Lercapin Ace

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Lercapin Ace 20 mg/20 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 20 mg enalaprila maleāta (Enalaprili maleas) (atbilst 15,29 mg enalaprila) un 20 mg lerkanidipīna hidrohlorīda (Lercanidipini hydrochloridum) (atbilst 18,88 mg lerkanidipīna).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra tablete satur 204 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Oranžas apaļas, abpusēji izliektas tabletes 12 mm diametrā.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Esenciālas hipertensijas ārstēšana aizstājterapijas veidā pieaugušiem pacientiem, kam asinsspiediens tiek pietiekami kontrolēts, vienlaicīgi atsevišķi lietojot 20 mg enalaprila un 20 mg lerkanidipīna tabletes.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā deva ir viena tablete vienu reizi dienā vismaz 15 minūtes pirms ēšanas.

Gados vecāki pacienti

Deva ir atkarīga no pacienta nieru darbības (skatīt “Pacienti ar nieru darbības traucējumiem”).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrensu < 30 ml/min) un dializējamiem pacientiem Lercapin Ace ir kontrindicēts (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, sākot lietot preparātu, nepieciešama īpaša piesardzība.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Smagu aknu darbības traucējumu gadījumā Lercapin Ace ir kontrindicēts. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, sākot lietot preparātu, nepieciešama īpaša piesardzība.

Pediatriskā populācija

Pediatriskajā populācijā Lercapin Ace nav piemērots lietošanai hipertensijas indikāciju gadījumā.

Lietošanas veids

Pirms rīkošanās ar šīm zālēm vai to lietošanas jāievēro piesardzība.

Tabletes vislabāk lietot no rīta, vismaz 15 minūtes pirms brokastīm.

Preparātu nevajadzētu lietot kopā ar greipfrūtu sulu (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Lercapin Ace nav atļauts lietot:

pacientiem ar paaugstinātu jutību pret jebkuru AKE inhibitoru, dihidropiridīnu grupas kalcija kanālu blokatoru vai jebkuru citu šo zāļu sastāvdaļu;

pacientiem, kuriem anamnēzē ir angioedēma, kas saistīta ar AKE inhibitoru lietošanu;

pacientiem ar pārmantotu vai idiopātisku angioedēmu;

grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu);

pacientiem ar kreisā kambara izplūdes trakta obstrukciju, tostarp aortas stenozi;

pacientiem ar neārstēta sastrēguma sirds mazspēju;

pacientiem ar nestabilu stenokardiju;

pirmajā mēnesī pēc miokarda infarkta;

pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrensu < 30 ml/min), tostarp dializējamiem pacientiem;

pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem;

vienlaikus ar:

spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (skatīt 4.5. apakšpunktu);

ciklosporīniem (skatīt 4.5. apakšpunktu);

greipfrūtu sulu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m²) Lercapin Ace vienlaicīga lietošana ar aliskirēnu saturošām zālēm ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Simptomātiska hipotensija

Pacientiem, kam nav hipertensijas komplikāciju, simptomātiska hipotensija ir reti. Enalaprila lietošanas laikā simptomātiska hipotensija vairāk ir iespējama pacientiem ar cirkulējošā intravaskulāra šķidruma tilpuma deficītu, ko izraisījusi diurētisko līdzekļu lietošana, diēta ar ierobežotu sāls daudzumu, dialīze, caureja vai vemšana (skatīt 4.5. apakšpunktu). Simptomātiska hipotensija ir novērota pacientiem ar sirds mazspēju ar vai bez asociētu nieru mazspēju.. Tā visvairāk ir iespējama pacientiem ar smagas pakāpes sirds mazspēju, ko izraisījusi lielu cilpas diurētisko līdzekļu devu lietošana, hiponatriēmija vai funkcionāli nieru darbības traucējumi. Šādu pacientu ārstēšana jāsāk ārsta uzraudzībā, turklāt vienmēr, kad tiek pielāgota enalaprila un/vai diurētiskā līdzekļa deva, pacienti rūpīgi jānovēro. Tas pats var būt attiecināms uz pacientiem ar sirds išēmisku vai smadzeņu asinsvadu slimību, jo pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.

Ja rodas hipotensija, pacients ir jānogulda uz muguras un pēc nepieciešamības intravenozi jāievada fizioloģiskais šķīdums. Pārejošahipotensijas reakcija, nav kontrindikācija nākamo devu lietošanai, un parasti tās bez grūtībām ir iespējams lietot pēc tam, kad pēc cirkulējošā šķidruma tilpuma palielināšanas ir paaugstinājies asinsspiediens.

Dažiem pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju un normālu vai zemu asinsspiedienu pēc enalaprila lietošanas sistēmiskais asinsspiediens var turpināt pazemināties. Šī parādība ir paredzama, un tās dēļ ārstēšana parasti nav jāpārtrauc. Ja hipotensija kļūst simptomātiska, var būt jāsamazina diurētiskā līdzekļa un/vai enalaprila deva un/vai jāpārtrauc viena vai abu preparātu lietošana.

Sinusa mezgla vājuma sindroms

Īpašu piesardzību ieteicams ievērot, ja lerkanidipīns tiek lietots pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu (ja netiek izmantots elektrokardiostimulators).

Sirds kreisā kambara disfunkcija un sirds išēmiskā slimība

Lai gan kontrolētos hemodinamikas pētījumos nav atklāti sirds kambaru darbības traucējumi, ir jāievēro piesardzība, ar kalcija kanālu blokatoriem ārstējot pacientus, kam ir sirds kreisā kambara disfunkcija. Tiek uzskatīts, ka pacientiem ar išēmisku sirds slimību dažu īslaicīgas iedarbības dihidropiridīnu lietošanas laikā ir palielināts sirds-asinsvadu sistēmas patoloģiju risks. Lai gan lerkanidipīnam ir raksturīga ilgstoša iedarbība, ārstējot šādus pacientus, ieteicams ievērot piesardzību.

Daži dihidropiridīni retos gadījumos var izraisīt prekordiālas sāpes vai stenokardiju. Ļoti retos gadījumos pacientiem, kam jau ir stenokardija, var palielināties tās lēkmju biežums, ilgums vai smagums. Atsevišķos gadījumos ir novērots miokarda infarkts (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Lietošana nieru darbības traucējumu gadījumos

Īpaša piesardzība nepieciešama, kad enalaprila lietošana tiek sākta pacientiem ar viegliem vai vidējiem nieru darbības traucējumiem. Parastā medicīniskā prakse ietver regulāru kālija jonu un kreatinīna līmeņa kontroli šo pacientu serumā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Saistībā ar enalaprila lietošanu ir aprakstīta nieru mazspēja, lielākoties pacientiem, kam ir smaga sirds mazspēja vai vienlaicīga nieru slimība, tostarp nieru artēriju stenoze. Ja ar enalaprila lietošanu saistīta nieru mazspēja laikus tiek atklāta un ārstēta, tā parasti ir atgriezeniska.

Dažiem hipertensīviem pacientiem, kam nav jau esošas nieru slimības pazīmju, pēc enalaprila lietošanas vienlaicīgi ar diurētisku līdzekli asinīs ir paaugstinājies urīnvielas un kreatinīna līmenis. Var būt jāsamazina enalaprila deva un/vai jāpārtrauc diurētiskā līdzekļa lietošana. Šādos gadījumos jāpārbauda vienlaicīgas nieru artēriju stenozes iespējamība (skatīt 4.4. apakšpunktu “Renovaskulāra hipertensija”).

Renovaskulāra hipertensija

Ja pacienti, kam ir abpusēja nieru artēriju stenoze vai vienīgās funkcionējošās nieres artērijas stenoze, tiek ārstēti ar AKE inhibitoriem, viņiem ir lielāks hipotensijas un nieru nepietiekamības risks. Nieru funkcijas zudums ir iespējams pat tad, ja rodas tikai nelielas serumā esošā kreatinīna līmeņa pārmaiņas. Šādus pacientus ciešā ārsta uzraudzībā jāsāk ārstēt ar mazām, rūpīgi titrētām zāļu devām, vienlaicīgi uzraugot nieru darbību.

Nieru transplantācija

Nav pieredzes par lerkanidipīna vai enalaprila lietošanu pacientiem, kam nesen transplantēta niere. Tādēļ ārstēšana ar Lercapin Ace nav ieteicama.

Aknu mazspēja

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem var pastiprināties lerkanidipīna asinsspiedienu pazeminošā iedarbība.

Retos gadījumos AKE inhibitoru lietošana ir bijusi saistīta ar sindromu, kas sākas ar holestātisku dzelti vai hepatītu un progresē līdz zibensveida aknu nekrozei un dažkārt pat nāvei. Šī sindroma mehānisms nav izprasts. AKE inhibitorus saņēmušiem pacientiem, kam attīstās dzelte vai izteikti paaugstinās aknu enzīmu līmenis, ir jāpārtrauc AKE inhibitoru lietošana un jānodrošina atbilstoša medicīniska kontrole.

