Levofolic 50 mg/ml šķīdums injekcijām/infūzijām
Uzglabāt ledusskapī ( 2°C - 8°C ). Uzglabāt ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Acidum levofolinicum
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Maks. cenu diapazons
€ ar PVN
19.60 €
08-0068-03
08-0068
Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, Germany
03-JUL-13
Uz neierobežotu laiku
Recepšu zāles
50 mg/ml
Šķīdums injekcijām/infūzijām
Ir apstiprināta
Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, Germany
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Levofolic 50 mg/ml šķīdums injekcijām/infūzijām
Acidum levofolinicum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
• Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
• Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
• Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Levofolic un kādam nolūkam to lieto
2. Kas Jums jāzina pirms Levofolic lietošanas
3. Kā lietot Levofolic
4. Iespējamās blakusparādības
5. Kā uzglabāt Levofolic
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Levofolic un kādam nolūkam to lieto
Levofolic lietošana kombinācijā ar metotreksātu
Levofolic 50 mg/ml šķīdums injekcijām/infūzijām ietilpst zāļu grupā, ko sauc par antidotiem. Tās ir vielas, ko lieto pretvēža terapijā (citostatiskajā terapijā), lai neitralizētu citostatisko līdzekļu toksicitāti.
Levofolic lieto pretvēža terapijā pieaugušajiem un bērniem, lai mazinātu toksicitāti un neitralizētu vielu, piemēram, metotreksāta (tā saukto folijskābes antagonistu) iedarbību, kuras inhibē endogēnās folijskābes darbību. Folijskābes antagonistu pārdozēšanas gadījumā tikpat labi var lietot Levofolic.
Levofolic lietošana kombinācijā ar 5‑fluoruracilu
Ir parādīts, ka Levofolic palielina atsevišķu citostatisko līdzekļu iedarbību. Tādēļ to lieto pretvēža terapijā, lai palielinātu pretvēža preparāta 5‑fluoruracila noārdošo ietekmi uz šūnām.
2. Kas Jums jāzina pirms Levofolic lietošanas
Nelietojiet Levofolic šādos gadījumos
• ja Jums ir alerģija pret levofolīnskābi vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu,
• ja Jums ir perniciozā anēmija vai cita anēmija sakarā ar B12 vitamīna trūkumu,
• kombinācijā ar 5‑fluoruracilu gadījumā, ja pastāv kontrindikācijas pret 5‑fluoruracilu, jo īpaši, ja gaidāt vai barojat bērnu,
• kombinācijā ar 5‑fluoruracilu, ja Jums ir stipra caureja.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Levofolic lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Vispārēja informācija
Levofolic vajadzētu lietot tikai kombinācijā ar 5‑fluoruracilu vai metotreksātu ārsta, kuram ir pieredze pretvēža terapijā, tiešā uzraudzībā.
Levofolīnskābi nevajadzētu ievadīt spinālajā šķidrumā (intratekāli), jo pie šāda ārstēšanas veida ir novērotas smagas blakusparādības, ieskaitot nāvi.
Ja Jums ir ievadītas citotoksiskas vielas (kas iznīcina šūnas), piemēram, hidroksikarbamīds, citarabīns, merkaptopurīns, tioguanīns, tad Jums var attīstīties makrocitoze (palielināti eritrocīti). Šādu makrocitozi nevajadzētu ārstēt ar levofolīnskābi.
Ja Jums ir epilepsija, ko ārstē ar zināmām zālēm (fenobarbitālu, fenitoīnu vai primidonu), tad šīs zāles var palielināt lēkmju risku. Tas notiek tādēļ, ka asins plazmā samazinās pretepilepsijas vielu koncentrācija. Jūsu ārsts, domājams, veiks Jums asins analīzes levofolīnskābes ievadīšanas laikā un pēc ievadīšanas pārtraukšanas. Asins plazmā var noteikt pretepilepsijas zāļu koncentrāciju, un, ja nepieciešams, devu var pielāgot.
Īpaša piesardzība Levofolic lietošanai kombinācijā ar metotreksātu
Jūsu ārstam jānodrošina, lai Jūs nesaņemtu levofolīnskābi vienlaicīgi ar folijskābes antagonistiem (piemēram, metotreksātu), jo var mazināties antagonista terapeitiskā iedarbība.
Ārstam arī jāizvairās no pārāk lielām levofolīnskābes devām, jo tas var vājināt metotreksāta pretvēža aktivitāti.
Tomēr nejaušas folijskābes antagonista, piemēram, metotreksāta pārdozēšanas gadījumā ir jārīkojas nekavējoties kā neatliekamās medicīniskās palīdzības gadījumā.
Ja Jūs jau ciešat no pavājinātas nieru funkcijas, Jums ir neatbilstoša hidratācija vai Jūs lietojat pretiekaisuma vai pretsāpju līdzekļus (nesteroidālus pretiekaisuma līdzekļus, piemēram, ibuprofēnu, diklofenaku vai salicilātus, piemēram, acetilsalicilātus kā aspirīns), metotreksāta ekskrēciju var kavēt šķidruma uzkrāšanās, piemēram, vēderplēves dobumā vai starp krūškurvi un plaušām.
Šādos apstākļos ir indicēta lielāka Levofolic deva vai paildzināts ievadīšanas periods.
Kavēta metotreksāta ekskrēcija var, savukārt, ietekmēt nieru funkciju, kas palielina asinīs metotreksāta līmeni.
Šādā gadījumā Jums var dot lielāku Levofolic devu vai paildzināt levofolīnskābes ievadīšanas periodu.
Īpaša piesardzība Levofolic lietošanai kombinācijā ar 5‑fluoruracilu
Kombinētā terapijā ar 5‑fluoruracilu levofolīnskābe var palielināt 5‑fluoruracila toksicitātes risku. Parastākās izpausmes, kuru dēļ var būt jāierobežo deva, ir:
• samazināts balto asinsšūnu skaits,
• gļotādu iekaisums (piemēram, mutē un/vai kuņģī),
• caureja.
Ja Jums ir ūdeņaini izkārnījumi divas reizes dienā un/vai kuņģa gļotādas iekaisums (viegla vai vidēji smaga kuņģa čūla), tad Jums ir nekavējoties jākonsultējas ar ārstu.
Ja Jums novēro blakusparādības, kas ietekmē kuņģa-zarnu traktu, tad neatkarīgi no šo blakusparādību smaguma Jums vai nu neievadīs kombinētu 5‑fluoruracila un levofolīnskābes terapiju, vai to neturpinās.
