Lenalidomide Teva

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Lenalidomide Teva 25 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur lenalidomīda hidrohlorīda hidrātu, kas atbilst 25 mg lenalidomīda (Lenalidomidum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra kapsula satur 2,25 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Necaurspīdīgas, 0. izmēra (aptuveni 21,7 mm garas) cietās kapsulas ar melnu apdruku “25” uz balta kapsulas korpusa un baltu vāciņu. Kapsulas satur pelēkbaltu līdz gaiši dzeltenas vai bēšas krāsas pulveri, vai saspiestu pulveri.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Multiplā mieloma

Lenalidomide Teva monoterapijas veidā ir indicēts pieaugušu pacientu ar pirmo reizi diagnosticētu multiplo mielomu, kuriem veikta autologo cilmes šūnu transplantācija, uzturošai terapijai.

Lenalidomide Teva kombinētas terapijas veidā (skatīt 4.2. apakšpunktu) ir indicēts pieaugušu pacientu ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu, kuriem nav piemērota transplantācija, ārstēšanai.

Lenalidomide Teva kombinācijā ar deksametazonu ir indicēts multiplās mielomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši vismaz vienu terapiju.

4.2. Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Lenalidomide Teva jāuzrauga ārstam ar pieredzi pretvēža terapiju izmantošanā.

Visām tālāk aprakstītajām indikācijām:

deva tiek pielāgota, pamatojoties uz klīnisko un laboratorijas analīžu atradi (skatīt 4.4. apakšpunktu);

devas pielāgošana ārstēšanas laikā un atsākot ārstēšanu, ir ieteicama, lai kontrolētu 3. vai 4. pakāpes trombocitopēniju, neitropēniju vai citu 3. vai 4. pakāpes toksicitāti, ko uzskata par saistītu ar lenalidomīda lietošanu;

neitropēnijas gadījumā jāapsver augšanas faktoru lietošana pacienta ārstēšanā;

ja pagājušas mazāk nekā 12 stundas pēc devas izlaišanas, pacients var lietot aizmirsto devu. Ja pagājušas vairāk nekā 12 stundas pēc devas izlaišanas parastajā devas lietošanas laikā, pacientam nav jālieto deva, bet nākamā deva jālieto parastajā laikā nākamajā dienā.

Devas

Pirmo reizi diagnosticēta multiplā mieloma (Newly Diagnosed Multiple Myeloma − NDMM)

Lenalidomīda uzturošā terapija pacientiem, kuriem veikta autologo cilmes šūnu transplantācija (Autologous Stem Cell Transplantation - ASCT)

Pacientiem bez slimības progresēšanas lenalidomīda uzturošā terapija jāuzsāk pēc tam, kad pēc ASCT pienācīgi atjaunojusies asinsrade. Ārstēšanu ar lenalidomīdu nedrīkst uzsākt, ja absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (Absolute Neutrophil Count – ANC) ir < 1,0 x 10⁹/l un/vai trombocītu skaits ir < 75 x 10⁹/l.

Ieteicamā deva

Ieteicamā lenalidomīda sākuma deva ir 10 mg iekšķīgi vienu reizi dienā nepārtraukti (no 1. līdz 28. dienai atkārtotos 28 dienu ciklos), ko lieto līdz slimības progresēšanai vai līdz rodas nepanesība. Pēc lenalidomīda uzturošās terapijas 3 cikliem devu var palielināt līdz 15 mg iekšķīgi vienu reizi dienā, ja tā ir panesama.

Devas samazināšanas pakāpes

Sākuma deva (10 mg)

Ja deva palielināta (15 mg)^a

-1. devas līmenis

5 mg

10 mg

-2. devas līmenis

5 mg (no 1. līdz 21. dienai

katrā 28 dienu ciklā)

5 mg

-3. devas līmenis

Nav piemērojams

5 mg (no 1. līdz 21. dienai

katrā 28 dienu ciklā)

Nedrīkst lietot devu, kas mazāka par 5 mg

(no 1. līdz 21. dienai katrā 28 dienu ciklā)

^a Pēc lenalidomīda uzturošās terapijas 3 cikliem devu var palielināt līdz 15 mg iekšķīgi vienu reizi dienā, ja tā ir panesama.

Trombocitopēnija

Ja trombocītu skaits

Ieteicamā terapija

Samazinās līdz <30 x 10⁹/l

Atgriežas līmenī ≥30 x 10⁹/l

Jāpārtrauc lenalidomīda terapija

Jāatsāk lenalidomīda lietošana vienu reizi dienā -1. devas līmenī

Katra turpmākā samazināšanās zem 30 x 10⁹/l

Atgriežas līmenī ≥30 x 10⁹/l

Jāpārtrauc lenalidomīda terapija

Jāatsāk lenalidomīda lietošana nākamajā zemākajā devas līmenī vienu reizi dienā

- Neitropēnija

Ja neitrofilo leikocītu skaits

Ieteicamā terapija^a

Samazinās līdz <0,5 x 10⁹/l

Atgriežas līmenī ≥0,5 x 10⁹/l

Jāpārtrauc lenalidomīda terapija

Jāatsāk lenalidomīda lietošana vienu reizi dienā -1. devas līmenī

Katra turpmākā samazināšanās zem <0,5 x 10⁹/l

Atgriežas līmenī ≥0,5 x 10⁹/l

Jāpārtrauc lenalidomīda terapija

Jāatsāk lenalidomīda lietošana nākamajā zemākajā devas līmenī vienu reizi dienā

^a Ja neitropēnija ir vienīgā toksicitāte jebkurā devas līmenī, atbilstoši ārsta ieskatiem jāpievieno granulocītu kolonijas stimulējošais faktors (Granulocyte Colony Stimulating Factor – G-CSF) un jāsaglabā lenalidomīda deva.

- Lenalidomīds kombinācijā ar deksametazonu līdz slimības progresēšanai pacientiem, kuriem nav piemērota transplantācija

Ārstēšanu ar lenalidomīdu nedrīkst uzsākt, ja ANC ir < 1,0 x 10⁹/l un/vai trombocītu skaits ir < 50 x 10⁹/l.

Ieteicamā deva

Ieteicamā lenalidomīda sākuma deva ir 25 mg iekšķīgi vienu reizi dienā no 1. līdz 21. dienai atkārtotos 28 dienu ciklos.

Ieteicamā deksametazona deva ir 40 mg iekšķīgi vienu reizi dienā 1., 8., 15. un 22. dienā atkārtotos 28 dienu ciklos. Pacienti var turpināt lenalidomīda un deksametazona terapiju līdz slimības progresēšanai vai līdz rodas nepanesība.

- Devas samazināšanas pakāpes

Lenalidomīds^a

Deksametazons^a

Sākuma deva

25 mg

40 mg

-1. devas līmenis

20 mg

20 mg

-2. devas līmenis

15 mg

12 mg

-3. devas līmenis

10 mg

8 mg

-4. devas līmenis

5 mg

4 mg

-5. devas līmenis

2,5 mg

Nav piemērojams

^a Abu zāļu devas var samazināt neatkarīgi.

- Trombocitopēnija

Ja trombocītu skaits

Ieteicamā terapija

Samazinās līdz < 25 x 10⁹/l

Atgriežas līmenī ≥ 50 x 10⁹/l

Jāpārtrauc lenalidomīda lietošana atlikušajā ciklāª

Jāsamazina deva par vienu devas līmeni, atsākot lietošanu nākamajā ciklā

ª Ja devu ierobežojoša toksicitāte (Dose Limiting Toxicity - DLT) rodas > 15. cikla dienā, lenalidomīda lietošana tiks pārtraukta vismaz atlikušajā pašreizējā 28 dienu ciklā.

- Neitropēnija

Ja neitrofilo leikocītu skaits

Ieteicamā terapija

Pirmo reizi samazinās līdz < 0,5 x 10⁹/l

Atgriežas līmenī ≥ 1 x 10⁹/l, ja neitropēnija ir vienīgā novērotā toksicitāte

Jāpārtrauc lenalidomīda terapija

Jāatsāk lenalidomīda lietošana sākuma devā vienu reizi dienā

Atgriežas līmenī ≥ 0,5 x 10⁹/l, ja novērotas citas no devas atkarīgās hematoloģiskās toksicitātes, kas nav neitropēnija

Jāatsāk lenalidomīda lietošana vienu reizi dienā -1. devas līmenī

Katra turpmākā samazināšanās zem < 0,5 x 10⁹/l

Atgriežas līmenī ≥ 0,5 x 10⁹/l

Jāpārtrauc lenalidomīda terapija

Jāatsāk lenalidomīda lietošana nākamajā zemākajā devas līmenī vienu reizi dienā

Hematoloģiskas toksicitātes gadījumā lenalidomīda lietošanu var atsākt nākamajā augstākajā devas līmenī (līdz pat sākuma devai), ja ir uzlabojusies kaulu smadzeņu funkcija (nekādas hematoloģiskas toksicitātes vismaz 2 secīgos ciklos: ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l ar trombocītu skaitu ≥ 100 x 10⁹/l jauna cikla sākumā).

- Lenalidomīds kombinācijā ar melfalānu un prednizonu, kam seko uzturošā lenalidomīda terapija pacientiem, kuriem nav piemērota transplantācija

Ārstēšanu ar lenalidomīdu nedrīkst uzsākt, ja ANC ir < 1,5 x 10⁹/l un/vai trombocītu skaits ir < 75 x 10⁹/l.

Ieteicamā deva

Ieteicamā lenalidomīda sākuma deva ir 10 mg iekšķīgi vienu reizi dienā no 1. līdz 21. dienai atkārtotos 28 dienu ciklos līdz pat 9 cikliem, 0,18 mg/kg melfalāna iekšķīgi no 1. līdz 4. dienai atkārtotos 28 dienu ciklos, 2 mg/kg prednizona iekšķīgi no 1. līdz 4. dienai atkārtotos 28 dienu ciklos. Pacientus, kuri ir pabeiguši 9 ciklus vai kuri nespēj pabeigt kombinēto terapiju nepanesamības dēļ, ārstē ar lenalidomīdu monoterapijā šādi: 10 mg iekšķīgi vienu reizi dienā no 1. līdz 21. dienai atkārtotos 28 dienu ciklos, līdz slimības progresēšanai.

