Lixiana

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Lixiana 15 mg apvalkotās tabletes Lixiana 30 mg apvalkotās tabletes Lixiana 60 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra 15 mg apvalkotā tablete satur 15 mg edoksabāna (edoxaban) (tozilāta veidā). Katra 30 mg apvalkotā tablete satur 30 mg edoksabāna (edoxaban) (tozilāta veidā). Katra 60 mg apvalkotā tablete satur 60 mg edoksabāna (edoxaban) (tozilāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete. 15 mg apvalkotā tablete: oranžas, apaļas apvalkotās tabletes (diametrs 6,7 mm) ar iespiestu uzrakstu „DSC L15”. 30 mg apvalkotā tablete: rozā, apaļas apvalkotās tabletes (diametrs 8,5 mm) ar iespiestu uzrakstu „DSC L30”. 60 mg apvalkotā tablete: dzeltenas, apaļas apvalkotās tabletes (diametrs 10,5 mm) ar iespiestu uzrakstu „DSC L60”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pieaugušiem pacientiem ar nevalvulāras izcelsmes priekškambaru mirgošanu (NVPM) un vienu vai vairākiem riska faktoriem, tādiem kā sastrēguma sirds mazspēja, hipertensija, vecums ≥75 gadi, cukura diabēts, insults vai tranzitora išēmiska lēkme (TIL) anamnēzē.
Dziļo vēnu trombozes (DVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse pieaugušajiem (informāciju par hemodinamiski nestabiliem PE pacientiem skatīt 4.4. apakšpunktā).
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse Ieteicamā deva ir 60 mg edoksabāna vienreiz dienā. Edoksabāna terapija NVPM pacientiem jāturpina ilgstoši.
2

DVT ārstēšana, PE ārstēšana un recidivējošas DVT un PE (VTE) profilakse Ieteicamā deva ir 60 mg edoksabāna vienreiz dienā pēc sākotnēji parenterāli lietota antikoagulanta vismaz 5 dienas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Edoksabānu un sākotnēji parenterāli lietotu antikoagulantu nedrīkst ievadīt vienlaikus. Terapijas ilgums DVT un PE (venozā trombembolija – VTE) ārstēšanai un recidivējošas VTE profilaksei jāizvēlas individuāli pēc rūpīgas ārstēšanas ieguvumu un asiņošanas riska izvērtēšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Īslaicīgu terapiju (vismaz 3 mēneši) piemēro pārejošu riska faktoru gadījumā (piemēram, nesena ķirurģiska operācija, trauma, imobilizācija), un ilgstošāku terapiju piemēro pastāvīgu riska faktoru vai idiopātiskas DVT vai PE gadījumā.
NVPM un VTE gadījumā ieteicamā deva ir 30 mg edoksabāna vienreiz dienā pacientiem, kam ir vismaz viens no tālāk norādītajiem klīniskajiem faktoriem.
• Vidēji smagi vai smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss (CrCL) 15–50 ml/min). • Maza ķermeņa masa ≤60 kg. • P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoru – ciklosporīna, dronedarona, eritromicīna vai ketokonazola –
vienlaicīga lietošana.

1. tabula. Devu pārskats NVPM un VTE (DVT un PE) gadījumā Devu pārskata norādījumi

Ieteicamā deva

60 mg vienreiz dienā

Ieteikumi par devu pacientiem ar vismaz vienu no šiem klīniskajiem faktoriem

Nieru darbības traucējumi Vidēji smagi vai smagi (CrCL 15–50 ml/min)

Maza ķermeņa masa P-gp inhibitori

≤60 kg
Ciklosporīns, dronedarons, eritromicīns vai ketokonazols

30 mg vienreiz dienā

Izlaista deva Ja Lixiana devas lietošana tiek izlaista, deva jālieto nekavējoties un tad nākamajā dienā jāturpina lietot parastā zāļu deva vienu reizi dienā atbilstoši ieteikumiem. Pacients vienā dienā nedrīkst lietot dubultu parakstīto devu, lai aizstātu izlaisto devu.

Lietoto zāļu maiņa uz un no Lixiana Pacientiem ar NVPM un VTE svarīga ir nepārtraukta antikoagulantu terapija. Iespējamas situācijas, kad attaisnojama antikoagulantu terapijas maiņa (2. tabula).

3

2. tabula. Lietoto zāļu maiņa
No K vitamīna antagonists
(KVA) Iekšķīgi lietojami antikoagulanti, izņemot KVA • Dabigatrāns • Rivaroksabāns • Apiksabāns
Parenterāli ievadāmi antikoagulanti

Lietoto zāļu maiņa uz Lixiana

Uz Lixiana Lixiana
Lixiana

Ieteikums
KVA lietošanu pārtrauc un sāk lietot Lixiana, kad starptautiskais standartizētais koeficients (international normalised ratio – INR) ir ≤2,5.
Dabigatrāna, rivaroksabāna vai apiksbāna lietošanu pārtrauc un nākamās iekšķīgi lietojamā antikoagulanta devas paredzētajā laikā sāk lietot Lixiana (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Šīs zāles nedrīkst lietot vienlaikus. Subkutāni ievadāms antikoagulants (t. i.: mazmolekulārais heparīns, fondaparinukss): Subkutāni ievadāmā antikoagulanta lietošanu pārtrauc un nākamās plānotās subkutāni ievadāmā antikoagulanta devas paredzētajā laikā sāk lietot Lixiana. Intravenozi ievadāms nefrakcionētais heparīns (NFH): Pārtrauc infūziju un pēc 4 stundām sāk lietot Lixiana.

4

No
Lixiana
Lixiana Lixiana

Lietoto zāļu maiņa no Lixiana

Uz

Ieteikums

Laikā, kad pāriet no Lixiana lietošanas uz KVA, antikoagulantu iedarbība var būt nepietiekama. Ik reizi, pārejot uz cita antikoagulanta lietošanu, jānodrošina nepārtraukta piemērota terapija ar antikoagulantiem.

Iekšķīgas lietošanas izvēle. Pacientiem, kas pašlaik lieto 60 mg devu, nozīmē Lixiana 30 mg devu vienreiz dienā kopā ar piemērotu KVA devu.

K vitamīna antagonists (KVA)

Pacientiem, kas pašlaik lieto 30 mg devu (jo viņiem ir vismaz viens no šādiem klīniskajiem faktoriem: vidēji smagi vai smagi nieru darbības traucējumi (CrCL 15–50 ml/min), maza ķermeņa masa vai zāles lieto kopā ar noteiktiem P-gp inhibitoriem), nozīmē Lixiana devu 15 mg vienreiz dienā kopā ar piemērotu KVA devu.
Pacientiem nav jālieto KVA piesātinošā deva ar mērķi ātri sasniegt stabilu INR no 2 līdz 3. Ir ieteicams ņemt vērā KVA uzturošo devu un to, vai pacients iepriekš lietoja kādu KVA, vai izmantot spēkā esošo KVA terapijas algoritmu, kas orientēts uz INR, saskaņā ar vietējo praksi.
Tiklīdz sasniegts INR ≥ 2,0, Lixiana lietošana jāpārtrauc. Lielākajai daļai pacientu (85%) INR ≥ 2,0 jāspēj sasniegt 14 dienās, vienlaicīgi lietojot Lixiana un KVA. Pēc 14 dienām Lixiana lietošanu ieteicams pārtraukt un turpināt KVA titrēšanu, līdz sasniegts INR starp 2 un 3.
Ir ieteicams, ka pirmajās 14 vienlaicīgas terapijas dienās INR tiek mērīts vismaz 3 reizes tieši pirms Lixiana dienas devas lietošanas, lai mazinātu Lixiana ietekmi uz INR mērījumiem. Lixiana un KVA vienlaicīga lietošana pēc Lixiana devas var INR palielināt par 46%.

Iekšķīgi lietojami antikoagulanti, izņemot KVA
Parenterāli ievadāmi antikoagulanti

Parenterālas lietošanas izvēle. Pārtrauc lietot Lixiana un nākamās paredzētās Lixiana devas laikā nozīmē parenterāli ievadāmu antikoagulantu un KVA. Kad sasniegts stabils INR ≥ 2,0, jāpārtrauc lietot parenterāli ievadāmais antikoagulants un jāturpina lietot KVA.
Pārtrauc lietot Lixiana un nākamās paredzētās Lixiana devas laikā sāk lietot ne-KVA antikoagulantu.
Šos līdzekļus nedrīkst lietot vienlaikus. Pārtrauc lietot Lixiana un nākamās paredzētās Lixiana devas laikā sāk lietot parenterāli ievadāmu antikoagulantu.

5

Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības novērtēšana: • Pirms Lixiana terapijas uzsākšanas visiem pacientiem ir jānovērtē nieru darbība, aprēķinot
kreatinīna klīrensu (CrCL), lai izslēgtu pacientus ar nieru slimību terminālā stadijā (t. i., CrCL < 15 ml/min), lai lietotu pareizu Lixiana devu pacientiem ar CrCL 15–50 ml/min (30 mg reizi dienā) un CrCL > 50 ml/min (60 mg reizi dienā), kā arī lai izlemtu par Lixiana lietošanu pacientiem ar paaugstinātu kreatinīna klīrensu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
• Nieru darbība ir jānovērtē arī, ja terapijas laikā rodas aizdomas par izmaiņām nieru darbībā (t. i., hipovolēmija, dehidratācija, kā arī gadījumā, ja vienlaicīgi lieto noteiktas zāles).
Nieru darbības (CrCL ml/min) novērtēšanai izmantotā metode Lixiana klīniskās izstrādes laikā bija Kokrofta-Golta (Cockcroft-Gault metode). Formula ir šāda:
• kreatinīnam µmol/l: 1,23 × (140-vecums [gados]) × masa [kg] (× 0,85 sievietēm) kreatinīna līmenis serumā [µmol/l]
• kreatinīnam mg/dl: (140-vecums [gados]) × masa [kg] (× 0,85 sievietēm) 72 × kreatinīna līmenis serumā [mg/dl]
Šī metode ir ieteicama, novērtējot pacientu CrCL pirms Lixiana terapijas un tās laikā.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (CrCL >50–80 ml/min) ieteicamā deva ir 60 mg Lixiana vienreiz dienā.
Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL 15-50 ml/min) ieteicamā deva ir 30 mg Lixiana vienreiz dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pacientiem ar terminālu nieru mazspēju (TNM) (CrCL <15 ml/min) vai kam veic dialīzi, Lixiana lietot nav ieteicams (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Lixiana ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimību, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgu asiņošanas risku (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Lixiana lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicamā deva ir 60 mg Lixiana vienreiz dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem Lixiana jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacienti ar paaugstinātiem aknu enzīmu (ALT/AST >2 x ULN) vai kopējā bilirubīna ≥1,5 x ULN rādītājiem tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem. Tāpēc šajā populācijā Lixiana jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Pirms Lixiana izvēles ārstēšanai jāpārbauda aknu funkciju rādītāji.
Ķermeņa masa Pacientiem ar ķermeņa masu ≤60 kg ieteicamā deva ir 30 mg Lixiana vienreiz dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
6

Gados vecāki cilvēki Deva nav jāsamazina (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Dzimums Deva nav jāsamazina (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Lixiana lietošana vienlaikus ar P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoriem Pacientiem, kas vienlaikus lieto Lixiana un P-gp inhibitorus ciklosporīnu, dronedaronu, eritromicīnu vai ketokonazolu, ieteicamā deva ir 30 mg Lixiana vienreiz dienā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Vienlaikus lietojot amiodaronu, hinidīnu vai verapamilu, deva nav jāsamazina (skatīt 4.5. apakšpunktu). Lixiana lietošana kopā ar citiem P-gp inhibitoriem, tostarp HIV proteāzes inhibitoriem, nav pētīta.
Pediatriskā populācija Lixiana drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem, kas nav sasnieguši 18 gadu vecumu, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Pacienti, kam paredzēta kardioversija Lixiana lietošanu var sākt vai turpināt pacientiem, kam, iespējams, vajadzīga kardioversija. Transezofageālas ehokardiogrammas (TEE) vadītas kardioversijas gadījumā pacientiem, kas iepriekš nav ārstēti ar antikoagulantiem, Lixiana lietošana jāsāk vismaz 2 stundas pirms kardioversijas, lai nodrošinātu adekvātu antikoagulāciju (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Kardioversija jāveic ne vēlāk kā 12 stundas pēc Lixiana devas lietošanas procedūras dienā. Visiem pacientiem, kam paredzēta kardioversija: pirms kardioversijas jālūdz apstiprinājums, ka pacients Lixiana lietojis pēc norādījumiem. Lēmumiem par ārstēšanas sākšanu un ilgumu jāatbilst vispārpieņemtajām vadlīnijām par antikoagulantu lietošanu pacientiem, kam paredzēta kardioversija.
Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai. Lixiana var lietot ēdienreizes laikā vai tukšā dūšā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
• Klīniski nozīmīga aktīva asiņošana.
• Aknu slimība, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgu asiņošanas risku.
• Brūce vai stāvoklis, ja tie uzskatāmi par nozīmīgu masīvas asiņošanas risku. Tie var būt esoša vai nesen bijusi gastrointestināla čūla, ļaundabīgi jaunveidojumi ar paaugstinātu asiņošanas risku, nesena galvas vai muguras smadzeņu trauma, nesena smadzeņu, muguras smadzeņu vai acs ķirurģiska operācija, nesena intrakraniāla asiņošana, pierādīta vai iespējama barības vada vēnu varikoze, arteriovenozas malformācijas, asinsvadu aneirismas vai smagas intraspinālas vai intracerebrālas asinsvadu anomālijas.
• Nekontrolēta smaga hipertensija.
• Vienlaicīga ārstēšana ar kādu citu antikoagulantu, piemēram, nefrakcionētu heparīnu (NFH), zemas molekulmasas heparīniem (enoksaparīnu, dalteparīnu u. tml.), heparīna derivātiem (fondaparinuksu u. tml.), iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem (varfarīnu, dabigatrāna eteksilātu, rivaroksabānu, apiksabānu u. tml.), izņemot īpašos gadījumos, kad tiek mainīta iekšķīgi lietojamu antikoagulantu terapija (skatīt 4.2. apakšpunktu) vai kad NFH tiek lietots devās, kas nepieciešamas centrālā venozā vai arteriālā katetra caurejamības nodrošināšanai (skatīt 4.5. apakšpunktu).
• Grūtniecība un barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).
7