Jo īpaši caurejas gadījumā ārsts Jūs ļoti rūpīgi uzraudzīs, jo jūsu stāvoklis var strauji pasliktināties un attīstīties smagas blakusparādības. Jūsu ārsts uzsāks vai atsāks kombinēto levofolīnskābes un 5‑fluoruracila terapiju pēc tam, kad kuņģa-zarnu trakta simptomi būs pilnībā izzuduši.
Īpaši jāuzmanās vecāka gadagājuma vai novājinātiem pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši staru terapiju, jo levofolīnskābe var palielināt 5‑fluoruracila toksicitātes risku.
Citas zāles un Levofolic
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Lietošana kopā ar Levofolic var ietekmēt citu zāļu iedarbību. Te jāmin: fenobarbitāls, primidons, fenitoīns, sukcinimīds (zāles epilepsijas ārstēšanai). Jūsu ārsts var pārbaudīt šo zāļu līmeni Jūsu asinīs un mainīt devu, lai novērstu biežākas krampju lēkmes.
Ja Levofolic dod vienlaicīgi ar metotreksātu, tas var apturēt metotreksāta pareizu darbību.
Vienlaicīga Levofolic lietošana ar 5‑fluoruracilu palielina 5‑fluoruracila efektivitāti un blakusparādības.
Ja Levofolic dod kopā ar folijskābes antagonistiem (piemēram, kotrimoksazolu, pirimetamīnu), tas var samazināt vai pilnībā neitralizēt folijskābes antagonista efektivitāti.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Maz ticams, ka ārsts Jums lūgs lietot folijskābes antagonistu vai 5‑fluoruracilu grūtniecības vai barošanas ar krūti laikā. Tomēr, ja esat lietojusi folijskābes antagonistu grūtniecības vai barošanas ar krūti laikā, šīs zāles (Levofolic) var lietot, lai samazinātu blakusparādības.
Grūtniecība
Nav pierādījumu, ka Levofolic būtu kaitīga iedarbība, ievadot to vienu pašu grūtniecības laikā.
Ja Jūs gaidāt bērnu, metotreksātu vajadzētu ievadīt tikai gadījumā, ja ieguvums no ārstēšanas atsver iespējamos riskus jūsu bērnam.
Ja Jums dod metotreksātu, kaut arī gaidāt bērnu, tad nav nekādu ierobežojumu attiecībā uz dinātrija levofolināta lietošanu, lai samazinātu vai neitralizētu metotreksāta iedarbību.
Ja Jūs gaidāt bērnu, Jums nedrīkst ievadīt Levofolic un 5‑fluoruracila kombinētu terapiju.
Barošana ar krūti
Pirms ārstēšanas sākšanas ar metotreksātu vai 5‑fluoruracilu Jums ir jāpārtrauc barošana ar krūti.
Barošanas ar krūti laikā var lietot Levofolic vienu pašu, ja to uzskata par nepieciešamu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Nav pierādījumu, ka Levofolic viens pats ietekmētu spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Jūsu vispārējais stāvoklis ir svarīgāks par jebkuru Levofolic izraisīto efektu.
3. Kā lietot Levofolic
Levofolic sagatavošana un ievadīšana ir jāveic tikai pieredzējušiem veselības aprūpes speciālistiem.
Levofolic ir vienmēr jāievada vēnā kā neatšķaidīta šķīduma injekcija vai infūzija pēc atšķaidīšanas.
Levofolic nedrīkst ievadīt spinālajā šķidrumā (intratekāli).
Levofolic devas, lai novērstu intoksikācijas izpausmes metotreksāta terapijā
Ja Jums pretvēža terapijā ievada metotreksāta devu lielāku par 500 mg/m² ķermeņa virsmas, tad Jums pēc tam ir jāievada arī levofolīnskābe. Ārsts var lemt par levofolīnskābes ievadīšanu, ja metotreksāta deva ir no 100 mg/m² līdz 500 mg/m².
Ārstam jānodrošina, lai Jūs saņemtu pareizu devu atbilstoši jūsu stāvoklim.
Levofolic devas, lai palielinātu 5‑fluoruracila citotoksisko iedarbību
Kombinētajai Levofolic un 5‑fluoruracila terapijai ir atšķirīgi režīmi (nedēļas, divu nedēļu un mēneša režīmi).
Ārstam jānodrošina, lai Jūs saņemtu pareizu devu pie attiecīgā režīma atbilstoši jūsu stāvoklim.
Ja esat saņēmis Levofolic vairāk nekā noteikts
Levofolic pārmērīgos daudzumos var neitralizēt folijskābes antagonistu, piemēram, metotreksāta efektivitāti. Ja ir notikusi 5‑fluoruracila un Levofolic kombinācijas pārdozēšana, tad jāvadās pēc instrukcijām par 5‑fluoruracila pārdozēšanu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pārtrauciet lietot Levofolic un sazinieties ar ārstu vai nekavējoties dodieties uz tuvāko uzņemšanas nodaļu, ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem:
Ļoti reti (var skart ne vairāk kā 1 cilvēku no 10 000):
smaga alerģiska reakcija – Jums var rasties pēkšņi niezoši izsitumi (nātrene), plaukstu, pēdu, potīšu, sejas, lūpu, mutes vai rīkles pietūkums (kas var izraisīt apgrūtinātu rīšanu vai elpošanu), un Jums var rasties ģībšanas sajūta.
Šī ir nopietna blakusparādība. Jums var būt nepieciešama steidzama medicīniskā palīdzība.
Citas blakusparādības, kas varētu rasties:
Retāk (var skart ne vairāk kā 1 cilvēku no 100):
drudzis.
Reti (var skart ne vairāk kā 1 cilvēku no 1000):
miega traucējumi (bezmiegs), uzbudinājums un nomākts garastāvoklis pēc lielām devām;
gremošanas sistēmas traucējumi (pēc lielām devām);
biežākas krampju lēkmes epilepsijas slimniekiem.
Nātrija levofolināts kombinācijā ar 5‑fluoruracilu:
Ja saņemat levofolīnskābi kombinācijā ar pretvēža zālēm, kas satur fluorpirimidīnus, pastāv lielāka šo citu zāļu blakusparādību rašanās iespēja:
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 cilvēku no 10):
asins šūnu skaita samazināšanās (ieskaitot dzīvību apdraudošus stāvokļus);
zarnu un mutes gļotādas iekaisums (sāpīgs uztūkums un apsārtums) (ir bijuši dzīvību apdraudoši stāvokļi).
Bieži (var skart ne vairāk kā 1 cilvēku no 10):
plaukstu vai pēdu apakšējo daļu apsārtums un pietūkums, kas var izraisīt ādas lobīšanos (plaukstu-pēdu sindroms).
Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):
augstāks nekā parasti amonija līmenis asinīs (organisma vielmaiņas galaprodukts).
