Letrozole Teva 2,5 mg apvalkotās tabletes
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Letrozolum
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
10-0160-12
10-0160
Pharmachemie B.V., Netherlands; TEVA Czech Industries s.r.o., Czech Republic; TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company, Hungary; Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company, Hungary; Teva UK Ltd., United Kingdom
30-MAY-14
Uz neierobežotu laiku
Recepšu zāles
2,5 mg
Apvalkotā tablete
Ir apstiprināta
Teva Pharma B.V., Netherlands
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Letrozole Teva 2,5 mg apvalkotās tabletes
Letrozolum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
- Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
- Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.
- Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Letrozole Teva un kādam nolūkam tās lieto
2. Kas Jums jāzina pirms Letrozole Teva lietošanas
3. Kā lietot Letrozole Teva
4. Iespējamās blakusparādības
5. Kā uzglabāt Letrozole Teva
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Letrozole Teva un kādam nolūkam tās lieto
Kas ir Letrozole Teva un kā tās darbojas
Letrozole Teva satur aktīvo vielu, ko sauc par letrozolu. Tās pieder zāļu grupai, ko sauc par aromatāzes inhibitoriem un tās ir hormonālas (“endokrīnas”) krūts vēža terapijas zāles. Krūts vēža attīstību bieži stimulē estrogēni, kas ir sievietes dzimumhormoni. Letrozole Teva samazina estrogēnu daudzumu, bloķējot enzīmu (“aromatāzi”), kas piedalās estrogēnu veidošanā. Tā rezultātā palēninās vai apstājas audzēja šūnu attīstība un/vai izplatība uz citām ķermeņa daļām.
Kādam nolūkam lieto Letrozole Teva
Letrozole Teva lieto, lai ārstētu krūts vēzi sievietēm pēc menopauzes, t.i., pēc menstruāciju pārtraukšanās.
To lieto, lai novērstu vēža atkārtošanos. To var izmantot kā sākotnējo terapiju pirms krūts vēža operācijas gadījumā, ja tūlītēja operācija nav piemērota, vai arī to var lietot kā sākotnējo terapiju pēc krūts vēža operācijas vai pēc piecu gadu ilgas ārstēšanas ar tamoksifēnu. Letrozole Teva lieto arī, lai novērstu krūts audzēju izplatīšanos uz citām ķermeņa daļām pacientēm ar progresējošu krūts vēzi.
Ja Jums ir kādi jautājumi par to, kā Letrozole Teva darbojas vai kādēļ šīs zāles ir parakstītas Jums, vaicājiet savam ārstam.
2. Kas Jums jāzina pirms Letrozole Teva lietošanas
Rūpīgi ievērojiet visus ārsta norādījumus. Tie var atšķirties no šajā lietošanas instrukcijā sniegtās vispārīgās informācijas.
Nelietojiet Letrozole Teva šādos gadījumos:
- ja Jums ir alerģija pret letrozolu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu,
- ja Jums joprojām ir menstruācijas, t.i., Jums vēl nav iestājusies menopauze,
- ja Jūs esat grūtniece,
- ja Jūs barojat bērnu ar krūti.
Ja kāds no šiem stāvokļiem attiecas uz Jums, nelietojiet šīs zāles un konsultējieties ar savu
ārstu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Letrozole Teva lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu:
- ja Jums ir smaga nieru slimība,
- ja Jums ir smaga aknu slimība,
- ja Jums agrāk ir bijusi osteoporoze vai kaulu lūzumi (skatīt arī 3. punktu „Novērošana Letrozole Teva terapijas laikā”)
Ja kāds no šiem stāvokļiem attiecas uz Jums, pastāstiet to savam ārstam. Ārsts ņems to vērā terapijas laikā ar Letrozole Teva.
Bērni un pusaudži
Bērni un pusaudži nedrīkst lietot šīs zāles.
Gados vecākas pacientes
Pacientes, vecākas par 65 gadiem, drīkst lietot šīs zāles tādās pašās devās kā pārējie pieaugušie.
Citas zāles un Letrozole Teva
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojusi vai varētu lietot.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Jūs drīkstat lietot Letrozole Teva tikai tad, ja Jums ir menopauze. Tomēr Jūsu ārstam jāpārrunā ar Jums atbilstošas kontracepcijas metožu lietošanu, jo ārstēšanas laikā ar Letrozole Teva Jums var būt grūtniecība.
Jūs nedrīkstat lietot Letrozole Teva, ja esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Ja Jūs jūtat reiboni, nogurumu, miegainību vai Jums ir slikta vispārējā pašsajūta, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus līdz brīdim, kad atkal jutīsieties labi.
Letrozole Teva satur laktozi un tartrazīnu
Šīs zāles satur laktozi (piena cukuru). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
Šīs zāles satur tartrazīnu (E102) un var izraisīt alerģiskas reakcijas.
3. Kā lietot Letrozole Teva
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ieteicamā deva ir viena Letrozole Teva tablete vienu reizi dienā. Letrozole Teva lietošana katru dienu vienā un tajā pašā laikā palīdzēs Jums atcerēties, kad tablete jālieto.
Tableti var lietot ēdienreizes laikā vai neatkarīgi no tās, un tā jānorij vesela, uzdzerot glāzi ūdens vai cita šķidruma.
Cik ilgi lietot Letrozole Teva
Turpiniet lietot Letrozole Teva katru dienu tik ilgi, cik to norādījis Jūsu ārsts. Jums var būt nepieciešams lietot šīs zāles vairākus mēnešus vai pat gadus. Ja Jums rodas jebkādi jautājumi par to, cik ilgi Letrozole Teva jālieto, vaicājiet savam ārstam.
Novērošana Letrozole Teva terapijas laikā
Jums jālieto šīs zāles tikai stingrā ārsta uzraudzībā. Ārsts Jūs regulāri pārbaudīs, lai pārliecinātos, vai terapija dod pareizo efektu.
Letrozole Teva, samazinot estrogēnu līmeni organismā, var padarīt Jūsu kaulus plānākus un trauslākus (osteoporoze). Tas nozīmē, ka Jūsu ārsts pirms terapijas uzsākšanas, terapijas laikā un pēc terapijas beigām var noteikt Jūsu kaulu blīvumu (tā ir metode, kā kontrolēt osteoporozi).
Ja esat lietojusi Letrozole Teva vairāk nekā noteikts
Ja esat lietojusi Letrozole Teva vairāk nekā noteikts, vai kāds cits nejauši ir lietojis Jūsu tabletes, nekavējoties vērsieties pie sava ārsta vai slimnīcā. Parādiet viņiem tablešu iepakojumu. Jums var būt nepieciešama medicīniska palīdzība.
Ja esat aizmirsusi lietot Letrozole Teva
Ja gandrīz pienācis laiks lietot nākamo devu (piemēram, 2 vai 3 stundu laikā), izlaidiet aizmirsto devu un lietojiet nākamo devu paredzētajā laikā.
Savādāk, lietojiet aizmirsto devu, tiklīdz to atceraties, un tad lietojiet nākamo devu paredzētajā laikā.
Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Letrozole Teva
Nepārtrauciet lietot Letrozole Teva, ja vien to nav norādījis Jūsu ārsts. Skatīt arī iepriekš punktu „Cik ilgi lietot Letrozole Teva”.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Lielākā daļa no novērotajām blakusparādībām ir vieglas vai vidēji smagas un izzūd dažu dienu vai nedēļu laikā no terapijas sākuma.
Dažu blakusparādību, piemēram, karstuma viļņu, matu izkrišanas un asiņošanas no maksts, cēlonis var būt pazemināts estrogēnu līmenis Jūsu organismā.
Neuztraucieties par šo blakusparādību sarakstu. Jums var nebūt neviena no šīm blakusparādībām.
Dažas blakusparādības var būt nopietnas.
Reti (var rasties ne vairāk kā 1 no 1 000 cilvēkiem) vai retāk sastopamas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem):
roku, kāju vai kādas ķermeņa daļas vājums, paralīze vai notirpums, koordinācijas zudums, slikta dūša, apgrūtināta runāšana vai elpošana (smadzeņu slimības, piemēram, insulta pazīme);
pēkšņas spiedošas sāpes krūtīs (sirds darbības traucējumu pazīme);
apgrūtināta elpošana, sāpes krūtīs, ģībonis, ātra sirdsdarbība, zilgana ādas nokrāsa vai pēkšņas sāpes rokās vai kājās (pēdās) (trombozes pazīme);
tūska un apsārtums ap vēnām, kas aptaustot ir ļoti ciets un sāpīgs;
spēcīgs drudzis, drebuļi vai čūlas mutē saistībā ar infekciju (samazināts balto asins šūnu skaits);
izteikti, nepārejoši redzes traucējumi.
