirubinēmijas sastopamības biežums pacientiem, kam sākotnēji bija vidēji smagi aknu darbības traucējumi, lai gan tas ir balstīts uz ļoti ierobežotiem datiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

≥ 65 gadus veciem pacientiem sākumdeva nav jāpielāgo (skatīt 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Dati par efektivitāti un drošumu pacientiem virs 75 gadu vecuma ir ierobežoti.

Pediatriskā populācija

Lonsurf nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā metastātiska kolorektālā vēža indikācijas gadījumā.

Rase

Pamatojoties uz pacienta rasi, sākumdeva nav jāpielāgo (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Dati par Lonsurf lietošanu melnās rases pārstāvjiem vai afroamerikāņiem ir ierobežoti, taču nav pamata paredzēt jebkādas atšķirības starp šo apakšgrupu un vispārējo populāciju.
Lietošanas veids
Lonsurf paredzēts iekšķīgai lietošanai. Tabletes jālieto, uzdzerot glāzi ūdens, 1 stundas laikā pēc rīta un vakara ēdienreizes beigām.

5

4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Kaulu smadzeņu darbības nomākums
Lonsurf izraisīja kaulu smadzeņu darbības nomākuma, tajā skaitā anēmijas, neitropēnijas, leikopēnijas un trombocitopēnijas, sastopamības biežuma palielināšanos.
Pirms terapijas uzsākšanas un pēc vajadzības, lai kontrolētu toksicitāti, taču ne retāk kā pirms katra ārstēšanas cikla, ir jānosaka pilna asinsaina.
Ārstēšanu nedrīkst sākt, ja absolūtais neitrofilo leikocītu skaits ir < 1,5 × 109/l, ja trombocītu skaits ir < 75 × 109/l vai ja pacientam ir 3. vai 4. pakāpes klīniski nozīmīga nehematoloģiska toksicitāte no iepriekšējām terapijām.
Ziņots par nopietnām infekcijām pēc ārstēšanās ar Lonsurf (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ņemot vērā, ka vairākums ziņojumi bija saistībā ar kaulu smadzeņu darbības nomākumu, rūpīgi jākontrolē pacienta stāvoklis, un klīnisku indikāciju gadījumā jāuzsāk atbilstoši pasākumi, piemēram, jālieto pretmikrobu līdzekļi un granulocītu kolonijstimulējošais faktors (G-KSF). Pētījumā RECOURSE 9,4 % Lonsurf grupas pacientu saņēma G-KSF, galvenokārt terapeitiskā nolūkā.
Kuņģa-zarnu trakta toksicitāte
Lonsurf var palielināt kuņģa-zarnu trakta toksicitātes, arī sliktas dūšas, vemšanas un caurejas, sastopamību.
Pacienti, kuriem ir slikta dūša, vemšana, caureja vai cita kuņģa-zarnu trakta toksicitāte, rūpīgi jākontrolē, un atkarībā no klīniskām indikācijām viņiem jānozīmē pretvemšanas vai pretcaurejas līdzekļi un jāveic citi pasākumi, piemēram, šķidruma/elektrolītu aizstājterapija. Pēc vajadzības jāmaina zāļu lietošana (jāatliek un/vai jāsamazina zāļu deva; skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Lonsurf lietošana nav ieteicama pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā (kreatinīna klīrenss [CrCl] < 30 ml/min vai nepieciešama dialīze), jo Lonsurf nav pētīts šādiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl = no 30 līdz 59 ml/min) biežāk (definētā starpība vismaz 5 %) nekā pacientiem ar normāliem nieru darbības rādītājiem (CrCl ≥ 90 ml/min) vai pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (CrCl = no 60 līdz 89 ml/min) radās ≥ 3. pakāpes blakusparādības (BP), nopietnas BP un gadījumi, kad vajadzēja atlikt vai samazināt zāļu devu. Turklāt pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem, kuriem bija normāli nieru darbības rādītāji vai viegli nieru darbības traucējumi, novēroja lielāku trifluridīna un tipiracila iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacienti ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem biežāk jākontrolē, vai nav radusies hematoloģiska toksicitāte.
Aknu darbības traucējumi
Lonsurf lietošana nav ieteicama pacientiem ar sākotnēji vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (Nacionālā Vēža institūta [National Cancer Institute, NCI] C un D kritēriju grupai noteiktais kopējais bilirubīns > 1.5 x ULN), jo novērots liels 3. vai 4. pakāpes hiperbilirubinēmijas sastopamības biežums pacientiem, kam sākotnēji bija vidēji smagi aknu darbības traucējumi, lai gan tas ir balstīts uz ļoti ierobežotiem datiem) (skatīt 5.2. apakšpunktu).
6

Proteinūrija
Pirms terapijas uzsākšanas un terapijas laikā ieteicams kontrolēt proteinūriju, veicot urīna analīzes ar teststrēmeli (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Laktozes nepanesamība
Lonsurf satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pētījumi in vitro liecina, ka trifluridīns, tipiracila hidrohlorīds un 5-[trifluormetil] uracils (FTY) neinhibē cilvēka citohroma P450 (CYP) izoformu aktivitāti. In vitro novērtējums liecina, ka trifluridīnam, tipiracila hidrohlorīdam un FTY nepiemīt inducējoša iedarbība uz cilvēka CYP izoformām (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pētījumi in vitro liecina, ka trifluridīns ir nukleozīdu transporta olbaltumvielu CNT1, ENT1 un ENT2 substrāts, tāpēc, lietojot zāles, kuras mijiedarbojas ar šīm transporta olbaltumvielām, jāievēro piesardzība. Tipiracila hidrohlorīds bija OCT2 un MATE1 substrāts, tāpēc, lietojot Lonsurf vienlaicīgi ar OCT2 vai MATE1 inhibitoriem, tā koncentrācija var būt augstāka.
Lietojot zāles, kuras ir cilvēka timidīna kināžu substrāti, piemēram, zidovudīnu, ir jāievēro piesardzība. Šādas zāles, ja tās lieto vienlaicīgi ar Lonsurf, var konkurēt ar efektoru trifluridīnu attiecībā uz timidīna kināžu aktivāciju. Tāpēc, lietojot pretvīrusu zāles, kuras ir cilvēka timidīna kināžu substrāti, jākontrolē iespējamā pretvīrusu zāļu efektivitātes samazināšanās un jāapsver iespēja sākt lietot citas pretvīrusu zāles, kas nav cilvēka timidīna kināžu substrāts, piemēram, lamivudīnu, zalcitabīnu, didanozīnu vai abakavīru (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Nav zināms, vai Lonsurf var samazināt hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti. Tāpēc sievietēm, kuras izmanto hormonālo kontracepciju, papildus jāizmanto arī kontracepcijas barjermetode.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Pamatojoties uz atradēm dzīvniekiem, trifluridīns var kaitēt auglim, ja to lieto grūtniecības laikā. Sievietēm jāizvairās no grūtniecības Lonsurf lietošanas laikā un vēl līdz 6 mēnešus pēc ārstēšanas beigām. Tāpēc sievietēm reproduktīvā vecumā Lonsurf lietošanas laikā un 6 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode. Pašlaik nav zināms, vai Lonsurf var mazināt hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti, tāpēc sievietēm, kuras lieto hormonālos kontracepcijas līdzekļus, papildus jāizmanto kontracepcijas barjermetode. Vīriešiem ar partneri reproduktīvā vecumā jāizmanto efektīva kontracepcija ārstēšanās laikā un vēl līdz 6 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Grūtniecība
Dati par Lonsurf lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Ņemot vērā darbības mehānismu, trifluridīns var izraisīt iedzimtus defektus, ja to lieto grūtniecības laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Lonsurf grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar Lonsurf.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai Lonsurf vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par trifluridīna, tipiracila hidrohlorīda un/vai to metabolītu izdalīšanos pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku zīdaiņiem. Terapijas laikā ar Lonsurf bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
7

Fertilitāte

Dati par Lonsurf ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par Lonsurf ietekmi uz tēviņu vai mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Lonsurf maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ārstēšanas laikā var rasties nogurums, reibonis vai slikta pašsajūta (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Nopietnākās novērotās blakusparādības pacientiem, kuri saņem Lonsurf, ir kaulu smadzeņu darbības nomākums un kuņģa-zarnu trakta toksicitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Visbiežāk novērotās blakusparādības (≥ 30%) pacientiem, kuri saņem Lonsurf, ir neitropēnija (54% [35% ≥ 3. pakāpe]), slikta dūša (39% [1% ≥ 3. pakāpe]), nogurums (35% [4% ≥ 3. pakāpe]), anēmija (32% [13% ≥ 3. pakāpe]) un leikopēnija (31% [12% ≥ 3. pakāpe]).

