Leucovorin-Teva 10 mg/ml šķīdums injekcijām
Uzglabāt ledusskapī (2 °C - 8 °C). Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
Calcii folinas
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Maks. cenu diapazons
€ ar PVN
6.75 €
99-0863-01
99-0863
Pharmachemie B.V., Netherlands; Teva Pharmaceutical Works Co. Ltd., Hungary
22-OCT-10
Uz neierobežotu laiku
Recepšu zāles
10 mg/ml
Šķīdums injekcijām
Ir apstiprināta
Teva Pharma B.V., Netherlands
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Leucovorin-Teva 10 mg/ml šķīdums injekcijām
Calcii folinas
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
- Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
- Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.
- Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Leucovorin-Teva un kādam nolūkam to lieto
2. Kas Jums jāzina pirms Leucovorin-Teva lietošanas
3. Kā lietot Leucovorin-Teva
4. Iespējamās blakusparādības
5. Kā uzglabāt Leucovorin-Teva
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Leucovorin-Teva un kādam nolūkam to lieto
Leucovorin-Teva pieder antidotu grupai. Antidoti pasargā no bojājumiem, kurus izraisa citas vielas. Leucovorin-Teva lieto, lai palīdzētu novērst blakusparādības, ko izraisa ārstēšana ar metotreksātu, lietojot to lielās devās, vai tā pārdozēšana. Leucovorin-Teva ievada dažas stundas pēc metotreksāta, lai ļautu tam iedarboties vispirms.
Leucovorin-Teva lieto arī kombinācijā ar 5-fluoruracilu noteiktu resnās zarnas vēža formu (metastātiska kolorektāla vēža) ārstēšanai. Šo ārstēšanu var veikt tikai ārsta, kuram ir pieredze vēža ķīmijterapijas lietošanā, uzraudzībā.
2. Kas Jums jāzina pirms Leucovorin-Teva lietošanas
Nelietojiet Leucovorin-Teva šādos gadījumos:
- ja Jums ir alerģija pret kalcija folinātu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
- ja Jums ir vitamīna B12 trūkuma izraisīta anēmija (piemēram, perniciozā anēmija).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ja lietojot Leucovorin-Teva kombinācijā ar 5-fluoruracilu rodas caureja vai mukozīts (skatīt arī 4. punktu), Jūsu ārsts var izlemt samazināt 5-fluoruracila devu vai pārtraukt ārstēšanu. Gados vecāki un vārgi pacienti ir jutīgāki pret šīm blakusparādībām.
Pacientiem, kuri saņem kombinētu 5-fluoruracila/folīnskābes terapiju, varētu pazemināties kalcija līmenis asinīs. Nepieciešamības gadījumā, ārsts Jums nozīmēs papildu kalciju.
Ja Jūs tiekat ārstēts arī ar metotreksātu, Leucovorin-Teva nedrīkst ievadīt vienlaicīgi ar to, jo Leucovorin-Teva var pilnībā neitralizēt metotreksāta iedarbību. Tādēļ Leucovorin-Teva vienmēr jālieto pēc metotreksāta ievadīšanas (skatīt arī 1. punktu).
Ja Jūs tikāt ārstēts ar staru terapiju un Jūs saņemat Leucovorin-Teva kombinācijā ar 5-fluoruracilu, Jūsu ārsts samazinās 5-fluoruracila devu.
Ja Jūs lietojat noteiktas zāles pret epilepsiju (fenobarbitālu, primidonu, fenitoīnu un sukcinimīdu), epilepsijas lēkmes var rasties biežāk (skatīt arī 4. punktu).
Ja Jūs lietojat noteiktas citotoksiskas zāles, piemēram, hidroksikarbamīdu, citarabīnu, merkaptopurīnu un tioguanīnu, šīs zāles var izraisīt makrocitozi (asins slimību), kuru nedrīkst ārstēt ar Leucovorin-Teva.
Ja Jums ir nieru darbības traucējumi un Leucovorin-Teva tiek lietots kombinācijā ar metotreksātu, Jūsu ārsts var izlemt paaugstināt Leucovorin-Teva devu vai nozīmēt tā lietošanu ilgāk.
Pastāstiet ārstam, ja kāds no šiem brīdinājumiem attiecas uz Jums vai ir bijis attiecināms iepriekš.
Citas zāles un Leucovorin-Teva
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
Zāles, kas minētas šajā sadaļā var būt Jums zināmas ar citu nosaukumu, tirdzniecības nosaukumu. Šajā sadaļā tiek minētas tikai aktīvās vielas vai zāļu grupas, nevis tirdzniecības nosaukumi. Tādēļ vienmēr ir uzmanīgi jāizlasa informācija uz iepakojuma vai lietošanas instrukcijā, lai zinātu, kāda ir lietoto zāļu aktīvā viela.