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lixiana 15 mg nav paredzēts lietot kā monoterapiju, jo tad var mazināties efektivitāte. Tas paredzēts tikai laikā, kamēr pāriet no Lixiana 30 mg lietošanas (pacienti ar vienu vai vairākiem klīniskiem faktoriem, kas pastiprina iedarbību; skatīt 1. tabulu) uz KVA kopā ar piemērotu KVA devu (skatīt 2. tabulu 4.2. apakšpunktā).
Asiņošanas risks Edoksabāns paaugstina asiņošanas risku un var izraisīt smagu, iespējami letālu asiņošanu. Ieteicams Lixiana līdzīgi citiem antikoagulantiem īpaši uzmanīgi lietot pacientiem ar paaugstinātu asiņošanas risku. Lixiana lietošana jāpārtrauc, ja sākas nopietna asiņošana (skatīt 4.8. un 4.9. apakšpunktu).
Klīniskajos pētījumos gļotādas asiņošana (piemēram, deguna, kuņģa-zarnu trakta, uroģenitāla) un anēmija biežāk tika novērota ilgstošas edoksabāna terapijas laikā, salīdzinot ar KVA terapiju. Tādējādi tiek atzīts, ka papildus atbilstošai klīniskai novērošanai hemoglobīna/hematokrīta laboratorijas testi var būt lietderīgi, lai noteiktu slēptu asiņošanu.
Dažām pacientu apakšgrupām, kā tas sīkāk aprakstīts turpmāk, ir palielināts asiņošanas risks. Šie pacienti ir rūpīgi jānovēro, lai konstatētu asiņošanas un anēmijas pazīmes un simptomus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Neizskaidrojamam hemoglobīna līmeņa vai asinsspiediena pazeminājumam jākalpo par norādi, ka jāmeklē asiņošanas vieta.
Edoksabāna antikoagulanta iedarbība nav precīzi kontrolējama ar standarta laboratorijas testiem. Edoksabānam specifisks pretējas antikoagulācijas iedarbības līdzeklis nav pieejams (skatīt 4.9. apakšpunktu).
Hemodialīze nozīmīgi neveicina edoksabāna klīrensu (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki Lixiana un acetilsalicilskābes (ASS) vienlaicīga lietošana gados vecākiem pacientiem jāizvērtē piesardzīgi, jo ir potenciāli lielāks asiņošanas risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Plazmas AUC pacientiem ar viegliem (CrCL >50–80 ml/min), vidēji smagiem (CrCL 30–50 ml/min) un smagiem (CrCL <30 ml/min, bet netiek veikta dialīze) nieru darbības traucējumiem bija attiecīgi par 32%, 74% un 72% lielāks nekā pacientiem ar normālu nieru darbību (informāciju par devu samazināšanu skatīt 4.2. apakšpunktā).
Pacientiem ar terminālu nieru mazspēju vai kam veic dialīzi, Lixiana nav ieteicams (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbība NVPM Tika novērots, ka, salīdzinot ar labi kontrolētu varfarīna terapiju, edoksabāna efektivitāte, palielinoties kreatinīna klīrensam, samazinājās (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tādēļ edoksabāns pacientiem ar NVPM un augstu kreatinīna klīrensu ir jālieto tikai pēc rūpīgas individuālas trombembolijas un asiņošanas riska izvērtēšanas.
Nieru darbības novērtēšana: CrCL ir jākontrolē visiem pacientiem terapijas sākumā un pēc tam, kad klīniski indicēts (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Lixiana nav ieteicams (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem Lixiana jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
8

Pacienti ar paaugstinātiem aknu enzīmu (ALT/AST >2 x ULN) vai kopējā bilirubīna ≥1,5 x ULN rādītājiem tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem. Tāpēc šajā populācijā Lixiana jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Pirms Lixiana izvēles ārstēšanai jāpārbauda aknu funkciju rādītāji. Pacientiem pēc ārstēšanas ar Lixiana 1 gadu ieteicama periodiska aknu funkciju kontrole.
Zāļu lietošanas pārtraukšana ķirurģisku operāciju un citu manipulāciju gadījumā Ja antikoagulantu terapija jāpārtrauc, lai mazinātu asiņošanas risku ķirurģisku vai citu procedūru gadījumā, Lixiana lietošana jāpārtrauc iespējami drīzāk un, ieteicams, vismaz 24 stundas pirms procedūras.
Lemjot par to, vai procedūra jāatliek, līdz būs pagājušas 24 stundas pēc pēdējās Lixiana devas, jāizvērtē palielinātais asiņošanas risks attiecībā pret manipulācijas neatliekamību. Lixiana lietošana jāatsāk pēc iespējas ātrāk pēc ķirurģiskās vai citas procedūras, tiklīdz ir nodrošināta pietiekoša hemostāze, ņemot vērā, ka laiks līdz edoksabāna antikoagulanta terapeitiskās iedarbības sākumam ir 1-2 stundas. Ja ķirurģiskās manipulācijas laikā vai pēc tās iekšķīgi lietojamas zāles nevar lietot, jāapsver parenterāla antikoagulanta ievadīšana un pēc tam jāpāriet uz iekšķīgu Lixiana lietošanu vienreiz dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar citām zālēm, kas ietekmē hemostāzi Hemostāzi ietekmējošu zāļu vienlaikus lietošana var paaugstināt asiņošanas risku. Tās ir, piemēram, acetilsalicilskābe (ASS), P2Y12 trombocītu inhibitori, citi antitrombotiskie līdzekļi, fibrinolītiskie līdzekļi, selektīvie serotonīna atpakaļsaistīšanas inhibitori (SSRI) vai serotonīna–norepinefrīna atpakaļsaistīšanas inhibitori (SNRI) un pastāvīgi lietojami nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NSPL) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Protezēti sirds vārstuļi un vidēji smaga līdz smaga mitrāla stenoze Edoksabāns nav pētīts pacientiem ar mehāniskiem sirds vārstuļiem, pacientiem pirmajos 3 mēnešos pēc bioprotezēta sirds vārstuļa implantācijas, ar priekškambaru mirgošanu vai bez tās, kā arī pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu mitrālu stenozi. Tāpēc šiem pacientiem edoksabānu nav ieteicams lietot.
Hemodinamiski nestabili PE pacienti vai pacienti, kam nepieciešama trombolīze vai plaušu embolektomija Lixiana nav ieteicams kā alternatīva nefrakcionētajam heparīnam pacientiem ar plaušu emboliju, kas ir hemodinamiski nestabili vai kam var veikt trombolīzi vai plaušu embolektomiju, jo edoksabāna drošums un efektivitāte šādās klīniskās situācijās nav pierādīta.
Pacienti ar aktīvu vēzi Edoksabāna efektivitāte un drošums VTE ārstēšanā un/vai profilaksē pacientiem ar aktīvu vēzi nav noteikts.
Pacienti ar antifosfolipīdu sindromu Tiešas darbības perorālie antikoagulanti (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), ieskaitot edoksabānu, nav ieteicami pacientiem, kuriem anamnēzē ir tromboze un kuriem ir diagnosticēts antifosfolipīdu sindroms. Īpaši pacientiem, kuri ir trīskārši pozitīvi (gan uz lupus antikoagulantiem, gan antikardiolipīna antivielām, gan arī uz anti-bēta-2-glikoproteīna I antivielām), ārstēšana ar DOAC var būt saistīta ar paaugstinātu recidivējošu trombozes gadījumu skaitu salīdzinājumā ar K vitamīna antagonistu terapiju.
Laboratoriskie koagulācijas rādītāji Lai gan edoksabāna terapijas gadījumā nav nepieciešama regulāra novērošana, efektu uz antikoagulāciju var novērtēt, izmantojot kalibrētu kvantitatīvu anti-Xa testu, kas var palīdzēt kā informācijas avots klīnisku lēmumu pieņemšanā noteiktās situācijās, piemēram, pārdozēšanas vai akūtas ķirurģiskas operācijas gadījumā (skatīt arī 5.2. apakšpunktu).
Edoksabāns FXa inhibīcijas rezultātā paildzina standarta recēšanas testus, piemēram, protrombīna laiku (PL), INR un aktivētā parciālā tromboplastīna laiku (aPTL). Tomēr, lietojot plānoto terapeitisko
9

devu, izmaiņas šajos asinsreces testos ir nelielas un tām raksturīga augstas pakāpes variabilitāte, tāpēc tās nav noderīgas edoksabāna antikoagulanta iedarbības kontrolei.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Edoksabāns uzsūcas galvenokārt kuņģa-zarnu trakta (KZT) augšējā daļā. Tāpēc zāles vai slimības, kas pastiprina kuņģa iztukšošanos un zarnu motilitāti, var mazināt edoksabāna šķīšanu un uzsūkšanos.
P-gp inhibitori Edoksabāns ir izplūdes transportproteīna P-gp substrāts. Farmakokinētikas (FK) pētījumos edoksabāna lietošana vienlaikus ar P-gp inhibitoriem ciklosporīnu, dronedaronu, eritromicīnu, ketokonazolu, hinidīnu vai verapamilu paaugstināja edoksabāna koncentrāciju plazmā. Lai edoksabānu varētu lietot vienlaikus ar ciklosporīnu, dronedaronu, eritromicīnu vai ketokonazolu, deva jāsamazina līdz 30 mg vienreiz dienā. Lai edoksabānu varētu lietot vienlaikus ar hinidīnu, verapamilu vai amiodaronu, deva nav jāsamazina – to pamato klīniskie dati (skatīt 4.2. apakšpunktu). Edoksabāna lietošana kopā ar citiem P-gp inhibitoriem, tostarp HIV proteāzes inhibitoriem, nav pētīta.
Ja vienlaikus lieto tālāk norādītos P-gp inhibitorus, jālieto Lixiana 30 mg vienreiz dienā.
• Ciklosporīns. Vienlaikus lietota viena ciklosporīna 500 mg deva un viena edoksabāna 60 mg deva edoksabāna AUC un Cmax palielināja attiecīgi par 73% un 74%.
• Dronedarons. Dronedarons 400 mg divreiz dienā 7 dienas un vienlaikus lietota viena edoksabāna 60 mg deva 5. dienā edoksabāna AUC un Cmax palielināja attiecīgi par 85% un 46%.
• Eritromicīns. Eritromicīns 500 mg četras reizes dienā 8 dienas un vienlaikus lietota viena edoksabāna 60 mg deva 7. dienā edoksabāna AUC un Cmax palielināja attiecīgi par 85% un 68%.
• Ketokonazols. Ketokonazols 400 mg vienreiz dienā 7 dienas un vienlaikus lietota viena edoksabāna 60 mg deva 4. dienā edoksabāna AUC un Cmax palielināja attiecīgi par 87% un 89%.
Ja vienlaikus lieto tālāk norādītos P-gp inhibitorus, ieteicams lietot Lixiana 60 mg vienreiz dienā.
• Hinidīns. Hinidīns 300 mg vienreiz dienā 1. un 4. dienā un trīsreiz dienā 2. un 3. dienā un vienlaikus lietota viena edoksabāna 60 mg deva 3. dienā edoksabāna AUC 24 stundu gaitā palielināja par 77% un Cmax paaugstināja par 85%.
• Verapamils. Verapamils 240 mg vienreiz dienā 11 dienas un vienlaikus lietota viena edoksabāna 60 mg deva 10. dienā edoksabāna AUC un Cmax palielināja par apmēram 53%.
• Amiodarons. Vienlaikus lietots amiodarons 400 mg vienreiz dienā un edoksabāns 60 mg vienreiz dienā AUC palielināja par 40%, bet Cmax – par 66%. To neuzskatīja par klīniski nozīmīgu. Pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” par NVPM iegūtie efektivitātes un drošuma rādītāji bija līdzīgi gan pacientiem, kas vienlaikus lietoja amiodaronu, gan pacientiem, kas to nelietoja.
P-gp induktori Edoksabāna vienlaicīga lietošana ar P-gp inducētāju rifampicīnu izraisīja edoksabāna vidējās AUC vērtības samazināšanos un īsāku eliminācijas pusperiodu, kā arī iespējamu farmakodinamiskās iedarbības samazināšanos. Edoksabāna vienlaicīga lietošana ar citiem P-gp inducētājiem (piemēram, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls vai asinszāle (Hypericum perforatum)) var izraisīt edoksabāna koncentrācijas samazināšanos plazmā. Edoksabāns jālieto piesardzīgi, ja to izmanto kopā ar P-gp induktoriem.
P-gp substrāti Digoksīns. Edoksabāns 60 mg vienreiz dienā no 1. līdz 14. dienai un vienlaikus lietotas vairākas dienas devas digoksīna 0,25 mg divreiz dienā (8. un 9. dienā) un 0,25 mg vienreiz dienā (no 10. līdz 14. dienai) edoksabāna Cmax paaugstināja par 17%, bet AUC un klīrensu caur nierēm pēc līdzsvara koncentrācijas sasniegšanas nozīmīgi neietekmēja. Edoksabāna ietekmes uz digoksīna farmakokinētiku pārbaudē secināja, ka digoksīna Cmax paaugstinājās par apmēram 28% un AUC - par 7%. To neuzskatīja par klīniski nozīmīgu. Deva nav jāmaina, ja Lixiana lieto kopā ar digoksīnu.
10

Antikoagulanti, antiagreganti, NSPL un SSRI/SNRI Antikoagulanti. Edoksabāna lietošana vienlaikus ar citiem antikoagulantiem ir kontrindicēta paaugstinātā asiņošanas riska dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Acetilsalicilskābe (ASS). Vienlaikus lietojot ASS (100 mg vai 325 mg) un edoksabānu, asiņošanas laiks bija ilgāks nekā tad, ja lietoja tikai vienas no šīm zālēm. Vienlaikus lietojot lielu devu ASS (325 mg), edoksabāna līdzsvara koncentrācijas Cmax un AUC paaugstinājās attiecīgi par 35% un 32%. Nav ieteicams vienlaikus pastāvīgi lietot lielu devu ASS (325 mg) un edoksabānu. Vienlaicīgai ASA lietošanai lielākā devā par 100 mg jānotiek tikai medicīniskā uzraudzībā.
Klīniskajos pētījumos bija atļauts vienlaikus lietot ASS (mazu devu ≤100 mg/dienā), citus antiagregantus un tienopiridīnus, kā rezultātā apmēram 2 reizes biežāk novēroja masīvu asiņošanu nekā tad, ja šos līdzekļus nelietoja vienlaikus, lai gan edoksabāna un varfarīna grupās šis rādītājs bija līdzīgs (skatīt 4.4. apakšpunktu). Mazas devas ASS (≤100 mg) vienlaikus lietošana neietekmēja edoksabāna maksimālo vai kopējo iedarbību ne pēc vienas devas, ne pēc līdzsvara koncentrācijas sasniegšanas. Edoksabānu var lietot vienlaikus ar mazu devu ASS (≤100 mg/dienā).
Trombocītu inhibitori. Pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” bija atļauta vienlaicīga tienopiridīnu (piemēram, klopidogrela) monoterapija, kā rezultātā biežāk novēroja klīniski nozīmīgu asiņošanu, lai gan, lietojot edoksabānu, asiņošanas risks bija mazāks, salīdzinot ar varfarīna lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pieredze edoksabāna lietošanā kopā ar diviem antiagregantiem vai fibrinolītiskiem līdzekļiem ir ļoti ierobežota.
NSPL. Vienlaikus lietojot naproksēnu un edoksabānu, asiņošanas laiks bija ilgāks nekā tad, ja lietoja tikai vienas no šīm zālēm. Naproksēns neietekmēja edoksabāna Cmax un AUC. Klīniskajos pētījumos, vienlaikus lietojot NSPL, biežāk novēroja klīniski nozīmīgu asiņošanu. Nav ieteicams pastāvīgi lietot NSPL kopā ar edoksabānu.
SSRI/SNRI: tāpat kā citu antikoagulantu gadījumā, pastāv iespēja, ka pacientiem būs paaugstināts asiņošanas risks, ja šīs zāles lieto vienlaicīgi ar SSRI vai SNRI, un tas ir saistīts ar šo līdzekļu ziņoto ietekmi uz trombocītiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Edoksabāna iedarbība uz citām zālēm Edoksabāns vienlaikus lietota digoksīna Cmax paaugstināja par 28%; taču AUC tas neietekmēja. Edoksabāns neietekmēja hinidīna Cmax un AUC.
Edoksabāns vienlaikus lietota verapamila Cmax un AUC samazināja attiecīgi par 14% un 16%.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā Sievietēm reproduktīvā vecumā edoksabāna terapijas laikā jāizsargās no grūtniecības.
Grūtniecība Edoksabāna drošums un efektivitāte, lietojot grūtniecēm, nav pierādīta. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamās reproduktīvās toksicitātes, būtiskā asiņošanas riska un pierādījuma, ka edoksabāns iekļūst placentā, dēļ Lixiana ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Barošana ar krūti Edoksabāna drošums un efektivitāte, lietojot sievietēm, kas baro bērnu ar krūti, nav pierādīta. Par dzīvniekiem iegūtie dati liecina, ka edoksabāns izdalās pienā. Tāpēc Lixiana ir kontrindicēts barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Jāpieņem lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt terapiju /atturēties no terapijas.
11

