Lenvima

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
LENVIMA 4 mg cietās kapsulas LENVIMA 10 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
LENVIMA 4 mg cietās kapsulas Katra cietā kapsula satur 4 mg lenvatiniba (lenvatinib) (mesilāta veidā).
LENVIMA 10 mg cietās kapsulas Katra cietā kapsula satur 10 mg lenvatiniba (lenvatinib) (mesilāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula.
LENVIMA 4 mg cietās kapsulas Dzeltenīgi sarkans korpuss un dzeltenīgi sarkans vāciņš, garums apmēram 14,3 mm, uz vāciņa melnas tintes marķējums “Є”, bet uz korpusa – “LENV 4 mg”.
LENVIMA 10 mg cietās kapsulas Dzeltens korpuss un dzeltenīgi sarkans vāciņš, garums apmēram 14,3 mm, uz vāciņa melnas tintes marķējums “Є”, bet uz korpusa – “LENV 10 mg”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
LENVIMA ir paredzēts monoterapijā, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar progresējošu, lokāli progresējošu vai metastātisku diferencētu (papillāru/folikulāru/Hirtla šūnu) vairogdziedzera karcinomu (DVK), kas ir refraktāra pret terapiju ar radioaktīvo jodu (RAJ).
LENVIMA ir paredzēts monoterapijā, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar progresējošu vai nerezecējamu hepatocelulāru karcinomu (HCC), kuri iepriekš nav saņēmuši sistēmisku terapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana ar LENVIMA jāsāk un jāuzrauga pretvēža līdzekļu lietošanā pieredzējušam veselības aprūpes speciālistam.
Ja pacients devu izlaidis un to nav iespējams lietot 12 stundu laikā, tad šī deva jāizlaiž, bet nākamā deva jālieto parastajā lietošanas laikā.
Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr novēro klīnisku uzlabošanos vai rodas nepieņemama toksicitāte.
2

Pirms jebkādas lenvatiniba lietošanas pārtraukšanas vai devas samazināšanas ir jāsāk optimāla sliktas dūšas, vemšanas un caurejas medicīniska ārstēšana. Lai samazinātu nieru darbības traucējumu vai mazspējas veidošanās risku, aktīvi jāārstē kuņģa-zarnu trakta toksicitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu, “Nieru mazspēja un darbības traucējumi”).

Devas

Diferencēts vairogdziedzera vēzis (DVV)

Lenvatiniba ieteicamā dienas deva ir 24 mg (divas 10 mg kapsulas un viena 4 mg kapsula) vienreiz dienā. Ja nepieciešams, dienas deva jāmaina atbilstoši devas/toksicitātes pārvaldības plānam.

Devas pielāgošana un pārtraukšana DVV gadījumā Blakusparādību kontrolēšanai var būt nepieciešama devas lietošanas pārtraukšana, devas pielāgošana vai lenvatiniba terapijas pārtraukšana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Vieglu un vidēji smagu blakusparādību gadījumā (piemēram, 1. vai 2. pakāpes) lenvatiniba lietošanas pārtraukšana parasti nav nepieciešama, ja vien tās, neskatoties uz optimālu ārstēšanu, pacientam ir nepanesamas. Smagu (piemēram, 3. pakāpes) vai nepanesamu blakusparādību gadījumā lenvatiniba lietošana jāpārtrauc, līdz tās ir mazinājušās uz 0.–1. pakāpi vai līdz sākotnējai stadijai.

Ar lenvatinibu saistītas toksicitātes gadījumā (skatīt 3. tabulu), pēc tam, kad blakusparādības ir pārgājušas/mazinājušās uz 0.–1. pakāpi vai līdz sākotnējai stadijai, ārstēšana jāatsāk ar samazinātu lenvatiniba devu atbilstoši ieteikumiem 1. tabulā.

1. tabula. Devu pielāgošana salīdzinājumā ar lenvatiniba ieteicamo dienas devu pacientiem ar

DVVa

Devas līmenis

Dienas deva

Kapsulu skaits

Ieteicamā dienas deva

24 mg iekšķīgi vienreiz dienā

Divas 10 mg kapsulas plus viena 4 mg kapsula

Pirmā devas samazināšana

20 mg iekšķīgi vienreiz dienā

Divas 10 mg kapsulas

Otrā devas samazināšana

14 mg iekšķīgi vienreiz dienā

Viena 10 mg kapsula plus viena 4 mg kapsula

Trešā devas samazināšana

10 mg iekšķīgi vienreiz dienāa

Viena 10 mg kapsula

a: Turpmāka devas samazināšana jāapsver katram pacientam atsevišķi, jo dati par devām, kas

mazākas par 10 mg, ir ierobežoti.

Ārstēšana ir jāpārtrauc dzīvībai bīstamu reakciju gadījumā (piemēram, 4. pakāpes), izņemot normai neatbilstošus laboratorisko analīžu rezultātus, ko neuzskata par dzīvībai bīstamiem un kuru gadījumā tie ir jāārstē tāpat kā smagas reakcijas (piemēram, 3. pakāpes).

Hepatocelulāra karcinoma Lenvatiniba ieteicamā dienas deva ir 8 mg (divas 4 mg kapsulas) vienreiz dienā pacientiem ar ķermeņa masu < 60 kg un 12 mg (trīs 4 mg kapsulas) vienreiz dienā pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 60 kg. Devas pielāgošana pamatojama tikai ar novēroto toksicitāti, nevis ķermeņa masas izmaiņām ārstēšanas laikā. Ja nepieciešams, dienas deva jāmaina atbilstoši devas/toksicitātes pārvaldības plānam.

Devas pielāgošana un pārtraukšana HCC gadījumā Dažu blakusparādību kontrolēšanai var būt nepieciešama devas lietošanas pārtraukšana, devas pielāgošana vai lenvatiniba terapijas pārtraukšana. Vieglu un vidēji smagu blakusparādību gadījumā (piemēram, 1. vai 2. pakāpes) lenvatiniba lietošanas pārtraukšana parasti nav nepieciešama, ja vien tās, neskatoties uz optimālu ārstēšanu, pacientam ir nepanesamas. Sīkāka informācija par novērošanu, devas pielāgošanu un pārtraukšanu ir sniegta 2. tabulā.

3

2. tabula. Devu pielāgošana salīdzinājumā ar lenvatiniba ieteicamo dienas devu pacientiem ar

HCC

≥60 kg ĶM

<60 kg ĶM

Sākuma deva

12 mg (trīs 4 mg kapsulas iekšķīgi

8 mg (divas 4 mg kapsulas iekšķīgi

vienreiz dienā)

vienreiz dienā)

Persistējoša vai nepanesama 2. pakāpes vai 3.pakāpes toksicitātea

Blakusparādība Pielāgošana

Pirmreizējs notikumsc

Pārtraukt līdz reakcija mazinājusies uz 0.–1. pakāpi vai līdz sākotnējai stadijaid

Otrais notikums (tāda pati vai jauna blakusparādība)

Pārtraukt līdz reakcija mazinājusies uz 0.–1. pakāpi vai līdz sākotnējai stadijaid

Trešais notikums (tāda pati vai jauna blakusparādība)

Pārtraukt līdz reakcija mazinājusies uz 0.–1. pakāpi vai līdz sākotnējai stadijaid

Koriģētā devab (≥60 kg ĶM)
8 mg (divas 4 mg kapsulas) iekšķīgi vienreiz dienā
4 mg (viena 4 mg kapsula) iekšķīgi vienreiz dienā
4 mg (viena 4 mg kapsula) iekšķīgi pārdienās

Koriģētā devab (<60 kg ĶM) 4 mg (viena 4 mg kapsula) iekšķīgi vienreiz dienā
4 mg (viena 4 mg kapsula) iekšķīgi pārdienās
Pārtraukt

Dzīvībai bīstama toksicitāte (4.pakāpe): Pārtraukte
a. Pirms pārtraukšanas vai devas mazināšanas uzsākt sliktas dūšas, vemšanas vai caurejas ārstēšanu.
b. Samaziniet devu secīgi, pamatojoties uz iepriekšējo devu (12 mg, 8 mg, 4 mg vai 4 mg pārdienās).
c. Hematoloģiska toksicitāte vai proteīnūrija - nav nepieciešama devas pielāgošana pirmreizēja notikuma gadījumā.
d. Hematoloģiskas toksicitātes gadījumā devas lietošanu var atsākt pēc samazināšanās uz 2. pakāpi; proteīnūrijas gadījumā atsākt, kad tā mazinās līdz 2 g/24 stundās
e. Izņemot normai neatbilstošus laboratorisko analīžu rezultātus, ko neuzskata par dzīvībai bīstamiem un kuru gadījumā tie ir jāārstē kā 3. pakāpes reakcijas.

Blakusparādību pakāpes noteiktas atbilstoši Nacionālā vēža institūta (National Cancer Institute – NCI) vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE).

3. tabula. Blakusparādības, kuru gadījumā nepieciešama lenvatiniba devas pielāgošana DVV

un HCC

Blakusparādība

Smaguma

Rīcība

Devas samazināšana un

pakāpe

lenvatiniba lietošanas

atsākšana

Hipertensija

3. pakāpe

Pārtraukt devas lietošanu Samazinās līdz 0., 1. vai

(lai gan

2. pakāpei

antihipertensīvā

Skatīt detalizētus norādījumus

terapija ir

4. tabulas 4.4. apakšpunktā

optimāla)

4. pakāpe

Izbeigt lenvatiniba terapiju Neatsākt

Proteīnūrija

≥ 2 g/24 stundas Pārtraukt devas lietošanu Samazinās līdz mazāk nekā

2 g/24 stundas.

Nefrotiskais

-------

Izbeigt lenvatiniba terapiju Neatsākt

sindroms

Nieru darbības

3. pakāpe

Pārtraukt devas lietošanu Samazinās uz 0.–1. pakāpi vai

traucējumi vai

līdz sākotnējai stadijai.

4

Blakusparādība
mazspēja Sirds funkcijas traucējumi
PRES/RPLS

Smaguma pakāpe
4. pakāpe* 3. pakāpe
4. pakāpe Jebkura pakāpe

Hepatotoksicitāte

3. pakāpe

Arteriālā trombembolija Asiņošana
Kuņģa-zarnu trakta perforācija vai fistula

4. pakāpe* Jebkura pakāpe
3. pakāpe 4. pakāpe 3. pakāpe
4. pakāpe

Rīcība
Izbeigt lenvatiniba terapiju Pārtraukt devas lietošanu Izbeigt lenvatiniba terapiju Pārtraukt devas lietošanu
Pārtraukt devas lietošanu Izbeigt lenvatiniba terapiju Izbeigt lenvatiniba terapiju

Devas samazināšana un lenvatiniba lietošanas atsākšana Neatsākt
Samazinās uz 0.–1. pakāpi vai līdz sākotnējai stadijai.
Neatsākt
Apsvērt iespēju atsākt mazākas devas lietošanu, ja samazinās uz 0.–1. pakāpi.
Samazinās uz 0.–1. pakāpi vai līdz sākotnējai stadijai.
Neatsākt
Neatsākt

Pārtraukt devas lietošanu Izbeigt lenvatiniba terapiju Pārtraukt devas lietošanu
Izbeigt lenvatiniba terapiju

Samazinās uz 0.–1. pakāpi. Neatsākt Samazinās uz 0.–1. pakāpi vai līdz sākotnējai stadijai. Neatsākt

Ar kuņģa-zarnu

4. pakāpe

Izbeigt lenvatiniba terapiju Neatsākt

traktu nesaistīta

fistula

QT intervāla

> 500 ms

Pārtraukt devas lietošanu Samazinās uz < 480 ms vai

pagarināšanās

līdz sākotnējai stadijai

Caureja

3. pakāpe

Pārtraukt devas lietošanu Samazinās uz 0.–1. pakāpi vai

līdz sākotnējai stadijai.

4. pakāpe (kaut Izbeigt lenvatiniba terapiju Neatsākt

arī tiek ārstēta)

* 4. pakāpes normai neatbilstošus laboratorisko analīžu rezultātus, ko neuzskata par dzīvībai bīstamiem,

drīkst ārstēt tāpat kā smagas reakcijas (piemēram, 3. pakāpes).

Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki
DVV Pacientiem ≥ 75 gadu vecumā, aziātu rases pacientiem, pacientiem ar blakusslimībām (piemēram, hipertensiju un aknu vai nieru darbības traucējumiem) vai ar ķermeņa masu, kas mazāka par 60 kg, ir sliktāka lenvatiniba panesība (skatīt 4.8. apakšpunktu, “Citas īpašas pacientu grupas”). Visiem pacientiem, izņemot tos, kam ir smagi aknu vai nieru darbības traucējumi (skatīt tālāk) ārstēšana jāsāk ar ieteicamo 24 mg devu, pēc tam devu papildus pielāgojot atbilstoši individuālajai panesībai.
HCC Pacientiem ≥ 75 gadu vecumā, baltās rases vai sieviešu dzimuma pacientiem, vai pacientiem ar sliktākiem sākotnējiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh A rādītājs 6 salīdzinājumā ar 5) ir sliktāka lenvatiniba panesība.
Pacientiem ar HCC, izņemot tos, kam ir vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi vai smagi nieru darbības traucējumi, ārstēšana jāsāk ar ieteicamo sākuma devu 8 mg (divas 4 mg kapsulas) ķermeņa masai <60 kg un 12 mg (trīs 4 mg kapsulas) ķermeņa masai ≥ 60 kg, pēc tam devu papildus pielāgojot atbilstoši individuālajai panesībai.
Pacienti ar hipertensiju Pirms ārstēšanas ar lenvatinibu asinsspiedienam jābūt labi kontrolētam, ārstēšanas laikā tas jādara regulāri (skatīt 4.4. apakšpunktu). Skatīt arī 4.8. apakšpunktu, “Citas īpašas pacientu grupas”.