Drošuma profils parasti ir atkarīgs no piemērotā 5‑fluoruracila režīma, jo pastiprinās 5‑fluoruracila inducētā toksicitāte.
Mēneša režīms
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 cilvēku no 10):
vemšana, slikta dūša.
Nav novērots, ka pastiprinātos citas 5‑fluoruracila izraisītas toksicitātes (piemēram, neirotoksicitāte).
Nedēļas režīms
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 cilvēku no 10):
smaga caureja un atūdeņošanās (kas var rasties caurejas dēļ), kuras dēļ pacientu nogādā stacionārā un pat iestājas nāve.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003.
Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.
Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Levofolic
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz etiķetes un ārējā iepakojuma pēc "Derīgs līdz". Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2 °C ‑ 8 °C).
Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Levofolic satur
Aktīvā viela ir levofolīnskābe. Katrs ml šķīduma satur 54,65 mg dinātrija levofolināta, kas ir ekvivalenti 50 mg levofolīnskābes.
Katrs 1 ml flakons satur 54,65 mg dinātrija levofolināta, kas ir ekvivalenti 50 mg levofolīnskābes.
Katri 4 ml flakons satur 218,6 mg dinātrija levofolināta, kas ir ekvivalenti 200 mg levofolīnskābes.
Katri 9 ml flakons satur 491,85 mg dinātrija levofolināta, kas ir ekvivalenti 450 mg levofolīnskābes.
Citas sastāvdaļas ir nātrija hidroksīds, sālsskābe, ūdens injekcijām.
Levofolic ārējais izskats un iepakojums
Levofolic ir dzidrs, bezkrāsains vai viegli iedzeltens šķīdums injekcijām/infūzijām. Tas ir iepakots I klases bezkrāsaina stikla flakonos ar brombutilgumijas aizbāžņiem un noņemamiem alumīnija vāciņiem.
Iepakojuma lielumi:
Flakoni ar 1 ml, 4 ml un 9 ml šķīduma injekcijai/infūzijai 1 vai 5 flakonu iepakojumos. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Vācija
Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:
Beļģija: Levofolic 50 mg/ml solution injectable/pour perfusion
Levofolic 50 mg/ml oplossing voor injectie / infusie
Levofolic 50 mg/ml Injektions-/Infusionslösung
Francija: Levofolinate de sodium medac 50 mg/ml solution injectable/pour perfusion
Igaunija: Levofolinic acid medac50 mg/ml süste-/infusioonilahus
Itālija: Sodio Levofolinato medac 50 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione
Latvija: Levofolic 50 mg/ml šķīdums injekcijām/infūzijām
Lielbritānija: Levofolinic acid 50 mg/ml solution for injection/infusion
Lietuva: Levofolino rūgštis medac 50 mg/ml injekcinis ar infuzinis tirpalas
Polija: Levofolic 50 mg/ml roztwór do wstrzykiwań / do infuzji
Portugāle: Levofolic 50 mg/ml solução injetável ou para perfusão
Slovākija: Levofolic 50 mg/ml injekčný/infúzny roztok
Slovēnija: Levofolic 50 mg/ml raztopina za injiciranje/infundiranje
Somija: Levofolic 50 mg/ml injektio-/infuusioneste, liuos
Levofolic 50 mg/ml injektions-/infusionsvätska, lösning
Vācija: Levofolic 50 mg/ml Injektions-/Infusionslösung
Zviedrija: Natriumlevofolinat medac
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 04/2018.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:
Instrukcijas, kā lietot Levofolic un kā ar tām rīkoties
Šķīduma sagatavošana infūzijai jāveic aseptiskos apstākļos.
Šķīdumu injekcijai/infūzijai var atšķaidīt ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu vai 5 % glikozes šķīdumu.
Levofolic ir saderīga ar 5‑fluoruracilu.
Lietojami ir tikai dzidri šķīdumi bez redzamām daļiņām.
Tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
Intravenozai lietošanai.
Uzglabāšanas laiks pēc pirmās atvēršanas vai atšķaidīšanas
Pēc sajaukšanas ar 5‑fluoruracilu vai atšķaidīšanas ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu vai 5 % glikozes šķīdumu:
Gatavā šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte ir pierādīta 72 stundas temperatūrā 20 °C ‑ 25 °C.
No mikrobioloģijas viedokļa zāles būtu jāizlieto nekavējoties. Ja zāles uzreiz neizlieto, par gatavā šķīduma uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms izlietošanas atbild lietotājs, un šis laiks normāli nedrīkstētu pārsniegt 24 stundas temperatūrā 2 °C ‑ 8 °C, ja vien atšķaidīšana ir veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.
Devas un lietošanas veids
5‑fluoruracila citotoksicitātes palielināšana
Ir izmantoti atšķirīgi režīmi un atšķirīgas devas, un nav pierādīts, ka noteikta deva ir optimāla.
Turpmāk minētos režīmus pielietoja pieaugušajiem un vecāka gadagājuma cilvēkiem, ārstējot progresējušu vai metastatisku kolorektālu vēzi. Šie režīmi ir doti kā piemēri.
Divu nedēļu režīms: 100 mg/m² levofolīnskābes (= 109,3 mg/m² dinātrija levofolināta) intravenoza infūzija divu stundu laikā, kam seko 400 mg/m² 5‑fluoruracila bolus injekcija un 22 stundu 5‑fluoruracila (600 mg/m²) infūzija divas dienas pēc kārtas ik pēc divām nedēļām 1. un 2. dienā.
Nedēļas režīms: 10 mg/m² levofolīnskābes (= 10,93 mg/m² dinātrija levofolināta) ar bolus injekciju vai 100 līdz 250 mg/m² levofolīnskābes (= 109,3 mg/m² līdz 273,25 mg/m² dinātrija levofolināta) intravenoza infūzija 2 stundu laikā plus 500 mg/m² 5‑fluoruracila kā intravenoza bolus injekcija dinātrija levofolināta infūzijas vidū vai beigās.
Mēneša režīms: 10 mg/m² levofolīnskābes (= 10,93 mg/m² dinātrija levofolināta) ar bolus intravenozu injekciju vai 100 līdz 250 mg/m² levofolīnskābes (= 109,3 mg/m² līdz 273,25 mg/m² dinātrija levofolināta) kā intravenoza infūzija 2 stundu laikā, kam uzreiz seko 425 vai 370 mg/m² 5‑fluoruracila kā intravenoza bolus injekcija 5 secīgu dienu laikā.
Kombinētajai terapijai ar 5‑fluoruracilu var būt nepieciešams izmainīt 5‑fluoruracila devas, kā arī starplaiku bez ārstēšanas atkarībā no pacienta stāvokļa, klīniskās atbildes reakcijas un devu ierobežojošās toksicitātes, kā norādīts informācijā par 5‑fluoruracilu. Nav nepieciešams samazināt dinātrija levofolināta devas.
