Letrozole SanoSwiss

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Letrozole SanoSwiss 2,5 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena tablete satur 2,5 mg letrozola (Letrozolum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: viena tablete satur 61,5 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes.

Dzeltenas krāsas, apaļas, abpusēji izliektas, apvalkotas tabletes ar reljefu marķējumu „L9OO” vienā pusē un „2,5” otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Adjuvanta terapija sievietēm pēcmenopauzes periodā ar hormonu receptoru pozitīvu, invazīvu, agrīnu krūts vēzi.

Ilgstoša adjuvanta hormonatkarīga invazīva krūts vēža ārstēšana sievietēm pēcmenopauzes periodā, kuras iepriekš 5 gadus saņēmušas tamoksifēna standarta adjuvantu terapiju.

Pirmās izvēles terapija sievietēm pēcmenopauzes periodā ar hormonatkarīgu progresējošu krūts vēzi.

Progresējoša krūts vēža ārstēšana pēc recidīva vai slimības progresēšanas tām sievietēm ar dabīgu vai mākslīgi izraisītu pēcmenopauzes endokrīno stāvokli, kuras iepriekš ārstētas ar antiestrogēniem.

Neoadjuvanta terapija sievietēm pēcmenopauzes periodā ar hormonu receptoru pozitīvu, HER-2 negatīvu krūts vēzi gadījumos, kad ķīmijterapija nav piemērota un tūlītēja ķirurģiska operācija nav indicēta.

Pacientēm ar hormonu receptoru negatīvu krūts vēzi efektivitāte nav pierādīta.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušām un gados vecākām pacientēm

Ieteicamā letrozola deva ir 2,5 mg vienu reizi dienā. Gados vecākām pacientēm devas korekcija nav nepieciešama.

Pacientēm ar progresējošu vai metastātisku krūts vēzi terapija ar letrozolu ir jāturpina līdz nepārprotamai audzēja progresēšanai.

Adjuvantai un ilgstošai adjuvantai terapijai ārstēšana ar letrozolu jāturpina 5 gadus vai līdz rodas audzēja recidīvs (atkarībā no tā, kurš no termiņiem pienāk ātrāk).

Adjuvantā terapijā var apsvērt iespēju uzsākt secīgu terapiju (2 gadu ārstēšana ar letrozolu, kam seko 3 gadu ārstēšana ar tamoksifēnu) (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Neoadjuvantā terapijā, lai panāktu optimālu audzēja samazināšanos, ārstēšanu ar letrozolu jāturpina 4-8 mēnešus. Ja netiek panākta adekvāta atbildes reakcija, letrozola lietošana jāpārtrauc un jānozīmē ķirurģiska operācija un/vai ar pacientu jāpārrunā turpmākas ārstēšanas iespējas.

Pediatriskā populācija

Letrozolu nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem. Letrozola drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 17 gadiem, nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati ir ierobežoti un ieteikumus par devām nevar sniegt.

Nieru darbības traucējumi

Pacientēm ar nieru mazspēju, ja kreatinīna klīrenss ≥ 10 ml/min, letrozola devas pielāgošana nav nepieciešama. Dati par nieru mazspējas gadījumiem, ja kreatinīna klīrenss ir mazāks par 10 ml/min, nav pietiekami (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientēm ar vieglas un vidēji smagas pakāpes (A vai B novērtējums pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem, letrozola devas pielāgošana nav nepieciešama. Dati par pacientēm ar smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem nav pietiekami. Pacientes ar smagas pakāpes (C novērtējums pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem nepieciešams rūpīgi kontrolēt (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Letrozols jālieto iekšķīgi, ēdienreizes laikā vai neatkarīgi no tās.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pirmsmenopauzes endokrīnais stāvoklis.

Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Menopauzes stāvoklis

Pacientēm, kurām pēcmenopauzes stāvoklis ir neskaidrs, pirms ārstēšanas ar letrozolu uzsākšanas jānosaka luteinizējošā hormona (LH), folikulstimulējošā hormona (FSH) un/vai estradiola līmenis. Vienīgi sievietes pēcmenopauzes endokrīnā stāvoklī drīkst lietot letrozolu.

Nieru darbības traucējumi

Letrozols nav pētīts, iesaistot pietiekamu skaitu sieviešu, kurām kreatinīna klīrenss ir mazāks par 10 ml/min. Pirms letrozola nozīmēšanas šādām pacientēm ir rūpīgi jāapsver iespējamā riska un ieguvuma attiecība.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C novērtējums pēc Child-Pugh klasifikācijas) zāļu sistēmiskā iedarbība un terminālais eliminācijas pusperiods pagarinājās aptuveni divas reizes, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Tādēļ šādi pacienti rūpīgi jākontrolē (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ietekme uz kaulu audiem

Letrozols ir spēcīgas estrogēnu līmeni pazeminošas zāles. Sievietēm ar osteoporozi un/vai kaulu lūzumiem anamnēzē, kā arī sievietēm ar paaugstinātu osteoporozes risku pirms adjuvantas terapijas un ilgstošas adjuvantas terapijas ir jānosaka kaulu minerālu blīvums, un letrozola terapijas laikā un pēc tās beigām ir jākontrolē. Ja nepieciešams, jāuzsāk piemērota osteoporozes terapija un profilakse, un tā rūpīgi jākontrolē. Adjuvantā terapijā, atkarībā no pacienta drošuma profila, var apsvērt iespēju uzsākt secīgu terapiju (2 gadu ārstēšana ar letrozolu, kam seko 3 gadu ārstēšana ar tamoksifēnu) (skatīt 4.2., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Citi brīdinājumi

Jāizvairās no letrozola lietošanas vienlaicīgi ar tamoksifēnu, citiem antiestrogēniem vai estrogēnus saturošām zālēm, jo šīs vielas var samazināt letrozola farmakoloģisko iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Tā kā tabletes satur laktozi, letrozols nav ieteicams pacientēm ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, smagu laktāzes nepietiekamību vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Letrozola metabolismu daļēji mediē CYP2A6 un CYP3A4. Cimetidīns, kas ir vājš un nespecifisks CYP450 enzīmu inhibitors, neietekmēja letrozola koncentrāciju plazmā. Spēcīgu CYP450 inhibitoru iedarbība nav zināma.