5

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem
DVV Pacientiem ar viegliem (Child-Pugh A pakāpes) vai vidēji smagiem (Child-Pugh B pakāpes) aknu darbības traucējumiem sākuma deva nav jāpielāgo aknu darbībai. Pacientiem ar smagiem (Child-Pugh C pakāpes) aknu darbības traucējumiem ieteicamā sākuma deva ir 14 mg vienreiz dienā. Turpmāka devas pielāgošana var būt nepieciešama atbilstoši individuālajai panesībai. Skatīt arī 4.8. apakšpunktu, “Citas īpašas pacientu grupas”.
HCC HCC pētījumā iesaistītajās pacientu grupās pacientiem ar viegliem (Child-Pugh A pakāpes) aknu darbības traucējumiem nebija nepieciešama devas pielāgošana aknu darbībai. Pieejamie ļoti ierobežotie dati nav pietiekami, lai varētu ieteikt devu HCC pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh B pakāpe). Šiem pacientiem ieteicama rūpīga vispārēja drošuma novērošana (skatīt 4.4 un 5.2. apakšpunktus). Lenvatinibs nav pētīts pacientiem ar smagiem (ChildPugh C pakāpes) aknu darbības traucējumiem, un tas nav ieteicams lietošanai šiem pacientiem.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem
DVV Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem sākuma deva nav jāpielāgo nieru darbībai. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicamā sākuma deva ir 14 mg vienreiz dienā. Turpmāka devas pielāgošana var būt nepieciešama atbilstoši individuālajai panesībai. Lenvatiniba lietošana pacientiem ar terminālu nieru mazspēju nav pētīta, tāpēc šādiem pacientiem tā nav ieteicama. Skatīt arī 4.8. apakšpunktu, “Citas īpašas pacientu grupas”.
HCC Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo nieru darbībai. Pieejamie dati neļauj sniegt ieteikumus par devu pacientiem ar HCC un smagiem nieru darbības traucējumiem.
Gados vecāki cilvēki Sākuma deva nav jāpielāgo atbilstoši vecumam. Pieejamie dati par lietošanu ≥ 75 gadus veciem pacientiem ir ierobežoti (skatīt arī 4.8. apakšpunktu, “Citas īpašas pacientu grupas”).
Pediatriskā populācija Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēto drošuma apsvērumu dēļ lenvatinibu nevajadzētu lietot bērniem, kas jaunāki par 2 gadiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Lenvatiniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 2 līdz < 18 gadiem, līdz šim nav pierādīti (skatīt 5.1. apakšpunktu). Dati nav pieejami.
Rase Sākuma deva nav jāpielāgo atbilstoši rasei (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pieejamie dati par lietošanu citas etniskās piederības pacientiem, izņemot balto vai aziātu rasi, ir ierobežoti (skatīt arī 4.8. apakšpunktu, “Citas īpašas pacientu grupas”).
Lietošanas veids
Lenvatinibs paredzēts iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jālieto aptuveni vienā un tajā pašā laikā katru dienu neatkarīgi no ēdienreizēm (skatīt 5.2. apakšpunktu). Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot ūdeni. Aprūpētāji nedrīkst atvērt kapsulu, lai izvairītos no kapsulas satura atkārtotas iedarbības.
Alternatīvi, lenvatiniba kapsulas, nelaužot un nesasmalcinot tās, var ielikt nelielā glāzē ar ēdamkaroti ūdens vai ābolu sulas, lai iegūtu suspensiju. Kapsulas jāatstāj šķidrumā vismaz uz 10 minūtēm un jāmaisa vismaz 3 minūtes, lai izšķīdinātu kapsulu apvalkus. Suspensija jānorij. Pēc izdzeršanas glāzē
6

jāielej tāds pats daudzums ūdens vai ābolu sulas (viena ēdamkarote) un dažas reizes jāapmaisa. Papildu šķidrums jānorij.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Hipertensija

Ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem ziņots par hipertensiju, kas parasti novērota ārstēšanas kursa sākumā (skatīt 4.8. apakšpunktu, “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”). Pirms ārstēšanas ar lenvatinibu asinsspiedienam (AS) jābūt labi kontrolētam, un, ja ir zināms, ka pacientam ir hipertensija, viņam ir jālieto antihipertensīvā terapija stabilās devās vismaz 1 nedēļu pirms lenvatiniba terapijas. Ir ziņots par nopietnām komplikācijām saistībā ar nepilnvērtīgi kontrolētu hipertensiju, tostarp aortas disekciju. Hipertensijas agrīna atklāšana un efektīva ārstēšana ir svarīga, lai samazinātu nepieciešamību pārtraukt lenvatiniba lietošanu un samazināt tā devu. Antihipertensīvo līdzekļu lietošana ir jāsāk, tiklīdz ir apstiprināts paaugstināts AS. AS jākontrolē pēc 1 nedēļu ilgas ārstēšanas ar lenvatinibu, pēc tam ik pēc 2 nedēļām pirmos 2 mēnešus, tad katru mēnesi. Antihipertensīvā terapija ir jāizvēlas atbilstoši pacienta klīniskajai situācijai un standarta medicīniskajai praksei. Iepriekš normotensīvām personām, kurām tiek konstatēts paaugstināts AS, ir jāuzsāk monoterapija ar vienas no antihipertensīvo zāļu klašu zālēm. Pacientiem, kas jau lieto antihipertensīvās zāles, ja nepieciešams, var palielināt līdz šim lietoto zāļu devu vai arī pievienot vienu vai vairākus citas antihipertensīvās klases līdzekļus. Ja nepieciešams, hipertensija jāārstē atbilstoši ieteikumiem 4. tabulā.

4. tabula. Ieteicamā hipertensijas ārstēšana

Asinsspiediena (AS) līmenis

Ieteicamā darbība

Sistoliskais AS no ≥ 140 mmHg līdz < 160 mmHg vai diastoliskais AS no ≥ 90 mmHg līdz < 100 mmHg

Turpināt lenvatiniba lietošanu un sākt antihipertensīvo terapiju, ja pacientam tāda vēl nav ordinēta
VAI Turpināt lenvatiniba lietošanu un palielināt pašreizējā antihipertensīvā līdzekļa devu vai sākt papildu antihipertensīvo terapiju

Sistoliskais AS ≥ 160 mmHg vai diastoliskais AS ≥ 100 mmHg, lai gan antihipertensīvā terapija ir optimāla

1. Pārtraukt lenvatiniba lietošanu. 2. Kad sistoliskais AS ≤ 150 mmHg,
diastoliskais AS ≤ 95 mmHg un pacients vismaz 48 stundas lietojis stabilu antihipertensīvā līdzekļa devu, atsākt lenvatiniba lietošanu mazākā devā (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Dzīvībai bīstamas sekas

Indicēta neatliekama iejaukšanās. Pārtraukt

(ļaundabīga hipertensija, neiroloģisks deficīts lenvatiniba lietošanu un uzsākt atbilstošu

vai hipertoniskā krīze)

medicīnisku ārstēšanu

7

Proteīnūrija
Ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem ziņots par proteīnūriju, kas parasti novērota ārstēšanas kursa sākumā (skatīt 4.8. apakšpunktu, “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”). Regulāri jākontrolē olbaltumvielu daudzums urīnā. Ja urīna analīzēs ar teststrēmeli konstatēta proteīnūrija ≥ 2+, var būt nepieciešama devas lietošanas pārtraukšana, devas pielāgošana vai zāļu lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem ziņots par nefrotisko sindromu. Lenvatiniba lietošana ir jāpārtrauc nefrotiska sindroma gadījumā.
Hepatotoksicitāte
Ar lenvatinibu ārstētiem DVV pacientiem konstatētās blakusparādības, kas saistītas ar aknām un par ko ziņots visbiežāk, bija alanīnaminotransferāzes (ALAT), aspartātaminotransferāzes (ASAT) un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs. Ar lenvatinibu ārstētiem DVV pacientiem ziņots par aknu mazspēju un akūtu hepatītu (< 1%; skatīt 4.8. apakšpunktu, “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”). Par aknu mazspējas gadījumiem parasti ziņots pacientiem ar progresējošu metastātisku aknu slimību.
HCC pacientiem, kuri REFLECT pētījumā tika ārstēti ar lenvatinibu, biežāk bija novērotas ar aknām saistītas blakusparādības, tostarp aknu encefalopātija un aknu mazspēja (ieskaitot letālas reakcijas) (skatīt 4.8. apakšpunktu) salīdzinājumā ar sorafenibu ārstētiem pacientiem. Pacientiem ar smagākiem aknu darbības traucējumiem un/vai lielāku aknu audzēja slogu sākotnējā stāvoklī bija lielāks aknu encefalopātijas un aknu mazspējas attīstības risks. Aknu encefalopātija biežāk attīstījās arī 75 gadus veciem pacientiem un vecākiem. Aptuveni puse no aknu mazspējas gadījumiem un viena trešdaļa no aknu encefalopātijas gadījumiem bija novērota pacientiem ar slimības progresēšanu.
Dati HCC pacientiem ar vidēji smagiem (Child-Pugh B pakāpes) aknu darbības traucējumiem ir ļoti ierobežoti, un šobrīd nav pieejami dati par HCC pacientiem ar smagiem (Child-Pugh C pakāpes) aknu darbības traucējumiem. Tā kā lenvatinibs galvenokārt eliminējasaknu metabolisma ceļā, paredzams, ka pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem būs palielināta iedarbība.
Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ir ieteicama rūpīga vispārēja drošuma kontrole (skatīt arī 4.2 un 5.2. apakšpunktu). Aknu funkcionālo testu rādītāji jākontrolē pirms ārstēšanas sākuma, pēc tam ik pēc 2 nedēļām pirmos 2 mēnešus, tad ārstēšanas laikā katru mēnesi. Pacienti ar HCC jānovēro attiecībā uz aknu darbības pasliktināšanos, tostarp aknu encefalopātiju. Hepatotoksicitātes gadījumā var būt nepieciešama devas lietošanas pārtraukšana, devas pielāgošana vai zāļu lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru mazspēja un darbības traucējumi
Ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem ziņots par nieru darbības traucējumiem un nieru mazspēju (skatīt 4.8. apakšpunktu, “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”). Primārais konstatētais riska faktors bija kuņģa-zarnu trakta toksicitātes izraisīta dehidratācija un/vai hipovolēmija. Lai mazinātu nieru darbības traucējumu vai nieru mazspējas veidošanās risku, aktīvi jāārstē kuņģa-zarnu trakta toksicitāte. Var būt nepieciešama devas lietošanas pārtraukšana, devas pielāgošana vai zāļu lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ja pacientiem ir smagi nieru darbības traucējumi, lenvatiniba sākotnējā deva jāpielāgo (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Caureja
Ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem bieži ziņots par caureju, kas parasti novērota ārstēšanas kursa sākumā (skatīt 4.8. apakšpunktu, “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”). Nekavējoties jāsāk medicīniska caurejas ārstēšana, lai novērstu dehidratāciju. Lenvatiniba lietošana ir jāizbeidz, ja 4. pakāpes caureju neizdodas medicīniski izārstēt.
8

Sirds funkcijas traucējumi
Ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem ziņots par sirds mazspēju (< 1%) un samazinātu kreisā kambara izsviedes frakciju (skatīt 4.8. apakšpunktu, “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”). Pacienti jānovēro, vai viņiem nerodas sirds dekompensācijas klīniskie simptomi vai pazīmes, jo var būt nepieciešama devas lietošanas pārtraukšana, devas pielāgošana vai zāļu lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms (PRES)/atgriezeniskas mugurējas leikoencefalopātijas sindroms (RPLS)
Ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem ziņots par PRES, ko pazīst arī kā RPLS (< 1%; skatīt 4.8. apakšpunktu, “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”). PRES ir neiroloģisks traucējums, kas var izpausties ar galvassāpēm, krampjiem, letarģiju, apjukumu, garīgo funkciju izmaiņām, aklumu un citiem redzes vai neiroloģiskiem traucējumiem. Iespējama viegla līdz smaga hipertensija. Lai apstiprinātu PRES diagnozi, nepieciešams magnētiskās rezonanses attēldiagnostikas izmeklējums. Asinsspiediens jākontrolē ar piemērotiem līdzekļiem (skatīt 4.4. apakšpunktu “Hipertensija”). Pacientiem ar PRES pazīmēm vai simptomiem var būt nepieciešama devas lietošanas pārtraukšana, devas pielāgošana vai zāļu lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Artēriju trombembolijas
Ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem ziņots par arteriālu trombemboliju (cerebrovaskulāriem traucējumiem, pārejošu išēmisku lēkmi un miokarda infarktu) (skatīt 4.8. apakšpunktu, “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”). Lenvatinibs nav pētīts pacientiem, kuriem iepriekšējos 6 mēnešos bijusi arteriāla trombembolija, tāpēc šādiem pacientiem tas jālieto piesardzīgi. Lēmums par ārstēšanu jāpieņem atbilstoši konkrētā pacienta ieguvumu/riska novērtējumam. Lenvatiniba lietošana ir jāpārtrauc pēc arteriālas trombozes notikuma.
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā lenvatiniba lietošanas laikā un vienu mēnesi pēc ārstēšanas beigām jālieto ļoti efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu). Pašlaik nav zināms, vai lenvatinibs paaugstina trombemboliju risku, ja to kombinē ar perorālās kontracepcijas līdzekļiem.
Asiņošana
Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas informācijā ir ziņots par nopietniem ar audzējiem saistītiem asiņošanas gadījumiem, arī letāliem asiņošanas gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu, “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”). Pēcreģistrācijas pārraudzībā nopietna un letāla miega artērijas asiņošana biežāk tika novērota pacientiem ar anaplastisko vairogdziedzera karcinomu (AVK) nekā ar DVK vai citu audzēja veidu. Ir jāapsver audzēja invāzijas/infiltrācijas pakāpe lielajos asinsvados (piemēram, miega artērijā), ņemot vērā iespējamo smagas asiņošanas risku, kas saistīts ar audzēja saraušanos/nekrozi pēc lenvatiniba terapijas. Daži asiņošanas gadījumi ir notikuši sekundāri pēc audzēja saraušanās un fistulas, piemēram, traheoezofageālās fistulas, veidošanās. Ir ziņots par letālas intrakraniālas asiņošanas gadījumiem dažiem pacientiem ar vai bez metastāzēm smadzenēs. Ir ziņots arī par asiņošanu citās vietās, ne smadzenēs (piemēram, trahejā, intraabdomināli, plaušās). Ziņots par vienu letālu aknu audzēja hemorāģijas gadījumu pacientam ar HCС.
Pirms terapijas uzsākšanas ar lenvatinibu pacientiem ar aknu cirozi standarta izmeklēšanas ietvaros jāveic skrīnings un sekojoša ārstēšana barības vada varikozajām vēnām.
Asiņošanas gadījumā var būt nepieciešama devas lietošanas pārtraukšana, devas pielāgošana vai zāļu lietošanas izbeigšana (skatīt 4.2. apakšpunktu, 3. tabulu).
9

Kuņģa-zarnu trakta perforācija un fistulas veidošanās
Ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem ziņots par kuņģa-zarnu trakta perforāciju vai fistulām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairākumā gadījumu kuņģa-zarnu trakta perforācija un fistulas radās pacientiem ar riska faktoriem, piemēram, iepriekš veiktu operāciju vai staru terapiju. Kuņģa-zarnu trakta perforācijas un fistulas gadījumā var būt nepieciešama devas lietošanas pārtraukšana, devas pielāgošana vai zāļu lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ar kuņģa-zarnu traktu nesaistīta fistula
Pacientiem, kas ārstēti ar lenvatinibu, var būt paaugstināts fistulu attīstības risks. Fistulas veidošanās vai palielināšanās gadījumi citās ķermeņa daļās, izņemot kuņģī vai zarnu traktā, tika novēroti klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē (piemēram, trahejas, trahejas-barības vada, barības vada, ādas, sieviešu dzimumorgānu trakta fistulas). Papildus ir ziņots par pneimotoraksu ar skaidrām bronhopleirālās fistulas pazīmēm vai bez tām. Daži ziņojumi par fistulu un pneimotoraksu bija saistībā ar audzēja regresiju vai nekrozi. Iepriekšēja operācija un staru terapija var būt veicinoši riska faktori. Plaušu metastāzes arī var paaugstināt pneimotoraksa risku. Lenvatiniba lietošanu nevajadzētu uzsākt pacientiem ar fistulu, lai izvairītos no pasliktināšanās, un lenvatiniba lietošanu vajadzētu pavisam izbeigt pacientiem ar barības vada vai traheobronhiālā trakta slimību un jebkādu 4. pakāpes fistulu (skatīt 4.2. apakšpunktu); ir pieejama ierobežota informācija par devas pārtraukšanu vai samazināšanu citu gadījumu ārstēšanā, taču dažos gadījumos tika novērota pasliktināšanās, un ir jāievēro piesardzība. Lenvatiniba, tāpat kā citu tās klases medikamentu lietošana, var nelabvēlīgi ietekmēt brūces dzīšanas procesu.
QT intervāla pagarināšanās
Ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem ziņots par lielāku QT/QTc intervāla pagarināšanās sastopamību nekā pacientiem, kas saņēma placebo (skatīt 4.8. apakšpunktu, “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”). Elektrokardiogrammas jākontrolē sākotnējā stadijā un periodiski ārstēšanas laikā visiem pacientiem, īpašu uzmanību pievēršot pacientiem ar iedzimtu pagarināta QT intervāla sindromu, sastrēguma sirds mazspēju, bradiaritmijām, kā arī pacientiem, kas lieto QT intervālu pagarinošas zāles, piemēram, I a un III klases antiaritmiskos līdzekļus. Lenvatiniba lietošana jāpārtrauc gadījumā, ja QT intervāla pagarināšanās ir lielāka par 500 ms. Lenvatiniba lietošana jāatsāk samazinātā devā, kad QTc pagarināšanās ir samazinājusies līdz < 480 ms vai līdz sākotnējai stadijai.
Elektrolītu līdzsvara traucējumi, piemēram, hipokaliēmija, hipokalcēmija vai hipomagnēmija, paaugstina QT intervāla pagarināšanās risku; tāpēc visiem pacientiem pirms ārstēšanas uzsākšanas jākontrolē un jākoriģē elektrolītu līdzsvara traucējumi. Jāveic periodiska EKG un elektrolītu (magnija, kālija un kalcija) līmeņa kontrole terapijas laikā. Kalcija līmenis asinīs jākontrolē vismaz reizi mēnesī, un kalcijs pēc vajadzības ir jāaizvieto lenvatiniba kursa laikā. Lenvatiniba lietošana ir jāpārtrauc, vai arī pēc vajadzības deva ir jāpielāgo atkarībā no smaguma pakāpes, EKG izmaiņu esamības un hipokalcēmijas noturības.
Vairogdziedzeri stimulējošā hormona nomākuma traucējumi/vairogdziedzera disfunkcija
Ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem ziņots par hipotireozi (skatīt 4.8. apakšpunktu, “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”). Vairogdziedzera darbība jākontrolē pirms ārstēšanas sākuma un periodiski lenvatiniba kursa laikā. Hipotireodisms jāārstē atbilstoši standarta medicīniskajai praksei, lai uzturētu normālu vairogdziedzera darbības stāvokli.
Lenvatinibs vājina eksogēnu vairogdziedzera hormonu nomākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu, “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”). Regulāri jākontrolē vairogdziedzeri stimulējošā hormona (Thyroid Stimulating Hormone – TSH) līmenis un jāpielāgo vairogdziedzera hormonu aizstājterapija, lai sasniegtu atbilstošus TSH līmeņus, saskaņā ar pacienta terapijas mērķi.
10