Neitropēnija/agranulocitoze

AKE inhibitorus saņēmušiem pacientiem ir aprakstīta neitropēnija/agranulocitoze, trombocitopēnija un anēmija. Pacientiem ar normālu nieru darbību, kuriem nav citu komplikācijas izraisošu faktoru, neitropēnija rodas reti. Enalaprils ārkārtīgi piesardzīgi jālieto pacientiem ar kolagēnām asinsvadu slimībām, pacientiem, kas tiek ārstēti ar imūnsistēmas darbību nomācošām zālēm vai allopurinolu/prokaīnamīdu, kā arī šādu komplikāciju izraisošu faktoru kombināciju gadījumos (īpaši tad, ja pacientam jau ir nieru darbības traucējumi). Dažiem šādiem pacientiem ir attīstījušās smagas infekcijas, kas dažos gadījumos nereaģēja uz intensīvu ārstēšanu ar antibiotiskajiem līdzekļiem. Ja šādiem pacientiem tiek lietots enalaprils, ieteicams periodiski kontrolēt leikocītu skaitu un jālūdz, lai pacienti ziņo par jebkurām infekcijas pazīmēm.

Paaugstināta jutība/angioedēma

Ar AKE inhibitoriem (arī enalaprilu) ārstētajiem pacientiem ir aprakstīta sejas, ekstremitāšu, lūpu, mēles, rīkles un/vai balsenes angioedēma. Tā ir iespējama jebkurā ārstēšanas stadijā. Šādos gadījumos enalaprila lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk piemēroti kontroles pasākumi, lai pirms pacienta izrakstīšanas no stacionāra nodrošinātu pilnīgu simptomu izzušanu. Pat ja tūska ir skārusi tikai mēli un nav elpošanas traucējumu, pacienti var būt ilgstoši jānovēro, jo ārstēšana ar prethistamīna līdzekļiem un kortikosteroīdiem var nebūt pietiekami iedarbīga.

Ļoti reti ir aprakstīti ar balsenes vai mēles angioedēmu saistīti nāves gadījumi. Pacientiem, kam tūska ir skārusi mēli, rīkli vai balseni, var aizsprostoties elpceļi (īpaši pacientiem, kam anamnēzē ir ķirurģiskas elpceļu operācijas).

Ja tūska skārusi mēli, rīkli vai balseni un var izraisīt elpceļu aizsprostošanos, nekavējoties jāsāk piemērota terapija, piemēram, subkutāni ievadot 0,3–0,5 ml epinefrīna šķīduma attiecībā 1 : 1000, un/vai pasākumi elpceļu caurlaidības nodrošināšanai.

AKE inhibitorus saņēmušiem melnādainiem pacientiem angioedēma ir aprakstīta biežāk nekā pacientiem ar citu ādas krāsu.

Pacientiem, kuriem anamnēzē ir angioedēma, kas nav saistīta ar AKE inhibitoru lietošanu, pēc to saņemšanas var būt lielāks angioedēmas risks. (Skatīt 4.3. apakšpunktu)

Anafilaktoīdas reakcijas, desensibilizējot pret plēvspārņu indi

Retos gadījumos pacientiem, kas AKE inhibitorus ir saņēmuši laikā, kad viņi tiek desensibilizēti pret plēvspārņu indi, ir bijušas dzīvību apdraudošas anafilaktoīdas reakcijas. No šādām reakcijām bija iespējams izvairīties, pirms katras desensibilizācijas procedūras uz laiku pārtraucot ārstēšanu ar AKE inhibitoriem.

Anafilaktoīdas reakcijas MBL aferēzes laikā

Retos gadījumos pacientiem, kas lieto AKE inhibitorus, maza blīvuma lipoproteīnu (MBL) aferēzes laikā izmantojot dekstrāna sulfātu, ir novērotas dzīvībai bīstamas anafilaktoīdas reakcijas. No šīm reakcijām bija iespējams izvairīties, pirms katras aferēzes procedūras uz laiku pārtraucot ārstēšanu ar AKE inhibitoriem.

Hipoglikēmija

Diabēta slimnieki, kas tiek ārstēti ar perorālajiem pretdiabēta līdzekļiem vai insulīnu un sāk lietot AKE inhibitorus, rūpīgi jānovēro attiecībā uz hipoglikēmiju, īpaši vienlaicīgas lietošanas pirmajā mēnesī. (Skatīt 4.5. apakšpunktu.)

Klepus

AKE inhibitoru lietošanas laikā ir aprakstīts klepus. Raksturīgi, ka klepus ir neproduktīvs, pastāvīgs un izzūd, kad pārtraukta ārstēšana. Saistībā ar klepus diferenciāldiagnozes noteikšanu jāapsver AKE inhibitoru lietošanas izraisīta klepus iespējamība.

Ķirurģiskas operācijas/anestēzija

Pacientiem, kam tiek izdarītas plašas ķirurģiskas operācijas vai izmantota narkoze ar hipotensiju izraisošiem preparātiem, enalaprils pēc kompensējošas renīna atbrīvošanās bloķē angiotensīna II veidošanos. Ja tiek uzskatīts, ka hipotensiju ir izraisījis šis mehānisms, to ir iespējams novērst, palielinot cirkulējošā intravaskulāra šķidruma tilpumu.

Hiperkaliēmija

Dažiem ar AKE inhibitoriem, tostarp enalaprilu, ārstētajiem pacientiem ir novērota kālija līmeņa paaugstināšanās serumā. Hiperkaliēmijas attīstības riska faktori ir nieru mazspēja, nieru darbības pasliktināšanās, vecums (vairāk par 70 gadiem), cukura diabēts, blakusslimības (īpaši organisma dehidratācija, akūta sirds dekompensācija vai metaboliska acidoze), vienlaicīga kāliju aizturošo diurētisko līdzekļu (piemēram, spironolaktona, eplerenona, triamterēna vai amilorīda) lietošana, kāliju saturošu uztura bagātinātāju vai sāls aizvietotāju lietošana, kā arī citu zāļu (piemēram, heparīna) lietošana, kas saistīta ar kālija līmeņa paaugstināšanos serumā. Kāliju saturošu uztura bagātinātāju, kāliju aizturošo diurētisko līdzekļu vai kāliju saturošu sāls aizvietotāju lietošana var izraisīt nozīmīgu kālija līmeņa paaugstināšanos serumā (īpaši pacientiem ar nieru darbības traucējumiem). Hiperkaliēmija var izraisīt nopietnas, dažkārt letālas aritmijas. Ja enalaprila un jebkura iepriekšminētā preparāta vienlaicīga lietošana tiek uzskatīta par piemērotu, tie jālieto piesardzīgi, bieži kontrolējot kālija līmeni serumā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Litija preparāti

Litija preparātu un enalaprila kombinācija parasti nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Divkārša renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas jeb RAAS blokāde

Ir pierādījumi, ka vienlaicīga lietošana ar AKE inhibitoriem, angiotensīna II receptoru blokatoriem vai aliskirēnu paaugstina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ divkārša RAAS blokāde, lietojot AKE inhibitoru, angiotensīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna kombināciju, nav ieteicama.

Ja divkāršās blokādes terapija ir uzskatīta par absolūti nepieciešamu, to drīkst veikt tikai veselības aprūpes speciālistu uzraudzībā, un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens.

AKE inhibitorus un angiotensīna II receptoru blokatorus nedrīkst lietot vienlaicīgi pacientiem ar diabētisko nefropātiju.

CYP3A4 induktori

CYP3A4 induktori, piemēram, pretkrampju līdzekļi (kā fenitoīns vai karbamazepīns) un rifampicīns var pazemināt lerkanidipīna līmeni serumā, tādēļ šīs aktīvās vielas efektivitāte var būt mazāka par paredzēto (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Etniskās atšķirības

Tāpat kā citi AKE inhibitori, enalaprils melnādainiem pacientiem asinsspiedienu pazemina acīmredzami mazāk nekā citas ādas krāsas pacientiem – iespējams, tādēļ, ka melnādaino pacientu populācijā bieži ir pazemināts renīna līmenis plazmā.

Grūtniecība

Grūtniecības laikā Lercapin Ace nav ieteicams.

Grūtniecības laikā nav atļauts sākt ārstēšanu ar AKE inhibitoriem, piemēram, enalaprilu. Ja vien turpmāka ārstēšana ar AKE inhibitoriem nav uzskatāma par neaizstājamu, pacientēm, kas plāno grūtniecību, jāordinē alternatīva hipertensijas terapija ar preparātiem, par kuriem ir pierādīts, ka to lietošana grūtniecības laikā ir droša. Pēc tam kad ir konstatēta grūtniecības iestāšanās, ārstēšana ar AKE inhibitoriem nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk piemērota alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

Grūtniecēm vai sievietēm, kurām var būt iestājusies grūtniecība, nav ieteicams lietot arī lerkanidipīnu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Krūts barošanas periodā Lercapin Ace lietošana nav ieteicama (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Preparāta aktīvo vielu kombinācijas lietošanas drošums un efektivitāte bērniem nav noteikta.

