Lercaprel

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Lercaprel 10 mg/10 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 10 mg enalaprila maleāta (Enalaprili maleas) (atbilst 7,64 mg enalaprila) un 10 mg lerkanidipīna hidrohlorīda (Lercanidipini hydrochloridum) (atbilst 9,44 mg lerkanidipīna).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra tablete satur 102,0 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Baltas, apaļas, abpusēji izliektas 8,5 mm tabletes.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Esenciālās hipertensijas ārstēšana pacientiem, kuru asinsspiediens netiek pienācīgi kontrolēts ar lerkanidipīna 10 mg monoterapiju.

Lercaprel 10 mg/10 mg fiksēto kombināciju nedrīkst lietot hipertensijas sākotnējai ārstēšanai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi kontrolēt ar lerkanidipīna 10 mg monoterapiju, deva jātitrē līdz lerkanidipīna 20 mg monoterapijai vai jāpāriet uz Lercaprel 10 mg/10 mg fiksēto kombināciju.

Var ieteikt individuālu devas titrēšanu ar atsevišķām sastāvdaļām. Ja ir klīniski pieļaujams, var apsvērt tiešu monoterapijas nomaiņu uz fiksēto kombināciju.

Devas

Ieteicamā deva ir viena tablete vienu reizi dienā vismaz 15 minūtes pirms maltītes.

Gados vecāki pacienti

Devai jābūt atkarīgai no pacienta nieru darbības (skatīt „Lietošana nieru darbības traucējumu gadījumā”).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Lercaprel ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) vai pacientiem, kuriem veic hemodialīzi (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Īpaša piesardzība nepieciešama, uzsākot ārstēšanu pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Lercaprel ir kontrindicēts smagu aknu darbības traucējumu gadījumā. Īpaša piesardzība nepieciešama, uzsākot ārstēšanu pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem.

Pediatriskā populācija

Lercaprel nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā hipertensijas indikācijas gadījumā.

Lietošanas veids

Piesardzības pasākumi pirms rīkošanās ar zālēm vai pirms to lietošanas

Terapiju vēlams nozīmēt no rīta vismaz 15 minūtes pirms brokastīm.

Šīs zāles nedrīkst lietot kopā ar greipfrūtu sulu (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskatītajām palīgvielām.

Lercaprel nedrīkst lietot, ja ir:

paaugstināta jutība pret AKE inhibitoru vai dihidropiridīna kalcija kanāla blokatoru, vai jebkuru citu šo zāļu sastāvdaļu;

ar AKE inhibitoru terapiju saistīta angioedēma anamnēzē;

iedzimta vai idiopātiska angioedēma;

grūtniecības otrais un trešais trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu);

kopā ar aliskirēnu saturošām zālēm pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m²) (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu);

sirds kreisā kambara izplūdes obstrukcija, tai skaitā aortas atveres stenoze;

neārstēta sastrēguma sirds mazspēja;

nestabila stenokardija;

viena mēneša laikā pēc miokarda infarkta;

smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss <30 ml/min), tai skaitā hemodialīzes pacientiem;

smagi aknu darbības traucējumi;

vienlaicīga lietošana ar:

spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (skatīt 4.5. apakšpunktu);

ciklosporīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu);

greipfrūtu sulu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Simptomātiska hipotensija

Pacientiem ar nekomplicētu hipertensiju simptomātisku hipotensiju novēro reti. Pacientiem ar hipertensiju, kuri saņem enalaprilu, simptomātiskas hipotensijas rašanās ir vairāk iespējama, ja pacientam ir cirkulējošā šķidruma tilpuma deficīts, piemēram, diurētiskas terapijas, ierobežota sāls daudzuma diētas, dialīzes, caurejas vai vemšanas dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu). Simptomātiska hipotensija ir novērota pacientiem ar sirds mazspēju ar vai bez saistītas nieru mazspējas. Tās rašanās ir vairāk iespējama pacientiem ar smagākas pakāpes sirds mazspēju, par ko liecina cilpas diurētisko līdzekļu lietošana lielās devās, hiponatriēmija vai funkcionāli nieru darbības traucējumi. Šiem pacientiem terapija jāuzsāk ārsta uzraudzībā, un pacienti rūpīgi jānovēro, kad tiek pielāgota enalaprila un/vai diurētisko līdzekļu deva. Līdzīgi apsvērumi attiecas uz pacientiem ar išēmisku sirds vai smadzeņu asinsvadu slimību, kuriem pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās var izraisīt miokarda infarktu vai smadzeņu asinsvadu notikumu.

Ja rodas hipotensija, pacienta jānovieto guļus stāvokli uz muguras un, ja nepieciešams, jāievada fizioloģiskais šķīdums intravenozas infūzijas veidā. Pārejoša hipotensīva atbildes reakcija nav kontrindikācija turpmāko devu lietošanai, kuras var nozīmēt bez problēmām, tiklīdz asinsspiediens ir paaugstinājies pēc cirkulējošā šķidruma tilpuma palielināšanas.

Dažiem pacientiem ar sirds mazspēju, kuriem ir normāls vai zems asinsspiediens, lietojot enalaprilu, var rasties sistēmiska asinsspiediena papildu pazemināšanās. Šāda iedarbība ir sagaidāma un parasti nav iemesls ārstēšanas pārtraukšanai. Ja hipotensija kļūst simptomātiska, var būt nepieciešama diurētisko līdzekļu un/vai enalaprila devas samazināšana un/vai lietošanas pārtraukšana.

Sinusa mezgla vājuma sindroms

Īpaša piesardzība ir ieteicama, lietojot lerkanidipīnu pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu (bez kardiostimulatora).

Sirds kreisā kambara disfunkcija un sirds išēmiskā slimība

Lai gan kontrolēti hemodinamikas pētījumi neatklāja sirds kambaru funkcijas traucējumus, ir jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus ar sirds kreisā kambara disfunkciju, izmantojot kalcija kanālu blokatorus. Ir izteikts pieņēmums, ka pacientiem ar sirds išēmisko slimību, ārstējoties ar īslaicīgas darbības dihidropiridīniem, ir paaugstināts sirds-asinsvadu risks. Lai gan lerkanidipīns darbojas ilgstoši, šiem pacientiem ir ieteicams ievērot piesardzību.

Retos gadījumos daži dihidropiridīni var izraisīt sāpes sirds apvidū vai stenokardiju. Ļoti reti pacientiem ar iepriekš esošu stenokardiju var būt biežākas vai smagākas šīs lēkmes. Var novērot atsevišķus miokarda infarkta gadījumus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Lietošana nieru darbības traucējumu gadījumā

Īpaša piesardzība nepieciešama, uzsākot ārstēšanu ar enalaprilu pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem. Šiem pacientiem regulāra kālija un kreatinīna līmeņa serumā noteikšana ir daļa no parastās medicīniskās aprūpes.

Saistībā ar enalaprila lietošanu ir ziņots par nieru mazspēju, galvenokārt pacientiem ar smagu sirds mazspēju vai esošu nieru slimību, tai skaitā nieru artērijas stenozi. Ar enalaprila terapiju saistīta nieru mazspēja parasti ir atgriezeniska, ja tā tiek ātri atklāta un atbilstoši ārstēta.

Dažiem hipertensijas pacientiem bez acīmredzamas iepriekš esošas nieru slimības enalaprila un diurētisko līdzekļu vienlaicīga lietošana izraisīja urīnvielas un kreatinīna līmeņa paaugstināšanos asinīs. Var būt nepieciešama enalaprila devas samazināšana un/vai ārstēšanas ar diurētiskajiem līdzekļiem pārtraukšana. Šāds stāvoklis var paaugstināt pamatā esošas nieru artērijas stenozes iespējamību (skatīt 4.4. apakšpunktu Renovaskulāra hipertensija).

Renovaskulāra hipertensija

Ārstējot pacientus ar abpusēju nieru artēriju stenozi vai ar vienīgās funkcionējošās nieres artērijas stenozi ar AKE inhibitoriem, ir paaugstināts hipotensijas un nieru mazspējas risks. Nieru darbības zudums var izpausties tikai ar nelielām kreatinīna līmeņa izmaiņām serumā. Šiem pacientiem terapija jāsāk stingrā medicīniskā uzraudzībā ar mazām devām, piesardzīgu devu titrēšanu un nieru darbības kontrolēšanu.

Nieru transplantācija

Pieredzes par lerkanidipīna vai enalaprila lietošanu pacientiem, kuriem nesen veikta nieres transplantācija, nav. Tādēļ ārstēšana ar Lercaprel nav ieteicama.