Par atkārtoto ciklu skaitu lemj klīnicists.
Pediatriskā populācija
Dati par šo kombināciju lietošanu nav pieejami.
Dinātrija levofolināta glābējterapija metotreksāta terapijā
Tā kā dinātrija levofolināta glābējterapijas devas režīms ir lielā mērā atkarīgs no posoloģijas un vidējas un lielas metotreksāta devas ievadīšanas metodes, metotreksāta protokols nosaka dinātrija levofolināta glābējdevu režīmu. Tādēļ labāk ir atsaukties uz piemēroto vidējas vai lielas devas metotreksāta protokolu attiecībā uz posoloģiju un dinātrija levofolināta ievadīšanas metodi.
Turpmāk dotās vadlīnijas var noderēt ilustrācijai par režīmiem, kas pielietoti pieaugušajiem, vecāka gadagājuma pacientiem un bērniem.
Dinātrija levofolināta glābējterapija ir jāveic, ievadot parenterāli pacientiem ar malabsorbcijas sindromiem vai citiem kuņģa-zarnu trakta traucējumiem, kad nevar nodrošināt enterālu absorbciju.
Levofolīnskābes devas virs 12,5 ‑ 25 mg būtu jāievada parenterāli dinātrija levofolināta piesātināmas enterālas absorbcijas dēļ.
Dinātrija levofolināta glābējterapija ir nepieciešama, kad metotreksātu dod devās, kas pārsniedz 500 mg/m² ķermeņa virsmas, un par to būtu jāpadomā, kad devas ir 100 mg ‑ 500 mg/m² ķermeņa virsmas.
Dinātrija levofolināta glābējterapijas devas un ilgums ir galvenokārt atkarīgi no metotreksāta terapijas tipa un devām, no toksicitātes simptomu biežuma un individuālās ekskrēcijas spējas attiecībā uz metotreksātu. Pirmā levofolīnskābes deva, kā likums, ir 7,5 mg (3 ‑ 6 mg/m²), ko ievada 12 ‑ 24 stundas (ne vēlāk kā 24 stundas) pēc metotreksāta infūzijas sākuma. To pašu devu ievada katras 6 stundas 72 stundu perioda laikā. Pēc vairākām parenterālām devām var pāriet uz per orālu ārstēšanas formu.
Turklāt, ievadot dinātrija levofolinātu, ir svarīgi veikt pasākumus, lai nodrošinātu metotreksāta tūlītēju ekskrēciju.
Šie pasākumi ir:
a. Urīna alkalizācija, lai urīna pH būtu virs 7,0 pirms metotreksāta infūzijas (lai palielinātu metotreksāta un tā metabolītu šķīdību).
b. Urīna daudzuma uzturēšana 24 stundu laikā 1800 ‑ 2000 ml/m² robežās, palielinot per orālo un intravenozo šķidrumu apjomus 2., 3. un 4. dienā pēc metotreksāta terapijas.
c. Metotreksāta un kreatinīna koncentrāciju plazmā, kā arī urīnvielas slāpekļa daudzumu asinīs (BUN) vajadzētu noteikt 2., 3. un 4. dienā.
Šie mērījumi ir jāturpina, līdz metotreksāta līmenis plazmā ir zem 10–7 mol/l (0,1 μM).
Dažiem pacientiem novēro kavētu metotreksāta ekskrēciju. To var izraisīt akumulācija trešajā telpā (piemēram, ascīts vai pleiras izsvīdums), nieru mazspēja vai neadekvāta hidratācija. Šādos apstākļos var nozīmēt lielāku dinātrija levofolināta devu vai paildzinātu ievadīšanas periodu. Pacientiem, kuriem ir kavēta agrīnā metotreksāta izvadīšana, var attīstīties pārejoša nieru mazspēja.
Atlikušais metotreksāta līmenis būtu jāmēra četrdesmit astoņas stundas pēc metotreksāta infūzijas sākuma. Ja atlikušais metotreksāta līmenis ir > 0,5 µmol/l, tad nātrija levofolināta devas būtu jāpielāgo saskaņā ar šo tabulu:
| Atlikušā metotreksāta līmenis asinīs 48 stundas pēc metotreksāta ievadīšanas sākuma: | Papildu levofolīnskābe, kas jāievada ik pēc 6 stundām 48 stundu laikā vai līdz brīdim, kad metotreksāta līmenis ir zem 0,05 μmol/l: |
| ≥ 0,5 µmol/l | 7,5 mg/m² |
| ≥ 1,0 µmol/l | 50 mg/m² |
| ≥ 2,0 µmol/l | 100 mg/m² |
ZĀĻU APRAKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Levofolic 50 mg/ml šķīdums injekcijām/ infūzijām
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs ml šķīduma satur 54,65 mg dinātrija levofolināta, kas ir ekvivalents 50 mg levofolīnskābes (Acidum levofolinicum).
Katrs 1 ml flakons satur 54,65 mg dinātrija levofolināta, kas ir ekvivalenti 50 mg levofolīnskābes.
Katrs 4 ml flakons satur 218,6 mg dinātrija levofolināta, kas ir ekvivalenti 200 mg levofolīnskābes.
Katrs 9 ml flakons satur 491,85 mg dinātrija levofolināta, kas ir ekvivalenti 450 mg levofolīnskābes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām/infūzijām
Mazliet iedzeltens, dzidrs šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Dinātrija levofolināts ir indicēts,
lai samazinātu toksicitāti un neitralizētu folijskābes antagonistu, piemēram, metotreksāta darbību citotoksiskajā terapijā un pārdozēšanu pieaugušajiem un bērniem;
kombinācijā ar 5‑fluoruracilu citotoksiskā terapijā.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Dinātrija levofolināts kombinācijā ar 5‑fluoruracilu citotoksiskā terapijā.
Kombinēti lietot dinātrija levofolinātu un 5‑fluoruracilu drīkst tikai ārsti, kuriem ir pieredze citotoksiskajā terapijā, kombinējot folinātus ar 5‑fluoruracilu.
Ir izmantoti atšķirīgi režīmi un atšķirīgas devas, un nav pierādīts, ka noteikta deva ir optimāla. Turpmāk minētos režīmus pielietoja pieaugušajiem un vecāka gadagājuma cilvēkiem, ārstējot progresējušu vai metastatisku kolorektālu vēzi. Šie režīmi ir doti kā piemēri.