Alkohols

Jāizvairās no alkoholisko dzērienu lietošanas, jo tā var pastiprināt asinsvadus paplašinošo prethipertensijas līdzekļu iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Laktoze

Lercapin Ace nav atļauts lietot pacientiem ar retām iedzimtām patoloģijām, kurām raksturīga galaktozes nepanesība, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes absorbcijas patoloģijām.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Lercapin Ace asinsspiedienu pazeminošo iedarbību var pastiprināt citas asinsspiedienu pazeminošās zāles, piemēram, diurētiskie līdzekļi, beta blokatori, alfa blokatori un citas vielas.

Turklāt pēc vienas vai otras kombinētā preparāta aktīvās vielas lietošanas ir novērota tālāk aprakstītā mijiedarbība.

Enalaprila maleāts

Divkārša renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas jeb RAAS blokāde

Klīnisko pētījumu dati liecina, ka dubultā renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) blokāde, lietojot AKE inhibitorus, angiotensīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu kombinācijā ir saistīta ar palielinātu nevēlamo blakusparādību, tādu kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājinātu nieru funkciju (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu.(skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Kāliju aizturošie diurētiskie līdzekļi vai kāliju saturošie uztura bagātinātāji

AKE inhibitori samazina diurētisko līdzekļu izraisītu kālija zudumu. Kāliju aizturošo diurētisko līdzekļu (piemēram, spironolaktona, eplerenona, triamterēna vai amilorīda), kāliju saturošo uztura bagātinātāju vai sāls aizvietotāju lietošana var ievērojami palielināt kālija jonu koncentrāciju serumā. Ja diagnosticētas hipokaliēmijas dēļ ir indicēta vienlaicīga šo preparātu lietošana, jāievēro piesardzība un bieži jākontrolē kālija līmenis serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Diurētiskie līdzekļi (tiazīdu grupas vai cilpas)

Kad enalaprila lietošana tiek sākta pēc ārstēšanas ar lielām diurētisko līdzekļu devām, var rasties cirkulējošā tilpuma deficīts un hipotensijas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu). Hipotensiju izraisošo iedarbību ir iespējams vājināt, pārtraucot diurētiskā līdzekļa lietošanu, palielinot cirkulējošo tilpumu vai uzņemto sāļu daudzumu vai uzsākot ārstēšanu ar mazām enalaprila devām.

Citi prethipertensijas līdzekļi

Vienlaicīga šo līdzekļu lietošana var pastiprināt enalaprila asinsspiedienu pazeminošo iedarbību. Vienlaicīga nitroglicerīna un citu nitrātu vai asinsvadus paplašinošo līdzekļu lietošana var vēl vairāk pazemināt asinsspiedienu.

Litija preparāti

Pēc vienlaicīgas litija preparātu un AKE inhibitoru lietošanas ir aprakstīta atgriezeniska litija līmeņa paaugstināšanās serumā un litija toksicitātes pastiprināšanās. Vienlaicīga tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu un AKE inhibitoru lietošana var vēl vairāk paaugstināt litija līmeni un palielināt tā toksicitāti. Enalaprilu lietot kopā ar litija preparātiem nav ieteicams, tomēr, ja ir pierādīta kombinētas lietošanas nepieciešamība, ir rūpīgi jākontrolē litija līmenis serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tricikliskie antidepresanti, antipsihotiskie līdzekļi un anestēzijas vai narkotiskie līdzekļi

Vienlaicīga AKE inhibitoru un dažu anestēzijas līdzekļu, triciklisko antidepresantu vai antipsihotisko līdzekļu lietošana var izraisīt vēl izteiktāku asinsspiediena pazemināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), tostarp selektīvie ciklooksigenāzes-2 jeb COX-2 inhibitori

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), kā arī selektīvie ciklooksigenāzes-2 jeb COX-2 inhibitori var vājināt diurētisko līdzekļu un citu prethipertensijas zāļu iedarbību. Tas nozīmē, ka NPL, tostarp selektīvie COX-2 inhibitori, var vājināt angiotensīna II receptoru antagonistu vai AKE inhibitoru asinsspiedienu pazeminošo iedarbību.

Vienlaicīgi lietotiem NPL (arī COX-2 inhibitoriem) un angiotensīna II receptoru antagonistiem vai AKE inhibitoriem ir raksturīga papildinoša iedarbība uz kālija līmeņa palielināšanos serumā, un tā var izraisīt nieru darbības pasliktināšanos. Parasti šādas parādības ir atgriezeniskas. Retos gadījumos ir iespējama akūta nieru mazspēja, īpaši pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, piemēram, gados vecākiem pacientiem vai pacientiem ar cirkulējošā šķidruma tilpuma samazināšanos, arī pacientiem, kas tiek ārstēti ar diurētiskajiem līdzekļiem. Tādēļ pacientiem, kam ir nieru darbības traucējumi, šādas kombinācijas jāordinē piesardzīgi. Pacientiem jānodrošina pietiekama organisma hidratācija un jāapsver nepieciešamība pēc vienlaicīgas terapijas sākšanas un periodiski arī vēlāk kontrolēt nieru darbību.

Zelta preparāti

Pacientiem, kas vienlaicīgi tiek ārstēti ar injicējamajiem zelta preparātiem (nātrija aurotiomaleātu) un AKE inhibitoriem (arī enalaprilu), retos gadījumos ir aprakstītas nitritoīdas reakcijas (to simptomi ir sejas pietvīkums, slikta dūša, vemšana un hipotensija).

Simpatomimētiskie līdzekļi

Simpatomimētiskie līdzekļi var vājināt AKE inhibitoru asinsspiedienu pazeminošo iedarbību.

Pretdiabēta līdzekļi

Epidemioloģisko pētījumu rezultāti liek uzskatīt, ka vienlaicīga AKE inhibitoru un pretdiabēta zāļu (insulīnu un perorālo hipoglikemizējošo līdzekļu) lietošana var pastiprināt glikozes līmeni pazeminošo iedarbību un radīt hipoglikēmijas risku. Šī parādība vairāk ir iespējama pirmo kombinētās terapijas nedēļu laikā un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

(skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Alkohols

Etilspirts pastiprina AKE inhibitoru asinsspiedienu pazeminošo iedarbību.

Acetilsalicilskābe, trombolītiskie līdzekļi un β‑blokatori

Enalaprilu ir iespējams droši lietot kopā ar acetilsalicilskābi (kardioloģiskās devās), trombolītiskajiem līdzekļiem un β‑blokatoriem.

Lerkanidipīns

CYP3A4 inhibitori

Tā kā lerkanidipīnu metabolizē enzīms CYP3A4, vienlaikus ordinēti CYP3A4 inhibitori vai induktori var mijiedarboties ar lerkanidipīna metabolismu un ekskrēciju.

Lerkanidipīna un spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola, itrakonazola, ritonavira, eritromicīna vai troleandomicīna) kombināciju lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Mijiedarbības pētījumā par spēcīgo CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu ir novērota izteikta lerkanidipīna līmeņa paaugstināšanās plazmā (15 reižu palielinājās laukums zem koncentrācijas līknes jeb AUC, un astoņas reizes palielinājās lerkanidipīna s-enantiomēra C_max).

Ciklosporīni

Nav atļauta vienlaicīga ciklosporīnu un lerkanidipīna lietošana (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pēc vienlaicīgas lietošanas ir novērota abu aktīvo vielu līmeņa paaugstināšanās plazmā. Pētījumā ar gados jauniem veseliem brīvprātīgajiem ciklosporīnu lietošana trīs stundas pēc lerkanidipīna lietošanas neizraisīja tā līmeņa pārmaiņas plazmā, tomēr ciklosporīna AUC palielinājās par 27 %. Pēc vienlaicīgas lerkanidipīna un ciklosporīnu lietošanas trīskārtīgi paaugstinājās lerkanidipīna līmenis plazmā un par 21 % palielinājās ciklosporīna AUC.

Greipfrūtu sula

Lerkanidipīnu nav atļauts lietot kopā ar greipfrūtu sulu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Tāpat kā ar citiem dihidropiridīniem, greipfrūtu sula var inhibēt lerkanidipīna metabolismu, un tas savukārt var palielināt tā sistēmisko pieejamību un pastiprināt asinsspiedienu pazeminošo iedarbību.

Alkohols

Jāizvairās no alkoholisko dzērienu lietošanas, jo tā var pastiprināt asinsvadus paplašinošo prethipertensijas līdzekļu iedarbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

CYP3A4 substrāti

Vienlaicīgi ordinējot lerkanidipīnu un citus CYP3A4 substrātus, piemēram, terfenadīnu, astemizolu un III grupas antiaritmiskos līdzekļus, kā amiodaronu vai hinidīnu, jāievēro piesardzība.

CYP3A4 induktori

Vienlaicīgi ar CYP3A4 induktoriem, piemēram, pretkrampju līdzekļiem (kā fenitoīnu vai karbamazepīnu), un rifampicīnu lerkanidipīns jālieto piesardzīgi, jo var vājināties tā asinsspiedienu pazeminošā iedarbība. Tādēļ biežāk nekā parasti jākontrolē pacienta asinsspiediens.