Aknu mazspēja

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem lerkanidipīna asinsspiedienu pazeminošā iedarbība var pastiprināties.

Retos gadījumos AKE inhibitoru lietošana bija saistīta ar sindromu, kas sākas ar holestātisku dzelti vai hepatītu un progresē līdz zibensātrai aknu nekrozei un dažreiz – nāvei. Šī sindroma attīstības mehānisms nav skaidrs. Pacientiem, kuri saņem AKE inhibitorus un kuriem rodas dzelte vai izteikti paaugstinās aknu enzīmi, ir jāpārtrauc AKE inhibitora lietošana un jānodrošina atbilstoša medicīniska novērošana.

Neitropēnija/agranulocitoze

Pacientiem, kuri saņem AKE inhibitorus, ir ziņots par neitropēniju/aganulocitozi, trombocitopēniju un anēmiju. Pacientiem ar normālu nieru darbību un bez citiem komplikāciju faktoriem neitropēnija rodas reti. Pacientiem ar asinsvadu kolagenozi, imūnsupresantu terapiju, allopurinola, prokainamīda terapiju vai šo komplikāciju faktoru kombināciju, īpaši, ja jau ir nieru darbības traucējumi, enalaprils jālieto ārkārtīgi piesardzīgi. Dažiem no šiem pacientiem radās smagas infekcijas, kas atsevišķos gadījumos nereaģēja uz intensīvu terapiju ar antibiotiskiem līdzekļiem. Ja enalaprilu lieto šādiem pacientiem, ir ieteicama periodiska leikocītu skaita kontrole, un pacientiem jādod norādījumi ziņot par jebkādām infekcijas pazīmēm.

Paaugstināta jutība/angioedēma

Pacientiem, kuri ārstēti ar AKE inhibitoriem, tai skaitā enalaprilu, ir ziņots par sejas, ekstremitāšu, lūpu, mēles rīkles un/vai balsenes angioedēmu. Tā var rasties jebkurā brīdī ārstēšanas laikā. Tādos gadījumos enalaprila lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša kontrole, lai nodrošinātu simptomu pilnīgu izzušanu pirms pacienta izrakstīšanas no slimnīcas. Pat tajos gadījumos, kad ir tikai mēles pietūkums bez elpošanas traucējumiem, pacientiem var būt nepieciešama ilgstoša novērošana, jo ārstēšana ar antihistamīna līdzekļiem un kortikosteroīdiem var būt nepietiekama.

Ļoti reti ir ziņots par letāliem gadījumiem angioedēmas dēļ, kas bija saistīta ar balsenes vai mēles tūsku. Pacientiem, kuriem procesā ir iesaistīta mēle, rīkle vai balsene, ir lielāka elpceļu nosprostošanās iespējamība, īpaši pacientiem ar elpceļu operāciju anamnēzē.

Ja procesā ir iesaistīta mēle, rīkle vai balsene, kas var izraisīt elpceļu nosprostošanos, nekavējoties ir jāuzsāk atbilstoša terapija, kas var ietvert subkutānu epinefrīna šķīduma 1:1000 (no 0,3 ml līdz 0,5 ml) ievadīšanu un/vai pasākumus elpceļu caurlaidības nodrošināšanai.

Melnās rases pacientiem, kuri saņem AKE inhibitorus, ir ziņots par lielāku angioedēmas sastopamību salīdzinājumā ar citas rases pārstāvjiem.

Pacientiem ar angioedēmu anamnēzē, kas nebija saistīta ar AKE inhibitoru terapiju, var būt augstāks angioedēmas risks, lietojot AKE inhibitorus (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Anafilaktoīdās reakcijas desensibilizācijas laikā pret plēvspārņu kodumiem

Retos gadījumos pacientiem, kuri saņem AKE inhibitorus desensibilizācijas laikā ar plēvspārņu indi, ir bijušas dzīvībai bīstamas anafilaktoīdās reakcijas. Šīs reakcijas novērsa, īslaicīgi pārtraucot AKE inhibitoru lietošanu pirms katras desensibilizācijas.

Anafilaktoīdas reakcijas ZBL aferēzes laikā

Retos gadījumos pacientiem, kuri saņem AKE inhibitorus zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) aferēzes ar dekstrāna sulfātu laikā, ir bijušas dzīvībai bīstamas anafilaktoīdās reakcijas. Šīs reakcijas novērsa, īslaicīgi pārtraucot AKE inhibitoru lietošanu pirms katras aferēzes.

Hipoglikēmija

Diabēta pacientiem, kuri tiek ārstēti ar iekšķīgi lietojamiem pretdiabēta līdzekļiem vai insulīnu, uzsākot AKE inhibitoru lietošanu, nepieciešams rūpīgi kontrolēt hipoglikēmiju, īpaši kombinētas lietošanas pirmā mēneša laikā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Klepus

Lietojot AKE inhibitorus, ir ziņots par klepu. Raksturīgi, ka klepus ir neproduktīvs, pastāvīgs, un pāriet pēc terapijas pārtraukšanas. AKE inhibitoru izraisītais klepus jāuzskata par daļu no klepus diferenciāldiagnostikas.

Operācija/anestēzija

Pacientiem, kuriem veic plašas operācijas vai anestēziju, izmantojot hipotensiju izraisošus līdzekļus, enalaprils bloķē angiotensīna II veidošanos sekundāri kompensatorai renīna atbrīvošanai. Ja rodas hipotensija, un uzskata, ka tai ir šāds mehānisms, to var koriģēt, palielinot cirkulējošā šķidruma tilpumu.

Hiperkaliēmija

Dažiem pacientiem, kuri ārstēti ar AKE inhibitoriem, tai skaitā enalaprilu, novēroja kālija koncentrācijas serumā paaugstināšanos. Hiperkaliēmijas attīstības riska faktori ietver nieru mazspēju, nieru darbības pasliktināšanos, vecumu (> 70 gadiem), cukura diabētu, blakusslimības, īpaši dehidratāciju, akūtu sirds dekompensāciju, metabolo acidozi un vienlaicīgu kāliju aizturošo diurētisko līdzekļu (piem., spironolaktona, eplerenona, triamterēna vai amilorīda) lietošanu, kāliju saturošu uztura bagātinātāju vai sāls aizvietotāju lietošanu, vai pacientus, kuri lieto citas ar kālija līmeņa paaugstināšanos serumā saistītas zāles (piem., heparīnu). Kāliju saturošu uztura bagātinātāju, kāliju aizturošo diurētisko līdzekļu vai kāliju saturošu sāls aizvietotāju lietošana var izraisīt nozīmīgu kālija līmeņa paaugstināšanos serumā, īpaši pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Hiperkaliēmija var izraisīt nopietnas, dažkārt letālas aritmijas. Ja enalaprila un jebkura iepriekšminētā līdzekļa vienlaicīga lietošana tiek uzskatīta par piemērotu, tie jālieto piesardzīgi, bieži kontrolējot kālija līmeni serumā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Litija preparāti

Litija preparātu un enalaprila kombinācija parasti nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) divkārša blokāde

Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotensīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana paaugstina hipotensijas, hiperkaliēmijas un samazinātas nieru darbības (tai skaitā akūtas nieru mazspējas) risku. Tādēļ renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas divkārša blokāde, lietojot AKE inhibitoru un angiotensīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna kombināciju, nav ieteicama.

Ja divkāršas blokādes terapija tiek uzskatīta par absolūti nepieciešamu, tā jāveic tikai speciālista uzraudzībā un jānodrošina bieža, rūpīga nieru darbības, elektrolītu un asinsspiediena kontrole.

AKE inhibitorus un angiotensīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

CYP3A4 induktori

Tādi CYP3A4 induktori kā pretkrampju līdzekļi (piem., fenitoīns vai karbamazepīns) un rifampicīns var pazemināt lerkanidipīna līmeni serumā, tādēļ zāļu efektivitāte var būt mazāka par paredzēto (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Etniskās atšķirības

Tāpat kā citi AKE inhibitori, enalaprils melnās rases pacientiem pazemina asinsspiedienu acīmredzami mazāk nekā citas rases pacientiem – iespējams tādēļ, ka melnās rases pacientu ar hipertensiju populācijā bieži ir pazemināts renīna līmenis plazmā.

Grūtniecība

Lercaprel nav ieteicams grūtniecības laikā.