- Devas samazināšanas pakāpes

Lenalidomīds

Melfalāns

Prednizons

Sākuma deva

10 mg^a

0,18 mg/kg

2 mg/kg

-1. devas līmenis

7,5 mg

0,14 mg/kg

1 mg/kg

-2. devas līmenis

5 mg

0,10 mg/kg

0,5 mg/kg

-3. devas līmenis

2,5 mg

Nav piemērojams

0,25 mg/kg

ª Ja neitropēnija ir vienīgā toksicitāte jebkurā devas līmenī, jāpievieno granulocītu kolonijas stimulējošais faktors (Granulocyte Colony Stimulating Factor – G-CSF) un jāsaglabā lenalidomīda deva.

- Trombocitopēnija

Ja trombocītu skaits

Ieteicamā terapija

Pirmo reizi samazinās līdz <25 x 10⁹/l

Atgriežas līmenī ≥25 x 10⁹/l

Jāpārtrauc lenalidomīda terapija

Jāatsāk lenalidomīda un melfalāna lietošana -1. devas līmenī

Katra turpmākā samazināšanās zem 30 x 10⁹/l

Atgriežas līmenī ≥30 x 10⁹/l

Jāpārtrauc lenalidomīda terapija

Jāatsāk lenalidomīda lietošana nākamajā zemākajā devas līmenī (-2. vai -3. devas līmenis) vienu reizi dienā

- Neitropēnija

Ja neitrofilo leikocītu skaits

Ieteicamā terapija

Pirmo reizi samazinās līdz <0,5 x 10⁹/lª

Atgriežas līmenī ≥0,5 x 10⁹/l, ja neitropēnija ir vienīgā novērotā toksicitāte

Jāpārtrauc lenalidomīda terapija

Jāatsāk lenalidomīda lietošana sākuma devā vienu reizi dienā

Atgriežas līmenī ≥0,5 x 10⁹/l, ja novērotas citas no devas atkarīgās hematoloģiskās toksicitātes, kas nav neitropēnija

Jāatsāk lenalidomīda lietošana -1. devas līmenī vienu reizi dienā

Katra turpmākā samazināšanās zem <0,5 x 10⁹/l

Atgriežas līmenī ≥0,5 x 10⁹/l

Jāpārtrauc lenalidomīda terapija

Jāatsāk lenalidomīda lietošana nākamajā zemākā devas līmenī vienu reizi dienā

^a Ja persona nav saņēmusi G-CSF terapiju, jāuzsāk G-CSF terapija. Nākamā cikla 1. dienā jāturpina G‑CSF lietošana pēc nepieciešamības un jāsaglabā lenalidomīda deva, ja neitropēnija bija vienīgā DLT. Pretējā gadījumā, uzsākot nākamo ciklu, deva jāsamazina par vienu devas līmeni.

Vismaz vienu reizi iepriekš ārstēta multiplā mieloma

Ārstēšanu ar lenalidomīdu nedrīkst uzsākt, ja ANC ir < 1,0 x 10⁹/l un/vai trombocītu skaits ir < 75 x 10⁹/l vai, atkarībā no kaulu smadzeņu infiltrācijas ar plazmas šūnām, trombocītu skaits ir < 30 x 10⁹/l.

Ieteicamā deva

Ieteicamā lenalidomīda sākuma deva ir 25 mg iekšķīgi vienu reizi dienā no 1. līdz 21. dienai atkārtotos 28 dienu ciklos. Ieteicamā deksametazona deva ir 40 mg iekšķīgi vienu reizi dienā no 1. līdz 4., no 9. līdz 12. un no 17. līdz 20. dienai katrā 28 dienu ciklā pirmajos 4 terapijas ciklos un vēlāk 40 mg vienu reizi dienā no 1. līdz 4. dienai katrā 28 dienu ciklā.

Ārstiem, kuri paraksta zāles, rūpīgi jāizvērtē, kāda deksametazona deva jālieto, ņemot vērā pacienta stāvokli un slimību.

- Devas samazināšanas pakāpes

Sākuma deva

25 mg

-1. devas līmenis

15 mg

-2. devas līmenis

10 mg

-3. devas līmenis

5 mg

- Trombocitopēnija

Ja trombocītu skaits

Ieteicamā terapija

Pirmo reizi samazinās līdz <30 x 10⁹/l

Atgriežas līmenī ≥30 x 10⁹/l

Jāpārtrauc lenalidomīda terapija

Jāatsāk lenalidomīda lietošana -1. devas līmenī

Katra turpmākā samazināšanās zem 30 x 10⁹/l

Atgriežas līmenī ≥30 x 10⁹/l

Jāpārtrauc lenalidomīda terapija

Jāatsāk lenalidomīda lietošana nākamajā zemākajā devas līmenī (-2. vai -3. devas līmenis) vienu reizi dienā. Nedrīkst lietot devu, kas mazāka par 5 mg vienu reizi dienā

- Neitropēnija

Ja neitrofilo leikocītu skaits

Ieteicamā terapija

Pirmo reizi samazinās līdz <0,5 x 10⁹/l

Atgriežas līmenī ≥0,5 x 10⁹/l, ja neitropēnija ir vienīgā novērotā toksicitāte

Jāpārtrauc lenalidomīda terapija

Jāatsāk lenalidomīda lietošana sākuma devā vienu reizi dienā

Atgriežas līmenī ≥0,5 x 10⁹/l, ja novērotas citas no devas atkarīgās hematoloģiskās toksicitātes, kas nav neitropēnija

Jāatsāk lenalidomīda lietošana -1. devas līmenī vienu reizi dienā

Katra turpmākā samazināšanās zem <0,5 x 10⁹/l

Atgriežas līmenī ≥0,5 x 10⁹/l

Jāpārtrauc lenalidomīda terapija

Jāatsāk lenalidomīda lietošana nākamajā zemākajā devas līmenī (-1., 2. vai -3. devas līmenis) vienu reizi dienā. Nedrīkst lietot devu, kas mazāka par 5 mg vienu reizi dienā

Visas indikācijas

Ja ir citas 3. vai 4. pakāpes toksicitātes, ko uzskata par saistītām ar lenalidomīdu, ārstēšana jāpārtrauc un atbilstoši ārsta ieskatiem jāatsāk nākamajā zemākajā devas līmenī tikai pēc toksicitātes samazināšanās līdz ≤ 2. pakāpei.

Lenalidomīda lietošanas pārtraukšana uz laiku vai pilnīgi jāapsver, ja uz ādas rodas 2. vai 3. pakāpes izsitumi. Lenalidomīda lietošana jāpārtrauc angioedēmas, 4. pakāpes izsitumu, eksfoliatīvu vai bullozu izsitumu gadījumā vai aizdomu gadījumā par Stīvensa-Džonsona sindromu (Stevens-Johnson syndrome – SJS), toksisko epidermas nekrolīzi (TEN) vai zāļu izraisītu reakciju ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS), un zāļu lietošanu nedrīkst atsākt, ja tā pārtraukta šo reakciju dēļ.

Īpašas pacientu grupas

- Pediatriskā populācija

Lenalidomide Teva nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem no dzimšanas līdz 18 gadu vecumam drošuma apsvērumu dēļ (skatīt 5.1. apakšpunktu).

- Gados vecāki cilvēki

Pašlaik pieejamie farmakokinētikas dati aprakstīti 5.2. apakšpunktā. Lenalidomīds ir lietots klīniskajos pētījumos multiplās mielomas pacientiem līdz 91 gada vecumam (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Tā kā gados vecākiem pacientiem ir vairāk iespējami nieru darbības traucējumi, rūpīgi jāizvēlas deva un būtu vēlams kontrolēt nieru darbību.

Pirmo reizi diagnosticēta multiplā mieloma: pacienti, kuriem nav piemērota transplantācija

Pirms terapijas uzsākšanas apsvēršanas 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem ar pirmo reizi diagnosticētu multiplo mielomu rūpīgi jānovērtē šo pacientu stāvoklis (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri ir vecāki par 75 gadiem un kurus ārstē ar lenalidomīdu kombinācijā ar deksametazonu, deksametazona sākuma deva ir 20 mg vienu reizi dienā 1., 8., 15. un 22. dienā katrā 28 dienu terapijas ciklā.

Pacientiem, kuri ir vecāki par 75 gadiem un kurus ārstē ar lenalidomīdu kombinācijā ar melfalānu un prednizonu, deva nav jāpielāgo.

75 gadus veciem un vecākiem pacientiem ar pirmo reizi diagnosticētu multiplo mielomu, kuri saņēma lenalidomīdu, bija lielāka nopietnu nevēlamo blakusparādību un nevēlamo blakusparādību, kuru dēļ terapija tika pārtraukta, sastopamība.

Pacientiem, kuri bija vecāki par 75 gadiem un kuriem pirmo reizi diagnosticēta multiplā mieloma, lenalidomīda kombinētās terapijas panesamība bija sliktāka nekā jaunākiem pacientiem. Šādi pacienti, salīdzinot ar pacientiem, kuri jaunāki par 75 gadiem, biežāk pārtrauca terapiju nepanesības dēļ (3. vai 4. pakāpes nevēlamas blakusparādības un smagas nevēlamas blakusparādības).

Multiplā mieloma: pacienti ar vismaz vienu iepriekšēju terapiju

Multiplās mielomas pacientu, kuriem ir 65 gadi vai vairāk, procentuālais īpatsvars nozīmīgi neatšķīrās lenalidomīda/deksametazona un placebo/deksametazona grupās. Salīdzinot šīs grupas pacientus ar jaunākiem pacientiem, netika novērotas vispārējas drošuma un efektivitātes atšķirības, tomēr nevar izslēgt lielāku predispozīciju gados vecākiem cilvēkiem.

- Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Lenalidomīds izdalās galvenokārt caur nierēm. Pacientiem ar smagākas pakāpes nieru darbības traucējumiem var būt sliktāka ārstēšanas panesamība (skatīt 4.4. apakšpunktu). Izvēloties devu ir jāievēro piesardzība un ieteicama nieru darbības kontrole.