Digoksīns

Pēc vienlaicīgas 20 mg lielu lerkanidipīna devu lietošanas pacientiem, kas ir ilgstoši ārstēti ar β-metildigoksīnu, farmakokinētiskas mijiedarbības pazīmes nav novērotas. Veseliem brīvprātīgajiem, kas pēc 20 mg lielas lerkanidipīna devas saņēma digoksīnu, tika novērota tā C_max palielināšanās vidēji par 33 %, tomēr nozīmīgas AUC vai nieru klīrensa pārmaiņas netika novērotas. Pacienti, kas vienlaicīgi saņem digoksīnu, rūpīgi jānovēro attiecībā uz tā toksicitātes izpausmēm.

Midazolāms

Gados vecākiem brīvprātīgajiem perorāla 20 mg lielu midazolāma devu lietošana par aptuveni 40 % pastiprināja lerkanidipīna uzsūkšanos, kā arī samazināja tās ātrumu (t_max aizkavējās no 1,75 līdz 3 stundām). Midazolāma koncentrācijas pārmaiņas netika novērotas.

Metoprolols

Kad lerkanidipīns tika lietots vienlaicīgi ar metoprololu (β-blokatoru, ko galvenokārt eliminē aknas), tā biopieejamība nemainījās, bet lerkanidipīna biopieejamība samazinājās par 50 %. Šī parādība ir iespējama tādēļ, ka β-blokatori, kā arī citas šīs grupas zāles var samazināt asiņu plūsmu aknās. Tomēr lerkanidipīna lietošana vienlaicīgi ar β-adrenerģisko receptoru blokatoriem ir droša.

Cimetidīns

Vienlaicīga 800 mg lielu cimetidīna dienas devu lietošana neizraisa nozīmīgas lerkanidipīna līmeņa pārmaiņas plazmā, tomēr lielāku devu lietošanas laikā jāievēro piesardzība, jo var palielināties lerkanidipīna biopieejamība un pastiprināties tā asinsspiedienu pazeminošā iedarbība.

Fluoksetīns

Ar veseliem 65 ± 7 (vidēji ± SN) gadus veciem brīvprātīgajiem veiktā CYP2D6 un CYP3A4 inhibitora fluoksetīna mijiedarbības pētījumā netika novērotas klīniski nozīmīgas lerkanidipīna farmakokinētikas pārmaiņas.

Simvastatīns

Pēc atkārtotas 20 mg lielu lerkanidipīna devu lietošanas kopā ar 40 mg lielām simvastatīna devām nozīmīgas lerkanidipīna AUC pārmaiņas netika novērotas, bet simvastatīna un tā galvenā aktīvā metabolīta (β-hidroksiskābes) AUC palielinājās attiecīgi par 56 un 28 %. Ir maz ticams, ka šādas pārmaiņas būtu klīniski nozīmīgas. Ja lerkanidipīns tiek lietots no rīta un simvastatīns vakarā, kā nosaka šo zāļu indikācijas, mijiedarbība nav paredzama.

Varfarīns

Vienlaicīga lietošana tukšā dūšā veseliem brīvprātīgajiem neizraisīja varfarīna farmakokinētikas pārmaiņas.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai ar pieaugušajiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Enalaprils

Grūtniecības pirmajā trimestrī laikā AKE inhibitoru (arī enalaprila) lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī AKE inhibitoru (arī enalaprila) lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Epidemioloģiskos pētījumos iegūtie dati par teratogenitātes risku pēc AKE inhibitoru iedarbības grūtniecības pirmajā trimestrī nav pārliecinoši, tomēr nav iespējams izslēgt nelielu riska palielināšanos. Ja vien turpmāka ārstēšana ar AKE inhibitoriem nav uzskatāma par neaizstājamu, pacientēm, kas plāno grūtniecību, jāordinē alternatīva hipertensijas terapija ar preparātiem, par kuriem ir pierādīts, ka to lietošana grūtniecības laikā ir droša. Pēc tam kad ir konstatēta grūtniecības iestāšanās, ārstēšana ar AKE inhibitoriem nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk piemērota alternatīva terapija.

Ir zināms, ka AKE inhibitoru iedarbība grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī cilvēkam ir fetotoksiska (tā izraisa nieru darbības pasliktināšanos, oligohidramniju un kavētu galvaskausa pārkaulošanos), kā arī toksiski ietekmē jaundzimušo – izraisa nieru mazspēju, hipotensiju un hiperkaliēmiju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ir radusies mātes oligohidramnija, kas, iespējams, atspoguļo samazinātu embrija nieru funkciju un var izraisīt locekļu kontraktūras, galvaskausa un sejas deformācijas, kā arī hipoplastisku plaušu attīstību. Ja auglis no otrā grūtniecības trimestra ir bijis pakļauts AKE inhibitoru iedarbībai, ieteicams ultrasonogrāfiski izmeklēt viņa nieru darbību un galvaskausa stāvokli. Zīdaiņi, kuru mātes lietojušas AKE inhibitorus, ir rūpīgi jānovēro attiecībā uz hipotensiju (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Lerkanidipīns

Ar dzīvniekiem veiktajos pētījumos nav novērots, ka lerkanidipīns būtu teratogēns, tomēr ir novērots, ka citas dihidropiridīnu grupas vielas ir teratogēnas.

Tā kā klīniski dati par lerkanidipīna ietekmi uz grūtniecības gaitu nav pieejami, to nav ieteicams lietot grūtniecēm vai fertilām sievietēm, kas neizmanto efektīvu kontracepcijas metodi.

Enalaprila un lerkanidipīna kombinācija

Datu par vienlaicīgu enalaprila maleāta un lerkanidipīna hidrohlorīda lietošanu grūtniecēm nav, vai arī to apjoms ir ierobežots. Ar dzīvniekiem veikto pētījumu rezultāti attiecībā reproduktīvo toksicitāti nav pietiekami (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Lercapin Ace nav atļauts lietot grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī. To nav ieteicams lietot grūtniecības pirmajā trimestrī un fertilām sievietēm, kas neizmanto kontracepcijas līdzekļus.

Barošana ar krūti

Enalaprils

Ierobežoti dati par farmakokinētiku liecina, ka vielas koncentrācija mātes pienā ir ļoti maza (skatīt 5.2. apakšpunktu). Lai gan šāda koncentrācija šķiet klīniski nenozīmīga, enalaprilu nav ieteicams lietot priekšlaikus dzimuša bērna krūts barošanas laikā vai pirmajās nedēļās pēc dzemdībām, tāpēc ka hipotētiski ir iespējama ietekme uz sirds-asinsvadu sistēmu un nierēm un tāpēc ka nav pietiekamas klīniskas pieredzes. Ja zīdainis ir vecāks, iespējams apsvērt enalaprila lietošanu mātei, kas baro bērnu ar krūti, ja viņai ir nepieciešama šāda ārstēšana un bērns tiek novērots attiecībā uz jebkurām blakusparādībām.

Lerkanidipīns

Nav zināms, vai lerkanidipīns izdalās mātes pienā.

Enalaprila un lerkanidipīna kombinācija

Ņemot vērā iepriekšminēto, Lercapin Ace nav atļauts lietot krūts barošanas periodā.

Fertilitāte

Dažiem pacientiem, kas ārstēti ar kalcija kanālu blokatoriem, spermatozoīdu galviņās ir novērotas atgriezeniskas bioķīmiskas pārmaiņas, kas var ietekmēt fertilitāti. Ja atkārtota apaugļošana in vitro nav bijusi sekmīga, jāapsver, vai iespējamais iemesls nav kalcija kanālu blokatoru iedarbība, ja nav atrasts cits izskaidrojums.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Lercapin Ace maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr ir ieteicams ievērot piesardzību, jo ir iespējami reiboņi, astēnija, nespēks un retos gadījumos arī miegainība (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma īpašību apkopojums

Lercapin Ace lietošanas drošums ir vērtēts piecos dubultmaskētos kontrolētos klīniskos pētījumos un divos ilgstošos nemaskētos pētījumu pagarinājumos. 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg un 20 mg/20 mg lielas Lercapin Ace devas kopumā saņēma 1141 pacients. Kombinētas terapijas laikā novērotās blakusparādības bija līdzīgas tām, kas jau ir novērotas, vienu vai otru kombinācijas aktīvo sastāvdaļu lietojot monoterapijas veidā. Lercapin Ace lietošanas laikā visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija klepus (4,03 % pacientu), reibonis (1,67 % pacientu) un galvassāpes (1,67 % pacientu).