AKE inhibitoru, piemēram, enalaprila, lietošanas uzsākšana nav ieteicama grūtniecības laikā. Ja vien nepārtraukta AKE inhibitoru terapija netiek uzskatīta par būtiski nepieciešamu, pacientēm, kuras plāno grūtniecību, tā jānomaina pret alternatīvu asinsspiedienu pazeminošu terapiju, kurai ir pierādīts drošuma profils lietošanai grūtniecības laikā. Diagnosticējot grūtniecību, ārstēšana ar AKE inhibitoriem nekavējoties jāpārtrauc un nepieciešamības gadījumā jāuzsāk alternatīva ārstēšana (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

Arī lerkanidipīna lietošana grūtniecības laikā vai sievietēm, kurām var būt grūtniecība, nav ieteicama (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Lercaprel lietošana bērna barošanas ar krūti laikā nav ieteicama (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Šīs kombinācijas drošums un efektivitāte bērniem nav pierādīta.

Alkohols

Jāizvairās no alkoholisko dzērienu lietošanas, jo tas var pastiprināt asinsspiedienu pazeminošo līdzekļu asinsvadus paplašinošo iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Laktoze

Lercaprel nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Lercaprel asinsspiedienu pazeminošo iedarbību var pastiprināt citas asinsspiedienu pazeminošās zāles, piemēram, diurētiskie līdzekļi, bēta blokatori, alfa blokatori un citas vielas.

Turklāt pēc vienas vai otras kombinētā preparāta aktīvās vielas lietošanas ir novērota tālāk aprakstītā mijiedarbība.

Enalaprila maleāts

Renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) divkārša blokāde

Klīniskā pētījuma dati liecina, ka renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) divkārša blokāde, lietojot AKE inhibitoru un angiotensīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna kombināciju salīdzinājumā ar viena RAAS ietekmējoša līdzekļa lietošanu, ir saistīta ar lielāku tādu nevēlamo blakusparādību biežumu kā hipotensija, hiperkaliēmija un samazināta nieru darbība (tai skaitā akūta nieru mazspēja) (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Kāliju aizturošie diurētiskie līdzekļi vai kāliju saturošie uztura bagātinātāji

AKE inhibitori samazina diurētisko līdzekļu izraisītu kālija zudumu. Kāliju aizturošie diurētiskie līdzekļi (piemēram, spironolaktons, eplerenons, triamterēns vai amilorīds), kāliju saturošie uztura bagātinātāji vai sāls aizvietotāji var izraisīt nozīmīgu kālija līmeņa serumā paaugstināšanos. Ja diagnosticētas hipokaliēmijas dēļ ir indicēta vienlaicīga lietošana, jāievēro piesardzība un bieži jākontrolē kālija līmenis serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Diurētiskie līdzekļi (tiazīdi vai cilpas diurētiskie līdzekļi)

Uzsākot ārstēšanu ar enalaprilu, iepriekšēja ārstēšana ar lielām diurētisko līdzekļu devām var izraisīt cirkulējošā šķidruma tilpuma deficītu un hipotensijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Hipotensiju izraisošo iedarbību var samazināt, pārtraucot diurētiskā līdzekļa lietošanu, palielinot cirkulējošā šķidruma tilpumu vai uzņemtā sāls daudzumu vai uzsākot ārstēšanu ar mazām enalaprila devām.

Citi asinsspiedienu pazeminošie līdzekļi

Šo līdzekļu vienlaicīga lietošana var pastiprināt enalaprila asinsspiedienu pazeminošo iedarbību. Nitroglicerīna un citu nitrātu vai asinsvadus paplašinošo līdzekļu vienlaicīga lietošana var vēl vairāk pazemināt asinsspiedienu.

Litija preparāti

Pēc vienlaicīgas litija preparātu un AKE inhibitoru lietošanas ir ziņots par atgriezenisku litija līmeņa paaugstināšanos serumā un litija toksicitātes pastiprināšanos. Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu un AKE inhibitoru vienlaicīga lietošana var vēl vairāk paaugstināt litija līmeni un palielināt tā toksicitāti. Enalaprila lietošana kopā ar litija preparātiem nav ieteicama, bet, ja kombinācijas lietošana ir nepieciešama, rūpīgi jākontrolē litija līmenis serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tricikliskie antidepresanti/antipsihotiskie līdzekļi/anestēzijas/narkotiskie līdzekļi

AKE inhibitoru un dažu anestēzijas līdzekļu, triciklisko antidepresantu vai antipsihotisko līdzekļu vienlaicīga lietošana var izraisīt vēl turpmāku asinsspiediena pazemināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), tai skaitā selektīvie ciklooksigenāzes-2 (COX-2) inhibitori

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), kā arī selektīvie ciklooksigenāzes-2 (COX-2) inhibitori var samazināt diurētisko līdzekļu un citu asinsspiedienu pazeminošo zāļu iedarbību. Tādēļ NPL, tai skaitā selektīvie COX-2 inhibitori var samazināt angiotensīna II receptoru antagonistu vai AKE inhibitoru asinsspiedienu pazeminošo iedarbību.

Vienlaicīgi lietotiem NPL (tai skaitā COX-2 inhibitoriem) un angiotensīna II receptoru antagonistiem vai AKE inhibitoriem ir raksturīga papildinoša iedarbība uz kālija līmeņa paaugstināšanos serumā, un tā var izraisīt nieru darbības pasliktināšanos. Parasti šī iedarbība ir atgriezeniska. Reti var rasties akūta nieru mazspēja, īpaši pacientiem ar īpaši pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (piemēram, gados vecākiem pacientiem, kuriem ir cirkulējošā šķidruma tilpuma deficīts, tai skaitā tiem, kuri tiek ārstēti ar diurētiskajiem līdzekļiem). Tādēļ pacientiem ar nieru darbības traucējumiem kombinācija jālieto piesardzīgi. Pēc vienlaicīgas terapijas uzsākšanas un periodiski pēc tam pacientiem jānodrošina atbilstoša hidratācija un jāapsver nieru darbības kontrole.

Zelta preparāti

Pacientiem, kas vienlaicīgi tiek ārstēti ar injicējamajiem zelta preparātiem (nātrija aurotiomaleātu) un AKE inhibitoriem, tai skaitā enalaprilu, retos gadījumos ir ziņots par nitritoīdām reakcijām (simptomi ietver sejas pietvīkumu, sliktu dūšu, vemšanu un hipotensiju).

Simpatomimētiskie līdzekļi

Simpatomimētiskie līdzekļi var samazināt AKE inhibitoru asinsspiedienu pazeminošo iedarbību.

Pretdiabēta līdzekļi

Epidemioloģiskie pētījumi liecina, ka AKE inhibitoru un pretdiabēta zāļu (insulīnu, perorālo hipoglikemizējošo līdzekļu) vienlaicīga lietošana var pastiprināt glikozes līmeni pazeminošo iedarbību ar hipoglikēmijas risku. Šī parādība vairāk ir iespējama pirmo kombinētās terapijas nedēļu laikā un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Alkohols

Alkohols pastiprina AKE inhibitoru asinsspiedienu pazeminošo iedarbību.

Acetilsalicilskābe, trombolītiskie līdzekļi un β‑blokatori

Enalaprilu var droši lietot vienlaicīgi ar acetilsalicilskābi (kardioloģiskās devās), trombolītiskajiem līdzekļiem un β‑blokatoriem.

Lerkanidipīns

CYP3A4 inhibitori

Tā kā lerkanidipīnu metabolizē enzīms CYP3A4, vienlaikus lietoti CYP3A4 inhibitori vai induktori var mijiedarboties ar lerkanidipīna metabolismu un ekskrēciju.

Lerkanidipīna un spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piem., ketokonazola, itrakonazola, ritonavīra, eritromicīna vai troleandomicīna) kombinācija ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ketokonazola, spēcīga CYP3A4 inhibitora, mijiedarbības pētījumā novēroja izteiktu lerkanidipīna līmeņa paaugstināšanos plazmā (15 reizes palielinājās koncentrācijas-laika zemlīknes laukums – AUC un 8 reizes palielinājās enantomēra S-lerkanidipīna C_max).

Ciklosporīns

Ciklosporīnu un lerkanidipīnu nedrīkst lietot kopā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pēc vienlaicīgas lietošanas ir novērota abu zāļu koncentrācijas paaugstināšanās plazmā. Pētījumā veseliem, gados jauniem brīvprātīgajiem, lietojot ciklosporīnu 3 stundas pēc lerkanidipīna lietošanas, lerkanidipīna līmenis plazmā nemainījās, bet ciklosporīna AUC palielinājās par 27 %. Lerkanidipīna vienlaicīga lietošana ar ciklosporīnu izraisīja 3-kāršu lerkanidipīna līmeņa plazmā paaugstināšanos un ciklosporīna AUC palielināšanos par 21 %.