Brūču dzīšanas komplikācijas
Nav veikti oficiāli pētījumi par lenvatiniba ietekmi uz brūču dzīšanu. Par traucētu brūču dzīšanu ir ziņots pacientiem, kuri lieto lenvatinibu. Ir jāapsver lenvatiniba lietošanas pārtraukšana uz laiku pacientiem, kuriem veic nopietnas ķirurģiskās procedūras. Ir pieejama ierobežota klīniskā pieredze par laiku līdz lenvatiniba lietošanas atsākšanai pēc nopietnas ķirurģiskās procedūras. Tāpēc lēmums par lenvatiniba lietošanas atsākšanu pēc nopietnas ķirurģiskās procedūras ir jāpamato ar atbilstošas brūču dzīšanas klīnisko pamatojumu.
Īpašas pacientu grupas
Pieejamie dati par lietošanu citas etniskās piederības pacientiem, izņemot balto vai aziātu rasi, un ≥ 75 gadus veciem pacientiem ir ierobežoti. Ņemot vērā sliktāku lenvatiniba panesību aziātu rases pacientiem un gados vecākiem pacientiem, šādiem pacientiem lenvatinibs jālieto piesardzīgi (skatīt 4.8. apakšpunktu, “Citas īpašas pacientu grupas”).
Datu par lenvatiniba lietošanu uzreiz pēc sorafeniba vai citām pretvēža zālēm nav, un ir iespējams kumulējošas toksicitātes risks, ja vien starp terapijām neievēro pietiekami ilgu zāļu izvadīšanas laiku. Minimālais zāļu izvadīšanas laiks klīniskajos pētījumos bija 4 nedēļas.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citu zāļu ietekme uz lenvatinibu
Ķīmijterapijas līdzekļi
Lenvatiniba, karboplatīna un paklitaksela vienlaicīga lietošana būtiski neietekmē šo 3 vielu farmakokinētiku.
Lenvatiniba ietekme uz citām zālēm
Klīniskais zāļu mijiedarbības (KZM) pētījums ar vēža pacientiem uzrādīja, ka midazolama (jutīgs CYP3A4 un Pgp substrāts) koncentrācija plazmā nemainījās lenvatiniba klātbūtnē. Tāpēc nav paredzama nozīmīga zāļu mijiedarbība starp lenvatinibu un citiem CYP3A4/Pgp substrātiem.
Perorālie kontracepcijas līdzekļi Pašlaik nav zināms, vai lenvatinibs var mazināt hormonālās kontracepcijas līdzekļu efektivitāti, tāpēc sievietēm, kas lieto perorālos hormonālās kontracepcijas līdzekļus, papildus jāizmanto barjermetode (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā lenvatiniba lietošanas laikā un vismaz vienu mēnesi pēc terapijas kursa beigām jāizsargās no grūtniecības un jālieto ļoti efektīva kontracepcijas metode. Pašlaik nav zināms, vai lenvatinibs var mazināt hormonālās kontracepcijas līdzekļu efektivitāti, tāpēc sievietēm, kas lieto perorālos hormonālās kontracepcijas līdzekļus, papildus jāizmanto barjermetode.
Grūtniecība
Dati par lenvatiniba lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Lietojot žurkām un trušiem, lenvatinibs bija embriotoksisks un teratogēns (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Lenvatinibu grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti nepieciešams, un vispirms rūpīgi jāizvērtē nepieciešamība mātei un risks auglim.
11

Barošana ar krūti
Nav zināms, vai lenvatinibs izdalās cilvēka pienā. Lenvatinibs un tā metabolīti izdalās žurku pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem vai zīdaiņiem, tāpēc lenvatinibs ir kontrindicēts bērna barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Fertilitāte
Ietekme uz cilvēku nav zināma. Tomēr žurkām, suņiem un pērtiķiem ir novērota toksiska ietekme uz sēkliniekiem un olnīcām (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nevēlamu parādību, piemēram, noguruma un reiboņa, dēļ lenvatinibs maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem, kam rodas šādi simptomi, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Lenvatiniba drošuma profils balstīts uz 452 DVV pacientu un 496 HCC pacientu datiem, ļaujot raksturot tikai biežas nevēlamās blakusparādības DVV un HCC pacientiem. Šajā sadaļā minētās blakusparādības ir balstītas uz DVV un HCC pacientu kopīgiem drošuma datiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
DVV
Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības (rodas ≥ 30% pacientu) ir hipertensija (68,6%), caureja (62,8%), samazināta ēstgriba (51,5%), samazināta ķermeņa masa (49,1%), nogurums (45,8%), slikta dūša (44,5%), proteīnūrija (36,9%), stomatīts (35,8%), vemšana (34,5%), disfonija (34,1%), galvassāpes (34,1%) un palmāri–plantāras eritrodizestēzijas sindroms (PPE) (32,7%). Hipertensija un proteīnūrija rodas lenvatiniba kursa sākumā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu, “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”). Lielākā daļa 3.–4. pakāpes nevēlamo blakusparādību radās ārstēšanas pirmajos 6 mēnešos, izņemot caureju, ko novēroja visu ārstēšanas laiku, un ķermeņa masas zudumu, kas laika gaitā akumulējās.
Vissvarīgākās nopietnās blakusparādības bija nieru mazspēja un darbības traucējumi (2,4%), arteriāla trombembolija (3,9%), sirds mazspēja (0,7%), intrakraniāla audzēja asiņošana (0,7%), PRES/RPLS (0,2%), aknu mazspēja (0,2%) un arteriāla trombembolija (cerebrovaskulāri traucējumi (1,1%), pārejoša išēmiska lēkme (0,7%) un miokarda infarkts (0,9%).
452 pacientiem, kuriem bija pret RAJ refraktāra DVK, nevēlamas reakcijas dēļ veiktie pasākumi bija devas samazināšana un zāļu lietošanas pārtraukšana – attiecīgi 63,1% un 19,5% pacientu. Nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ visbiežāk samazināja devu (≥ 5% pacientu), bija hipertensija, proteīnūrija, caureja, nogurums, PPE, samazināta ķermeņa masa un samazināta ēstgriba. Nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ visbiežāk pārtrauca lenvatiniba lietošanu, bija proteīnūrija, astēnija, hipertensija, cerebrovaskulāri traucējumi, caureja un plaušu embolija.
HCC
Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības (rodas ≥ 30% pacientu) ir hipertensija (44,0%), caureja (31,8%), samazināta ēstgriba (34,9%), nogurums (30,6%) un samazināta ķermeņa masa (30,4%).
Vissvarīgākās nopietnās blakusparādības bija aknu mazspēja (2,8%), aknu encefalopātija (4,6%), asiņošana no barības vada vēnām (1,4%), cerebrāla asiņošana (0,6%), arteriāla trombembolija (2,0%), tostarp miokarda infarkts (0,8%), cerebrāls infarkts (0,4%) un cerebrovaskulāri traucējumi (0,4%) un
12

nieru mazspēja/darbības traucējumi (1,4%). Pacientiem ar HCC bija lielāks samazināta neitrofilo leikocītu skaita sastopamības biežums (8,7% ar lenvatinibu, salīdzinot ar ne-HCC tipa audzējiem (1,4%)), kas nebija saistīts ar infekciju, sepsi vai bakteriālo peritonītu.

496 pacientiem ar HCC, nevēlamas reakcijas dēļ veiktie pasākumi bija devas pielāgošana (pārtraukšana un samazināšana) un zāļu lietošanas pārtraukšana – attiecīgi 62,3% un 20,2% pacientu. Nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ visbiežāk pielāgoja devu (≥ 5% pacientu), bija samazināta ēstgriba, caureja, proteīnūrija, hipertensija, nogurums, PPE un samazināts trombocītu skaits. Nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ visbiežāk pārtrauca lenvatiniba lietošanu, bija aknu encefalopātija, nogurums, paaugstināts bilirubīns asinīs, proteīnūrija un aknu mazspēja.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Klīniskajos pētījumos tika novērotas līdzīgas blakusparādības DVV un HCC. 5. tabulā norādītas nevēlamās blakusparādības, kuras novērotas klīniskajos pētījumos DVV un HCC un par kurām ziņots saistībā ar lenvatiniba pēcreģistrācijas lietošanu. Nevēlamo blakusparādību biežuma kategorija parāda vispiesardzīgāko biežuma aplēsi no divām atsevišķām populācijām.

Biežums definēts šādi:

 ļoti bieži (≥1/10);

 bieži

(≥1/100 līdz <1/10);

 retāk

(≥1/1000 līdz <1/100);

 nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā biežuma kategorijā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

5. tabula. Ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem ziņotās blakusparādības

Orgānu

sistēmu

klasifikācija

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

(MedDRA

terminoloģija*)

Infekcijas un

Urīnceļu infekcija

Perineāls abscess

infestācijas

Asins un

Trombocitopēnijaa

Limfopēnijaa

Liesas infarkts

limfātiskās

Leikopēnijaa

sistēmas

Neitropēnijaa

traucējumi

Endokrīnās

Hipotireoze

Paaugstināts

sistēmas

vairogdziedzeri

traucējumi

stimulējošā hormona

līmenis asinīs‡

Vielmaiņas un

Hipokalcēmija‡

Dehidratācija

uztures

Hipokaliēmija

Hipomagnēmijab

traucējumi

Samazināta ķermeņa Hiperholesterinēmijab

masa

Samazināta ēstgriba

Psihiskie

Bezmiegs

traucējumi

Nervu sistēmas

Reibonis

Cerebrovaskulāri

Mugurējas

traucējumi

Galvassāpes

traucējumi†

atgriezeniskas

Garšas traucējumi

encefalopātijas

sindroms

Monoparēze

Pārejoša išēmiska

lēkme

Nav zināms

13

Orgānu sistēmu klasifikācija (MedDRA terminoloģija*) Sirds funkcijas traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeletamuskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži
Asiņošanad,†,‡ Hipertensijae,‡
Hipotensija Disfonija
Caureja Sāpes kuņģa-zarnu traktā
un vēderāf Vemšana Slikta dūša Mutes iekaisumsg Sāpes mutēh Aizcietējums Dispepsija Sausa mute Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs j, ‡ Hipoalbuminēmija j, ‡ Paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis asinīs‡ Paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis paaugstināšanās‡
Palmāri–plantāras eritrodizestēzijas
sindroms Izsitumi Alopēcija Sāpes mugurā Locītavu sāpes Muskuļu sāpes Sāpes ekstremitātēs Skeleta-muskuļu sāpes

Bieži
Miokarda infarktsc,† Sirds mazspēja Pagarināts QT intervāls
elektrokardiogrammā Samazināta izsviedes
frakcija
Plaušu embolija†,
Tūpļa fistula Gāzu uzkrāšanās Paaugstināts lipāzes
līmenis Paaugstināts amilāzes
līmenis
Aknu mazspēja‡, † Aknu encefalopātijal,
‡, †
Paaugstināsts sārmainās fosfatāzes
līmenis asinīs Aknu darbības
traucējumi Paaugstināts gammaglutamiltransferāzes
līmenis Holecistīts Hiperkeratoze

Retāk
Aortas disekcija* Pneimotorakss Pankreatīts i,†
Hepatocelulārs bojājums/hepatītsm

Nav zināms

14

Orgānu

sistēmu klasifikācija (MedDRA

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Nav zināms

terminoloģija*)

Nieru un

Proteīnūrija‡

Nieru mazspējas

Nefrotiskais

urīnizvades

gadījumi n, †

sindroms

sistēmas

Nieru darbības

traucējumi

traucējumi

Paaugstināts

kreatinīna līmenis

asinīs

Paaugstināts

urīnvielas līmenis

asinīs

Vispārēji

Nogurums

Savārgums

Traucēta dzīšana* Ar kuņģa-

traucējumi un

Astēnija

zarnu

reakcijas

Perifēra tūska

traktu

ievadīšanas

nesaistīta

vietā

fistulao

* Konstatēts no lenvatiniba pēcreģistrācijas lietošanas.

† Ietver gadījumus ar letālu iznākumu.

‡ Plašāku raksturojumu skatīt 4.8. apakšpunktu “Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”.

Apvienoti tālāk norādītie termini.

a Trombocitopēnija ietver trombocitopēniju un samazinātu trombocītu skaitu. Neitropēnija ietver

neitropēniju un neitrofilo leikocītu skaita samazināšanos. Leikopēnija ietver leikopēniju un

samazinātu balto asins šūnu skaitu. Limfopēnija ietver limfopēniju un limfocītu skaita

samazināšanos.

b Hipomagnēmija ietver hipomagnēmiju un samazinātu magnija daudzumu asinīs.

Hiperholesterinēmija ietver hiperholesterinēmiju un paaugstinātu holesterīna līmeni asinīs.

c Miokarda infarkts ietver miokarda infarktu un akūtu miokarda infarktu.

d Ietver visus asiņošanas terminus.

Asiņošanas termini, kas bija sastopami 5 vai vairāk pacientiem ar DVV, bija: deguna asiņošana,

asins spļaušana, hematūrija, kontūzija, hematohēzija, smaganu asiņošana, petehijas, plaušu

asiņošana, rektāla asiņošana, asinis urīnā, hematoma un vagināla asiņošana.

Asiņošanas termini, kas bija sastopami 5 vai vairāk pacientiem ar HCC, bija: deguna asiņošana,

hematūrija, smaganu asiņošana, asins spļaušana, asiņošana no barības vada vēnām, hemoroidāla

asiņošana, mutes asiņošana, rektāla asiņošana un augšējā kuņģa-zarnu trakta asiņošana.

e Hipertensija ietver hipertensiju, hipertonisko krīzi, paaugstinātu diastolisko asinsspiedienu,

ortostatisku hipertensiju un paaugstinātu asinsspiedienu.

f Sāpes kuņģa-zarnu traktā un vēderā ietver diskomforta sajūtu vēderā, sāpes vēderā, sāpes vēdera

lejasdaļā, sāpes vēdera augšdaļā, vēdera sāpīgumu, diskomforta sajūtu epigastrijā un sāpes

kuņģa-zarnu traktā.

g Mutes iekaisums ietver aftozu stomatītu, aftozu čūlu, smaganu eroziju, smaganu čūlas, mutes

gļotādas pūšļus, stomatītu, glosītu, čūlas mutē un gļotādas iekaisumu.

h Sāpes mutē ietver sāpes mutē, glosodīniju, smaganu sāpes, orofaringeālu diskomfortu,

orofaringeālas sāpes un mēles diskomfortu.

i Pankreatīts ietver pankreatītu un akūtu pankreatītu.

j Hiperbilirubinēmija ietver hiperbilirubinēmiju, paaugstinātu bilirubīna līmeni asinīs, dzelti un

paaugstinātu tiešā bilirubīna līmeni. Hipoalbuminēmija ietver hipoalbuminēmiju un samazinātu

albumīna līmeni asinīs.

k Aknu mazspēja ietver aknu mazspēju, akūtu aknu mazspēju un hronisku aknu mazspēju.

l Aknu encefalopātija ietver aknu encefalopātiju, aknu komu, metabolisku encefalopātiju un

encefalopātiju.

m Hepatocelulārs bojājums un hepatīts ietver zāļu izraisītu aknu bojājumu, aknu steatozi un

holestātisku aknu bojājumu.