Biežākās blakusparādības, kuru dēļ vajadzēja izbeigt ārstēšanu, samazināt devu, atlikt zāļu lietošanu vai uz laiku pārtraukt zāļu lietošanu, pacientiem, kuri saņem Lonsurf, bija neitropēnija, vispārēja veselības stāvokļa pasliktināšanās, anēmija, febrila neitropēnija, nogurums, caureja un aizdusa.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Zāļu blakusparādības, kas novērotas placebo kontrolētā III fāzes pētījumā (RECOURSE), kurā piedalījās 533 pacienti ar metastātisku kolorektālu vēzi un kurus ārstēja ar Lonsurf sākumdevu 35 mg/m2, ir norādītas 5. tabulā. Tās klasificētas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai (OSK), un konkrētas zāļu izraisītas reakcijas, tās sinonīmu un saistīto stāvokļu apzīmēšanai izmantots atbilstošais Medicīniskās vārdnīcas reglamentējošo pasākumu īstenošanai (Medical Dictionary for Regulatory MedDRA) termins.

Zāļu nevēlamās blakusparādības sagrupētas atbilstoši to biežumam. Biežuma grupas definētas atbilstoši šādiem nosacījumiem: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

5. tabula. III fāzes klīniskajā pētījumā (RECOURSE) pacientiem ar metastātisku kolorektālu vēzi, kurus ārstēja ar Lonsurf, novērotās blakusparādības

Orgānu sistēmu klasifikācija (MedDRA)a

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

8

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

klasifikācija (MedDRA)a Infekcijas un

Apakšējo elpceļu

Septisks šoksb

infestācijas

infekcija

Infekciozs enterīts

Augšējo elpceļu infekcijaPlaušu infekcija

Žultsceļu infekcija

Gripa

Urīnceļu infekcija

Smaganu infekcija

Herpes zoster

Tinea pedis

Kandidoze

Bakteriāla infekcija

Infekcija

Labdabīgi, ļaundabīgi

Vēža izraisītas sāpes

un neprecizēti audzēji

(ieskaitot cistas un

polipus)

Asins un limfātiskās Neitropēnija

Febrila neitropēnija Pancitopēnija

sistēmas traucējumi Leikopēnija

Limfopēnija

Granulocitopēnija

Anēmija

Monocitoze

Monocitopēnija

Trombocitopēnija

Eritropēnija

Leikocitoze

Vielmaiņas un uzturesSamazināta ēstgriba Hipoalbuminēmija

Dehidratācija

traucējumi

Hiperglikēmija

Hiperkaliēmija

Hipokaliēmija

Hipofosfatēmija

Hipernatriēmija

Hiponatriēmija

Hipokalciēmija

Podagra

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

Trauksmainība

Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi

Disgēzija (garšas sajūtas Neirotoksicitāte

traucējumi)

Dizestēzija

Perifēra neiropātija

Hiperestēzija

Reibonis

Hipoestēzija

Galvassāpes

Ģībonis

Parestēzija

Dedzinoša sajūta

Letarģija

Samazināts redzes asums

Neskaidra redze

Diplopija

Katarakta

Konjunktivīts

Acu sausums

Vertigo

Diskomforta sajūta ausīs

Stenokardija

Aritmija

Sirdsklauves

9

Orgānu sistēmu klasifikācija (MedDRA)a
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

Kuņģa-zarnu trakta Caureja

traucējumi

Slikta dūša

Vemšana

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Retāk

Pietvīkums

Embolija Hipertensija Hipotensija

Aizdusa

Plaušu embolija

Klepus

Izsvīdums pleiras telpā

Rinoreja

Disfonija

Orofaringeālas sāpes

Asiņošana no deguna

Vēdersāpes

Hemorāģisks enterokolīts

Aizcietējums

Asiņošana kuņģa-zarnu traktā

Stomatīts

Akūts pankreatīts

Bojājumi mutes dobumā Ascīts

Ileuss

Subileuss

Kolīts

Gastrīts

Atviļņa gastrīts

Ezofagīts

Traucēta kuņģa iztukšošanās

Vēdera uzpūšanās

Iekaisums anālās atveres rajonā

Mutes čūlas

Dispepsija

Gastroezofageālā atviļņa slimība

Proktalģija

Bukāls polips

Smaganu asiņošana

Glosīts

Periodonta slimība

Zobu bojājumi

Rīstīšanās

Meteorisms

Smakojoša elpa

Hiperbilirubinēmija

Hepatotoksicitāte Paplašināti žultsceļi

Palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindromsc Izsitumi Alopēcija Nieze Sausa āda
10

Ādas eksfoliācija Nātrene Fotosensibilizācijas reakcija Eritēma Akne Hiperhidroze Tulzna Nagu bojājumi Locītavu pietūkums Artralģija Kaulu sāpes Mialģija Sāpes kaulos un skeleta muskuļos Muskuļu vājums Muskuļu spazmas Sāpes ekstremitātēs Smaguma sajūta

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

klasifikācija (MedDRA)a

Nieru un urīnizvades

Proteinūrija

Nieru mazspēja

sistēmas traucējumi

Neinfekciozs cistīts

Urinēšanas traucējumi

Hematūrija

Leikocitūrija

Reproduktīvās

Menstruālie traucējumi

sistēmas traucējumi

un krūts slimības

Vispārēji traucējumi Nespēks

Paaugstināta temperatūra Vispārējās fiziskās veselības

un reakcijas

Tūska

pasliktināšanās

ievadīšanas vietā

Gļotādas iekaisums Sāpes

Savārgums

Ķermeņa temperatūras izmaiņu

sajūta

Kseroze

Izmeklējumi

Paaugstināts aknu

Paaugstināta kreatinīna

enzīmu līmenis

koncentrācija asinīs

Paaugstināts sārmainās Pagarināts QT intervāls

fosfatāzes līmenis

elektrokardiogrammā

Ķermeņa masas

Palielināta starptautiskā

samazināšanās

standartizētā koeficienta

(International Normalised Ratio)

vērtība

Pagarināts aktivētā parciālā

tromboplastīna laiks

Paaugstināta urīnvielas

koncentrācija asinīs

Paaugstināta laktātdehidrogenāzes

koncentrācija asinīs

Samazināts kopējais proteīnu

daudzums

Palielināts C reaktīvā proteīna

daudzums

Samazināts hematokrīta daudzums

a. Vienā terminā apvienoti dažādi MedDRA ieteicamie termini, kas uzskatāmi par klīniski līdzīgiem.

b. Ziņots par gadījumiem ar letālu iznākumu.

c. Ādas reakcija uz plaukstām un pēdām.

Gados vecāki cilvēki

Pacientiem no 65 gadu vecuma, kuri saņēma Lonsurf, biežāk nekā par 65 gadiem jaunākiem pacientiem novēroja šādus notikumus: 3. pakāpes vai 4. pakāpes neitropēnija (48 %, salīdzinot ar 30 %), 3. pakāpes anēmija (26 %, salīdzinot ar 12 %), 3. vai 4. pakāpes leikopēnija (26 %, salīdzinot ar 18 %) un 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija (9 %, salīdzinot ar 2 %).

Infekcijas

III fāzes klīniskajā pētījumā (RECOURSE) ar ārstēšanu saistītas infekcijas pacientiem, kuri ārstēti ar Lonsurf, radās biežāk (5,6 %) nekā pacientiem, kuri saņēma placebo (1,9 %).