Šobrīd nav klīniskās pieredzes par letrozola lietošanu kombinācijā ar estrogēniem vai citiem pretvēža līdzekļiem, izņemot tamoksifēnu. Tamoksifēns, citi antiestrogēni vai estrogēnu saturošas zāles var samazināt letrozola farmakoloģisko iedarbību. Turklāt pierādīts, ka tamoksifēna lietošana vienlaicīgi ar letrozolu ievērojami samazina letrozola koncentrāciju plazmā. Jāizvairās no letrozola lietošanas vienlaicīgi ar tamoksifēnu, citiem antiestrogēniem vai estrogēnu saturošām zālēm.

In vitro letrozols inhibē citohroma P450 izoenzīmu 2A6 un vidēji intensīvi izoenzīmu 2C19, bet klīniskā nozīme nav zināma. Tādēļ gadījumos, kad vienlaicīgi tiek ordinētas zāles, kuru eliminācija galvenokārt ir atkarīga no šiem izoenzīmiem un kurām ir šaurs terapeitiskais indekss (piemēram, fenitoīns, klopidogrels), ir jāievēro piesardzība.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes perimenopauzes laikā un fertilā vecumā

Letrozolu drīkst lietot vienīgi sievietēm, kuru pēcmenopauzes stāvoklis ir pilnībā noteikts (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tā kā saņemti ziņojumi par sievietēm, kurām ārstēšanas laikā ar letrozolu atsākusies ovulācija, neskatoties uz pirms ārstēšanas uzsākšanas apstiprināto pēcmenopauzes statusu, nepieciešamības gadījumā ārstam jāinformē pacientes par atbilstošas kontracepcijas metodes lietošanu.

Grūtniecība

Pamatojoties uz pieredzi cilvēkiem, kad atsevišķos gadījumos konstatēti iedzimti defekti (lūpu saaugšana, neattīstītas ģenitālijas), letrozols, ja to lieto grūtniecības laikā, var izraisīt iedzimtus defektus. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Grūtniecības laikā letrozols ir kontrindicēts (skatīt 4.3. un 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai letrozols un tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem.

Barošanas ar krūti laikā letrozols ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Letrozola farmakoloģiskā iedarbība ir samazināt estrogēnu veidošanos, inhibējot aromatāzi. Sievietēm pirmsmenopauzes periodā estrogēnu sintēzes inhibīcija kā atbildes reakciju izraisa gonadotropīnu (LH, FSH) līmeņa paaugstināšanos. Paaugstināts FSH līmenis savukārt stimulē folikulu augšanu un var izraisīt ovulāciju.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Letrozols maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā letrozola lietošanas laikā novēroja nogurumu un reiboni, kā arī retāk ziņots par miegainību, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, ir jāievēro piesardzība.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Letrozola novēroto nevēlamo blakusparādību biežums galvenokārt pamatots ar klīnisko pētījumu datiem.

Aptuveni trešajai daļai pacienšu, kuras terapiju ar letrozolu saņēma metastāžu gadījumos, un aptuveni 80% sieviešu, kuras saņēma adjuvantu terapiju, kā arī ilgstošu adjuvantu terapiju novēroja nevēlamās blakusparādības. Lielākā daļa šo nevēlamo blakusparādību radās pirmo ārstēšanas nedēļu laikā.

Klīnisko pētījumu laikā visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija karstuma viļņi, hiperholesterinēmija, locītavu sāpes, nogurums, pastiprināta svīšana un slikta dūša.

Citas būtiskas nevēlamas blakusparādības, kas var rasties lietojot letrozolu, ir skeleta bojājumi, piemēram, osteoporoze un/vai kaulu lūzumi un kardiovaskulāri traucējumi (tajā skaitā cerebrovaskulāri un trombemboliski traucējumi). Šo nevēlamo blakusparādību biežuma kategorijas norādītas 1. tabulā.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Letrozola novēroto nevēlamo blakusparādību biežums galvenokārt pamatots ar klīnisko pētījumu datiem.

Letrozola klīnisko pētījumu laikā un pēcreģistrācijas periodā ir aprakstītas šādas 1. tabulā uzskaitītās nevēlamās blakusparādības.

1. tabula.

Blakusparādības sarindotas zem virsrakstiem pēc to biežuma, visbiežāk novērotā – pirmā, izmantojot šādu sadalījumu: ļoti bieži ≥ 10%, bieži ≥ 1% līdz < 10%, retāk ≥ 0,1% līdz < 1%, reti ≥ 0,01% līdz < 0,1%, ļoti reti < 0,01%, nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Infekcijas un infestācijas

Retāk:

urīnceļu infekcijas

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Retāk:

audzēja sāpes¹

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk:

leikopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

anafilaktiska reakcija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

hiperholesterinēmija

Bieži:

anoreksija, ēstgribas pastiprināšanās

Psihiskie traucējumi

Bieži:

depresija

Retāk:

trauksme (ieskaitot nervozitāti), aizkaitināmība

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

galvassāpes, reibonis

Retāk:

miegainība, bezmiegs, atmiņas traucējumi, dizestēzija (ieskaitot arī parestēzijas un hipoestēzijas), garšas sajūtas traucējumi, smadzeņu asinsrites traucējumi

Acu bojājumi

Retāk:

katarakta, acu kairinājums, neskaidra redze

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk:

Tahikardija, išēmiski sirds bojājumi (tajā skaitā no jauna diagnosticēta stenokardija vai tās paasinājums, stenokardija, kuras gadījumā nepieciešama ķirurģiska iejaukšanās, miokarda infarkts un miokarda išēmija)

Bieži:

Sirdsklauves

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

karstuma viļņi

Bieži:

hipertensija

Retāk:

tromboflebīts (ieskaitot virspusējo un dziļo vēnu tromboflebītu)

Reti:

plaušu embolija, artēriju tromboze, cerebrovaskulārs infarkts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

elpas trūkums, klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

slikta dūša, vemšana, dispepsija¹, aizcietējums, sāpes vēderā, caureja

Retāk:

stomatīts¹, sausa mute

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk:

aknu enzīmu koncentrācijas paaugstināšanās, hiperbilirubinēmija, dzelte

Nav zināmi:

hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži:

pastiprināta svīšana

Bieži:

alopēcija, izsitumi (ieskaitot eritematozus, makulopapulozus, psoriātiskus un pūslīšu veida izsitumus), ādas sausums

Retāk:

nieze, nātrene

Nav zināmi:

angioneirotiskā tūska, toksiskā epidermas nekrolīze, erythema multiforme

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži:

locītavu sāpes

Bieži:

muskuļu sāpes, kaulu sāpes¹, osteoporoze, kaulu lūzumi, artrīts

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk:

biežāka urinācija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži:

asiņošana no maksts

Retāk:

izdalījumi no maksts, maksts sausums, sāpes krūšu dziedzeros

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

nogurums (ieskaitot astēniju, savārgumu)

Bieži:

perifēra tūska, sāpes krūtīs

Retāk:

vispārēja tūska, gļotādu sausums, slāpes, pireksija

Izmeklējumi

Bieži:

ķermeņa masas palielināšanās

Retāk:

ķermeņa masas samazināšanās

¹ Par šīm blakusparādībām ziņots vienīgi metastātiska vēža terapijas ietvaros.