Divu nedēļu režīms: 100 mg/m² levofolīnskābes (= 109,3 mg/m² dinātrija levofolināta) intravenoza infūzija divu stundu laikā, kam seko 400 mg/m² 5‑fluoruracila bolus injekcija un 22 stundu 5‑fluoruracila (600 mg/m²) infūzija divas dienas pēc kārtas ik pēc divām nedēļām 1. un 2. dienā.
Nedēļas režīms: 10 mg/m² levofolīnskābes (= 10,93 mg/m² dinātrija levofolināta) ar bolus intravenoza injekciju vai 100 līdz 250 mg/m² levofolīnskābes (= 109,3 mg/m² līdz 273,25 mg/m² dinātrija levofolināta) intravenoza infūzija 2 stundu laikā plus 500 mg/m² 5‑fluoruracila kā intravenoza bolus injekcija dinātrija levofolināta infūzijas vidū vai beigās.
Mēneša režīms: 10 mg/m² levofolīnskābes (= 10,93 mg/m² dinātrija levofolināta) ar bolus intravenozu injekciju vai 100 līdz 250 mg/m² levofolīnskābes (= 109,3 mg/m² līdz 273,25 mg/m² dinātrija levofolināta) kā intravenoza infūzija 2 stundu laikā, kam uzreiz seko 425 vai 370 mg/m² 5‑fluoruracila kā intravenoza bolus injekcija 5 secīgu dienu laikā.
Kombinētajai terapijai ar 5‑fluoruracilu var būt nepieciešams izmainīt 5‑fluoruracila devas, kā arī starplaiku bez ārstēšanas atkarībā no pacienta stāvokļa, klīniskās atbildes reakcijas un devu ierobežojošās toksicitātes, kā norādīts informācijā par 5‑fluoruracilu. Nav nepieciešams samazināt dinātrija levofolināta devas.
Par atkārtoto ciklu skaitu lemj klīnicists.
Pediatriskā populācija
Dati par šo kombināciju lietošanu nav pieejami.
Dinātrija levofolināts kā glābējzāles metotreksāta terapijā
Tā kā dinātrija levofolināta glābējterapijas devas režīms ir lielā mērā atkarīgs no posoloģijas un vidējas un lielas metotreksāta devas ievadīšanas metodes, metotreksāta protokols nosaka dinātrija levofolināta glābējdevu režīmu. Tādēļ labāk ir atsaukties uz piemēroto vidējas vai lielas devas metotreksāta protokolu attiecībā uz posoloģiju un dinātrija levofolināta ievadīšanas metodi.
Turpmāk dotās vadlīnijas var noderēt ilustrācijai par režīmiem, kas pielietoti pieaugušajiem, vecāka gadagājuma pacientiem un bērniem.
Dinātrija levofolināta glābējterapija ir jāveic, ievadot parenterāli pacientiem ar malabsorbcijas sindromiem vai citiem kuņģa-zarnu trakta traucējumiem, kad nevar nodrošināt enterālu absorbciju.
Levofolīnskābes devas virs 12,5 – 25 mg būtu jāievada parenterāli dinātrija levofolināta piesātināmas enterālas absorbcijas dēļ.
Dinātrija levofolināta glābējterapija ir nepieciešama, kad metotreksātu dod devās, kas pārsniedz 500 mg/m² ķermeņa virsmas, un par to būtu jāpadomā, kad devas ir 100 mg – 500 mg/m² ķermeņa virsmas.
Dinātrija levofolināta glābējterapijas devas un ilgums ir galvenokārt atkarīgi no metotreksāta terapijas tipa un devām, no toksicitātes simptomu biežuma un individuālās ekskrēcijas spējas attiecībā uz metotreksātu. Pirmā levofolīnskābes deva, kā likums, ir 7,5 mg (3–6 mg/m²), ko ievada 12 ‑ 24 stundas (ne vēlāk kā 24 stundas) pēc metotreksāta infūzijas sākuma. To pašu devu ievada katras 6 stundas 72 stundu perioda laikā. Pēc vairākām parenterālām devām var pāriet uz perorālu ārstēšanas formu.
Turklāt, ievadot dinātrija levofolinātu, ir svarīgi veikt pasākumus, lai nodrošinātu metotreksāta tūlītēju ekskrēciju.
Šie pasākumi ir:
a. Urīna alkalizācija, lai urīna pH būtu virs 7,0 pirms metotreksāta infūzijas (lai palielinātu metotreksāta un tā metabolītu šķīdību).
b. Urīna daudzuma uzturēšana 24 stundu laikā 1800 ‑ 2000 ml/m² robežās, palielinot perorālo un intravenozo šķidrumu apjomus 2., 3. un 4. dienā pēc metotreksāta terapijas.
c. Metotreksāta un kreatinīna koncentrāciju plazmā, kā arī urīnvielas slāpekļa daudzumu asinīs (BUN) vajadzētu noteikt 2., 3. un 4. dienā.
Šie mērījumi ir jāturpina, līdz metotreksāta līmenis plazmā ir zem 10–7 mol/l (0,1 μM).
Dažiem pacientiem novēro kavētu metotreksāta ekskrēciju. To var izraisīt akumulācija trešajā telpā (piemēram, ascīts vai pleiras izsvīdums), nieru mazspēja vai neadekvāta hidratācija Šādos apstākļos būtu indicētas lielākas dinātrija levofolināta devas vai paildzināts ievadīšanas periods. Pacientiem, kuriem ir kavēta agrīnā metotreksāta izvadīšana, var attīstīties pārejoša nieru mazspēja.
Atlikušais metotreksāta līmenis būtu jāmēra četrdesmit astoņas stundas pēc metotreksāta infūzijas sākuma. Ja atlikušais metotreksāta līmenis ir > 0,5 µmol/l, tad nātrija levofolināta devas būtu jāpielāgo saskaņā ar šo tabulu:
Atlikušā metotreksāta līmenis asinīs 48 stundas pēc metotreksāta ievadīšanas sākuma:
Papildu levofolīnskābe, kas jāievada ik pēc 6 stundām 48 stundu laikā vai līdz brīdim, kad metotreksāta līmenis ir zem 0,05 μmol/l:
≥ 0,5 µmol/l
7,5 mg/m²
≥ 1,0 µmol/l
50 mg/m²
≥ 2,0 µmol/l
100 mg/m²
Lietošanas veids
Dinātrija levofolinātu ievada intravenozi kā neatšķaidīta šķīduma injekciju vai infūziju pēc atšķaidīšanas. Dinātrija levofolinātu nedrīkst ievadīt intratekāli.
Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām
Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Dinātrija levofolināts nav piemērots, lai ārstētu perniciozo anēmiju vai citu anēmiju sakarā ar B12 vitamīna trūkumu. Kaut arī ir iespējamas hematoloģiskas remisijas, neiroloģiskās izpausmes turpina progresēt.