Proteinūrija Klīniskajā pētījumā RECOURSE ar ārstēšanu saistīta proteinūrija pacientiem, kuri ārstēti ar Lonsurf, radās biežāk (2,8 %) nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (1,5 %); visos gadījumos tā bija 1. vai 2. smaguma pakāpes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

11

Staru terapija
Pētījumā RECOURSE pacientiem, kuri iepriekš bija saņēmuši staru terapiju, bija nedaudz lielāka hematoloģisku un ar kaulu smadzeņu darbības nomākumu saistītu blakusparādību kopējā sastopamība nekā pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši staru terapiju (attiecīgi 54,6 %, salīdzinot ar 49,2 %), turklāt ar Lonsurf ārstētiem pacientiem, kuri iepriekš bija saņēmuši radioterapiju, biežāk nekā pacientiem, kuri nebija saņēmuši radioterapiju, novēroja febrilu neitropēniju.
Pēcreģistrācijas pieredze pacientiem ar neoperējamu progresējošu vai recidivējošu kolorektālu vēzi
Pēcreģistrācijas pieredzē pacientiem Japānā, kuri saņēma Lonsurf, ir bijuši ziņojumi par intersticiālu plaušu slimību.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana Klīniskajos pētījumos lielākā lietotā Lonsurf deva bija 180 mg/m2 dienā.
Blakusparādības, par kurām ziņots saistībā ar pārdozēšanu, atbilda apstiprinātajam drošuma profilam.
Primārā paredzamā pārdozēšanas komplikācija ir kaulu smadzeņu darbības nomākums.
Lonsurf pārdozēšanas gadījumā antidots nav zināms.
Pārdozēšanas gadījumā medicīniskajā terapijā jāiekļauj terapeitiska un atbalstoša medicīniskā intervence, kas vērsta uz esošo klīnisko izpausmju koriģēšanu un iespējamo komplikāciju novēršanu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, antimetabolīti, ATĶ kods: L01BC59.
Darbības mehānisms
Lonsurf sastāvā ir pretaudzēju līdzekļa timidīnu saturoša nukleozīda analogs trifluridīns un timidīna fosforilāzes (TF-āzes) inhibitors tipiracila hidrohlorīds, molārā attiecība 1:0,5 (masas attiecība 1:0,471).
Pēc uzņemšanas vēža šūnās timidīna kināze fosforilē trifluridīnu, pēc tam šūnās tas tiek metabolizēts līdz dezoksiribonukleīnskābes (DNS) substrātam un ietverts tieši DNS, tādējādi traucējot DNS funkciju un kavējot šūnu proliferāciju.
Tomēr trifluridīnu ātri šķeļ TF-āze, un pēc iekšķīgas lietošanas tas strauji metabolizējas ar izteiktu pirmā loka efektu, tāpēc zāļu sastāvā ir ietverts TF-āzes inhibitors tipiracila hidrohlorīds.
Preklīniskajos pētījumos trifluridīns/tipiracila hidrohlorīds uzrādīja pretaudzēju iedarbību gan pret tādām kolorektālā vēža šūnu līnijām, kas bija jutīgas pret 5-fluoruracilu (5-FU), gan pret tādām kolorektālā vēža šūnu līnijām, kuras bija rezistentas pret šo līdzekli.
12

Trifluridīna/tipiracila hidrohlorīda citotoksiskā iedarbība pret vairākiem cilvēka audzēju ksenograftiem izteikti korelēja ar DNS ietverto trifluridīna daudzumu, kas liecina, ka tas ir primārais darbības mehānisms.
Farmakodinamiskā iedarbība
Atklātā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar progresējošiem norobežotiem audzējiem, Lonsurf salīdzinājumā ar placebo nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz QT/QTc pagarināšanos.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Lonsurf klīnisko efektivitāti un drošumu vērtēja starptautiskā, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā III fāzes pētījumā (RECOURSE), kurā piedalījās pacienti ar iepriekš ārstētu metastātisku kolorektālo vēzi. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija vispārējā dzīvildze (overall survival, OS), un papildu efektivitātes mērķa kritēriji bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression-free survival, PFS), vispārējais atbildes reakcijas rādītājs (overall response rate, ORR) un slimības kontroles rādītājs (disease control rate, DCR).
Kopumā 800 pacientus randomizēja attiecībā 2:1, lai saņemtu vai nu Lonsurf (N = 534) kopā ar labāko atbalstošo aprūpi (best supportive care, BSC), vai atbilstošu placebo (N = 266) kopā ar BSC. Lonsurf devu noteica pēc ķermeņa virsmas laukuma (body surface area, BSA), un sākumdeva bija 35 mg/m2. Pētījuma zāles divas nedēļas lietoja iekšķīgi divas reizes dienā, pēc rīta un vakara ēdienreizes, 5 dienas nedēļā ar 2 dienu pārtraukumu, kam sekoja 14 dienu pārtraukums; šādu ciklu atkārtoja ik pēc 4 nedēļām. Pacienti turpināja terapiju līdz slimības progresēšanai vai līdz nepieņemamas toksicitātes rašanās brīdim (skatīt 4.2. apakšpunktu).
800 randomizētajiem pacientiem vecuma mediāna bija 63 gadi, 61% bija vīrieši, 58% bija baltās rases pārstāvji, 35% bija aziāti un 1% bija melnādainie vai afroamerikāņi, un visiem pacientiem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funkcionālais stāvoklis (Performance Status, PS) sākumstāvoklī bija 0 vai 1. Primārā slimības lokalizācija bija resnā zarna (62 %) vai taisnā zarna (38 %). KRAS statuss, iestājoties pētījumā, bija vai nu pirmatnējā tipa (49%), vai ar KRAS mutāciju (51%). Iepriekšējo metastātiskas slimības terapijas līniju skaita mediāna bija 3. Visi pacienti iepriekš bija ārstēti ar fluorpirimidīnu, oksaliplatīnu vai irinotekānu saturošu ķīmijterapiju. Visi pacienti, izņemot vienu, saņēma bevacizumabu, un visi pacienti ar pirmatnējā tipa KRAS audzējiem, izņemot divus, saņēma panitumumabu vai cetuksimabu. Abās ārstēšanas grupās bija līdzīgi demogrāfiskie un sākotnējie slimības raksturlielumi.
Pētījuma OS analīzē, kas saskaņā ar plānojumu veikta par 72 % notikumu (N = 574), tika pierādīta klīniski un statistiski nozīmīga dzīvildzes uzlabošanās, lietojot Lonsurf kopā ar BSC, salīdzinot ar placebo kopā ar BSC (riska attiecība: 0,68; 95% ticamības intervāls [TI] [no 0,58 līdz 0,81]; p < 0,0001) un OS mediāna attiecīgi 7,1 mēnesis, salīdzinot ar 5,3 mēnešiem; 1 gada dzīvildzes rādītājs attiecīgi 26,6% un 17,6%. Pacientiem, kuri lietoja Lonsurf kopā ar BSC, bija būtiski labāki PFS rādītāji (riska attiecība: 0,48; 95% TI [no 0,41 līdz 0,57]; p < 0,0001 (skatīt 6. tabulu un 1. un 2. attēlu).
13

6. tabula. Efektivitātes rezultāti III. fāzes klīniskajā pētījumā (RECOURSE)

Lonsurf kopā BSC (N=534)

Placebo kopā ar BSC (N=266)

Vispārējā dzīvildze

Nāves gadījumu skaits, N (%)

364 (68,2)

210 (78,9)

OS mediāna (mēneši)a [95% TI]b

7,1 [6,5; 7,8]

5,3 [4,6; 6,0]

Riska attiecība [95 % TI]

0,68 [0,58; 0,81]

P vērtībac

< 0,0001 (vienpusējā un divpusējā)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Slimības progresēšanas vai nāves gadījumu skaits, N (%) PFS mediāna (mēneši)a [95% TI]b

472 (88.4) 2,0 [1,9; 2,1]

251 (94,4) 1,7 [1,7; 1,8]

Riska attiecība [95 % TI]

0,48 [0,41; 0,57]

P vērtībac

< 0,0001 (vienpusējā un divpusējā)

a Kaplāna-Meijera metodes aprēķini. b Brookmeyer un Crowley metodoloģija. c Stratificēts log-rank tests (faktori: KRAS statuss, laiks kopš pirmo metastāžu diagnosticēšanas,

reģions).