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā

Klīniskajos pētījumos par 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg un 20 mg/20 mg lielu Lercapin Ace devu lietošanu novērotās nevēlamās blakusparādības, par kuru nepārprotamu iemeslu uzskatāma preparāta lietošana, ir minētas nākamajā tabulā atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai un šādiem sastopamības apzīmējumiem: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk

Trombocitopēnija

Reti

Pazemināts hemoglobīna līmenis

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk

Hiperkaliēmija

Psihiskie traucējumi

Retāk

Trauksme

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Reiboņi, galvassāpes

Retāk

Posturāli reiboņi

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo

Reti

Troksnis ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Tahikardija, sirdsklauves

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

Pietvīkums, hipotensija

Reti

Cirkulators kolapss

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Klepus

Reti

Rīkles sausums, rīkles un balsenes sāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retāk

Sāpes vēderā, aizcietējums, slikta dūša

Reti

Dispepsija, lūpu tūska, mēles traucējumi, caureja, mutes sausums, smaganu iekaisums

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk

AlAT un/vai AsAT līmeņa paaugstināšanās

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk

Eritēma

Reti

Angioedēma, sejas tūska, dermatīts, izsitumi, nātrene

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

Locītavu sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

Polakiūrija

Reti

Niktūrija, poliūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Reti

Erektilā disfunkcija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk

Astēnija, nespēks, karstuma sajūta, perifēra tūska

Tikai vienam pacientam novērotās nevēlamās blakusparādības ir raksturotas kā retas.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Nākamajā tabulā ir norādīta atsevišķu dubultmaskētos randomizētos faktoriālos klīniskos enalaprila un lerkanidipīna monoterapijas pētījumos bieži aprakstīto nevēlamo blakusparādību sastopamība.

Placebo (n = 113)

E20 (n = 111)

L20 (n = 113)

E20/L20 (n = 116)

Subjekti ar jebkurām NBP

5,3 %

10,8 %

8,8 %

8,6 %

Klepus

1,8 %

3,6 %

-

1,7 %

Reibonis

-

1,8 %

-

0,9 %

Galvassāpes

0,9 %

0,9 %

1,8 %

0,9 %

Perifēra tūska

0,9 %

-

1,8 %

-

Tahikardija

-

1,8 %

3,5 %

0,9 %

Sirdsklauves

-

0,9 %

0,9 %

-

Pietvīkums

-

-

1,8 %

0,9 %

Izsitumi

-

0,9 %

0,9 %

-

Nespēks

-

-

-

0,9 %

Papildinformācija par atsevišķajām kombinācijas sastāvdaļām

Nevēlamās blakusparādības, kas aprakstītas pēc preparāta atsevišķo sastāvdaļu (enalaprila vai lerkanidipīna) lietošanas, ir iespējamas arī pēc Lercapin Ace lietošanas, pat ja tās nav novērotas klīniskajos pētījumos vai pēcreģistrācijas periodā.

Enalaprils monoterapijas veidā

Enalaprils var izraisīt tālāk aprakstītās blakusparādības.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk – anēmija (arī aplastiska un hemolītiska).

Reti – neitropēnija, hemoglobīna līmeņa pazemināšanās, hematokrīta samazināšanās, trombocitopēnija, agranulocitoze, kaulu smadzeņu nomākums, pancitopēnija, limfadenopātija, autoimūnas slimības.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi – neatbilstošas antidiurētiskā hormona sekrēcijas sindroms (SIADH).

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk – hipoglikēmija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nervu sistēmas un psihiskie traucējumi

Bieži – galvassāpes, depresija.

Retāk – apjukums, miegainība, bezmiegs, nervozitāte, parestēzijas, vertigo.

Reti – patoloģiski sapņi, miega traucējumi.

Acu bojājumi

Ļoti bieži – redzes miglošanās.

Sirds-asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži – reibonis.

Bieži – hipotensija (arī ortostatiska), sinkopes, sāpes krūtīs, sirds ritma traucējumi, stenokardija, tahikardija.

Retāk – ortostatiska hipotensija, sirdsklauves, miokarda infarkts vai insults*, iespējams, pēc pārāk izteiktas hipotensijas pacientiem, kas pakļauti lielam riskam (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Reti – Reino sindroms.

* Sastopamība līdzīga tai, kas klīniskajos pētījumos novērota placebo un aktīvās kontroles grupās.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži – klepus.

Bieži – elpas trūkums.

Retāk – iesnas, kakla iekaisums un aizsmakums, bronhu spazmas/astma.

Reti – plaušu infiltrācija, rinīts, alerģisks alveolīts/eozinofiliska pneimonija.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži – slikta dūša.

Bieži – caureja, sāpes vēderā, garšas sajūtas pārmaiņas.

Retāk – ileuss, pankreatīts, vemšana, dispepsija, aizcietējums, anoreksija, kuņģa kairinājums, mutes sausums, peptiskas čūlas.

Reti – stomatīts, aftozas čūlas, glosīts.

Ļoti reti – zarnu angioedēma .

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Reti – aknu mazspēja, hepatīts (aknu šūnu vai holestātisks), hepatīts tostarp ar nekrozi, holestāze (arī dzelte).

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži – izsitumi, paaugstināta jutība/angioedēma (ir aprakstīta sejas, ekstremitāšu, lūpu, mēles, rīkles un/vai balsenes angioedēma ; skatīt 4.4. apakšpunktu).

Retāk – izteikta svīšana, nieze, nātrene, alopēcija.

Reti – multiformā eritēma, Stīvensa-Džonsona sindroms, eksfoliatīvs dermatīts, toksiska epidermas nekrolīze, pemfigs, eritrodermija.

Ir aprakstīts simptomu komplekss, kas var ietvert dažas vai visas turpmāk minētās parādības – drudzi, serozītu, vaskulītu, muskuļu sāpes/miozītu, locītavu sāpes/artrītu, pozitīvu ANA noteikšanas rezultātu, ESR vērtības palielināšanos, eozinofiliju un leikocitozi. Ir iespējami izsitumi, fotosensibilizācija vai citi dermatoloģiski simptomi.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk – nieru funkcijas traucējumi, nieru mazspēja, proteinūrija.

Reti – oligūrija.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk – impotence.

Reti – ginekomastija.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži – astēnija.

Bieži – nespēks.

Retāk – muskuļu krampji, pietvīkums, troksnis ausīs, savārgums, drudzis.

Izmeklējumi

Bieži – hiperkaliēmija, kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā.

Retāk – urīnvielas līmeņa paaugstināšanās asinīs, hiponatriēmija.

Reti – aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, bilirubīna līmeņa paaugstināšanās serumā.

Lerkanidipīns monoterapijas veidā

Kontrolētos klīniskos pētījumos visbiežāk aprakstītās blakusparādības bija galvassāpes, reibonis, perifēra tūska, tahikardija, sirdsklauves un pietvīkums (visas šīs parādības ir novērotas mazāk nekā 1 % pacientu).

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti – paaugstināta jutība.

Psihiskie traucējumi

Reti – miegainība.

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk – galvassāpes, reiboņi.

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk – tahikardija, sirdsklauves.

Reti – stenokardija.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk – pietvīkums.

Ļoti reti – sinkopes.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Reti – slikta dūša, dispepsija, caureja, sāpes vēderā, vemšana.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Reti – izsitumi.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Reti – muskuļu sāpes.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Reti – poliūrija.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk – perifēra tūska.

Reti – astēnija, nespēks.

Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti spontāni ziņojumi par šādām blakusparādībām (novērotas mazāk nekā vienam no katriem 10 000 pacientu): smaganu hipertrofiju, pārejošu transamināžu līmeņa paaugstināšanos serumā, hipotensiju, biežu urinēšanu un sāpēm krūtīs.

Daži dihidropiridīni retos gadījumos var izraisīt lokālas prekordiālas sāpes vai stenokardiju. Ļoti retos gadījumos pacientiem, kam jau ir stenokardija, var palielināties tās lēkmju biežums, ilgums vai smagums. Ir iespējami atsevišķi miokarda infarkta gadījumi.

Lerkanidipīnam nav raksturīga nekāda nevēlama ietekme uz cukura līmeni asinīs vai lipīdu līmeni serumā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot Zāļu valsts aģentūra Jersikas iela 15, Rīga, LV 1003, Tālr.: +371 67078400, Fakss: +371 67078428, Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv..

4.9. Pārdozēšana

Pēcreģistrācijas periodā ir aprakstīti tīšas pārdozēšanas gadījumi, kuru dēļ pēc 100–1000 mg lielu enalaprila un lerkanidipīna devu lietošanas bija nepieciešama stacionēšana. Aprakstītos simptomus (sistoliskā asinsspiediena pazemināšanos, bradikardiju, nemieru, miegainību vai sāpes sānos) var izraisīt arī vienlaikus lietotas lielas citu zāļu (piemēram, beta blokatoru) devas.

Pārdozēšanas simptomi, ja lietots tikai enalaprils un lerkanidipīns

Līdz šim pēc enalaprila pārdozēšanas aprakstītā visnozīmīgākā blakusparādība ir izteikta hipotensija (parādās aptuveni sešas stundas pēc tablešu lietošanas) kopā ar renīna-angiotensīna sistēmas blokādi un stupors. Ar AKE inhibitoru pārdozēšanu saistītie simptomi var būt cirkulators šoks, elektrolītu līdzsvara traucējumi, nieru mazspēja, hiperventilācija, tahikardija, palpitācijas, bradikardija, reiboņi, trauksme un klepus. Pēc 300 mg un 440 mg enalaprila lietošanas, tika ziņots par seruma enaprilāta līmeņiem, kas ir attiecīgi par 100 un 200 reizēm lielāki nekā novēroti pēc terapeitiskām devām.