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem un multiplo mielomu nav nepieciešama devas pielāgošana. Pacientiem ar vidēji smagiem, smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā ieteicama šāda devu pielāgošana, uzsākot terapiju un visā ārstēšanas gaitā.

Pieredzes par terminālas stadijas nieru slimību (TSNS) (CL_cr < 30 ml/min, kad nepieciešama dialīze) III fāzes pētījumos nav.

Multiplā mieloma

Nieru darbība (CL_cr)

Devas pielāgošana

(no 1. līdz 21. dienai atkārtotos 28 dienu ciklos)

Vidēji smagi nieru darbības traucējumi

(30 ≤ CL_cr < 50 ml/min)

10 mg vienu reizi dienā¹

Smagi nieru darbības traucējumi

(CL_cr < 30 ml/min, dialīze nav nepieciešama)

7,5 mg vienu reizi dienā²

15 mg katru otro dienu

Terminālas stadijas nieru slimība (TSNS)

(CL_cr < 30 ml/min, nepieciešama dialīze)

5 mg vienu reizi dienā. Dialīzes dienās deva jālieto pēc dialīzes

¹ Devu var palielināt līdz 15 mg vienu reizi dienā pēc 2 cikliem, ja pacientam nav atbildes reakcijas uz ārstēšanu un ir laba ārstēšanas panesamība.

² Valstīs, kurās ir pieejamas 7,5 mg kapsulas.

Pēc lenalidomīda terapijas uzsākšanas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem turpmākajām lenalidomīda devas izmaiņām jābūt pamatotām ar pacienta individuālo ārstēšanas panesamību, kā aprakstīts iepriekš.

- Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Formāli pētījumi par lenalidomīda lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikti, un nav īpašu ieteikumu par devām.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Lenalidomide Teva kapsulas jālieto iekšķīgi noteiktajās dienās apmēram vienā un tajā pašā laikā. Kapsulas nedrīkst atvērt, salauzt vai sakošļāt. Kapsulas jānorij veselas, ieteicams, uzdzerot ūdeni, neatkarīgi no ēdienreizēm.

Ieteicams uzspiest tikai uz kapsulas viena gala, lai to izņemtu no blistera, tādējādi pazeminot kapsulas deformēšanas vai salaušanas risku.

4.3. Kontrindikācijas

- Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

- Sievietēm grūtniecības laikā.

- Sievietēm reproduktīvā vecumā, ja vien nav izpildīti visi grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Grūtniecības brīdinājums

Lenalidomīds ir strukturāli līdzīgs talidomīdam. Talidomīds ir zināma cilvēkam teratogēna aktīvā viela, kas izraisa smagus dzīvībai bīstamus iedzimtus defektus. Lenalidomīds pērtiķiem izraisīja iedzimtas patoloģijas, kas līdzīgas tām, kas aprakstītas talidomīda gadījumā (skatīt 4.6. un 5.3. apakšpunktu). Ja lenalidomīdu lieto grūtniecības laikā, paredzama lenalidomīda teratogēna iedarbība cilvēkiem.

Visiem pacientiem ir jāievēro grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi, ja vien nav pārliecinošu pierādījumu par to, ka pacientei nav reproduktīvā potenciāla.

Kritēriji, kas norāda uz reproduktīvā potenciāla trūkumu sievietēm

Uzskata, kas sieviešu dzimuma pacientei vai vīriešu dzimuma pacienta partnerei ir reproduktīvais potenciāls, ja vien viņa neatbilst vismaz vienam no šādiem kritērijiem:

vecums ≥50 gadi un dabīga amenoreja ≥1 gadu (amenoreja, kas radusies vēža ārstēšanas rezultātā vai krūts barošanas periodā, neizslēdz reproduktīvo potenciālu);

ginekologa apstiprināta priekšlaicīga olnīcu mazspēja;

bilaterāla salpingoovarektomija vai histerektomija anamnēzē;

XY genotips, Tērnera sindroms, dzemdes aģenēze.

Norādījumi

Sievietēm reproduktīvā vecumā lenalidomīds ir kontrindicēts, ja neizpildās visi turpmāk minētie nosacījumi:

viņa izprot paredzamo teratogēno risku vēl nedzimušajam bērnam;

viņa izprot efektīvas kontracepcijas nepieciešamību, lietojot to bez pārtraukuma 4 nedēļas pirms ārstēšanas uzsākšanas, visu ārstēšanās laiku un 4 nedēļas pēc ārstēšanas beigām;

pat, ja sievietei reproduktīvā vecumā ir amenoreja, viņai jāievēro visi ieteikumi par efektīvu kontracepciju;

viņai jāspēj ievērot efektīvas kontracepcijas pasākumus;

viņa ir informēta un izprot grūtniecības iespējamās sekas un nepieciešamību nekavējoties konsultēties ar ārstu grūtniecības iestāšanās riska gadījumā;

viņa izprot nepieciešamību uzsākt ārstēšanu, līdzko pēc negatīva grūtniecības testa rezultāta saņem lenalidomīdu;

viņa izprot nepieciešamību un piekrīt veikt grūtniecības noteikšanas testus ik pēc 4 nedēļām, izņemot gadījumus, kad ir apstiprināta sterilizācija (olvadu nosiešana);

viņa apliecina, ka izprot ar lenalidomīda lietošanu saistīto bīstamību un nepieciešamo piesardzību.

Farmakokinētikas dati par vīriešu dzimuma pacientiem, kuri lieto lenalidomīdu, liecina, ka ārstēšanas laikā lenalidomīda daudzums cilvēka spermā ir ļoti mazs un veselam indivīdam vairs nav tajā nosakāms 3 dienas pēc vielas lietošanas pārtraukšanas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Piesardzības nolūkā un, ņemot vērā īpašas pacientu grupas ar pagarinātu eliminācijas laiku, piemēram, pacienti ar nieru darbības traucējumiem, visiem vīriešu dzimuma pacientiem, kuri lieto lenalidomīdu, jāatbilst šādiem nosacījumiem:

izprot paredzamo teratogēno risku, stājoties dzimumattiecībās ar grūtnieci vai sievieti, kurai ir reproduktīvais potenciāls;

izprot prezervatīva izmantošanas nepieciešamību, stājoties dzimumattiecībās ar grūtnieci vai sievieti, kurai ir reproduktīvais potenciāls un kura nelieto efektīvu kontracepciju (pat gadījumos, ja vīrietim ir bijusi vazektomija), ārstēšanās laikā un 1 nedēļu pēc devas lietošanas pārtraukšanas un/vai ārstēšanas pārtraukšanas;

izprot, ka viņam nekavējoties jāinformē ārstējošais ārsts, ja viņa partnerei iestājas grūtniecība, kamēr viņš lieto Lenalidomide Teva vai drīz pēc tam, kad viņš pārtraucis lietot Lenalidomide Teva, un ka sieviešu dzimuma partneri ir ieteicams nosūtīt pārbaudei un konsultācijai pie ārsta, kas ir specializējies vai kuram ir pieredze teratoloģijā.

Ārstam, kurš paraksta šīs zāles sievietēm reproduktīvā vecumā, ir jānodrošina, ka:

paciente ievēro grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumus, ieskaitot apstiprinājumu, ka viņai ir atbilstošs izpratnes līmenis;

paciente piekrīt iepriekš minētajiem nosacījumiem.

Kontracepcija

Sievietēm reproduktīvā vecumā ir jālieto viena efektīva kontracepcijas metode 4 nedēļas pirms terapijas, terapijas laikā un 4 nedēļas pēc lenalidomīda terapijas, un pat devas lietošanas pārtraukšanas gadījumā, ja vien paciente neievēro absolūtu un ilgstošu atturēšanos no dzimumattiecībām, kas tiek apstiprināta katru mēnesi. Ja nav noteikta efektīva kontracepcija, paciente jānosūta pie attiecīgi apmācīta veselības aprūpes speciālista konsultācijai par kontracepcijas līdzekļiem, lai uzsāktu kontracepcijas lietošanu.

Turpmāk minētās var uzskatīt par piemērotas kontracepcijas metožu paraugiem:

implants;

levonorgestrelu izdaloša intrauterīna sistēma (IUS);

medroksiprogesterona acetāta depo injekcijas;

olvadu sterilizācija (olvadu nosiešana);

dzimumattiecības tikai ar partneri, kuram veikta vazektomija; vazektomijai jābūt apstiprinātai ar divām negatīvām spermas analīzēm;

ovulāciju inhibējošas tabletes, kas satur tikai progesteronu (t.i., dezogestrelu).

Paaugstinātā venozās trombembolijas riska dēļ, lietojot lenalidomīdu kombinētajā terapijā pacientiem ar multiplo mielomu, un mazākā mērā, lietojot lenalidomīda monoterapiju pacientiem ar multiplo mielomu, mielodisplastiskiem sindromiem un mantijas šūnu limfomu, kombinētie perorālie kontracepcijas līdzekļi nav ieteicami (skatīt arī 4.5. apakšpunktu). Ja paciente pašlaik lieto kombinētos perorālos kontracepcijas līdzekļus, viņai ir jāpāriet uz vienu no iepriekš minētajām efektīvas kontracepcijas metodēm. Venozās trombembolijas risks saglabājas 4‑6 nedēļas pēc kombinētas perorālās kontracepcijas lietošanas pārtraukšanas. Steroīdo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte var būt samazināta vienlaicīgas ārstēšanas ar deksametazonu laikā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Implanti un levonorgestrelu izdalošas intrauterīnas sistēmas ir saistītas ar paaugstinātu infekcijas risku to ievietošanas laikā un neregulāru vaginālu asiņošanu. Jāapsver profilaktiska antibiotisko līdzekļu lietošana, īpaši pacientēm ar neitropēniju.

Varu izdalošas intrauterīnas sistēmas parasti nav ieteicamas iespējamā infekcijas riska dēļ to ievietošanas laikā un asins zuduma dēļ menstruāciju laikā, kas var apdraudēt pacientes ar neitropēniju vai trombocitopēniju.