Adjuvantas terapijas ietvaros dažām blakusparādībām novērotas būtiskas biežuma atšķirības. Sekojošās tabulās apkopota informācija par būtiskām atšķirībām letrozola, salīdzinot ar tamoksifēna monoterapiju un letrozola-tamoksifēna secīgu terapiju.

2. tabula. Adjuvanta letrozola monoterapija, salīdzinot ar tamoksifēna monoterapiju – nevēlamās blakusparādības ar būtiskām biežuma atšķirībām

Letrozols, sastopamības rādītājs

Tamoksifēns, sastopamības rādītājs

Kaulu lūzumi

10,1% (13,8%)

7,1% (10,5%)

Osteoporoze

5,1% (5,1%)

2,7% (2,7%)

Trombemboliski notikumi

2,1% (2,9%)

3,6% (4,5%)

Miokarda infarkts

1,0% (1,5%)

0,5% (1,0%)

Endometrija hiperplāzija/endometrija vēzis

0,2% (0,4%)

2,3% (2,9%)

Piezīme: ārstēšanas ilguma mediāna - 60 mēneši. Ziņošanas periods ietver ārstēšanas periodu un 30 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

Procenti iekavās norāda uz notikumu biežumu jebkurā laikā pēc randomizācijas, tajā skaitā pēc pētījuma ārstēšanas periodā. Novērošanas ilguma mediāna bija 73 mēneši.

3. tabula. Secīga ārstēšana, salīdzinot ar letrozola monoterapiju – nevēlamās blakusparādības ar būtiskām biežuma atšķirībām

Letrozola monoterapija

Letrozols-

>tamoksifēns

Tamoksifēns-

>Letrozols

Kaulu lūzumi

9,9%

7,6%*

9,6%

Endometrija proliferatīvi traucējumi

0,7%

3,4%**

1,7%**

Hiperholesterinēmija

52,5%

44,2%*

40,8%*

Karstuma viļņi

37,7%

41,7%**

43,9%**

Asiņošana no maksts

6,3%

9,6%**

12,7%**

* Ievērojami mazāk nekā letrozola monoterapijas gadījumā.

** Ievērojami vairāk nekā letrozola monoterapijas gadījumā.

Piezīme: ziņošanas periods ietver ārstēšanas periodu vai 30 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Sirds funkcijas traucējumi

Adjuvantas ārstēšanas laikā, papildus 2. tabulā minētajiem datiem ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām attiecīgi letrozola un tamoksifēna grupā (mediānais ārstēšanas ilgums 60 mēneši plus 30 dienas): stenokardija, kuras gadījumā nepieciešama ķirurģiska iejaukšanās (1,0%, salīdzinot ar 1,0%), sirds mazspēja (1,1%, salīdzinot ar 0,6%), hipertensija (5,6%, salīdzinot ar 5,7%), smadzeņu asinsrites traucējumi/tranzitora išēmiska lēkme (TIL) (2,1%, salīdzinot ar 1,9%).

Ilgstošas adjuvantas ārstēšanas laikā ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām attiecīgi letrozola (mediānais ārstēšanas ilgums 5 gadi) un placebo (mediānais ārstēšanas ilgums 3 gadi) grupās: stenokardija, kuras gadījumā nepieciešama ķirurģiska iejaukšanās (0,8%, salīdzinot ar 0,6%), no jauna diagnosticēta stenokardija vai tās paasinājums (1,4%, salīdzinot ar 1,0%), miokarda infarkts (1,0%, salīdzinot ar 0,7%), trombemboliski traucējumi* (0,9%, salīdzinot ar 0,3%), insults/tranzitora išēmiska lēkme* (TIL) (1,5%, salīdzinot ar 0,8%).

Ar „*” apzīmētajām blakusparādībām novēroja būtiskas biežuma atšķirības abās terapijas grupās.

Skeleta bojājumi

Adjuvantas ārstēšanas datus attiecībā uz skeleta drošumu skatīt 2. tabulā.

Ilgstošas adjuvantas ārstēšanas laikā letrozola grupā ievērojami biežāk novēroja kaulu lūzumus vai osteoporozi (kaulu lūzumi – 10,4% un osteoporoze – 12,2%), salīdzinot ar placebo grupu (attiecīgi 5,8% un 6,4%). Mediānais ārstēšanas ilgums ar letrozolu bija 5 gadi, salīdzinot ar 3 gadiem placebo grupā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.. Tīmekļa vietne:  HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Ziņots par atsevišķiem letrozola pārdozēšanas gadījumiem.

Specifiska ārstēšana pārdozēšanas gadījumā nav zināma; terapijai ir jābūt simptomātiskai un uzturošai.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: endokrinoloģiski līdzekļi, hormonu antagonists un līdzīgas darbības zāles: aromatāzes inhibitors.

ATĶ kods: L02B G04

Farmakodinamiskā iedarbība

Estrogēnu atkarīgo audzēju augšanas stimulēšanas novēršana ir priekšnoteikums audzēja atbildes reakcijai gadījumos, kad audzēja audu augšana ir atkarīga no estrogēnu klātbūtnes un tiek lietota endokrīnā terapija. Sievietēm postmenopauzē estrogēni galvenokārt veidojas aromatāzes enzīma darbības rezultātā, kas pārvērš androgēnus, galvenokārt androstendionu un testosteronu, par estronu un estradiolu. Estrogēnu biosintēzes nomākšanu perifērajos audos un tieši audzēja audos var sasniegt, specifiski inhibējot aromatāzes enzīmu.

Letrozols ir nesteroīds aromatāzes inhibitors. Tas nomāc aromatāzes enzīmu, konkurējoši saistoties ar aromatāzes citohroma P450 hēmu, kā rezultātā visos audos samazinās estrogēnu biosintēze.

Veselām sievietēm pēc menopauzes vienreizējas 0,1; 0,5 un 2,5 mg letrozola devas samazina estrona un estradiola līmeni serumā attiecīgi par 75-78% un 78% salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli. Maksimālā nomākuma intensitāte tiek sasniegta 48–78 stundu laikā.