Ja Jums rodas kāda no iepriekš minētajām blakusparādībām, nekavējoties dodieties pie ārsta.
Nekavējoties informējiet savu ārstu, ja terapijas laikā ar Letrozole Teva Jums rodas kāds no šiem simptomiem:
tūska, galvenokārt sejas un rīkles (alerģiskas reakcijas pazīmes);
ādas un acu dzelte, slikta dūša, ēstgribas zudums, tumšas krāsas urīns (hepatīta pazīmes);
izsitumi, ādas apsārtums, čūlas uz lūpām, acīm vai mutē, ādas lobīšanās, drudzis (ādas bojājumu pazīmes).
Dažas blakusparādības sastopamas ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):
karstuma viļņi;
paaugstināts holesterīna līmenis (hiperholesterinēmija);
nogurums;
pastiprināta svīšana;
sāpes kaulos un locītavās (artralģija).
Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums izpaužas smagi, informējiet savu ārstu.
Dažas blakusparādības sastopamas bieži (var rasties ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem):
izsitumi uz ādas;
galvassāpes;
reibonis;
savārgums (slikta vispārējā pašsajūta);
kuņģa–zarnu trakta traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana, gremošanas traucējumi, aizcietējums, caureja;
pastiprināta vai samazināta ēstgriba;
sāpes muskuļos;
plānāki vai trauslāki kauli (osteoporoze), kas dažos gadījumos var izraisīt kaulu lūzumus (skatīt 3. punktā “Novērošana Letrozole Teva terapijas laikā”);
roku, plaukstu, pēdu un potīšu pietūkums (tūska);
nomākts garastāvoklis (depresija);
palielināta ķermeņa masa;
matu izkrišana;
paaugstināts asinsspiediens (hipertensija);
sāpes vēderā;
sausa āda;
asiņošana no maksts;
sirdsklauves, strauja sirdsdarbība;
locītavu stīvums (artrīts);
sāpes krūtīs.
Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums izpaužas smagi, informējiet savu ārstu.
Citas blakusparādības sastopamas retāk (var rasties ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem):
nervu sistēmas darbības traucējumi, piemēram, trauksme, nervozitāte, aizkaitināmība, miegainība, atmiņas traucējumi, bezmiegs;
jušanas, īpaši taustes, traucējumi;
redzes traucējumi, piemēram, neskaidra redze, acu kairinājums;
ādas bojājumi, piemēram, nieze (nātrene);
izdalījumi no maksts vai maksts sausums;
sāpes krūtīs;
drudzis;
slāpes, garšas sajūtu traucējumi, sausums mutē;
gļotādu sausums;
ķermeņa masas samazināšanās;
urīnizvades sistēmas infekcija, bieža urinēšana;
klepus;
paaugstināts enzīmu līmenis;
ādas un acu dzelte;
augsts bilirubīna līmenis asinīs (sarkano asins šūnu sadalīšanās produkts).
Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums izpaužas smagi, informējiet savu ārstu.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv
Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Letrozole Teva
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc „Derīgs līdz:/EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt bojājuma pazīmes.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Letrozole Teva satur
Aktīvā viela ir letrozols (Letrozolum). Katra apvalkotā tablete satur 2,5 mg letrozola.
Citas sastāvdaļas ir mikrokristāliskā celuloze, kukurūzas ciete, magnija stearāts, laktozes monohidrāts, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, cietes nātrija glikolāts (A tipa) un Opadry II 85F32723 Yellow, kura sastāvā ir dzeltenais dzelzs oksīds (E172), makrogols 3350, titāna dioksīds (E171), talks, indigokarmīna alumīnija laka (E132), polivinilspirts un tartrazīns (E102).
Letrozole Teva ārējais izskats un iepakojums
Letrozole Teva 2,5 mg apvalkotās tabletes ir tumši dzeltenas, standarta abpusēji izliektas, apaļas, apvalkotas tabletes ar gravējumu „93” vienā pusē un ”B1” otrā pusē.
Letrozole Teva 2,5 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas iepakojumos ar 1, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 60, 90, 98 un 100 apvalkotām tabletēm un slimnīcas iepakojumā ar 50 apvalkotām tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Teva Pharma B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nīderlande
Ražotājs
TEVA UK Ltd
Brampton Road
Hampden Park
Eastbourne
East Sussex, BN22 9AG
Lielbritānija
Pharmachemie B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem,
Nīderlande
TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company
HU-4042 Debrecen
Pallagi út 13
Ungārija
TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company
H-2100 Gödöllő
Táncsics Mihály út 82
Ungārija (Administrācija: 4042 Debrecen, Pallagi út 13)
TEVA Czech Industries s.r.o.
Ostravská 29, 747 70
Opava – Komárov
Čehijas Republika
Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:
Lielbritānijā: Letrozole 2.5 mg Film-coated Tablets, Austrijā: Letrozol ratiopharm 2,5 mg Filmtabletten, Beļģijā: Letrozole Teva 2,5 mg filmomhulde tabletten, Kiprā/Īrijā: Letrozole Teva 2.5 mg film-coated tablets, Čehijā: Mamira 2,5 mg, potahované tablety, Vācijā: Letrozol AbZ 2.5 mg Filmtabletten, Dānijā: Letrozol Teva, Igaunijā/Grieķijā: Letrozole Teva, Spānijā: Letrozol Tevagen 2,5mg comprimidos recubiertos con película EFG, Francijā: Letrozole Teva 2.5 mg comprimé pelliculé, Ungārijā: Letrozole Teva 2.5 mg filmtabletta, Itālijā: Letrozolo Teva 2.5 mg compresse rivestite con film, Luksemburgā: Letrozole Teva 2,5 mg comprimés pelliculés, Nīderlandē: Letrozole 2,5 mg PCH, filmomhulde tabletten, Norvēģijā: Letrozol Teva 2.5 mg tabletter, filmdrasjerte, Portugālē: Letrozol Teva 2,5 mg Comprimidos Revestidos por Película, Rumānijā: Elozora 2,5 mg, comprimate filmate, Zviedrijā: Letrozol Teva 2.5 mg filmdragerad tablett, Slovēnijā: Lenizol Teva 2,5 mg filmsko obložene tablete
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 09/2017
SASKAŅOTS ZVA 16-11-2017
PAGE \* MERGEFORMAT 1
ZĀĻU APRAKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Letrozole Teva 2,5 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 2,5 mg letrozola (Letrozolum).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību:
Katra apvalkotā tablete satur 60,42 mg laktozes un 0,02 mg tartrazīna (E102).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete.
Tumši dzeltena, standarta abpusēji izliekta, apaļa, apvalkota tablete ar gravējumu „93” vienā pusē un ”B1” otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Adjuvanta terapija sievietēm pēcmenopauzes periodā ar hormonu receptoru pozitīvu krūts vēzi agrīnā stadijā.
Plaša adjuvanta hormonatkarīga krūts vēža ārstēšanai agrīnā stadijā sievietēm pēcmenopauzes periodā, kuras iepriekš 5 gadus saņēmušas tamoksifēna standarta adjuvantu terapiju.
Pirmās izvēles terapija sievietēm pēcmenopauzes periodā ar hormonatkarīgu progresējošu krūts vēzi.
Progresējoša krūts vēža terapija pēc recidīva vai slimības progresēšanas sievietēm ar dabīgu vai mākslīgi izraisītu pēcmenopauzes stāvokli, kuras iepriekš ārstētas ar antiestrogēniem.
Neoadjuvanta terapija sievietēm pēcmenopauzes periodā ar hormonu receptoru pozitīvu, HER-2 negatīvu krūts vēzi gadījumos, kad ķīmijterapija nav piemērota un tūlītēja ķirurģiska operācija nav indicēta.
Pacientēm ar hormonu receptoru negatīvu krūts vēzi efektivitāte nav pierādīta.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Pieaugušām un gados vecākām pacientēm
Ieteicamā letrozola deva ir 2,5 mg vienu reizi dienā. Gados vecākām pacientēm deva nav jāpielāgo.