Grūtniecības tests

Atbilstoši vietējai praksei, sievietēm reproduktīvā vecumā jāveic medicīniski kontrolēti grūtniecības testi ar minimālo jutību 25 mSV/ml, kā norādīts turpmāk. Šī prasība attiecas arī uz sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras ievēro absolūtu un ilgstošu atturēšanos no dzimumattiecībām. Ideālā gadījumā grūtniecības testam, receptes un zāļu izsniegšanai jānotiek vienā un tajā pašā dienā. Sievietēm reproduktīvā vecumā lenalidomīds jāizsniedz 7 dienu laikā pēc tā parakstīšanas.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas

Konsultācijas laikā, kad tiek parakstīts lenalidomīds vai 3 dienas pirms vizītes pie ārsta, ja paciente vismaz 4 nedēļas ir lietojusi efektīvu kontracepciju, ir jāveic medicīniski kontrolēts grūtniecības tests. Testam jāapliecina, ka, uzsākot ārstēšanu ar lenalidomīdu, pacientei nav iestājusies grūtniecība.

Novērošana un ārstēšanas beigas

Medicīniski kontrolēts grūtniecības tests jāatkārto ik pēc 4 nedēļām, tai skaitā 4 nedēļas pēc ārstēšanas beigām, izņemot gadījumu, kad ir apstiprināta olvadu sterilizācija. Šie grūtniecības testi jāveic vizītes dienā, kad tiek parakstītas zāles, vai 3 dienas pirms vizītes pie ārsta.

Papildu piesardzības pasākumi

Pacienti jāinformē, ka nekādā gadījumā nedrīkst šīs zāles nodot citai personai un visas neizlietotās kapsulas pēc ārstēšanas beigām jānodod farmaceitam drošai iznīcināšanai.

Pacienti nedrīkst būt asins donori terapijas laikā un 1 nedēļu pēc lenalidomīda lietošanas pārtraukšanas.

Izglītojošie materiāli, parakstīšanas un izsniegšanas ierobežojumi

Lai palīdzētu pacientiem izvairīties no lenalidomīda iedarbības uz augli, reģistrācijas apliecības īpašnieks nodrošinās veselības aprūpes speciālistus ar izglītojošiem materiāliem, lai papildus brīdinātu par paredzamo lenalidomīda teratogenitāti, sniegtu ieteikumus par kontracepciju pirms ārstēšanas uzsākšanas un nodrošinātu izpratni par grūtniecības testu nepieciešamību. Ārstam, kas paraksta šīs zāles, vīriešu un sieviešu dzimuma pacienti jāinformē par paredzamo teratogēno risku un stingrajiem grūtniecības nepieļaušanas pasākumiem, kā noteikts grūtniecības nepieļaušanas programmā, un pacientam jāizsniedz atbilstoša izglītojoša brošūra, pacienta kartīte un/vai līdzvērtīgs līdzeklis atbilstoši valstī ieviestajai pacientu kartīšu sistēmai. Sadarbībā ar katras valsts kompetento institūciju ir ieviesta valsts kontrolēta izplatīšanas sistēma. Kontrolētā izplatīšanas sistēma ietver pacienta kartītes un/vai līdzvērtīga līdzekļa izmantošanu parakstīšanas un/vai izsniegšanas kontrolei, kā arī detalizētas informācijas apkopošanu par indikāciju, lai rūpīgi kontrolētu lietošanu nereģistrētām indikācijām (off-label use) valsts teritorijā. Ideālā gadījumā grūtniecības testam, receptes un zāļu izsniegšanai jānotiek vienā un tajā pašā dienā. Sievietēm reproduktīvā vecumā lenalidomīds jāizsniedz 7 dienu laikā pēc tā parakstīšanas un medicīniski uzraudzīta negatīva grūtniecības testa rezultāta.

Citi īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Miokarda infarkts

Ir ziņots par miokarda infarktu pacientiem, kuri lieto lenalidomīdu, īpaši tiem, kuriem ir zināmi riska faktori, un pirmajos 12 mēnešos, lietojot kombinācijā ar deksametazonu. Pacienti ar zināmiem riska faktoriem, ieskaitot iepriekš diagnosticētu trombozi, ir rūpīgi jānovēro un jāveic pasākumi, lai mēģinātu samazināt visus novēršamos riska faktorus (piemēram, smēķēšanu, hipertensiju un hiperlipidēmiju).

Venozas un arteriālas trombembolijas gadījumi

Multiplās mielomas pacientiem lenalidomīda kombinācija ar deksametazonu ir saistīta ar paaugstinātu venozās trombembolijas (galvenokārt dziļo vēnu trombozes un plaušu embolijas) risku, un to retāk novēroja pacientiem, kuri lenalidomīdu lietoja kombinācijā ar melfalānu un prednizonu.

Pacientiem ar multiplo mielomu, mielodisplastiskiem sindromiem un mantijas šūnu limfomu lenalidomīda monoterapija bija saistīta ar zemāku venozās trombembolijas (galvenokārt dziļo vēnu trombozes un plaušu embolijas) risku nekā pacientiem ar multiplo mielomu, kuri ārstēti ar lenalidomīdu kombinētas terapijas ietvaros (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Multiplās mielomas pacientiem lenalidomīda kombinācija ar deksametazonu ir saistīta ar paaugstinātu arteriālās trombembolijas (galvenokārt miokarda infarkta un cerebrovaskulāru gadījumu) risku, un to nedaudz retāk novēroja pacientiem, kuri lenalidomīdu lietoja kombinācijā ar melfalānu un prednizonu. ATE risks ir zemāks multiplās mielomas pacientiem, kuri ārstēti ar lenalidomīdu monoterapijā, nekā pacientiem ar multiplo mielomu, kuri ārstēti ar lenalidomīdu kombinētas terapijas ietvaros.

Tāpēc pacienti ar zināmiem trombembolijas riska faktoriem, ieskaitot iepriekš diagnosticētu trombozi, ir rūpīgi jānovēro. Jāveic pasākumi, lai mēģinātu samazināt visus novēršamos riska faktorus (piemēram, smēķēšanu, hipertensiju un hiperlipidēmiju). Vienlaicīga lietošana ar eritropoēzes līdzekļiem vai trombembolijas gadījumi anamnēzē arī var paaugstināt trombozes risku šiem pacientiem. Tāpēc eritropoēzes līdzekļi vai citi līdzekļi, kas var paaugstināt trombozes risku, piemēram, hormonus aizvietojoša terapija, piesardzīgi jālieto multiplās mielomas pacientiem, kuri saņem lenalidomīdu kopā ar deksametazonu. Eritropoēzes līdzekļu lietošana jāpārtrauc, ja hemoglobīna koncentrācija ir virs 12 g/dl.

Pacientiem un ārstiem ieteicams pievērst uzmanību trombembolijas pazīmēm un simptomiem. Pacientiem jāiesaka meklēt medicīnisko palīdzību, ja viņiem rodas tādi simptomi kā elpas trūkums, sāpes krūtīs, rokas vai kājas pietūkums. Jāiesaka profilaktiska antitrombotisku zāļu lietošana, īpaši pacientiem ar papildu trombozes riska faktoriem. Lēmums veikt profilaktiskus antitrombotiskus pasākumus jāpieņem pēc rūpīgas katra individuālā pacienta riska pamatfaktoru izvērtēšanas.

Ja pacientam ir jebkādi trombemboliski gadījumi, ārstēšana jāpārtrauc un jāuzsāk standarta antikoagulantu terapija. Ja pacienta stāvoklis, ārstējot ar antikoagulantiem, ir stabilizēts un visas trombembolijas radītās komplikācijas izārstētas, drīkst atsākt ārstēšanu ar lenalidomīdu ar sākotnējo devu atbilstoši ieguvuma un riska attiecības izvērtējumam. Pacientam jāturpina antikoagulantu terapija lenalidomīda terapijas laikā.

Neitropēnija un trombocitopēnija

Lenalidomīda devu ierobežojošās nozīmīgākās toksicitātes ietver neitropēniju un trombocitopēniju. Lai kontrolētu citopēnijas, uzsākot ārstēšanu, katru nedēļu pirmās 8 lenalidomīda terapijas nedēļas un pēc tam katru mēnesi jānosaka pilna asins aina, tai skaitā leikocītu skaits un formula, trombocītu skaits, hemoglobīns un hematokrīts. Mantijas šūnu limfomas pacientu stāvokļa kontroles shēmai jābūt vienu reizi 2 nedēļās 3. un 4. ciklā un tad katra cikla sākumā. Var būt nepieciešama devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Neitropēnijas gadījumā ārstam jāapsver augšanas faktoru lietošana pacienta ārstēšanā. Pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par febrilām epizodēm.

Pacientiem un ārstiem ieteicams pievērst uzmanību asiņošanas pazīmēm un simptomiem, tai skaitā petehijām un asiņošanai no deguna, īpaši pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto arī citas zāles, kas var veicināt asiņošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu, Hemorāģiski traucējumi).

Lietojot lenalidomīdu vienlaicīgi ar citiem mielosupresīviem līdzekļiem, jāievēro piesardzība.

Pirmo reizi diagnosticēta multiplā mieloma: pacienti, kuriem veikta ASCT un kuri tiek ārstēti ar lenalidomīdu uzturošajā terapijā

Pētījumā CALGB 100104 norādītās nevēlamās blakusparādības ietvēra blakusparādības, par kurām ziņots pēc lielas melfalāna devas un ASCT (LDM/ASCT), kā arī blakusparādības, kas radās uzturošās terapijas laikā. Otrajā analīzē tika noteiktas blakusparādības, kas radās pēc uzturošās terapijas sākšanas. Pētījumā IFM 2005‑02 tika norādītas tikai uzturošās terapijas laikā novērotās nevēlamās blakusparādības.