1. attēls. Vispārējās dzīvildzes Kaplāna-Meijera līkne

Lonsurf Placebo

Nāves riska attiecība, 0.68 (95% TI, 0,58-0,81) P<0,0001

dzīvildzes varbūtība

Riska pacientu
Lonsurf Placebo

Mēneši kopš randomizācijas

14

Paredzamā dzīvildze bez slimības progresēšanas (%)

2. attēls. Dzīvildzes bez slimības progresēšanas Kaplāna-Meijera līkne
Lonsurf Placebo
Slimības progresēšanas vai nāves riska attiecība, 0,48 (95% TI, 0,41-0,57) P<0,0001 log-rank tests

Riska pacientu N Lonsurf Placebo

Mēneši kopš randomizācijas

Atjauninātajā OS analīzē, kas veikta par 89% notikumu (N = 712), apstiprināta klīniski un statistiski nozīmīga dzīvildzes uzlabošanās, lietojot Lonsurf kopā ar BSC, salīdzinot ar placebo kopā ar BSC (riska attiecība: 0,69; 95% TI [no 0,59 līdz 0,81]; p < 0,0001) un OS mediāna attiecīgi 7,2 mēneši, salīdzinot ar 5,2 mēnešiem; 1 gada dzīvildzes rādītājs attiecīgi 27,1% un 16,6%.
OS un PFS ieguvumu novēroja konsekventi un visās nozīmīgajās iepriekš noteiktajās apakšgrupās, tajā skaitā pēc rases, ģeogrāfiskā reģiona, vecuma (< 65; ≥ 65), dzimuma, ECOG FS, KRAS statusa, laika kopš pirmo metastāžu diagnosticēšanas, metastātisko vietu skaita un primārā audzēja vietas. Lonsurf radītais dzīvildzes ieguvums saglabājās arī pēc koriģēšanas atbilstoši visiem nozīmīgajiem prognostiskajiem faktoriem, proti, laika kopš pirmo metastāžu diagnosticēšanas, ECOG FS un metastātisko vietu skaita (riska attiecība: 0,69; 95% TI [no 0,58 līdz 0,81]).
Sešdesmit viens procents (61%, N = 485) no visiem randomizētajiem pacientiem saņēma fluorpirimidīnu kā daļu no pēdējās ārstēšanas shēmas pirms randomizācijas, un 455 (94%) no viņiem fluorpirimidīns nebija efektīvs. Lonsurf radītais OS ieguvums saglabājās arī šiem pacientiem (riska attiecība: 0,75, 95% TI [no 0,59 līdz 0,94]).
Astoņpadsmit procenti (18%, N = 144) no visiem randomizētajiem pacientiem pirms randomizācijas saņēma regorafenibu. Lonsurf radītais OS ieguvums saglabājās arī šiem pacientiem (riska attiecība: 0,69, 95% TI [no 0,45 līdz 1,05]). Efekts saglabājās arī pacientiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar regorafenibu (riska attiecība: 0,69, 95% TI [no 0,57 līdz 0,83]).
DCR (pilnīga vai daļēja atbildes reakcija vai stabila slimība) rādītājs bija nozīmīgi lielāks pacientiem, kuri ārstēti ar Lonsurf (44 %, salīdzinot ar 16%, p < 0,0001).
Ārstēšana ar Lonsurf kopā ar BSC statistiski nozīmīgi pagarināja PS <2 periodu, salīdzinot ar placebo kopā ar BSC. Laika mediāna līdz PS ≥ 2 Lonsurf grupā un placebo grupā bija attiecīgi 5,7 mēneši un 4,0 mēneši, riska attiecība 0,66 (95% TI: [0,56; 0,78]), p< 0,0001.
Pediatriskā populācija

15

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par Lonsurf metastātiska kolorektālā vēža ārstēšanu visās pediatriskās populācijas apakškopās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
Gados vecāki cilvēki
Dati par pacientiem vecumā no 75 līdz 84 gadiem (N=60) ir ierobežoti. RECOURSE pētījumā un Japāņu 2. fāzes pētījumā nebija pacientu 85 gadu vecumā vai vecāku. Lonsurf ietekme uz vispārējo dzīvildzi pacientiem vecumā <65 gadiem un ≥65 gadiem bija līdzīga.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pēc Lonsurf ar [14C]-trifluridīnu iekšķīgas lietošanas vismaz 57 % no lietotās trifluridīna devas uzsūcās, un tikai 3 % no devas tika izvadīti ar fēcēm. Pēc Lonsurf ar [14C]-tipiracila hidrohlorīdu iekšķīgas lietošanas vismaz 27% no lietotās tipiracila hidrohlorīda devas uzsūcās, un 50% no kopējās radioaktivitātes devas konstatēja fēcēs, kas liecina par vidēju tipiracila hidrohlorīda uzsūkšanos no kuņģa-zarnu trakta.
Pēc vienreizējas Lonsurf devas (35 mg/m2) lietošanas pacientiem ar progresējošu norobežotu audzēju vidējais laiks līdz trifluridīna un tipiracila hidrohlorīda maksimālajai koncentrācijai plazmā (tmax) bija attiecīgi aptuveni 2 stundas un 3 stundas.
Vairāku Lonsurf devu (35 mg/m2 deva divas reizes dienā 5 dienas nedēļā ar 2 dienu pārtraukumu divas nedēļas, pēc tam ievērojot 14 dienu ilgu pārtraukumu, kad zāles nelietoja, un atkārtojot šādu ciklu ik pēc četrām nedēļām) farmakokinētikas (FK) analīzē, laukums zem trifluridīna koncentrācijas-laika līknes no laika punkta “0” līdz pēdējai izmērāmajai koncentrācijai (AUC0-last) bija aptuveni 3 reizes lielāks, un maksimālā koncentrācija (Cmax) bija aptuveni 2 reizes augstāka pēc vairāku Lonsurf devu lietošanas (1. cikla 12. diena) nekā pēc vienreizējas devas (1. cikla 1. diena).
Tomēr nenovēroja tipiracila hidrohlorīda uzkrāšanos, un nebija arī tālākas trifluridīna uzkrāšanās turpmākajos Lonsurf lietošanas ciklos (2. un 3. cikla 12. dienā). Pēc vairāku Lonsurf devu (35 mg/m2 divas reizes dienā) lietošanas pacientiem ar progresējošu norobežotu audzēju vidējais laiks līdz trifluridīna un tipiracila hidrohlorīda maksimālajai koncentrācijai plazmā (tmax), bija attiecīgi aptuveni 2 stundas un 3 stundas.
Tipiracila hidrohlorīda devums
Vienreizējas Lonsurf devas (35 mg/m2) lietošanas gadījumā trifluridīna vidējais zemlīknes laukums (AUC0-last) bija 37 reizes lielāks, Cmax — 22 reizes augstāka, un mainība mazāka, salīdzinot ar trifluridīna viena paša lietošanu (35 mg/m2).
Uztura ietekme
Lietojot vienreizēju Lonsurf devu (35 mg/m2) 14 pacientiem ar norobežotiem audzējiem pēc standartizētas maltītes ar augstu tauku saturu un augstu kaloritāti, laukums zem trifluridīna koncentrācijas-laika līknes (AUC) nemainījās, bet trifluridīna Cmax un tipiracila hidrohlorīda Cmax un AUC vērtības bija aptuveni par 40 % mazākas nekā tad, ja šīs zāles lietoja tukšā dūšā. Klīniskajos pētījumos Lonsurf lietoja 1 stundas laikā pēc rīta un vakara ēdienreizes pabeigšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Izkliede
96 % trifluridīna cilvēka plazmā saistās pie olbaltumvielām, un trifluridīns cilvēka serumā pamatā saistās pie albumīniem. Ar plazmas olbaltumvielām saistījās mazāk par 8 % tipiracila hidrohlorīda.
16