Fertilitāte Īpaši pētījumi, lai novērtētu edoksabāna lietošanas ietekmi uz cilvēku fertilitāti, nav veikti. Pētījumā par žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti ietekmi nenovēroja (skatīt 5.3. apakšpunktu). 4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Lixiana neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. 4.8. Nevēlamās blakusparādības Drošuma profila kopsavilkums Edoksabāna drošums izvērtēts divos 3. fāzes pētījumos, kuros piedalījās 21 105 pacienti ar NVPM (pētījums „ENGAGE AF-TIMI 48”) un 8292 pacienti ar VTE (DVT un PE) (pētījums „HokusaiVTE”). Vidējā pakļaušana edoksabāna 60 mg (arī samazinātās 30 mg devas) iedarbībai bija 2,5 gadi 7012 pacientiem pētījumā „ENGAGE AF-TIMI” 48 un 251 diena 4118 pacientiem pētījumā „Hokusai-VTE”. No pacientiem, ko ārstēja ar 60 mg edoksabāna (samazināto 30 mg devu), nevēlamas blakusparādības pieredzēja 2256 pacienti (32,2%) pētījumā „ENGAGE AF-TIMI” 48 un 1249 pacienti (30,3%) pētījumā „Hokusai-VTE”. Abos pētījumos visbiežākās blakusparādības saistībā ar asiņošanu pēc edoksabāna 60 mg lietošanas, izmantojot izspriežamos noteikumus, bija ādas mīksto audu asiņošana (līdz 5,9%) un asiņošana no deguna (līdz 4,7%), toties vagināla asiņošana (9,0%) bija visbiežākā ar asiņošanu saistītā blakusparādība tikai pētījumā „Hokusai-VTE”. Asiņošana iespējama jebkurā vietā un var būt smaga un pat letāla (skatīt 4.4. apakšpunktu). Citas biežas blakusparādības, lietojot edoksabānu, bija anēmija, izsitumi un patoloģiski aknu darbības testu rādītāji. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā 3. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas divos pivotālos 3. fāzes pētījumos pacientiem ar VTE (DVT un PE) (pētījums „Hokusai-VTE”) un PM (pētījums „ENGAGE AF-TIMI 48”), apvienojot abas indikācijas. Blakusparādības sakārtotas pa orgānu sistēmu klasēm un pēc biežuma atbilstīgi šādam iedalījumam: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
12

3. tabula. Blakusparādību saraksts NVPM un VTE gadījumā
Orgānu sistēmu klase Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Anēmija Trombocitopēnija Imūnās sistēmas traucējumi Paaugstināta jutība Anafilaktiska reakcija Alerģiska tūska Nervu sistēmas traucējumi Reibonis Galvassāpes Intrakraniāla asiņošana (IKA) Subarahnoidāls asinsizplūdums Acu bojājumi Konjunktīvas/sklēras asiņošana Acs iekšēja asiņošana Sirds funkcijas traucējumi Perikarda asiņošana Asinsvadu sistēmas traucējumi Cita veida asiņošana Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Deguna asiņošana Asinsspļaušana Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Sāpes vēderā Asiņošana kuņģa-zarnu trakta apakšējā daļā Asiņošana kuņģa-zarnu trakta augšējā daļā Mutes/rīkles asiņošana Slikta dūša Retroperitoneāla asiņošana Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs Paaugstināts gammaglutamiltransferāzes līmenis Paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs Paaugstināts transamināžu līmenis Paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis Ādas un zemādas audu bojājumi Ādas mīksto audu asiņošana Izsitumi Nieze
13

Biežums
Bieži Retāk
Retāk Reti Reti
Bieži Bieži Retāk Reti
Retāk Retāk
Reti
Retāk
Bieži Retāk
Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Reti
Bieži Bieži Retāk Retāk Retāk
Bieži Bieži Bieži

Orgānu sistēmu klase Nātrene Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Intramuskulāra asiņošana (bez muskuļu fasciālās telpas nospieduma (compartment syndrome)) Asiņošana locītavās Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Makroskopiska hematūrija/asiņošana urīnizvadkanālā Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Maksts asiņošana1 Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Asiņošana dūriena vietā Izmeklējumi Patoloģiski aknu darbības testa rādītāji Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas Asiņošana ķirurģiskās procedūras vietā Subdurāls asinsizplūdums
Ar manipulācijām saistīta asiņošana

Biežums Retāk
Reti Reti
Bieži
Bieži
Bieži
Bieži
Retāk Reti Reti

1 Ziņošanas rādītāju pamatā ir dati par sievietēm, kas piedalījās klīniskajos pētījumos. Par maksts asiņošanu bieži ziņoja sievietes līdz 50 gadu vecumam, bet sievietes pēc 50 gadu vecuma to novēroja retāk.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Farmakoloģiskās darbības dēļ Lixiana lietošana var būt saistīta ar paaugstinātu jebkuru audu vai orgāna slēptas vai atklātas asiņošanas risku, kas var izraisīt posthemorāģisku anēmiju. Asiņošanas pazīmes, simptomi un smagums (arī letāls iznākums) var atšķirties atkarībā no asiņošanas vietas un asiņošanas un/vai anēmijas izteiktības (skatīt 4.9. apakšpunktu „Rīcības taktika asiņošanas gadījumā”). Klīniskajos pētījumos asiņošana no gļotādām (t. i., deguna, kuņģa-zarnu trakta, uroģenitālās sistēmas asiņošana) un anēmija biežāk novērota ilgstošas edoksabāna terapijas gadījumā salīdzinājumā ar KVA terapiju. Tādējādi papildus atbilstošai klīniskai uzraudzībai varētu būt lietderīgi pēc nepieciešamības veikt laboratorisku hemoglobīna/hematokrīta noteikšanu, lai atklātu slēptu asiņošanu. Asiņošanas risks var būt palielināts noteiktām pacientu grupām, piemēram, pacientiem ar smagu nekontrolētu arteriālo hipertensiju un/vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem ārstēšanu, kas ietekmē hemostāzi (skatīt 4.4. apakšpunktu „Asiņošanas risks”). Var pastiprināties un/vai pagarināties menstruālā asiņošana. Par hemorāģiskām komplikācijām var liecināt vājums, bālums, reibonis, galvassāpes vai neizskaidrojama svīšana, elpas trūkums un neizskaidrojams šoks. Lixiana lietošanas laikā ziņots par labi zināmu smagas asiņošanas radītu komplikāciju, piemēram, muskuļu fasciālās telpas nospieduma sindroma (compartment syndrome) un nieru mazspējas, attīstību hipoperfūzijas dēļ. Šī iemesla dēļ, novērtējot stāvokli jebkuram pacientam, kurš saņem antikoagulantus, jāapsver asiņošanas iespēja.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

14

4.9. Pārdozēšana
Edoksabāna pārdozēšana var izraisīt asiņošanu. Pieredze ar pārdozēšanas gadījumiem ir ļoti ierobežota.
Nav pieejams specifisks antidots, kas novērstu edoksabāna farmakodinamisko iedarbību.
Edoksabāna pārdozēšanas gadījumā var apsvērt aktivētās ogles agrīnu lietošanu, lai samazinātu absorbciju. Šo ieteikumu pamato standarta terapija zāļu pārdozēšanas gadījumā un dati, kas pieejami par līdzīgiem savienojumiem, jo aktivētās ogles lietošana, lai samazinātu edoksabāna absorbciju, edoksabāna klīniskajā programmā nav īpaši pētīta.
Rīcības taktika asiņošanas gadījumā Ja pacientam, kurš lieto edoksabānu, attīstās asiņošana, nākamās edoksabāna devas ievadīšana jāatliek vai ārstēšana jāpārtrauc atbilstoši nepieciešamībai. Edoksabāna eliminācijas pusperiods ir aptuveni 10 līdz 14 stundas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Rīcības taktikai jābūt individuālai atbilstoši asiņošanas smagumam un lokalizācijai. Pēc nepieciešamības var izmantot atbilstošu simptomātisku ārstēšanu, piemēram, mehānisku kompresiju (piemēram, smagas deguna asiņošanas gadījumā), ķirurģisku hemostāzi ar asiņošanu ierobežojošām procedūrām, šķidruma aizvietošanu un hemodinamikas uzturēšanu, asins produktu (eritrocītu masas vai svaigi saldētas plazmas atkarībā no pavadošās anēmijas vai koagulopātijas) vai trombocītu transfūziju.
Ja dzīvībai bīstamu asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar tādiem pasākumiem kā transfūzija vai hemostāze, 4 faktoru protrombīna kompleksa koncentrāta (prothrombin complex concentrate – PCC) ievade devā 50 SV/kg ir uzrādījusi atgriezenisku Lixiana iedarbību 30 minūtes pēc infūzijas pabeigšanas.
Apsverama arī rekombinētā faktora VIIa (r-FVIIa) izmantošana. Tomēr klīniskā pieredze šo zāļu lietošanā cilvēkiem, kas saņem edoksabānu, ir ierobežota.
Atkarībā no eksperta vietējās pieejamības ievērojamas asiņošanas gadījumā jāapsver asinsreces speciālista konsultācijas iespējamība.
Nav sagaidāms, ka protamīna sulfāts un K vitamīns varētu ietekmēt edoksabāna antikoagulanta aktivitāti.
Nav pieredzes par antifibrinolītisko līdzekļu (traneksāmskābes, aminokapronskābes) lietošanu cilvēkiem, kuri saņem edoksabānu. Nav ne zinātniska pamatojuma, ne pieredzes, kas liecinātu par labu sistēmiskās hemostāzes izmantošanai (desmopresīns, aprotinīns) cilvēkiem, kuri saņem edoksabānu. Sakarā ar augstu saistīšanās spēju ar plazmas proteīniem edoksabānu nevar izdalīt no organisma ar dialīzes palīdzību.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citi antitrombotiskie līdzekļi, ATĶ kods: B01AF03
Darbības mehānisms Edoksabāns ir ļoti selektīvs, tiešs un atgriezenisks Xa faktora – serīna proteāzes, kas atrodas koagulācijas kaskādes beigu kopējā ceļā, – inhibitors. Edoksabāns nomāc brīvo Xa faktoru un protrombināzes darbību. Xa faktora inhibīcija koagulācijas kaskādē mazina trombīna veidošanos, paildzina recēšanas laiku un mazina trombu veidošanās risku.
15

Farmakodinamiskā iedarbība Edoksabāns izraisa strauju farmakodinamiskās iedarbības sākšanos 1–2 stundu laikā, kas atbilst edoksabāna maksimālajai iedarbībai (Cmax). Ar anti-Xa faktora analīzi noteiktā farmakodinamiskā iedarbība ir paredzama un saistīta ar edoksabāna devu un koncentrāciju. Edoksabāns FXa inhibīcijas rezultātā arī paildzina recēšanas laiku testos, piemēram, protrombīna laiku (PL) un aktivētā parciālā tromboplastīna laiku (aPTL). Lietojot terapeitiskās devas, paredzamas šajos recēšanas testos novērotās izmaiņas, tomēr šīs izmaiņas ir nelielas, to mainīguma pakāpe ir augsta, tāpēc tās nav noderīgas edoksabāna antikoagulanta iedarbības kontrolei.
Ietekme uz koagulācijas marķieriem, pārejot no rivaroksabāna, dabigatrāna vai apiksabāna uz edoksabānu Klīniskos farmakoloģijas pētījumos veseli cilvēki lietoja rivaroksabānu 20 mg vienreiz dienā, dabigatrānu 150 mg divreiz dienā vai apiksabānu 5 mg divreiz dienā, pēc tam 4. dienā vienu devu edoksabāna 60 mg. Noteica ietekmi uz protrombīna laiku (PL) un citiem koagulācijas bioloģiskajiem marķieriem (piemēram, anti-FXa, aPTL). Pēc pārejas uz edoksabānu 4. dienā PL bija tāds pats kā rivaroksabāna un apiksabāna lietošanas 3. dienā. Dabigatrāna grupā pēc edoksabāna lietošanas, pirms tam saņemot dabigatrānu, novēroja lielāku aPTL aktivitāti nekā tad, ja lietots tikai edoksabāns. Uzskata, ka tas ir dabigatrāna terapijas paliekošās iedarbības dēļ, tomēr tas nepagarināja asiņošanas laiku. Atbilstīgi šiem datiem, pārejot no šo antikoagulantu lietošanas uz edoksabānu, edoksabāna pirmo devu var dot laikā, kad paredzēta nākamā iepriekš lietotā antikoagulanta deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Klīniskā efektivitāte un drošums
Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse Edoksabāna klīniskā programma priekškambaru mirgošanai bija plānota tā, lai pierādītu edoksabāna divu devu grupu efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar varfarīnu insulta un sistēmiskas embolijas profilaksē pacientiem ar nevalvulāru priekškambaru mirgošanu, kam ir vidējs līdz augsts insulta un sistēmiskas embolijas notikumu (SEN) risks.
Pivotālajā pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” (situatīvs, daudzcentru, nejaušināts, dubultakls, divkārtslēpts, paralēlu grupu 3. fāzes pētījums) 21 105 pacientus, kam vidējais punktu skaits pēc insulta riska novērtēšanas skalas CHADS2 bija 2,8, nejaušināti iedalīja edoksabāna 30 mg vienreiz dienā terapijas grupā, edoksabāna 60 mg vienreiz dienā terapijas grupā vai varfarīna grupā. Abās edoksabāna terapijas grupās pacientiem devu samazināja uz pusi, ja viņiem bija vismaz viens no šādiem klīniskajiem faktoriem: vidēji smagi nieru darbības traucējumi (CrCL 30-50 ml/min), maza ķermeņa masa (≤60 kg) vai vienlaikus lietoti konkrēti P-gp inhibitori (verapamils, hinidīns, dronedarons).
Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija saliktais kritērijs – insults un SEN. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija: saliktais kritērijs – insults, SEN un kardiovaskulārā (KV) mirstība; nozīmīgs nevēlams kardiovaskulārs notikums (NNKN), kas ir saliktais kritērijs – neletāls MI, neletāls insults, neletāls SEN un KV cēloņa vai asiņošanas izraisīta nāve; saliktais kritērijs – insults, SEN un jebkādas etioloģijas mirstība.
Vidējais pētījuma zāļu lietošanas ilgums gan edoksabāna 60 mg, gan 30 mg terapijas grupā bija 2,5 gadi. Vidējais turpmākas novērošanas ilgums gan edoksabāna 60 mg, gan 30 mg terapijas grupā bija 2,8 gadi. Vidējais iedarbības ilgums pacientgados bija 15 471 un 15 840 attiecīgi 60 mg un 30 mg terapijas grupā; vidējais turpmākas novērošanas ilgums pacientgados bija 19 191 un 19 216 attiecīgi 60 mg un 30 mg terapijas grupā.
Varfarīna grupā vidējais LTD (laiks terapeitiskajā diapazonā, INR 2,0–3,0) bija 68,4%.
Galvenā efektivitātes analīze bija plānota, lai pierādītu, ka edoksabāns ir līdzvērtīgs ar varfarīnu, lietojot pirmā insulta gadījumā vai ārstēšanas laikā notikuša SEN, vai 3 dienu laikā kopš pēdējās lietotās devas modificētais nolūks ārstēt (modified intention-to-treat – mITT) populācijā. Primārajā efektivitātes mērķa kritērijā, kas bija insults vai SEN (augšējā robeža bija 97,5% TI vai RK zem
16

iepriekš noteiktās ne pārākuma robežas, kas ir 1,380, edoksabāns 60 mg bija līdzvērtīgs ar varfarīnu (4. tabula)).