15

n Nieru mazspējas gadījumi ietver akūtu prerenālu mazspēju, nieru mazspēju, akūtu nieru mazspēju, akūtu nieru bojājumu un nieru tubulāro nekrozi.
o Ar kuņģa-zarnu traktu nesaistītas fistulas ietver gadījumus, kad fistulas novērotas ārpus kuņģa un zarnu trakta, piemēram, trahejas, trahejas-barības vada, barības vada, sieviešu dzimumorgānu trakta un ādas fistula.
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Hipertensija (skatīt 4.4. apakšpunktu)
DVV
Pivotālajā 3. fāzes pētījumā SELECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) hipertensiju (tai skaitā hipertensiju, hipertonisko krīzi, paaugstinātu diastolisko asinsspiedienu un paaugstinātu asinsspiedienu) novēroja 72,8% ar lenvatinibu ārstēto pacientu un 16,0% pacientu placebo grupā. Mediānais laiks līdz sākumam ar lenvatinibu ārstētajiem pacientiem bija 16 dienas. Trešās vai augstākas pakāpes blakusparādības (1 blakusparādība bija 4. pakāpes) radās 44,4% ar lenvatinibu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 3,8% pacientu placebo grupā. Lielākajā daļā gadījumu pacienti atveseļojās vai blakusparādība izzuda pēc devas lietošanas pārtraukšanas vai samazināšanas, attiecīgi 13,0% un 13,4% pacientu. Hipertensijas dēļ ārstēšanu pilnīgi pārtrauca 1,1% pacientu.
HCC
3. fāzes pētījumā REFLECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) hipertensiju (tai skaitā hipertensiju, paaugstinātu asinsspiedienu, paaugstinātu diastolisko asinsspiedienu un ortostatisku hipertensiju) novēroja 44,5% ar lenvatinibu ārstēto pacientu, un 3.pakāpes hipertensija bija 23,5%. Mediānais laiks līdz sākumam bija 26 dienas. Lielākajā daļā gadījumu pacienti atveseļojās pēc devas lietošanas pārtraukšanas vai samazināšanas, attiecīgi 3,6% un 3,4% pacientu. Viens pacients (0,2%) pārtrauca lenvatinibu hipertensijas dēļ.
Proteīnūrija (skatīt 4.4. apakšpunktu)
DVV
Pivotālajā 3. fāzes pētījumā SELECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) proteīnūriju novēroja 33,7% ar lenvatinibu ārstēto pacientu un 3,1% pacientu placebo grupā. Mediānais laiks līdz sākumam bija 6,7 nedēļas. 3. pakāpes blakusparādības radās 10,7% ar lenvatinibu ārstēto pacientu un nevienam pacientam placebo grupā. Lielākajā daļā gadījumu iznākums bija atveseļošanās vai blakusparādības izzušana pēc devas lietošanas pārtraukšanas vai samazināšanas, attiecīgi 16,9% un 10,7% pacientu. Proteīnūrijas dēļ ārstēšanu pilnīgi pārtrauca 0,8% pacientu.
HCC
3. fāzes pētījumā REFLECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) proteīnūriju novēroja 26,3% ar lenvatinibu ārstēto pacientu, un 3.pakāpes reakcijas bija 5,9%. Mediānais laiks līdz sākumam bija 6,1 nedēļas. Lielākajā daļā gadījumu pacienti atveseļojās pēc devas lietošanas pārtraukšanas vai samazināšanas, attiecīgi 6,9% un 2,5% pacientu. Proteīnūrijas dēļ ārstēšanu pilnīgi pārtrauca 0,6% pacientu.
Nieru mazspēja un darbības traucējumi (skatīt 4.4. apakšpunktu)
DVV
Pivotālajā 3. fāzes pētījumā SELECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) 5,0% pacientu attīstījās nieru mazspēja un 1,9% attīstījās nieru darbības traucējumi (3,1% pacientu bija ≥ 3. pakāpes nieru mazspējas vai darbības traucējumu gadījums). Placebo grupā 0,8% pacientu attīstījās nieru mazspēja vai darbības traucējumi (0,8% bija ≥ 3. pakāpe).
16

HCC
3. fāzes pētījumā REFLECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) 7,1% ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem attīstījās nieru mazspēja/darbības traucējumi. Trešās vai augstākas pakāpes blakusparādības radās 1,9% % ar lenvatinibu ārstēto pacientu.
Sirds funkcijas traucējumi (skatīt 4.4.apakšpunktu)
DVV
Pivotālajā 3. fāzes pētījumā SELECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) samazināta izsviedes frakcija/sirds mazspēja tika novērota 6,5% pacientu (1,5% bija ≥ 3. pakāpe) ar lenvatinibu ārstētajā grupā un 2,3% placebo grupā (nevienam nebija ≥ 3. pakāpe).
HCC
3. fāzes pētījumā REFLECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) sirds disfunkcija (ieskaitot sastrēguma sirds mazspēju, kardiogēno šoku un kardiopulmonāru mazspēju) tika novērota 0,6% pacientu (0,4% bija ≥ 3. pakāpe) ar lenvatinibu ārstētajā grupā.
Mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms (PRES)/atgriezeniskas mugurējas leikoencefalopātijas sindroms (RPLS) (skatīt 4.4. apakšpunktu)
DVV
Pivotālajā 3. fāzes pētījumā SELECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) bija 1 PRES gadījums (2. pakāpe) ar lenvatinibu ārstētajā grupā un nebija ziņojumu placebo grupā.
HCC
3. fāzes pētījumā REFLECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) bija 1 PRES gadījums (2. pakāpe) ar lenvatinibu ārstētajā grupā.
No 1823 ar lenvatinibu monoterapijā ārstētiem pacientiem klīniskajos pētījumos 5 gadījumos (0,3%) novēroja PRES (0,2% bija 3. vai 4. pakāpes), visi izzuda pēc ārstēšanas un/vai pēc devas lietošanas pārtraukšanas, vai pēc pilnīgas lenvatiniba lietošanas izbeigšanas.
Hepatotoksicitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu)
DVV
Pivotālajā 3. fāzes pētījumā SELECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) ar aknām saistītās blakusparādības, par kurām ziņoja visbiežāk, bija hipoalbuminēmija (9,6% lenvatiniba, salīdzinot ar 1,5% placebo grupā) un aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, proti, alanīnaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās (7,7% lenvatiniba, salīdzinot ar 0 placebo grupā), aspartātaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās (6,9% lenvatiniba, salīdzinot ar 1,5% placebo grupā) un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (1,9% lenvatiniba, salīdzinot ar 0 placebo grupā). Mediānais laiks, līdz sākās ar aknām saistītās blakusparādības, ar lenvatinibu ārstētajiem pacientiem bija 12,1 nedēļa. Trešās un augstākas pakāpes ar aknām saistītās blakusparādības (1 gadījumā 5. pakāpes blakusparādība – aknu mazspēja) radās 5,4% ar lenvatinibu ārstēto pacientu, salīdzinot ar 0,8% pacientu placebo grupā. Ar aknām saistīto reakciju dēļ devu lietošanu pārtrauca vai devu samazināja attiecīgi 4,6% un 2,7% pacientu, bet ārstēšanu pilnīgi pārtrauca 0,4% pacientu.
No 1166 ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem 3 gadījumos (0,3%) novēroja aknu mazspēju, visos iznākums bija letāls. Vienam no šiem pacientiem aknās nebija metastāžu. Vienā gadījumā arī akūts hepatīts novērots pacientam bez metastāzēm aknās.
17

HCC
3. fāzes pētījumā REFLECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) hepatotoksicitātes blakusparādības, par kurām ziņoja visbiežāk, bija paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (14,9%), paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis (13,7%), paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis (11,1%), hipoalbuminēmija (9,2%), aknu encefalopātija (8,0%), paaugstināta gamma-glutamiltransferāze (7,8%) un paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis (6,7%). Mediānais laiks, līdz sākās hepatotoksicitātes blakusparādības, bija 6,4 nedēļas. Hepatotoksicitātes reakcijas ≥ 3.pakāpē novērotas 26,1% ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem. Aknu mazspēja (ieskaitot letālu iznākumu 12 pacientiem) novērota 3,6% pacientu (visiem bija ≥ 3. pakāpe). Aknu encefalopātija (ieskaitot letālus iznākumu 4 pacientiem) novērota 8,4% pacientu (5,5% bija ≥ 3. pakāpe). Bija 17 (3,6%) nāves gadījumi sakarā ar hepatotoksicitāti lenvatiniba grupā un 4 (0,8%) nāves gadījumi sorafeniba grupā. Hepatotoksicitātes reakciju dēļ devu lietošanu pārtrauca vai devu samazināja attiecīgi 12,2% un 7,4% ar lenvatinibu ārstēto pacientu, un ārstēšanu pilnīgi pārtrauca 5,5% pacientu.
Klīniskajos pētījumos, kuros 1327 pacienti saņēma lenvatinibu monoterapijā no HCC atšķirīgām indikācijām, aknu mazspēja bija 4 pacientiem (0,3%), aknu bojājums 2 pacientiem (0,2%), akūts hepatīts 2 pacientiem (0,2 %) un hepatocelulārs bojājums - 1 pacientam (0,1%).
Arteriālā trombembolija (skatīt 4.4. apakšpunktu)
DVV
Pivotālajā 3. fāzes pētījumā SELECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) arteriālā trombembolija tika novērota 5,4% ar lenvatinibu ārstēto pacientu un 2,3% pacientu placebo grupā.
HCC
3. fāzes pētījumā REFLECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) arteriālā trombembolija tika novērota 2,3% ar lenvatinibu ārstēto pacientu.
No 1823 ar lenvatinibu monoterapijā ārstētiem pacientiem klīniskajos pētījumos 10 gadījumos (0,5%) novēroja arteriālo trombemboliju (5 miokarda infarkta gadījumi un 5 cerebrovaskulāru traucējumu gadījumi) ar letālu iznākumu.
Asiņošana (skatīt 4.4. apakšpunktu)
DVV
Pivotālajā 3. fāzes pētījumā SELECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) asiņošanu novēroja 34,9% (1,9% bija ≥ 3. pakāpe) ar lenvatinibu ārstēto pacientu, salīdzinot ar 18,3% (3,1% bija ≥ 3. pakāpe) pacientu placebo grupā. Blakusparādības, kuru rašanās sastopamība ≥ 0,75% vairāk nekā placebo grupā bija deguna asiņošana (11,9%), hematūrija (6,5%), kontūzija (4,6%), smaganu asiņošana (2,3%), hematohēzija (2,3%), rektāla asiņošana (1,5%), hematoma (1,1%), hemoroidāla asiņošana (1,1%), balsenes asiņošana (1,1%), petehijas (1,1%) un intrakraniāla audzēja asiņošana (0,8%). Šajā pētījumā bija 1 letāls intrakraniālas asiņošanas gadījums no 16 pacientiem, kuri lietoja lenvatinibu un kuriem bija CNS metastāzes sākotnējā stadijā.
Mediānais laiks, līdz pirmoreiz sākās blakusparādība, ar lenvatinibu ārstētajiem pacientiem bija 10,1 nedēļa. Nopietnu reakciju (3,4%, salīdzinot ar 3,8%), reakciju, kuru dēļ ārstēšanu pārtrauca priekšlaicīgi (1,1%, salīdzinot ar 1,5%), vai reakciju, kuru dēļ pārtrauca devu lietošanu (3,4%, salīdzinot ar 3,8%) vai samazināja devu (0,4% un 0), sastopamība neatšķīrās ar lenvatinibu ārstētajiem pacientiem un placebo saņēmušajiem pacientiem.
HCC
18

3. fāzes pētījumā REFLECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) asiņošanu novēroja 24,6% pacientu, un 5,0% bija ≥ 3. pakāpe. 3.pakāpes reakcijas bija 3,4%, 4.pakāpes reakcijas bija 0,2%, un 7 pacientiem (1,5%) bija 5. pakāpes reakcija, ieskaitot cerebrālu asiņošanu, augšējā kuņģa-zarnu trakta asiņošanu, zarnu asiņošanu un audzēja asiņošanu. Mediānais laiks, līdz pirmoreiz sākās blakusparādība, bija 11,9 nedēļas. Asiņošana dēļ devas lietošanu pārtrauca vai samazināja attiecīgi 3,2% un 0,8% pacientu, kā arī ārstēšanu pārtrauca 1,7% pacientu.
Klīniskajos pētījumos, kuros 1327 pacienti saņēma lenvatinibu monoterapijā no HCC atšķirīgām indikācijām, ≥ 3. vai lielākas pakāpes asiņošana tika novērota 2% pacientu, 3 pacientiem (0,2%) bija 4. pakāpes asiņošana, bet 8 pacientiem (0,6%) bija 5. pakāpes blakusparādība, tai skaitā arteriāla asiņošana, hemorāģisks insults, intrakraniāla asiņošana, intrakraniāla audzēja asiņošana, asiņu vemšana, melēna, asins spļaušana un audzēja asiņošana.
Hipokalcēmija (skatīt 4.4. apakšpunktu “QT intervāla pagarināšanās”)
DVV
Pivotālajā 3. fāzes pētījumā SELECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) hipokalcēmiju novēroja 12,6% ar lenvatinibu ārstēto pacientu, salīdzinot ar nevienu pacientu placebo grupā. Mediānais laiks, līdz pirmoreiz sākās blakusparādība, ar lenvatinibu ārstētajiem pacientiem bija 11,1 nedēļa. 3. vai 4. smaguma pakāpes blakusparādības radās 5,0% ar lenvatinibu ārstēto pacientu, salīdzinot ar 0 pacientu placebo grupā. Lielākā daļa blakusparādību izzuda pēc balstterapijas, nepārtraucot devu lietošanu vai nesamazinot devu, taču devu samazināja attiecīgi 1,5% un 1,1% pacientu; 1 pacientam ar 4. pakāpes hipokalcēmiju ārstēšanu pārtrauca pilnīgi.
HCC
3. fāzes pētījumā REFLECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) hipokalcēmiju novēroja 1,1% pacientu, un 0,4% bija 3. pakāpes reakcijas. Viens pacients (0,2%) pārtrauca lenvatiniba devas lietošanu hipokalciēmijas dēļ; nebija devu mazināšanas un pilnīgas pārtraukšanas gadījumu.
Kuņģa-zarnu trakta perforācija un fistulas veidošanās (skatīt 4.4. apakšpunktu)
DVV
Pivotālajā 3. fāzes pētījumā SELECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) kuņģa-zarnu trakta perforācijas vai fistulas veidošanās gadījumi tika novēroti 1,9% ar lenvatinibu ārstēto pacientu un 0,8% pacientu placebo grupā.
HCC
3. fāzes pētījumā REFLECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) kuņģa-zarnu trakta perforācijas vai fistulas veidošanās gadījumi tika novēroti 1,9% ar lenvatinibu ārstēto pacientu.
Ar kuņģa-zarnu traktu nesaistītas fistulas (skatīt 4.4. apakšpunktu) Lenvatiniba lietošana tiek saistīta ar fistulu gadījumiem, arī reakcijām, kā rezultātā iestājusies nāve. Ziņojumi par fistulām citās ķermeņa daļās (ne kuņģī vai zarnu traktā) iekļāva dažādās indikācijās. Tika ziņots par reakcijām dažādos terapijas laika posmos – no divām nedēļām līdz vairāk nekā 1 gadam no lenvatiniba lietošanas sākšanas ar aptuveni 3 mēnešu mediāno latentumu.
QT intervāla pagarināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu)
DVV
Pivotālajā 3. fāzes pētījumā SELECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) QT/QTc intervāla pagarināšanās tika novērota 8,8% ar lenvatinibu ārstēto pacientu un 1,5% pacientu placebo grupā. QT intervāla
19