Pacientēm ar progresējošu krūts vēzi pēc menopauzes 0,1-5 mg dienas deva visām ārstētajām pacientēm samazina estradiola, estrona un estrona sulfāta koncentrāciju plazmā par 75-95% (salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli). Lietojot 0,5 mg un lielākas devas, vairāki estrona un estrona sulfāta rādītāji kļūst zemāki par testos nosakāmo robežu, kas norāda, ka ar šādām devām var sasniegt spēcīgāku estrogēnu sintēzes nomākumu. Estrogēnu sintēzes nomākums visā terapijas laikā saglabājās visām pacientēm.

Letrozols ir izteikti specifisks aromatāzes inhibitors. Steroīdo savienojumu sintēzes traucējumi virsnieru dziedzeros nav novēroti. Ārstējot pacientes postmenopauzē ar letrozola dienas devu no 0,1 līdz 5 mg, netika novērotas klīniski nozīmīgas kortizola, aldosterona, 11-dezoksikortizola, 17-hidroksiprogesterona un AKTH koncentrācijas vai renīna aktivitātes izmaiņas plazmā. AKTH stimulācijas tests, ko veica pēc 6-12 nedēļu ilgas ārstēšanas ar 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 un 5 mg dienas devām, neliecināja par jebkādu aldosterona vai kortizola sintēzes intensitātes samazināšanos, tādēļ lietot papildus glikokortikoīdus un minerālkortikoīdus nav nepieciešams.

Netika novērotas androgēnu (androstendiona un testosterona) koncentrācijas izmaiņas plazmā veselām sievietēm postmenopauzē pēc vienreizējas 0,1; 0,5 un 2,5 mg letrozola devas ievadīšanas vai androstendiona koncentrācijas izmaiņas plazmā pacientēm postmenopauzē, kuras tika ārstētas ar letrozola diennakts devām no 0,1 līdz 5 mg, kas liecina, ka estrogēnu biosintēzes bloķēšana neizraisa androgēno prekursoru uzkrāšanos. Pacientēm nenovēroja arī letrozola izraisītas LH un FSH līmeņa izmaiņas plazmā, kā arī vairogdziedzera funkciju izmaiņas, izvērtējot TSH, T4 un T3 saistīšanās testu rezultātus.

Adjuvanta terapija

BIG 1-98 pētījums

BIG 1-98 bija daudzcentru, dubultmaskēts pētījums, kurā vairāk nekā 8000 sievietes pēcmenopauzes periodā ar hormonu receptoru pozitīvu agrīnu krūts vēzi randomizēja vienā no šādām terapijas grupām:

A. tamoksifēns 5 gadus; B. letrozols 5 gadus; C. tamoksifēns 2 gadus, pēc tam letrozols 3 gadus; D. letrozols 2 gadus, pēc tam tamoksifēns 3 gadus.

Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības pazīmēm (disease free survival; DFS); sekundārie mērķa kritēriji bija laiks līdz attālu metastāžu rašanās brīdim (time to distant metastasis; TDM), dzīvildze bez attālām metastāzēm (distant disease free survival; DDFS), kopējā dzīvildze (overall survival; OS), dzīvildze bez sistēmiskas slimības (systemic disease-free survival; SDFS), invazīvs kontralaterāls krūts vēzis un laiks līdz krūts vēža recidīvam.

Efektivitātes rezultāti pēc vidēji 26 un 60 mēnešus ilgas novērošanas

4. tabulā attēlotie dati atspoguļo primārās pamatanalīzes (Primary Core Analysis; PCA) rezultātus, tajā skaitā datus par monoterapijas grupām (A un B grupa), kopā ar datiem no abām grupām, kurās zāles tika savstarpēji aizstātas (C un D grupa). Šī analīze tika veikta pēc vidēji 24 mēnešu ilgas terapijas un vidēji 26 mēnešus ilgas novērošanas, un vidēji 32 mēnešu ilgas terapijas un vidēji 60 mēnešu ilgas novērošanas.

5 gadu DFS rādītāji bija 84% letrozola grupā un 81,4% tamoksifēna grupā.

4. tabula. Primārā pamatanalīze: dzīvildze bez slimības pazīmēm un kopējā dzīvildze (ITT populācijā) pēc vidēji 26 mēnešu un 60 mēnešu ilgas novērošanas

Primārā pamatanalīze

Novērošana vidēji 26 mēnešus

Novērošana vidēji 60 mēnešus

Letrozols

N=4003

Tamoksifēns

N=4007

RA¹

(95% TI)

p

Letrozols

N=4003

Tamoksifēns

N=4007

RA¹

(95% TI)

p

Dzīvildze bez slimības pazīmēm (primārs) - notikumu skaits (protokola definīcija²)

351

428

0,81

(0,70;

0,93)

0,003

585

664

0,86

(0,77;

0,96)

0,008

Kopējā dzīvildze (sekundārs)

nāves gadījumu skaits

166

192

0,86

(0,70;

1,06)

330

374

0,87

(0,75;

1,01)

RA = Riska attiecība; TI = Ticamības intervāls.

¹ Logaritmisko rangu tests, stratificējot pēc randomizācijas un iepriekšējas ķīmijterapijas lietošanas (jā/nē).

² DFS notikumi: lokāli-reģionāls recidīvs, attālas metastāzes, invazīvs kontralaterāls krūts vēzis, otrs (ar krūtīm nesaistīts) primārs ļaundabīgais audzējs, nāve (neatkarīgi no iemesla) bez iepriekšēja audzēja notikuma.

Rezultāti pēc vidēji 73 mēnešus ilgas novērošanas (tikai monoterapijas grupās)

Monoterapijas grupu analīzes (Monotherapy Arms Analysis; MAA) ilgtermiņa dati par letrozola monoterapijas efektivitāti, salīdzinot ar tamoksifēna monoterapijas efektivitāti (vidējais adjuvantas terapijas ilgums: 5 gadi), apkopoti 5. tabulā.

5. tabula. Monoterapijas grupu analīze: dzīvildze bez slimības pazīmēm un kopējā dzīvildze (ITT populācijā) pēc vidēji 73 mēnešus ilgas novērošanas

Letrozols

Tamoksifēns

N=2459

Riska attiecība¹

(95% TI)

p-vērtība

Dzīvildze bez slimības pazīmēm (primārs)²

509

565

0,88 (0,78; 0,99)

0,03

Laiks līdz attālu metastāžu rašanās brīdim (sekundārs)

257

298

0,85 (0,72; 1,00)

0,045

Kopējā dzīvildze (sekundārs) - nāves gadījumu skaits

303

343

0,87 (0,75; 1,02)

0,08

DFS cenzētā analīze³

509

543

0,85 (0,75; 0,96)

OS cenzētā analīze³

303

338

0,82 (0,70; 0,96)

¹ Logaritmisko rangu tests, stratificējot pēc randomizācijas un iepriekšējas ķīmijterapijas lietošanas (jā/nē).