4. tabula. Insulta un sistēmisko embolisko notikumu rezultāti pētījumā „ENGAGE AFTIMI 48” (mITT, ārstēšanas laikā)

Primārais mērķa kritērijs
Pirmais insults/SENa n Notikumu rādītājs (%/g.)b RK (97,5% TI) p vērtībaclīdzvērtībai Pirmais išēmiskais insults n Notikumu rādītājs (%/g.)b RK (95% TI) Pirmais hemorāģiskais insults n Notikumu rādītājs (%/g.)b RK (95% TI) Pirmais SEN n (%/g.)a RK (95% TI)

Edoksabāns 60 mg (samazinātā deva 30 mg)
(N = 7012)
182 1,18 0,79 (0,63, 0,99) <0,0001
135 0,87 0,94 (0,75, 1,19)
40 0,26 0,53 (0,36, 0,78)
8 (0,05) 0,62 (0,26, 1,50)

Varfarīns (N = 7012)
232 1,50
144 0,93
76 0,49
13 (0,08)

Saīsinājumi: RK = riska koeficients, salīdzinot ar varfarīnu, TI = ticamības intervāls, n = notikumu skaits, mITT = modificētais nolūks ārstēt, N = pacientu skaits populācijā, SEN = sistēmiskas embolijas notikums, g. = gads.
a Pacients var būt pieskaitīts vairākās rindās. b Notikumu rādītāju (%/g.) aprēķina kā notikumu skaits/iedarbības ilgums pacientgados. c Divpusējās p vērtības pamatā ir līdzvērtības robeža 1,38.

Pētījuma kopējā ilgumā ITT populācijā (analīze iestatīta, lai noteiktu pārākumu), izskatītu insultu vai SEN novēroja 296 pacientiem edoksabāna 60 mg terapijas grupā (1,57% gadā) un 337 pacientiem varfarīna grupā (1,80% gadā). Salīdzinājumā – ar varfarīnu ārstētajiem pacientiem riska koeficients (RK) edoksabāna 60 mg terapijas grupā bijā 0,87 (99% TI: 0,71, 1,07, p = 0,08 līdzvērtīgumam).

Atbilstīgi apakšgrupu analīžu rezultātiem pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” pacientiem 60 mg terapijas grupā, kam deva bija samazināta līdz 30 mg (ķermeņa masas ≤60 kg, vidēji smagu nieru darbības traucējumu vai vienlaikus lietotu P-gp inhibitoru dēļ), notikumu rādītājs bija 2,29% gadā primārajam mērķa kritērijam, salīdzinot ar notikumu rādītāju 2,66% gadā atbilstošajiem pacientiem varfarīna grupā [RK (95% TI): 0,86 (0,66, 1,13)].
Efektivitātes rezultāti iepriekš noteiktām lielākajām apakšgrupām (ja nepieciešams, ar samazinātu devu), kas iedalītas, piemēram, pēc vecuma, ķermeņa masas, dzimuma, nieru darbības stāvokļa, insulta vai TIL anamnēzē, diabēta un P-gp inhibitoru lietošanas, parasti atbilda primārajiem efektivitātes rezultātiem pētījuma kopējā populācijā.

Riska koeficients (edoksabāns 60 mg pret varfarīnu) primārajam mērķa kritērijam centros ar īsāko vidējo INR laiku mērķa intervālā (INR TTR) varfarīnam bija 0,73 - 0,80 zemākajām 3 kvartīlēm (INR TTR no ≤ 57,7% līdz ≤ 73,9%). Tas bija 1,07 centros ar vislabāko varfarīna terapijas kontroli (4. kvartīle ar > 73,9% no INR vērtībām terapeitiskajā diapazonā).

17

Edoksabāna un varfarīna ietekmes mijiedarbība uz pētījuma galveno iznākumu (insults/SEN) un nieru darbību (p vērtība 0,0042; mITT, pētījuma kopējā ilgumā) bija statistiski nozīmīga.
5. tabulā atainoti išēmiskie insulti/SEN NVPM pacientiem atbilstoši kreatinīna klīrensa kategorijai pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48”. Abās terapijas grupās jo lielāks ir CrCL, jo mazāks ir notikumu īpatsvars.

5. tabula. Išēmisku insultu/SEN skaits atbilstoši kreatinīna klīrensa kategorijai ENGAGE AFTIMI 48, mITT analīzes kopa visam pētījumam

CrCL apakšgrupa
(ml/min)
≥ 30 līdz ≤ 50 > 50 līdz ≤ 70 > 70 līdz ≤ 90 > 90 līdz ≤ 110 > 110 līdz ≤ 130 > 130

Edoksabāns 60 mg (N = 7012)

n Notikumu Notikumu
skaits īpatsvars

(%/gadā)

1302 63

1,89

2093 85

1,51

1661 45

0,99

927

27

1,08

497

14

1,01

462

10

0,78

n
1305 2106 1703 960 469
418

Varfarīns (N = 7012)
Notikumu Notikumu skaits īpatsvars (%/gadā)

67

2,05

95

1,70

50

1,08

26

0,98

10

0,78

3

0,25

HR (95% TI)
0,93 (0,66; 1,31) 0,88 (0,66; 1,18) 0,92 (0,61; 1,37) 1,10 (0,64; 1,89) 1,27 (0,57; 2,85)
--*

Saīsinājumi: N = pacientu skaits mITT populācijā pētījuma kopējā ilgumā, n = pacientu skaits apakšgrupā * HR nav aprēķināts, ja notikumu skaits ir < 5 vienā terapijas grupā.

Nieru darbības apakšgrupās sekundāro efektivitātes mērķa kritēriju rezultāti atbilda primāro efektivitātes mērķa kritēriju rezultātiem.
Pārākuma pārbaudes veica par ITT (intention to treat – sākotnēji nozīmēto ārstēšanu) pētījuma kopējā ilgumā. Insultu un SEN novēroja mazākam skaitam pacientu edoksabāna 60 mg terapijas grupā nekā varfarīna grupā (attiecīgi 1,57% un 1,80% gadā), RK 0,87 (99% TI: 0,71, 1,07, p = 0,0807 pārākumam).
Iepriekš noteikto salikto mērķa kritēriju edoksabāna 60 mg terapijas grupas salīdzināšanai ar varfarīna grupu – insulta, SEN un KV mirstības RK (99% TI) bija 0,87 (0,76, 0,99), NNKN – 0,89 (0,78, 1,00), bet insulta, SEN un jebkādas etioloģijas mirstības – 0,90 (0,80, 1,01).
Jebkādas etioloģijas mirstības rezultāti (izskatīti nāves gadījumi) pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” bija 769 (3,99% gadā) pacientiem, kas lietoja edoksabānu 60 mg (samazināto devu 30 mg), un 836 (4,35% gadā) varfarīna grupā [RK (95% TI): 0,91 (0,83, 1,01). Jebkādas etioloģijas mirstība (izskatīti nāves gadījumi) pēc nieru darbības apakšgrupām (edoksabāns un varfarīns): CrCL no 30 līdz ≤ 50 ml/min [RK (95% TI): 0,81 (0,68, 0,97)]; CrCL no > 50 līdz < 80 ml/min [RK (95% TI): 0,87 (0,75, 1,02)]; CrCL ≥ 80 ml/min [RK (95% TI): 1,15 (0,95, 1,40)].
Edoksabāna 60 mg (samazinātās devas 30 mg) grupā kardiovaskulārās mirstības rādītājs bija mazāks nekā varfarīna grupā [RK (95% TI): 0,86 (0,77, 0,97)]. Izskatīti efektivitātes dati par kardiovaskulāro mirstību pēc nieru darbības apakšgrupām (edoksabāns un varfarīns): CrCL no 30 līdz ≤ 50 ml/min [RK (95% TI): 0,80 (0,65, 0,99)]; CrCL no > 50 līdz < 80 ml/min [RK (95% TI): 0,75 (0,62, 0,90)]; CrCL ≥ 80 ml/min [RK (95% TI): 1,16 (0,92, 1,46)].

18

Drošums pacientiem ar NVPM pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48”

Primārais drošuma mērķa kritērijs bija masīva asiņošana.

Edoksabāna 60 mg terapijas grupā salīdzinājumā ar varfarīna grupu novēroja šādu blakusparādību riska pakāpes nozīmīgu samazinājumu: masīva asiņošana (attiecīgi 2,75% un 3,43% gadā) [RK (95% TI): 0,80 (0,71, 0,91); p = 0,0009], IKA (attiecīgi 0,39% un 0,85% gadā) [RK (95% TI): 0,47 (0,34, 0,63); p < 0,0001] un cita veida asiņošana (6. tabula).

Edoksabāna 60 mg terapijas grupā salīdzinājumā ar varfarīna grupu arī letālas asiņošanas samazinājums bija nozīmīgs (0,21% un 0,38%) [RK (95% TI): 0,55 (0,36, 0,84); p = 0,0059 pārākumam], galvenokārt tāpēc, ka samazinājās IKA letāla asiņošana [RK (95% TI): 0,58 (0,35, 0,95); p = 0,0312].

6. tabula. Asiņošanas notikumu pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” – drošuma analīze par ārstēšanas laiku

Masīva asiņošana n Notikumu rādītājs (%/g.)a RK (95% TI) p vērtība
IKAb n Notikumu rādītājs (%/g.)a RK (95% TI) Letāla asiņošana n Notikumu rādītājs (%/g.)a RK (95% TI) KNM asiņošana n Notikumu rādītājs (%/g.)a RK (95% TI) Jebkāda apstiprināta asiņošanac n Notikumu rādītājs (%/g.)a RK (95% TI)

Edoksabāns 60 mg (samazinātā deva 30 mg)
(N = 7012)
418 2,75 0,80 (0,71, 0,91) 0,0009
61 0,39 0,47 (0,34, 0,63)
32 0,21 0,55 (0,36, 0,84)
1214 8,67 0,86 (0,80, 0,93)
1865 14,15 0,87 (0,82, 0,92)

Varfarīns (N = 7012)
524 3,43
132 0,85
59 0,38
1396 10,15
2114 16,40

Saīsinājumi: IKA = intrakraniāla asiņošana, RK = riska koeficients, salīdzinot ar varfarīnu, TI = ticamības intervāls, KNM = klīniski nozīmīga mērena, n = pacientu skaits ar notikumiem, N = pacientu skaits drošuma populācijā, g. = gads.
a Notikumu rādītāju (%/g.) aprēķina kā notikumu skaits/iedarbības ilgums pacientgados. b IKA aptver primāru hemorāģisku insultu, subarahnoidālu asinsizplūdumu, epidurālu/subdurālu
asinsizplūdumu un išēmisku insultu ar nozīmīgu hemorāģisku transformāciju. IKA skaitā ietverti visi IKA notikumi, par kuriem ziņots izskatītās cerebrovaskulāras un ne-intrakraniālas asiņošanas elektroniskajās datu reģistrācijas veidlapās (eCRF), kuras apstiprinājuši izskatītāji. c Jebkāda apstiprināta asiņošana: ietvertas asiņošanas, ko izskatītājs definējis kā klīniski atklātas.

19

Piezīme. Pacients var būt pieskaitīts vairākās apakškategorijās, ja viņam novērota kāds šo kategoriju notikums. Analīzē ietverta katras kategorijas pirmais notikums.

7., 8. un 9. tabulā atainotas attiecīgi masīvas, letālas un intrakraniālas asiņošanas NVPM pacientiem atbilstoši kreatinīna klīrensa kategorijai pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48”. Abās terapijas grupās jo lielāks ir CrCL, jo mazāks ir notikumu īpatsvars.