Greipfrūtu sula

Lerkanidipīnu nedrīkst lietot ar greipfrūtu sulu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Tāpat kā citi dihidropiridīni, greipfrūtu sulas lietošana var inhibēt lerkanidipīna metabolismu, kas izraisa lerkanidipīna sistēmiskās pieejamības palielināšanos un asinsspiedienu pazeminošās iedarbības pastiprināšanos.

Alkohols

Jāizvairās no alkohola lietošanas, jo tas var pastiprināt asinsspiedienu pazeminošo līdzekļu asinsvadus paplašinošo iedarbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

CYP3A4 substrāti

Vienlaicīgi nozīmējot lerkanidipīnu un citus CYP3A4 substrātus, piemēram, terfenadīnu, astemizolu un III klases antiaritmiskos līdzekļus, piemēram, amiodaronu vai hinidīnu, ir jāievēro piesardzība.

CYP3A4 induktori

Lietojot lerkanidipīna vienlaicīgi ar CYP3A4 induktoriem, piemēram, pretkrampju līdzekļiem (piem., fenitoīnu, karbamazepīnu) un rifampicīnu jāievēro piesardzība, jo var samazināties lerkanidipīna asinsspiedienu pazeminošā iedarbība. Tādēļ asinsspiediens jākontrolē biežāk nekā parasti.

Digoksīns

Vienlaicīga lerkanidipīna 20 mg lietošana pacientiem, kurus ilgstoši ārstē ar ß-metildigoksīnu, neliecināja par farmakokinētisku mijiedarbību. Veseliem brīvprātīgajiem, kas pēc 20 mg lielas lerkanidipīna devas saņēma digoksīnu, novēroja digoksīna C_max palielināšanos vidēji par 33 %, tomēr nozīmīgas AUC vai nieru klīrensa izmaiņas nenovēroja. Pacienti, kas vienlaicīgi lieto digoksīnu, rūpīgi jānovēro, vai nerodas digoksīna toksicitātes klīniskās pazīmes.

Midazolāms

Gados vecākiem brīvprātīgajiem vienlaicīga 20 mg midazolāma lietošana pastiprināja lerkanidipīna uzsūkšanos par aptuveni 40 % un samazināja tās uzsūkšanās ātrumu (t_max aizkavējās par 1,75 – 3 stundām). Midazolāma koncentrācija nemainījās.

Metoprolols

Lietojot lerkanidipīnu vienlaicīgi ar metoprololu – ß-blokatoru, ko galvenokārt eliminē aknas – metoprolola biopieejamība nemainījās, bet lerkanidipīna biopieejamība samazinājās par 50 %. Šāda iedarbība var būt samazinātas asins plūsmas aknās dēļ, ko izraisa ß-blokatori, un tādēļ tā var rasties arī, lietojot citus šīs zāļu grupas līdzekļus. Tomēr lerkanidipīnu var droši lietot vienlaicīgi ar ß-adrenerģisko receptoru blokatoriem.

Cimetidīns

Vienlaicīga cimetidīna 800 mg dienā lietošana neizraisa nozīmīgas lerkanidipīna līmeņa izmaiņas plazmā, bet, lietojot lielākas devas, ir jāievēro piesardzība, jo lerkanidipīna biopieejamība un līdz ar to tā asinsspiedienu pazeminošā iedarbība var palielināties.

Fluoksetīns

Fluoksetīna (CYP2D6 un CYP3A4 inhibitora) mijiedarbības pētījumi veseliem brīvprātīgajiem 65 ± 7 gadu vecumā (vidējais ± standarta novirze) neliecināja par klīniski nozīmīgām lerkanidipīna farmakokinētikas izmaiņām.

Simvastatīns

Atkārtoti lietojot 20 mg lerkanidipīna kopā ar 40 mg simvastatīna, lerkanidipīna AUC nozīmīgi nemainījās, bet simvastatīna AUC palielinājās par 56 % un tā galvenais aktīvais metabolīts ß-hidroksiskābe – par 28 %. Maz ticams, ka šādas izmaiņas ir klīniski nozīmīgas. Lietojot lerkanidipīnu no rīta un simvastatīnu vakarā, kā indicēts šādām zālēm, mijiedarbība nav sagaidāma.

Varfarīns

Vienlaicīga 20 mg lerkanidipīna lietošana tukšā dūšā veseliem brīvprātīgajiem neizraisīja varfarīna farmakokinētikas izmaiņas.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Enalaprils

AKE inhibitoru (enalaprila) lietošana grūtniecības pirmajā trimestrī nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). AKE inhibitoru lietošana grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Epidemioloģiski pierādījumi par teratogenitātes risku pēc AKE inhibitoru iedarbības pirmā grūtniecības trimestra laikā nav pārliecinoši, tomēr nevar izslēgt nelielu riska paaugstināšanos. Ja vien nepārtraukta AKE inhibitoru terapija netiek uzskatīta par būtiski nepieciešamu, pacientēm, kuras plāno grūtniecību, tā jānomaina pret alternatīvu asinsspiedienu pazeminošu terapiju, kurai ir pierādīts drošuma profils lietošanai grūtniecības laikā. Diagnosticējot grūtniecību, nepieciešams nekavējoties pārtraukt ārstēšanu ar AKE inhibitoriem un nepieciešamības gadījumā uzsākt alternatīvu ārstēšanu.

Zināms, ka ārstēšana ar AKE inhibitoru grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī cilvēkam izraisa fetotoksicitāti (samazinātu nieru funkciju, oligohidramniju, galvaskausa kaulu osifikācijas aizkavēšanos) un neonatālu toksicitāti (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju) (skatīt arī 5.3. apakšpunktu). Ir novērots mātes oligohidramnijs, kas iespējams izpaužas kā augļa nieru darbības pavājināšanās un var izraisīt ekstremitāšu kontraktūras, kraniofaciālas deformācijas un hipoplastisku plaušu attīstību. Ja auglis no otrā grūtniecības trimestra ir bijis pakļauts AKE inhibitoru iedarbībai, ieteicams ultrasonogrāfiski izmeklēt viņa nieru darbību un galvaskausa stāvokli. Zīdaiņi, kuru mātes ir lietojušas AKE inhibitorus, ir rūpīgi jānovēro, vai nav radusies hipotensija (skatīt arī 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Lerkanidipīns

Pētījumos ar dzīvniekiem teratogēna iedarbība nav novērota, bet tā ir novērota, lietojot citas dihidropiridīna grupas vielas.

Klīniskie dati par lerkanidipīna ietekmi uz grūtniecības gaitu nav pieejami, tādēļ to nav ieteicams lietot grūtniecības laikā vai sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras neizmanto efektīvu kontracepcijas metodi.

Enalaprila un lerkanidipīna kombinācija

Dati par enalaprila maleāta/lerkanidipīna hidrohlorīda lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami, lai noteiktu reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Lercaprel nedrīkst lietot grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī. Tas nav ieteicams grūtniecības pirmajā trimestrī un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto kontracepciju.

Barošana ar krūti

Enalaprils

Ierobežoti farmakokinētiskie dati liecina par ļoti mazu koncentrāciju mātes pienā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Lai gan šī koncentrācija šķiet klīniski nenozīmīga, enalaprilu nav ieteicams lietot, barojot ar krūti priekšlaikus dzimušus bērnus vai pirmajās nedēļās pēc dzemdībām, jo pastāv hipotētisks ietekmes uz sirds-asinsvadu sistēmu un nierēm risks un nav pietiekamas klīniskas pieredzes. Ja zīdainis ir vecāks, var apsvērt enalaprila lietošanu mātei, kas baro bērnu ar krūti, ja viņai ir nepieciešama šāda ārstēšana un bērns tiek novērots attiecībā uz jebkādām blakusparādībām.

Lerkanidipīns

Nav zināms, vai lerkanidipīns izdalās mātes pienā.

Enalaprila un lerkanidipīna kombinācija

Tātad Lercaprel nedrīkst lietot bērna barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Dažiem pacientiem, kas ārstēti ar kalcija kanālu blokatoriem, spermatozoīdu galviņās ir novērotas atgriezeniskas bioķīmiskas pārmaiņas, kas var negatīvi ietekmēt apaugļošanu. Ja atkārtota in vitro apaugļošana nav bijusi sekmīga un citu izskaidrojumu nevar atrast, jāapsver, vai iespējamais iemesls nav kalcija kanālu blokatoru iedarbība.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Lercaprel maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Taču ir ieteicama piesardzība, jo var rasties reibonis, astēnija, nogurums un retos gadījumos – miegainība (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Lercaprel drošums ir vērtēts piecos dubultmaskētos, kontrolētos klīniskos pētījumos un divās ilgstošās, atklātās pētījumu pagarinājuma fāzēs. Kopumā 1141 pacients saņēma Lercaprel 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg un 20 mg/20 mg devās. Kombinētas terapijas laikā novērotās blakusparādības bija līdzīgas tām, kas jau ir novērotas, vienu vai otru kombinācijas sastāvdaļu lietojot monoterapijas veidā. Lercaprel terapijas laikā visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības bija klepus (4,03 %), reibonis (1,67 %) un galvassāpes (1,67 %).