Dažreiz vienlaicīgi lietotas zāles var ietekmēt savstarpēju iedarbību un/vai blakusparādības. To sauc par mijiedarbību. Mijiedarbība var rasties vienlaicīgi lietojot Leucovorin-Teva šķīdumu injekcijām un:
5-fluoruracilu (zāles, ko lieto noteiktu vēža formu ārstēšanai). 5-fluoruracila iedarbība un blakusparādības pastiprinās. Leucovorin-Teva un 5-fluoruracilu bieži lieto kombinācijā mērķtiecīgi;
folskābes antagonistu, piemēram, kotrimoksazolu, pirimetamīnu vai metotreksātu. Folskābes antagonistu iedarbība var samazināties vai tie var neiedarboties. Leucovorin-Teva un metotrekstātu bieži lieto kombinācijā mērķtiecīgi;
fenobarbitālu, primidonu, fenitoīnu un sukcinimīdu (noteiktas zāles epilepsijas ārstēšanai). Šo zāļu iedarbība var samazināties, kas var izraisīt epilepsijas lēkmes.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Leucovorin-Teva iedarbība uz nedzimušu bērnu nav zināma. Leucovorin-Teva grūtniecības laikā var lietot tikai absolūtas nepieciešamības gadījumā. Lēmumu pieņems ārsts. Šis padoms attiecas arī uz Leucovorin-Teva lietošanu kopā ar metotreksātu. Leucovorin-Teva lietošana kombinācijā ar 5-fluoruracilu grūtniecības laikā nav atļauta 5-fluoruracila kaitīgās iedarbības dēļ.
Nav zināms, vai Leucovorin-Teva izdalās mātes pienā. Leucovorin-Teva bērna barošanas ar krūti periodā var lietot tikai absolūtas nepieciešamības gadījumā. Lēmumu pieņems ārsts. Ja bērnu baro ar krūti, Leucovorin-Teva lietošana kombinācijā ar 5-fluoruracilu nav atļauta 5-fluoruracila kaitīgās iedarbības dēļ.
Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Nav pierādījumu, ka Leucovorin-Teva ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
Leucovorin-Teva satur nātriju
Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
3. Kā lietot Leucovorin-Teva
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam.
Deva katram pacientam var atšķirties. Jūsu ārsts izlems, kāda deva Jums ir vispiemērotākā.
Vispārēji norādījumi par devām
Folināta glābšanas terapija
Kalcija folināta glābšanas terapija, veicot terapiju ar vidējām un lielām metotreksāta devām:
folināta glābšanas terapija ir nepieciešama, ja ievadītās metotreksāta devas pārsniedz 500 mg/m2 ķermeņa virsmas, un tās izmantošana jāapsver, ja devas ir 100 mg – 500 mg/m2 ķermeņa virsmas.
Tā kā folskābes antagonistu panesība ir atkarīga no dažādiem faktoriem, nav precīzu vadlīniju par kalcija folināta devām, un tās atkarīgas no metotreksāta devas darbības.
Kalcija folināta devas un lietošanas ilgums galvenokārt atkarīgs no metotreksāta terapijas veida un devas un/vai no toksicitātes simptomu rašanās. Parasti kalcija folināta pirmā deva ir 15 mg (6 – 12 mg/m2), un tā jāievada 12 – 24 stundas (vēlākais 24 stundas) pēc metotreksāta infūzijas sākuma. Tādu pašu devu ievada ik pēc 6 stundām 60-72 stundas ilgā periodā (10-12 devas). Pēc vairākām parenterālām devām var pāriet uz zāļu lietošanu iekšķīgi.
Kombinācijā ar 5-fluoruracilu noteiktu kolorektāla vēža formu (metastātiska kolerektāla vēža) ārstēšanai
Pieaugušie un gados vecāki pacienti
Nedēļas režīms: Leucovorin-Teva 20 mg/m2 vienreizējas injekcijas veidā vai 200 mg/m2 2 stundu infūzijā kopā ar 5-fluoruracilu 500 mg/m2 intravenozā bolus injekcijā Leucovorin-Teva infūzijas vidū vai beigās.
Divu nedēļu režīms: Leucovorin-Teva ≥ 20 mg/m2 2 stundu infūzijā, kam seko 5-fluoruracils.
Mēneša režīms: vienreiz mēnesī 5 dienas pēc kārtas: Leucovorin-Teva 20 mg/m2 bolus devā vai 200 mg/m2, kam uzreiz seko 5-fluoruracils 425 vai 370 mg/m2 intravenozā bolus injekcijā.
Ievadīšanas veids
Leucovorin-Teva var ievadīt intramuskulāri vai intravenozi injekcijas vai infūzijas veidā.
Ja esat lietojis Leucovorin-Teva vairāk nekā noteikts
Ja Jums ir aizdomas par pārdozēšanu, nekavējoties brīdiniet ārstu. Pie pārāk lielām devām metotreksāta iedarbība var būt traucēta (ja Leucovorin-Teva lieto kopā ar metotreksātu) vai var rasties blakusparādības (skatīt iespējamās blakusparādības).
Ja esat aizmirsis lietot Leucovorin-Teva
Ja Leucovorin-Teva lieto kopā ar metotreksātu un ir izlaista deva, var rasties metotreksāta kaitīgā iedarbība.
Ja Jums ir kādas šaubas, konsultējieties ar ārstu.
Ja pārtraucat lietot Leucovorin-Teva
Ja Leucovorin-Teva tiek lietots kombinācijā ar metotreksātu un ārstēšana tiek pēkšņi pārtraukta, var rasties metotreksāta izraisītas blakusparādības, jo no tām vairs nepasargā Leucovorin-Teva. Tādēļ pēkšņa Leucovorin-Teva lietošanas pārtraukšana nav ieteicama.