² DFS notikumi: lokāli-reģionāls recidīvs, attālas metastāzes, invazīvs kontralaterāls krūts vēzis, otrs (ar krūtīm nesaistīts) primārs ļaundabīgais audzējs, nāve (neatkarīgi no iemesla) bez iepriekšēja audzēja notikuma.

³ Novērojumi tamoksifēna grupā cenzēti dienā, kad veikta ārstēšanas maiņa uz letrozolu.

Secīgās terapijas analīze (STA)

Secīgās terapijas analīze (Sequential Treatments Analysis; STA) atbild uz otro BIG 1-98 pētījuma primāro jautājumu – vai secīga terapija ar tamoksifēnu un letrozolu ir pārāka par monoterapiju. Saistībā ar terapijas maiņu pret monoterapiju nekonstatēja būtiskas DFS, OS, SDFS vai DDFS atšķirības (6. tabula).

6. tabula. Secīgās terapijas analīze: dzīvildze bez slimības pazīmēm pēc letrozola kā sākotnēja endokrīnā līdzekļa lietošanas (STA terapijas maiņas populācija)

N

Notikumu skaits¹

Riska attiecība²

(97,5% ticamības intervāls)

Cox modeļa

p-vērtība

[Letrozols →] Tamoksifēns

1460

160

0,92

(0,72; 1,17)

0,42

Letrozols

1463

178

¹ Protokola definīcija, tajā skaitā sekundāri ar krūtīm nesaistīti primāri ļaundabīgi audzēji, pēc terapijas maiņas/pēc diviem gadiem.

² Koriģēts pēc ķīmijterapijas lietošanas.

Nevienā pēc randomizācijas STA salīdzinājuma pārī nekonstatēja būtiskas DFS, OS, SDFS vai DDFS atšķirības (7. tabula).

7. tabula. Secīgās terapijas analīze pēc randomizācijas (STA-R): dzīvildze bez slimības pazīmēm (ITT STA-R populācija)

Letrozols → Tamoksifēns

Letrozols

Pacientu skaits

1540

1546

Pacientu skaits ar DFS notikumiem (protokola definīcija)

236

248

Riska attiecība¹ (99% TI)

0,96 (0,76; 1,21)

Letrozols → Tamoksifēns

Tamoksifēns²

Pacientu skaits

1540

1548

Pacientu skaits ar DFS notikumiem (protokola definīcija)

236

269

Riska attiecība¹ (99% TI)

0,87 (0,69; 1,09)

¹ Koriģēts pēc ķīmijterapijas lietošanas (jā/nē).

² 624 (40%) pacientu selektīvi mainīja terapiju uz ārstēšanu ar letrozolu pēc tamoksifēna grupas atklāšanas 2005. gadā.

Pētījums D2407

D2407 pētījums ir atklāts, randomizēts, daudzcentru pēcreģistrācijas drošuma pētījums, kas plānots, lai salīdzinātu letrozola un tamoksifēna adjuvantas terapijas ietekmi uz kaula minerālvielu blīvumu (KMB) un lipīdu līmeni serumā. Kopā 262 pacientes tika iedalītas vai nu terapijas grupā, kurā pacientes lietoja letrozolu 5 gadus, vai terapijas grupā, kurā pacientes lietoja tamoksifēnu 2 gadus, pēc tam 3 gadus lietojot letrozolu.

Pēc 24 mēnešiem konstatēja statistiski nozīmīgu atšķirību primārajā mērķa kritērijā – jostas skriemeļu (L2-L4) KMB – letrozola grupā tas samazinājās par vidēji 4,1%, bet tamoksifēna grupā – palielinājās par vidēji 0,3%.

Nevienai pacientei, kurai pētījuma sākumā bija normāls KMB, 2 terapijas gadu laikā neradās osteoporoze un tikai vienai pacientei, kurai pētījuma sākumā bija osteopēnija (T punktu skaits: -1,9), terapijas laikā radās osteoporoze (pēc centrālā pārskata izvērtējuma).

Rezultāti par visas gūžas KMB bija līdzīgi jostas skriemeļu KMB rezultātiem, bet ne tik izteikti.

Netika novērota nozīmīga abu terapiju atšķirība pēc lūzumu biežuma – 15% letrozola grupā un 17% tamoksifēna grupā.

Tamoksifēna grupā vidējais kopējais holesterīna līmenis pēc 6 mēnešiem bija pazeminājies par 16%, salīdzinot ar pētījuma sākumu; līdzīga pazemināšanās tika novērota arī turpmākajos apmeklējumos līdz 24 mēnešus ilgi. Letrozola grupā vidējais kopējais holesterīna līmenis laika gaitā bija salīdzinoši stabils, un abu pētījuma grupu atšķirības visos laika brīžos bija statistiski nozīmīgas par labu tamoksifēnam.

Ilgstoša adjuvanta terapija (MA-17)

Daudzcentru, dubultmaskētā, randomizētā un placebo kontrolētā pētījumā (MA-17), kurā iesaistītās vairāk nekā 5100 sievietes pēcmenopauzes periodā ar receptoru pozitīvu vai nezināmu primāru krūts vēzi pēc pabeigta tamoksifēna adjuvantas terapijas kursa (4,5-6 gadus) tika randomizētas vai nu letrozola, vai placebo lietošanai 5 gadus.

Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības pazīmēm, kas definēta kā intervāls no randomizācijas līdz lokāli-reģionālam recidīvam, attālām metastāzēm vai kontralaterālam krūts vēzim.

Pirmā plānotā starpposma analīze, kas veikta pēc aptuveni 28 mēnešus ilgas novērošanas (25% pacienšu tika novērotas vismaz 38 mēnešus), liecināja, ka, salīdzinājumā ar placebo lietošanu, letrozols būtiski samazina krūts vēža recidīva risku par 42% (RA 0,58; 95% TI 0,45; 0,76; p = 0,00003). Ieguvums par labu letrozolam tika novērots neatkarīgi no limfmezglu stāvokļa. Būtiskas kopējās dzīvildzes atšķirības netika novērotas: (letrozols 51 nāves gadījums; placebo - 62; RA 0,82; 95% TI 0,56; 1,19).