Tāpat kā ar citiem dihidropiridīniem, ir paredzams, ka lerkanidipīna pārdozēšana izraisīs perifēro asinsvadu pārmērīgu paplašināšanos kopā ar izteiktu hipotensiju un reflektoru tahikardiju.

Terapija gadījumos, kad lietots tikai enalaprils un lerkanidipīns

Enalaprila pārdozēšanas terapijai ir ieteicamas intravenozas fizioloģiskā šķīduma infūzijas. Ja rodas hipotensija, pacients ir jānovieto šoka pozā. Var apsvērt arī terapiju ar angiotensīna II infūzijām un/vai intravenozi ievadāmiem kateholamīniem (ja šie preparāti ir pieejami). Ja tabletes ir lietotas nesen, nepieciešami enalaprila maleāta izvadīšanas pasākumi (piemēram, jāizraisa vemšana, jāskalo kuņģis un jāievada absorbenti vai nātrija sulfāts). Enalaprilātu no asinsrites iespējams izvadīt ar hemodialīzes palīdzību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pret terapiju rezistentas bradikardijas ārstēšanai ir indicēta elektrokardiostimulatora lietošana. Nepārtraukti jākontrolē galvenie organisma stāvokli raksturojošie parametri, kā arī elektrolītu un kreatinīna līmenis serumā.

Ja pēc lerkanidipīna pārdozēšanas ir smaga hipotensija, bradikardija un bezsamaņa, var palīdzēt sirds-asinsvadu sistēmas darbību uzturoši pasākumi kopā ar intravenozu atropīna ievadīšanu cīņai ar bradikardiju.

Ņemot vērā lerkanidipīna ilgstošo farmakoloģisko iedarbību, preparātu pārdozējušo pacientu sirds-asinsvadu sistēmas stāvoklis jāuzrauga vismaz 24 stundu garumā. Par dialīzes lietderību nav informācijas. Tā kā lerkanidipīns ir nedaudz lipofils, ir ļoti maz ticams, ka tā līmenis plazmā būtu izmantojams par riska fāzes ilguma indikatoru. Dialīze var nebūt efektīva.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: AKE inhibitori un kalcija kanālu blokatori – enalaprils un lerkanidipīns.

ATĶ kods: C09BB02

Lercapin Ace ir fiksēta AKE inhibitora enalaprila un kalcija kanālu blokatora lerkanidipīna kombinācija. Abas šīs asinsspiedienu pazeminošās vielas ar savstarpēji papildinoša darbības mehānisma palīdzību nodrošina asinsspiediena kontroli pacientiem, kam ir esenciāla hipertensija.

Enalaprils

Enalaprila maleāts ir enalaprila maleīnskābes sāls – divu aminoskābju (l-alanīna un l-prolīna) atvasinājums. Angiotensīnu konvertējošais enzīms (AKE) ir peptidildipeptidāze, kas katalizē angiotensīna I pārvēršanos par vazopresoru vielu angiotensīnu II. Pēc uzsūkšanās enalaprils hidrolizējas līdz enalaprilātam, kas inhibē AKE. AKE inhibīcija plazmā pazemina angiotensīna II līmeni, tādēļ plazmā palielinās renīna aktivitāte (jo tiek inaktivēta negatīvā atbildreakcija uz renīna atbrīvošanos) un samazinās aldosterona sekrēcija.

Tā kā AKE ir identisks kināzei II, enalaprils var inhibēt arī spēcīgā vazopresorā peptīda bradikinīna noārdīšanos. Tomēr šī mehānisma nozīme saistībā ar enalaprila terapeitisko iedarbību joprojām nav izprasta.

Lai gan mehānisms, ar kura palīdzību enalaprils pazemina asinsspiedienu, galvenokārt tiek saistīts ar renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas nomākumu, enalaprils pazemina asinsspiedienu pat tiem pacientiem, kuru organismā ir zems renīna līmenis.

Enalaprila lietošana hipertensīviem pacientiem pazemina asinsspiedienu gan guļus uz muguras, gan stāvus, turklāt nav novērojama ievērojama sirdsdarbības ātruma palielināšanās.

Simptomātiska posturāla hipotensija ir reta. Dažiem pacientiem optimālai asinsspiediena pazemināšanai var būt nepieciešama vairākas nedēļas ilga ārstēšana. Enalaprila lietošanas pēkšņa pārtraukšana nav bijusi saistīta ar strauju asinsspiediena paaugstināšanos.

Pēc vienas perorālas enalaprila devas lietošanas AKE aktivitātes efektīva inhibīcija parasti sākas 2–4 stundu laikā. Asinsspiedienu pazeminošā iedarbība parasti sākas vienu stundu pēc preparāta lietošanas, un asinsspiediena maksimālā pazemināšanās tiek novērota pēc 4–6 stundām. Iedarbības ilgums ir saistīts ar devas lielumu, tomēr ir novērots, ka pēc ieteikto devu lietošanas asinsspiedienu pazeminošā iedarbība un ietekme uz hemodinamiku saglabājas vismaz 24 stundu garumā.

Hemodinamikas pētījumos ar pacientiem, kam ir esenciāla hipertensija, asinsspiediena pazemināšanās tika novērota kopā ar perifēro artēriju pretestības samazināšanos, sirds minūtes tilpuma palielināšanos un nelielām sirdsdarbības ātruma pārmaiņām (vai bez tām). Pēc enalaprila lietošanas nierēs pastiprinājās asiņu plūsma, bet glomerulārās filtrācijas ātrums nemainījās. Nātrija vai ūdens aiztures pazīmes nav novērotas. Tomēr pacientiem, kam pirms terapijas sākšanas bija mazs glomerulārās filtrācijas ātrums, tas parasti palielinājās.

Īslaicīgos klīniskos pētījumos ar pacientiem, kam bija vai nebija diabēts, pēc enalaprila lietošanas tika novērota albuminūrijas un ar urīnu izvadītā IgG daudzuma, kā arī kopējā urīnā esošo proteīnu daudzuma samazināšanās.

Divos lielos randomizētos kontrolētos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) tika pārbaudīta AKE inhibitoru un angiotensīna II receptoru blokatoru lietošanas kombinācija.

ONTARGET pētījumā tika iesaistīti pacienti ar sirds-asinsvadu vai smadzeņu asinsvadu slimībām, vai 2 tipa cukura diabētu kopā ar pierādījumiem par galveno orgānu bojājumiem. VA NEPHRON-D pētījumā tika iesaistīti pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisko nefropātiju.

Šie pētījumi pierādīja, ka saistībā ar nieru un/vai sirds-asinsvadu iznākumiem un mirstību būtiska ieguvumu nav, turpretim tika novērots palielināts hiperkaliēmijas, akūtas nieru bojājuma un/vai hipotensijas rašanās risks, salīdzinot ar monoterapiju. Šo zāļu līdzīgo farmakodinamisko īpašību dēļ, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotensīna II receptoru blokatoriem.

Tādēļ AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bija pētījums, lai izpētītu ieguvumu no aliskirēna pievienošanas AKE inhibitoru vai angiotensīna II receptoru blokatoru standarta terapijai pacientiem ar 2 tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu slimību, vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamo blakusparādību riska dēļ. Nāve saistībā ar sirds-asinsvadu sistēmu un insults bija skaitliski biežāki aliskirēna grupā nekā placebo grupā un par interesējošām nevēlamām un nopietnām blakusparādībām (hiperkaliēmija, hipotensija un nieru disfunkcija) biežāk tika ziņots aliskirēna grupā nekā placebo grupā.

Lerkanidipīns

Lerkanidipīns ir dihidropiridīnu grupas kalcija antagonists, kas sirds muskulī un gludajā muskulatūrā inhibē kalcija jonu ieplūdi šūnās caur membrānām. Antihipertensīvās iedarbības mehānisma pamatā ir tieša atslābinoša iedarbība uz asinsvadu gludo muskulatūru un tās izraisīta kopējās perifērās pretestības samazināšanās. Lai gan lerkanidipīnam ir raksturīgs īss farmakokinētiskais plazmas pusperiods, tam lielā membrānu sadalījuma koeficienta dēļ ir raksturīga ilgstoša asinsspiedienu pazeminoša iedarbība, turklāt lielās asinsvadu selektivitātes dēļ lerkanidipīnam nav raksturīga negatīva inotropa iedarbība.

Tā kā lerkanidipīna izraisītā asinsvadu paplašināšanās notiek pakāpeniski, hipertensīviem pacientiem tikai retos gadījumos ir novērota akūta hipotensija kopā ar reflektoru tahikardiju.