Pacientēm ar progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ārstēšana ar letrozolu jāturpina, kamēr vērojama audzēja progresēšana.
Adjuvantai un pagarinātai adjuvantai terapijai ārstēšana ar letrozolu jāturpina 5 gadus vai līdz rodas audzēja recidīvs (atkarībā no tā, kurš no termiņiem pienāk ātrāk).
Adjuvantā terapijā var apsvērt iespēju uzsākt secīgu terapiju (2 gadus ilga ārstēšana ar letrozolu, kam seko 3 gadus ilga ārstēšana ar tamoksifēnu) (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Neoadjuvantā terapijā, lai panāktu optimālu audzēja samazināšanos, ārstēšana ar letrozolu jāturpina 4 - 8 mēnešus. Ja netiek panākta adekvāta atbildes reakcija, letrozola lietošana jāpārtrauc un jānozīmē ķirurģiska operācija un/vai ar pacienti jāpārrunā turpmākas ārstēšanas iespējas.
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija
Letrozole Teva nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem. Letrozola drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 17 gadiem, nav pierādīta.
Pašlaik pieejamie dati ir ierobežoti un ieteikumus par devām nevar sniegt.
Nieru darbības traucējumi
Pacientēm ar nieru mazspēju, ja kreatinīna klīrenss ≥10 ml/min, letrozola devas pielāgošana nav nepieciešama. Dati par nieru mazspējas gadījumiem, ja kreatinīna klīrenss ir mazāks par 10 ml/min, vai pacientēm ar smagu aknu mazspēju, nav pietiekami (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Pacientēm ar vieglas vai vidēji smagas pakāpes (A vai B novērtējums pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem, letrozola devas pielāgošana nav nepieciešama. Dati par pacientēm ar smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem nav pietiekami. Pacientes ar smagas pakāpes (C vērtējums pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem nepieciešams rūpīgi kontrolēt (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Letrozole Teva jālieto iekšķīgi ēdienreizes laikā vai neatkarīgi no tās.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Pirmsmenopauzes endokrīnais stāvoklis.
Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Menopauzes statuss
Pacientēm, kurām menopauzes statuss ir neskaidrs, pirms uzsākt ārstēšanu ar Letrozole Teva jānosaka luteinizējošā hormona (LH), folikulstimulējošā hormona (FSH) un/vai estradiola līmenis asinīs, lai precīzi noskaidrotu pēcmenopauzes periodu. Vienīgi sievietes pēcmenopauzes periodā drīkst lietot Letrozole Teva.
Nieru darbības traucējumi
Letrozole Teva nav pētīts, iesaistot pietiekamu skaitu pacientu, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks par 10 ml/min. Šiem pacientiem pirms letrozola ordinēšanas rūpīgi jāizvērtē potenciālā riska un ieguvuma attiecība.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C novērtējums pēc Child-Pugh klasifikācijas), zāļu sistēmiskā iedarbība un terminālais eliminācijas pusperiods pagarinājās aptuveni divas reizes, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgiem. Tādēļ šādi pacienti rūpīgi jākontrolē (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Ietekme uz kauliem
Letrozols ir spēcīgas estrogēnu līmeni pazeminošas zāles. Sievietēm ar osteoporozi un/vai lūzumiem anamnēzē, vai ar paaugstinātu osteoporozes risku jānosaka kaulu minerālvielu blīvums, veicot kaulu densitometriju, pirms adjuvantas un pagarinātas adjuvantas ārstēšanas uzsākšanas un jākontrolē, vai viņām ārstēšanas laikā ar letrozolu un pēc tam neveidojas osteoporoze. Ja nepieciešams, jāuzsāk un rūpīgi jākontrolē osteoporozes ārstēšana vai profilakse. Adjuvantā terapijā, atkarībā no pacientes drošuma profila, var apsvērt iespēju uzsākt secīgu terapiju (2 gadus ilga ārstēšana ar letrozolu, kam seko 3 gadus ilga ārstēšana ar tamoksifēnu) (skatīt 4.2., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
Citi brīdinājumi
Jāizvairās no letrozola lietošanas vienlaicīgi ar tamoksifēnu, citiem antiestrogēniem un vai estrogēnus saturošām zālēm, jo šīs vielas var samazināt letrozola farmakoloģisko iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Tā kā zāles satur laktozi, Letrozole Teva nav ieteicams pacientēm ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, smagu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Šīs zāles satur tartrazīnu (E102) un var izraisīt alerģiskas reakcijas.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Letrozola metabolismu daļēji mediē CYP2A6 un CYP3A4. Cimetidīns, kas ir vājš un nespecifisks CYP450 enzīmu inhibitors, neietekmēja letrozola koncentrāciju plazmā. Spēcīgu CYP450 inhibitoru iedarbība nav zināma.
Šobrīd nav klīniskās pieredzes par letrozola lietošanu kombinācijā ar estrogēniem vai citiem pretvēža līdzekļiem, izņemot tamoksifēnu. Tamoksifēns, citi antiestrogēni vai estrogēnu saturošas zāles var samazināt letrozola farmakoloģisko iedarbību. Turklāt pierādīts, ka tamoksifēna lietošana vienlaicīgi ar letrozolu ievērojami samazina letrozola koncentrāciju plazmā. Jāizvairās no letrozola lietošanas vienlaicīgi ar tamoksifēnu, citiem antiestrogēniem vai estrogēnu saturošām zālēm.
Letrozols in vitro inhibē citohroma P450 izoenzīmus 2A6 un vidējā apjomā 2C19, bet klīniskā nozīme nav zināma. Tādēļ, vienlaicīgi nozīmējot zāles, kuru eliminācija galvenokārt ir atkarīga no šiem izoenzīmiem un kurām ir šaurs terapeitiskās darbības indekss (piemēram, fenitoīns, klopidogrels), ir jāievēro piesardzība.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes perimenopauzes periodā vai fertilajā vecumā
Letrozole Teva drīkst lietot vienīgi sievietēm, kuru pēcmenopauzes statuss ir pilnībā noteikts (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tā kā saņemti ziņojumi par sievietēm, kurām ārstēšanas laikā ar letrozolu atsākusies ovulācija, neskatoties uz pirms ārstēšanas uzsākšanas apstiprināto pēcmenopauzes statusu, nepieciešamības gadījumā ārstam jāinformē pacientes par atbilstošas kontracepcijas metodes lietošanu.
Grūtniecība
Pamatojoties uz pieredzi cilvēkiem, kad atsevišķos gadījumos konstatēti iedzimti defekti (lūpu saaugšana, neattīstītas ģenitālijas), letrozols, ja to lieto grūtniecības laikā, var izraisīt iedzimtus defektus. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Letrozols ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. un 5.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai letrozols un tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem.
Letrozols ir kontrindicēts bērna barošanas ar krūti periodā (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Fertilitāte
Letrozola farmakoloģiskā iedarbība ir samazināt estrogēnu veidošanos, inhibējot aromatāzi. Sievietēm pirmsmenopauzes periodā estrogēnu sintēzes inhibīcija kā atbildes reakciju izraisa gonadotropīnu (LH, FSH) līmeņa paaugstināšanos. Paaugstināts FSH līmenis savukārt stimulē folikulu augšanu un var izraisīt ovulāciju.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Letrozole Teva maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā, lietojot letrozolu, ir novērots nogurums un reibonis, kā arī retāk ziņots par miegainību, ir jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Letrozola novēroto nevēlamo blakusparādību biežums galvenokārt pamatots ar klīnisko pētījumu datiem.
Aptuveni vienai trešdaļai pacienšu, kurām ordinēts letrozols metastātiska vēža ārstēšanai un aptuveni 80% pacienšu adjuvantas terapijas, kā arī pagarinātas adjuvantas terapijas ietvaros radās blakusparādības. Lielākā daļa šo nevēlamo blakusparādību radās pirmo ārstēšanas nedēļu laikā.
Klīniskos pētījumos visbiežāk novērotās blakusparādības bija “karstuma viļņi”, hiperholesterinēmija, artralģija, nogurums, pastiprināta svīšana un slikta dūša.
Citas būtiskas nevēlamas blakusparādības, kas var rasties, lietojot letrozolu, ir skeleta bojājumi, piemēram, osteoporoze un/vai kaulu lūzumi un kardiovaskulāri traucējumi (tajā skaitā cerebrovaskulāri un trombemboliski traucējumi). Šo nevēlamo blakusparādību biežuma kategorijas norādītas 1. tabulā.
Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā
Letrozolam novēroto nevēlamo blakusparādību biežums galvenokārt pamatots ar klīnisko pētījumu datiem.
Blakusparādības, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas zāļu lietošanas novērojumos ar letrozolu, uzskaitītas 1. tabulā.
1. tabula
Blakusparādības sarindotas zem virsrakstiem pēc to biežuma, visbiežāk novērotā – pirmā, izmantojot šādu sadalījumu: ļoti bieži ≥1/10; bieži ≥1/100 līdz <1/10; retāk ≥1/1 000 līdz <1/100; reti ≥1/10 000 līdz <1/1 000, ļoti reti <1/10 000, nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Infekcijas un infestācijas
Retāk
Urīnceļu infekcijas
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)
Retāk
Audzēja izraisītas sāpes1
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Retāk
Leikopēnija
Imūnās sistēmas traucējumi
Nav zināmi:
Anafilaktiska reakcija
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Ļoti bieži
Hiperholesterinēmija
Bieži
Anoreksija, ēstgribas palielināšanās
Psihiskie traucējumi
Bieži
Depresija
Retāk
Trauksme (ieskaitot nervozitāti) aizkaitināmība
Nervu sistēmas traucējumi
Bieži
Galvassāpes, reibonis
Retāk
Miegainība, bezmiegs, atmiņas traucējumi, jušanas traucējumi (ieskaitot parestēziju, hipoestēziju), garšas traucējumi, smadzeņu asinsrites traucējumi
Acu bojājumi
Retāk
Katarakta, acu kairinājums, neskaidra redze
Sirds funkcijas traucējumi
Bieži
Sirdsklauves1
Retāk
Tahikardija, išēmiski sirds bojājumi (tajā skaitā no jauna diagnosticēta stenokardija vai tās paasinājums, stenokardija, kuras gadījumā nepieciešama ķirurģiska iejaukšanās, miokarda infarkts un miokarda išēmija)
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Ļoti bieži
Karstuma viļņi
Bieži
Hipertensija
Retāk
Tromboflebīts (ieskaitot virspusējo un dziļo vēnu tromboflebītu)
Reti
Plaušu embolija, arteriāla tromboze, cerebrovaskulārs infarkts
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Retāk
Elpas trūkums, klepus
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Bieži
Slikta dūša, vemšana, dispepsija1, aizcietējums, caureja, sāpes vēderā
Retāk
Stomatīts1, sausa mute
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Retāk
Paaugstināti aknu enzīmu rādītāji, hiperbilirubinēmija, dzelte
Nav zināmi
Hepatīts
Ādas un zemādas audu bojājumi
Ļoti bieži
Pastiprināta svīšana
Bieži
Alopēcija, izsitumi (tajā skaitā eritematozi, makulopapulozi, psoriāzei līdzīgi un vezikulāri izsitumi), sausa āda
Retāk
Nieze, nātrene
Nav zināmi
Angioedēma, toksiska epidermas nekrolīze, erythema multiforme
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Ļoti bieži
Artralģija
Bieži
Mialģija, kaulu sāpes1, osteoporoze, kaulu lūzumi, artrīts
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Retāk
Biežāka urinācija
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības
Bieži
Asiņošana no dzemdes
Retāk
Izdalījumi no maksts, maksts sausums, sāpes krūts dziedzeros
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Ļoti bieži
Nespēks (tajā skaitā astēnija, nogurums)
Bieži
Perifēra tūska, sāpes krūtīs
Retāk
Vispārēja tūska, pireksija, gļotādu sausums, slāpes
Izmeklējumi
Bieži
Ķermeņa masas pieaugums
Retāk
Ķermeņa masas samazināšanās
1 Par šīm blakusparādībām ziņots tikai metastātiska vēža terapijas ietvaros.
Adjuvantas terapijas ietvaros dažām blakusparādībām novērotas būtiskas biežuma atšķirības. Sekojošās tabulās apkopota informācija par būtiskām atšķirībām letrozolam salīdzinot ar tamoksifēna monoterapiju un letrozola-tamoksifēna secīgu terapiju.
2. tabula
Adjuvanta letrozola monoterapija, salīdzinot ar tamoksifēna monoterapiju – nevēlamās blakusparādības ar būtiskām biežuma atšķirībām
Letrozols,
sastopamības rādītājs
Tamoksifēns,
sastopamības rādītājs
Kaulu lūzumi
10,1% (13,8%)
7,1% (10,5%)
Osteoporoze
5,1% (5,1%)
2,7% (2,7%)
Trombemboliski notikumi
2,1% (2,9%)
3,6% (4,5%)
Miokarda infarkts
1,0% (1,5%)
0,5% (1,0%)
Endometrija hiperplāzija/ endometrija vēzis
0,2% (0,4%)
2,3% (2,9%)
Piezīme: ārstēšanas ilguma mediāna 60 mēneši. Ziņošanas periods ietver ārstēšanas periodu un 30 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Procenti iekavās norāda uz notikumu biežumu jebkurā laikā pēc randomizācijas, tajā skaitā pēc pētījuma ārstēšanas periodā. Novērošanas ilguma mediāna bija 73 mēneši.
3. tabula
Secīga ārstēšana, salīdzinot ar letrozola monoterapiju – nevēlamās blakusparādības ar būtiskām biežuma atšķirībām
Letrozola monoterapija
Letrozols-> tamoksifēns
Tamoksifēns-> letrozols
Kaulu lūzumi
9,9%
7,6%*
9,6%
Endometrija proliferatīvi traucējumi
0,7%
3,4%**
1,7%**
Hiperholesterinēmija
52,5%
44,2%*
40,8%*
Karstuma viļņi
37,7%
41,7%**
43,9%**
Asiņošana no maksts
6,3%
9,6%**
12,7%**
* Ievērojami mazāk nekā letrozola monoterapijas gadījumā.
** Ievērojami vairāk nekā letrozola monoterapijas gadījumā.
Piezīme: ziņošanas periods ietver ārstēšanas periodu plus 30 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Sirds funkcijas traucējumi
Adjuvantas ārstēšanas laikā, papildus 2. tabulā minētajiem datiem ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām attiecīgi letrozola un tamoksifēna grupā (ārstēšanas ilguma mediāna 60 mēneši un 30 dienas): stenokardija, kuras gadījumā nepieciešama ķirurģiska iejaukšanās (1,1%, salīdzinot ar 1,0%), sirds mazspēja (1,1%, salīdzinot ar 0,6%), hipertensija (5,6%, salīdzinot ar 5,7%), smadzeņu asinsrites traucējumi/tranzitora išēmiska lēkme (2,1%, salīdzinot ar 1,9%).
Pagarinātas adjuvantas ārstēšanas laikā ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām attiecīgi letrozola (ārstēšanas ilguma mediāna 5 gadi) un placebo (ārstēšanas ilguma mediāna 3 gadi) grupās: stenokardija, kuras gadījumā nepieciešama ķirurģiska iejaukšanās (0,8%, salīdzinot ar 0,6%), no jauna diagnosticēta stenokardija vai tās paasinājums (1,4%, salīdzinot ar 1,0%), miokarda infarkts (1,0%, salīdzinot ar 0,7%), trombemboliski traucējumi* (0,9%, salīdzinot ar 0,3%), insults/tranzitora išēmiska lēkme* (1,5%, salīdzinot ar 0,8%).
Ar „*” apzīmētajām blakusparādībām novēroja būtiskas biežuma atšķirības abās terapijas grupās.
Skeleta bojājumi
Adjuvantas ārstēšanas datus attiecībā uz skeleta drošumu skatīt 2. tabulā.
Pagarinātas adjuvantas ārstēšanas laikā letrozola grupā biežāk nekā placebo grupā novēroja osteoporozi (12,2%, salīdzinot ar 6,4%) un lūzumus (10,4%, salīdzinot ar 5,8%) Mediānais ārstēšanas ilgums ar letrozolu bija 5 gadi, salīdzinot ar 3 gadiem placebo grupā.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv.
4.9. Pārdozēšana
Ziņots par atsevišķiem letrozola pārdozēšanas gadījumiem.
Specifiska ārstēšana pārdozēšanas gadījumā nav zināma; terapijai jābūt simptomātiskai un uzturošai.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: endokrinoloģiskie līdzekļi. Hormonu antagonists un līdzīgas darbības zāles: aromatāzes inhibitors.