Kopumā 2 pētījumos, kuros novērtēja lenalidomīda uzturošo terapiju NDMM pacientiem, kuriem veikta ASCT, 4. pakāpes neitropēniju lenalidomīda uzturošās terapijas grupās novēroja biežāk, salīdzinot ar placebo uzturošās terapijas grupām (attiecīgi 32,1%, salīdzinot ar 26,7% [16,1%, salīdzinot ar 1,8% pēc uzturošās terapijas uzsākšanas] pētījumā CALGB 100104 un 16,4%, salīdzinot ar 0,7% pētījumā IFM 2005‑02). Par terapijas izraisītām blakusparādībām – neitropēniju, kuras dēļ pārtrauca lenalidomīda lietošanu, ziņots attiecīgi 2,2% pacientu pētījumā CALGB 100104 un 2,4% pacientu pētījumā IFM 2005‑02. Abos pētījumos par 4. pakāpes febrilu neitropēniju lenalidomīda uzturošās terapijas grupās, salīdzinot ar placebo uzturošās terapijas grupām, ziņots vienlīdz bieži (attiecīgi 0,4%, salīdzinot ar 0,5% [0,4%, salīdzinot ar 0,5% pēc uzturošās terapijas uzsākšanas] pētījumā CALGB 100104 un 0,3%, salīdzinot ar 0% pētījumā IFM 2005‑02). Pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par febrilām epizodēm, jo var būt nepieciešama terapijas pārtraukšana un/vai devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pētījumos, kuros novērtēja lenalidomīda uzturošo terapiju NDMM pacientiem, kuriem veikta ASCT, 3. un 4. pakāpes trombocitopēniju lenalidomīda uzturošās terapijas grupās novēroja biežāk, salīdzinot ar placebo uzturošās terapijas grupām (attiecīgi 37,5%, salīdzinot ar 30,3% [17,9%, salīdzinot ar 4,1% pēc uzturošās terapijas sākšanas] pētījumā CALGB 100104 un 13,0%, salīdzinot ar 2,9% pētījumā IFM 2005‑02). Pacientiem un ārstiem ieteicams pievērst uzmanību asiņošanas pazīmēm un simptomiem, ieskaitot petehijas un asiņošanu no deguna, īpaši pacientiem, kuri lieto arī citas zāles, kas var veicināt asiņošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu, Hemorāģiski traucējumi).

Pirmo reizi diagnosticēta multiplā mieloma: pacienti, kuriem nav piemērota transplantācija un kuri tiek ārstēti ar lenalidomīdu kombinācijā ar mazu deksametazona devu

4. pakāpes neitropēnija pacientu grupās, kuri lenalidomīdu lietoja kombinācijā ar deksametazonu mazā devā, tika novērota retāk nekā salīdzināmo zāļu grupā (8,5% Rd [nepārtraukta ārstēšana] un Rd18 [18 četru nedēļu ciklus ilga ārstēšana], salīdzinot ar 15% melfalāna/prednizona/talidomīda grupā, skatīt 4.8. apakšpunktu). 4. pakāpes febrilas neitropēnijas epizodes atbilda salīdzināmo zāļu grupā novērotajām (0,6% Rd un Rd18 ar lenalidomīdu/deksametazonu ārstētu pacientu, salīdzinot ar 0,7% melfalāna/prednizona/talidomīda grupā, skatīt 4.8. apakšpunktu).

3. un 4. pakāpes trombocitopēnija Rd un Rd18 grupās tika novērota retāk nekā salīdzināmo zāļu grupā (attiecīgi 8,1%, salīdzinot ar 11,1%).

Pirmo reizi diagnosticēta multiplā mieloma: pacienti, kuriem nav piemērota transplantācija un kuri tiek ārstēti ar lenalidomīdu kombinācijā ar melfalānu un prednizonu

Lenalidomīda kombinācija ar melfalānu un prednizonu pirmo reizi diagnosticētas multiplās mielomas pacientu klīniskajos pētījumos ir saistīta ar lielāku 4. pakāpes neitropēnijas sastopamību (34,1% melfalāna, prednizona un lenalidomīda grupā, kam sekoja terapija ar lenalidomīdu [MPR+R] un melfalānu, prednizonu un lenalidomīdu, kam sekoja placebo [MPR+p] ārstēto pacientu, salīdzinot ar 7,8% MPp+p ārstēto pacientu; skatīt 4.8. apakšpunktu). 4. pakāpes febrilas neitropēnijas epizodes tika novērotas reti (1,7% ar MPR+R/MPR+p ārstētiem pacientiem salīdzinot ar 0,0% ar MPp+p ārstētiem pacientiem; skatīt 4.8. apakšpunktu).

Lenalidomīda kombinācija ar melfalānu un prednizonu multiplās mielomas pacientiem ir saistīta ar lielāku 3. un 4. pakāpes trombocitopēnijas sastopamību (40,4% ar MPR+R/MPR+p ārstēto pacientu, salīdzinot ar 13,7% ar MPp+p ārstēto pacientu; skatīt 4.8. apakšpunktu).

Multiplā mieloma: pacienti ar vismaz vienu iepriekš veiktu terapiju

Lenalidomīda kombinācija ar deksametazonu multiplās mielomas pacientiem ar vismaz vienu iepriekš veiktu terapiju ir saistīta ar lielāku 4. pakāpes neitropēnijas sastopamību (5,1% ar lenalidomīdu/deksametazonu ārstētu pacientu, salīdzinot ar 0,6% ar placebo/deksametazonu ārstētu pacientu; skatīt 4.8. apakšpunktu). 4. pakāpes febrilas neitropēnijas epizodes novērotas reti (0,6% ar lenalidomīdu/deksametazonu ārstētu pacientu, salīdzinot ar 0,0% ar placebo/deksametazonu ārstētu pacientu; skatīt 4.8. apakšpunktu).

Lenalidomīda kombinācija ar deksametazonu multiplās mielomas pacientiem ir saistīta ar lielāku 3. un 4. pakāpes trombocitopēnijas sastopamību (attiecīgi 9,9% un 1,4% ar lenalidomīdu/deksametazonu ārstētu pacientu, salīdzinot ar 2,3% un 0,0% ar placebo/deksametazonu ārstētu pacientu; skatīt 4.8. apakšpunktu).

Mielodisplastiskie sindromi

Lenalidomīda terapija pacientiem ar mielodisplastiskiem sindromiem ir saistīta ar lielāku 3. un 4. pakāpes neitropēnijas un trombocitopēnijas sastopamību, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma placebo (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Mantijas šūnu limfoma

Ārstēšana ar lenalidomīdu pacientiem ar mantijas šūnu limfomu saistīta ar lielāku 3. un 4. pakāpes neitropēnijas sastopamību, salīdzinot ar pacientiem kontroles grupā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Vairogdziedzera darbības traucējumi

Ziņots par hipotireozes un hipertireozes gadījumiem. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ieteicama optimāla vairogdziedzera darbību ietekmējošu blakusslimību kontrole. Terapijas sākumā un pēc tam ieteicams kontrolēt vairogdziedzera darbību.

Perifēra neiropātija

Lenalidomīds ir strukturāli līdzīgs talidomīdam, kas, kā zināms, izraisa smagu perifēro neiropātiju.

Pacientiem ar pirmo reizi diagnosticētu multiplo mielomu, kuri ilgstoši lietoja lenalidomīdu, perifēras neiropātijas biežums nepalielinājās.

Audzēja uzliesmojuma reakcija un audzēja sabrukšanas sindroms

Lenalidomīda pretaudzēju aktivitātes dēļ var rasties ar audzēja sabrukšanas sindromu (ASS) saistītas komplikācijas. ASS un audzēja uzliesmojuma reakciju (AUR) bieži novēro pacientiem ar hronisku limfoleikozi (HLL) un retāk pacientiem ar limfomām, kuri tika ārstēti ar lenalidomīdu. Ziņots par letāliem ASS gadījumiem ārstēšanas ar lenalidomīdu laikā. Pacienti, kuriem ir augsta audzēja slodze pirms terapijas uzsākšanas, ir pakļauti ASS un AUR riskam. Šo pacientu ārstēšana ar lenalidomīdu jāuzsāk piesardzīgi. Šie pacienti rūpīgi jānovēro, īpaši pirmā cikla laikā un palielinot devu, un jāveic atbilstoši piesardzības pasākumi. Ir bijuši reti ziņojumi par ASS pacientiem ar MM, kuri tika ārstēti ar lenalidomīdu, un nav neviena ziņojuma par pacientiem ar MDS, kuri tika ārstēti ar lenalidomīdu.

Audzēja slodze

Mantijas šūnu limfoma

Lenalidomīdu nav ieteicams lietot pacientu ar augstu audzēja slodzi ārstēšanai, ja pieejamas alternatīvas ārstēšanas iespējas.

Agrīna nāve

Pētījumā MCL‑002 kopumā bija neapšaubāmi biežāki agrīnas (20 nedēļu laikā) nāves gadījumi. Pacientiem ar sākotnēji augstu audzēja slodzi ir paaugstināts agrīnas nāves risks. Lenalidomīda grupā bija 16/81 (20%) agrīnas nāves gadījumi un 2/28 (7%) agrīnas nāves gadījumi kontroles grupā. 52 nedēļu laikā attiecīgie skaitļi bija 32/81 (40%) un 6/28 (21%) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Nevēlamās blakusparādības

Pētījumā MCL‑002 lenalidomīda grupā ārstēšanas 1. ciklā ārstēšanu pārtrauca 11/81 (14%) pacientiem ar augstu audzēja slodzi, bet kontroles grupā – 1/28 (4%). Galvenais ārstēšanas pārtraukšanas iemesls ārstēšanas 1. ciklā pacientiem ar augstu audzēja slodzi lenalidomīda grupā bija nevēlamās blakusparādības, 7/11 (64%).

Tāpēc pacienti ar augstu audzēja slodzi rūpīgi jānovēro, vai viņiem nerodas nevēlamas blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu), tai skaitā audzēja uzliesmojuma reakcijas (AUR) pazīmes. Informāciju par devu pielāgošanu AUR gadījumā skatīt 4.2. apakšpunktā.

Augsta audzēja slodze tika definēta kā vismaz viens bojājums ≥5 cm diametrā vai 3 bojājumi ≥3 cm.