pagarināšanos lielāku par 500 ms novēroja 2% ar lenvatinibu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 0 ziņojumu placebo grupā.
HCC
3. fāzes pētījumā REFLECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) QT/QTc intervāla pagarināšanās tika novērota 6,9% ar lenvatinibu ārstēto pacientu. QTcF intervāla pagarināšanās vairāk par 500 ms biežums bija 2,4%.
Paaugstināts vairogdziedzeri stimulējošā hormona līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu, “Vairogdziedzeri stimulējošā hormona nomākuma traucējumi/vairogdziedzera disfunkcija”)
DVV
Pivotālajā 3. fāzes pētījumā SELECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) 88% pacientu sākotnējais TSH līmenis bija zemāks par vai vienāds ar 0,5 mV/l. Pacientiem ar normālu TSH sākotnējā stāvoklī TSH līmeņa paaugstināšanos virs 0,5 mV/l pēc sākotnējā stāvokļa novēroja 57% ar lenvatinibu ārstēto pacientu, salīdzinot ar 14% placebo saņēmušo pacientu.
HCC
3. fāzes pētījumā REFLECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) 89,6% pacientu sākotnējais TSH līmenis bija mazāks par normas augšējo robežu. TSH līmeņa paaugstināšanās virs normas augšējās robežas novērota pēc sākotnējās stadijas 69,6% ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem.
Caureja (skatīt 4.4. apakšpunktu)
DVV
Pivotālajā 3. fāzes pētījumā SELECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) caureju novēroja 67,4% pacientu ar lenvatinibu ārstētajā grupā (9,2% bija ≥ 3. pakāpe) un 16,8% pacientu placebo grupā (nevienam nebija ≥ 3. pakāpe).
HCC
3. fāzes pētījumā REFLECT (skatīt 5.1. apakšpunktu) caureju novēroja 38,7% ar lenvatinibu ārstēto pacientu (4,2% bija ≥ 3. pakāpe).
Pediatriskā populācija
Klīniskie dati par šo populāciju nav pieejami (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Citas īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki
DVV
Pacientiem ≥ 75 gadu vecumā bija lielāka 3. vai 4. pakāpes hipertensijas, proteīnūrijas, samazinātas ēstgribas un dehidratācijas iespējamība.
HCC
Pacientiem ≥ 75 gadu vecumā bija lielāka hipertensijas, proteīnūrijas, samazinātas apetītes, astēnijas, dehidratācijas, reiboņa, nespēka, perifēras tūskas, niezes un aknu encefalopātijas iespējamība. Aknu encefalopātijas biežums pacientiem vecākiem par 75 gadiem (17,2%) vairāk nekā divas reizes pārsniedza biežumu pacientiem vecumā <75 gadiem (7,1%). Aknu encefalopātija bija saistīta ar
20

nevēlamām slimības pazīmēm sākotnējā stadijā vai vienlaikus lietotiem medikamentiem. Arteriālu trombemboliju biežums arī bija lielāks šajā vecuma grupā.
Dzimums
DVV
Sievietēm bija lielāka hipertensijas (tai skaitā 3. vai 4. pakāpes hipertensijas), proteīnūrijas un PPE sastopamība, bet vīriešiem bija lielāka samazinātas izsviedes frakcijas, kuņģa-zarnu trakta perforācijas un fistulas veidošanās sastopamība.
HCC
Sievietēm bija lielāka hipertensijas, noguruma, EKG QT intervāla pagarināšanās un alopēcijas sastopamība. Vīriešiem bija lielāka disfonijas sastopamība (26,5%) nekā sievietēm (12,3%), samazinātas ķermeņa masas un samazināta trombocītu skaita biežums. Aknu mazspēja novērota tikai vīriešu dzimuma pacientiem.
Etniskā piederība
DVV
Aziātu rases pacientiem bija lielāka perifērās tūskas, hipertensijas, noguruma, PPE, proteīnūrijas, trombocitopēnijas un paaugstināta vairogdziedzeri stimulējošā hormona līmeņa asinīs sastopamība nekā baltās rases pacientiem.
HCC
Aziātu rases pacientiem bija lielāka proteīnūrijas, samazināta neitrofilu skaita, samazināta trombocītu skaita, samazināta balto asins šūnu skaita un PPE sindroma sastompamība, bet baltās rases pacientiem bija lielāka noguruma, aknu encefalopātijas, akūta nieru bojājuma, trauksmes, astēnijas, sliktas dūšas, trombocitopēnijas un vemšanas sastopamība.
Sākotnēja hipertensija
DVV
Pacientiem ar sākotnēju hipertensiju bija lielāka 3. vai 4. pakāpes hipertensijas, proteīnūrijas, caurejas un dehidratācijas sastopamība, un viņiem dehidratācija, hipotensija, plaušu embolija, ļaundabīgs izsvīdums pleirā, priekškambaru fibrilācija un kuņģa-zarnu trakta simptomi (sāpes vēderā, caureja, vemšana) bija smagāki.
Aknu darbības traucējumi
DVV
Pacientiem ar sākotnējiem aknu darbības traucējumiem bija lielāka hipertensijas un PPE, kā arī 3. vai 4. pakāpes hipertensijas, astēnijas, noguruma un hipokalcēmijas sastopamība nekā pacientiem ar normālu aknu darbību.
HCC
Pacientiem ar sākotnējo Child Pugh (CP) rādītāju 6 (apmēram 20% pacientu REFLECT pētījumā) bija lielāka samazinātas apetītes, noguruma, proteīnūrijas, aknu encefalopātijas un aknu mazspējas sastopamība, salīdzinot ar pacientiem ar sākotnējo CP rādītāju 5. Ar hepatotoksicitāti saistīti notikumi un asiņošanas gadījumi bija biežāki pacientiem ar CP rādītāju 6, salīdzinot ar CP rādītāju 5.
21

Nieru darbības traucējumi
DVV
Pacientiem ar sākotnējiem nieru darbības traucējumiem bija lielāka 3. vai 4. pakāpes hipertensijas, proteīnūrijas, noguruma, stomatīta, perifēras tūskas, trombocitopēnijas, dehidratācijas, pagarināta QT intervālu, hipotireozes, hiponatrēmijas, paaugstināta vairogdziedzeri stimulējošā hormona līmeņa asinīs un pneimonijas sastopamība nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Šiem pacientiem bija arī lielāka ar nierēm saistītu blakusparādību sastopamība un nosliece uz lielāku aknām saistītu blakusparādību sastopamība.
HCC
Pacientiem ar sākotnējiem nieru darbības traucējumiem bija lielāka noguruma, hipotireozes, dehidratācijas, caurejas, samazinātas apetītes, proteīnūrijas un aknu encefalopātijas sastopamība. Šiem pacientiem bija arī lielāka nieru blakusparādību un arteriālās trombembolijas gadījumu sastopamība.
Pacienti ar ķermeņa masu < 60 kg
DVV
Pacientiem ar mazu ķermeņa masu (< 60 kg) bija lielāka PPE, proteīnūrijas, 3. vai 4. pakāpes hipokaliēmijas un hiponatriēmijas sastopamība, kā arī nosliece uz lielāku 3. vai 4. pakāpes samazinātas ēstgribas sastopamību.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīniski pētītās vislielākās lenvatiniba devas bija 32 mg un 40 mg dienā. Klīniskajos pētījumos zāles nejauši lietotas nepareizi – atsevišķas devas bija 40–48 mg. Visbiežāk novērotās zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības pēc šādu devu lietošanas bija hipertensija, slikta dūša, caureja, nogurums, stomatīts, proteīnūrija, galvassāpes un PPE saasināšanās. Ziņots arī par lenvatiniba pārdozēšanu, kas saistīta ar vienreizējas devas, kas 6–10 reizes lielāka par ieteicamo, lietošanu. Šajos gadījumos vai nu radās nevēlamās blakusparādības, kas atbilst zināmajam lenvatiniba drošuma profilam (t.i., nieru un sirds mazspēja), vai arī nevēlamās blakusparādības neradās.
Simptomi un ārstēšana
Lenvatiniba pārdozēšanas gadījumā speciāla antidota nav. Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, lenvatiniba lietošana jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jānodrošina atbilstoša balstterapija.
22

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināžu inhibitori, ATĶ kods: L01XE29
Lenvatinibs ir multikināžu inhibitors, kuram in vitro un in vivo bija galvenokārt angiogēniskas īpašības, kā arī in vitro modeļos ir novērota tieša audzēja augšanas inhibīcija.
Darbības mehānisms
Lenvatinibs ir receptoru tirozīna kināzes (RTK) inhibitors, kas selektīvi inhibē vaskulārā endotēlija augšanas faktora (vascular endothelial growth factor – VEGF) receptoru VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) un VEGFR3 (FLT4) kināzes aktivitāti, kā arī citas ar proangiogēno un onkogēno ceļu saistītās RTK, piemēram, fibroblastu augšanas faktora (fibroblast growth factor – FGF) receptoru FGFR1, 2, 3 un 4, trombocītu izcelsmes augšanas faktora (platelet derived growth factor – PDGF) receptoru PDGFRα, KIT un RET.
Turklāt aknu šūnu līnijās, kas bija atkarīgas no aktivētā FGFR signāliem, lenvatinibam bija selektīva tieša antiproliferatīvā aktivitāte, ko saista ar lenvatiniba izraisītu FGFR signālu inhibēšanu.
Lai gan pētījumi tieši ar lenvatinibu nav veikti, tiek postulēts, ka hipertensijas attīstības mehānisms tiek mediēts, inhibējot VEGFR2 asinsvadu endotēlija šūnās. Līdzīgi, lai gan tieši pētījumi nav veikti, tiek postulēts, ka proteīnūrijas attīstības mehānisms tiek mediēts, samazinot VEGFR1 un VEGFR2 aktivitāti glomerulu podocītos.
Hipotireozes attīstības mehānisms nav pilnība izskaidrots.
Klīniskā efektivitāte
Pret radioaktīvo jodu refraktārs diferencēts vairogdziedzera vēzis Pētījums SELECT bija daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums, kurā piedalījās 392 pacienti, kam bija pret radioaktīvo jodu refraktārs diferencēts vairogdziedzera vēzis un kuriem 12 mēnešu laikā (+ 1 mēneša logs) pirms iesaistīšanās pētījumā neatkarīgā, centrālā pārskatā rentgenogrāfiski bija pierādīta slimības progresēšana. Refraktārs pret radioaktīvo jodu bija definēts kā vismaz viens izmērāms bojājums, kad vai nu nenotika joda uzsūkšanās, vai slimība progresēja, neskatoties uz terapiju ar radioaktīvo jodu (RAJ), vai arī RAJ kumulatīvā aktivitāte bija > 600 mCi jeb 22 GBq ar pēdējo devu vismaz 6 mēnešus pirms iesaistīšanās pētījumā. Randomizācija bija stratificēta pēc ģeogrāfiskā reģiona (Eiropa, Ziemeļamerika un pārējie), iepriekšējas VEGF/VEGFR mērķētas terapijas (pacientiem varēja būt bijis 0 vai 1 iepriekšējs VEGF/VEGFR mērķētas terapijas kurss) un vecuma (≤ 65 gadi vai > 65 gadi). Galvenais efektivitātes rezultāta kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression-free survival - PFS), ko noteica maskētā neatkarīgā radioloģiskā pārskatā atbilstoši Norobežotu audzēju atbildreakcijas vērtēšanas kritēriju (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours – RECIST) 1.1. versijai. Sekundārie efektivitātes rezultātu kritēriji bija vispārējās atbildes reakcijas rādītājs un kopējā dzīvildze. Brīdī, kad apstiprinājās slimības progresēšana, pacienti no placebo grupas varēja izvēlēties turpmāk ārstēties ar lenvatinibu.
Pacientus, kas atbilda kritērijiem dalībai pētījumā, ar atbilstoši RECIST 1.1. versijai izmērāmu slimību attiecībā 2:1 randomizēja lenvatiniba 24 mg vienreiz dienā (n = 261) vai placebo (n = 131) grupā. Sākotnējie demogrāfiskie rādītāji un slimības raksturojums abās terapijas grupās bija līdzsvarots. No 392 randomizētajiem pacientiem 76,3% iepriekš nebija saņēmuši nevienu VEGF/VEGFR mērķētas terapijas kursu, 49,0% bija sievietes, 49,7% bija eiropieši, mediānais vecums bija 63 gadi. Histoloģiski 66,1% bija apstiprināta papillāra vairogdziedzera vēža diagnoze, bet 33,9% bija folikulārs vairogdziedzera vēzis, tai skaitā 14,8% bija Hirtla šūnu, bet 3,8% – gaišo šūnu vēzis. Metastāzes bija 99% pacientu – plaušās 89,3%, limfmezglos 51,5%, kaulos 38,8%, aknās 18,1%, pleirā 16,3% un smadzenēs 4,1%. Lielākajai daļai pacientu funkcionālais stāvoklis atbilstoši ECOG bija 0; 42,1% tas
23

bija 1; 3,9% – virs 1. Mediānā saņemtā RAJ kumulatīvā aktivitāte pirms iesaistīšanās pētījumā bija 350 mCi (12,95 GBq).

Statistiski nozīmīgu PFS pagarināšanos novēroja ar lenvatinibu ārstētajiem pacientiem salīdzinājumā ar placebo saņēmušajiem (p < 0,0001) (skatīt 1. attēlu). Pozitīvo ietekmi uz PFS novēroja apakšgrupās pēc vecuma (līdz vai pēc 65 gadu vecuma), dzimuma, rases, histoloģiskā apakštipa, ģeogrāfiskā reģiona un pacientiem, kas saņēmuši 0 vai 1 iepriekšēju VEGF/VEGFR mērķētas terapijas kursu. Pēc neatkarīgā pārskatā apstiprinātas slimības progresēšanas 109 (83,2%) placebo grupā randomizētie pacienti pēc efektivitātes primārās analīzes tika pārcelti uz atklāto lenvatiniba grupu.

Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (pilnīga atbildes reakcija (complete response – CR) plus daļēja atbildes reakcija (partial response – PR)) atbilstoši neatkarīgam radioloģiskam pārskatam ar lenvatinibu ārstēto grupā (64,8%) bija nozīmīgi (p < 0,0001) lielāks nekā placebo saņēmēju grupā (1,5%). Četri (1,5%) ar lenvatinibu ārstētie pacienti sasniedza CR, 165 pacienti (63,2%) – PR; placebo grupā neviens pacients nesasniedza CR, bet PR sasniedza 2 (1,5%) pacienti.

Mediānais laiks līdz pirmajai devas samazināšanai bija 2,8 mēneši. Mediānais laiks līdz objektīvai atbildes reakcijai bija 2,0 (95% TI: 1,9; 3,5) mēneši; taču no pacientiem, kuriem bija pilnīga vai daļēja atbildes reakcija uz lenvatinibu, 70,4% pacientu atbildes reakcija veidojās līdz 30. dienai, kopš viņi saņēma 24 mg devu.