Rezultātā pēc pirmās starpposma analīzes pētījums tika atslepenots un turpinājās kā atklāts pētījums – placebo grupas pacientēm tika atļauta terapijas maiņa uz ārstēšanu ar letrozolu līdz 5 gadiem. Vairāk nekā 60% kritērijiem atbilstošo (bez slimības pazīmēm atslepenošanas brīdī) izvēlējās pāreju uz letrozolu. Galīgā analīzē tika iekļauti 1551 sievietes dati, kas placebo aizstāja ar letrozolu pēc vidēji 31 mēneša (intervāls: no 12 līdz 106 mēnešiem) pēc adjuvantas tamoksifēna terapijas pabeigšanas. Vidējais letrozola lietošanas ilgums pēc terapijas aizstāšanas bija 40 mēneši.

Galīgā analīze pēc vidēji 62 mēnešus ilgas novērošanas apstiprināja būtisku krūts vēža riska samazināšanos pēc letrozola lietošanas.

8. tabula. Dzīvildze bez slimības pazīmēm un kopējā dzīvildze (modificēta ITT populācija)

Novērošana vidēji 28 mēnešus

Novērošana vidēji 62 mēnešus

Letrozols

N=2582

Placebo

N=2586

RA

(95% TI)²

p-vērtība

Letrozols

N=2582

Placebo

N=2586

RA

(95% TI)²

p-vērtība

Dzīvildze bez slimības pazīmēm³

Notikumu skaits

92 (3,6%)

155 (6,0%)

0,58

(0,45; 0,76)

0,00003

209

(8,1%)

286 (11,1%)

0,75

(0,63; 0,89)

4 gadu DFS rādītājs

94,4%

89,8%

94,4%

91,4%

Dzīvildze bez slimības pazīmēm, tajā skaitā jebkādu cēloņu izraisīti nāves gadījumi

Notikumu skaits

122 (4,7%)

193 (7,5%)

0,62

(0,49; 0,78)

344 (13,3%)

402 (15,5%)

0,89

(0,77; 1,03)

5 gadu DFS rādītājs

90,5%

80,8%

88,8%

86,7%

Attālas metastāzes

Notikumu skaits

57 (2,2%)

93 (3,6%)

0,61

(0,44; 0,84)

142 (5,5%)

169 (6,5%)

0,88

(0,70; 1,10)

Kopējā dzīvildze

Nāves gadījumu skaits

51 (2,0%)

62 (2,4%)

0,82

(0,56; 1,19)

236 (9,1%)

232 (9,0%)

1,13

(0,95; 1,36)

Nāves gadījumu skaits⁴

236⁵ (9,1%)

170⁶ (6,6%)

0,78

(0,64; 0,96)

RA = riska attiecība; TI = ticamības intervāls.

¹ Pētījumu atslepenojot 2003. gadā, 1551 paciente, kas randomizēta placebo grupā (60% pacienšu, kas bija piemērotas terapijas aizstāšanai, t.i., pacientes bez recidīva), pārgāja uz terapiju ar letrozolu vidēji 31 mēnesi pēc randomizācijas. Šajā tabulā attēlotā analīzē selektīvā terapijas nomaiņa ir ignorēta.

² Stratificēti pēc receptoru stāvokļa, limfmezglu stāvokļa un iepriekš lietotās adjuvantas ķīmijterapijas.

³ Dzīvildzes bez slimības pazīmēm notikumu definīcija pēc protokola ir: lokāli-reģionāls recidīvs, attālas metastāzes vai kontralaterāls krūts vēzis.

⁴ Pētnieciska analīze, kurā novērošanas laiks placebo grupā cenzēts terapijas nomaiņas (ja tā īstenota) datumā.

⁵ Novērošana vidēji 62 mēnešus.

⁶ Novērošana līdz terapijas maiņai (ja tā īstenota) vidēji 37 mēnešus.

MA-17 kaulu apakšpētījumā, kurā pacientēm noteikti bija vienlaicīgi jālieto kalcija un D vitamīna preparāti, letrozola terapija, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija saistīta ar lielāku KMB samazināšanos nekā placebo. Vienīgo statistiski nozīmīgo atšķirību novēroja pēc 2 gadiem un tā bija kopējā gūžas KMB (letrozola grupā samazināšanās vidēji par 3,8%, salīdzinot ar samazināšanos par vidēji 2,0% placebo grupā).

MA-17 lipīdu apakšpētījums liecināja, ka letrozola un placebo grupas pēc kopējā holesterīna līmeņa vai jebkuras lipīdu frakcijas nozīmīgi neatšķīrās.

Papildinātā dzīves kvalitātes apakšpētījumā netika atklātas nozīmīgas vispārējās fiziskās un psihiskās komponentes skalas kopējā punktu skaita atšķirības SF-36 skalā. Aplūkojot atsevišķos MENQOL skalas simptomus, nozīmīgi vairāk sieviešu letrozola terapijas grupā nekā placebo grupā bija noraizējušās (galvenokārt terapijas pirmā gada laikā) par estrogēnu līmeņa samazināšanās izraisītajiem simptomiem – karstuma viļņiem un maksts sausumu. Simptomi, kas apgrūtināja vairumu pacienšu abās terapijas grupās (bet ar statistiski nozīmīgu atšķirību par labu placebo), bija muskuļu sāpes.

Neoadjuvanta ārstēšana

Tika veikts dubultmaskēts pētījums (P024), kurā 337 pacientes pēcmenopauzes periodā ar krūts vēzi tika randomizētas vai nu 4 mēnešu ārstēšanas ar 2,5 mg letrozola grupā, vai 4 mēnešu ārstēšanas ar tamoksifēnu grupā. Sākumstāvoklī visām pacientēm audzēja stadija bija T2-T4c, N0-2, M0, ER un/vai PgR pozitīva un nevienai no pacientēm nebija paredzēta krūts vēža operācija. Pamatojoties uz klīnisko novērtējumu, letrozola grupā bija 55% objektīvu atbildes reakciju, salīdzinot ar 36% tamoksifēna grupā (p < 0,001). Šie rezultāti tika atkārtoti apstiprināti ar ultraskaņu (letrozols 35%, salīdzinot ar tamoksifēnu 25%, p=0,04) un mamogrāfiju (letrozols 34%, salīdzinot ar tamoksifēnu 16%, p < 0,001). Kopumā 45% pacienšu letrozola grupā, salīdzinot ar 35% tamoksifēna grupā (p=0,02), veica krūts vēža operāciju. 4 mēnešu preoperatīvās ārstēšanas periodā 12% pacienšu, kuras tika ārstētas ar letrozolu, un 17% pacienšu, kuras tika ārstētas ar tamoksifēnu, klīniskajā novērtējumā konstatēja slimības progresēšanu.