7. tabula. Masīvas asiņošanas notikumu skaits atbilstoši kreatinīna klīrensa kategorijai ENGAGE AF-TIMI 48, drošuma analīze ārstēšanās laikāa

CrCL apakšgrupa
(ml/min)
≥ 30 līdz ≤ 50 > 50 līdz ≤ 70 > 70 līdz ≤ 90 > 90 līdz ≤ 110 > 110 līdz ≤ 130 > 130

Edoksabāns 60 mg (N = 7012)

n Notikumu Notikumu
skaits īpatsvars

(%/gadā)

1302 96

3,91

2093 148

3,31

1661 108

2,88

927

29

1,33

497

20

1,70

462

13

1,18

n
1305 2106 1703 960 469
418

Varfarīns (N = 7012)

Notikumu Notikumu
skaits īpatsvars
(%/gadā)

128

5,23

171

3,77

119

3,08

56

2,48

24

2,14

21

2,08

HR (95% TI)
0,75 (0,58; 0,98) 0,88 (0,71; 1,10) 0,93 (0,72; 1,21) 0,54 (0,34; 0,84) 0,79 (0,44; 1,42)
0,58 (0,29; 1,15)

8. tabula. Letālas asiņošanas notikumu skaits atbilstoši kreatinīna klīrensa kategorijai ENGAGE AF-TIMI 48, drošuma analīze ārstēšanās laikāa

CrCL apakšgrupa
(ml/min)
≥ 30 līdz ≤ 50 > 50 līdz ≤ 70 > 70 līdz ≤ 90 > 90 līdz ≤ 110 > 110 līdz ≤ 130 > 130

Edoksabāns 60 mg (N = 7012)

n Notikumu Notikumu
skaits īpatsvars

(%/gadā)

1302

9

0,36

2093

8

0,18

1661 10

0,26

927

2

0,09

497

1

0,08

462

2

0,18

n
1305 2106 1703 960 469
418

Varfarīns (N = 7012)

Notikumu Notikumu skaits īpatsvars
(%/gadā)

18

0,72

23

0,50

9

0,23

3

0,13

5

0,44

0

0,00

HR (95% TI)
0,51 (0,23; 1,14) 0,35 (0,16; 0,79) 1,14 (0,46; 2,82)
--* --*
--*

20

9. tabula. Intrakraniālas asiņošanas notikumu skaits atbilstoši kreatinīna klīrensa kategorijai ENGAGE AF-TIMI 48, drošuma analīze ārstēšanās laikāa

CrCL apakšgrupa
(ml/min)
≥ 30 līdz ≤ 50 > 50 līdz ≤ 70 > 70 līdz ≤ 90 > 90 līdz ≤ 110 > 110 līdz ≤ 130 > 130

Edoksabāns 60 mg (N = 7012)

n Notikumu Notikumu
skaits īpatsvars

(%/gadā)

1302 16

0,64

2093 19

0,42

1661 17

0,44

927

5

0,23

497

2

0,17

462

1

0,09

n
1305 2106 1703 960 469
418

Varfarīns (N = 7012)

Notikumu Notikumu skaits īpatsvars
(%/gadā)

35

1,40

51

1,10

35

0,89

6

0,26

3

0,26

1

0,10

HR (95% TI)
0,45 (0,25; 0,81) 0,38 (0,22; 0,64) 0,50 (0,28; 0,89) 0,87 (0,27; 2,86)
--*
--*

Saīsinājumi: N = pacientu skaits mITT populācijā visā pētījuma ilgumā; n = pacientu skaits apakšgrupā
* HR nav aprēķināts, ja notikumu skaits ir < 5 vienā terapijas grupā. a Ārstēšanās laiks: laiks no pētījuma zāļu pirmās devas līdz pēdējai devai plus 3 dienas.

Atbilstīgi apakšgrupu analīžu rezultātiem pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” pacientiem 60 mg terapijas grupā, kam ķermeņa masas ≤60 kg, vidēji smagu nieru darbības traucējumu vai vienlaikus lietotu P-gp inhibitoru dēļ deva bija samazināta līdz 30 mg, 104 (3,05% gadā) pacientiem, kas lietoja edoksabāna samazināto devu 30 mg, un 166 (4,85% gadā) pacientiem, kas lietoja varfarīna samazināto devu, novēroja masīvas asiņošanas notikumu [RK (95% TI): 0,63 (0,50, 0,81)].

Pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48”, edoksabāna 60 mg terapijas grupu salīdzinot ar varfarīna grupu, edoksabāna grupā novēroja nozīmīgu tīrā klīniskā iznākuma (pirmais insults, SEN, masīva asiņošana vai jebkādas etioloģijas mirstība; mITT populācija, pētījumu periods kopumā) uzlabojumu, RK (95% TI): 0,89 (0,83, 0,96); p = 0,0024.

DVT ārstēšana. PE ārstēšana un recidivējošas DVT un PE (VTE) profilakse Edoksabāna klīniskā programma venozajai trombembolijai (VTE) bija plānota tā, lai pierādītu edoksabāna efektivitāti un drošumu DVT un PE ārstēšanā un recidivējošas DVT un PE profilaksē.

Pivotālajā pētījumā „Hokusai-VTE” 8292 pacientus nejaušināti iedalīja grupās, kurās viņi saņēma sākotnējo heparīna terapiju (enoksaparīnu vai nefrakcionētu heparīnu) un pēc tam edoksabānu 60 mg vienreiz dienā vai salīdzinājuma zāles. Salīdzinājuma grupā pacienti sākotnējo heparīna terapiju saņēma vienlaikus ar varfarīnu, ko titrēja līdz mērķa INR 2,0–3,0, un pēc tam tikai varfarīnu. Ārstēšana ilga no 3 mēnešiem līdz 12 mēnešiem – to noteica pētnieks, ņemot vērā pacienta klīniskās pazīmes.

Vairākums pacientu, ko ārstēja ar edoksabānu, bija baltās rases pārstāvji (69,6%) un aziāti (21,0%); 3,8% bija melnās rases pārstāvji, 5,3% tika iedalīti kategorijā „cita rase”.

Ārstēšana ilga vismaz 3 mēnešus 3718 (91,6%) edoksabānu lietojošajiem pacientiem un 3727 (91,4%) varfarīnu lietojošajiem pacientiem; vismaz 6 mēnešus 3495 (86,1%) edoksabānu lietojošajiem pacientiem un 3491 (85,6%) varfarīnu lietojošajiem pacientiem; un 12 mēnešus 1643 (40,5%) edoksabānu lietojošajiem pacientiem un 1659 (40,4%) varfarīnu lietojošajiem pacientiem.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija simptomātiskas VTE recidīvs, kas definēts kā recidivējošas simptomātiskas DVT, neletālas simptomātiskas PE un letālas PE saliktais kritērijs, pacientiem 12 mēnešu ilgajā pētījuma posmā. Sekundārie efektivitātes iznākumi aptvēra recidivējošas VTE un jebkādas etioloģijas mirstības salikto klīnisko iznākumu.

21

Edoksabānu 30 mg vienreiz dienā lietoja pacienti, kam bija vismaz viens no šādiem klīniskajiem faktoriem: vidēji smagi nieru darbības traucējumi (CrCL 30–50 ml/min); ķermeņa masa ≤60 kg; vienlaikus lietoti konkrēti P-gp inhibitori.

Pētījumā „Hokusai-VTE” (10. tabula) pierādīja, ka edoksabāns nav sliktāks par varfarīnu attiecībā uz primāro efektivitātes iznākumu – recidivējošu VTE, ko novēroja 130 no 4118 pacientiem (3,2%) edoksabāna grupā un 146 no 4122 pacientiem (3,5%) varfarīna grupā [RK (95% TI): 0,89 (0,70, 1,13); p < 0,0001 līdzvērtīgumam]. Varfarīna grupā vidējais LTD (laiks terapeitiskajā diapazonā, INR 2,0– 3,0) bija 65,6%. No pacientiem, kam radās PE (ar DVT vai bez tās), 47 (2,8%) edoksabānu lietojošajiem pacientiem un 65 (3,9%) varfarīnu lietojošajiem pacientiem bija recidivējoša VTE [RK (95% TI): 0,73 (0,50, 1,06)].

10. tabula. Efektivitātes rezultāti pētījumā „Hokusai-VTE” – mITT populācija, kopējais pētījuma periods

Primārais mērķa kritērijs
Visi pacienti ar simptomātisku recidivējošu VTE,c n (%)

Edoksabāns 60 mg (samazinātā deva
30 mg) (N = 4118)
130 (3,2)

PE ar DVT vai bez tās Letāla PE/nāve, kad nevar izslēgt PE Neletāla PE
Tikai DVT

73 (1,8) 24 (0,6)
49 (1,2) 57 (1,4)

Varfarīns (N = 4122)
146 (3,5)
83 (2,0) 24 (0,6)

Edoksabāns, salīdzinot ar varfarīnu RK (95% TI) p vērtība
0,89 (0,70, 1,13) p vērtība < 0,0001
(līdzvērtīgums)

59 (1,4) 63 (1,5)

Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls; DVT = dziļo vēnu tromboze, mITT = modificētais nolūks ārstēt; RK = riska koeficients, salīdzinot ar varfarīnu; n = notikumu skaits; N = pacientu skaits mITT populācijā; PE = plaušu embolija; VTE = vēnu trombozes notikumi.
a PN: visi nejaušināti grupās iedalītie pacienti, kas saņēma vismaz 1 pētījuma zāļu devu un kam pētījuma sākumā bija apstiprināta sākotnējs DVT vai PE notikums.
b RK, divpusējais TI, pamatots ar Koksa proporcionālo apdraudējumu regresijas modeli, kurā iekļauta ārstēšana un šādi randomizācijas stratifikācijas faktori kā līdzmainīgie: diagnozes noteikšana (PE ar vai bez DVT, tikai DVT), bāzlīnijas riska faktori (īslaicīgi faktori, visi citi) un nepieciešamība randomizācijā lietot 30 mg edoksabāna/edoksabāna placebo devu.
c P vērtība ir iepriekš definēta līdzvērtības robeža, kas ir 1,5.

No pacientiem, kam deva bija samazināta līdz 30 mg (galvenokārt mazas ķermeņa masas vai nieru darbības dēļ), 15 (2,1%) edoksabānu lietojošajiem pacientiem un 22 (3,1%) varfarīnu lietojošajiem pacientiem bija recidivējoša VTE [RK (95% TI): 0,69 (0,36, 1,34)].
Sekundāro salikto mērķa kritēriju – recidivējošu VTE un jebkādas etioloģijas mirstību - novēroja 138 pacientiem (3,4%) edoksabāna grupā un 158 pacientiem (3,9%) varfarīna grupā [RK (95% TI): 0,87 (0,70, 1,10)].
Jebkādas etioloģijas mirstības rezultāti (izskatīti nāves gadījumi) pētījumā „Hokusai-VTE” bija 136 (3,3%) pacientiem, kas lietoja edoksabānu 60 mg (samazināto devu 30 mg), un 130 (3,2%) varfarīna grupā.

22

Iepriekš noteiktu apakšgrupu analīzē par PE pacientiem konstatēja, ka 447 (30,6%) un 483 (32,2%) attiecīgi ar edoksabānu un varfarīnu ārstētajiem pacientiem bija PE un NT-proBNP ≥500 pg/ml. Primāro efektivitātes iznākumu novēroja 14 (3,1%) un 30 (6,2%) attiecīgi edoksabānu un varfarīnu saņēmušo pacientu [RK (95% TI): 0,50 (0,26, 0,94)].
Efektivitātes rezultāti iepriekš noteiktām lielākajām apakšgrupām (ja nepieciešams, ar samazinātu devu), kas iedalītas, piemēram, pēc vecuma, ķermeņa masas, dzimuma un nieru darbības stāvokļa, atbilda primārajiem efektivitātes rezultātiem pētījuma kopējā populācijā.

Drošums pacientiem ar VTE (DVT un PE) pētījumā „Hokusai-VTE”

Primārais drošuma mērķa kritērijs bija klīniski nozīmīga asiņošana (masīva vai klīniski nozīmīga mērena).

11. tabulā apkopoti izskatītie asiņošanas notikumi no drošuma analīzes kopas par ārstēšanas laika posmu. Edoksabāna grupā salīdzinājumā ar varfarīna grupu novēroja primārā drošuma mērķa kritērija - klīniski nozīmīgas asiņošanas, kas ir masīvas asiņošanas vai klīniski nozīmīgas mērenas (KNM) asiņošanas saliktais kritērijs – riska pakāpes nozīmīgu samazinājumu; to novēroja 349 no 4118 pacientiem (8,5%) edoksabāna grupā un 423 no 4122 pacientiem (10,3%) varfarīna grupā [RK (95% TI): 0,81 (0,71, 0,94); p = 0,004 pārākumam].

11. tabula. Asiņošanas notikumi pētījumā „Hokusai-VTE” – drošuma analīze par ārstēšanas laika posmua

Klīniski nozīmīga asiņošana (masīva un KNM),b n (%) n RK (95% TI) p vērtība Masīva asiņošana n (%) n RK (95% TI)
IKA letāla IKA neletāla KNM asiņošana n RK (95% TI) Visas asiņošanas n RK (95% TI)

Edoksabāns 60 mg (samazinātā deva 30 mg)
(N = 4118)
349 (8,5) 0,81 (0,71, 0,94) 0,004 (pārākumam)
56 (1,4) 0,84 (0,59, 1,21)
0 5 (0,1)
298 (7,2) 0,80 (0,68, 0,93)
895 (21,7) 0,82 (0,75, 0,90)

Varfarīns (N = 4122)
423 (10,3)
66 (1,6) 6 (0,1) 12 (0,3) 368 (8,9)
1056 (25,6)

Saīsinājumi: IKA = intrakraniāla asiņošana; RK = riska koeficients, salīdzinot ar varfarīnu; TI = ticamības intervāls; N = pacientu skaits drošuma populācijā; n = notikumu skaits; KNM = klīniski nozīmīga mērena.
a Ārstēšanas laika posms: laiks no pētījuma zāļu pirmās devas līdz pēdējai devai plus 3 dienas. b Primārais drošuma mērķa kritērijs: klīniski nozīmīga asiņošana (masīvas un klīniski nozīmīgas
mērenas asiņošanas saliktais kritērijs).