Šaubu gadījumā vienmēr konsultējieties ar ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ļoti reti: var rasties ne vairāk kā 1 no 10 000 cilvēku
smaga alerģiska reakcija – Jums var rasties niezoši izsitumi (nātrene), plaukstu, pēdu, potīšu, sejas, lūpu, mutes vai rīkles pietūkums (kas var apgrūtināt rīšanu vai elpošanu), Jums var būt sajūta, ka zaudēsiet samaņu. Šī ir nopietna blakusparādība. Jums var būt nepieciešama steidzama medicīniska palīdzība.
Retāk: var rasties ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem
drudzis
Reti: var rasties ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem
biežākas krampju lēkmes pacientiem ar epilepsiju
depresija
uzbudinājums
gremošanas sistēmas traucējumi
gulēšanas grūtības (bezmiegs)
Ja Jūs saņemat kalcija folinātu kopā ar pretvēža zālēm, kas satur 5-fluoruracilu, ir lielāka varbūtība, ka Jums varētu rasties šo citu zāļu blakusparādības, kas uzskaitītas tālāk.
Ļoti bieži: var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem
slikta dūša
vemšana
smaga caureja
mutes gļotādas un zarnu gļotādas iekaisums (ir bijuši dzīvībai bīstami gadījumi)
kaulu smadzeņu mazspēja (samazināts asins šūnu skaits, ieskaitot dzīvībai bīstamu samazinājumu)
Bieži: var rasties ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem
sarkanas, pietūkušas plaukstas un pēdas, no tām var lobīties āda
Nav zināms: nevar noteikt pēc pieejamiem datiem
paaugstināts amonija līmenis asinīs
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Leucovorin-Teva
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma pēc ”EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C). Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Leucovorin-Teva satur
Aktīvā viela ir kalcija folināts. Viens mililitrs šķīduma injekcijām satur 10,8 mg kalcija folināta, kas atbilst 10 mg folīnskābes.
5 ml šķīduma injekcijām satur 54 mg kalcija folināta, kas atbilst 50 mg folīnskābes.
10 ml šķīduma injekcijām satur 108 mg kalcija folināta, kas atbilst 100 mg folīnskābes.
20 ml šķīduma injekcijām satur 216 mg kalcija folināta, kas atbilst 200 mg folīnskābes.
30 ml šķīduma injekcijām satur 324 mg kalcija folināta, kas atbilst 300 mg folīnskābes.
50 ml šķīduma injekcijām satur 540 mg kalcija folināta, kas atbilst 500 mg folīnskābes.
Citas sastāvdaļas ir nātrija hlorīds, nātrija hidroksīds vai atšķaidīta sālsskābe, ūdens injekcijām.
Leucovorin-Teva ārējais izskats un iepakojums
Leucovorin-Teva ir dzeltens, dzidrs šķīdums.
Bezkrāsaina I tipa stikla (Ph. Eur.) flakons ar butilgumijas aizbāzni ar inertu B2 pārklājumu iekšpusē un ar alumīnija pārklājumu ar atlaužamu polipropilēna vāciņu.
Kastītē ir viens flakons ar 5 ml, 10 ml, 20 ml, 30 ml vai 50 ml šķīduma injekcijām.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Teva Pharma B.V.
Swensweg 5
2031GA Haarlem
Nīderlande
Ražotāji
Pharmachemie B.V.
P.O. Box 552, 2003 RN Haarlem
Nīderlande
TEVA Pharmaceutical Works Co. Ltd.
H-2100 Gödöllő, Táncsics Mihály út 82
Ungārija
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 04/2018
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai medicīnas vai veselības aprūpes speciālistiem
Kalcija folināta šķīdums injekcijām ir stabils 24 stundas, atšķaidot to līdz koncentrācijai 0,06 mg/ml un līdz 1 mg/ml, izmantojot šādus šķīdinātājus: Ringera laktāta injekciju šķīdums, Ringera injekciju šķīdums, 5% un 10% glikozes šķīdums ūdenī injekcijām, un 0,9% nātrija hlorīda šķīdums injekcijām.
No mikrobioloģiskā viedokļa, zāles jāizlieto uzreiz. Ja tās netiek izlietotas uzreiz, zāļu lietotājs ir atbildīgs par zāļu uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz ievadīšanai, un parasti tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2 – 8°C temperatūrā, ja vien tā sagatavošana/atšķaidīšana (u.c.) netiek veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.
Pirms ievadīšanas injekciju šķīdums vizuāli jāpārbauda. Ievadīt drīkst tikai dzidru šķīdumu, kurā nav nogulšņu.
Zāles ir paredzētas tikai vienai ievadīšanas reizei. Viss neizlietotais šķīdums jāiznīcina.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
SASKAŅOTS ZVA 17-05-2018
PAGE 1
ZĀĻU APRAKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Leucovorin-Teva 10 mg/ml šķīdums injekcijām
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens ml šķīduma injekcijām satur 10,8 mg kalcija folināta (Calcii folinas), kas atbilst 10 mg folīnskābes.
5 ml šķīduma injekcijām satur 54 mg kalcija folināta, kas atbilst 50 mg folīnskābes.
10 ml šķīduma injekcijām satur 108 mg kalcija folināta, kas atbilst 100 mg folīnskābes.
20 ml šķīduma injekcijām satur 216 mg kalcija folināta, kas atbilst 200 mg folīnskābes.
30 ml šķīduma injekcijām satur 324 mg kalcija folināta, kas atbilst 300 mg folīnskābes.