Kopējās dzīvildzes analīzes jaucējfaktors bija tas, ka placebo saņēmēji, kam apstiprināja slimības progresēšanu, varēja izvēlēties turpmāk atklāti lietot lenvatinibu. Efektivitātes primārās analīzes laikā nebija statistiski nozīmīgas kopējās dzīvildzes atšķirības ārstēšanas grupās (RA = 0,73; 95% TI: 0,50; 1,07, p = 0,1032). Mediānā kopējā dzīvildze (overall survival – OS) pēc terapijas līdzekļa maiņas netika sasniegta ne lenvatiniba grupā, ne placebo grupā.

6. tabula. Efektivitātes rezultāti DVV pacientiem
Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS)a Progresēšanas gadījumu vai letālu iznākumu skaits (%) Mediānā PFS mēnešos (95% TI) Riska attiecība (99% TI)b,c p vērtībab
Pacienti, kuri iepriekš saņēma 0 VEGF/VEGFR mērķētu terapijas kursu (%)
Progresēšanas gadījumu vai letālu iznākumu skaits Mediānā PFS mēnešos (95% TI) Riska attiecība (95% TI)b,c Pacienti, kuri iepriekš saņēma 1 VEGF/VEGFR mērķētu terapijas kursu (%) Progresēšanas gadījumu vai letālu iznākumu skaits Mediānā PFS mēnešos (95% TI) Riska attiecība (95% TI)b,c Objektīvās atbildes reakcijas rādītājsa Pacientu, kuriem bija objektīva atbildes reakcija, skaits (%) (95% TI) p vērtībab Pilnīgas atbildes reakcijas gadījumu skaits Daļējas atbildes reakcijas gadījumu skaits Mediānais laiks līdz objektīvai atbildes reakcijai,d mēneši (95% TI) Atbildes reakcijas ilgums,d mēneši, mediāna (95% TI)

Lenvatinibs (N = 261)

Placebo (N = 131)

107 (41,0)

113 (86,3)

18,3 (15,1; NN)

3,6 (2,2; 3,7)

0,21 (0,14; 0,31)

< 0,0001

195 (74,7)

104 (79,4)

76

88

18,7 (16,4; NN)

3,6 (2,1; 5,3)

0,20 (0,14; 0,27)

66 (25,3)

27 (20,6)

31

25

15,1 (8,8; NN)

3,6 (1,9; 3,7)

0,22 (0,12; 0,41)

169 (64,8)

2 (1,5)

(59,0; 70,5)

(0,0; 3,6)

< 0,0001

4

0

165

2

2,0 (1,9; 3,5)

5,6 (1,8; 9,4)

NN (16,8; NN)

NN (NN; NN)

24

Lenvatinibs

Placebo

(N = 261)

(N = 131)

Kopējā dzīvildze (OS)

Letālu iznākumu skaits (%)

71 (27,2)

47 (35,9)

Mediānā OS mēnešos (95% TI)

NN (22,0; NN)

NN (20,3; NN)

Riska attiecība (95% TI) b, e

0,73 (0,50; 1,07)

p vērtība b, e

0,1032

TI – ticamības intervāls; NN – nav novērtējams; OS – kopējā dzīvildze; PFS – dzīvildze bez slimības

progresēšanas; RPSFT – laika līdz neveiksmīgai ārstēšanai rangu saglabājošs strukturālais modelis

(rank preserving structural failure time model); VEGF/VEGFR – vaskulārā endotēlija augšanas

faktors/vaskulārā endotēlija augšanas faktora receptors (vascular endothelial growth factor/vascular

endothelial growth factor receptor).

a Neatkarīgs radioloģisks pārskats.

b Stratificēts pēc reģiona (Eiropa, Ziemeļamerika un pārējie), vecuma grupas (≤ 65 gadi,

salīdzinot ar > 65 gadi) un iepriekšēja VEGF/VEGFR mērķētas terapijas kursa (0, salīdzinot

ar 1).

c Aprēķināts pēc Koksa (Cox) proporcionālo risku modeļa.

d Aprēķināts ar Kaplana–Meijera (Kaplan–Meier) metodi; 95% TI izveidoja pēc ģeneralizētas

Brūkmeijera un Kroulija (Brookmeyer and Crowley) metodes pacientiem ar pilnīgas atbildes

reakcijas vai daļējas atbildes reakcijas labāko kopējo atbildes reakciju.

e Nekoriģējot atbilstoši ārstēšanas maiņas ietekmei.

1. attēls. Dzīvildzes bez slimības progresēšanas Kaplana–Meijera līkne - DVV

Mediāna (mēneši) (95% TI)

Lenvatinibs 18,3 (15,1; NN)

Placebo

3,6 (2,2; 3,7)

RK (99% TI): 0,21 (0,14; 0,31) Log rangu tests: p < 0,0001

PFS varbūtība

Riskam pakļauto pacientu skaits:

Laiks (mēneši)

Lenvatinibs Placebo

TI – ticamības intervāls; NN – nav novērtējams.

Hepatocelulāra karcinoma

Lenvatiniba klīniskā efektivitāte un drošums tika novērtēts starptautiskā, daudzcentru, atklātā, randomizētā 3. fāzes pētījumā (REFLECT) pacientiem ar nerezecējamu hepatocelulāru karcinomu (HCC).

Kopumā 954 pacienti tika randomizēti 1:1, lai saņemtu vai nu lenvatinibu (12 mg [sākotnējā ķermeņa masa ≥60 kg] vai 8 mg [sākotnējā ķermeņa masa <60 kg]) iekšķīgi vienreiz dienā, vai 400 mg sorafeniba iekšķīgi divas reizes dienā.

25

Pacienti bija piemēroti dalībai, ja viņiem aknu funkcija bija novērtēta kā Child-Pugh A pakāpe un Austrumu Kooperatīvās onkoloģijas grupas funkcionālā stāvokļa novērtējums (ECOG PS) 0 vai 1. Tika izslēgti pacienti, kuriem bija iepriekšēja sistēmiska pretvēža terapija progresējošas/nerezecējamas HCC dēļ vai jebkāda iepriekšējas anti-VEGF terapija. Mērķa bojājumiem, kas iepriekš tika ārstēti ar staru terapiju vai lokoreģionālo terapiju, bija jābūt ar radiogrāfiski uzrādītu slimības progresēšanu. Tika izslēgti arī pacienti ar ≥50% aknu iesaisti, skaidru invāziju žultvadā vai portālās vēnas galvenājā zarā (Vp4) radioloģisko izmeklējumu attēlos.

 Demogrāfisks un sākotnējais slimības raksturojums bija līdzīgs lenvatiniba un sorafeniba grupās, un tas norādīts zemāk visiem 954 randomizētajiem pacientiem:
 Vidējais vecums: 62 gadi  Vīrieši: 84%  Baltā rase: 29%, aziātu rase: 69%, melnā rase vai afroamerikāņi: 1,4%  Ķermeņa svars: <60 kg -31%, 60-80 kg - 50%,> 80 kg - 19%  Austrumu Kooperatīvās onkoloģijas grupas veiktspējas statuss (ECOG PS) 0: 63%, ECOG PS
1: 37%  Child-Pugh A: 99%, Child-Pugh B: 1%  Etioloģija: B hepatīts (50%), C hepatīts (23%), alkohols (6%)  Bez invāzijas portālajā vēnā makroskopiski (MPVI): 79%  Bez MPVI, ārpusaknu audzēju izplatības (EHS) vai abiem: 30%  Ciroze (pēc neatkarīgas attēlu pārskatīšanas): 75%  Barselonas klīnikas aknu vēža (BCLC) B stadija: 20%; BCLC C stadija: 80%  Iepriekšēja ārstēšana: hepatektomija (28%), staru terapija (11%), lokoreģionāla terapija, tai
skaitā transarteriāla (ķīmij-) embolizācija (52%), radiofrekvences ablācija (21%) un perkutāna etanola injekcija (4%).

Primārais efektivitātes galauzstādījums bija kopējā dzīvildze (KD). Lenvatinibs neuzrādīja sliktāku KD salīdzinājumā ar sorafenibu ar RA = 0,92 [95% TI (0,79, 1,06)] un vidējo KD 13,6 mēneši salīdzinājumā ar 12,3 mēnešiem (sk. 7. tabulu un 2. attēlu). Rezultāti surogātgalauzstādījumiem (PFS un ORR) ir parādīti zemāk 7. tabulā.

7. tabula: REFLECT pētījuma par HCC efektivitātes rezultāti

Efektivitātes rādītājs
KD PFSg (mRECIST)

Riska attiecībaa, b (95% TI)
0,92 (0,79; 1,06) 0,64 (0,55; 0,75)

P-vērtībad
NN <0,00001

Mediāna (95% TI) e

Lenvatinibs (N= 478)

Sorafenibs (N=476)

13,6 (12,1; 14,9) 7,3 (5,6; 7,5)

12,3 (10,4; 13,9)
3,6 (3,6; 3,7)

Procenti (95% TI)

ORRc, f, g (mRECIST)

NN

<0,00001

41% (36%; 45%) 12% (9%; 15%)

26

Datu beigu datums: 2016. gada 13. novembris. a Riska attiecība ir lenvatinibam salīdzinājumā ar sorafenibu, pamatojoties uz Cox modeli, kurā
ārstēšanas grupa ir iekļauta kā faktors. b Stratificēts pēc reģiona (1. reģions: Āzijas un Klusā okeāna reģions, 2. reģions: rietumu daļa),
makroskopiska invāzija portālajā vēnā vai ārpusaknu izplatība vai abi (jā, nē), ECOG PS (0, 1) un ķermeņa masa (<60 kg, ≥60 kg) c Rezultāti ir balstīti uz apstiprinātām un neapstiprinātām atbildēm. d P vērtība ir lenvatiniba pārākuma pār sorafenibu testam. e Kvartiles ir aprēķinātas pēc Kaplana-Meijera metodes, un 95% TI tiek novērtēti ar vispārinātu Brookmeyer un Crowley metodi. f Reakcijas ātrums (pilnīga vai daļēja atbilde) g Pēc neatkarīgas radioloģijas pārskatu retrospektīvas analīzes. Objektīvās atbildes reakcijas mediānas ilgums bija 7,3 (95% TI 5,6; 7,4) mēneši lenvatiniba grupā un 6,2 (95% TI 3,7, 11,2) mēneši sorafeniba grupā.
2. attēls. Kopējās dzīvildzes Kaplana–Meijera līkne – HCC
Mediāna (mēneši) (95% TI) Lenvatinibs: 13,6 (12,1, 14,9) Sorafenibs: 12,3 (10,4, 13,9)
AR (95% TI): 0,92 (0,79, 1,06)

Varbūtība

Riskam pakļauto pacientu skaits:
Lenvatinibs Sorafenibs

Laiks (mēneši)

1. Datu robežpunkta datums = 2016. gada 13. novembris. 2. Ne-inferioritātes robeža riska attiecībai (RA: lenvatinibs pret sorafenibu = 1,08). 3. Mediāna tika aprēķināta, izmantojot Kaplana-Meijera metodi, un 95% ticamības intervāls tika
izveidots ar vispārinātu Brookmeyer un Crowley metodi. 4. RA tika novērtēta pēc Cox proporcionālā riska modeļa ar ārstēšanu kā neatkarīgu mainīgo un
stratificēts pēc IxRS stratifikācijas faktoriem. Efron metode tika izmantota saitēm. 5. + = cenzēti novērojumi.
Apakšgrupu analīzēs pēc stratifikācijas faktoriem (MPVI vai EHS vai abu klātbūtne vai neesamība, ECOG PS 0 vai 1, ĶM <60 kg vai ≥60 kg un reģions) RA lenvatinibam bija vienmēr labāka nekā sorafenibam, izņemot Rietumu reģionu [RA 1,08 (95% TI 0,82, 1,42)], pacientiem bez EHS [RA 1,01 (95% TI 0,78, 1,30)] un pacientiem bez MPVI, EHS vai abiem (RA 1,05 (0,79, 1,40)]. Apakšgrupu analīžu rezultāti jāinterpretē piesardzīgi.
Ārstēšanas ilguma mediāna bija 5,7 mēneši (Q1: 2,9, Q3: 11,1) lenvatiniba grupā un 3,7 mēneši (Q1: 1,8, Q3: 7,4) sorafeniba grupā.

27

Abās ārstēšanas grupās REFLECT pētījumā KD mediāna bija aptuveni par 9 mēnešiem garāka pacientiem, kuri saņēma pēcārstēšanas pretvēža terapiju, nekā tiem, kas to nesaņēma. Lenvatiniba grupā mediāns KD bija 19,5 mēneši (95% TI: 15,7, 23,0) pacientiem, kuri saņēma pēcārstēšanas pretvēža terapiju (43%), un 10,5 mēneši (95% TI: 8,6, 12,2) tiem, kas to nesaņēma. Sorafeniba grupā mediānā KD bija 17,0 mēneši (95% TI: 14,2, 18,8) pacientiem, kuri saņēma pēcārstēšanas pretvēža terapiju (51%), un 7,9 mēneši (95% TI: 6,6, 9,7) tiem, kas to nesaņēma. KD mediāna bija ilgāka par aptuveni 2,5 mēnešiem lenvatiniba grupā salīdzinājumā ar sorafeniba grupu abās pacientu apakšgrupās (ar pēcārstēšanas pretvēža terapiju vai bez tās).
QT intervāla pagarināšanās
Pamatojoties uz rezultātiem, ko ieguva rūpīgā QT pētījumā veseliem brīvprātīgajiem, viena 32 mg lenvatiniba deva nepagarināja QT/QTc intervālu, tomēr ar lenvatinibu ārstētiem pacientiem par QT/QTc intervāla pagarināšanos ziņots biežāk nekā placebo saņēmušajiem (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra (EMA) atliek pienākumu iesniegt pētījuma rezultātus lenvatinibam vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās pret radioaktīvo jodu refraktāra diferencēta vairogdziedzera vēža ārstēšanai un ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus lenvatinibam vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās hepatocelulārās karcinomas (HCC) ārstēšanai.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Lenvatiniba farmakokinētiskie rādītāji pētīti veseliem pieaugušajiem, pieaugušajiem ar aknu darbības traucējumiem, nieru darbības traucējumiem un norobežotiem audzējiem.
Uzsūkšanās
Pēc iekšķīgas lietošanas lenvatinibs uzsūcas ātri, tmax parasti novēro 1–4 stundas pēc devas lietošanas. Uzturs neietekmē uzsūkšanās apjomu, bet palēnina uzsūkšanās ātrumu. Veseliem cilvēkiem, ja lieto kopā ar uzturu, maksimālā koncentrācija plazmā aizkavējas par 2 stundām. Absolūtā biopieejamība cilvēkam nav noteikta, tomēr masas līdzsvara pētījumā iegūtie dati liecina, ka tā ir 85%. Lietojot iekšķīgi, lenvatiniba biopieejamība suņiem (70,4%) un pērtiķiem (78,4%) bija laba.
Izkliede
In vitro lenvatinibs izteikti saistās ar cilvēka plazmas proteīniem: 98–99% (0,3–30 μg/ml, mesilāts). Šī saistīšanās galvenokārt notiek ar albumīnu, neliela saistīšanās ar α1-skābo glikoproteīnu un γ globulīnu.
In vitro lenvatiniba koncentrācijas asinīs un plazmā attiecība bija no 0,589 līdz 0,608 (0,1–10 μg/ml, mesilāts).
Lenvatinibs ir P-gp un BCRP substrāts. Lenvatinibs nav OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K vai žults sāļu eksporta pumpja BSEP substrāts.
Pacientiem pirmās devas mediānais izkliedes šķietamais tilpums (Vz/F) bija diapazonā no 50,5 l līdz 92 l, parasti tas bija konsekvents devu grupās no 3,2 mg līdz 32 mg. Analoģiskais mediānais izkliedes šķietamais tilpums līdzsvara koncentrācijā (Vz/Fss) parasti arī bija konsekvents un bija diapazonā no 43,2 l līdz 121 l.
28