Audzēja uzliesmojuma reakcija

Mantijas šūnu limfoma

Ieteicama rūpīga novērošana un stāvokļa novērtēšana attiecībā uz AUR. Pacientiem ar augstu mantijas šūnu limfomas Starptautisko prognozes indeksu (MIPI – Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index) diagnozes noteikšanas brīdī vai ar apjomīgu slimību sākumposmā (vismaz viena bojājuma lielākais diametrs ≥ 7 cm) var būt AUR risks. Audzēja uzliesmojuma reakcija var atgādināt slimības progresēšanu (SP). Pētījumos MCL‑002 un MCL‑001 pacienti, kuriem bija 1. un 2. pakāpes AUR, AUR simptomu kontrolei tika ārstēti ar kortikosteroīdiem, nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL) un/vai narkotiskiem pretsāpju līdzekļiem. Lēmums par terapeitiskiem pasākumiem AUR gadījumā jāpieņem pēc rūpīga konkrētā pacienta klīniskā izvērtējuma (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Alerģiskas reakcijas

Ziņots par alerģiskām/paaugstinātas jutības reakcijām pacientiem, kuri tika ārstēti ar lenalidomīdu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti, kuriem iepriekš bijušas alerģiskas reakcijas, lietojot talidomīdu, rūpīgi jānovēro, jo literatūrā ziņots par iespējamām krusteniskām reakcijām starp lenalidomīdu un talidomīdu.

Smagas ādas reakcijas

Pēc lenalidomīda lietošanas ziņots par smagām ādas reakcijām, tai skaitā SJS, TEN un DRESS. Ārstiem, kuri paraksta šīs zāles, jāinformē pacienti par šo reakciju pazīmēm un simptomiem un jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisko palīdzību, ja šie simptomi rodas. Lenalidomīda lietošana jāpārtrauc, ja pacientam rodas eksfoliatīvi vai bullozi izsitumi vai ir aizdomas par SJS, TEN vai DRESS, un zāļu lietošanu nedrīkst atsākt, ja tā pārtraukta šo reakciju dēļ.

Lenalidomīda lietošanas pārtraukšana uz laiku vai pilnīgi cita veida ādas reakciju gadījumā ir jāapsver atkarībā no reakcijas smaguma. Pacienti, kuriem agrāk saistībā ar talidomīda lietošanu ir bijuši smagi izsitumi, lenalidomīdu nedrīkst lietot.

Otrs primārs ļaundabīgs audzējs

Klīniskajos pētījumos iepriekš ar lenalidomīdu/deksametazonu ārstētiem mielomas pacientiem novēroja otru primāro ļaundabīgo audzēju (SPM – Second Primary Malignancies) skaita palielināšanos (3,98 uz 100 cilvēkgadiem), salīdzinot ar kontroles grupu (1,38 uz 100 cilvēkgadiem). Neinvazīvie SPM ir bazālo šūnu vai plakanšūnu ādas vēži. Lielākā daļa invazīvo SPM bija norobežoti ļaundabīgie audzēji.

Klīniskajos pētījumos pirmo reizi diagnosticētas multiplās mielomas pacientiem, kuriem nav piemērota transplantācija, novēroja hematoloģisko SPM (AML un MDS gadījumi) sastopamības palielināšanos 4,9 reizes pacientiem, kuri līdz slimības progresēšanai saņēma lenalidomīdu kopā ar melfalānu un prednizonu (1,75 uz 100 cilvēkgadiem), salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma melfalānu kombinācijā ar prednizonu (0,36 uz 100 cilvēkgadiem).

2,12 reizes lielāku norobežotu SPM audzēju sastopamību novēroja pacientiem, kuri saņēma lenalidomīdu (9 cikli) kombinācijā ar melfalānu un prednizonu (1,57 uz 100 cilvēkgadiem), salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma melfalānu kombinācijā ar prednizonu (0,74 uz 100 cilvēkgadiem).

Pacientiem, kuri līdz slimības progresēšanai vai 18 mēnešus saņēma lenalidomīdu kombinācijā ar deksametazonu, hematoloģisko SPM sastopamības rādītājs (0,16 uz 100 cilvēkgadiem) nepalielinājās salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma talidomīdu kombinācijā ar melfalānu un prednizonu (0,79 uz 100 cilvēkgadiem).

1,3 reizes lielāku norobežotu SPM audzēju sastopamību novēroja pacientiem, kuri līdz slimības progresēšanai vai 18 mēnešus saņēma lenalidomīdu kombinācijā ar deksametazonu (1,58 uz 100 cilvēkgadiem), salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma talidomīdu kombinācijā ar melfalānu un prednizonu (1,19 uz 100 cilvēkgadiem).

Paaugstināts sekundāra primārā ļaundabīgā audzēja risks saistībā ar lenalidomīdu attiecas arī uz NDMM pēc cilmes šūnu transplantācijas. Lai gan risks vēl nav pilnībā raksturots, tas ir jāņem vērā, apsverot iespēju lietot un lietojot lenalidomīdu šādos apstākļos.

Hematoloģisko ļaundabīgo audzēju, visbiežāk AML, MDS un B šūnu ļaundabīgo audzēju (ieskaitot Hodžkina limfomu), sastopamības rādītājs bija 1,31 uz 100 cilvēkgadiem pacientu grupās, kas saņēma lenalidomīdu, un 0,58 uz 100 cilvēkgadiem pacientu grupās, kas saņēma placebo (1,02 uz 100 cilvēkgadiem pacientiem, kuri lietoja lenalidomīdu pēc ASCT, un 0,60 uz 100 cilvēkgadiem pacientiem, kuri nelietoja lenalidomīdu pēc ASCT). Norobežotu audzēju SPM sastopamības rādītājs bija 1,36 uz 100 cilvēkgadiem pacientu grupās, kas saņēma lenalidomīdu, un 1,05 uz 100 cilvēkgadiem pacientu grupās, kas saņēma placebo (1,26 uz 100 cilvēkgadiem pacientiem, kuri lietoja lenalidomīdu pēc ASCT, un 0,60 uz 100 cilvēkgadiem pacientiem, kuri nelietoja lenalidomīdu pēc ASCT).

Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar lenalidomīdu, vai nu kombinācijā ar melfalānu, vai uzreiz pēc lielas melfalāna devas un ASCT, jāņem vērā hematoloģisko SPM rašanās risks. Ārstiem pirms ārstēšanas un tās laikā rūpīgi jānovērtē pacienti, izmantojot vēža standarta skrīningu, lai noteiktu SPM un uzsāktu ārstēšanu atbilstoši indikācijai.

Slimības progresēšana līdz akūtai mieloleikozei zema un 1. līmeņa vidēja riska MDS gadījumā

Kariotips

Sākotnējie mainīgie rādītāji, ieskaitot kompleksu citoģenētiku, ir saistīti ar progresēšanu līdz AML pacientiem, kuriem nepieciešama asins pārliešana un kuriem ir Del (5q) patoloģija. Atbilstoši apvienotai divu lenalidomīda klīnisko pētījumu analīzei par zema vai 1. līmeņa vidēja riska mielodisplastiskiem sindromiem pacientiem ar kompleksu citoģenētiku bija augstākais novērtētais progresēšanas līdz AML 2 gadu laikā kumulatīvais risks (38,6%). Novērtētais progresēšanas līdz AML 2 gadu laikā rādītājs pacientiem ar izolētu Del (5q) patoloģiju bija 13,8%, salīdzinot ar 17,3% pacientiem ar Del ( 5q) un vienu papildu citoģenētisku patoloģiju.

Līdz ar to gadījumos, kad MDS ir saistīts ar Del (5q) un kompleksu citoģenētiku, lenalidomīda ieguvuma/riska attiecība nav zināma.

TP53 statuss

TP53 mutācija ir 20–25% pacientu ar zema riska MDS Del (5q) un ir saistīta ar augstāku slimības progresēšanas līdz akūtai mieloleikozei (AML) risku. Lenalidomīda klīniskajā pētījumā par zema vai 1. līmeņa vidēja riska mielodisplastiskiem sindromiem (MDS‑004) post‑hoc analīzē novērtētais progresēšanas līdz AML 2 gadu laikā rādītājs bija 27,5% pacientiem ar IHĶ‑p53 pozitivitāti (1% spēcīgas kodolu iekrāsošanās robežvērtības līmenis, izmantojot imūnhistoķīmisku p53 olbaltumvielas izvērtējumu kā TP53 mutācijas statusa netiešu novērtējumu) un 3,6% pacientiem ar IHĶ‑p53 negativitāti (p=0,0038) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Progresēšana līdz citām ļaundabīgām slimībām mantijas šūnu limfomas gadījumā

Mantijas šūnu limfomas gadījumā iespējamie riski ir AML, ļaundabīgas B šūnu slimības un nemelanomas ādas vēzis (NMSC – Non-Melanoma Skin Cancer).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem, kuri ārstēti ar lenalidomīdu kombinētā terapijā, ziņots par aknu mazspēju, ieskaitot letālus gadījumus: akūtu aknu mazspēju, toksisku hepatītu, citolītisku hepatītu, holestātisku hepatītu un jauktu citolītisku/holestātisku hepatītu. Smagas, zāļu izraisītas hepatotoksicitātes mehānisms joprojām nav zināms, lai gan dažos gadījumos riska faktori varētu būt iepriekš bijusi vīrusa izraisīta aknu slimība, paaugstināts sākotnējais aknu enzīmu līmenis un, iespējams, ārstēšana ar antibiotiskiem līdzekļiem.

Bieži ziņots par novirzēm aknu funkcionālajos rādītājos, kas parasti bija asimptomātiskas un atgriezeniskas pēc zāļu devas lietošanas pārtraukšanas. Tiklīdz rādītāji normalizējušies, var apsvērt ārstēšanu ar mazāku devu.

Lenalidomīds izdalās caur nierēm. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir svarīgi pielāgot devu, lai novērstu koncentrāciju plazmā, kas var paaugstināt biežāk sastopamu hematoloģisku nevēlamu reakciju vai hepatotoksicitātes risku. Ieteicama aknu darbības kontrole, īpaši, ja anamnēzē ir bijusi vai arī ir vienlaicīgi noritoša vīrusa izraisīta aknu infekcija, vai ja lenalidomīdu lieto kombinācijā ar zālēm, kas, kā zināms, var izraisīt aknu darbības traucējumus.