23

Atbilstīgi apakšgrupu analīžu rezultātiem pētījumā „Hokusai-VTE” pacientiem, kam ķermeņa masas ≤60 kg, vidēji smagu nieru darbības traucējumu vai vienlaikus lietotu P-gp inhibitoru dēļ deva bija samazināta līdz 30 mg, 58 (7,9%) pacientiem, kas lietoja edoksabāna samazināto devu 30 mg, un 92 (12,8%) pacientiem, kas lietoja varfarīnu, novēroja masīvas asiņošanas vai KNM notikumu [RK (95%): 0,62 (0,44, 0,86)].
Pētījumā „Hokusai-VTE”, edoksabāna grupu salīdzinot ar varfarīna grupu, tīrā klīniskā iznākuma (recidivējošas VTE, masīvas asiņošanas vai jebkādas etioloģijas mirstības; mITT populācija, pētījumu periods kopumā) RK (95% TI) bija 1,00 (0,85, 1,18).
Pacienti, kam paredzēta kardioversija Tika veikts daudzcentru, perspektīvs, nejaušināts, atklāts pētījums ar maskētu mērķa kritērija novērtējumu (ENSURE-AF), kur nejaušināti grupās iedalīja 2199 pacientus (perorālos koagulantus nelietojušus un iepriekš ārstētus) ar nevalvulāras izcelsmes priekškambaru mirgošanu, kuriem ieplānota kardioversija, lai 60 mg edoksabāna vienreiz dienā salīdzinātu ar enoksaparīnu/varfarīnu terapeitiska INR uzturēšanai robežās no 2,0 līdz 3,0 (nejaušināti iedalīja grupās attiecībā 1:1), varfarīna vidējais LTD bija 70,8%. Kopumā 2149 pacientus ārstēja ar edoksabānu (N = 1067) vai enoksaparīnu/varfarīnu (N = 1082). Pacienti edoksabāna terapijas grupā saņēma 30 mg vienreiz dienā, ja viņiem bija viens vai vairāki no šiem klīniskajiem faktoriem: vidēji smagi nieru darbības traucējumi (CrCL 30–50 ml/min), maza ķermeņa masa (≤ 60 kg) vai konkrētu P-gp inhibitoru vienlaikus lietošana. Vairākumam pacientu edoksabāna grupā un varfarīna grupā veica kardioversiju (attiecīgi 83,7% un 78,9%) vai notika autokonvertācija (attiecīgi 6,6% un 8,6%). Izmantoja TEE vadītu kardioversiju (ne vēlāk kā 3 dienas pēc medikācijas sākšanas) vai konvencionālu kardioversiju (vismaz 21 dienu ilgs iepriekšējs kurss). Terapijas kurss pacientiem turpinājās 28 dienas pēc kardioversijas.
Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija visu notikumu kopums: insults, SEN, MI un KV mirstība. Kopumā 5 notikumi (0,5%, 95% TI 0,15–1,06%) attīstījās pacientiem edoksabāna grupā (N = 1095) un 11 notikumi (1,0%, 95% TI 0,50–1,78%) varfarīna grupā (N = 1104); izredžu attiecība 0,46 (95% TI 0,12–1,43); ITT analīzes kopa pētījuma kopējā ilgumā ar vidējo ilgumu 66 dienas.
Primārais drošuma mērķa kritērijs bija salikts: masīva asiņošana un KNM asiņošana. Kopumā 16 notikumi (1,5%, 95% TI 0,86–2,42%) attīstījās pacientiem edoksabāna (N = 1067) grupā un 11 notikumi (1,0%, 95% TI 0,51–1,81%) varfarīna (N = 1082) grupā; izredžu attiecība 1,48 (95% TI 0,64–3,55); drošuma analīzes kopa par ārstēšanas laika posmu.
Šis izpētes pētījums uzrādīja zemus masīvas un KNM asiņošanas un trombembolijas rādītājus abās ārstēšanas grupās kardioversijas ietvaros.
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus edoksabānam vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās artēriju trombozes profilaksei, trombembolijas ārstēšanai un trombembolijas profilaksei (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Edoksabāns uzsūcas, maksimālo koncentrāciju plazmā sasniedzot 1–2 stundās. Absolūtā biopieejamība ir apmēram 62%. Uzturs maksimālo iedarbību pastiprina dažādā apmērā, taču kopējo iedarbību ietekmē minimāli. Edoksabānu pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” un pētījumā „Hokusai-VTE” lietoja kopā ar uzturu vai tukšā dūšā. Edoksabāns slikti šķīst, ja pH ir 6,0 vai lielāks. Lietošana vienlaikus ar protonu sūkņa inhibitoriem edoksabāna iedarbību būtiski neietekmēja.
Izkliede Izplatība ir divu fāžu. Izkliedes tilpums ir 107 (19,9) l vidēji (SN). In vitro ar plazmas olbaltumvielām saistās apmēram 55%. Lietojot vienreiz dienā, edoksabāns klīniski nozīmīgi neuzkrājas (uzkrāšanās koeficients 1,14). Līdzsvara koncentrāciju sasniedz 3 dienās.
24

Biotransformācija Dominējošā forma plazmā ir neizmainīts edoksabāns. Edoksabāns metabolizējas hidrolīzes (iesaistoties karboksilesterāzei 1), konjugācijas vai oksidācijas ar CYP3A4/5 (<10%) ceļā. Edoksabānam ir trīs aktīvie metabolīti; dominējošais metabolīts (M #x1E;4), kas veidojas hidrolīzes ceļā, ir aktīvs, un veseliem cilvēkiem tas sasniedz mazāk par 10% no primārā savienojuma iedarbības. Iedarbība uz citiem metabolītiem ir mazāka par 5%. Edoksabāns ir izplūdes transportiera Pglikoproteīna (P-gp) substrāts, bet ne uzņemšanas transportiera, piemēram, organiska anjonu transportēšanas polipeptīda OATP1B1, organiska anjonu transportiera OAT1 vai OAT3 vai organiska katjonu transportiera OCT2, substrāts. Tā aktīvais metabolīts ir OATP1B1 substrāts.
Eliminācija Veseliem cilvēkiem kopējais klīrenss novērtēts kā 22 (± 3) l/stundā; 50% izvadās caur nierēm (11 l/stundā). Klīrenss caur nierēm ir apmēram 35% lietotās devas. Pārējais klīrenss notiek vielmaiņas un izvadīšanas caur žultsvadiem/zarnām ceļā. Lietojot iekšķīgi, t½ ir 10-14 stundas.
Linearitāte/nelinearitāte Veseliem cilvēkiem lietojot devas no 15 mg līdz 60 mg, edoksabāna farmakokinētika ir apmēram proporcionāla devai.
Īpašas pacientu grupas Gados vecāki cilvēki Atbilstīgi populācijas farmakokinētikas datu analīzes rezultātiem pivotālajā 3. fāzes pētījumā par NVPM („ENGAGE AF-TIMI 48”) pēc tam, kad bija ņemta vērā nieru darbība un ķermeņa masa, vecums edoksabāna farmakokinētiku papildus klīniski nozīmīgi neietekmēja.
Dzimums Atbilstīgi populācijas farmakokinētikas datu analīzes rezultātiem 3. fāzes pētījumā par NVPM („ENGAGE AF-TIMI 48”) pēc tam, kad bija ņemta vērā ķermeņa masa, dzimums edoksabāna farmakokinētiku papildus klīniski nozīmīgi neietekmēja.
Etniskā piederība Atbilstīgi populācijas farmakokinētikas datu analīzes rezultātiem pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” maksimālā un kopējā iedarbība aziātu izcelsmes un ne aziātu izcelsmes pacientiem bija salīdzināma.
Nieru darbības traucējumi Plazmas AUC pacientiem ar viegliem (CrCL >50–80 ml/min), vidēji smagiem (CrCL 30–50 ml/min) un smagiem (CrCL <30 ml/min, bet netiek veikta dialīze) nieru darbības traucējumiem bija attiecīgi par 32%, 74% un 72% lielāks nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem metabolītu profils mainās un veidojas lielāks daudzums aktīvo metabolītu. Starp edoksabāna koncentrāciju plazmā un anti-FXa aktivitāti neatkarīgi no nieru darbības ir lineāra korelācija. Pacientiem ar TNM, kam veic peritoneālu dialīzi, kopējā iedarbība bija par 93% lielāka nekā veseliem cilvēkiem. Populācijas farmakokinētikas modelēšana liecina, ka pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL 15–29 ml/min), salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību, iedarbība apmēram divkāršojas.
Anti-FXa aktivitāte atbilstoši CrCL kategorijai Tālāk esošā 12. tabula demonstrē edoksabāna anti-Xa faktora aktivitāti atbilstoši CrCL kategorijai katrā indikācijā.
25

12. tabula. Edoksabāna anti-FXa aktivitāte atbilstoši kreatinīna klīrensam

Edoksabāna deva

CrCL (ml/min)

Edoksabāna
anti-FXa aktivitāte pēc devas (SV/ml)1

Edoksabāns
anti-FXa aktivitāte pirms devas (SV/ml)2

Mediāna [2,5–97,5% diapazonā]

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse: NVPM

30 mg QD

≥ 30 līdz ≤ 50

2,92 [0,33–5,88]

0,53 [0,11–2,06]

60 mg QD*

> 50 līdz ≤ 70

4,52 [0,38–7,64]

0,83 [0,16–2,61]

> 70 līdz ≤ 90

4,12 [0,19–7,55]

0,68 [0,05–2,33]

> 90 līdz ≤ 110

3,82 [0,36–7,39]

0,60 [0,14–3,57]

> 110 līdz ≤ 130

3,16 [0,28–6,71]

0,41 [0,15–1,51]

> 130

2,76 [0,12–6,10]

0,45 [0,00–3,10]

DVT ārstēšana, PE ārstēšana un atkārtotas DVT un PE (VTE) profilakse

30 mg QD

≥ 30 līdz ≤ 50

2,21 [0,14–4,47]

0,22 [0,00–1,09]

60 mg QD*

> 50 līdz ≤ 70

3,42 [0,19–6,13]

0,34 [0,00–3,10]

> 70 līdz ≤ 90

2,97 [0,24–5,82]

0,24 [0,00–1,77]

> 90 līdz ≤ 110

2,82 [0,14–5,31]

0,20 [0,00–2,52]

> 110 līdz ≤ 130

2,64 [0,13–5,57]

0,17 [0,00–1,86]

> 130

2,39 [0,10–4,92]

0,13 [0,00–2,43]

*Devas samazināšana līdz 30 mg, ja ķermeņa masa bija ≤ 60 kg vai specifisku vienlaicīgi lietotu zāļu,
P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoru dēļ 1 „Pēc devas” atbilst Cmax (paraugi pēc devas tika iegūti 1–3 stundas pēc edoksabāna ievadīšanas) 2 „Pirms devas” atbilst Cmin

Lai gan ārstēšana ar edoksabānu neprasa regulāru novērošanu, pretkoagulācijas iedarbību var novērtēt, izmantojot kalibrētu kvantitatīvu anti-Xa faktora testu, kas var būt noderīgs ārkārtas situācijās, kad zināšanas par edoksabāna iedarbību var palīdzēt kā informācijas avots klīnisku lēmumu pieņemšanā noteiktās situācijās, piemēram, pārdozēšanas vai akūtas ķirurģiskas operācijas gadījumā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).
Hemodialīze 4 stundas ilga hemodialīzes sesija kopējo edoksabāna iedarbību vājināja par mazāk nekā 9%.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un atbilstīgu veselu cilvēku kontroles grupai farmakokinētika un farmakodinamika bija salīdzināma. Edoksabāns nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

26

Ķermeņa masa Atbilstīgi populācijas farmakokinētikas datu analīzes rezultātiem pētījumā „ENGAGE AF-TIMI 48” par NVPM Cmax un AUC pacientiem ar vidējo mazu ķermeņa masu (55 kg) bija attiecīgi par 40% un 13% lielāks nekā pacientiem ar vidējo lielu ķermeņa masu (84 kg). 3. fāzes klīniskajos pētījumos (gan NVPM, gan VTE indikācijai) pacientiem ar ķermeņa masu ≤60 kg edoksabāna devu samazināja par 50% un salīdzinājumā ar varfarīnu efektivitāte bija līdzīga un asiņošana mazāka.
Farmakokinētiskā(-s)/farmakodinamiskā(-s) attiecība(-s) PL, INR, aPTL un anti-Xa faktors ar edoksabāna koncentrāciju korelē lineāri.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un fototoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Reproduktīvā toksikoloģija Saņemot lielākas devas edoksabāna, žurkām un trušiem novēroja maksts asiņošanu, taču žurku vecāku reproduktīvo funkciju tas neietekmēja.
Žurku tēviņiem un mātītēm ietekmi uz fertilitāti nenovēroja.
Dzīvnieku reproduktivitātes pētījumos trušiem biežāk novēroja žultspūšļa pārmaiņas, saņemot 200 mg/kg lielu devu, kas apmēram 65 reizes pārsniedz maksimālo cilvēkam ieteicamo devu (MCID) 60 mg/dienā atbilstīgi kopējam ķermeņa virsmas laukumam mg/m2. Biežāku pēcimplantācijas augļa bojāeju novēroja žurkām, saņemot 300 mg/kg/dienā (apmēram 49 reizes pārsniedz MCID), bet trušiem – 200 mg/kg/dienā (apmēram 65 reizes pārsniedz MCID).
Edoksabāns izdalījās žurku pienā.
Vides riska novērtējums (VRN) Aktīvā viela edoksabāna tozilāts saglabājas vidē (norādījumus likvidēšanai skatīt 6.6. apakšpunktā).
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Mannīts (E421) Preželatinizēta ciete Krospovidons Hidroksipropilceluloze Magnija stearāts (E470b)
Apvalks Hipromeloze (E464) Makrogols 8000 Titāna dioksīds (E171) Talks Karnaubas vasks 15 mg un 60 mg apvalkotās tabletes: dzeltenais dzelzs oksīds (E172) 15 mg un 30 mg apvalkotās tabletes: sarkanais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
27

6.3. Uzglabāšanas laiks 5 gadi 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs 15 mg apvalkotās tabletes PVH/alumīnija blisteri. Kastītes pa 10 apvalkotām tabletēm. PVH/alumīnija perforēti vienas devas blisteri pa 10 x 1 apvalkotai tabletei. 30 mg un 60 mg apvalkotās tabletes PVH/alumīnija blisteri. Kastītes pa 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 apvalkotām tabletēm. PVH/alumīnija perforēti vienas devas blisteri pa 10 x 1, 50 x 1 un 100 x 1 apvalkotai tabletei. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 81379 Munich Vācija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS 15 mg apvalkotās tabletes: EU/1/15/993/001, EU/1/15/993/016 30 mg apvalkotās tabletes: EU/1/15/993/002, EU/1/15/993/004-015 60 mg apvalkotās tabletes: EU/1/15/993/003, EU/1/15/993/017-028
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2015. gada 19. jūnijs
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
28

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
29

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Daiichi Sankyo Europe GmbH Luitpoldstrasse 1 85276 Pfaffenhofen, Bayern Vācija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Recepšu zāles.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
Papildināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
• Riska mazināšanas papildu pasākumi
Pirms Lixiana nonākšanas tirgū katrā dalībvalstī reģistrācijas apliecības īpašniekam (RAĪ) jāvienojas ar dalībvalsts kompetento iestādi par izglītojošās programmas saturu un formu, tostarp saziņas līdzekļiem, izplatīšanas veidiem un visiem citiem programmas aspektiem.
Izglītojošas programmas mērķis ir mazināt smagas asiņošanas vai asinsizplūdumu risku ar Lixiana ārstētiem pacientiem, nodrošinot to, ka ārsts, kas zāles paraksta, ir informēts un viņam ir norādījumi par piemērotu pacientu atlasi, pareizu devu nozīmēšanu un riska pārvaldību.
Programmas mērķis ir arī nodrošināt to, lai veselības aprūpes speciālists, kas paredzējis parakstīt Lixiana, zinātu par Pacienta brīdinājuma karti un ka šī karte izsniedzama visiem ar Lixiana ārstētajiem pacientiem, ar kuriem kopā tā jāizskata.
RAĪ jānodrošina, ka katrā dalībvalstī, kurā Lixiana ir pieejams tirgū, visiem veselības aprūpes speciālistiem, kuri varētu lietot Lixiana, ir sagādāts tālāk norādītais izglītojošais materiāls.
30