Pēc vienreizējas Lonsurf devas (35 mg/m2) lietošanas pacientiem ar progresējošu norobežotu audzēju trifluridīna un tipiracila hidrohlorīda šķietamais izkliedes tilpums (Vd/F) bija attiecīgi 21 litrs un 333 litri.
Biotransformācija
Trifluridīns galvenokārt tika eliminēts metabolizējoties ar TF-āzes starpniecību un veidojoties neaktīvam metabolītam FTY. Absorbētais trifluridīns tika metabolizēts un izvadīts ar urīnu FTY un trifluridīna glikuronīda izomēru veidā. Konstatēti arī citi mazāk nozīmīgi metabolīti 5-karboksiuracils un 5-karboksi-2’-dezoksiuridīns, taču to koncentrācija plazmā un urīna bija zema vai niecīga.
Tipiracila hidrohlorīds netika metabolizēts cilvēka aknu S9 vai saldētā veidā saglabātos cilvēka hepatocītos. Tipiracila hidrohlorīds bija galvenā sastāvdaļa, un 6-hidroksimetiluracils konsekventi bija galvenais metabolīts cilvēka plazmā, urīnā un fēcēs.
Eliminācija
Pēc vairāku Lonsurf devu lietošanas, ievērojot ieteicamo devu un shēmu, trifluridīna vidējais eliminācijas pusperiods (t1/2) 1. cikla 1. dienā un 1. cikla 12. dienā bija attiecīgi 1,4 stundas un 2,1 stunda. Tipiracila hidrohlorīda vidējās t1/2 vērtības 1. cikla 1. dienā un 1. cikla 12. dienā bija attiecīgi 2,1 stunda un 2,4 stundas.
Pēc vienreizējas Lonsurf devas (35 mg/m2) lietošanas pacientiem ar progresējošu norobežotu audzēju trifluridīna un tipiracila hidrohlorīda klīrenss pēc iekšķīgas lietošanas (CL/F) bija attiecīgi 10,5 litri/h un 109 litri/h. Pēc vienreizējas Lonsurf ar [14C]-trifluridīnu devas lietošanas kopējā kumulatīvā radioaktivitātes ekskrēcija bija 60 % no lietotās devas. Lielākā daļa atgūtās radioaktivitātes tika izvadīta ar urīnu (55 % devas) 24 stundu laikā, un ekskrēcija ar fēcēm un izelpas gaisu abiem savienojumiem bija mazāka par 3 %. Pēc vienreizējas Lonsurf ar [14C]-tipiracila hidrohlorīdu devas lietošanas atgūtā radioaktivitāte bija 77% no devas, ko veidoja 27% ekskrēcija ar urīnu un 50% ekskrēcija ar fēcēm.
Linearitāte/nelinearitāte
Devu noteikšanas pētījumā (no 15 līdz 35 mg/m2 divas reizes dienā) trifluridīna AUC laikā no 0 līdz 10 stundām (AUC0-10) bija tendence palielināties vairāk, nekā būtu paredzams, pamatojoties uz devas palielināšanos, taču trifluridīna klīrenss pēc iekšķīgas lietošanas (CL/F) un šķietamais izkliedes tilpums (Vd/F) devu diapazonā no 20 līdz 35 mg/m2 visumā bija konstants. Pārējie trifluridīna un tipiracila hidrohlorīda iedarbības rādītāji bija proporcionāli devai.
Farmakokinētika īpašās pacientu grupās
Vecums, dzimums un rase
Pamatojoties uz populācijas FK analīzi, vecums, dzimums vai rase klīniski nozīmīgi neietekmē trifluridīna vai tipiracila hidrohlorīda FK.
Nieru darbības traucējumi
Pētījumā RECOURSE 306 no 533 pacientiem, kuri saņēma Lonsurf (57%), nieru darbība bija normas robežās (CrCl ≥90 ml/min), 178 pacientiem (33%) bija viegli nieru darbības traucējumi (CrCl no 60 līdz 89 ml/min), un 47 (9%) bija vidēji smagi nieru darbības traucējumi (CrCl no 30 līdz 59 ml/min); par 2 pacientiem nebija datu. Šajā pētījumā neiesaistīja pacientus ar smagiem nieru darbības traucējumiem.
Pamatojoties uz populācijas FK analīzi, Lonsurf iedarbība pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (CrCl = no 60 līdz 89 ml/min) bija līdzīga kā pacientiem ar normāliem nieru darbības rādītājiem (CrCl ≥ 90 ml/min). Vidēji smagu nieru darbības traucējumu gadījumā novēroja lielāku
17

Lonsurf iedarbību (CrCl = no 30 līdz 59 ml/min). Aprēķinātais (CrCl) bija nozīmīga CL/F kovariāta gan trifluridīna, gan tipiracila hidrohlorīda galīgajos modeļos. Vidējā relatīvā AUC attiecība pacientiem ar viegliem (n=38) un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (n=16), salīdzinot ar pacientiem, kuriem bija normāli nieru darbības rādītāji (n=84), bija attiecīgi 1,31 un 1,43 trifluridīnam un 1,34 un 1,65 tipiracila hidrohlorīdam. Trifluridīna un tipiracila hidrohlorīda FK nav pētīta pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Pamatojoties uz populācijas FK analīzi, aknu darbības rādītāji, tajā skaitā sārmainā fosfatāze (ALP, 36–2322 V/l), aspartāta aminotransferāze (AsAT, 11–197 V/L), alanīna aminotransferāze (AlAT, 5– 182 V/l) un kopējais bilirubīna līmenis (0,17–3,20 mg/dl) nebija nozīmīgas trifluridīna un tipiracila hidrohlorīda FK rādītāju kovariātas. Konstatēts, ka seruma albumīni būtiski ietekmē trifluridīna klīrensu, un korelācija ir negatīva. Zemām albumīna vērtībām, t.i., no 2,2 līdz 3,6 g/dl, atbilstošās klīrensa vērtības bija robežās no 4,2 līdz 3,1 l/h. Īpašā pētījumā vērtēja trifluridīna un tipiracila hidrohlorīda FK onkoloģiskajiem pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (attiecīgi B un C grupa pēc Nacionālā Vēža institūta [National Cancer Institute, NCI] kritērijiem) un pacientiem ar normāliem aknu darbības rādītājiem. Balstoties uz ierobežotiem datiem ar ievērojamu mainīgumu, nenovēroja statistiski nozīmīgu atšķirību farmakokinētikā pacientiem ar normāliem aknu darbības rādītājiem un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Ne trifluridīnam, ne tipiracila hidrohlorīdam netika novērota korelācija starp FK raksturlielumiem un AsAT un/vai kopējo bilurubīna daudzumu asinīs. Trifluridīna un tipiracila hidrohlorīda eliminācijas pusperiods (t1/2) un uzkrāšanās attiecība bija līdzīgi pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem, kā arī pacientiem ar normāliem aknu darbības rādītājiem. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nav nepieciešams koriģēt sākumdevu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Gastrektomija
Gastrektomijas ietekmi uz FK rādītājiem populācijas FK analīzē nevarēja noteikt, jo bija tikai daži pacientiem, kuriem bija veikta gastrektomija (1 % no pacientu kopskaita).
Mijiedarbības pētījumi in vitro
Trifluridīns ir TF-āzes substrāts, taču to nemetabolizē citohroms P450 (CYP). Tipiracila hidrohlorīds netiek metabolizēts ne cilvēka aknu S9, ne saldētā veidā saglabātos hepatocītos.
In vitro pētījumi liecināja, ka trifluridīns, tipiracila hidrohlorīds un FTY (trifluridīna neaktīvais metabolīts) neinhibē pārbaudītās CYP izoformas (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 un CYP3A4/5). Novērtēšana in vitro liecināja, ka trifluridīns, tipiracila hidrohlorīds un FTY neinducēja cilvēka CYP1A2, CYP2B6 vai CYP3A4/5, tāpēc nav paredzams, ka trifluridīns un tipiracila hidrohlorīds varētu izraisīt vai būt pakļauti būtiskai CYP mediētai zāļu mijiedarbībai.
Trifluridīna un tipiracila hidrohlorīda novērtēšanu in vitro veica, izmantojot cilvēka uzņemšanas un izplūdes transporta olbaltumvielas (trifluridīns ar MDR1, OATP1B1, OATP1B3 un BCRP; tipiracila hidrohlorīds ar OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 un BCRP). Pamatojoties uz pētījumiem in vitro, ne trifluridīns, ne tipiracila hidrohlorīds nav cilvēka uzņemšanas un izplūdes transporta olbaltumvielu, izņemot OCT2 un MATE1, inhibitors vai substrāts. Tipiracila hidrohlorīds inhibēja OCT2 un MATE1 in vitro, taču tādā koncentrācijā, kas ir būtiski augstāka par Cmax cilvēka plazmā līdzsvara stāvoklī. Tāpēc ir maz ticams, ka, lietojot ieteicamo devu, tas varētu izraisīt mijiedarbību ar citām zālēm OCT2 un MATE1 inhibēšanas dēļ. Lietojot Lonsurf vienlaicīgi ar OCT2 un MATE1 inhibitoriem, varētu būt ietekme uz tipiracila hidrohlorīda transportu, ko nodrošina OCT2 un MATE1.
18