Dinātrija levofolināta kombinācija ar 5‑fluoruracilu nav indicēta:
esošo kontrindikāciju gadījumā pret 5‑fluoruracilu,
smagas caurejas gadījumā.
Dinātrija levofolināta terapiju kombinācijā ar 5‑fluoruracilu nedrīkst uzsākt vai turpināt pacientiem, kuriem ir jebkura smaguma kuņģa-zarnu trakta toksicitātes simptomi, kamēr šie simptomi nav pilnībā likvidēti. Pacientiem ar caureju ir nepieciešama īpaša uzraudzība, kamēr caureja beidzas, jo ir iespējama strauja klīniska pasliktināšanās, kuras rezultātā var iestāties nāve (skatīt arī 4.2., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Par dinātrija levofolināta lietošanu kopā ar metotreksātu vai 5‑fluoruracilu grūtniecības vai barošanas ar krūti laikā skatīt 4.6. apakšpunktā un zāļu, kas satur metotreksātu un 5‑fluoruracilu, aprakstus.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Dinātrija levofolināts ir jāievada tikai intravenozi neatšķaidīts ar injekciju vai ar infūziju pēc atšķaidīšanas, un to nedrīkst ievadīt intratekāli.
Ir ziņojumi par nāves gadījumiem pēc metotreksāta intratekālas pārdozēšanas, ievadot folīnskābi intratekāli.
Vispārēja informācija
Dinātrija levofolinātu drīkst lietot kopā ar metotreksātu vai 5‑fluoruracilu tikai pieredzējuša klīnicista uzraudzībā, kuram ir pieredze pretvēža ķīmijterapijas līdzekļu lietošanā.
Ārstēšana ar dinātrija levofolinātu var maskēt perniciozo anēmiju un citas anēmijas, kas rodas no B12 vitamīna trūkuma.
Daudzas citotoksiskas zāles, kas ir tiešie vai netiešie DNS sintēzes inhibitori (hidroksikarbamīds, citarabīns, merkaptopurīns, tioguanīns), rada makrocitozi. Šādu makrocitozi nevajadzētu ārstēt ar dinātrija levofolinātu.
Pacienti, kuri slimo ar epilepsiju
Pacientiem, kuri slimo ar epilepsiju un kurus ārstē ar fenobarbitālu, fenitoīnu, primidonu un sukcinimīdiem, pastāv krampju biežuma paaugstināšanās risks sakarā ar pretepilepsijas zāļu koncentrācijas pazemināšanos plazmā. Iesaka klīnisko uzraudzību, pēc iespējas plazmas koncentrācijas uzraudzību un nepieciešamības gadījumā pretepilepsijas zāļu devas pielāgošanu dinātrija levofolināta ievadīšanas laikā un pēc tās pārtraukšanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Dinātrija levofolināts/5‑fluoruracils
Kombinētā režīmā ar 5‑fluoruracilu 5‑fluoruracila toksicitātes profilu var palielināt vai nobīdīt ar dinātrija levofolinātu, īpaši vecāka gadagājuma vai novājinātiem pacientiem. Biežākās izpausmes, kas var ierobežot devu, ir leikopēnija, mukozīts, stomatīts un/vai caureja. Lietojot dinātrija levofolinātu un 5‑fluoruracilu kombinācijā, 5‑fluoruracila deva ir vairāk jāsamazina toksicitātes gadījumos nekā to lietojot atsevišķi.
Biežāk novēro kuņģa–zarnu trakta toksicitāti, kas var būt smagāka vai pat apdraudēt dzīvību (jo īpaši stomatīts un caureja). Smagos gadījumos ārstēšana ir 5‑fluoruracila un dinātrija levofolināta terapijas atcelšana, kā arī intravenoza atbalsta terapija.
Kombinētu 5‑fluoruracila/dinātrija levofolināta terapiju nedrīkst uzsākt vai turpināt pacientiem ar kuņģa-zarnu trakta toksicitātes simptomiem neatkarīgi no to smaguma, kamēr visi šie simptomi nav pilnībā izzuduši.
Tā kā caureja var būt kuņģa-zarnu trakta toksicitātes pazīme, pacienti ar caureju ir rūpīgi jāuzrauga līdz simptomu pilnīgai izzušanai, jo iespējama strauja klīniska pasliktināšanās, kuras rezultātā iestājas nāve. Ja attīstās caureja un/vai stomatīts, tad ir vēlams samazināt 5‑fluoruracila devu līdz simptomu pilnīgai izzušanai. Uz šīm toksiskajām reakcijām īpaši ir disponēti vecāka gadagājuma pacienti un pacienti, kuri slimības dēļ ir fiziski vāji. Tādēļ ārstējot šos pacientus, ir jābūt īpaši uzmanīgam.
Pacienti ir jāinstruē nekavējoties konsultēties ar ārstējošo ārstu, ja attīstās stomatīts (vājas vai mērenas čūlas) un/vai caureja (ūdeņaini izkārnījumi vai vēdera izeja) divas reizes dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Īpaši uzmanīgi jāārstē vecāka gadagājuma vai novājināti pacienti, kuri iepriekš saņēmuši staru terapiju, jo šiem pacientiem var būt palielināts smagas toksicitātes risks. Šo pacientu ārstēšanu iesaka sākt ar samazinātām 5‑fluoruracila devām.
Dinātrija levofolināts/metotreksāts
Klīniskās toksicitātes modificēšanai vai pārtraukšanai dinātrija levofolinātu nevajadzētu dot vienlaicīgi ar antineoplastisku folijskābes antagonistu (piemēram, metotreksātu), jo antagonista terapeitisko efektu var samazināt līdz nullei, izņemot gadījumu, kad folijskābes antagonistu pārdozē (skatīt turpmāk).
Par specifiskām detaļām, kā samazināt metotreksāta toksicitāti, skatīt metotreksāta zāļu aprakstu.
Nejauša folināta antagonista, piemēram, metotreksāta pārdozēšana ir jāārstē uzreiz kā neatliekamās medicīniskās palīdzības gadījums. Palielinoties laika intervālam starp metotreksāta ievadīšanu un dinātrija levofolināta glābšanu, samazinās dinātrija levofolināta efektivitāte, neitralizējot toksicitāti. Nosakot optimālo devu un ārstēšanas ilgumu ārstēšanai ar dinātrija levofolinātu, būtiski ir uzraudzīt metotreksāta koncentrāciju serumā. Kavētu metotreksāta ekskrēciju var izraisīt akumulācija trešajā telpā (piemēram, ascīts vai pleiras izsvīdums), nieru mazspēja, neadekvāta hidratācija vai nesteroidālu pretiekaisuma zāļu vai salicilātu ievadīšana. Šādos apstākļos var indicētas lielākas dinātrija levofolināta devas vai pagarināts ievadīšanas periods.