• Zāļu apraksts. • Norādes veselības aprūpes speciālistiem par zāļu parakstīšanu. • Pacienta brīdinājuma karte. Norādēs veselības aprūpes speciālistiem par zāļu parakstīšanu jāietver tālāk norādītās galvenās sastāvdaļas. • Svarīga informācija par asiņošanas risku. • Informācija par grupām, kam iespējams augstāks asiņošanas risks. • Kontrindikācijas. • Ieteikumi devu pielāgošanai riska grupām, tostarp pacientiem, kam ir nieru vai aknu darbības
traucējumi, maza ķermeņa masa un kas vienlaikus lieto dažus P-gp inhibitorus. • Norādījumi par pāreju no ārstēšanas ar Lixiana vai uz to. • Norādījumi par ķirurģisku vai invazīvu procedūru, kā arī terapijas pārtraukšanu uz laiku. • Pārdozēšanas un asiņošanas gadījumu pārvaldība. • Koagulācijas testu izmantošana un interpretēšana. • Informācija, ka visiem pacientiem jāizsniedz Pacienta brīdinājuma karte un viņi jāinformē par
tālāk norādīto.  Asiņošanas pazīmes vai simptomi un norādes, kad jāvēršas pie veselības aprūpes
speciālista pēc palīdzības.  Līdzestības nozīmība ārstēšanā.  Nepieciešamība visu laiku nesāt līdzi Pacienta brīdinājuma karti.  Ja vajadzīga ķirurģiska vai invazīva procedūra, nepieciešamība informēt veselības
aprūpes speciālistus par to, ka tiek lietota Lixiana. Pacienta brīdinājuma kartē jāiekļauj tālāk minētais galvenais vēstījums par drošumu.
• Asiņošanas pazīmes vai simptomi un norādes, kad jāvēršas pēc palīdzības. • Līdzestības nozīmība ārstēšanā. • Nepieciešamība visu laiku nesāt līdzi Pacienta brīdinājuma karti. • Ja vajadzīga ķirurģiska vai invazīva procedūra, nepieciešamība informēt veselības aprūpes
speciālistus par to, ka tiek lietota Lixiana.
31

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
32

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
33

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS KARTONA IEPAKOJUMS 15 MG
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lixiana 15 mg apvalkotās tabletes edoxaban
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 15 mg edoksabāna (tozilāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 apvalkotās tabletes 10 x 1 apvalkotā tablete
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der.līdz:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
34

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Daiichi Sankyo Europe GmbH 81366 Munich Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/15/993/001 10 apvalkotās tabletes EU/1/15/993/016 10 x 1 apvalkotā tablete

13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Lixiana 15 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

__________________________________________________________________________________

QR kodu un tālāk norādīto tekstu var nodrukāt uz kastītes iekšējā vāka. Lixiana jālieto vienreiz dienā un ideālā gadījumā – katru dienu vienā un tajā pašā laikā Lietot, kā ieteicis ārsts:

□ □ □ Vai nu no rīta

Vai pēcpusdienā

Vai vakarā

Lai iegūtu plašāku informāciju, apmeklējiet tīmekļa vietni:
35

www.dspatient.eu vai arī ar viedtālruni noskenējiet QR kodu: QR kods iekļaušanai Šīs ir pēdējās atlikušās tabletes. Lai saņemtu jaunu recepti Lixiana iegādei, konsultējieties ar ārstu. Nepārtrauciet Lixiana lietošanu, ja to nav ieteicis ārsts.
36

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS AR 10 APVALKOTĀM TABLETĒM 15 MG 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lixiana 15 mg apvalkotās tabletes edoxaban 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Daiichi-Sankyo (logotips) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot.: 5. CITA
37

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES VIENAS DEVAS BLISTERIS (10 x 1 TABLETE) 15 MG 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lixiana 15 mg apvalkotās tabletes edoxaban 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Daiichi-Sankyo (logotips) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot: 5. CITA
38

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS KARTONA IEPAKOJUMS 30 MG
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lixiana 30 mg apvalkotās tabletes edoxaban
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 30 mg edoksabāna (tozilāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 apvalkotās tabletes 14 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 84 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes 98 apvalkotās tabletes 100 apvalkotās tabletes 10 x 1 apvalkotā tablete 50 x 1 apvalkotā tablete 100 x 1 apvalkotā tablete
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der.līdz:
39

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Daiichi Sankyo Europe GmbH 81366 Munich Vācija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/993/002 EU/1/15/993/004 EU/1/15/993/005 EU/1/15/993/006 EU/1/15/993/007 EU/1/15/993/008 EU/1/15/993/009 EU/1/15/993/010 EU/1/15/993/011 EU/1/15/993/012 EU/1/15/993/013 EU/1/15/993/014 EU/1/15/993/015

10 apvalkotās tabletes 14 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 84 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes 98 apvalkotās tabletes 100 apvalkotās tabletes 10 x 1 apvalkotā tablete 50 x 1 apvalkotā tablete 100 x 1 apvalkotā tablete

13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.:

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Lixiana 30 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
40

PC: SN: NN:

__________________________________________________________________________________

QR kodu un tālāk norādīto tekstu var nodrukāt uz kastītes iekšējā vāka. Lixiana jālieto vienreiz dienā un ideālā gadījumā – katru dienu vienā un tajā pašā laikā Lietot, kā ieteicis ārsts:

□ □ □ Vai nu no rīta

Vai pēcpusdienā

Vai vakarā

Lai iegūtu plašāku informāciju, apmeklējiet tīmekļa vietni: www.dspatient.eu vai arī ar viedtālruni noskenējiet QR kodu: QR kods iekļaušanai
Šīs ir pēdējās atlikušās tabletes. Lai saņemtu jaunu recepti Lixiana iegādei, konsultējieties ar ārstu. Nepārtrauciet Lixiana lietošanu, ja to nav ieteicis ārsts.

41

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS AR 10 APVALKOTĀM TABLETĒM 30 MG 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lixiana 30 mg apvalkotās tabletes edoxaban 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Daiichi-Sankyo (logotips) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot.: 5. CITA
42

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS AR 14 APVALKOTĀM TABLETĒM 30 MG 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lixiana 30 mg apvalkotās tabletes edoxaban 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Daiichi-Sankyo (logotips) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot: 5. CITA P., O., T., C., Pk., S., Sv.
43

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES VIENAS DEVAS BLISTERIS (10 X 1 TABLETE) 30 MG 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lixiana 30 mg apvalkotās tabletes edoxaban 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Daiichi-Sankyo (logotips) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot: 5. CITA
44

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS KARTONA IEPAKOJUMS 60 MG
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lixiana 60 mg apvalkotās tabletes edoxaban
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 60 mg edoksabāna (tozilāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 apvalkotās tabletes 14 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 84 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes 98 apvalkotās tabletes 100 apvalkotās tabletes 10 x 1 apvalkotā tablete 50 x 1 apvalkotā tablete 100 x 1 apvalkotā tablete
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der.līdz:
45

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Daiichi Sankyo Europe GmbH 81366 Munich Vācija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/993/003 EU/1/15/993/017 EU/1/15/993/018 EU/1/15/993/019 EU/1/15/993/020 EU/1/15/993/021 EU/1/15/993/022 EU/1/15/993/023 EU/1/15/993/024 EU/1/15/993/025 EU/1/15/993/026 EU/1/15/993/027 EU/1/15/993/028

10 apvalkotās tabletes 14 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 84 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes 98 apvalkotās tabletes 100 apvalkotās tabletes 10 x 1 apvalkotā tablete 50 x 1 apvalkotā tablete 100 x 1 apvalkotā tablete

13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.:

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Lixiana 60 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18: UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
46

PC: SN: NN:

__________________________________________________________________________________

QR kodu un tālāk norādīto tekstu var nodrukāt uz kastītes iekšējā vāka. Lixiana jālieto vienreiz dienā un ideālā gadījumā – katru dienu vienā un tajā pašā laikā Lietot, kā ieteicis ārsts:

□ □ □ Vai nu no rīta

Vai pēcpusdienā

Vai vakarā

Lai iegūtu plašāku informāciju, apmeklējiet tīmekļa vietni: www.dspatient.eu vai arī ar viedtālruni noskenējiet QR kodu: QR kods iekļaušanai
Šīs ir pēdējās atlikušās tabletes. Lai saņemtu jaunu recepti Lixiana iegādei, konsultējieties ar ārstu. Nepārtrauciet Lixiana lietošanu, ja to nav ieteicis ārsts.

47

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS AR 10 APVALKOTĀM TABLETĒM 60 MG 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lixiana 60 mg apvalkotās tabletes edoxaban 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Daiichi-Sankyo (logotips) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot.: 5. CITA
48

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS AR 14 APVALKOTĀM TABLETĒM 60 MG 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lixiana 60 mg apvalkotās tabletes edoxaban 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Daiichi-Sankyo (logotips) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot: 5. CITA P., O., T., C., Pk., S., Sv.
49

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES VIENAS DEVAS BLISTERIS (10 X 1 TABLETE) 60 MG 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Lixiana 60 mg apvalkotās tabletes edoxaban 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Daiichi-Sankyo (logotips) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot: 5. CITA
50

PACIENTA BRĪDINĀJUMA KARTE
PACIENTA BRĪDINĀJUMA KARTE
Lixiana apvalkotās tabletes edoxaban
Šo karti vienmēr nēsājiet sev līdzi.
Pirms terapijas un medicīniskas iejaukšanās uzrādiet to savam veselības aprūpes speciālistam, farmaceitam, ķirurgam un zobārstam.

INFORMĀCIJA PAR PACIENTU Pacienta vārds, uzvārds: Dzimšanas datums: Ārkārtas gadījumos, lūdzu, sazinieties ar: Vārds, uzvārds: Tālruņa Nr.:

INFORMĀCIJA PAR TERAPIJU (Aizpilda ārsts)

Zāles Lixiana parakstītas lietošanai vienreiz dienā, deva:

mg

Lietošana uzsākta:

/

(mm/gg)

Asinsgrupa:

Citas zāles/slimības:

INFORMĀCIJA PAR ZĀĻU IZRAKSTĪTĀJU Lai uzzinātu vairāk, kā arī ārkārtas gadījumā, lūdzu, sazinieties ar: Ārsta vārds, uzvārds: Tālruņa numurs, prakses zīmogs: Ārsta paraksts:

INFORMĀCIJA VESELĪBAS APRŪPES SPECIĀLISTIEM
• Lixiana ir iekšķīgi lietojams antikoagulants, Xa faktora inhibitors. • Ja nepieciešama invazīva procedūra, Lixiana lietošana ir jāpārtrauc vismaz 24 stundas pirms tās un
jāveic atbilstoši piesardzības pasākumi. • Lixiana var palielināt asiņošanas risku. Klīniski nozīmīgas asiņošanas gadījumā terapija
nekavējoties jāpārtrauc.
51

• Tādi koagulācijas testi kā starptautiskais standartizētais koeficients (International Normalised Ratio – INR), protrombīna laiks (prothrombin time – PT) un aktivētā parciālā tromboplastīna laiks (activated partial thromboplastin time – aPTT) Lixiana iedarbības mērīšanai nav piemēroti. Tomēr kalibrēta anti-Xa faktora analīze var palīdzēt klīnisko lēmumu pieņemšanā.
Plašāku informāciju lasiet zāļu aprakstā. Daiichi Sankyo [LOGO]
PAR TERAPIJU Jums parakstītas zāles Lixiana, antikoagulants, kas sašķidrina asinis un palīdz novērst asins recekļu veidošanos. Ir ļoti svarīgi zāles lietot tā, kā to norādījis ārsts. • Ja devas lietošana nejauši izlaista, lietojiet devu nekavējoties un tad turpiniet nākamajā dienā kā
parasti, bet vienā dienā nelietojiet dubultu parakstīto devu. • Nesāciet lietot citas zāles (arī ne bezrecepšu medikamentus) pirms konsultācijas ar savu ārstu. • Nekonsultējoties ar ārstu, nepārtrauciet lietot Lixiana, jo tas var palielināt asins recekļu veidošanās
risku. • Lūdzu, izlasiet lietošanas instrukciju – informāciju pacientam, kas atrodama katrā Lixiana
iepakojumā.
KĀDOS GADĪJUMOS MEKLĒT MEDICĪNISKU PALĪDZĪBU ASIŅOŠANAS RISKS Tādu antikoagulantu kā Lixiana lietošana var palielināt asiņošanas risku. Tāpēc ir svarīgi zināt asiņošanas iespējamās pazīmes un simptomus un nekavējoties runāt ar ārstu, ja novērojat kaut ko no šeit minētā. • Zilumi un asiņošana zem ādas. • Asinis urīnā. • Asiņu atklepošana. • Asins un kafijas biezumiem līdzīgas atvemtas masas. • Deguna asiņošana un ilgstoši asiņojošas brūces. • Izkārnījumi darvas krāsā. • Reibonis un pēkšņas galvassāpes. • Neizskaidrojams nogurums. • Patoloģiska asiņošana no maksts, intensīvākas vai garākas menstruācijas. Ikviena neparasta simptoma parādīšanās gadījumā konsultējieties ar ārstu.
52

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
53

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Lixiana 15 mg apvalkotās tabletes Lixiana 30 mg apvalkotās tabletes Lixiana 60 mg apvalkotās tabletes
Edoxaban (edoksabāns)
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Lixiana un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Lixiana lietošanas 3. Kā lietot Lixiana 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Lixiana 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Lixiana un kādam nolūkam tās lieto
Lixiana satur aktīvo vielu edoksabānu, kas pieder antikoagulantu zāļu grupai. Šīs zāles aizkavē asins trombu veidošanos. Tās bloķē Xa faktora, kas ir svarīga asins sarecēšanas sastāvdaļa, aktivitāti.
Lixiana lieto pieaugušajiem:
- lai novērstu asins recekļu veidošanos galvas smadzenēs (insultu) un citos organisma asinsvados, ja viņiem ir neregulāra sirdsdarbība, ko sauc par nevalvulāru priekškambaru mirgošanu;
- lai ārstētu asiņu trombus kāju vēnās (dziļo vēnu trombozi) un plaušu asinsvados (plaušu emboliju) un aizkavētu asins recekļu atkārtotu veidošanos kāju un/vai plaušu asinsvados.
2. Kas Jums jāzina pirms Lixiana lietošanas
Nelietojiet Lixiana šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret edoksabānu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jums ir aktīva asiņošana; - ja Jums ir slimība vai stāvoklis, kas paaugstina smagas asiņošanas risku (piemēram, kuņģa čūla,
smadzeņu trauma vai asiņošana smadzenēs, vai nesen pārciesta smadzeņu vai acu operācija);
54