ATĶ kods: L02BG04
Farmakodinamiskā darbība
Estrogēnatkarīgu audzēju augšanu stimulēšanas novēršana ir priekšnoteikums audzēja atbildes reakcijai gadījumos, kad audzēja audu augšana ir atkarīga no estrogēnu klātbūtnes un tiek lietota endokrīnā terapija. Sievietēm pēcmenopauzes periodā estrogēni galvenokārt veidojas aromatāzes enzīma darbības rezultātā, kas pārvērš virsnieru androgēnus, galvenokārt androstendionu un testosteronu par estronu un estradiolu. Tāpēc estrogēnu biosintēzes nomākšanu perifēros un tieši audzēja audos var sasniegt, specifiski inhibējot aromatāzes enzīmu.
Letrozols ir nesteroīds aromatāzes inhibitors. Tas inhibē aromatāzes enzīmu, konkurējoši saistoties pie enzīma citohroma P450 hēma, kā rezultātā visos audos samazinās estrogēnu biosintēze.
Veselām sievietēm pēcmenopauzē vienreizēja 0,1 mg, 0,5 mg un 2,5 mg letrozola deva samazina estronu un estradiolu serumā attiecīgi par 75%, 78% un 78% salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli. Maksimālā supresija tiek sasniegta 48–78 stundu laikā.
Pacientēm ar progresējošu krūts vēzi pēcmenopauzes periodā diennakts deva no 0,1 mg līdz 5 mg visām ārstētajām pacientēm samazina estradiola, estrona un estrona sulfāta koncentrāciju plazmā par 75–95% salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli. Lietojot 0,5 mg un augstākas devas, vairāki estrona un estrona sulfāta rādītāji bija zemāki par nosakāmo robežu testos, liecinot, ka ar šādām devām var sasniegt spēcīgāku estrogēnu supresiju. Estrogēnu supresija visā terapijas laikā saglabājās visām pacientēm.
Letrozols ir izteikti specifisks aromatāzes inhibitors. Steroīdo savienojumu sintēzes traucējumi virsnieru dziedzeros nav novēroti. Ārstējot pacientes pēcmenopauzes periodā ar letrozola dienas devu no 0,1 mg līdz 5 mg, netika novērotas klīniski nozīmīgas kortizola, aldosterona, 11-dezoksikortizola, 17-hidroksiprogesterona, AKTH, kā arī renīna koncentrācijas izmaiņas plazmā. AKTH stimulācijas tests, ko veica pēc 6–12 nedēļu ilgas ārstēšanas ar 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg un 5 mg dienas devām, neliecināja par jebkādu aldosterona vai kortizola sintēzes samazināšanos. Tāpēc papildus glikokortikoīdu un minerālkortikoīdu lietošana nav nepieciešama.
Veselām sievietēm pēcmenopauzes periodā pēc vienreizējām 0,1 mg, 0,5 mg un 2,5 mg letrozola devām netika novērotas androgēnu (androstendiona un testosterona) koncentrācijas izmaiņas plazmā, arī pacientēm pēcmenopauzes periodā, kuras tika ārstētas ar letrozolu devās no 0,1 mg līdz 5 mg, netika novērotas androstendiona koncentrācijas izmaiņas plazmā, kas liecina, ka estrogēnu biosintēzes bloķēšana neizraisa androgēno prekursoru akumulāciju. Pacientēm nenovēroja arī letrozola izraisītas LH un FSH līmeņa izmaiņas plazmā, kā arī vairogdziedzera funkciju izmaiņas, izvērtējot TSH, T4 un T3 saistīšanās testu rezultātus.
Adjuvanta terapija
BIG 1-98 pētījums
BIG 1-98 bija daudzcentru, dubultmaskēts pētījums, kurā vairāk nekā 8 000 sievietes pēcmenopauzes periodā ar izoperētu hormonu receptoru pozitīvu agrīnu krūts vēzi randomizēja vienā no šādām terapijas grupām: A. tamoksifēns 5 gadus; B. letrozols 5 gadus; C. tamoksifēns 2 gadus, pēc tam letrozols 3 gadus; D. letrozols 2 gadus, pēc tam tamoksifēns 3 gadus.
Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības pazīmēm (disease free survival; DFS); sekundārie mērķa kritēriji bija laiks līdz attālu metastāžu rašanās brīdim (time to distant metastasis; TDM), dzīvildze bez attālām metastāzēm (distant disease free survival; DDFS), kopējā dzīvildze (overall survival; OS), dzīvildze bez sistēmiskas slimības (systemic disease-free survival; SDFS), invazīvs kontralaterāls krūts vēzis un laiks līdz krūts vēža recidīvam.
Efektivitātes rezultāti pēc vidēji 26 un 60 mēnešus ilgas novērošanas
4. tabulā attēlotie dati atspoguļo primārās pamatanalīzes (Primary Core Analysis; PCA) rezultātus, tajā skaitā datus par monoterapijas grupām (A un B grupa), kopā ar datiem no abām grupām, kurās zāles tika savstarpēji aizstātas (C un D grupa). Šī analīze tika veikta pēc vidēji 24 mēnešu ilgas terapijas un vidēji 26 mēnešus ilgas novērošanas, un vidēji 32 mēnešu ilgas terapijas un vidēji 60 mēnešu ilgas novērošanas.
5 gadu DFS rādītāji bija 84% letrozola grupā un 81,4% tamoksifēna grupā.
4.tabula
Primārā pamatanalīze: dzīvildze bez slimības pazīmēm un kopējā dzīvildze (ITT populācijā) pēc vidēji 26 mēnešu un 60 mēnešu ilgas novērošanas
Primārā pamatanalīze
Novērošana vidēji 26 mēnešus
Novērošana vidēji 60 mēnešus
Letrozols
N=4 003
Tamoksifēns
N=4 007
RA1
(95% TI)
Letrozols
N=4 003
Tamoksifēns
N=4 007
RA1
(95% TI)
Dzīvildze bez slimības pazīmēm (primārs) - notikumu skaits (protokola definīcija2)
351
428
0,81
(0,70; 0,93)
0,003
585
664
0,86
(0,77; 0,96)
0,008
Kopējā dzīvildze (sekundārs)
nāves gadījumu skaits
166
192
0,86
(0,70; 1,06)
330
374
0,87
(0,75; 1,01)
RA = Riska attiecība; TI = Ticamības intervāls.
1 Logaritmisko rangu tests, stratificējot pēc randomizācijas un iepriekšējas ķīmijterapijas lietošanas (jā/nē).
2 DFS notikumi: lokāli-reģionāls recidīvs, attālas metastāzes, invazīvs kontralaterāls krūts vēzis, otrs (ar krūtīm nesaistīts) primārs ļaundabīgais audzējs, nāve (neatkarīgi no iemesla) ar vai bez iepriekšēja audzēja notikuma.
Rezultāti pēc vidēji 73 mēnešus ilgas novērošanas (tikai monoterapijas grupās)
Aktualizēti monoterapijas grupu analīzes (Monotherapy Arms Analysis; MAA) ilgtermiņa dati par letrozola monoterapijas efektivitāti, salīdzinot ar tamoksifēna monoterapijas efektivitāti, apkopoti 5. tabulā.
5. tabula
Monoterapijas grupu analīze: dzīvildze bez slimības pazīmēm un kopējā dzīvildze (ITT populācijā) pēc vidēji 73 mēnešus ilgas novērošanas
Letrozols
Tamoksifēns
N=2 459
Riska attiecība1
(95% TI)
P-vērtība
Dzīvildze bez slimības pazīmēm (primārs)2
509
565
0,88
(0,79; 0,99)
0,03
Laiks līdz attālu metastāžu rašanās brīdim (sekundārs)
257
298
0,85
(0,72; 1,00)
0,045
Kopējā dzīvildze (sekundārs) - nāves gadījumu skaits
303
343
0,87
(0,75; 1,02)
0,08
DFS cenzētā analīze3
509
543
0,85
(0,75; 0,96)
OS cenzētā analīze3
303
338
0,82
(0,70; 0,96)
1 Logaritmisko rangu tests, stratificējot pēc randomizācijas un iepriekšējas ķīmijterapijas lietošanas (jā/nē).
2 DFS notikumi: lokāli-reģionāls recidīvs, attālas metastāzes, invazīvs kontralaterāls krūts vēzis, otrs (ar krūtīm nesaistīts) primārs ļaundabīgais audzējs, nāve (neatkarīgi no iemesla) ar vai bez iepriekšēja audzēja notikuma.