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība
Lonsurf efektivitāti un drošumu salīdzināja augstas iedarbības grupā (> mediāna) un zemas iedarbības grupā (≤ mediāna), pamatojoties uz trifluridīna AUC vērtības mediānu. Lielas zemlīknes laukuma vērtības grupā OS rādītāji bija labāki nekā mazas zemlīknes laukuma vērtības grupā (OS mediāna attiecīgi 9,3 mēneši un 8,1 mēnesis). Visā novērošanas periodā visās zemlīknes laukuma vērtību grupās rādītāji bija labāki nekā placebo grupā. Lielas trifluridīna zemlīknes laukuma vērtības grupā ≥3 pakāpes neitropēnijas sastopamība (47,8 %) bija lielāka nekā zemas trifluridīna zemlīknes laukuma vērtības grupā (30,4 %).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitāte Trifluridīna/tipiracila hidrohlorīda toksikoloģisko novērtēšanu veica ar žurkām, suņiem un pērtiķiem. Identificētie mērķa orgāni bija limfātiskā un asinsrades sistēma un kuņģa-zarnu trakts. Visas pārmaiņas, t.i., leikopēnija, anēmija, kaulu smadzeņu hipoplāzija, atrofiskas izmaiņas limfātiskajos un asinsrades audos un kuņģa zarnu traktā, bija atgriezeniskas 9 nedēļu laikā pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas. Žurkām, kurām lietoja trifluridīnu/tipiracila hidrohlorīdu, novēroja zobu izbalēšanu, lūšanu un maloklūziju; šīs parādības uzskata par specifiskām grauzējiem, kas nav raksturīgas cilvēkiem.
Kancerogenitāte un mutagenitāte
Ilgtermiņa pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu trifluridīna/tipiracila hidrohlorīda iespējamo kancerogenitāti, nav veikti. Trifluridīnam ir pierādīta genotoksiska iedarbība baktēriju reversās mutācijas testā, hromosomu aberāciju testā zīdītāju šūnu kultūrās un peļu mikrokodolu testā. Tāpēc Lonsurf jāuzskata par iespējami kancerogēnu vielu.
Reproduktīvā toksicitāte
Ar dzīvniekiem veikto pētījumu rezultāti neliecina par trifluridīna un tipiracila hidrohlorīda ietekmi uz žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti. Žurku mātītēm novēroto dzelteno ķermeņu un ieligzdojušos embriju skaita palielināšanos, lietojot lielas devas, neuzskatīja par nevēlamu ietekmi (skatīt 4.6. apakšpunktu). Pierādīts, ka grūsnām žurkām Lonsurf izraisa embriju un augļu bojāeju un embriju un augļu toksicitāti, lietojot devas, kas mazākas par klīniskās iedarbības devām. Peri-/postnatālās attīstības toksicitātes pētījumi nav veikti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols
Laktozes monohidrāts Preželatinēta ciete (kukurūzas) Stearīnskābe
Tabletes apvalks
Lonsurf 15 mg/ 6,14 mg apvalkotās tabletes Hipromeloze Makrogols (8000) Titāna dioksīds (E171) Magnija stearāts
Lonsurf 20 mg/ 8,19 mg apvalkotās tabletes
19

Hipromeloze Makrogols (8000) Titāna dioksīds (E171) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Magnija stearāts
Tinte apdrukai
Šellaka Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171) Indigo karmīna alumīnija laka (E132) Karnauba vasks Talks
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
36 mēneši.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas nosacījumi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Alumīnija/alumīnija blisteris ar laminētu mitruma savācēju (kalcija oksīds) ar 10 tabletēm.
Katrā iepakojumā ir 20, 40 vai 60 apvalkoto tablešu.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Pēc rīkošanās ar tabletēm jāmazgā rokas.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes Cedex Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/16/1096/001-006
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
20

Reģistrācijas datums: 2016. gada 25. aprīlis 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS MM/GGGG Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
21

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
22

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Les Laboratoires Servier Industrie 905, route de Saran 45520 Gidy Francija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
23

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
24

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
25

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lonsurf 15 mg/ 6,14 mg apvalkotās tabletes trifluridinum/tipiracilum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 15 mg trifluridīna un 6,14 mg tipiracila (hidrohlorīda veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozes monohidrātu, sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 20 apvalkotās tabletes 40 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
26

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes Cedex Francija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1096/001 20 apvalkotās tabletes EU/1/16/1096/002 40 apvalkotās tabletes EU/1/16/1096/003 60 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Lonsurf 15 mg/6.14 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kas ietver unikālu identifikatoru.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
27

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lonsurf 15 mg/ 6,14 mg tabletes trifluridinum/tipiracilum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Les Laboratoires Servier 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
28

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lonsurf 20 mg/ 8,19 mg apvalkotās tabletes trifluridinum/tipiracilum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 20 mg trifluridīna un 8,19 mg tipiracila (hidrohlorīda veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozes monohidrātu, sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 20 apvalkotās tabletes 40 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
29

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes Cedex Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1096/004 20 apvalkotās tabletes EU/1/16/1096/005 40 apvalkotās tabletes EU/1/16/1096/006 60 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Lonsurf 20 mg/8,19 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kas ietver unikālu identifikatoru.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
30

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lonsurf 20 mg/ 8,19 mg tabletes trifluridinum/tipiracilum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Les Laboratoires Servier 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
31

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
32

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Lonsurf 15 mg/6,14 mg apvalkotās tabletes Lonsurf 20 mg/8,19 mg apvalkotās tabletes
trifluridinum/tipiracilum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. • Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. • Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. • Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. • Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Lonsurf un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Lonsurf lietošanas 3. Kā lietot Lonsurf 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Lonsurf 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Lonsurf un kādam nolūkam to lieto
Lonsurf ir pretvēža ķīmijterapijas veids, kas pieder zāļu grupai, ko sauc par “citostatiskiem antimetabolītu līdzekļiem”.
Lonsurf sastāvā ir divas dažādas aktīvās vielas: trifluridīns un tipiracils. • Trifluridīns aptur vēža šūnu augšanu. • Tipiracils aptur trifluridīna sašķelšanu organismā, palīdzot trifluridīnam ilgāk darboties.
Lonsurf izmanto, lai ārstētu pieaugušos cilvēkus ar resnās vai taisnās zarnas vēzi, ko dažkārt sauc par “kolorektālo” vēzi. • To lieto, ja vēzis ir izplatījies uz citām organisma daļām. • To lieto, ja citi ārstēšanas līdzekļi nav bijuši iedarbīgi vai nav Jums piemēroti.
2. Kas Jums jāzina pirms Lonsurf lietošanas
Nelietojiet Lonsurf šādos gadījumos: • ja Jums ir alerģija pret trifluridīnu vai tipiracilu, vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Nelietojiet Lonsurf, ja iepriekš minētais attiecas uz Jums. Ja šaubāties, pirms Lonsurf lietošanas konsultējieties ar ārstu.
33