Infekcija ar neitropēniju vai bez tās

Pacientiem ar multiplo mielomu ir nosliece uz infekcijas slimībām, ieskaitot pneimoniju. Lielāku infekciju sastopamību novēroja, lietojot lenalidomīdu kombinācijā ar deksametazonu, nevis ar MPT, pacientiem ar NDMM, kuriem nav piemērota transplantācija un kuri lenalidomīdu lietoja uzturošajā terapijā, salīdzinot ar placebo pacientiem ar NDMM, kuriem veikta ASCT. ≥ 3. pakāpes infekcijas neitropēnijas kontekstā radās mazāk nekā vienai trešdaļai pacientu. Pacienti ar zināmiem infekciju riska faktoriem ir rūpīgi jānovēro. Visiem pacientiem jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisko palīdzību, tiklīdz parādās infekcijas pirmās pazīmes (piemēram, klepus, drudzis, utt.), tādējādi ļaujot agrīni uzsākt ārstēšanu, lai samazinātu infekcijas smaguma pakāpi.

Pacientiem, kuri saņem lenalidomīdu, ir ziņots par vīrusa reaktivāciju, tai skaitā smagām herpes zoster epizodēm vai B hepatīta vīrusa (HBV) reaktivāciju.

Dažos gadījumos vīrusa reaktivācijas iznākums bija letāls.

Dažos gadījumos herpes zoster reaktivācijas rezultātā radās herpes zoster diseminācija, herpes zoster meningīts vai acu herpes zoster, kā dēļ bija nepieciešams īslaicīgi vai pilnīgi pārtraukt ārstēšanu ar lenalidomīdu, kā arī uzsākt piemērotu ārstēšanu ar pretvīrusu zālēm.

Pacientiem, kuri saņem lenalidomīdu un kuri iepriekš bijuši inficēti ar B hepatīta vīrusu (HBV), reti ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Daži no šiem gadījumiem progresēja līdz akūtai aknu mazspējai, kā dēļ tika pārtraukta ārstēšana ar lenalidomīdu un uzsākta piemērota ārstēšana ar pretvīrusu zālēm. B hepatīta vīrusa statuss jānosaka, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar lenalidomīdu. Pacientiem, kuriem ir pozitīvs HBV infekcijas tests, ieteicams konsultēties ar ārstu, kuram ir pieredze B hepatīta ārstēšanā.

Pacientiem, kuri iepriekš ir bijuši inficēti ar HBV, tai skaitā anti-HBc pozitīviem, bet HBsAg negatīviem pacientiem, lietojot lenalidomīdu, jāievēro piesardzība. Šie pacienti rūpīgi jānovēro visu ārstēšanas laiku, vai nerodas aktīvas HBV infekcijas pazīmes un simptomi.

Pirmo reizi diagnosticētas multiplās mielomas pacienti

Pacientiem, kuri vecāki par 75 gadiem, ar ISS III stadijā, ECOG PS ≤2 vai CL_cr< 60 ml/min bija augstāks nepanesamības rādītājs (3. vai 4. pakāpes nevēlamas blakusparādības, smagas nevēlamas blakusparādības, terapijas pārtraukšana), ja lenalidomīdu lieto kombinācijā. Pacientiem, ņemot vērā viņu vecumu, ISS III stadiju, ECOG PS ≤ 2 vai CL_cr<60 ml/min, ir rūpīgi jānovērtē lenalidomīda kombinācijas ar citām zālēm panesamības spēja (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Katarakta

Pacientiem, kuri saņēma lenalidomīdu kombinācijā ar deksametazonu, īpaši, ja zāles bija lietotas ilgu laiku, ir ziņots par lielāku kataraktas sastopamību. Ieteicama regulāra redzes pārbaude.

Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)

Ir ziņots par progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem, tostarp letāliem, lietojot lenalidomīdu. Par PML tika ziņots vairākus mēnešus līdz vairākus gadus pēc lenalidomīda terapijas uzsākšanas. Par šādiem gadījumiem galvenokārt ziņots pacientiem, kuri vienlaicīgi lietoja deksametazonu vai iepriekš bija saņēmuši ārstēšanu ar citu imūnsupresīvu ķīmijterapiju. Ārstiem ir regulāri jāuzrauga pacienti un, veicot diferenciāldiagnostiku, jāapsver PML iespēja, ja pacientam ir jaunas vai smagākas neiroloģiskās, kognitīvās vai uzvedības pazīmes vai simptomi. Pacientiem arī jāiesaka informēt savu partneri vai aprūpētāju par saņemto ārstēšanu, jo viņi var pamanīt simptomus, kurus pacients neapzinās.

PML novērtējums jābalsta uz neirologa veiktu izmeklēšanu, galvas smadzeņu magnētiskās rezonanses attēldiagnostiku un cerebrospinālā šķidruma analīzi, lai noteiktu Džona Kaningema vīrusa (JCV) DNS, izmantojot polimerāzes ķēdes reakciju (PĶR), vai veicot galvas smadzeņu biopsiju, lai noteiktu JCV. Negatīvs JCV PĶR rezultāts neizslēdz PML. Var būt nepieciešama papildu izmeklēšana un novērtēšana, ja nevar noteikt alternatīvu diagnozi.

Ja ir aizdomas par PML, turpmāka šo zāļu lietošana ir jāaptur, līdz tiek izslēgta PML. Ja PML ir apstiprināta, lenalidomīda lietošana ir pilnībā jāpārtrauc.

Palīgviela(-s)

Nātrijs

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija maksimālajā dienas devā, t.i., tās būtībā nesatur nātriju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Eritropoēzes līdzekļi vai citi līdzekļi, kas var paaugstināt trombozes risku, piemēram, hormonus aizvietojošā terapija, multiplās mielomas pacientiem, kuri saņem lenalidomīdu un deksametazonu, ir jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Mijiedarbības pētījumi ar perorālajiem kontracepcijas līdzekļiem nav veikti. Lenalidomīds nav enzīmu induktors. In vitro pētījumā ar cilvēka hepatocītiem lenalidomīds, kas tika pārbaudīts dažādās koncentrācijās, neinducēja CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4/5. Tādēļ indukcija, kas izraisa zāļu, ieskaitot hormonālo kontracepcijas līdzekļu, efektivitātes samazināšanos nav paredzama, ja lenalidomīdu lieto monoterapijā. Tomēr ir zināms, ka deksametazons ir vājš līdz vidēji stiprs CYP3A4 induktors un varētu ietekmēt arī citus enzīmus, kā arī transportproteīnus. Nevar izslēgt, ka perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte ārstēšanas laikā varētu samazināties. Jāveic efektīvi pasākumi, lai izvairītos no grūtniecības (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Varfarīns

Vienlaicīga vairāku 10 mg lenalidomīda devu lietošana neietekmēja vienreizējas R‑ un S‑varfarīna devas farmakokinētiku. Vienlaicīga vienreizējas 25 mg varfarīna devas lietošana neietekmēja lenalidomīda farmakokinētiku. Tomēr nav zināms, vai klīniskas lietošanas laikā (vienlaicīga ārstēšana ar deksametazonu) pastāv mijiedarbība. Deksametazons ir vājš līdz vidēji stiprs enzīmu induktors, un tā ietekme uz varfarīnu nav zināma. Ārstēšanas laikā ieteicama rūpīga varfarīna koncentrācijas kontrole.

Digoksīns

Vienlaicīga 10 mg lenalidomīda lietošana vienu reizi dienā pastiprināja digoksīna iedarbību plazmā (0,5 mg, vienreizēja deva) par 14% ar 90% TI (ticamības intervāls) [0,52%‑28,2%]. Nav zināms, vai iedarbība atšķirsies klīniskas lietošanas apstākļos (lielākas lenalidomīda devas un vienlaicīga ārstēšana ar deksametazonu). Tāpēc lenalidomīda terapijas laikā ieteicama digoksīna koncentrācijas kontrole.

Statīni

Ja statīnus lieto kopā ar lenalidomīdu, ir paaugstināts rabdomiolīzes risks, kas var vienkārši summēties. Nepieciešama pastiprināta klīnisko un laboratorisko rādītāju kontrole, īpaši pirmajās ārstēšanas nedēļās.

Deksametazons

Vienlaicīgai vienas vai vairāku deksametazona devu (40 mg vienu reizi dienā) lietošana klīniski nozīmīgi neietekmē vairāku lenalidomīda devu (25 mg vienu reizi dienā) farmakokinētiku.

Mijiedarbība ar P‑glikoproteīna (P‑gp) inhibitoriem

In vitro lenalidomīds ir P‑gp substrāts, taču tas nav P‑gp inhibitors. Vienlaicīgai spēcīga P‑gp inhibitora hinidīna vairāku devu (600 mg divas reizes dienā) vai vidēji spēcīga P‑gp inhibitora/substrāta temsirolima (25 mg) lietošana klīniski nozīmīgi neietekmē lenalidomīda (25 mg) farmakokinētiku. Vienlaicīga lenalidomīda lietošana neizmaina temsirolima farmakokinētiku.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Teratogēnā potenciāla dēļ lenalidomīds jānozīmē saskaņā ar grūtniecības nepieļaušanas programmu (skatīt 4.4. apakšpunktu), ja vien nav pārliecinošu pierādījumu par to, ka pacientei nav reproduktīvā potenciāla.

Sievietes ar reproduktīvo potenciālu/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu jālieto efektīva kontracepcijas metode. Ja sievietei ārstēšanas laikā ar lenalidomīdu iestājas grūtniecība, ārstēšana ir jāpārtrauc un paciente jānosūta pārbaudei un konsultācijai pie ārsta, kurš ir specializējies vai pieredzējis teratoloģijā. Ja ārstēšanas laikā ar lenalidomīdu vīriešu dzimuma pacienta partnerei iestājas grūtniecība, sievieti ir ieteicams nosūtīt pārbaudei un konsultācijai pie ārsta, kurš ir specializējies vai pieredzējis teratoloģijā.

Ārstēšanas laikā lenalidomīda daudzums cilvēka spermā ir ļoti mazs un veselam indivīdam vairs nav nosakāms 3 dienas pēc vielas lietošanas pārtraukšanas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Piesardzības nolūkā un, ņemot vērā īpašas pacientu grupas ar pagarinātu eliminācijas laiku, piemēram, pacienti ar nieru darbības traucējumiem, visiem vīriešu dzimuma pacientiem, kuri lieto lenalidomīdu, terapijas laikā, pārtraucot lietot lenalidomīdu un vienu nedēļu pēc ārstēšanas pārtraukšanas jāizmanto prezervatīvi, ja viņu partneres ir grūtnieces vai sievietes ar reproduktīvo potenciālu un nelieto kontracepcijas līdzekļus.