3 Novērojumi tamoksifēna grupā cenzēti dienā, kad veikta ārstēšanas maiņa uz letrozolu.
Secīgās terapijas analīze (STA)
Secīgās terapijas analīze (Sequential Treatments Analysis; STA) atbild uz otro BIG 1-98 pētījuma primāro jautājumu – vai secīga terapija ar tamoksifēnu un letrozolu ir pārāka par monoterapiju. Saistībā ar terapijas maiņu pret monoterapiju nekonstatēja būtiskas DFS, OS, SDFS vai DDFS atšķirības (6. tabula).
6. tabula
Secīgās terapijas analīze: dzīvildze bez slimības pazīmēm pēc letrozola kā sākotnēja endokrīnā līdzekļa lietošanas (STA terapijas maiņas populācija)
N
Notikumu skaits1
Riska attiecība2
(97,5% ticamības intervāls)
Cox modeļa
P vērtība
[Letrozols →]
Tamoksifēns
1 460
160
0,92
(0,72; 1,17)
0,42
Letrozols
1 463
178
1 Protokola definīcija, tajā skaitā sekundāri ar krūtīm nesaistīti primāri ļaundabīgi audzēji, pēc terapijas maiņas/ pēc diviem gadiem.
2 Koriģēts pēc ķīmijterapijas lietošanas.
Nevienā pēc randomizācijas STA salīdzinājuma pārī nekonstatēja būtiskas DFS, OS, SDFS vai DDFS atšķirības (7. tabula).
7. tabula
Secīgās terapijas analīze pēc randomizācijas (STA-R): dzīvildze bez slimības pazīmēm (ITT STA-R populācija)
Letrozols → Tamoksifēns
Letrozols
Pacientu skaits
1 540
1 546
Pacientu skaits ar DFS notikumiem (protokola definīcija)
236
248
Riska attiecība1 (99% TI)
0,96 (0,76; 1,21)
Letrozols → Tamoksifēns
Tamoksifēns2
Pacientu skaits
1 540
1 548
Pacientu skaits ar DFS notikumiem (protokola definīcija)
236
269
Riska attiecība1 (99% TI)
0,87 (0,69; 1,09)
1 Koriģēts pēc ķīmijterapijas lietošanas (jā/nē).
2 624 (40%) pacienšu selektīvi mainīja terapiju uz ārstēšanu ar letrozolu pēc tamoksifēna grupas atklāšanas 2005. gadā.
Pētījums D2407
D2407 pētījums ir atklāts, randomizēts, daudzcentru pēcreģistrācijas drošuma pētījums, kas plānots, lai salīdzinātu letrozola un tamoksifēna adjuvantas terapijas ietekmi uz kaula minerālvielu blīvumu (KMB) un lipīdu līmeni serumā. Kopumā 262 pacientes tika iedalītas vai nu terapijas grupā, kurā pacientes 5 gadus lietoja letrozolu, vai terapijas grupā, kurā pacientes 2 gadus lietoja tamoksifēnu, pēc tam 3 gadus lietoja letrozolu.
Pēc 24 mēnešiem konstatēja statistiski nozīmīgu atšķirību primārajā mērķa kritērijā – jostas skriemeļu (L2-L4) KMB – letrozola grupā tas samazinājās par vidēji 4,1%, bet tamoksifēna grupā – palielinājās par vidēji 0,3%.
Nevienai pacientei, kurai pētījuma sākumā bija normāls KMB, 2 terapijas gadu laikā nerādās osteoporoze un tikai vienai pacientei, kurai pētījuma sākumā bija osteopēnija (T punktu skaits: -1,9), terapijas laikā radās osteoporoze (pēc centrālā pārskata izvērtējuma).
Rezultāti par visas gūžas KMB bija līdzīgi jostas skriemeļu KMB rezultātiem, bet ne tik izteikti.
Netika novērota nozīmīga abu terapiju atšķirība pēc lūzumu biežuma – 15% letrozola grupā un 17% tamoksifēna grupā.
Tamoksifēna grupā vidējais kopējais holesterīna līmenis pēc 6 mēnešiem bija pazeminājies par 16%, salīdzinot ar pētījuma sākumu; līdzīga pazemināšanās tika novērota arī turpmākajos apmeklējumos līdz 24 mēnešus ilgi. Letrozola grupā vidējais kopējais holesterīna līmenis laika gaitā bija salīdzinoši stabils, un abu pētījuma grupu atšķirības visos laika brīžos bija statistiski nozīmīgas par labu tamoksifēnam.
Pagarināta adjuvanta terapija (MA-17)
Placebo kontrolētā, randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru pētījumā (MA-17), kurā iesaistītās vairāk nekā 5 100 sievietes pēcmenopauzes periodā ar receptoru pozitīvu vai nezināma receptoru statusa primāru krūts vēzi pēc pabeigta tamoksifēna adjuvantas terapijas kursa (4,5–6 gadus) tika randomizētas vai nu letrozola, vai placebo lietošanai 5 gadus.
Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības pazīmēm, kas definēta kā intervāls no randomizācijas līdz lokāli-reģionālam recidīvam, attālām metastāzēm vai kontralaterālam krūts vēzim.
Pirmā plānotā starpposma analīze, kas veikta pēc aptuveni 28 mēnešus ilgas novērošanas (25% pacienšu tika novērotas vismaz 38 mēnešus), liecināja, ka letrozols, salīdzinot ar placebo, būtiski samazināja krūts vēža recidīvu par 42% (riska attiecība 0,58; 95% TI 0,45, 0,76; P=0,00003). Ieguvums par labu letrozolam tika novērots neatkarīgi no limfmezglu statusa. Būtiskas kopējās dzīvildzes atšķirības nenovēroja (letrozols - 51 nāves gadījums; placebo – 62; RA 0,82; 95% TI 0,56, 1,19).
Rezultātā pēc pirmās starpposma analīzes pētījums tika atslepenots un turpinājās kā atklāts pētījums – pacientiem placebo grupā tika atļauta terapijas maiņa uz ārstēšanu ar letrozolu līdz 5 gadiem. Vairāk nekā 60% kritērijiem atbilstošo (bez slimības pazīmēm atslepenošanas brīdī) pacienšu placebo grupā pēc pētījuma atslepenošanas izvēlējās sākt letrozola lietošanu. Galīgā analīzē tika iekļauti 1 551 sievietes dati, kas placebo aizstāja ar letrozolu pēc vidēji 31 mēneša (intervāls: no 12 līdz 106 mēnešiem) pēc adjuvantas tamoksifēna terapijas pabeigšanas. Vidējais letrozola lietošanas ilgums pēc terapijas aizstāšanas bija 40 mēneši.
Galīgā analīze pēc vidēji 62 mēnešus ilgas novērošanas apstiprināja būtisku krūts vēža riska samazināšanos pēc letrozola lietošanas.
8. tabula
Dzīvildze bez slimības pazīmēm un kopējā dzīvildze (modificēta ITT populācija)
Novērošana vidēji 28 mēnešus
Novērošana vidēji 62 mēnešus
Letrozols
N=2 582
Placebo
N=2 586
RA
(95% TI)2
P-vērtība
Letrozols
N=2 582
Placebo
N=2 586
RA
(95% TI)2
P-vērtība
Dzīvildze bez slimības pazīmēm3
Notikumu skaits
92 (3,6%)
155 (6,0%)
0,58
(0,45; 0,76)
0,00003
209 (8,1%)
286 (11,1%)
0,75
(0,63; 0,89)
4 gadu DFS rādītājs
94,4%
89,8%
94,4%
91,4%
Dzīvildze bez slimības pazīmēm, tajā skaitā jebkādu cēloņu izraisīti nāves gadījumi
Notikumu skaits
122 (4,7%)
193 (7,5%)
0,62
(0,49; 0,78)
344 (13,3%)
402 (15,5%)
0,89
(0,77; 1,03)
5 gadu DFS rādītājs
90,5%
80,8%
88,8%
86,7%
Attālas metastāzes
Notikumu skaits
57 (2,2%)
93 (3,6%)
0,61
(0,44; 0,84)
142
(5,5%)
169
(6,5%)
0,88
(0,70; 1,10)
Kopējā dzīvildze
Nāves gadījumu skaits
51 (2,0%)
62 (2,4%)
0,82
(0,56; 1,19)
236 (9,1%)
232 (9,0%)
1,13
(0,95; 1,36)
Nāves gadījumu skaits4
–
–
–
2365
(9,1%)
1706 (6,6%)
0,78
(0,64; 0,96)
RA = riska attiecība; TI = ticamības intervāls.