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Lercaprel 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg un 20 mg/20 mg klīniskajos pētījumos ziņotās nevēlamās blakusparādības un tās nevēlamās blakusparādības, kurām pastāv pieņemama cēloņsakarība, ir uzskaitītas turpmākajā tabulā pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma: ļoti bieži (>1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk

Trombocitopēnija

Reti

Pazemināts hemoglobīna līmenis

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk

Hiperkaliēmija

Psihiskie traucējumi

Retāk

Nemiers

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Reibonis, galvassāpes

Retāk

Posturāls reibonis

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo

Reti

Troksnis ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Tahikardija, sirdsklauves

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

Pietvīkums, hipotensija

Reti

Cirkulators kolapss

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Klepus

Reti

Sausa rīkle, orofaringeālas sāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retāk

Sāpes vēderā, aizcietējums, slikta dūša

Reti

Gremošanas traucējumi, lūpu tūska, mēles bojājumi, caureja, sausa mute, gingivīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk

Paaugstināts AlAT, paaugstināts AsAT

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk

Eritēma

Reti

Angioedēma, sejas pietūkums, dermatīts, izsitumi, nātrene

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

Artralģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

Polakiūrija

Reti

Niktūrija, poliūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Reti

Erektīlā disfunkcija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk

Astēnija, nogurums, karstuma sajūta, perifēra tūska

Par nevēlamajām blakusparādībām, kas radās tikai vienam pacientam, ziņots biežuma grupā – reti.

Papildu informācija par atsevišķām sastāvdaļām

Ziņotās nevēlamās blakusparādības, lietojot vienu atsevišķu sastāvdaļu (enalaprilu vai lerkanidipīnu) var būt arī iespējamās Lercaprel nevēlamās blakusparādības, pat, ja tās nav novērotas klīniskajos pētījumos vai pēcreģistrācijas periodā.

Enalaprila monoterapija

Lietojot enalaprilu, ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk: anēmija (tai skaitā aplastiskā un hemolītiskā).

Reti: neitropēnija, pazemināts hemoglobīna līmenis, pazemināts hematokrīts, trombocitopēnija, agranulocitoze, kaulu smadzeņu nomākums, pancitopēnija, limfadenopātija, autoimūnas slimības.

Endokrīnie traucējumi

Nav zināmi: neatbilstošas antidiurētiskā hormona (ADH) sekrēcijas sindroms.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk: hipoglikēmija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nervu sistēmas un psihiskie traucējumi

Bieži: galvassāpes, depresija.

Retāk: apjukums, miegainība, bezmiegs, nervozitāte, parestēzija, vertigo.

Reti: patoloģiski sapņi, miega traucējumi.

Acu bojājumi

Ļoti bieži: neskaidra redze.

Sirds funkcijas un asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: reibonis.

Bieži: hipotensija (tai skaitā ortostatiskā hipotensija), sinkope, sāpes krūškurvī, sirds ritma traucējumi, stenokardija, tahikardija.

Retāk: ortostatiskā hipotensija, sirdsklauves, miokarda infarkts vai cerebrovaskulāra parādība*, iespējams sekundāri izteiktai hipotensijai pacientiem ar augstu risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Reti: Reino sindroms.

* Sastopamības rādītāji bija salīdzināmi ar rādītājiem klīnisko pētījumu placebo un aktīvas kontroles grupās.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži: klepus.

Bieži: aizdusa.

Retāk: iesnas, kakla iekaisums un aizsmakums, bronhospazma/astma.

Reti: plaušu infiltrāti, rinīts, alerģisks alveolīts/eozinofīlā pneimonija.

Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi

Ļoti bieži: slikta dūša.

Bieži: caureja, sāpes vēderā, garšas sajūtas izmaiņas.

Retāk: ileuss, pankreatīts, vemšana, gremošanas traucējumi, aizcietējums, anoreksija, kuņģa kairinājums, sausa mute, peptiska čūla.

Reti: stomatīts/aftozas čūlas, glosīts.

Ļoti reti: zarnu angioedēma.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Reti: aknu mazspēja, hepatīts – hepatocelulārs vai holestātisks, hepatīts, tai skaitā nekroze, holestāze (tai skaitā dzelte).

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: izsitumi, paaugstināta jutība/angioedēma: ziņots par sejas, ekstremitāšu, lūpu, mēles, rīkles un/vai balsenes angioedēmu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Retāk: diaforēze, nieze, nātrene, alopēcija.

Reti: erythema multiforme, Stīvensa-Džonsona sindroms, eksfoliatīvs dermatīts, toksiska epidermas nekrolīze, pemfigus, eritrodermija.

Ziņots par simptomu kompleksu, kas var ietvert dažas vai visas turpmāk minētās parādības – drudzis, serozīts, vaskulīts, mialģija/miozīts, artralģija/artrīts, pozitīvs ANA rezultāts, paātrināts EGĀ, eozinofīlija un leikocitoze. Var rasties izsitumi, fotosensibilizācija vai citas dermatoloģiskas izpausmes.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk: nieru darbības traucējumi, nieru mazspēja, proteinūrija.

Reti: oligūrija.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk: impotence.

Reti: ginekomastija.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: astēnija.

Bieži: nogurums.

Retāk: muskuļu krampji, pietvīkums, troksnis ausīs, savārgums, drudzis.

Izmeklējumi

Bieži: hiperkaliēmija, paaugstināts kreatinīna līmenis serumā.

Retāk: paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs, hiponatriēmija.

Reti: aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, bilirubīna līmeņa paaugstināšanās.

Lerkanidipīna monoterapija

Kontrolētos klīniskos pētījumos visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības bija galvassāpes, reibonis, perifēra tūska, tahikardija, sirdsklauves un pietvīkums, visas šīs parādības ir novērotas mazāk nekā 1 % pacientu.

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti: paaugstināta jutība.

Psihiskie traucējumi

Reti: miegainība.

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk: galvassāpes, reibonis.

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk: tahikardija, sirdsklauves.

Reti: stenokardija.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk: pietvīkums.

Ļoti reti: sinkope.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Reti: slikta dūša, gremošanas traucējumi, caureja, sāpes vēderā, vemšana.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Reti: izsitumi.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Reti: mialģija.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Reti: poliūrija.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk: perifēra tūska.

Reti: astēnija, nogurums.

Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti spontāni ziņojumi par šādām nevēlamām blakusparādībām, kas novērotas ļoti reti (<1/10 000): smaganu hipertrofija, atgriezeniska aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās serumā, hipotensija, bieža urinēšana un sāpes krūškurvī.

Daži dihidropiridīni reti var izraisīt lokālas prekordiālas sāpes vai stenokardiju. Ļoti reti pacientiem ar iepriekš esošu stenokardiju var būt biežākas vai smagākas šīs lēkmes. Var rasties atsevišķi miokarda infarkta gadījumi.

Lerkanidipīnam nav raksturīga nekāda nevēlama ietekme uz cukura līmeni asinīs vai lipīdu līmeni serumā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamajām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai Jersikas ielā 15, Rīga, LV 1003, Tālr.: +371 67078400, Fakss: +371 67078428, Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Pēcreģistrācijas periodā ir aprakstīti daži tīšas pārdozēšanas gadījumi, kuru dēļ pēc 100–1000 mg lielu enalaprila un lerkanidipīna devu lietošanas bija nepieciešama hospitalizācija. Ziņotie simptomi (pazemināts sistoliskais asinsspiediens, bradikardija, nemiers, miegainība un sāpes sānos) var būt arī lielās devās vienlaicīgi lietoto zāļu (piem., bēta blokatoru) dēļ.

Pārdozēšanas simptomi, lietojot tikai enalaprilu un lerkanidipīnu

Līdz šim, lietojot enalaprilu, ziņotā visizteiktākā pārdozēšanas izpausme ir izteikta hipotensija (sākas aptuveni sešas stundas pēc tablešu lietošanas) vienlaicīgi ar renīna-angiotensīna sistēmas blokādi un stuporu. Ar AKE inhibitoru pārdozēšanu saistītie simptomi var ietvert cirkulatoru šoku, elektrolītu līdzsvara traucējumus, nieru mazspēju, hiperventilāciju, tahikardiju, sirdsklauves, bradikardiju, reiboni, nemieru un klepu. Pēc attiecīgi 300 mg un 400 mg enalaprila lietošanas ziņots par 100 un 200 reizes augstāku enalaprilāta līmeni serumā, nekā novēro pēc terapeitisku devu lietošanas.