Tāpat kā pārējiem asimetriskajiem 1,4-dihidropiridīniem, lerkanidipīna asinsspiedienu pazeminošā aktivitāte galvenokārt ir saistīta ar tā (S)-enantiomēru.

Enalaprils/lerkanidipīns

Kombinācijas sastāvā esošajām vielām ir raksturīga savstarpēji papildinoša asinsspiedienu pazeminoša iedarbība, kas asinsspiedienu pazemina vairāk nekā katra sastāvdaļa atsevišķi.

Lercapin Ace 10 mg/10 mg

Pivotālā III fāzes dubultmaskētā klīniskā papildterapijas pētījumā ar 342 pacientiem, kas nereaģēja uz 10 mg lielām lerkanidipīna devām (nereaģēšana bija definēta kā SDAS 95–114 un SSAS 140–189 mm/Hg), pēc 12 nedēļu ilgas dubultmaskētas ārstēšanas minimālais SSAS pēc kombinētas 10 mg lielu enalaprila un 10 mg lielu lerkanidipīna devu lietošanas salīdzinājumā ar 10 mg lielu lerkanidipīna devu lietošanu monoterapijas veidā pazeminājās par 5,4 mm/Hg (–7,7 pret –2,3 mm/Hg; p < 0,001). Turklāt pēc preparātu kombinācijas lietošanas minimālais SDAS pazeminājās par 2,8 mm/Hg vairāk nekā pēc monoterapijas (–7,1 pret –4,3 mm/Hg; p < 0,001). Uz kombinēto terapiju reaģējošo pacientu daļa bija ievērojami lielāka nekā uz monoterapiju reaģējošo pacientu daļa – 41 pret 24 % (p < 0,001) saistībā ar SSAS un 35 pret 24 % (p = 0,032) saistībā ar SDAS. Salīdzinājumā ar monoterapiju saņēmušajiem pacientiem kombinētās terapijas grupā ievērojami lielākai pacientu daļai normalizējās SSAS (39 pret 22 %, p < 0,001) un SDAS (29 pret 19 %, p = 0,023). Šī pētījuma ilgstošajā nemaskētajā novērojumu fāzē kombinētās devas titrēšana līdz 20 mg enalaprila un 10 mg lerkanidipīna bija atļauta, ja AS joprojām bija > 140/90 mm/Hg. Deva tika titrēta 133 pacientiem no 221, un trešdaļā šo gadījumu pēc titrēšanas normalizējās SDAS.

Lercapin Ace 20 mg/10 mg

Pivotālā III fāzes klīniskā dubultmaskētā papildterapijas pētījumā ar 327 pacientiem, kas nereaģēja uz 20 mg lielām enalaprila devām (nereaģēšana bija definēta kā SDAS 95–114 un SSAS 140–189 mm/Hg), 20 mg lielas enalaprila un 10 mg lielas lerkanidipīna devas saņēmušie pacienti sasniedza ievērojami lielāku minimālā SSAS (–9,8 pret –6,7 mm/Hg, p = 0,013) un minimālā SSAS (–9,2 pret –7,5 mm/Hg, p = 0,015) samazināšanos nekā pacienti monoterapijas grupā. Uz kombinēto terapiju reaģējošo pacientu daļa nebija nozīmīgi lielāka par pacientu daļu, kas reaģēja uz monoterapiju (53 pret 43 %, p = 0,076 saistībā ar SDAS un 41 pret 33 %, p = 0,116 saistībā ar SSAS), turklāt to pacientu procentuālais daudzums, kuriem pēc kombinētas terapijas normalizējās SDAS un SSAS, nebija nozīmīgi lielāks par monoterapiju saņēmušo pacientu procentuālo daudzumu (attiecīgi 48 pret 37 %, p = 0,055, un 33 pret 28 %, p = 0,325).

Lercapin Ace 20 mg/20 mg

Ar placebo un aktīvo vielu kontrolētā randomizētā dubultmaskētā faktoriāla dizaina pētījumā, kas tika veikts ar 1039 pacientiem, kuriem bija mērena hipertensija (definēta kā ārsta kabinetā noteiktais SDAS 100–109 mm/Hg un SSAS < 180 mm/Hg, kā arī mājās noteiktais DAS ≥ 85 mm/Hg), 20 mg lielu enalaprila un 20 mg lielu lerkanidipīna devu kombināciju saņēmušajiem pacientiem ārsta kabinetā un mājās noteiktais SDAS un SSAS pazeminājās ievērojami vairāk nekā placebo saņēmušajiem pacientiem (p < 0,001). Kombinētās terapijas grupā pēc 20 mg/20 mg lielu devu lietošanas minimālais ārsta kabinetā noteiktais SDAS pazeminājās ievērojami vairāk (par 15,2 mm/Hg, n = 113) nekā pēc 20 mg lielu enalaprila vai 20 mg lielu lerkanidipīna devu lietošanas monoterapijas veidā (SDAS pazeminājās attiecīgi par 11,3 mm/Hg, p = 0,004, n = 113, un 13,0 mm/Hg, p = 0,092, n = 113). Tāpat kombinētās terapijas grupā pēc 20 mg/20 mg lielu devu lietošanas tika novērota klīniski nozīmīga ārsta kabinetā noteiktā sākotnējā minimālā SSAS atšķirība (–19,2 mm/Hg) salīdzinājumā ar 20 mg lerkanipidīna grupu (–13,0 mm/Hg, p = 0,002) vai 20 mg enalaprila grupu (–15,3 mm/Hg, p = 0,055) pēc preparātu lietošanas monoterapijas veidā. Tika novērota arī klīniski nozīmīga mājās noteiktā SAS un DAS atšķirība. 20 mg/20 mg kombinācijas grupā salīdzinājumā ar placebo grupu un abām monoterapijas grupām ievērojami biežāk (attiecīgi 75 un 71 % gadījumu) tika novērota ar SDAS un SSAS atbildreakcija (p attiecīgi < 0,001 un < 0,01). Asinsspiediena normalizēšanās tika sasniegta lielākai to pacientu procentuālajai daļai, kas saņēma kombinētu terapiju ar 20 mg/20 mg lielām devām (42 %), nevis placebo (22 %).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Vienlaicīgas enalaprila un lerkanidipīna lietošanas laikā farmakokinētiska mijiedarbība nav novērota.

Enalaprila farmakokinētika

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas enalaprils ātri uzsūcas, un enalaprila maksimālā koncentrācija serumā tiek sasniegta vienas stundas laikā. Ņemot vērā no urīna izdalīto enalaprila daudzumu, no perorāli enalaprila maleāta uzsūcas aptuveni 60 % enalaprila. Perorāli lietota enalaprila uzsūkšanos neietekmē uztura klātbūtne kuņģa-zarnu traktā.

Izkliede

Perorāli lietots enalaprils pēc uzsūkšanās strauji un plaši hidrolizējas par enalaprilātu – spēcīgu angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru. Enalaprilāta maksimālā koncentrācija serumā iestājas aptuveni 4 stundas pēc enalaprila maleāta devas perorālas lietošanas. Enalaprilāta uzkrāšanās efektīvais pusperiods pēc vairākām enalaprila perorālām devām ir 11 stundas. Pacientiem ar normālo nieru funkciju, enalaprilāta koncentrēšanās līdzsvara stāvoklī tika sasniegts pēc četras dienas ilgas terapijas.

Terapeitiski nozīmīgas koncentrācijas diapazonā enalaprilāta saistība ar cilvēka plazmas proteīniem nepārsniedz 60 %.

Biotransformācija

Izņemot pārvēršanos par enalaprilātu, nozīmīgs enalaprila metabolisms nav novērots.

Eliminācija

Enalaprilāta ekskrēcija galvenokārt notiek caur nierēm. Urīnā galvenie metabolīti ir enalaprilāts, uz ko attiecas aptuveni 40 % devas, un neizmainīts enalaprils (aptuveni 20 %).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru mazspēju palielinās enalaprila un enalaprilāta iedarbības intensitāte. Pacientiem ar vieglu vai mērenu nieru mazspēju (kreatinīna klīrensu 40–60 ml/min) pēc 5 mg lielu devu lietošanas vienu reizi dienā līdzsvara stāvoklī enalaprilāta AUC ir aptuveni divas reizes lielāks nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrensu ≤ 30 ml/min) AUC palielinājās aptuveni astoņas reizes. Enalaprilāta efektīvais eliminācijas pusperiods pēc vairākkārtējas enalaprila maleāta devu lietošanas šāda smaguma nieru mazspējas gadījumā ir ilgāks, un līdzsvara stāvoklis tiek sasniegts vēlāk (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Enalaprilātu no asinsrites ir iespējams izvadīt ar hemodialīzes palīdzību. Dialīzes klīrensa ātrums ir 62 ml/min.