Biotransformācija
In vitro citohroms P450 3A4 bija dominējošā (> 80%) izoforma, kas iesaistīta P450 mediētā lenvatiniba metabolismā. Taču in vivo dati liecina, ka pa ceļiem bez P450 iesaistes notika nozīmīga daļa lenvatiniba kopējā metabolisma. Tātad in vivo CYP 3A4 induktori un inhibitori ļoti maz ietekmēja lenvatiniba iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Cilvēka aknu mikrosomās kā galveno metabolītu konstatēja lenvatiniba demetilēto formu (M2). M2’ un M3’ – galvenie metabolīti cilvēka fēcēs – aldehīda oksidāzes iedarbībā veidojās attiecīgi no M2 un lenvatiniba.
Plazmas paraugos, kas ņemti ne vēlāk kā 24 stundas pēc zāļu lietošanas, plazmas radiohromatogrammās lenvatinibs bija 97% no radioaktīvajiem savienojumiem, turpretim M2 metabolīts – papildu 2,5%. Pamatojoties uz AUC(0 – inf) plazmā un asinīs, lenvatinibs bija attiecīgi 60% un 64% no kopējiem radioaktīvajiem savienojumiem.
Dati no masas līdzsvara/ekskrēcijas pētījuma cilvēkiem liecina, ka lenvatinibs plaši metabolizējas cilvēka organismā. Galvenie konstatētie metabolisma ceļi cilvēkam bija oksidācija aldehīda oksidāzes iedarbībā, demetilācija ar CYP3A4, glutationa konjugācija ar O-arila grupas (hlorofenila daļas) elimināciju, kā arī šo ceļu kombinācijas ar tālākām biotransformācijām (piemēram, glikuronidācija, glutationa daļas hidrolīze, cisteīna daļas degradācija un cisteinilglicīna un cisteīna konjugātu intramolekulāra pārkārtošanās ar sekojošu dimerizāciju). Šie in vivo metabolisma ceļi atbilst datiem, kas iegūti in vitro pētījumos ar cilvēka biomateriāliem.
Transportētāju pētījumi in vitro
Šiem transportētājiem, OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 un BSEP, klīniski nozīmīgu inhibīciju izslēdza, pamatojoties uz robežvērtību IC50 > 50  Cmax,nesasaistīts.
Lenvatinibam bija ļoti maza inhibējoša darbība vai tādas nebija vispār pret P-gp un krūts vēža rezistences proteīnu (BCRP) mediēto transportējošo darbību. P-gp mRNA ekspresijas indukciju arī nenovēroja.
Lenvatinibam bija ļoti maza inhibējoša ietekme uz OATP1B3 un MATE2-K vai tādas nebija vispār. Lenvatinibs vāji inhibē MATE1. Cilvēka aknu citosolā lenvatinibs neinhibēja aldehīda oksidāzes darbību.
Eliminācija
Pēc Cmax sasniegšanas koncentrācija plazmā samazinās bieksponenciāli. Lenvatiniba vidējais terminālais eksponenciālais eliminācijas pusperiods ir apmēram 28 stundas.
Pēc radioaktīvi iezīmēta lenvatiniba lietošanas 6 pacientiem ar norobežotiem audzējiem apmēram divas trešdaļas un viena ceturtdaļa radioaktīvi iezīmētās vielas tika izvadīta attiecīgi ar fēcēm un urīnu. M3 metabolīts bija dominējošā noteiktā viela ekskrētā (~17% devas), kam sekoja M2’ (~ 11% devas) un M2 (~4,4% devas).
Linearitāte/nelinearitāte
Devas proporcionalitāte un uzkrāšanās Pacientiem ar norobežotiem audzējiem, kas saņēma vienu un vairākas lenvatiniba devas vienreiz dienā, lenvatiniba iedarbība (Cmax un AUC) pastiprinājās tieši proporcionāli lietotajai devai diapazonā no 3,2 līdz 32 mg vienreiz dienā.
Lenvatiniba uzkrāšanās līdzsvara koncentrācijā ir ļoti maza. Šajā diapazonā mediānais uzkrāšanās indekss (Rac) bija no 0,96 (20 mg) līdz 1,54 (6,4 mg). HCC pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem Rac bija līdzīgs ziņotajam par citiem norobežotiem audzējiem.
29

Īpašas pacientu grupas
Aknu darbības traucējumi Lenvatiniba farmakokinētiku pēc vienas 10 mg devas novērtēja 6 pacientiem, katram bija viegli un vidēji smagi aknu (attiecīgi Child–Pugh A pakāpes un Child–Pugh B pakāpes) darbības traucējumi. 5 mg devu novērtēja 6 pacientiem ar smagiem (Child–Pugh C pakāpes) aknu darbības traucējumiem. Astoņi veseli, demogrāfiski atbilstoši cilvēki bija kā kontroles, viņi saņēma 10 mg devu. Lenvatiniba iedarbība, pamatojoties uz devai koriģētiem AUC0-t un AUC0-inf datiem, bija 119%, 107% un 180% no normālās pacientiem attiecīgi ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem. Tika konstatēts, ka saistīšanās ar plazmas proteīniem pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir līdzīga attiecīgi veselajiem cilvēkiem, un netika novērotas izmaiņas atkarībā no koncentrācijas. Ieteikumus par devām skatīt 4.2. apakšpunktā.
Nav pietiekamu datu par HCC pacientiem ar Child-Pugh B pakāpi (vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, 3 pacientiem, kuri tika ārstēti ar lenvima pivotālajā pētījumā), un nav pieejami dati par HCC pacientiem ar Child-Pugh C pakāpi (smagiem aknu darbības traucējumiem). Lenvatinibs galvenokārt izdalās caur aknām, un ekspozīcija var būt palielināta šajās pacientu populācijās.
Mediānais eliminācijas pusperiods bija salīdzināms pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem, kā arī pacientiem ar normālu aknu darbību, tas bija no 26 stundām līdz 31 stundai. Ar urīnu izvadītās lenvatiniba devas procentuālais īpatsvars bija neliels visās paraugkopās (< 2,16% visās ārstēšanas paraugkopās).
Nieru darbības traucējumi Lenvatiniba farmakokinētiku pēc vienas 24 mg devas novērtēja 6 pacientiem, katram bija viegli, vidēji smagi un smagi nieru darbības traucējumi, to salīdzināja ar farmakokinētiku 8 veseliem, demogrāfiski atbilstošiem cilvēkiem. Pacientus ar terminālu nieru mazspēju nepētīja.
Lenvatiniba iedarbība, pamatojoties uz AUC0-inf datiem, pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem bija attiecīgi 101%, 90% un 122% salīdzinājumā ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Tika konstatēts, ka saistīšanās ar plazmas proteīniem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir līdzīga attiecīgi veselajiem cilvēkiem, un netika novērotas izmaiņas atkarībā no koncentrācijas. Ieteikumus par devām skatīt 4.2. apakšpunktā.
Vecums, dzimums, ķermeņa masa, rase Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi pacientiem, kas saņēma līdz 24 mg lenvatiniba vienreiz dienā, vecums, dzimums, ķermeņa masa, rase (japāņu, salīdzinot ar pārējām, baltā rase, salīdzinot ar pārējām) klīrensu būtiski neietekmēja (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Pediatriskie pacienti nav pētīti.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos (līdz 39 nedēļām) lenvatinibs izraisīja toksikoloģiskas izmaiņas dažādos orgānos un audos, kas bija saistītas ar lenvatiniba paredzēto farmakoloģisko iedarbību, proti, glomerulopātiju, sēklinieku hipocelularitāti, olnīcu folikulu atrēziju, izmaiņas kuņģa-zarnu traktā, izmaiņas kaulos, izmaiņas virsnieru dziedzeros (žurkām un suņiem), kā arī artēriju (artēriju fibrinoīdu nekrozi, mediālu deģenerāciju vai asiņošanu) bojājumus žurkām, suņiem un garastes makakiem. Žurkām, suņiem un pērtiķiem novēroja arī ar hepatotoksicitātes pazīmēm saistītu transamināžu līmeņa paaugstināšanos. Toksikoloģisko izmaiņu atgriezeniskumu novēroja 4 nedēļu atveseļošanās perioda beigās visām pētītajām dzīvnieku sugām.
Genotoksicitāte
Lenvatinibs nebija genotoksisks.
30

Lenvatiniba kancerogenitātes pētījumi nav veikti.
Reproduktīvā un attīstības toksicitāte
Speciāli pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu lenvatiniba ietekmi uz fertilitāti, nav veikti. Taču atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem novēroja sēklinieku (sēklvadu epitēlija hipocelularitāti) un olnīcu (folikulu atrēziju) izmaiņas tādas iedarbības gadījumā, kas 11–15 reizes (žurkām) vai 0,6–7 reizes (pērtiķiem) pārsniedza klīniskajā praksē sagaidāmo iedarbību (pamatojoties uz AUC), lietojot maksimālo cilvēkam panesamo devu. 4 nedēļu atveseļošanās perioda beigās šīs atrades bija atgriezeniskas.
Lietojot lenvatinibu organoģenēzes laikā, žurkām novēroja embrioletalitāti un teratogenitāti (augļa ārējas un skeleta anomālijas), ja iedarbība bija mazāka nekā klīniskajā praksē sagaidāmā iedarbība (pamatojoties uz AUC), lietojot maksimālo cilvēkam panesamo devu, bet trušiem (augļa ārējas, viscerālas vai skeleta anomālijas) – pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu; mg/m2, lietojot maksimālo cilvēkam panesamo devu. Šīs atrades liecina, ka lenvatinibam ir teratogēna iedarbība, kas, iespējams, ir saistīta ar lenvatiniba kā antiangiogēna līdzekļa farmakoloģisko darbību.
Lenvatinibs un tā metabolīti izdalās žurku pienā.
Jaunu dzīvnieku toksicitātes pētījumi
Mirstība bija devu ierobežojošās toksicitātes izpausme jaunām žurkām, kurām devas sāka lietot 7. postnatālajā dienā (PND) vai 21. PND, un to novēroja, ja iedarbība bija 125 vai 12 reizes mazāka nekā iedarbība, kuras gadījumā novēroja mirstību pieaugušām žurkām, kas liecina par jutīguma pret toksicitāti palielināšanos līdz ar vecumu. Tādēļ mirstība var būt saistīta ar primāru divpadsmitpirkstu zarnas bojājumu izraisītām komplikācijām, ar iespējamu papildietekmi, ko nodrošina papildu toksiskā iedarbība uz nenobriedušiem mērķorgāniem.
Lenvatiniba toksicitātes bija izteiktāka jaunākām žurkām (devas sāka lietot 7. PND) nekā tām, kurām devas sāka lietot 21. PND, bet mirstību un dažas toksicitātes izpausmes jaunajām žurkām, kas saņēma 10 mg/kg, novēroja agrāk nekā pieaugušām žurkām, kas saņēma tāda paša līmeņa devu. Jaunām žurkām novēroja arī augšanas aizturi, fiziskās attīstības sekundāru aizkavi un bojājumus, kas saistīti ar farmakoloģisko iedarbību (priekšzobi, augšstilbs (kaula epifizeālā augšanas plātnīte), nieres, virsnieru dziedzeri un divpadsmitpirkstu zarna).
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Kalcija karbonāts Mannīts Mikrokristāliskā celuloze Hidroksipropilceluloze Mazaizvietota hidroksipropilceluloze Talks
Kapsulas apvalks Hipromeloze Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172)
31

Drukas tinte Šellaka Melnais dzelzs oksīds (E172) Kālija hidroksīds Propilēnglikols 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 4 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālajā blisteriepakojumā. Sargāt no mitruma. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Poliamīda/alumīnija/PVH/alumīnija blisteri ar 10 kapsulām. Katra kastīte satur 30 kapsulas. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Aprūpētāji nedrīkst atvērt kapsulu, lai izvairītos no kapsulas satura atkārtotas iedarbības.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Eisai GmbH Lyoner Straße 36 60528 Frankfurt am Main Vācija E-pasts: medinfo_de@eisai.net
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1002/001 EU/1/15/1002/002
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmās reģistrācijas datums: 2015. gada 28. maijs
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
32

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
33

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Eisai Manufacturing Ltd European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN, Lielbritānija
Or
Eisai GmbH Lyoner Straße 36 60528 Frankfurt am Main Vācija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas. Turpmāk reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
Papildināts RPP jāiesniedz:
 pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi.
34

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
35

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
36

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS LENVIMA 4 mg cietās kapsulas lenvatinib 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 4 mg lenvatiniba (mesilāta veidā). 3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 cietās kapsulas 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālajā blisteriepakojumā. Sargāt no mitruma.
37

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Eisai GmbH Lyoner Straße 36 60528 Frankfurt am Main Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1002/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ LENVIMA 4 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
38

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS LENVIMA 4 mg cietās kapsulas lenvatinib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Eisai 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA
39

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS LENVIMA 10 mg cietās kapsulas lenvatinib 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 10 mg lenvatiniba (mesilāta veidā). 3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 cietās kapsulas 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der.līdz 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālajā blisteriepakojumā. Sargāt no mitruma.
40

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Eisai GmbH Lyoner Straße 36 60528 Frankfurt am Main Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1002/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ LENVIMA 10 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
41

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS LENVIMA 10 mg cietās kapsulas lenvatinib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Eisai 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA
42

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
43

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
LENVIMA 4 mg cietās kapsulas LENVIMA10 mg cietās kapsulas
lenvatinib Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.  Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.  Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.  Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir LENVIMA un kādam nolūkam tās/to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms LENVIMA lietošanas 3. Kā lietot LENVIMA 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt LENVIMA 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir LENVIMA un kādam nolūkam tās/to lieto
Kas ir LENVIMA LENVIMA ir zāles, kas satur aktīvo vielu lenvatinibu. To lieto vienu pašu progresējoša vairogdziedzera vēža jeb vēža, kas ir izplatījies, ārstēšanai pieaugušajiem, ja ārstēšana ar radioaktīvo jodu nav palīdzējusi apturēt slimību.
LENVIMA var lietot arī vienu pašu, lai ārstētu aknu vēzi (hepatocelulāro karcinomu) pieaugušajiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ārstēšanu ar citām pretvēža zālēm, kas pārvietojas asinsritē. Cilvēki saņem LENVIMA, ja aknu vēzis ir izplatījies vai to nevar izņemt operācijas ceļā.
Kā LENVIMA darbojas LENVIMA bloķē olbaltumvielas, ko sauc par receptoru tirozīnkināzēm (RTK) un kas ir iesaistītas jaunu asinsvadu attīstībā, kas šūnas apgādās ar skābekli un barības vielām un palīdz tām augt. Vēža šūnās šīs olbaltumvielas var būt sastopamas lielos daudzumos, un, bloķējot to darbību, LENVIMA var palēnināt vēža šūnu vairošanās un audzēja augšanas ātrumu un likvidēt vēzim nepieciešamo šūnu asinsapgādi.
2. Kas Jums jāzina pirms LENVIMA lietošanas
Nelietojiet LENVIMA šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret lenvatinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;  ja Jūs barojat bērnu ar krūti (skatīt tālāk sadaļu “Kontracepcija, grūtniecība un barošana ar
krūti”).
44