Tāpat kā ar citiem dihidropiridīniem, ir paredzams, ka lerkanidipīna pārdozēšana izraisīs perifēro asinsvadu pārmērīgu paplašināšanos kopā ar izteiktu hipotensiju un reflektoru tahikardiju.

Ārstēšana, pārdozējot tikai enalaprilu un lerkanidipīnu

Enalaprila pārdozēšanas ieteicamā ārstēšana ir intravenoza fizioloģiskā šķīduma infūzija. Ja rodas hipotensija, pacients ir jānovieto šoka pozīcijā. Var apsvērt arī ārstēšanu ar angiotensīna II infūziju un/vai intravenozi ievadāmiem kateholamīniem. Ja tabletes ir norītas nesen, nepieciešami enalaprila maleāta izvadīšanas pasākumi (piemēram, jāizraisa vemšana, jāskalo kuņģis un jāievada absorbenti vai nātrija sulfāts). Enalaprilātu no asinsrites iespējams izvadīt ar hemodialīzes palīdzību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pret terapiju rezistentas bradikardijas ārstēšanai ir indicēta elektrokardiostimulatora ievietošana. Pastāvīgi jākontrolē organisma stāvokļa galvenie rādītāji, elektrolītu un kreatinīna līmenis serumā.

Lerkanidipīna gadījumā, ja ir smaga hipotensija, bradikardija un bezsamaņa, lietderīgi var būt sirds-asinsvadu sistēmas darbību uzturoši pasākumi kopā ar intravenozu atropīna ievadīšanu, lai novērstu bradikardiju. Ņemot vērā lerkanidipīna ilgstošo farmakoloģisko iedarbību, zāles pārdozējošo pacientu sirds-asinsvadu sistēmas stāvoklis jākontrolē vismaz 24 stundas. Informācijas par dialīzes lietderību nav. Tā kā zāles ir ļoti lipofīlas, maz ticams, ka līmenis plazmā norādīs riska fāzes ilgumu. Dialīze nav būt neefektīva.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: AKE inhibitori un kalcija kanālu blokatori: enalaprils un lerkanidipīns.

ATĶ kods: C09BB02

Lercaprel ir AKE inhibitora (enalaprila) un kalcija kanālu blokatora (lerkanidipīna) – divu antihipertensīvu sastāvdaļu ar esenciālās hipertensijas pacientu asinsspiedienu kontrolējošu papildinošu darbības mehānismu – fiksēta kombinācija.

Enalaprils

Enalaprila maleāts ir enalaprila maleāta sāls – divu aminoskābju, L-alanīna un L-prolīna, atvasinājums. Angiotensīnu konvertējošais enzīms (AKE) ir peptidildipeptidāze, kas katalizē angiotensīna I pārvēršanos par vazopresoru vielu angiotensīnu II. Pēc uzsūkšanās enalaprils hidrolizējas līdz enalaprilātam, kas inhibē AKE. AKE inhibīcija plazmā pazemina angiotensīna II līmeni, kas izraisa renīna aktivitātes palielināšanos plazmā (jo tiek novērsta negatīvā atgriezeniskā saikne uz renīna atbrīvošanos) un aldosterona sekrēcijas samazināšanos.

Tā kā AKE ir identisks kināzei II, enalaprils var inhibēt arī spēcīgā vazopresorā peptīda bradikinīna noārdīšanos. Tomēr šī mehānisma nozīme saistībā ar enalaprila terapeitisko iedarbību joprojām nav skaidra.

Lai gan mehānisms, ar kura palīdzību enalaprils pazemina asinsspiedienu, galvenokārt ir saistīts ar renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas nomākumu, enalaprils pazemina asinsspiedienu pat pacientiem ar zemu renīna līmeni.

Enalaprila lietošana hipertensīviem pacientiem pazemina asinsspiedienu gan guļus uz muguras, gan stāvus, bez ievērojamas sirdsdarbības ātruma palielināšanās.

Simptomātiska posturāla hipotensija ir reta. Dažiem pacientiem optimālai asinsspiediena pazemināšanai var būt nepieciešama vairākas nedēļas ilga ārstēšana. Pēkšņa enalaprila lietošanas pārtraukšana nav bijusi saistīta ar strauju asinsspiediena paaugstināšanos.

Efektīva AKE aktivitātes inhibīcija parasti sākas 2–4 stundas pēc vienas enalaprila devas iekšķīgas lietošanas. Asinsspiedienu pazeminošā iedarbība parasti sākas vienu stundu pēc zāļu lietošanas, un asinsspiediena maksimālu pazemināšanos novēro 4–6 stundas pēc zāļu lietošanas. Iedarbības ilgums ir saistīts ar devu, bet, lietojot ieteicamajās devās, asinsspiedienu pazeminošā un hemodinamiskā iedarbība saglabājas vismaz 24 stundas.

Hemodinamikas pētījumos pacientiem ar esenciālu hipertensiju asinsspiediena pazemināšanos novēroja kopā ar perifēro artēriju pretestības samazināšanos un sirds minūtes tilpuma palielināšanos, kā arī nelielām sirdsdarbības ātruma izmaiņām vai bez tām. Pēc enalaprila lietošanas palielinājās asins plūsma nierēs, bet glomerulārās filtrācijas ātrums nemainījās. Pierādījumu par nātrija vai ūdens aizturi nebija. Tomēr pacientiem ar mazu glomerulārās filtrācijas ātrumu pirms ārstēšanas tas parasti palielinājās.

Īslaicīgos klīniskajos pētījumos pacientiem ar nieru slimībām un diabētu vai bez tā pēc enalaprila lietošanas novēroja albuminūrijas, ar urīnu izvadītā IgG un kopējā proteīna urīnā samazināšanos.

Divos plašos randomizētos, kontrolētos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) pētīja AKE inhibitora un angiotensīna II receptoru blokatora kombinācijas lietošanu.

ONTARGET bija pētījums, ko veica pacientiem ar sirds-asinsvadu vai smadzeņu asinsvadu slimību anamnēzē, vai 2. tipa cukura diabētu kopā ar pierādījumiem par mērķorgānu bojājumu anamnēzē. VA NEPHRON-D bija pētījums, kurā iesaistīja pacientus ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.

Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu iznākumiem, un mirstību, bet novēroja paaugstinātu hiperkaliēmijas, akūta nieru bojājuma un/vai hipotensijas risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecas arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotensīna II receptoru blokatoriem.

Tādēļ AKE inhibitorus un angiotensīna II receptoru blokatorus nedrīkst lietot vienlaicīgi pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bija pētījums, kas plānots, lai pārbaudītu ieguvumu no aliskirēna pievienošanas standarta terapijai ar AKE inhibitoru vai angiotensīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu slimību vai abām slimībām. Pētījums tika pārtraukts priekšlaicīgi paaugstināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Gan nāves sirds-asinsvadu cēloņa dēļ, gan insulti bija skaitliski daudz biežāki aliskirēna grupā nekā placebo grupā, kā arī par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmija, hipotensija un nieru darbības traucējumi) daudz biežāk ziņoja aliskirēna grupā nekā placebo grupā.

Lerkanidipīns

Lerkanidipīns ir dihidropiridīna grupas kalcija antagonists, kas inhibē kalcija ieplūdi caur šūnu membrānām sirds muskulī un gludajā muskulatūrā. Asinsspiedienu pazeminošās iedarbības mehānisms pamatojas uz tiešu asinsvadu gludās muskulatūras atslābinošu iedarbību, tādējādi samazinot kopējo perifēro pretestību. Neskatoties uz īso farmakokinētisko eliminācijas pusperiodu no plazmas, lerkanidipīnam ir raksturīga ilgstoša asinsspiedienu pazeminoša iedarbība lielā membrānu sadalījuma koeficienta dēļ, un lielās asinsvadu selektivitātes dēļ tam nav raksturīga negatīva inotropa iedarbība.

Tā kā lerkanidipīna izraisītā asinsvadu paplašināšanās notiek pakāpeniski, hipertensīviem pacientiem tikai retos gadījumos novēroja akūtu hipotensiju kopā ar reflektoru tahikardiju.