1 Pētījumu atslepenojot 2003. gadā, 1 551 paciente, kas randomizēta placebo grupā (60% pacienšu, kas bija piemērotas terapijas aizstāšanai, t.i., pacientes bez recidīva), pārgāja uz terapiju ar letrozolu vidēji 31 mēnesi pēc randomizācijas. Šajā tabulā attēlotā analīzē selektīvā terapijas nomaiņa ir ignorēta.
2 Stratificēti pēc receptoru statusa, limfmezglu statusa un iepriekš lietotās adjuvantas ķīmijterapijas.
3 Dzīvildzes bez slimības pazīmēm notikumu definīcija pēc protokola ir: lokāli-reģionāls recidīvs, attālas metastāzes vai kontralaterāls krūts vēzis.
4 Pētnieciska analīze, kurā novērošanas laiks placebo grupā cenzēts terapijas nomaiņas datumā (ja tā īstenota).
5 Novērošana vidēji 62 mēnešus.
6 Novērošana līdz terapijas maiņai (ja tā īstenota) vidēji 37 mēnešus.
MA-17 kaulu apakšpētījumā, kurā pacientēm noteikti bija vienlaicīgi jālieto kalcija un D vitamīna preparāti, letrozola terapija, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija saistīta ar lielāku KMB samazināšanos nekā placebo. Vienīgo statistiski nozīmīgo atšķirību novēroja pēc 2 gadiem un tā bija kopējā gūžas KMB (lietojot letrozolu, samazināšanās vidēji par 3,8%, salīdzinot ar samazināšanos par vidēji 2,0% placebo grupā).
MA-17 apakšpētījums liecināja, ka letrozola un placebo grupas pēc kopējā holesterīna līmeņa vai jebkuras lipīdu frakcijas katrā laika brīdī nozīmīgi neatšķīrās.
Papildinātā dzīves kvalitātes apakšpētījumā netika atklātas nozīmīgas vispārējās fiziskās un psihiskās komponentes skalas kopējā punktu skaita atšķirības SF-36 skalā. Aplūkojot atsevišķos MENQOL skalas simptomus, nozīmīgi vairāk sieviešu letrozola terapijas grupā nekā placebo grupā bija noraizējušās (galvenokārt terapijas pirmā gada laikā) par estrogēnu līmeņa samazināšanās izraisītajiem simptomiem – karstuma viļņiem un maksts sausumu. Simptoms, kas apgrūtināja vairumu pacienšu abās terapijas grupās (bet Letrozole Teva grupā nozīmīgi biežāk nekā placebo grupā) bija muskuļu sāpes.
Neoadjuvanta ārstēšana
Tika veikts dubultmaskēts pētījums (P024), kurā 337 pacientes pēcmenopauzes periodā ar krūts vēzi tika randomizētas vai nu 4 mēnešu ārstēšanas ar 2,5 mg letrozola grupā, vai 4 mēnešu ārstēšanas ar tamoksifēnu grupā. Sākumstāvoklī visām pacientēm audzēja stadija bija T2-T4c, N0-2, M0, ER un/vai PgR pozitīva un nevienai no pacientēm nebija paredzēta krūts vēža operācija. Pamatojoties uz klīnisko novērtējumu, letrozola grupā bija 55% objektīvu atbildes reakciju, salīdzinot ar 36% tamoksifēna grupā (P<0,001). Šie rezultāti tika atkārtoti apstiprināti ar ultraskaņu (letrozols 35%, salīdzinot ar tamoksifēnu 25%, P=0,04) un mamogrāfiju (letrozols 34%, salīdzinot ar tamoksifēnu 16%, P<0,001). Kopumā 45% pacienšu letrozola grupā, salīdzinot ar 35% tamoksifēna grupā (P=0,02), veica krūts saglabāšanas operāciju. 4 mēnešu preoperatīvās ārstēšanas periodā 12% pacienšu, kuras tika ārstētas ar letrozolu, un 17% pacienšu, kuras tika ārstētas ar tamoksifēnu, klīniskajā novērtējumā konstatēja slimības progresēšanu.
Pirmās izvēles terapija
Tika veikts viens kontrolēts, dubultmaskēts pētījums, lai salīdzinātu 2,5 mg letrozola ar 20 mg tamoksifēna pirmās izvēles terapijā sievietēm pēcmenopauzes periodā ar progresējošu krūts vēzi. 907 sievietēm letrozols bija efektīvāks par tamoksifēnu attiecībā uz laika periodu līdz audzēja progresēšanai (primārais mērķa kritērijs) un vispārējo objektīvo atbildes reakciju, laiku līdz terapijas neveiksmei un klīnisko ieguvumu.
Rezultāti apkopoti 9. tabulā.
9. tabula
Vidēji 32 mēnešus ilgas novērošanas rezultāti
Mainīgais raksturlielums
Statistiskie rādītāji
Letrozols
N=453
Tamoksifēns
N=454
Laiks līdz progresēšanai
Mediāna
9,4 mēneši
6,0 mēneši
(mediānas 95% TI)
(8,9; 11,6 mēneši)
(5,4; 6,3 mēneši)
Riska attiecība (RA)
0,72
(Riska attiecības 95% TI)
(0,62; 0,83)
P
<0,0001
Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (ORR)
CR+PR
145 (32%)
95 (21%)
(Rādītāja 95% TI)
(28; 36%)
(17; 25%)
Izredžu attiecība
1,78
(Izredžu attiecības 95% TI)
(1,32; 2,40)
P
0,0002
Lietojot letrozolu, laiks līdz slimības progresēšanai bija ievērojami ilgāks un atbildes reakcijas rādītājs ievērojami lielāks, neatkarīgi no tā, vai bija uzsākta adjuvanta antiestrogēnu terapija. Lietojot letrozolu, laiks līdz slimības progresēšanai bija ievērojami ilgāks, neatkarīgi no slimības dominējošās lokalizācijas. Mediānais laiks līdz slimības progresēšanai bija 12,1 mēnesis letrozola grupā un 6,4 mēneši tamoksifēna grupā pacientiem ar audzēju tikai mīkstajos audos, un vidēji 8,3 mēneši letrozola grupā un 4,6 mēneši tamoksifēna grupā pacientiem ar metastāzēm iekšējos orgānos.
Pētījuma plānojums ļāva pacientēm slimības progresēšanas gadījumā nomainīt terapiju ar citu terapiju vai pārtraukt dalību pētījumā. Aptuveni 50% pacienšu nomainīja terapiju, un terapijas nomaiņa bija faktiski pabeigta 36 mēnešu laikā. Mediānais laiks līdz terapijas nomaiņai bija 17 mēneši (no letrozola uz tamoksifēnu) un 13 mēneši (no tamoksifēna uz letrozolu).
Letrozola lietošana progresējoša krūts vēža pirmās izvēles terapijā nodrošināja kopējās dzīvildzes mediānu 34 mēnešus, salīdzinot ar 30 mēnešiem, ārstējot ar tamoksifēnu (log rank testa P=0,53 nav nozīmīgs). Priekšrocības trūkumu attiecībā uz kopējo dzīvildzi letrozola grupā varētu izskaidrot ar pētījuma krustenisko plānojumu.
Otrās izvēles terapija
Tika veikti divi labi kontrolēti klīniskie pētījumi, lai salīdzinātu divu letrozola devu (0,5 mg un 2,5 mg) iedarbību attiecīgi ar megestrola acetātu un aminoglutetimīdu sievietēm pēcmenopauzes periodā ar progresējošu krūts vēzi, kuras iepriekš ārstētas ar antiestrogēniem.
Salīdzinot 2,5 mg letrozola devu ar megestrola acetātu, netika konstatētas būtiskas atšķirības laikā līdz slimības progresēšanai (P=0,07). Nosakot vispārēju objektīvo audzēja atbildes reakcijas rādītāju (24%, salīdzinot ar 16%, P=0,04) un laika periodu līdz terapijas neveiksmei (P=0,04), statistiski nozīmīgas atšķirības novērotas par labu 2,5 mg letrozola devai, salīdzinot ar megestrola acetātu. Kopējā dzīvildze, salīdzinot abas grupas, nozīmīgi neatšķīrās (P=0,2).