50 ml šķīduma injekcijām satur 540 mg kalcija folināta, kas atbilst 500 mg folīnskābes.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību:
viens ml šķīduma injekcijām satur 8 mg nātrija hlorīda un aptuveni 0,2 mg nātrija hidroksīda (pH regulēšanai).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām
Dzeltens, dzidrs šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Folskābes antagonistu antidots
Klīniskajā praksē var lietot, lai samazinātu folskābes antagonistu toksicitāti un neitralizētu to darbību, kā folskābes antagonistu (metotreksāta, pirimetamīna vai trimetoprima) toksisko efektu antidotu.
Kalcija folinātu lieto folināta glābšanas terapijai vidēju un lielu metotreksāta devu lietošanas laikā, kā arī kombinācijā ar 5-fluorouracilu metastazējoša kolorektāla vēža ārstēšanai.
4.2. Devas un lietošanas veids
Kalcija folinātu ievada parenterāli – intramuskulāras vai intravenozas injekcijas, vai infūzijas veidā. Kalcija folinātu nedrīkst ievadīt intratekāli.
Parenterāli ievadāmās zāļu formas pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai tajās nav vielas daļiņu vai krāsas pārmaiņu, ja vien šķīduma un trauka veids to atļauj.
Parasti kalcija folināta glābšanas terapiju parenterālas ievadīšanas veidā izmanto pacientiem ar malabsorbcijas sindromu vai citiem gastrointestināliem traucējumiem (vemšanu, caureju, subileusu u.c.), kad nav iespējams nodrošināt enterālu uzsūkšanos. Par 50 mg lielākas devas jāievada parenterāli.
Lai veiktu intravenozu infūziju, kalcija folināts injekcijām pirms ievadīšanas jāatšķaida ar 0,9% nātrija hlorīdu vai 5% glikozes šķīdumu intravenozai infūzijai. Skatīt arī 6.6. apakšpunktu.
Devas
Folināta glābšanas terapija
Tā kā folināta glābšanas terapijas devu režīms ir stipri atkarīgs no vidēju vai lielu metotreksāta devu ievadīšanas veida un metodes, metotreksāta terapijas protokols nosaka folināta glābšanas terapijas devu režīmu. Tādēļ folināta devas un ievadīšanas veidu vislabāk meklēt attiecīgajā vidēju vai lielu metotreksāta devu terapijas protokolā.
Tālāk sniegtie ieteikumi varētu kalpot kā kalcija folināta glābšanas terapijas devu režīma ilustrācija:
kalcija folināta glābšanas terapija, veicot terapiju ar vidējām un lielām metotreksāta devām:
folināta glābšanas terapija ir nepieciešama, ja ievadītās metotreksāta devas pārsniedz 500 mg/m2 ķermeņa virsmas, un tās izmantošana jāapsver, ja devas ir 100 mg – 500 mg/m2 ķermeņa virsmas.
Tā kā folskābes antagonistu panesamība ir atkarīga no dažādiem faktoriem, nav precīzu vadlīniju par kalcija folināta devām, un tās atkarīgas no metotreksāta devas darbības.
Kalcija folināta devas un lietošanas ilgums galvenokārt atkarīgi no metotreksāta terapijas veida un devas un/vai no toksicitātes simptomu rašanās. Parasti kalcija folināta pirmā deva ir 15 mg (6 – 12 mg/m2, un tā jāievada 12 – 24 stundas (vēlākais 24 stundas) pēc metotreksāta infūzijas sākuma. Tādu pašu devu ievada ik pēc 6 stundām 60-72 stundas ilgā periodā (10-12 devas). Pēc vairākām parenterālām devām var pāriet uz perorālu terapiju.
48 stundas pēc metotreksāta infūzijas sākuma jānosaka metotreksāta atlikusī koncentrācija asinīs. Ja atlikusī metotreksāta koncentrācija > 0,5 µmol/l, kalcija folināta devas jāpielāgo atbilstoši sekojošai tabulai:
Atlikusī metotreksāta koncentrācija asinīs 48 stundas pēc metotreksāta ievadīšanas sākuma. Papildus kalcija folināts, kas jāievada ik pēc 6 stundām 48 stundu laikā, kamēr metotreksāta koncentrācija samazinās zem 0,05 µmol/l:
≥ 0,5 µmol/l 15 mg/m2,
≥ 1,0 µmol/l 100 mg/m2,
≥ 2,0 µmol/l 200 mg/m2.
Folināta “glābšanas” terapijas shēmas pēc ārstēšanas ar lielām metotreksāta devām
Klīniskā situācija
Laboratoriskā atrade
Kalcija folināta devas un lietošanas ilgums
Normāla metotreksāta eliminācija
Metotreksāta koncentrācija serumā ir apmēram 10 µmol 24 stundas pēc ievadīšanas, 1 µmol pēc 48 stundām un mazāka nekā 0,2 µmol pēc 72 stundām
15 mg p.o., i/m vai i/v ik pēc 6 stundām, 60-72 stundas ilgi (10-12 devas, sākot 24 stundas pēc metotreksāta infūzijas sākuma)
Aizkavēta metotreksāta vēlīnā eliminācija
Metotreksāta koncentrācija serumā saglabājas lielāka nekā 0,2 µmol 72 stundas un lielāka nekā 0,05 µmol 96 stundas pēc ievadīšanas.