Tāpat kā pārējiem asimetriskajiem 1,4-dihidropiridīniem, lerkanidipīna asinsspiedienu pazeminošā iedarbība galvenokārt ir saistīta ar tā (S)-enantiomēru.

Enalaprils/lerkanidipīns

Šo aktīvo vielu kombinācijai ir papildinoša asinsspiedienu pazeminoša iedarbība, kas pazemina asinsspiedienu vairāk nekā katra sastāvdaļa atsevišķi.

Lercaprel 10 mg/10 mg

Pivotālā III fāzes dubultmaskētā, papildterapijas klīniskā pētījumā 342 pacientiem bez atbildes reakcijas uz 10 mg lerkanidipīna (definēta kā SDAS 95–114 mmHg un SSAS 140–189 mmHg) pēc 12 nedēļu ilgas dubultmaskētas ārstēšanas minimālais SSAS pazeminājās par 5,4 mmHg vairāk, lietojot 10 mg enalaprila/10 mg lerkanidipīna kombināciju, nekā lietojot 10 mg lerkanidipīna monoterapijas veidā (–7,7 mmHg, salīdzinot ar –2,3 mmHg; p<0,001). Lietojot kombināciju, arī minimālais SDAS pazeminājās par 2,8 mmHg vairāk, salīdzinot ar monoterapiju (-7,1 mmHg, salīdzinot ar -4,3 mmHg, p<0,001). Atbildes reakcijas rādītāji, lietojot kombinēto terapiju, bija būtiski augstāki nekā lietojot monoterapiju – 41 %, salīdzinot ar 24 % (p<0,001) SSAS un 35 %, salīdzinot ar 24 % (p=0,032) SDAS. Salīdzinot ar monoterapiju, lietojot kombinēto terapiju, nozīmīgi lielākam pacientu procentuālajam īpatsvaram normalizējās SSAS (39 %, salīdzinot ar 22 %, p<0,001) un SDAS (29 %, salīdzinot ar 19 %, p=0,023). Šī pētījuma atklātajā ilgstošajā novērojuma fāzē bija atļauta titrēšana līdz 20 mg enalaprila un 10 mg lerkanidipīna kombinācijai, ja asinsspiediens saglabājās >140/90 mmHg: titrēšana notika 133/221 pacientiem, un pēc titrēšanas SDAS normalizējas 1/3 šo pacientu.

Lercaprel 20 mg/10 mg

Pivotālā III fāzes dubultmaskētā, papildterapijas klīniskā pētījumā 327 pacientiem bez atbildes reakcijas uz 20 mg enalaprila (definēta kā SDAS 95–114 mmHg un SSAS 140–189 mmHg) pacientiem, kuri lietoja 20 mg enalaprila/10 mg lerkanidipīna panāca nozīmīgi lielāku minimālā SSAS pazemināšanos, salīdzinot ar monoterapiju (–9,8 mmHg, salīdzinot ar –6,7 mmHg; p<0,013), un minimālā SDAS pazemināšanos (–9,2 mmHg, salīdzinot ar –7,5 mmHg; p<0,015). Atbildes reakcijas rādītāji, lietojot kombinēto terapiju, nebija nozīmīgi lielāki nekā lietojot monoterapiju (SDAS 53 %, salīdzinot ar 43 %, p=0,076 un SSAS 41 %, salīdzinot ar 33 %, p=0,116) un pacientu, kuriem normalizējās SDAS un SSAS, procentuālais īpatsvars nebija nozīmīgi lielāks, lietojot kombinēto terapiju salīdzinājumā ar monoterapiju (attiecīgi 48 %, salīdzinot ar 37 %, p=0,055 un 33 %, salīdzinot ar 28 %, p=0,325).

Lercaprel 20 mg/20 mg

Placebo un aktīvi kontrolētā, randomizētā, dubultmaskētā faktoriāla plānojuma pētījumā, iesaistot 1 039 pacientus ar vidēji smagu hipertensiju (definēta kā ārsta kabinetā noteiktais SDAS 100-109 mmHg, SSAS < 180 mmHg un mājās noteiktais SDAS ≥ 85 mmHg), pacientiem, kuri lietoja 20 mg enalaprila/20 mg lerkanidipīna, bija nozīmīgi lielāka ārsta kabinetā un mājās noteiktā SDAS un SSAS pazemināšanās, salīdzinot ar placebo (p<0,001). Lietojot kombinēto terapiju 20 mg/20 mg devā, novēroja klīniski nozīmīgas minimālā ārsta kabinetā noteiktā SDAS izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli (–15,2 mmHg, n=113), nekā lietojot 20 mg enalaprila (–11,3 mmHg, p=0,004, n=113) vai 20 mg lerkanidipīna (–13,0 mmHg, p=0,092, n=113) monoterapijas veidā. Līdzīgi, lietojot kombinēto terapiju 20 mg/20 mg devā, novēroja klīniski nozīmīgas minimālā ārsta kabinetā noteiktā SSAS izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli (–19,2 mmHg), nekā lietojot 20 mg lerkanidipīna (–13,0 mmHg, p=0,002) vai 20 mg enalaprila (–15,3 mmHg, p=0,055) monoterapijas veidā. Klīniski nozīmīgas atšķirības novēroja arī mājās noteiktajā sistoliskajā un diastoliskajā asinsspiedienā. Lietojot 20 mg/20 mg kombinēto terapiju salīdzinājumā ar placebo grupu (p<0,001) un abām monoterapijas grupām (p<0,01) novēroja nozīmīgu atbildes reakcijas rādītāju palielināšanos attiecībā uz SDAS (75 %) un SSAS (71 %). Asinsspiediena normalizēšanos panāca lielākai pacientu procentuālajai daļai, kurus ārstēja ar kombinētu terapiju 20 mg/20 mg devā (42 %) nekā ar placebo (22 %).

Farmakokinētiskās īpašības

Enalaprila un lerkanidipīna vienlaicīgas lietošanas laikā farmakokinētiska mijiedarbība nav novērota.

Enalaprila farmakokinētika

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas enalaprils ātri uzsūcas, un enalaprila maksimālā koncentrācija serumā tiek sasniegta vienas stundas laikā. Pamatojoties uz urīnā atklāto daudzumu, enalaprila uzsūkšanās apjoms no iekšķīgi lietota enalaprila maleāta ir aptuveni 60 %. Iekšķīgi lietota enalaprila uzsūkšanos neietekmē uztura klātbūtne kuņģa-zarnu traktā.

Izkliede

Pēc uzsūkšanās iekšķīgi lietots enalaprils strauji un plaši hidrolizējas par enalaprilātu – spēcīgu angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru. Enalaprilāta maksimālā koncentrācija serumā rodas aptuveni 4 stundas pēc enalaprila maleāta devas iekšķīgas lietošanas. Enalaprilāta uzkrāšanās efektīvais pusperiods pēc vairāku enalaprila devu iekšķīgas lietošanas ir 11 stundas. Personām ar normālu nieru darbību enalaprilāta līdzsvara koncentrācija serumā tika sasniegta pēc četrām terapijas dienām.

Terapeitiski nozīmīgu koncentrāciju diapazonā enalaprilāta saistīšanās ar cilvēka plazmas proteīniem nepārsniedz 60 %.

Biotransformācija

Izņemot pārvēršanos par enalaprilātu, pierādījumu par nozīmīgu enalaprila metabolismu nav.

Eliminācija

Enalaprilāta ekskrēcija galvenokārt notiek caur nierēm. Galvenie metabolīti urīnā ir enalaprilāts, kas ir aptuveni 40 % devas, un neizmainīts enalaprils (aptuveni 20 %).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru mazspēju enalaprila un enalaprilāta iedarbība pastiprinās. Pacientiem ar vieglu un vidēji smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 40–60 ml/min) pēc 5 mg lietošanas vienu reizi dienā līdzsvara stāvoklī enalaprilāta AUC bija aptuveni divas reizes lielāks nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Smagu nieru darbības traucējumu gadījumā (kreatinīna klīrenss ≤ 30 ml/min) AUC palielinājās aptuveni 8 reizes. Enalaprilāta efektīvais eliminācijas pusperiods pēc vairāku enalaprila maleāta devu lietošanas šāda smaguma nieru mazspējas gadījumā ir ilgāks, un laiks līdz līdzsvara stāvokļa sasniegšanai pagarinās (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Enalaprilātu no kopējās asinsrites var izvadīt ar hemodialīzi. Dialīzes klīrenss ir 62 ml/min.