Barošana ar krūti

Sievietēm, kas pēc dzemdībām ir ieņēmušas vienu 20 mg lielu enalaprila devu, vidēji maksimālas koncentrācijas šīs vielas līmenis pienā 4–6 stundas pēc devas lietošanas bija 1,7 μg/l (0,54–5,9 μg/l). Vidēji maksimālas koncentrācijas enalaprilāta līmenis bija 1,7 μg/l (1,2–2,3 μg/l), un 24 stundu laikā maksimālais līmenis tika novērots atšķirīgā laikā. Ņemot vērā datus par maksimālo līmeni pienā, ir aprēķināts, ka maksimālā deva, ko varētu saņemt tikai ar krūti barots zīdainis, ir aptuveni 0,16 % no mātes lietotās devas, koriģējot atkarībā no mātes ķermeņa masas. Sievietei, kas 11 mēnešus bija perorāli lietojusi pa 10 mg enalaprila dienā, četras stundas pēc devas lietošanas enalaprila maksimālais līmenis pienā bija 2 μg/l, bet aptuveni deviņas stundas pēc devas lietošanas enalaprilāta līmenis pienā bija 0,75 μg/l. Kopējais pienā konstatētā enalaprila un enalaprilāta daudzums 24 stundu laikā bija attiecīgi 1,44 un 0,63 μg/l. Vienai mātei četras stundas pēc vienas 5 mg lielas enalaprila devas lietošanas un divām mātēm pēc vienas 10 mg lielas enalaprila devas lietošanas enalaprilāta līmenis pienā nebija nosakāms (tas bija < 0,2 μg/l), bet enalaprila līmenis netika noteikts.

Lerkanidipīna farmakokinētika

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas lerkanidipīns pilnībā uzsūcas, un maksimālais līmenis plazmā tiek sasniegts pēc aptuveni 1,5–3 stundām.

Abu lerkanidipīna enantiomēru līmenis plazmā ir līdzīgs – laiks, līdz plazmā tiek sasniegta maksimālā koncentrācija, ir vienāds, bet (S)-enantiomēra maksimālā koncentrācija plazmā un AUC ir aptuveni 1,2 reizes lielāks. Abu enantiomēru eliminācijas pusperiodi būtībā neatšķiras. In vivo abu enantiomēru interkonversija nav novērota.

Tā kā perorāli lietots lerkanidipīns ir pakļauts intensīvam pirmās kārtas metabolismam, tā biopieejamība, ja vien pacients nav tukšā dūšā, ir aptuveni 10 %. Tomēr veseliem brīvprātīgajiem pēc ieņemšanas tukšā dūšā biopieejamība samazinās līdz 1/3 šī daudzuma.

Perorāli lietota lerkanidipīna biopieejamība palielinās četras reizes, ja tas tiek lietots ne vēlāk kā divas stundas pēc taukvielām bagātas ēdienreizes. Tādēļ šīs zāles jālieto pirms ēšanas.

Izkliede

Izkliede no plazmas audos un orgānos ir strauja un plaša.

Ar plazmas proteīniem saistās vairāk nekā 98 % lerkanidipīna. Tā kā pacientiem ar smagiem nieru un aknu darbības traucējumiem plazmā ir pazemināts proteīnu līmenis, aktīvās vielas brīvā frakcija var būt lielāka.

Biotransformācija

Lerkanidipīnu plaši metabolizē CYP3A4, un cilmjviela nav konstatēta ne urīnā, ne izkārnījumos. Tas galvenokārt tiek pārvērsts par pasīviem metabolītiem, un aptuveni 50 % devas tiek izvadīti ar urīnu.

In vitro veiktos eksperimentos ar cilvēka aknu mikrosomām ir novērots, ka lerkanidipīns koncentrācijā, kas ir 160 un 40 reižu lielāka par to, kura plazmā tiek sasniegta pēc 20 mg lielas devas lietošanas, nedaudz inhibē divus enzīmus – CYP3A4 un CYP2D6.

Turklāt ar cilvēkiem veiktos mijiedarbības pētījumos ir novērots, ka lerkanidipīns plazmā neizraisa midazolāma (tipiska CYP3A4 substrāta) vai metoprolola (tipiska CYP2D6 substrāta) līmeņa pārmaiņas. Tādēļ pēc terapeitisku lerkanidipīna devu lietošanas nav paredzams, ka tiks inhibēta CYP3A4 vai CYP2D6 metabolizēto zāļu biotransformācija.

Eliminācija

Elimināciju pilnībā nodrošina biotransformācija.

Aprēķinātais vidējais lerkanidipīna eliminācijas pusperiods ir 8–10 stundas, un, tā kā viela izteikti saistās ar lipīdu membrānām, terapeitiskā aktivitāte ilgst 24 stundas. Pēc atkārtotas lietošanas organismā nav novērota vielas uzkrāšanās.

Linearitāte/nelinearitāte

Pēc perorālas lerkanidipīna lietošanas tā līmenis plazmā nav tieši proporcionāls lietotās devas lielumam (vielas kinētika ir nelineāra). Pēc 10, 20 vai 40 mg lielas devas lietošanas maksimālā koncentrācija plazmā bija attiecībā 1:3:8, bet laukums zem koncentrācijas plazmā līknes bija attiecībā 1:4:18, un tas liecina par progresējošu pirmās kārtas metabolisma piesātināšanos. Tātad lerkanidipīna devas palielināšana palielina arī tā pieejamību.

Citas īpašas populācijas

Ir novērots, ka lerkanidipīna farmakokinētika gados vecākiem pacientiem un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem ir līdzīga tai, kas novērota kopējā pacientu populācijā. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai no dialīzes atkarīgiem pacientiem organismā ir novērota par aptuveni 70 % lielāka aktīvās vielas koncentrācija. Pacientiem ar mēreniem vai smagiem aknu darbības traucējumiem var būt palielināta lerkanidipīna sistēmiskā biopieejamība, jo parasti aktīvā viela plaši metabolizējas aknās.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Enalaprila un lerkanidipīna kombinācija.

Enalaprila un lerkanidipīna fiksētās kombinācijas iespējamā toksicitāte ir pētīta ar žurkām pēc perorālas ievadīšanas ne ilgāk par trim mēnešiem, kā arī izmantojot divus genotoksicitātes testus. Kombinēta lietošana neizraisīja atsevišķo sastāvdaļu toksikoloģisko īpašību pārmaiņas.

Par kombinācijas atsevišķajām sastāvdaļām enalaprilu un lerkanidipīnu ir iegūti tālāk aprakstītie dati.

Enalaprils

Neklīniskos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos iegūtie rezultāti liek uzskatīt, ka enalaprils neietekmē žurku fertilitāti un reprodukcijas spēju un nav teratogēns. Pētījumā, kura laikā preparāts žurku mātītēm tika ievadīts pirms pārošanās un visas grūsnības garumā, laktācijas periodā tika novērota mazuļu bojāejas gadījumu sastopamības palielināšanās. Ir novērots, ka enalaprils šķērso placentu un izdalās pienā. Ir novērots, ka angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitori kā zāļu grupa nevēlami ietekmē augļa vēlīno attīstību, izraisot augļa bojāeju un iedzimtus defektus, kas īpaši skar galvaskausu. Tāpat it aprakstīta fetotoksicitāte, intrauterīnās augšanas palēnināšanās un ductus arteriosus nenoslēgšanās. Tiek uzskatīts, ka šīs attīstības anomālijas daļēji ir saistītas ar tiešu AKE inhibitoru ietekmi uz augļa renīna-angiotensīna sistēmu un daļēji ar išēmiju, ko izraisa mātes hipotensija un samazināta asiņu plūsma no placentas uz augli un tā apgāde ar skābekli un barības vielām.

Lerkanidipīns

Neklīniskos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Ilgstošos, ar žurkām un suņiem veiktos pētījumos novērotās parādības tieši vai netieši bija saistītas ar lielu kalcija antagonistu devu pazīstamo iedarbību, kas galvenokārt atspoguļoja pārmērīgu farmakodinamisko aktivitāti.

Lerkanidipīna ievadīšana neietekmēja žurku fertilitāti vai kopējo reproduktivitāti, tomēr lielas devas izraisīja pirmsimplantācijas un pēcimplantācijas bojāeju un augļa attīstības aizkavēšanos. Žurkām un trušiem nav novērotas nekādas teratogenitātes pazīmes, tomēr citi dihidropiridīni dzīvniekiem ir bijuši teratogēni. Atnešanās laikā ievadītas lielas dienas devas (12 mg/kg) izraisīja distociju.

Lerkanidipīna un/vai tā metabolītu izkliede grūsnu dzīvnieku organismā un tā izdalīšanās pienā nav pētīta.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliska celuloze

Cietes nātrija glikolāts, A tips

Povidons K30

Nātrija hidrogēnkarbonāts

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze 5 cp

Titāna dioksīds (E171);

Makrogols 6000

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Talks

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojams.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma. Uzglabāt temperatūrā līdz 25 ºC.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Poliamīda-alumīnija-PVH/alumīnija blisteri

Iepakojumā 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 vai 100 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

RECORDATI Ireland Ltd.,

Raheens East, Ringaskiddy, Co. Cork,

Īrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I)

14-0226

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2014. gada 24. oktobris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

12/03/2015

SASKAŅOTS ZVA 27-08-2015