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms LENVIMA lietošanas konsultējieties ar ārstu:  ja Jums ir augsts asinsspiediens;  ja esat sieviete, kurai iespējama grūtniecība (skatīt tālāk sadaļu “Kontracepcija, grūtniecība un
barošana ar krūti”);  ja Jums agrāk bijuši sirdsdarbības traucējumi vai insults;  ja Jums ir aknu vai nieru darbības traucējumi;  ja Jums nesen veikta operācija vai staru terapija;  ja Jums ir nepieciešama ķirurģiskā procedūra. Ārsts var apsvērt pārtraukt LENVIMA lietošanu,
ja Jums veiks nopietnu ķirurģisko procedūru, jo LENVIMA var ietekmēt brūču dzīšanu. LENVIMA lietošanu var atsākt, līdzko brūce ir atbilstoši sadzijusi;  ja Jūs esat vecāks par 75 gadiem;  ja Jūs neesat baltās vai aziātu rases pārstāvis;  ja Jūsu ķermeņa masa ir mazāka par 60 kg;  ja Jūsu anamnēzē ir bijuši patoloģiski savienojumi (zināmi kā fistulas) starp dažādiem ķermeņa orgāniem vai no orgāna uz ādu.
Pirms LENVIMA lietošanas ārsts var veikt dažas analīzes, piemēram, lai pārbaudītu Jūsu asinsspiedienu un aknu vai nieru darbību un lai pārbaudītu, vai Jums nav zems sāls līmenis un augsts vairogdziedzeri stimulējošā hormona līmenis asinīs. Ārsts pārrunās ar Jums šo analīžu rezultātus un nolems, vai Jūs drīkstat lietot LENVIMA. Jums varbūt būs nepieciešama papildu ārstēšana ar citām zālēm, LENVIMA mazākas devas lietošana vai īpaša piesardzība augstāka blakusparādību riska dēļ.
Ja Jūs neesat pārliecināts, pirms LENVIMA lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Bērni un pusaudži LENVIMA lietošana nav ieteicama bērniem un pusaudžiem. LENVIMA iedarbība, lietojot par 18 gadiem jaunākiem cilvēkiem, nav pierādīta.
Citas zāles un LENVIMA Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz augu preparātiem un bezrecepšu zālēm.
Kontracepcija, grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.  Ja Jums ir iespējama grūtniecība, izmantojiet ļoti efektīvu kontracepcijas metodi šo zāļu
lietošanas laikā un vismaz vienu mēnesi pēc ārstēšanās beigām. Tā kā nav zināms, vai LENVIMA var samazināt perorālu kontracepcijas tablešu iedarbību, gadījumā, ja tā ir Jūsu normālā kontracepcijas metode, Jums būs jālieto arī tāda barjermetode kā uzmava vai prezervatīvs, ja ārstēšanas ar LENVIMA laikā jums būs dzimumattiecības.  Nelietojiet LENVIMA, ja ārstēšanās laikā plānojat grūtniecību. Tas ir tāpēc, ka zāles var nopietni kaitēt bērnam.  Ja laikā, kamēr ārstējaties ar LENVIMA, Jums iestājas grūtniecība, nekavējoties pastāstiet to ārstam. Ārsts palīdzēs Jums izlemt, vai ārstēšana ir jāturpina.  Nebarojiet bērnu ar krūti, ja lietojat LENVIMA. Tas ir tāpēc, ka zāles nokļūst mātes pienā un var nopietni kaitēt ar krūti barotajam bērnam.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana LENVIMA var izraisīt blakusparādības, kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Ja jūtat reiboni vai nogurumu, nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus.
45

3. Kā lietot LENVIMA
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Cik daudz lietot Vairogdziedzera vēzis  Parasti Lenvima ieteicamā deva ir 24 mg vienreiz dienā
(2 kapsulas pa 10 mg un 1 kapsula pa 4 mg).  Ja Jums ir smagi aknu vai nieru darbības traucējumi, ieteicamā deva ir 14 mg vienreiz dienā
(1 kapsula pa 10 mg un 1 kapsula pa 4 mg).  Ja Jums rodas ar blakusparādībām saistītas problēmas, ārsts devu var samazināt.
Aknu vēzis  Ieteicamā LENVIMA deva ir atkarīga no ķermeņa masas brīdī, kad sākat ārstēšanu. Deva
parasti ir 12 mg vienreiz dienā (3 kapsulas pa 4 mg), ja Jūsu ķermeņa masa ir 60 kg vai vairāk, un 8 mg vienreiz dienā (2 kapsulas pa 4 mg), ja Jūsu ķermeņa masa ir mazāka par 60 kg.  Jūsu ārsts var samazināt devu, ja Jums ir blakusparādības.
Šo zāļu lietošana  Kapsulas var lietot gan kopā ar pārtiku, gan atsevišķi.  Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot ūdeni vai jāizsķīdina. Lai tās izšķīdinātu, ielejiet ēdamkaroti
ūdens vai ābolu sulas mazā glāzē un ielieciet kapsulas šķidrumā, tās nelaužot un nesasmalcinot. Atstājiet uz vismaz 10 minūtēm, tad maisiet vismaz 3 minūtes, lai izšķīdinātu kapsulu apvalkus. Izdzeriet maisījumu. Pēc izdzeršanas pievienojiet tādu pašu daudzumu ūdens vai ābolu sulas, samaisiet un norijiet.  Kapsulas jālieto apmēram vienā un tajā pašā laikā katru dienu.  Aprūpētājiem nevajadzētu atvērt kapsulas, lai izvairītos no kapsulas satura iedarbības.
Cik ilgi jālieto LENVIMA Parasti šo zāļu lietošanu turpināsiet tik ilgi, kamēr vien būs ieguvums.
Ja esat lietojis LENVIMA vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis LENVIMA vairāk nekā noteikts, nekavējoties konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Paņemiet līdzi zāļu iepakojumu.
Ja esat aizmirsis lietot LENVIMA Nelietojiet dubultu devu (divas devas vienā un tajā pašā laikā), lai aizvietotu aizmirsto devu.
Tas, kas jādara, ja esat aizmirsis lietot devu, ir atkarīgs no tā, cik laika atlicis līdz nākamās devas lietošanai.  Ja līdz nākamajai devai atlikušas vismaz 12 stundas: lietojiet aizmirsto devu, tiklīdz atceraties.
Nākamo devu lietojiet parastajā laikā.  Ja līdz nākamajai devai atlicis mazāk par 12 stundām: izlaidiet aizmirsto devu. Nākamo devu
lietojiet parastajā laikā.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Šīm zālēm var būt tālāk norādītās blakusparādības.
46

Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja ievērojat tālāk norādītās blakusparādības – Jums var būt nepieciešama neatliekama medicīniska ārstēšana.  Nejutīgums vai vājums vienā ķermeņa pusē, stipras galvassāpes, krampji, apjukums, apgrūtināta
runāšana, redzes izmaiņas vai reibonis – tās var būt insulta, asiņošanas smadzenēs pazīmes vai izteikti paaugstināta asinsspiediena ietekme uz smadzenēm.  Sāpes vai spiediena sajūta krūtīs, sāpes rokās, mugurā, kaklā vai žoklī, elpas trūkums, ātra vai neregulāra sirdsdarbība, klepošana, lūpas vai pirksti zilganā krāsā, izteikta noguruma sajūta – tās var būt sirdsdarbības traucējumu pazīmes, asins recekļi plaušās vai gaisa noplūde no plaušām krūšu kurvī, neļaujot plaušām izplesties.  Stipras sāpes vēderā – tās var liecināt par caurumu zarnās vai fistulu (atvere zarnā, kas ar cauruļveida kanālu savienojas ar citu ķermeņa daļu vai ādu) sieniņā.  Dzeltena āda vai acu baltumi dzeltenā krāsā (dzelte) vai miegainība, apjukums, sliktas koncentrēšanās spējas - tās var būt aknu problēmu pazīmes.  Melni, darvaini vai asiņaini izkārnījumi vai asiņu atklepošana – tās var būt iekšējas asiņošanas pazīmes.  Caureja, slikta dūša un vemšana – tās ir ļoti bieži novērojamas blakusparādības, kas var kļūt nopietnas, ja to dēļ sākas dehidratācija, kura var izraisīt nieru mazspēju. Ārsts Jums var dot zāles šo blakusparādību mazināšanai.
Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja ievērojat kādu no iepriekš norādītajām blakusparādībām.
Citas blakusparādības ir šādas.
Ļoti bieži (var novērot vairāk nekā 1 cilvēkam no 10)  Augsts vai zems asinsspiediens.  Ēstgribas zudums vai ķermeņa masas zudums.  Slikta dūša un vemšana, aizcietējums, caureja, sāpes vēderā, gremošanas traucējumi.  Izteikts nogurums vai vājums.  Aizsmakusi balss.  Kāju pietūkums.  Izsitumi.  Sausa mute, sāpes mutē vai mutes iekaisums, dīvaina garša.  Locītavu vai muskuļu sāpes.  Reibonis.  Matu izkrišana.  Asiņošana (visbiežāk deguna asiņošana, taču iespējami arī citi asiņošanas veidi, piemēram,
asinis urīnā, zilumi, smaganu asiņošana vai asiņošana no zarnu sieniņas).  Miega traucējumi.  Izmaiņas olbaltumvielu līmeņa (augsts) analīzēs urīnā un urīnceļu infekcijas (biežāka un sāpīga
urinēšana).  Galvassāpes un sāpes mugurā.  Plaukstu un pēdu apsārtums, sāpīgums un pietūkums (plaukstu-pēdu sindroms).  Vājāka vairogdziedzera darbība (nogurums, ķermeņa masas pieaugums, aizcietējums, aukstuma
sajūta, sausa āda).  Izmaiņas kālija līmeņa (zems) un kalcija līmeņa (zems) analīžu rezultātos asinīs.  Balto asins šūnu skaita samazināšanās.  Aknu darbības rādītāju izmaiņas asins analīžu rezultātos.  Zems trombocītu līmenis asinīs, kas var izraisīt zilumu veidošanos un apgrūtinātu brūču
dzīšanu.
Bieži (var novērot ne vairāk kā 1 cilvēkam no 10)  Ķermeņa šķidrumu zudums (dehidratācija).  Sirdsklauves.  Sausa āda, ādas sabiezējumi un nieze.  Vēdera uzpūšanās vai gāzes.
47

 Sirdsdarbības traucējumi vai asins recekļi plaušās (apgrūtināta elpošana, sāpes krūtīs) vai citos orgānos.
 Aknu mazspēja.  Miegainība, apjukums, sliktas koncentrēšanās spējas, samaņas zudums, kas var būt aknu
mazspējas pazīmes.  Slikta pašsajūta.  Žultspūšļa iekaisums.  Insults.  Tūpļa fistula (neliels kanāls, kas veidojas starp anālo atveri un apkārtējo ādu).  Izmaiņas magnija līmeņa (zems), holesterīna (augsts) un vairogdziedzeri stimulējošā hormona
(augsts) līmeņa analīžu rezultātos asinīs.  Izmaiņas asins analīžu rezultātos nieru darbības un nieru mazspējas dēļ.  Lipāzes un amilāzes paaugstināšanās (gremošanā iesaistīti enzīmi).
Retāk (var novērot ne vairāk kā 1 cilvēkam no 100)  Sāpīga infekcija vai kairinājums tūpļa rajonā.  Mini insults.  Aknu bojājums.  Spēcīgas sāpes vēdera augšējā kreisajā pusē, ko var pavadīt drudzis, drebuļi, slikta dūša un
vemšana (liesas infarkts).  Aizkuņģa dziedzera iekaisums.  Brūču dzīšanas problēmas.  Spēcīgas sāpes mugurā, krūtīs vai vēderā saistībā ar aortas sieniņas plīšanu un iekšēju
asiņošanu.
Nav zināms (tālāk minētās blakusparādības novērotas kopš LENVIMA reģistrācijas, bet to parādīšanās biežums nav zināms)  Cita veida fistulas (patoloģisks savienojums starp dažādiem ķermeņa orgāniem vai starp ādu un
zem tās esošo struktūru, piemēram, rīkli un balseni). Simptomi atkarīgi no fistulas atrašanās vietas. Konsultējieties ar ārstu, ja Jums rodas kādi jauni vai neparasti simptomi, piemēram, klepus rīšanas laikā.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt LENVIMA
 Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.  Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc “Der.
līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.  Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālajā blisteriepakojumā. Sargāt no mitruma.  Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles,
kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
48

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko LENVIMA satur
 Aktīvā viela ir lenvatinibs. - LENVIMA 4 mg cietās kapsulas: - katra cietā kapsula satur 4 mg lenvatiniba (mesilāta veidā). - LENVIMA 10 mg cietās kapsulas: - katra cietā kapsula satur 10 mg lenvatiniba (mesilāta veidā).

 Citas sastāvdaļas ir kalcija karbonāts, mannīts, mikrokristāliskā celuloze, hidroksipropilceluloze, mazaizvietota hidroksipropilceluloze, talks. Kapsulas apvalks satur hipromelozi, titāna dioksīdu (E171), dzelteno dzelzs oksīdu (E172), sarkano dzelzs oksīdu (E172). Drukas tinte satur šellaku, melno dzelzs oksīdu (E172), kālija hidroksīdu, propilēnglikolu.

LENVIMA ārējais izskats un iepakojums
 4 mg kapsulai ir dzeltenīgi sarkans korpuss un dzeltenīgi sarkans vāciņš, tā ir apmēram 14,3 mm gara, uz vāciņa melnas tintes marķējums “Є”, bet uz korpusa – “LENV 4 mg”.
 10 mg kapsulai ir dzeltens korpuss un dzeltenīgi sarkans vāciņš, tā ir apmēram 14,3 mm gara, uz vāciņa melnas tintes marķējums “Є”, bet uz korpusa – “LENV 10 mg”.
 Kapsulas ir poliamīda/alumīnija/PVH blisteriepakojumos ar izspiežamu alumīnija folijas vāciņu kastītē pa 30 kapsulām.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Eisai GmbH Lyoner Straße 36 60528 Frankfurt am Main Vācija E-pasts: medinfo_de@eisai.net

Ražotājs Eisai Manufacturing Ltd, Mosquito Way, Hatfield, Herts AL10 9SN, Lielbritānija.

Or

Eisai GmbH Lyoner Straße 36 60528 Frankfurt am Main Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Eisai SA/NV Tél/Tel: + 32 (0) 2 502 58 04

Lietuva Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 (Vokietija)

България Eisai GmbH Teл.: + 49 (0) 69 66 58 50 (Германия)

Luxembourg/Luxemburg Eisai SA/NV Tél/Tel: + 32 (0) 2 502 58 04 (Belgique/Belgien)

49

Česká republika Eisai GesmbH organizačni složka Tel.: + 420 242 485 839
Danmark Eisai AB Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600 (Sverige)
Deutschland Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50
Eesti Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 (Saksamaa)
Ελλάδα Arriani Pharmaceutical S.A. Τηλ: + 30 210 668 3000
España Eisai Farmacéutica, S.A. Tel: + (34) 91 455 94 55
France Eisai SAS Tél: + (33) 1 47 67 00 05
Hrvatska Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 (Njemačka) Ireland Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 (Germany)
Ísland Eisai AB Sími: + 46 (0) 8 501 01 600 (Svíþjóð)
Italia Eisai S.r.l. Tel: + 39 02 5181401

Magyarország Eisai GmbH Tel.: + 49 (0) 69 66 58 50 (Németország)
Malta Eisai GmbH Tel.: + 49 (0) 69 66 58 50 (Germany)
Nederland Eisai B.V. Tel: + 31 (0) 900 575 3340
Norge Eisai AB Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600 (Sverige)
Österreich Eisai GesmbH Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0
Polska Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 (Niemcy)
Portugal Eisai Farmacêutica, Unipessoal Lda Tel: + 351 214 875 540
România Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 (Germania)
Slovenija Eisai GmbH Lyoner Straße 36 60528 Frankfurt am Main (Nemčija) Slovenská republika Eisai GesmbH organizační složka Tel.: +420 242 485 839 (Česká republika)
Suomi/Finland Eisai AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 501 01 600 (Ruotsi/Sverige)

50

Κύπρος Arriani Pharmaceuticals S.A. Τηλ: + 30 210 668 3000 (Ελλάδα)
Latvija Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 (Vācija)

Sverige Eisai AB Tel: + 46 (0) 8 501 01 600
United Kingdom Eisai Europe Ltd. Tel: + 44 (0) 208 600 1400

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta:
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

51