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Lonsurf lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu: • ja Jums ir nieru darbības traucējumi; • Jums ir aknu darbības traucējumi. Ja šaubāties, pirms Lonsurf lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ārstēšana var izraisīt šādas blakusparādības (skatīt 4. punktu): • samazināts noteikta leikocītu veida skaits (neitropēnija); šie leikocīti ir svarīgi, lai aizsargātu
organismu pret bakteriālām un sēnīšu infekcijām. Neitropēnijas rezultātā var rasties drudzis (febrila neitropēnija) un asins infekcija (septisks šoks); • samazināts eritrocītu skaits (anēmija); • samazināts trombocītu skaits asinīs (trombocitopēnija); trombocīti ir svarīgi, lai apturētu asiņošanu, un darbojas, salīpot un nosprostojot asinsvadu; • kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi.
Izmeklējumi un pārbaudes Pirms katra Lonsurf cikla ārsts Jums veiks asins analīzes. Jauns cikls sākas ik pēc 4 nedēļām. Šādas analīzes ir nepieciešamas, jo Lonsurf dažkārt var ietekmēt asins šūnas.
Bērni un pusaudži Šīs zāles nav paredzētas lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam. Tas ir tāpēc, ka tās varētu nedarboties vai nebūt drošas.
Citas zāles un Lonsurf Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz bezrecepšu zālēm un augu valsts līdzekļiem. Tas vajadzīgs tādēļ, ka Lonsurf var ietekmēt dažu citu zāļu iedarbību. Tāpat dažas citas zāles var ietekmēt Lonsurf iedarbību. Īpaši pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja lietojat zāles, ko izmanto HIV ārstēšanai, piemēram, zidovudīnu. Tas ir tāpēc, ka zidovudīns var nedarboties tikpat labi, ja Jūs lietojat Lonsurf. Konsultējieties ar ārstu par to, vai pāriet uz citu HIV zāļu lietošanu. Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums (vai ja neesat pārliecināts), pirms Lonsurf lietošanas konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Lonsurf var kaitēt vēl nedzimušam bērnam. Ja Jums iestāsies grūtniecība, Jums un Jūsu ārstam vajadzēs izlemt, vai Lonsurf radītais ieguvums ir lielāks par kaitējuma bērnam risku. Lonsurf lietošanas laikā nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo nav zināms, vai Lonsurf nonāk mātes pienā.
Kontracepcija Šo zāļu lietošanas laikā Jums nedrīkst iestāties grūtniecība. Tas ir tādēļ, ka zāles var kaitēt vēl nedzimušam bērnam. Jums un Jūsu partnerim šo zāļu lietošanas laikā jāizmanto efektīvas kontracepcijas metodes. Jums tas jādara arī 6 mēnešus pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas. Ja Jums vai Jūsu partnerei šajā laikā iestājas grūtniecība, Jums nekavējoties jākonsultējas ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nav zināms, vai Lonsurf ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Nevadiet transportlīdzekļus un neizmantojiet nekādus rīkus vai mehānismus, ja Jums ir simptomi, kas ietekmē Jūsu koncentrēšanās un reakcijas spēju.
Lonsurf satur laktozi Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
34

3. Kā lietot Lonsurf
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Cik daudz jālieto • Ārsts izlems, kāda ir Jums piemērota deva — tā ir atkarīga no Jūsu ķermeņa masas un auguma
garuma. • Ārsts pastāstīts, cik tablešu Jums jālieto katrā reizē. • Jūs lietosiet zāļu devu 2 reizes dienā.
Kā lietot šīs zāles Pirmajās divās nedēļās Jūs lietosiet Lonsurf 10 dienas, un pēc tam būs divu nedēļu pārtraukums. Šādu četru nedēļu periodu sauc par “ciklu”. Konkrētā zāļu lietošanas shēma ir šāda. • 1. nedēļa
- 5 dienas jālieto zāļu deva 2 reizes dienā. - Pēc tam 2 dienu pārtraukums — zāles nav jālieto. • 2. nedēļa - 5 dienas jālieto zāļu deva 2 reizes dienā. - Pēc tam 2 dienu pārtraukums — zāles nav jālieto. • 3. nedēļa - Zāles nav jālieto. • 4. nedēļa - Zāles nav jālieto. Pēc tam atkal sākas jauns 4 nedēļu cikls ar tādu pašu shēmu, kā aprakstīts iepriekš.
Pieejami divi Lonsurf stiprumi. Ārsts var parakstīt abus stiprumus, lai veidotos Jums parakstītā deva.
Šo zāļu lietošana • Šīs zāles jālieto iekšķīgi. • Norijiet tabletes veselas, uzdzerot glāzi ūdens. • Zāles jālieto 1 stundas laikā pēc rīta un vakara ēdienreizes. • Pēc rīkošanās ar šīm zālēm nomazgājiet rokas.
Ja esat lietojis Lonsurf vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis Lonsurf vairāk nekā noteikts, konsultējieties ar ārstu vai nekavējoties dodieties uz slimnīcu. Paņemiet līdzi savu(-s) zāļu iepakojumu(-s).
Ja esat aizmirsis lietot Lonsurf • Ja esat aizmirsis lietot zāļu devu, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. • Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
35

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Šīs zāles var izraisīt šādas blakusparādības.
Nopietnas blakusparādības Nekavējoties vērsieties pie ārsta, ja pamanāt jebkuru no šādām nopietnām blakusparādībām (daudzas no blakusparādībām var konstatēt, veicot laboratoriskus izmeklējumus — piemēram, blakusparādības, kas ietekmē asins šūnas). • Neitropēnija (ļoti bieži), febrila neitropēnija (bieži) un septisks šoks (retāk). Pazīmes ir drebuļi,
drudzis, svīšana vai citas infekcijas pazīmes (skatīt 2. punktu). • Anēmija (ļoti bieži). Pazīmes ir elpas trūkums, nogurums vai bālums (skatīt 2. punktu). • Vemšana (ļoti bieži) un caureja (ļoti bieži), kas, ja ir smagas vai ilgstošas, var izraisīt dehidratāciju. • Smagi kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi: sāpes vēderā (bieži), ascīts (retāk), kolīts (retāk),
akūts pankreatīts (retāk), ileuss (retāk) un subileuss (retāk). Pazīmes ir stipras sāpes kuņģī vai vēderā, kas var būt saistītas ar vemšanu, pilnīgs vai daļējs zarnu nosprostojums, drudzis vai vēdera pietūkums. • Trombocitopēnija (ļoti bieži). Pazīmes ir neparasti asinsizplūdumi vai asiņošana (skatīt 2. punktu). • Plaušu embolija (retāk): asins trombi plaušās. Pazīmes ir elpas trūkums un sāpes krūškurvī vai kājās. • Japānā ziņots par intersticiālu plaušu slimību pacientiem, kuri lietoja šīs zāles. Pazīmes ir apgrūtināta elpošana un elpas trūkums kopā ar klepu vai drudzi. Dažas no šīm nopietnajām blakusparādībām var izraisīt nāvi.
Citas blakusparādības Ja novērojat jebkuru no tālāk minētajām blakusparādībām, pastāstiet par to ārstam. Daudzas no šīm blakusparādībām atklāj laboratoriskajos izmeklējumos — piemēram, tās, kuras ietekmē asins šūnas. Ārsts vērtēs, vai Jūsu analīžu rezultātos neparādās šādas blakusparādības.
Ļoti bieži: var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem • Samazināta ēstgriba. • Izteikts nogurums (nespēks). • Slikta dūša. • Samazināts balto asins šūnu, ko sauc par leikocītiem, skaits — tas var paaugstināt infekciju risku.
Bieži: var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem • Drudzis. • Matu izkrišana. • Ķermeņa masas samazināšanās. • Garšas izmaiņas. • Aizcietējums. • Reibonis, galvassāpes. • Slikta vispārējā pašsajūta (savārgums). • Zems albumīnu vai kopējais olbaltumvielu līmenis asinīs. • Palielināts bilirubīna daudzums asinīs — tas var izraisīt ādas vai acu dzelti. • Palielināts asins šūnu, ko sauc par monocītiem, skaits. • Samazināts balto asins šūnu, ko sauc par limfocītiem, skaits — tas var paaugstināt infekciju risku. • Plaukstu, kāju vai pēdu pietūkums. • Plaukstu delnu un pēdu apakšdaļu apsārtums, pietūkums un sāpes (plaukstu-pēdu sindroms). • Notirpuma sajūta vai tirpšana plaukstās vai pēdās. • Sāpes vai bojājumi mutē. • Gļotādu pietūkums — var būt degunā, mutē, rīklē, acīs, makstī, plaušās vai zarnās. • Paaugstināts aknu enzīmu līmenis.
36