Barošana ar krūti

Piecām sievietēm pēcdzemdību periodā pēc vienas 20 mg devas iekšķīgas lietošanas vidējais maksimālais enalaprila līmenis pienā 4–6 stundas pēc devas lietošanas bija 1,7 µg/l (diapazons 0,54–5,9 µg/l). Vidējais maksimālais enalaprilāta līmenis bija 1,7 µg/l (diapazons 1,2–2,3 µg/l); maksimālo līmeni novēroja dažādos laikos 24 stundu periodā. Izmantojot maksimālā līmeņa pienā datus, aprēķinātais maksimāli uzņemtais daudzums tikai ar pienu barotam zīdainim varētu būt aptuveni 0,16 % no mātes lietotās devas, kas koriģēta pēc mātes ķermeņa masas. Sievietei, kura 11 mēnešus iekšķīgi lietoja 10 mg enalaprila dienā, enalaprila maksimālais līmenis pienā bija 2 µg/l 4 stundas pēc devas lietošanas, un enalaprilāta maksimālais līmenis pienā bija 0,75 µg/l aptuveni 9 stundas pēc devas lietošanas. Enalaprila un enalaprilāta kopējais pienā noteiktais daudzums 24 stundu periodā bija attiecīgi 1,44 µg/l un 0,63 µg/l piena. Enalaprilāta līmenis pienā nebija nosakāms (<0,2 µg/l) 4 stundas pēc vienas 5 mg enalaprila devas lietošanas vienai mātei un pēc 10 mg lietošanas divām mātēm; enalaprila līmenis netika noteikts.

Lerkanidipīna farmakokinētika

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas lerkanidipīns pilnībā uzsūcas un maksimālo līmeni plazmā sasniedz aptuveni pēc 1,5–3 stundām.

Divu lerkanidipīna enantiomēru līmenis plazmā ir līdzīgs – laiks līdz maksimālajai koncentrācijai plazmā ir vienāds, bet (S)-enantiomēra maksimālā koncentrācija plazmā un AUC ir aptuveni 1,2 reizes lielāks. Abu enantiomēru eliminācijas pusperiodi būtībā neatšķiras. In vivo abu enantiomēru interkonversija nav novērota.

Ņemot vērā augsto pirmā loka metabolismu, iekšķīgi lietota lerkanidipīna absolūtā biopieejamība tukšā dūšā ir aptuveni 10 %. Taču biopieejamība pēc lietošanas tukšā dūšā veseliem brīvprātīgiem samazinās līdz 1/3.

Lerkanidipīna biopieejamība pēc iekšķīgas lietošanas līdz 2 stundām pēc augsta taukvielu satura maltītes palielinās 4 reizes. Tādēļ zāles jālieto pirms maltītes.

Izkliede

Izkliede no plazmas audos un orgānos ir strauja un plaša.

Lerkanidipīna saistīšanās pakāpe ar plazmas proteīniem pārsniedz 98 %. Tā kā pacientiem ar smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem plazmā ir pazemināts proteīnu līmenis, aktīvās vielas brīvā frakcija var būt augstāka.

Biotransformācija

Lerkanidipīnu plaši metabolizē CYP3A4, un pamatviela nav konstatēta ne urīnā, ne izkārnījumos. Tas galvenokārt tiek pārvērsts par neaktīviem metabolītiem, un aptuveni 50 % devas tiek izvadīti ar urīnu.

In vitro eksperimentos ar cilvēka aknu mikrosomām novēroja, ka lerkanidipīns koncentrācijā, kas ir 160 un 40 reižu lielāka par to, kura tiek sasniegta plazmā pēc 20 mg lielas devas lietošanas, nedaudz inhibē divus enzīmus – CYP3A4 un CYP2D6.

Turklāt mijiedarbības pētījumi cilvēkiem liecina, ka lerkanidipīns nemaina midazolāma, tipiska CYP3A4 substrāta, vai metoprolola, tipiska CYP2D6 substrāta, līmeni plazmā. Tādēļ, lietojot terapeitiskās devās, nav paredzams, ka lerkanidipīns inhibēs CYP3A4 vai CYP2D6 metabolizēto zāļu biotransformāciju.

Eliminācija

Elimināciju būtībā nodrošina biotransformācija.

Aprēķinātais lerkanidipīna vidējais terminālais eliminācijas pusperiods ir 8–10 stundas, un, tā kā viela izteikti saistās ar lipīdu membrānām, terapeitiskā darbība ilgst 24 stundas. Pēc atkārtotas lietošanas uzkrāšanos organismā nenovēroja.

Linearitāte/nelinearitāte

Pēc iekšķīgas lietošanas lerkanidipīna līmenis plazmā nav tieši proporcionāls devas lielumam (nelineāra kinētika). Pēc 10, 20 vai 40 mg devas lietošanas laukums zem koncentrācijas plazmā līknes bija attiecībā 1:4:18, liecinot par progresējošu pirmā loka metabolisma piesātināšanos. Tādējādi, palielinot devu, palielinās biopieejamība.

Papildu informācija par speciālām pacientu grupām

Novērots, ka lerkanidipīna farmakokinētika gados vecākiem pacientiem un pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem ir līdzīga tai, kas novērota kopējā pacientu populācijā. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai no dialīzes atkarīgiem pacientiem organismā ir augstāka zāļu koncentrācija (aptuveni 70 %). Pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem var būt palielināta lerkanidipīna sistēmiskā biopieejamība, jo parasti aktīvā zāles plaši metabolizējas aknās.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Enalaprila/lerkanidipīna kombinācija

Enalaprila un lerkanidipīna fiksētās kombinācijas iespējamā toksicitāte tika pētīta ar žurkām pēc iekšķīgas lietošanas līdz 3 mēnešus un izmantojot divus genotoksicitātes testus. Kombinācija neizmainīja divu atsevišķo sastāvdaļu toksikoloģisko profilu.

Par atsevišķām sastāvdaļām – enalaprilu un lerkanidipīnu – ir šādi dati.

Enalaprils

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamo kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkiem.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi liecina, ka enalaprils neietekmē žurku fertilitāti un reprodukcijas spēju un nav teratogēns. Pētījumā, kurā žurku mātītes saņēma zāles pirms pārošanās un visu grūsnības laiku, novēroja žurku mazuļu mirstības sastopamības palielināšanos laktācijas periodā. Sastāvdaļa šķērsoja placentu un izdalījās pienā. Novērots, ka angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitori kā zāļu grupa nevēlami ietekmē augļa vēlīno attīstību, izraisot augļa bojāeju un iedzimtus defektus, īpaši ietekmējot galvaskausu. Ziņots arī par fetotoksicitāti, intrauterīnās augšanas aizkavēšanu un ductus arteriousus noslēgšanos. Uzskata, ka šīs attīstības anomālijas daļēji ir saistītas ar tiešu AKE inhibitoru ietekmi uz augļa renīna-angiotensīna sistēmu un daļēji ar išēmiju, ko izraisa mātes hipotensija un samazināta asiņu plūsma no placentas uz augli, un tā apgāde ar skābekli un barības vielām.

Lerkanidipīns

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamo kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkiem.

Ilgstošos pētījumos ar žurkām un suņiem novērotā būtiskā iedarbība bija tieši vai netieši saistīta ar zināmu kalcija antagonistu lielu devu iedarbību, kas pārsvarā atspoguļoja pārmērīgu farmakodinamisko aktivitāti.

Ārstēšana ar lerkanidipīnu neietekmēja žurku fertilitāti vai vispārējo reprodukcijas spēju, bet lielās devās izraisīja pirms un pēcimplantācijas bojāeju un augļa attīstības aizkavēšanos. Pierādījumu par jebkādu teratogēnu ietekmi uz žurkām un trušiem nebija, bet citi dihidropiridīni dzīvniekiem ir bijuši teratogēni. Lietojot lielās devās (12 mg/kg dienā) atnešanās laikā, lerkanidipīns izraisīja distociju.

Lerkanidipīna un/vai tā metabolītu izkliede grūsnu dzīvnieku organismā un tā izdalīšanās pienā nav pētīta.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

Palīgvielu saraksts

Kodols

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliska celuloze

Cietes nātrija glikolāts, A tipa

Povidons K30

Nātrija hidrogēnkarbonāts

Magnija stearāts

Apvalks

Hipromeloze 5 cP

Titāna dioksīds (E171)

Talks

Makrogols 6000

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma. Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Poliamīda-alumīnija-PVH/alumīnija blisteris

Iepakojumā 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 un 100 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Recordati Ireland Limited

Raheens East

Ringaskiddy

Co. Cork

Īrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

08-0193

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2006. gada jūlijs.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2014. gada decembris.

SASKAŅOTS ZVA 14-05-2015

PAGE 1

ZA 10 mg/10 mg_rev_Dec 2014