Pirmās izvēles terapija

Ir veikts viens kontrolēts, dubultmaskēts pētījums, kura laikā tika salīdzināta 2,5 mg lielu letrozola un 20 mg lielu tamoksifēna devu lietošana pirmās izvēles terapijā sievietēm pēc menopauzes ar progresējošu krūts vēzi. Attiecībā uz laiku līdz slimības progresēšanai (primārais mērķa kritērijs) un kopējo objektīvo atbildes reakciju, laiku līdz terapijas neveiksmei un klīnisko ieguvumu, 907 sievietēm letrozols bija pārāks par tamoksifēnu.

Šī pētījuma rezultāti ir apkopoti 9. tabulā.

9. tabula. Vidēji 32 mēnešus ilgu novērojumu rezultāti

Mainīgais lielums

Statistiskie parametri

Letrozols

N=453

Tamoksifēns

N=454

Laiks līdz progresēšanai

Mediāna

9,4 mēneši

6,0 mēneši

(mediānas 95% TI)

(8,9; 11,6 mēneši)

(5,4; 6,3 mēneši)

Riska attiecība (RA)

0,72

(RA 95% TI)

(0,62; 0,83)

p

< 0,0001

Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs

CR + PR

145 (32%)

95 (21%)

(rādītāja 95% TI)

(28, 36%)

(17, 25%)

Krusteniskā attiecība

1,78

(krusteniskās attiecības 95% TI)

(1,32; 2,40)

p

0,0002

Laiks līdz slimības progresēšanai un atbildes reakcijas rādītājs bija ievērojami lielāks neatkarīgi no tā, vai paciente iepriekš bija saņēmusi adjuvantu terapiju ar antiestrogēniem, vai nē. Lietojot letrozolu, laiks līdz slimības progresēšanai bija ievērojami ilgāks neatkarīgi no slimības dominējošās lokalizācijas. Mediānais laiks līdz slimības progresēšanai bija 12,1 mēnesis, lietojot letrozolu, un 6,4 mēneši, lietojot tamoksifēnu, pacientēm, kurām slimība bija skārusi tikai mīkstos audus, un 8,3 mēneši, lietojot letrozolu, un 4,6 mēneši, lietojot tamoksifēnu, pacientēm ar metastāzēm iekšējos orgānos.

Pētījuma plānojums pieļāva, ka pēc slimības progresēšanas pacientes nomaina citu terapijas veidu vai pārtrauc dalību pētījumā. Aptuveni 50% pārgāja uz pretējo terapijas grupu un faktiski šāda pāreja tika pabeigta 36 mēnešu laikā. Mediānais laiks līdz pārejai bija 17 mēneši (pārejot no letrozola uz tamoksifēnu) un 13 mēneši (pārejot no tamoksifēna uz letrozolu).

Letrozola lietošana progresējoša krūts vēža pirmās izvēles terapijā nodrošināja kopējās dzīvildzes mediānu 34 mēnešus, salīdzinot ar 30 mēnešiem tamoksifēna gadījumā (log rank testa p = 0,53, nav nozīmīgs). Priekšrocības trūkumu attiecībā uz kopējo dzīvildzi letrozola grupā varētu izskaidrot ar pētījuma plānojumu.

Otrās izvēles terapija

Ir veikti divi labi kontrolēti klīniski pētījumi, lai salīdzinātu divu letrozola devu (0,5 mg un 2,5 mg) un attiecīgi megestrola acetāta vai aminoglutetimīda lietošanu sievietēm ar progresējošu krūts vēzi pēc menopauzes, kuras iepriekš ir ārstētas ar antiestrogēniem.

Lietojot 2,5 mg lielas letrozola devas vai megestrola acetātu, laiks līdz slimības progresēšanai ievērojami neatšķīrās (p = 0,07). Salīdzinājumā ar megestrola acetātu tika novērotas statistiski nozīmīgas atšķirības par labu 2,5 mg letrozola devām attiecībā uz kopējo audzēja objektīvās atbildes reakcijas rādītāju (24% salīdzinājumā ar 16%, p = 0,04) un laiku līdz terapijas neveiksmei (p = 0,04). Nozīmīgas kopējās dzīvildzes atšķirības starp 2 grupām netika novērotas (p = 0,2).

Otrajā pētījumā, lietojot 2,5 mg lielas letrozola devas vai aminoglutetimīdu, audzēja atbildes reakcijas rādītājs ievērojami neatšķīrās (p = 0,06). 2,5 mg lielu letrozola devu lietošana bija statistiski nozīmīgi pārāka par aminoglutetimīda lietošanu attiecībā uz laiku līdz slimības progresēšanai (p = 0,008), laiku līdz terapijas neveiksmei (p = 0,003) un kopējo dzīvildzi (p = 0,002).

Krūts vēža ārstēšana vīriešiem

Letrozola lietošana krūts vēža ārstēšanai vīriešiem nav pētīta.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Letrozols ātri un pilnīgi absorbējas no kuņģa-zarnu trakta (tā absolūtā biopieejamība ir 99,9%). Ēdiens nedaudz ietekmē absorbcijas ātrumu (tukšā dūšā t_max ir 1 stunda salīdzinājumā ar 2 stundām pēc ēšanas; vidējā C_max vērtība tukšā dušā ir 129 ± 20,3 nmol/l salīdzinājumā ar 98,7 ± 18,6 nmol/l pēc ēšanas), tomēr absorbētais daudzums (AUC) nemainās. Nelielajai ietekmei uz absorbcijas rādītājiem nav klīniskas nozīmes, tāpēc letrozolu var lietot neatkarīgi no ēšanas.