• Olbaltumvielas urīnā. • Izsitumi, niezoša vai plēkšņaina āda, ādas pietvīkums. • Klepus, elpas trūkums, deguna blakusdobumu, rīkles, elpceļu vai plaušu, krūškurvja infekcijas. • Miega vai iemigšanas traucējumi.
Retāk: var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem • Zems vai augsts asinsspiediens. • Asins trombi, piemēram, galvas smadzenēs vai kājās. • Asinsanalīžu rezultāti, kas liecina par asinsreces traucējumiem, kuru dēļ var būt nosliece uz
asiņošanu. • Pamanāmāki sirdspuksti, sāpes krūškurvī. • Patoloģiski paātrināts vai palēnināts pulss. • Izmaiņas sirds aktivitātes pierakstā (EKG — elektrokardiogrammā). • Palielināts leikocītu skaits. • Paaugstināts laktātdehidrogenāzes (LDH) līmenis asinīs. • Zems fosfātu, nātrija, kālija vai kalcija līmenis asinīs. • Samazināts balto asins šūnu, ko sauc par granulocītiem vai monocītiem, skaits — tas var
paaugstināt infekciju risku. • Augsts cukura līmenis asinīs (hiperglikēmija), paaugstināts sāļu, urīnvielas, kreatinīna vai kālija
līmenis Jūsu asinīs. • Asinsanalīžu rezultāti, kas liecina par iekaisumu (palielināts C-reaktīvā proteīna daudzums). • Ausu sāpes. • "Galvas griešanās” sajūta (vertigo). • Tekošs vai asiņojošs deguns, problēmas ar deguna blakusdobumiem. • Kakla sāpes, aizsmakusi balss, problēmas ar balsi. • Acu apsārtums, acu nieze, acu infekcijas, acu asarošana. • Sausas acis. • Redzes traucējumi, piemēram, neskaidra redze, redzes dubultošanās, pavājināta redze, katarakta. • Organisma atūdeņošanās. • Uzpūsts vēders, gāzu izdalīšanās, gremošanas traucējumi. • Sāpes vai iekaisums kuņģa-zarnu traukta augšējā vai apakšējā daļā. • Iekaisums, pietūkums vai asiņošana zarnu traktā. • Iekaisums un infekcija zarnu traktā. • Iekaisums vai palielināts skābes daudzums kuņģī vai barības vadā, atvilnis. • Sāpīga mēle, polipi mutes dobumā, čūlas mutes dobumā, rīstīšanās. • Nepatīkami smakojoša elpa, zobu kariess, zobu vai smaganu bojājumi, asiņojošas smaganas,
smaganu infekcijas. • Sausa āda. • Pietūkums vai sāpes locītavās vai kāju īkšķos. • Sāpes vai smaguma sajūta rokās vai kājās. • Sāpes, tajā skaitā vēža izraisītas sāpes. • Kaulu sāpes, muskuļu sāpes, muskuļu vājums vai spazmas, sāpes cīpslās, nervos vai saitēs. • Salšanas sajūta vai salšana. • Roze (sāpes un pūslīšveida izsitumi uz ādas virs nervu ceļiem, ko skāris Herpes zoster vīrusa
izraisīts nervu iekaisums). • Aknu bojājums. • Žultsvadu iekaisums vai infekcija, žultsvadu diametra palielināšanās. • Nieru mazspēja. • Infekcijas: bakteriālas, vīrusu vai sēnīšu. • Urīnpūšļa iekaisums vai infekcija. • Izmaiņas urīna analīžu rezultātos, asinis urīnā. • Urinēšanas traucējumi (urīna aizture), nespēja kontrolēt urīnpūsli (urīna nesaturēšana). • Atlēta pēda — pēdu sēnīšu infekcija, rauga sēnīšu infekcijas. • Šķidruma uzkrāšanās plaušās.
37

• Menstruālā cikla izmaiņas. • Trauksmainība. • Ģībonis (sinkope). • Dedzinoša sajūta, nepatīkama, pastiprināta pieskāriena sajūta, pieskāriena sajūtas zudums vai citi
mazāk smagi neiroloģiski traucējumi. • Virs ādas virsmas pacelti, niezoši izsitumi, apsārtusi āda, tulznas, ādas lobīšanās, nātrene, pinnes. • Pastiprināta svīšana, jutīgums pret gaismu, nagu bojājumi.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Lonsurf
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz ārējās kastītes pēc "Derīgs līdz" vai blistera pamatnes pēc "EXP". Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas nosacījumi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Lonsurf satur Lonsurf 15 mg/ 6,14 mg tablete • Aktīvās vielas ir trifluridīns un tipiracils. Katra tablete satur 15 mg trifluridīna un 6,14 mg
tipiracila. • Citas sastāvdaļas ir:
- Tabletes kodols: laktozes monohidrāts, preželatinēta ciete (kukurūzas) un stearīnskābe. - Tabletes apvalks: hipromeloze, makrogols (8000), titāna dioksīds (E171) un magnija stearāts. - Tinte apdrukai: šellaka, sarkanais dzelzs oksīds (E172), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), titāna
dioksīds (E171), indigo karmīna alumīnija laka (E132), karnauba vasks un talks.
Lonsurf 20 mg/ 8,19 mg tablete • Aktīvās vielas ir trifluridīns un tipiracils. Katra tablete satur 20 mg trifluridīna un 8,19 mg
tipiracila. • Citas sastāvdaļas ir:
- Tabletes kodols: laktozes monohidrāts, preželatinēta ciete (kukurūzas) un stearīnskābe. - Tabletes apvalks: hipromeloze, makrogols (8000), titāna dioksīds (E171), sarkanais dzelzs
oksīds (E172) un magnija stearāts. - Tinte apdrukai: šellaka, sarkanais dzelzs oksīds (E172), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), titāna
dioksīds (E171), indigo karmīna alumīnija laka (E132), karnauba vasks un talks.
Lonsurf ārējais izskats un iepakojums Lonsurf 15 mg/ 6,14 mg ir balta, abpusēji izliekta, apaļa apvalkotā tablete, kurai ar pelēku tinti vienā pusē uzdrukāts “15”, bet otrā pusē — “102” un “15 mg”.
Lonsurf 20 mg/ 8,19 mg ir gaiši sarkana, abpusēji izliekta, apaļa apvalkotā tablete, kurai ar pelēku tinti vienā pusē uzdrukāts “20”, bet otrā pusē — “102” un “20 mg”.
38

Katrā iepakojumā ir 20 apvalkoto tablešu (2 blisteri ar 10 tabletēm katrā) vai 40 apvalkoto tablešu (4 blisteri ar 10 tabletēm katrā), vai 60 apvalkoto tablešu (6 blisteri ar 10 tabletēm katrā).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes Cedex Francija

Ražotājs Les Laboratoires Servier Industrie 905, route de Saran 45520 Gidy Francija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien S.A. Servier Benelux N.V. Tel: +32 (0)2 529 43 11

Lietuva UAB “SERVIER PHARMA” Tel: +370 (5) 2 63 86 28

България Сервие Медикал ЕООД Тел.: +359 2 921 57 00

Luxembourg/Luxemburg S.A. Servier Benelux N.V. Tel: +32 (0)2 529 43 11

Česká republika Servier s.r.o. Tel: +420 222 118 111

Magyarország Servier Hungaria Kft. Tel: +36 1 238 7799

Danmark Servier Danmark A/S Tlf: +45 36 44 22 60

Malta GALEPHARMA Ltd Tel: +(356) 21 247 082

Deutschland Servier Deutschland GmbH Tel: +49 (0)89 57095 01

Nederland Servier Nederland Farma B.V. Tel: +31 (0)71 5246700

Eesti Servier Laboratories OÜ Tel:+ 372 664 5040

Norge Servier Danmark A/S Tlf: +45 36 44 22 60

Eλλάδα ΣΕΡΒΙΕ ΕΛΛΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΠΕ Τηλ: +30 210 939 1000

Österreich Servier Austria GmbH Tel: +43 (1) 524 39 99

España Laboratorios Servier S.L. Tel: +34 91 748 96 30

Polska Servier Polska Sp. z o.o. Tel: +48 (0) 22 594 90 00

France Les Laboratoires Servier Tel: +33 (0)1 55 72 60 00

Portugal Servier Portugal, Lda Tel.: +351 21 312 20 00

39

Hrvatska Servier Pharma, d. o. o. Tel.: +385 (0)1 3016 222
Ireland Servier Laboratories (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0)1 663 8110
Ísland Servier Laboratories c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Italia Servier Italia S.p.A. Tel: +39 06 669081
Κύπρος C.A. Papaellinas Ltd. Τηλ: +357 22741741
Latvija SIA Servier Latvia Tel.: +371 67502039

România Servier Pharma SRL Tel: +4 021 528 52 80
Slovenija Servier Pharma d. o. o. Tel.: +386 (0)1 563 48 11
Slovenská republika Servier Slovensko spol. s r.o. Tel.:+421 (0) 2 5920 41 11
Suomi/Finland Servier Finland Oy P. /Tel: +358 (0)9 279 80 80
Sverige Servier Sverige AB Tel : +46 (0)8 522 508 00
United Kingdom Servier Laboratories Ltd Tel: +44 (0)1753 666409

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

40