Otrajā pētījumā, salīdzinot 2,5 mg letrozola devu ar aminoglutetimīdu, netika konstatētas nozīmīgas atbildes reakcijas rādītāja atšķirības (P=0,06). Salīdzinot ar aminoglutetimīdu, 2,5 mg letrozola bija statistiski pārāks attiecībā uz laiku līdz slimības progresēšanai (P=0,008), laiku līdz terapijas neveiksmei (P=0,003) un kopējo dzīvildzi (P=0,002).
Krūts vēža ārstēšana vīriešiem
Letrozola lietošana krūts vēža ārstēšanai vīriešiem nav pētīta.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Letrozols ātri un pilnīgi absorbējas no kuņģa-zarnu trakta (vidējā absolūtā biopieejamība: 99,9%). Uzturs nedaudz samazina absorbcijas ātrumu (vidējais tmax 1 stunda tukšā dūšā, salīdzinot ar 2 stundām pēc ēšanas un vidējais Cmax: 129±20,3 nmol/l tukšā dūšā, salīdzinot ar 98,7±18,6 nmol/l pēc ēšanas), taču absorbētais daudzums (zemlīknes laukums AUC) nemainās. Nelielajai ietekmei uz absorbcijas rādītājiem nav klīniskas nozīmes, tāpēc letrozolu var lietot neatkarīgi no ēšanas.
Izkliede
Apmēram 60% letrozola saistās ar plazmas olbaltumvielām, galvenokārt ar plazmas albumīniem (55%). Letrozola koncentrācija eritrocītos ir aptuveni 80% no tā koncentrācijas plazmā. Pēc 2,5 mg 14C-iezīmēta letrozola lietošanas aptuveni 82% radioaktīvā izotopa konstatēts plazmā neizmainītā veidā. Tāpēc metabolītu sistēmiskā iedarbība ir maza. Letrozols ātri un plaši izplatās audos. Tā šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara stāvokļa koncentrācijā ir aptuveni 1,87±0,47 l/kg.
Biotransformācija
Galvenais letrozola eliminācijas ceļš ir farmakoloģiski neaktīvā metabolīta karbinola metaboliskais klīrenss (CLm=2,1 l/h), taču salīdzinot ar asins plūsmu aknās (aptuveni 90 l/h), tas ir relatīvi lēns. Par minēto metabolītu letrozolu spēj pārvērst citohroma P450 izoenzīmi 3A4 un 2A6.
Neliela nozīme vispārējā letrozola eliminācijas procesā ir nedaudziem neidentificētiem metabolītiem, kas izdalās tieši ar urīnu un fēcēm. Divu nedēļu laikā pēc 2,5 mg 14C-iezīmēta letrozola lietošanas veselām brīvprātīgajām postmenopauzē 88,2±7,6% no radioaktīvā izotopa tika konstatēts urīnā un 3,8±0,9% fēcēs. Pēc 216 stundām no urīnā konstatētā radioaktīvā izotopa vismaz 75% (84,7±7,8% no devas) bija karbinola metabolīta glikuronīds, 9% - divi neidentificēti metabolīti un 6% - neizmainīts letrozols.
Eliminācija
Šķietamais terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 dienas. Pēc 2,5 mg letrozola dienā lietošanas līdzsvara stāvokļa koncentrācija tiek sasniegta 2 - 6 nedēļu laikā. Līdzsvara stāvokļa koncentrācija plazmā ir apmēram 7 reizes augstāka nekā koncentrācija, kas tiek sasniegta pēc vienreizējas 2,5 mg devas lietošanas, tā ir 1,5–2 reizes augstāka nekā sagaidāmā līdzsvara stāvokļa koncentrācija plazmā, nosakot koncentrāciju pēc vienreizējas devas ievadīšanas, kas norāda uz nelielu letrozola farmakokinētikas nelinearitāti, lietojot dienas devu 2,5 mg. Tā kā līdzsvara koncentrācija saglabājas ilgu laiku, jāsecina, ka ilgstoša letrozola uzkrāšanās nenotiek.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti
Vecums letrozola farmakokinētiku neietekmē.
Nieru darbības traucējumi
Pētījumā, kur iekļauti 19 brīvprātīgie ar dažādas pakāpes nieru darbību (24 stundu kreatinīna klīrenss 9-116 ml/min) pēc vienreizējas 2,5 mg devas ievadīšanas netika novērota ietekme uz letrozola farmakokinētiku.
Aknu darbības traucējumi
Līdzīgā pētījumā cilvēkiem ar dažādas pakāpes aknu darbību vidējie AUC rādītāji brīvprātīgajiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B novērtējums pēc Child-Pugh klasifikācijas) bija par 37% augstāki nekā subjektiem ar normālu aknu darbību, taču joprojām paliekot robežās, ko novēro subjektiem ar normālu aknu darbību. Pētījumā, kurā tika salīdzināta letrozola farmakokinētika pēc vienreizējas iekšķīgas devas lietošanas 8 vīriešiem ar aknu cirozi un smagiem aknu darbības traucējumiem (C novērtējums pēc Child-Pugh klasifikācijas) un veseliem brīvprātīgajiem (N=8), AUC un t½ attiecīgi palielinājās par 95 un 187%. Tādēļ šādiem pacientiem Letrozole Teva jāordinē piesardzīgi un tikai pēc potenciālā riska un ieguvuma attiecības izvērtēšanas.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Virknē preklīnisko drošības pētījumu ar standarta dzīvnieku sugām neieguva pierādījumus par
sistēmisku vai mērķa orgānu toksicitāti.
Letrozols uzrādīja zemu akūtas toksicitātes pakāpi grauzējiem, lietojot to devā līdz 2 000 mg/kg. Lietojot devā 100 mg/kg, letrozols izraisīja vidēji smagas toksicitātes pazīmes suņiem.
Līdz 12 mēnešus ilgos atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām un suņiem būtiskākos novērojumus var attiecināt uz savienojuma farmakoloģisko iedarbību. Koncentrācija, pie kuras netika novērota nelabvēlīga iedarbība, abām sugām bija 0,3 mg/kg.
Pētījumos par letrozola mutagēno potenciālu in vitro un in vivo neieguva norādījumus par jebkādu letrozola genotoksicitāti.
104 nedēļas ilgā kanceroģenēzes pētījumā žurku tēviņiem netika atklāti ar ārstēšanu saistīti audzēji. Žurku mātītēm, lietojot visas letrozola devas, novēroja samazinātu labdabīgu un ļaundabīgu krūts dziedzera audzēju sastopamību.
Lietojot letrozola klīniskas devas iekšķīgi, grūsnām žurkām un trušiem novēroja embriotoksicitāti un augļa toksicitāti. Žurkām ar dzīvotspējīgiem augļiem novēroja palielinātu augļa malformāciju, tai skaitā kupolveida galvas un mugurkaula saaugšanas, sastopamību. Trušiem palielinātu augļa malformāciju sastopamību nenovēroja. Tomēr nebija iespējams pierādīt, vai tās bija netiešas farmakoloģisko īpašību sekas (estrogēnu biosintēzes kavēšana) vai arī tieša zāļu iedarbība (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).
Preklīniskie novērojumi tika ierobežoti ar zināmu farmakoloģisko darbību, kas ir vienīgais ar drošumu saistītais jautājums, uz ko ir attiecināmi pētījumos ar dzīvniekiem iegūtie rezultāti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols
Mikrokristāliskā celuloze
Kukurūzas ciete
Magnija stearāts
Laktozes monohidrāts
Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds
Cietes nātrija glikolāts (A tipa)
Tabletes apvalks
Opadry II 85F32723 Yellow, kura sastāvā:
Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
Makrogols 3350
Titāna dioksīds (E171)
Talks
Indigokarmīna alumīnija laka (E132)
Polivinilspirts
Tartrazīns (E102)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Caurspīdīgi PVH/PVdH-alumīnija blisteri.
Iepakojuma lielumi: 1, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 60, 90, 98 un 100 apvalkotās tabletes; slimnīcas iepakojums 50 apvalkotās tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Teva Pharma B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
10-0160
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2010. gada 23. martā
Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 30. maijā
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
09/2017
SASKAŅOTS ZVA 16-11-2017
PAGE \* MERGEFORMAT 1