Izkliede

Ar plazmas proteīniem saistās aptuveni 60% letrozola, turklāt lielākā daļa (55%) saistās ar albumīniem. Letrozola koncentrācija eritrocītos ir aptuveni 80% no tā koncentrācijas plazmā. Pēc 2,5 mg ¹⁴C iezīmētas letrozola devas lietošanas aptuveni 82% radioaktivitātes konstatēta plazmā neizmainītā veidā, tādēļ metabolītu sistēmiskā iedarbība ir vāja. Letrozols ātri un plaši izkliedējas audos. Tā šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara stāvokļa koncentrācijā ir aptuveni 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotransformācija

Galvenais letrozola eliminācijas ceļš ir farmakoloģiski neaktīvā karbinola atvasinājuma metaboliskais klīrenss (CL_m = 2,1 l/h), tomēr, salīdzinot ar asins plūsmas ātrumu aknās (aptuveni 90 l/h), šis process ir relatīvi lēns. Par minēto metabolītu letrozolu spēj pārvērst citohroma P450 izoenzīmi 3A4 un 2A6. Neliela nozīme vispārējā letrozola eliminācijas procesā ir nedaudziem neidentificētiem metabolītiem, kas izdalās tieši ar urīnu un fēcēm. 2 nedēļu laikā pēc 2,5 mg ¹⁴C iezīmētas letrozola devas lietošanas veselām brīvprātīgajām (sievietēm pēc menopauzes) 88,2 ± 7,6% radioaktivitātes tika konstatēts urīnā, bet 3,8 ± 0,9% – izkārnījumos. Pēc 216 stundām vismaz 75% radioaktivitātes, kas tika konstatēta urīnā (84,7 ± 7,8% devas) bija karbinola metabolīta glikuronīds, aptuveni 9% – divi neidentificēti metabolīti, bet 6% – neizmainīts letrozols.

Šķietamais terminālais eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 2 dienas. Pēc 2,5 mg letrozola dienā lietošanas līdzsvara stāvokļa koncentrācija tiek sasniegta 2-6 nedēļu laikā. Līdzsvara stāvokļa koncentrācija plazmā ir apmēram 7 reizes augstāka nekā koncentrācija, kas tiek sasniegta pēc vienreizējas 2,5 mg devas lietošanas, tā ir 1,5-2 reizes augstāka nekā sagaidāmā līdzsvara stāvokļa koncentrācija plazmā, nosakot koncentrāciju pēc vienreizējas devas ievadīšanas, kas norāda uz nelielu letrozola farmakokinētikas nelinearitāti, lietojot dienas devu 2,5 mg. Tā kā līdzsvara koncentrācija ilgu laiku, var secināt, ka ilgstoša letrozola uzkrāšanās organismā nenotiek.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecākas pacientes

Vecums letrozola farmakokinētiku neietekmē.

Nieru darbības traucējumi

Pētījumā, kurā tika iekļauti 19 brīvprātīgie ar atšķirīgu nieru darbības stāvokli (kreatinīna klīrenss 24 stundu laikā robežās no 9 līdz 116 ml/min) ietekme uz letrozola farmakokinētiku pēc 2,5 mg vienreizējām devām netika konstatēta.

Aknu darbības traucējumi

Līdzīgā pētījumā pacientiem ar atšķirīgu aknu darbības stāvokli vidējās AUC vērtības brīvprātīgajiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B novērtējums pēc Child-Pugh klasifikācijas) bija par 37% lielākas nekā citādi veseliem cilvēkiem, tomēr tās joprojām bija robežās, ko novēro pacientiem ar normālu aknu darbību. Pētījumā, kurā tika salīdzināta letrozola farmakokinētika 8 vīriešu dzimuma pacientiem ar aknu cirozi un smagiem aknu darbības traucējumiem (C novērtējums pēc Child-Pugh klasifikācijas) organismā un veselu brīvprātīgo (n = 8) organismā, AUC un t_1/2 palielinājās par attiecīgi par 95% un 187%. Tādēļ pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem letrozols ir jāordinē piesardzīgi un tikai pēc individuālas potenciālā riska un ieguvuma attiecības izvērtēšanas.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Daudzu ar dzīvnieku standarta sugām veikto preklīnisko drošuma pētījumu laikā pierādījumi par sistēmisku vai mērķa orgānu toksicitāti nav iegūti.

Letrozols uzrādīja zemu akūtas toksicitātes pakāpi grauzējiem, lietojot to devā līdz 2000 mg/kg. Lietojot devā 100 mg/kg, letrozols izraisīja vidēji smagas toksicitātes pazīmes suņiem.

Līdz 12 mēnešus ilgos atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām un suņiem galvenās novērotās parādības var attiecināt uz vielas farmakoloģisko iedarbību. Abu sugu gadījumā devas, kas neizraisa nevēlamu iedarbību, bija 0,3 mg/kg.

Gan in vitro, gan in vivo veikto letrozola mutagenitātes pētījumu laikā nekādi norādījumi par genotoksicitāti nav iegūti.

104 nedēļas ilgā kancerogenitātes pētījumā žurku tēviņiem netika atklāti ar ārstēšanu saistīti audzēji. Žurku mātītēm, lietojot visas letrozola devas, novēroja samazinātu labdabīgo un ļaundabīgo krūts dziedzeru audzēju sastopamību.

Lietojot letrozola klīniskas devas iekšķīgi, grūsnām žurkām un trušiem novēroja embriotoksicitāti un augļa toksicitāti. Žurkām ar dzīvotspējīgiem augļiem novēroja palielinātu augļa malformāciju, tajā skaitā kupolveida galvas un mugurkaula saaugšanas, sastopamību. Trušiem palielinātu augļa malformāciju sastopamību nenovēroja. Tomēr nav zināms, vai minētais ir netiešas farmakoloģiskās iedarbības (estrogēnu biosintēzes nomākuma) sekas vai arī tieša zāļu iedarbība (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

Preklīniskie novērojumi tika ierobežoti ar tiem, kuri ir saistīti ar vielas zināmo farmakoloģisko iedarbību, kas ir vienīgais ar cilvēka drošumu saistītais jautājums, uz ko ir attiecināmi pētījumos ar dzīvniekiem iegūtie rezultāti.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliska celuloze (E 460)

Preželatinizēta kukurūzas ciete

Nātrija cietes glikolāts

Magnija stearāts (E 572)

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds (E 551)

Tabletes apvalks

Makrogols (PEG 8000)

Talks (E 553b)

Hipromeloze (E 464)

Titāna dioksīds (E 171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm īpaši uzglabāšanas apstākļi nav nepieciešami.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

PVH/alumīnija blisteri.

Iepakojumi pa 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 vai 100 tabletēm kartona kārbiņās.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Īpašu prasību nav.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

UAB „SanoSwiss“

Aukštaičių g. 26 A

Kaunas, LT-44157

Lietuva

HYPERLINK "mailto:info@sanoswiss.com" info@sanoswiss.com

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

09-0021

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 2. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: {GGGG. DD. mēnesis}

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

12/2017

SASKAŅOTS ZVA 07-12-2017

PAGE

PAGE 1

EQ

EQ