Turpināt 15 mg p.o., i/m vai i/v ik pēc 6 stundām, kamēr metotreksāta koncentrācija ir mazāka nekā 0,05 µmol.
Aizkavēta metotreksāta agrīnā eliminācija un/vai ir norādījumi par akūtu nieru mazspēju
Metotreksāta koncentrācija serumā ir 50 µmol vai lielāka 24 stundas pēc
ievadīšanas, vai 5 µmol vai lielāka 48 stundas pēc ievadīšanas, vai kreatinīna koncentrācija serumā palielinās par 100 % vai vairāk 24 stundas pēc metotreksāta ievadīšanas (piem., palielinās no 0,5 mg/dl līdz 1 mg/dl vai vairāk).
150 mg i/v ik pēc 3 stundām, līdz metotreksāta koncentrācija kļūst mazāka nekā 1 µmol, pēc tam 15 mg i/vik pēc 3 stundām, līdz metotreksāta koncentrācija kļūst mazāka nekā 0,05 µmol..
Ir iespējams, ka pacientiem, kuriem ir aizkavēta metotreksāta agrīnā eliminācija, radīsies atgriezeniska nieru mazspēja. Līdztekus atbilstošai Leucovorin-Teva terapijai šiem pacientiem nepieciešama pastāvīga hidratācija un urīna sārmināšana, šķidruma un elektrolītu līdzsvara rūpīga kontrole, līdz kamēr metotreksāta koncentrācija serumā ir kļuvusi mazāka nekā 0,05 mikromoli litrā un nieru mazspēja ir izzudusi.
Laboratoriskie izmeklējumi: pacienti, kuri folinātu saņem pēc terapijas ar metotreksātu, ieskaitot pārdozēšanu vai samazinātu metotreksāta klīrensu, jānovēro un ar 24 stundu intervāliem jānosaka kreatinīna un metotreksāta līmenis serumā. Folināta deva jāpielāgo atbilstoši laboratorisko izmeklējumu rezultātiem.
Pacientu uzraudzība, lietojot lielas metotreksāta devas
Kreatinīna klīrensa noteikšana
Pirms uzsākt terapiju ar lielām metotreksāta devām ieteicams noteikt kreatinīna koncentrāciju serumā sevišķi tad, ja kreatinīna koncentrācija serumā palielinājusies par 50 % vai vairāk.
Metotreksāta koncentrācijas noteikšana plazmā vai serumā
Pēc metotreksāta ievadīšanas tā koncentrācija jākontrolē ik 12-24 stundas, lai noteiktu Leucovorin-Teva devu un lietošanas ilgumu. Kontrole jāturpina, kamēr koncentrācija ir mazāka nekā 5 x 10-8M.
Kreatinīna koncentrācijas noteikšana serumā
Seruma kreatinīna koncentrācija jānosaka pirms katras metotreksāta devas lietošanas un ik 24 stundas pēc tam, kamēr metotreksāta koncentrācija plazmā vai serumā nekļūst mazāka par 5 x 10-8M.
Urīna pH noteikšana
Urīna pH jānosaka pirms katras devas un katras 4 stundas visā aizsardzības periodā ar Leucovorin-Teva, kamēr metotreksāta koncentrācija serumā vai plazmā nekļūst mazāka par 5 x 10-8M. Urīna pH jāpaliek augstākam par 7,0, lai mazinātu metotreksāta nefropātijas risku, ko rada metotreksāta vai tā metabolītu izgulsnēšanās urīnā.
Kombinācijā ar 5-fluoruracilu, ārstējot metastazējošu kolorektālu vēzi
Tika izmantoti dažādi terapijas režīmi un dažādas devas, tomēr neviena deva nav apstiprināta kā optimālā.
Pieaugušiem tika izmantoti šādi terapijas režīmi:
nedēļas režīms: kalcija folināts 20 mg/m2 intravenozā bolus injekcijā vai 200 mg/m2 2 stundu infūzijā kopā ar 5-fluoruracilu 500 mg/m2 intravenozā bolus injekcijā folināta infūzijas vidū vai beigās.
divu nedēļu režīms: folināts ≥ 20 mg/m2 2 stundu infūzijā, kam seko 5-fluoruracils.
mēneša režīms: vienreiz mēnesī 5 dienas pēc kārtas: folināts 20 mg/m2 intravenozā bolus injekcijā vai 200 mg/m2 intravenozas infūzijas veidā, kam uzreiz seko 5-fluoruracils 425 vai 370 mg/m2 intravenozā bolus injekcijā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Perniciozā anēmija un citas megaloblastiskas anēmijas, kuras izraisījis vitamīna B12 deficīts. Tā lietošana var novest pie daļējas hemopoētiskās sistēmas remisijas, bet var rasties arī neiroloģiski bojājumi vai to izpausmju progresēšana.
Par kalcija folināta lietošanu kopā ar metotreksātu vai 5-fluoruracilu grūtniecības vai bērna barošanas ar krūti laikā, lūdzu skatīt “Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti” un metotreksāta un 5-fluoruracila zāļu aprakstus.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Folīnskābe jāievada tikai intramuskulāras vai intravenozas injekcijas veidā, to nedrīkst ievadīt intratekāli. Ir ziņots par nāves gadījumu, kad pēc intratekālas metotreksāta pārdozēšanas intratekāli ievadīja folīnskābi.