Dinātrija levofolināts neietekmē metotreksāta nehematoloģiskās toksicitātes, piemēram, nefrotoksicitāti, kas rodas no metotreksāta un/vai metabolīta izgulsnēšanās nierēs. Pacientiem, kuriem ir kavēta agrīna metotreksāta izvadīšana, var attīstīties pārejoša nieru mazspēja un visas toksicitātes saistībā ar metotreksātu (skatīt metotreksāta zāļu aprakstu). Iepriekšēja vai metotreksāta izraisīta nieru mazspēja ir potenciāli saistīta ar kavētu metotreksāta ekskrēciju, un šīs mazspējas dēļ var būt jāpalielina devas vai jāpaildzina dinātrija levofolināta lietošana.
Ir jāizvairās no pārmērīgām dinātrija levofolināta devām, jo tas var mazināt metotreksāta pretvēža aktivitāti, jo īpaši CNS audzēju gadījumos, kur dinātrija folināts uzkrājas pēc atkārtotiem kursiem.
Rezistence pret metotreksātu samazināta membrānas transporta rezultātā ietver arī rezistenci pret folijskābes neitralizējošo efektu, jo abām zālēm ir viena un tā pati transporta sistēma.
Novērojot novirzes analīzēs vai klīnisku toksicitāti, vienmēr jāapsver iespēja, ka pacients lieto citas zāles, kas mijiedarbojas ar metotreksātu (piemēram, zāles, kas var traucēt metotreksāta izvadīšanu vai saistās ar seruma albumīnu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Dinātrija levofolināts ir folijskābes antagonistu, piemēram, metotreksāta antagonists. Pēc metotreksāta lietošanas dinātrija levofolināta pārdozēšana var novest pie metotreksāta terapijas efekta zuduma ("pārmērīgas glābšanas").
Ja dinātrija levofolinātu dod kopā ar folijskābes antagonistiem (piemēram, kotrimoksazolu, pirimetamīnu), tad folijskābes antagonista efektivitāte var tikt samazināta vai pilnībā neitralizēta.
Pierādīts, ka vienlaicīga dinātrija levofolināta un 5‑fluoruracila lietošana pastiprina 5‑fluoruracila efektivitāti un toksicitāti. Dodot 600 mg/m² 5‑fluoruracilu (intravenozu bolus injekciju vienreiz nedēļā) kopā ar dinātrija levofolinātu, ir novērota caureja, kas apdraud dzīvību. Lietojot levofolinātu un 5‑fluoruracilu kombinācijā, 5‑fluoruracila deva ir jāsamazina vairāk nekā to lietojot atsevišķi (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Dinātrija levofolināts var mazināt pretepilepsijas zāļu iedarbību. Tas attiecas uz fenobarbitālu, primidonu, fenitoīnu un sukcinimīdiem. Dinātrija levofolināts var palielināt krampju biežumu (var novērot fermentu induktoru pretkrampju zāļu līmeņa samazināšanos plazmā, jo, tā kā folināti ir viens no kofaktoriem, palielinās aknu metabolisms) (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Nav adekvātu un kontrolētu klīnisku pētījumu par sievietēm, kuras ir grūtnieces vai baro bērnu. Tāpat ar dinātrija levofolinātu nav veikti formāli pētījumu par dzīvnieku reproduktīvo toksicitāti. Nav norādījumu, ka folīnskābei būtu kaitīga iedarbība, ievadot grūtniecības laikā. Grūtniecības laikā metotreksātu vajadzētu ievadīt tikai pie stingrām indikācijām, kur ieguvums mātei no zālēm atsvērtu iespējamos riskus auglim. Ja ārstēšana ar metotreksātu vai citiem folinātu antagonistiem notiek, kaut arī paciente ir grūtniece, tad nav ierobežojumu attiecībā uz dinātrija levofolināta lietošanu, lai samazinātu toksicitāti vai neitralizētu metotreksāta iedarbību.
Grūtniecības un barošanas ar krūti laikā parasti 5‑fluoruracila lietošana ir kontrindicēta. Tas attiecas arī uz dinātrija levofolināta lietošanu kombinācijā ar 5‑fluoruracilu.
Lūdzu, izlasiet arī zāļu aprakstus par zālēm, kas satur metotreksātu, citus folinātu antagonistus un 5-fluoruracilu.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai dinātrija levofolināts izdalās cilvēka pienā. Dinātrija levofolinātu vienu pašu var lietot barošanas ar krūti laikā, ja to uzskata par nepieciešamu atbilstoši terapeitiskajām indikācijām.
Tomēr metotreksāts vai 5‑fluoruracils izdalās cilvēka pienā, un abu aktīvo vielu lietošana ir kontrindicēta barošanas ar krūti laikā. Pirms šādas ārstēšanas uzsākšanas barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Fertilitāte
Nav pieejama informācija par tikai folīnskābes ietekmi uz fertilitāti un vispārējo reproduktīvo veiktspēju.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Dinātrija levofolināts neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienta vispārējais stāvoklis, domājams, ir svarīgāks nekā šo zāļu radītie efekti.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Biežums
Ļoti bieži (≥ 1/10)
Bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10)
Retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100)
Reti (≥ 1/10000 līdz <1/1000)
Ļoti reti (< 1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)
Visas terapeitiskās indikācijas
Imūnās sistēmas traucējumi
Ļoti reti
Alerģiskas, arī pseidoanafilaktiskas/anafilaktiskas reakcijas un nātrene
Psihiskie traucējumi
Reti
Bezmiegs, uzbudinājums un nomākts garastāvoklis pēc lielām devām
Nervu sistēmas traucējumi
Reti
Biežākas krampju lēkmes epileptiķiem (skatīt arī 4.5. apakšpunktu)
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Reti
Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi pēc lielām devām
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Retāk
Pēc dinātrija levofolināta injekciju šķīduma ievadīšanas ir novērots drudzis
Kombinēta terapija ar 5‑fluoruracilu
Parasti drošības profils ir atkarīgs no piemērotā 5‑fluoruracila režīma, jo pastiprinās 5‑fluoruracila inducētās toksicitātes.
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Ļoti bieži
Kaulu smadzeņu mazspēja, iekļaujot letālus gadījumus
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Nav zināmi
Hiperamonēmija
Ādas un zemādas audu bojājumi
Bieži
Plaukstu-pēdu eritrodizestēzija
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Ļoti bieži
Gļotādas iekaisums, ieskaitot stomatītu un heilītu. Gļotādas iekaisums izraisījis letālus gadījumus.