- ja Jūs lietojat citas zāles, lai aizkavētu asins recekļu veidošanos (piemēram, varfarīnu, dabigatrānu, rivaroksabānu, apiksabānu vai heparīnu), izņemot gadījumus, kad maināt antikoagulantu terapiju vai Jums ir venozs vai arteriāls katetrs un Jūs lietojat heparīnu caur šo katetru, lai uzturētu tā caurejamību;
- ja Jums ir aknu slimība, kas var izraisīt paaugstinātu asiņošanas risku; - ja Jums ir nekontrolēti augsts asinsspiediens; - ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Lixiana lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu,
- ja Jums ir paaugstināts asiņošanas risks, kas varētu būt iespējams, ja Jums ir kāds no šiem stāvokļiem:
• termināla nieru mazspēja vai ja Jums veic dialīzi; • smaga aknu slimība; • ar asiņošanu saistīti traucējumi; • acu aizmugurējās daļas asinsvadu slimība (retinopātija); • nesena asiņošanas smadzenēs (intrakraniāla vai intracerebrāla asiņošana); • problēmas saistībā ar smadzeņu vai mugurkaula asinsvadiem;
- ja Jums ir mehānisks sirds vārstulis.
Lixiana 15 mg drīkst lietot tikai tad, ja pāriet no Lixiana 30 mg lietošanas uz K vitamīna antagonistu (piemēram, varfarīnu) (skatīt 3. punktu „Kā lietot Lixiana”).
Īpaša piesardzība, lietojot Lixiana, nepieciešama šādos gadījumos: Ja Jūs zināt, ka Jums ir slimība, ko sauc par antifosfolipīdu sindromu (imūnsistēmas traucējumi, kas izraisa paaugstinātu asins recekļu rašanās risku), izstāstiet to savam ārstam, kurš izlems, vai varētu būt nepieciešams mainīt ārstēšanu.
Ja Jums nepieciešama operācija Ir ļoti svarīgi lietot Lixiana pirms un pēc operācijas tieši tajā laikā, kad to norādījis ārsts. Ja iespējams, Lixiana lietošana jāpārtrauc vismaz 24 stundas pirms operācijas. Ārsts noteiks, kad atsākt Lixiana lietošanu.
Bērni un pusaudži Lixiana nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem, kas jaunāki par 18 gadiem. Nav informācijas par tā lietošanu bērniem un pusaudžiem.
Citas zāles un Lixiana Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Ja Jūs lietojat kaut ko no tālāk norādītā: • dažas zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai (piemēram, ketokonazolu); • zāles sirdsdarbības traucējumu ārstēšanai (piemēram, dronedaronu, hinidīnu, verapamilu); • citas zāles, lai mazinātu asins recēšanu (piemēram, heparīnu, klopidogrelu vai K vitamīna
antagonistus, piemēram, varfarīnu, acenokumarolu un fenprokumonu, vai dabigatrānu, rivaroksabānu, apiksabānu); • antibiotikas (piemēram, eritromicīnu); • zāles, lai novērstu orgāna atgrūšanu pēc transplantācijas (piemēram, ciklosporīnu); • pretiekaisuma un pretsāpju zāles (piemēram, naproksēnu vai acetilsalicilskābi); • antidepresantus, ko sauc par selektīviem serotonīna atpakaļsaistīšanas inhibitoriem vai serotonīna–norepinefrīna atpakaļsaistīšanas inhibitoriem,
55

pastāstiet ārstam pirms Lixiana lietošanas, jo šīs zāles var pastiprināt Lixiana iedarbību un nevēlamas asiņošanas iespējamību. Jūsu ārsts izlems, vai Jūs jāārstē ar Lixiana un vai nepieciešama novērošana.
Ja Jūs lietojat kaut ko no tālāk norādītā: • kādas zāles pret epilepsiju (piemēram, fenitoīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu), • asinszāli, dabas zāļu produktu nemiera un vieglas depresijas ārstēšanai, • rifampicīnu, antibiotika.
Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums, pastāstiet par to ārstam pirms Lixiana lietošanas, jo var mazināties Lixiana iedarbība. Jūsu ārsts izlems, vai Jūs jāārstē ar Lixiana un vai nepieciešama novērošana.
Grūtniecība un barošana ar krūti Nelietojiet Lixiana, ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti. Ja pastāv grūtniecības iespējamība, Lixiana lietošanas laikā izmantojiet drošu pretapaugļošanās līdzekli. Ja Lixiana lietošanas laikā Jums iestājas grūtniecība, nekavējoties pastāstiet to ārstam, kurš izlems, kā Jūs ārstēt.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Lixiana neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
3. Kā lietot Lixiana
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Cik daudz lietot
Ieteicamā deva ir viena 60 mg tablete vienreiz dienā.
- Ja Jums ir nieru darbības traucējumi, ārsts devu var samazināt līdz vienai 30 mg tabletei vienreiz dienā.
- Ja Jūsu ķermeņa masa nepārsniedz 60 kg, ieteicamā deva ir viena 30 mg tablete vienreiz dienā.
- Ja ārsts ir parakstījis zāles, ko sauc par P-gp inhibitoriem: ciklosporīnu, dronedaronu, eritromicīnu vai ketokonazolu, ieteicamā deva ir viena 30 mg tablete vienreiz dienā.
Kā lietot tableti Tablete jānorij, ieteicams, uzdzerot ūdeni. Lixiana var lietot kopā ar uzturu vai tukšā dūšā.
Ārsts var mainīt Jūsu ārstēšanos ar antikoagulantiem, kā aprakstīts tālāk.
Pāreja no K vitamīna antagonistiem (piemēram, varfarīna) uz Lixiana Pārtrauciet K vitamīna antagonista (piemēram, varfarīna) lietošanu. Ārstam būs jāveic Jums asins analīzes, un viņš norādīs, kad jāsāk lietot Lixiana.
Pāreja no iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem, kas nav KVA, (dabigatrāna, rivaroksabāna vai apiksabāna) uz Lixiana Pārtrauciet iepriekšējo zāļu (piemēram, dabigatrāna, rivaroksabāna vai apiksabāna) lietošanu un nākamās plānotās devas laikā sāciet lietot Lixiana.
Pāreja no parenterāli ievadāmiem antikoagulantiem (piemēram, heparīna) uz Lixiana Pārtrauciet antikoagulanta (piemēram, heparīna) lietošanu un nākamās paredzētās antikoagulanta devas laikā sāciet lietot Lixiana.
56

Pāreja no Lixiana uz K vitamīna antagonistiem (piemēram, varfarīnu) Ja pašlaik lietojat 60 mg Lixiana: ārsts Jums teiks samazināt Lixiana devu uz 30 mg tableti vienreiz dienā un lietot to kopā ar K vitamīna antagonistu (piemēram, varfarīnu). Ārstam būs jāveic Jums asins analīzes, un viņš norādīs, kad jāpārtrauc lietot Lixiana.
Ja pašlaik lietojat 30 mg (samazināto devu) Lixiana: ārsts Jums teiks samazināt Lixiana devu uz 15 mg tableti vienreiz dienā un lietot to kopā ar K vitamīna antagonistu (piemēram, varfarīnu). Ārstam būs jāveic Jums asins analīzes, un viņš norādīs, kad jāpārtrauc lietot Lixiana.
Pāreja no Lixiana uz iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem, kas nav KVA, (dabigatrānu, rivaroksabānu vai apiksabānu) Pārtrauciet lietot Lixiana un nākamās paredzētās Lixiana devas laikā sāciet lietot antikoagulantu, kas nav KVA, (piemēram, dabigatrānu, rivaroksabānu vai apiksabānu).
Pāreja no Lixiana uz parenterāli ievadāmiem antikoagulantiem (piemēram, heparīnu) Pārtrauciet lietot Lixiana un nākamās paredzētās Lixiana devas laikā sāciet lietot parenterāli ievadāmo antikoagulantu (piemēram, heparīnu).
Pacienti, kam paredzēta kardioversija Ja patoloģiskas sirdsdarbības dēļ Jums ir nepieciešams veikt procedūru, ko sauc par kardioversiju, lai atjaunot normālu ritmu, lietojiet Lixiana reizēs, kad ārsts to norādījis, lai aizsargātos pret asins recekļu veidošanos smadzeņu un citos asinsvados organismā.
Ja esat lietojis Lixiana vairāk nekā noteikts Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja esat lietojis pārāk daudz Lixiana tablešu. Ja esat lietojis Lixiana vairāk, nekā ieteikts, Jums var būt paaugstināts asiņošanas risks.
Ja esat aizmirsis lietot Lixiana Tablete jālieto nekavējoties un pēc tam jāturpina nākamajā dienā, lietojot tableti vienreiz dienā kā parasti. Nelietojiet dubultu devu tajā pašā dienā, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Lixiana Nepārtrauciet Lixiana lietošanu, vispirms nekonsultējoties ar ārstu, jo Lixiana ārstē un novērš smagas slimības.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Tāpat kā citas līdzīgas zāles (zāles asins recēšanas mazināšanai), Lixiana var izraisīt asiņošanu, kas var būt iespējami bīstama dzīvībai. Dažos gadījumos asiņošana var būt slēpta.
Ja Jums rodas jebkāda asiņošana, kas pati nepāriet, vai ja Jums rodas pārmērīgas asiņošanas pazīmes (izteikts vājums, nogurums, bālums, reibonis, galvassāpes vai neizskaidrojams pietūkums), nekavējoties konsultējieties ar ārstu. Jūsu ārsts var izlemt veikt rūpīgāku novērošanu vai mainīt zāles.
Vispārējs iespējamo blakusparādību saraksts:
Bieži (var novērot ne vairāk kā 1 cilvēkam no 10): • Sāpes vēderā • Patoloģiski aknu asins analīžu rādītāji
57

• Ādas vai zemādas audu asiņošana • Anēmija (zems eritrocītu līmenis asinīs) • Deguna asiņošana • Maksts asiņošana • Izsitumi • Zarnu asiņošana • Mutes un/vai rīkles asiņošana • Asinis urīnā • Asiņošana pēc traumas (dūriena) • Kuņģa asiņošana • Reibonis • Slikta pašsajūta • Galvassāpes • Nieze
Retāk (var novērot ne vairāk kā 1 cilvēkam no 100): • Cita veida asiņošana • Acu asiņošana • Ķirurģiskas brūces asiņošana pēc operācijas • Asinis siekalās, klepojot • Asiņošana smadzenēs • Samazināts trombocītu skaits asinīs (kas var ietekmēt recēšanu) • Alerģiska reakcija • Nātrene
Reti (var novērot ne vairāk kā 1 cilvēkam no 1000): • Asiņošana muskuļos • Asiņošana locītavās • Asiņošana vēderdobumā • Asiņošana sirdī • Asiņošana galvaskausā • Asiņošana pēc ķirurģiskas procedūras
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Lixiana
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc „Der.līdz” un uz katra blisteriepakojuma pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
58

6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Lixiana satur - Aktīvā viela ir edoksabāns (tozilāta veidā).
Lixiana 15 mg: katra tablete satur 15 mg edoksabāna (tozilāta veidā). Lixiana 30 mg: katra tablete satur 30 mg edoksabāna (tozilāta veidā). Lixiana 60 mg: katra tablete satur 60 mg edoksabāna (tozilāta veidā). - Citas sastāvdaļas ir: Lixiana 15 mg: tabletes kodols: mannīts (E421), preželatinēta ciete, krospovidons, hidroksipropilceluloze, magnija stearāts (E470b). Lixiana 30 mg: tabletes kodols: mannīts (E421), preželatinēta ciete, krospovidons, hidroksipropilceluloze, magnija stearāts (E470b). Lixiana 60 mg: tabletes kodols: mannīts (E421), preželatinēta ciete, krospovidons, hidroksipropilceluloze, magnija stearāts (E470b). - Apvalks: Lixiana 15 mg: hipromeloze (E464), makrogols 8000, titāna dioksīds (E171), talks, karnaubas vasks, sarkanais dzelzs oksīds (E172), dzeltenais dzelzs oksīds (E172). Lixiana 30 mg: hipromeloze (E464), makrogols 8000, titāna dioksīds (E171), talks, karnaubas vasks, sarkanais dzelzs oksīds (E172). Lixiana 60 mg: hipromeloze (E464), makrogols 8000, titāna dioksīds (E171), talks, karnaubas vasks, dzeltenais dzelzs oksīds (E172).
Lixiana ārējais izskats un iepakojums Lixiana 15 mg apvalkotās tabletes ir oranžas, apaļas (diametrs 6,7 mm) ar vienā pusē iespiestu uzrakstu „DSC L15”. Tās ir pieejamas blisteros kastītēs pa 10 apvalkotām tabletēm vai vienas devas blisteros kastītēs pa 10 x 1 apvalkotai tabletei.
Lixiana 30 mg apvalkotās tabletes ir rozā, apaļas (diametrs 8,5 mm) ar vienā pusē iespiestu uzrakstu „DSC L30”. Tās ir pieejamas blisteros kastītēs pa 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 vai 100 apvalkotām tabletēm vai vienas devas blisteros kastītēs pa 10 x 1, 50 x 1 vai 100 x 1 apvalkotai tabletei.
Lixiana 60 mg apvalkotās tabletes ir dzeltenas, apaļas (diametrs 10,5 mm) ar vienā pusē iespiestu uzrakstu „DSC L60”. Tās ir pieejamas blisteros kastītēs pa 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 vai 100 apvalkotām tabletēm vai vienas devas blisteros kastītēs pa 10 x 1, 50 x 1 vai 100 x 1 apvalkotai tabletei.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 81379 Munich Vācija
Ražotājs
Daiichi Sankyo Europe GmbH Luitpoldstrasse 1 85276 Pfaffenhofen Vācija
59

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A Tél/Tel: +32-(0) 2 227 18 80 България Daiichi Sankyo Europe GmbH Tel: +49-(0) 89 7808 0 Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel: +420 233 010 111 Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 4482 4000 Deutschland Daiichi Sankyo Deutschland GmbH Tel. +49-(0) 89 7808 0 Eesti Servier Laboratories OÜ Tel: +372 664 5040 Ελλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 España Daiichi Sankyo España, S.A. Tel: +34 91 539 99 11 France Daiichi Sankyo France S.A.S. Tél: +33-(0) 1 55 62 14 60 Hrvatska Daiichi Sankyo Europe GmbH Tel: +49-(0) 89 7808 0 Ireland Daiichi Sankyo Ireland Ltd Tel: +353-(0) 1 489 3000 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia Daiichi Sankyo Italia S.p.A. Tel: +39-06 85 2551 Κύπρος Daiichi Sankyo Europe GmbH Τηλ: +49-(0) 89 7808 0 Latvija SIA Servier Latvia Tel: +371 67502039

Lietuva UAB “SERVIER PHARMA” Tel: +370 (5) 2 63 86 28 Luxembourg/Luxemburg Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A Tél/Tel: +32-(0) 2 227 18 80 Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888-5300 Malta Daiichi Sankyo Europe GmbH Tel. +49-(0) 89 7808 0 Nederland Daiichi Sankyo Nederland B.V. Tel: +31-(0) 20 4 07 20 72 Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 Österreich Daiichi Sankyo Austria GmbH Tel: +43-(0) 1 485 86 42 0 Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 Portugal Daiichi Sankyo Portugal, Unip. LDA Tel: +351 21 4232010 România Daiichi Sankyo Europe GmbH Tel: +49-(0) 89 7808 0 Slovenija Daiichi Sankyo Europe GmbH Tel: +49-(0) 89 7808 0 Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel: +421 (2) 58282010 Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0)77 5700488 United Kingdom Daiichi Sankyo UK Ltd Tel: +44-(0) 800 028 5122

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}

60

Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama, ar viedtālruni noskenējot tālāk atainoto QR kodu. Tā pati informācija pieejama arī tīmekļa adresē: www.dspatient.eu.
QR kods iekļaušanai
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
61