Vispārēji norādījumi
Folīnskābi ar metotreksātu vai 5-fluoruracilu var lietot tikai ārsta ar pieredzi ķīmijterapijas līdzekļu lietošanā tiešā uzraudzībā.
Folīnskābe var maskēt perniciozas anēmijas un citu anēmiju, kuras izraisa vitamīna B12 deficīts, norisi.
Daudzi citotoksiski medikamenti – tiešie vai netiešie DNS sintēzes inhibitori – izraisa makrocitozi (hidroksikarbamīds, citarabīns, merkaptopurīns, tioguanīns). Šāda makrocitoze nav jāārstē ar folīnskābi.
Epilepsijas pacientiem, kuri tiek ārstēti ar fenobarbitālu, primidonu, fenitoīnu un sukcinimīdiem, pastāv risks, ka paaugstināsies krampju lēkmju biežums dēļ samazinātas pretepilepsijas zāļu koncentrācijas plazmā. Ir ieteicama klīniska kontrole, iespējams, pretepilepsijas zāļu koncentrācijas plazmā kontrole un, ja nepieciešams, devas pielāgošana folīnskābes lietošanas laikā un pēc tās pārtraukšanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Folīnskābe/5-fluoruracils
Folīnskābe var paaugstināt 5-fluoruracila toksicitātes risku, it īpaši gados vecākiem vai novājinātiem pacientiem. Biežākās izpausmes ir leikopēnija, mukozīts, stomatīts un/vai caureja, kas var ierobežot devu. Lietojot folīnskābi kombinācijā ar 5-fluoruracilu, toksicitātes gadījumā 5-fluoruracila deva jāsamazina vairāk nekā tad, kad 5-fluoruracils tiek lietots viens pats.
Kombinēto 5-fluoruracila terapiju nedrīkst uzsākt vai turpināt pacientiem ar gastrointestinālās toksicitātes simptomiem, neatkarīgi no to smaguma, līdz visi simptomi izzūd pilnībā.
Tā kā caureja var būt gastrointestinālās toksicitātes pazīme, pacienti ar caureju rūpīgi jānovēro, līdz simptomi pilnībā izzūd, jo var rasties strauja klīniska pasliktināšanās, kas izraisa nāvi. Ja rodas caureja un/vai stomatīts, ir ieteicams samazināt 5-fluoruracila devu līdz simptomi pilnībā izzūd. Īpaši uz minēto toksicitāti disponēti ir gados vecāki un slimības dēļ fiziski novājināti pacienti. Tādēļ, ārstējot šādus pacientus, jāievēro īpaša piesardzība.
Gados vecākiem pacientiem un tiem, kuri iepriekš saņēmuši staru terapiju, ir ieteicams ārstēšanu uzsākt ar samazinātu 5-fluoruracila devu.
Folīnskābi nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar 5-fluoruracilu vienā i.v. injekcijā vai infūzijā.
Pacientiem, kuri saņemt kombinētu 5-fluoruracila/folīnskābes terapiju, jākontrolē kalcija līmenis un pazemināta kalcija līmeņa gadījumā jānodrošina papildu kalcijs.
Folīnskābe/metotreksāts
Specifisku informāciju par metotreksāta toksicitātes mazināšanu skatīt metotreksāta zāļu aprakstā.
Kalcija folināts nedarbojas pret metotreksāta nehematoloģisko toksicitāti, piemēram, nefrotoksicitāti, ko izraisa metotreksāta un/vai metabolītu nogulsnēšanās nierēs. Pacientiem ar kavētu agrīnu metotreksāta elimināciju iespējams var rasties atgriezeniski nieru darbības traucējumi un metotreksāta izraisīta toksicitāte (skatīt metotreksāta zāļu aprakstu). Iepriekš esoša vai metotreksāta izraisīta nieru mazspēja ir potenciāli saistīta ar kavētu metotreksāta izvadīšanu un var paaugstināt nepieciešamību pēc augstākām folīnskābes devām un ilgāku lietošanu.
Jāizvairās no pārāk lielām kalcija folināta devām, jo tās var ierobežot metotreksāta pretaudzēju darbību, it īpaši CNS audzējos, kur folināts uzkrājas pēc atkārtotiem kursiem.
Samazināta transporta membrānu radīta rezistence pret metotreksātu liecina arī par rezistenci pret folinātu glābšanas terapiju, jo abi medikamenti ir iesaistīti vienā un tajā pašā transporta sistēmā.
Nejauša folātu anatagonistu, piemēram, metotreksāta, pārdozēšana, jāārstē neatliekami. Palielinoties laika intervālam starp metotreksāta ievadīšanu un folināta glābšanas terapiju, toksicitātes neitralizācijas efektivitāte samazinās.
Iespēja, ka pacients lieto citas zāles, kas mijiedarbojas ar metotreksātu (piemēram, zāles, kas var traucēt metotreksāta elimināciju vai saistīšanos ar seruma albumīnu), ir vienmēr jāņem vērā, novērojot laboratorisku izmeklējumu novirzes vai klīnisku toksicitāti.