Mēneša režīms:
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ļoti bieži
Vemšana un slikta dūša
Citas 5‑fluoruracila izraisītas toksicitātes (piemēram, neirotoksicitāte) nepastiprinās.
Nedēļas režīms:
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ļoti bieži
Caureja ar augstas pakāpes toksicitāti un dehidratācija, kuras rezultāta pacientu nogādā stacionārā un pat iestājas nāve
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas iela 15, Rīga, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv
4.9. Pārdozēšana
Nav ziņots par komplikācijām pacientiem, kuri saņēmuši daudz lielāku dinātrija levofolināta devu par rekomendēto devu.
Nav specifiska antidota.
Lietojot metotreksātu, dinātrija levofolināta pārdozēšana var novest pie metotreksāta efektivitātes samazināšanās ("pārmērīgas glābējterapijas")
Ja ir notikusi 5‑fluoruracila un dinātrija levofolināta kombinācijas pārdozēšana, tad ir jāseko instrukcijām par 5‑fluoruracila pārdozēšanu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Detoksicējoši aģenti antineoplastiskai ārstēšanai, ATĶ kods: V 03 AF
Darbības mehānisms
Folīnskābe ir tetrahidrofolijskābes formilatavasinājums, t. i., folijskābes aktīvā forma. Levofolīnskābe ir bioloģiski aktīvs racēmiskās folīnskābes L-izomērs. Tas ir iesaistīts dažādos metaboliskos procesos, piemēram, purīna sintēzē, pirmidīna nukleotīdu sintēzē un aminoskābju metabolismā.
Farmakodinamiskā iedarbība
Bioķīmiskais pamatojums dinātrija levofolināta glābējterapijai metotreksāta lietošanā
Levofolīnskābi bieži lieto, lai samazinātu toksicitāti un neitralizētu folātu antagonistu, piemēram, metotreksāta darbību. Levofolīnskābe un folātu antagonisti izmanto vienu un to pašu membrānas transporta nesēju un konkurē transportam šūnās, stimulējot folātu antagonistu noplūdi. Levofolīnskābe arī aizsargā šūnas no folātu antagonista iedarbības, papildinot samazināto folātu apjomu. Levofolīnskābe nav jāreducē ar fermentu dihidrofolātreduktāzi. Tā kalpo kā iepriekš reducēts H4 folātu avots. Tādēļ tā var apiet dihidrofolātreduktāzes bloķēšanu ar folātu antagonistiem un būt par avotu dažādām folijskābes koenzīmu formām.
Bioķīmiskais pamatojums dinātrija levofolināta kombinācijai ar 5‑fluoruracilu:
5‑fluoruracils var inhibēt DNS sintēzi, piesaistoties pie fermenta timidilātsintetāzes. Dinātrija levofolināta kombinācijas ar 5‑fluoruracilu rezultātā veidojas stabils trīskomponentu komplekss, kas sastāv no timidilātsintetāzes, 5‑fluordezoksiuridīnmonofosfāta un 5,10‑metilēntetrahidrofolināta. Rezultātā notiek paplašināta timidilātsintetāzes blokāde ar pastiprinātu DNS biosintēzes inhibīciju, kuras rezultātā palielinās citotoksicitāte, salīdzinot ar 5‑fluoruracila monoterapiju.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Dinātrija levofolināts ir bioekvivalents kalcija levofolinātam, kā arī racemāta dinātrija folināta bioekvivalents attiecībā uz levofolīnskābes un galvenā, aktīvā metabolīta, 5‑metiltetrahidrofolijskābes koncentrācijām plazmā pēc aktīvā izomēra tās pašas molārās devas intravenozas ievadīšanas.
Izkliede
Levofolīnskābes piesaiste pie proteīniem ir apmēram 27 %. Izkliedes tilpums ir apmēram 17,5 litri.
Biotransformācija
Levofolīnskābe aktīvā izomēra formā (L-5-formiltetrahidrofolijskābe) aknās ātri metabolizējas par 5-metiltetrahidrofolijskābi. Pieņem, ka šī pārveide nav saistīta ar dihidrofolātreduktāzes klātbūtni.
Eliminācija
Apmēram 20 % no intravenozās devas izdalās ar urīnu kā neizmainīta levofolīnskābe. Levofolīnskābes klīrenss ir apmēram 205 ml/min. Pēc intravenozas ievadīšanas levofolīnskābes un aktīvā metabolīta, 5‑metiltetrahidrofolijskābes pussabrukšanas laiks ir attiecīgi 0,5 un 6,5 stundas.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Nav veikti toksicitātes testi par kombinētu lietošanu kopā ar 5‑fluoruracilu.
Nav sīkākas informācijas, kas svarīga zāļu nozīmētājam un nav jau iekļauta citās svarīgās zāļu apraksta sadaļās.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Nātrija hidroksīds (pH regulēšanai)
Sālsskābe (pH regulēšanai)
Ūdens injekcijām.
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
Pēc sajaukšanas ar 5‑fluoruracilu vai atšķaidīšanas ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu vai 5 % glikozes šķīdumu (skatīt 6.6. sadaļu).
Gatavā šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte ir pierādīta 72 stundas temperatūrā 20 °C ‑ 5 °C.
No mikrobioloģijas viedokļa zāles būtu jāizlieto nekavējoties. Ja zāles uzreiz neizlieto, par gatavā šķīduma uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms izlietošanas atbild lietotājs, un šis laiks normāli nedrīkstētu pārsniegt 24 stundas temperatūrā 2 °C ‑ 8 °C, ja vien atšķaidīšana ir veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 °C ‑ 8 °C). Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Bezkrāsaina I tipa stikla flakoni ar brombutilgumijas aizbāžņiem un noņemamiem alumīnija vāciņiem.
Iepakojuma lielumi: flakoni ar 1 ml, 4 ml un 9 ml šķīduma injekcijai/infūzijai 1 vai 5 flakonu iepakojumos. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Levofolic ievada intravenozi kā neatšķaidīta šķīduma injekciju vai infūziju pēc atšķaidīšanas. Šķīduma sagatavošana infūzijai jāveic aseptiskos apstākļos. Šķīdumu injekcijai/infūzijai var atšķaidīt ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu vai 5 % glikozes šķīdumu.
Levofolic ir saderīga ar 5‑fluoruracilu.
Lietojami ir tikai dzidri šķīdumi bez redzamām daļiņām.
Tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
medac
Gesellschaft für klinische
Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Vācija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
08-0068
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2008.gada 31.marts
Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013.gada 6.marts
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
03/2016
SASKAŅOTS ZVA 21-09-2017
PAGE 1