Nātrija saturs zālēs jāņem vērā pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu un lietojot pediatrijā.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Lietojot folinātu vienlaicīgi ar folskābes antagonistu (piem., kotrimoksazolu, pirimetamīnu), folskābes antagonista darbība var pavājināties vai pat pilnīgi tikt neitralizēta. Folināts var pavājināt antiepileptisku vielu (fenobarbitāla, primidona, fenitoīna un sukcinimīda) darbību un var palielināt krampju lēkmju biežumu (var novērot enzimātiski inducēto pretkrampju medikamentu koncentrācijas samazināšanos plazmā, jo pastiprinās metabolisms aknās, un folāti ir viens no kofaktoriem) (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Lielas Leucovorin-Teva devas spēj mazināt intratekāli ievadītā metotreksāta efektivitāti. Ir konstatēts, ka folināta un 5-fluoruracila vienlaicīga lietošana palielina 5-fluoruracila toksicitāti (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Ar kalcija folinātu nav veikti oficiāli dzīvnieku reproduktīvās toksicitātes pētījumi, bet citi pētījumi ir devuši netiešus norādījumus, kas liecina, ka tas nav kaitīgs auglim. Nav veikti atbilstoši vai labi kontrolēti pētījumi ar grūtniecēm. Kalcija folinātu grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja iespējamā lietderība mātei atsver jebkuru potenciālo risku auglim. Grūtniecības laikā metotreksātu var lietot tikai stingru indikāciju gadījumā, izvērtējot ieguvumu un iespējamo potenciālo risku auglim. Ja jāveic ārstēšana ar metotreksātu vai citiem folātu antagonistiem, neskatoties uz grūtniecību vai barošanu ar krūti, nav ierobežojumu folīnskābes lietošanai, lai samazinātu toksicitāti vai neitralizētu iedarbību.
5-fluoruracila lietošana parasti ir kontrindicēta grūtniecības un bērna barošanas ar krūti laikā, tas attiecas arī uz kombinētu folīnskābes un 5-fluoruracila lietošanu. Lūdzu skatīt arī metotreksāta, citu folātu antagonistu un 5-fluoruracila zāļu aprakstus.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai kalcija folināts nokļūst mātes pienā. Sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti, kalcija folinātu drīkst ordinēt tikai tad, ja tas ļoti nepieciešams.
5-fluoruracila lietošana parasti ir kontrindicēta periodā, kad bērnu baro ar krūti; tas attiecas arī uz kombinētu folīnskābes un 5-fluoruracila lietošanu.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav pierādījumu, ka folīnskābe ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Abas terapeitiskās indikācijas
Imūnās sistēmas traucējumi
Ļoti reti (<1/10 000): alerģiskas reakcijas, ieskaitot anafilaktoīdas/anafilaktiskas reakcijas un nātreni.
Psihiskie traucējumi
Reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000): bezmiegs, uzbudinājums un depresija pēc lielu devu lietošanas.
Nervu sistēmas traucējumi
Reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000): paaugstināts epilepsijas lēkmju biežums (skatīt 4.5. apakšpunktu)
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000): kuņģa-zarnu trakta traucējumi pēc lielu devu lietošanas.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Retāk (≥1/1000 līdz <1/100): novērots drudzis pēc folināta injekciju šķīduma ievadīšanas.
Indikācija – metastātisks kolorektāls vēzis
Drošuma pakāpe parasti ir atkarīga no 5-fluoruracila ievadīšanas režīma sakarā ar 5‑fluoruracila izraisītās toksicitātes palielināšanos.
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): hiperamonēmija.
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Ļoti bieži (≥1/10): kaulu smadzeņu mazspēja, ieskaitot letālus gadījumus.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Ļoti bieži (≥1/10): mukozīts, ieskaitot stomatītu un heilītu. Mukozīta dēļ ir bijuši letāli gadījumi.
Ādas un zemādas audu bojājumi
Bieži (≥1/100 līdz <1/10): palmāra-plantāra eritrodizestēzija.
Mēneša terapijas režīms
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ļoti bieži (≥1/10): vemšana un slikta dūša.
Nepalielinās 5-fluoruracila izraisītā cita veida toksicitāte (piem., neirotoksicitāte).
Nedēļas terapijas režīms
Kuņga-zarnu trakta traucējumi
Ļoti bieži (≥1/10): caureja ar augstāku toksicitātes pakāpi un dehidratācija, tādēļ nepieciešama hospitalizācija un iespējama pat nāve. Ja rodas caureja vai mukozīts (pat I pakāpes), ķīmijterapija nekavējoties jāpārtrauc, līdz simptomi pilnīgi izzūd.
It īpaši gados vecākiem cilvēkiem un pacientiem ar pazeminātām fiziskajām spējām viņu slimības dēļ ir nosliece uz šāda veida toksicitāti. Tādēļ, ārstējot šos pacientus, jāievēro īpaša piesardzība.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003, tālr.: +371 67078400, fakss: +371 67078428. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv.
4.9. Pārdozēšana
Par pārdozēšanu, kas saistīta ar samazinātu metotreksāta efektivitāti skatīt 4.4. apakšpunktā. Ja pārdozēts, lietojot kopā ar 5-fluoruracilu, var rasties 4.8. apakšpunktā aprakstītās reakcijas.
Ja ir pārdozēta 5-fluoruracila un kalcija folināta kombinācija, jāievēro norādījumi par 5‑fluoruracila pārdozēšanu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Detoksicējoši līdzekļi antineoplastiskas terapijas gadījumā.
ATĶ kods: V03A F03.
Folīnskābe (5-formil-tetrahidrofolskābe) (antianēmiska) ir folskābes aktīvā forma, cilvēka organismam svarīgs barošanās faktors. Tā iesaistās dažādos vielmaiņas procesos, piem., purīna sintēzē, pirimidīna nukleotīda sintēzē un aminoskābju vielmaiņā.
Metotreksāts konkurējoši inhibē dihidrofolāta reduktāzi, tādējādi novēršot reducēto folātu veidošanos šūnā. Tā rezultātā tiek kavēta DNS, RNS un olbaltumvielu sintēze.
No kalcija folināta atbrīvojusies folīnskābe ātri pārveidojas par aktīvo 5‑metil‑tetrahidrofolskābi (glābšanas terapija ar kalcija folinātu). Atšķirībā no folskābes, folīnskābei (Leucovorin-Teva) nav nepieciešama reducēšanās dihidrofolāta reduktāzes iedarbībā. Tādēļ dihidrofolāta reduktāzes blokatori neietekmē folīnskābi.
Metotreksāta iedarbība galvenokārt ir atkarīga no šūnu dalīšanās ātruma, tādēļ tā citostatiskā darbība izpaužas visos ātri augošos audos, t.i., līdztekus audzēja audiem arī ātri proliferējošos audos (ādā un gļotādā, asinsradošajās kaulu smadzenēs, dzimumdziedzeros). Šos svarīgos audus un orgānus no metotreksāta citotoksicitātes var pasargāt, lietojot kalcija folinātu (N5‑formil-THF = folīnskābi = citrovoruma faktoru).
5-fluoruracila citotoksiskais efekts pamatojas uz FdUMP saistīšanos pie timidilāta sintetāzes, tādējādi nomācot timidilāta sintetāzes darbību. Folināta ievadīšana rada lielāku folāta kofaktoru daudzumu, kas pastiprina FdUMP un timidilāta sintetāzes saistīšanos.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Folātu uzsūkšanās piesātinājuma dēļ perorāli lietotu folinātu sāļu bioloģiskā pieejamība samazinās, palielinot devu.
Biotransformācija
Folīnskābes galvenais metabolisma produkts ir 5-metil-tetrahidrofolskābe, kas veidojas galvenokārt aknās un zarnu gļotādā.
Eliminācija
Aktīvo metabolītu eliminācijas pusperiods ir apmēram 6 stundas (pēc intravenozas un intramuskulāras ievadīšanas).
Ekskrēcija: 80 – 90 % ar urīnu (5- un 10-formil-tetrahidrofolātu neaktīvie metabolīti), 5 – 8 % ar fēcēm.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Ar kalcija folinātu nav veikti standarta pētījumi par farmakoloģisko drošumu, devu toksicitāti, genotoksicitāti, kancerogenitāti un reproduktīvo toksicitāti. Tomēr ir plaša klīniskā pieredze par folināta lietošanu, un visi zāļu ordinētājiem svarīgie dati ir iekļauti citās zāļu apraksta sadaļās.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Nātrija hlorīds, nātrija hidroksīds vai atšķaidīta sālsskābe, ūdens injekcijām.
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks
Pārdošanai paredzētā iepakojuma uzglabāšanas laiks: 2 gadi.
Uzglabāšanas laiks pēc atšķaidīšanas:
kalcija folināta šķīdums injekcijām ir stabils 24 stundas, atšķaidot to līdz koncentrācijai 0,06 mg/ml un līdz 1 mg/ml, izmantojot šādus šķīdinātājus: Ringera laktāta injekciju šķīdums, Ringera injekciju šķīdums, 5 % un 10 % glikozes šķīdums ūdenī injekcijām, un 0,9 % nātrija hlorīda šķīdums injekcijām.
No mikrobioloģiskā viedokļa, zāles jāizlieto uzreiz. Ja tās netiek izlietotas uzreiz, zāļu lietotājs ir atbildīgs par zāļu uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz ievadīšanai, un parasti tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2 – 8°C temperatūrā, ja vien tā sagatavošana/atšķaidīšana (u.c.) netiek veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas. Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Bezkrāsaina I tipa stikla (Ph. Eur.) flakons ar butilgumijas aizbāzni ar inertu B2 pārklājumu iekšpusē un ar alumīnija pārklājumu ar atlaužamu polipropilēna vāciņu.
Kastītē ir viens flakons ar 5 ml, 10 ml, 20 ml, 30 ml vai 50 ml šķīduma injekcijām.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Kalcija folināta šķīdums injekcijām ir stabils 24 stundas, atšķaidot to līdz koncentrācijai 0,06 mg/ml un līdz 1 mg/ml, izmantojot šādus šķīdinātājus: Ringera laktāta injekciju šķīdums, Ringera injekciju šķīdums, 5 % un 10 % glikozes šķīdums ūdenī injekcijām, un 0,9 % nātrija hlorīda šķīdums injekcijām.
Zāles ir paredzētas tikai vienai ievadīšanas reizei. Viss neizlietotais šķīdums jāiznīcina.
Pirms ievadīšanas injekciju šķīdums vizuāli jāpārbauda. Ievadīt drīkst tikai dzidru šķīdumu, kurā nav nogulšņu.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Teva Pharma B.V.
Swensweg 5
2031GA Haarlem
Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
99-0863
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 1999. gada 24. novembris
Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 22. oktobris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
03/2016
SASKAŅOTS ZVA 07-04-2016
PAGE \* MERGEFORMAT 1