Grūtniecība

Lenalidomīds ir strukturāli līdzīgs talidomīdam. Talidomīds ir zināma cilvēkam teratogēna aktīvā viela, kas izraisa smagus, dzīvībai bīstamus iedzimtus defektus.

Lenalidomīds pērtiķiem izraisīja patoloģijas, kas līdzīgas tām, kas aprakstītas talidomīdam (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpēc ir paredzama lenalidomīda teratogēna iedarbība, un lenalidomīds ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai lenalidomīds izdalās cilvēka pienā. Tāpēc ārstēšanas laikā ar lenalidomīdu bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Fertilitātes pētījumā ar žurkām, ja lenalidomīda devas bija līdz 500 mg/kg (apmēram no 200 līdz 500 reizēm lielāka deva nekā attiecīga deva (25 mg un 10 mg) cilvēkam, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu), nevēlama iedarbība uz fertilitāti un toksiska ietekme uz vecākiem neradās.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Lenalidomīds maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pēc lenalidomīda lietošanas ziņots par nogurumu, reiboni, miegainību, vertigo un neskaidru redzi. Tāpēc, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, ieteicama piesardzība.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pirmo reizi diagnosticēta multiplā mieloma: pacienti, kuriem veikta ASCT un kas tiek ārstēti ar lenalidomīdu uzturošajā terapijā

Nevēlamo blakusparādību noteikšanai pētījumā CALGB 100104 tika izmantota konservatīva pieeja. 1. tabulā norādītās nevēlamās blakusparādības ietvēra blakusparādības, par kurām ziņots pēc LDM/ASCT, kā arī blakusparādības, kas radās uzturošās terapijas laikā. Otra analīze, kurā tika noteiktas nevēlamās blakusparādības, kas radās pēc uzturošās terapijas uzsākšanas, norāda, ka 1. tabulā minētais sastopamības biežums var būt lielāks nekā uzturošās terapijas laikā faktiski novērotais sastopamības biežums. Pētījumā IFM 2005‑02 tika norādītas tikai uzturošās terapijas laikā novērotās nevēlamās blakusparādības.

Nopietnas nevēlamās blakusparādības, kas lenalidomīda uzturošās terapijas gadījumā tika novērotas biežāk (≥ 5%) nekā placebo lietotājiem, bija:

pneimonijas (10,6%; kombinētais termins) pētījumā IFM 2005‑02;

plaušu infekcija (9,4% [9,4% pēc uzturošās terapijas uzsākšanas]) pētījumā CALGB 100104.

Pētījumā IFM 2005‑02 nevēlamās blakusparādības, ko lenalidomīda uzturošās terapijas grupā novēroja biežāk nekā placebo lietotājiem, bija neitropēnija (60,8%), bronhīts (47,4%), caureja (38,9%), nazofaringīts (34,8%), muskuļu spazmas (33,4%), leikopēnija (31,7%), astēnija (29,7%), klepus (27,3%), trombocitopēnija (23,5%), gastroenterīts (22,5%) un paaugstināta ķermeņa temperatūra (20,5%).

Pētījumā CALGB 100104 nevēlamās blakusparādības, ko lenalidomīda uzturošās terapijas grupā novēroja biežāk nekā placebo lietotājiem, bija neitropēnija (79,0% [71,9% pēc uzturošās terapijas uzsākšanas]), trombocitopēnija (72,3% [61,6%]), caureja (54,5% [46,4%]), izsitumi (31,7% [25,0%]), augšējo elpceļu infekcija (26,8% [26,8%]), nogurums (22,8% [17,9%]), leikopēnija (22,8% [18,8%]) un anēmija (21,0% [13,8%]).

Pirmo reizi diagnosticēta multiplā mieloma: pacienti, kuriem nav piemērota transplantācija un kuri tiek ārstēti ar lenalidomīdu kombinācijā ar mazu deksametazona devu

Nopietnas nevēlamas blakusparādības, kas lenalidomīda kombinācijas ar mazu devu deksametazona lietošanas gadījumā (Rd un Rd18) tika novērotas biežāk (≥5%) nekā melfalāna, prednizona un talidomīda lietotājiem (MPT), bija:

pneimonija (9,8%);

nieru mazspēja (tai skaitā akūta) (6,3%).

Nevēlamās blakusparādības, ko Rd un Rd18 novēroja biežāk nekā MPT, bija caureja (45,5%), nogurums (32,8%), muguras sāpes (32,0%), astēnija (28,2%), bezmiegs (27,6%), izsitumi (24,3%), samazināta ēstgriba (23,1%), klepus (22,7%), paaugstināta ķermeņa temperatūra (21,4%) un muskuļu spazmas (20,5%).

Pirmo reizi diagnosticēta multiplā mieloma: pacienti, kuriem nav piemērota transplantācija un kuri tiek ārstēti ar lenalidomīdu kombinācijā ar melfalānu un prednizonu

Nopietnas nevēlamas blakusparādības, kas tika novērotas biežāk (≥ 5%) melfalāna, prednizona un lenalidomīda, kam sekoja lenalidomīda uzturošā terapija (MPR+R) lietotājiem vai melfalāna, prednizona un lenalidomīda, kam sekoja placebo (MPR+p) lietotājiem nekā melfalāna, prednizona un placebo, kam sekoja placebo (MPp+p) lietotājiem, bija:

febrila neitropēnija (6,0%);

anēmija (5,3%).

Nevēlamās blakusparādības, ko MPR+R un MPR+p lietošanas gadījumā novēroja biežāk nekā lietojot MPp+p, bija neitropēnija (83,3%), anēmija (70,7%), trombocitopēnija (70,0%), leikopēnija (38,8%), aizcietējums (34,0%), caureja (33,3%), izsitumi (28,9%), paaugstināta ķermeņa temperatūra (27,0%), perifēra tūska (25,0%), klepus (24,0%), samazināta ēstgriba (23,7%) un astēnija (22,0%).

Multiplā mieloma: pacienti ar vismaz vienu iepriekšēju terapiju

Divos III fāzes placebo kontrolētos pētījumos 353 pacienti ar multiplo mielomu lietoja lenalidomīda/deksametazona kombināciju un 351 pacients lietoja placebo/deksametazona kombināciju.

Visnopietnākās nevēlamās blakusparādības, ko lenalidomīda/deksametazona lietošanas gadījumā novēroja biežāk nekā placebo/deksametazona kombinācijas lietošanas gadījumā, bija:

venoza trombembolija (dziļo vēnu tromboze, plaušu embolija) (skatīt 4.4. apakšpunktu);

4. pakāpes neitropēnija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Apvienotajos multiplās mielomas klīniskajos pētījumos (MM‑009 un MM‑010) nevēlamas blakusparādības, kas lenalidomīda un deksametazona lietošanas gadījumā radās biežāk nekā placebo un deksametazona lietošanas gadījumā, bija nogurums (43,9%), neitropēnija (42,2%), aizcietējums (40,5%), caureja (38,5%), muskuļu krampji (33,4%), anēmija (31,4%), trombocitopēnija (21,5%) un izsitumi (21,2%).

Mielodisplastiskie sindromi

Lenalidomīda lietošanas pacientiem ar mielodisplastiskiem sindromiem vispārējā drošuma profils pamatojas uz datiem, kas iegūti kopā 286 pacientiem vienā II fāzes pētījumā un vienā III fāzes pētījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu). II fāzes pētījumā visi 148 pacienti tika ārstēti ar lenalidomīdu. III fāzes pētījuma dubultmaskētajā posmā 69 pacienti saņēma 5 mg lenalidomīda, 69 pacienti – 10 mg lenalidomīda un 67 pacienti – placebo.

Vairumam nevēlamo blakusparādību bija tendence rasties pirmo 16 lenalidomīda terapijas nedēļu laikā.

Nopietnas nevēlamās blakusparādības ietvēra:

venozu trombemboliju (dziļo vēnu tromboze un plaušu embolija) (skatīt 4.4. apakšpunktu);

3. vai 4. pakāpes neitropēniju, febrilo neitropēniju un 3. vai 4. pakāpes trombocitopēniju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības, kas biežāk radās lenalidomīda grupās, salīdzinot ar kontroles grupu, III fāzes pētījumā bija neitropēnija (76,8%), trombocitopēnija (46,4%), caureja (34,8%), aizcietējums (19,6%), slikta dūša (19,6%), nieze (25,4%), izsitumi (18,1%), nogurums (18,1%) un muskuļu spazmas (16,7%).

Mantijas šūnu limfoma

Lenalidomīda vispārējais drošuma profils pacientiem ar mantijas šūnu limfomu pamatojas uz datiem, kas iegūti no 254 pacientiem randomizētā, kontrolētā II fāzes pētījumā MCL‑002 (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Papildus 3. tabulā iekļautas atbalstošajā pētījumā MCL‑001 novērotās blakusparādības.

Nopietnas nevēlamās blakusparādības, kuras pētījumā MCL‑002 biežāk novēroja lenalidomīda grupā (atšķirība bija vismaz 2 procentpunkti), salīdzinot ar kontroles grupu, bija:

neitropēnija (3,6%);

plaušu embolija (3,6%);

caureja (3,6%).

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības, kas pētījumā MCL‑002 biežāk radās lenalidomīda grupā, salīdzinot ar kontroles grupu, bija neitropēnija (50,9%), anēmija (28,7%), caureja (22,8%), nogurums (21,0%), aizcietējums (17,4%), drudzis (16,8%) un izsitumi (ieskaitot alerģisku dermatītu) (16,2%).

Pētījumā MCL‑002 kopumā bija neapšaubāma agrīnas (20 nedēļu laikā) nāves gadījumu skaita palielināšanās. Pacientiem ar sākotnēji augstu audzēja slodzi ir augstāks agrīnas nāves risks, novēroti 16/81 (20%) agrīnas nāves gadījumi lenalidomīda grupā un 2/28 (7%) agrīnas nāves gadījumi kontroles grupā. 52 nedēļu laikā attiecīgie rādītāji bija 32/81 (39,5%) un 6/28 (21%) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Lenalidomīda grupā ārstēšanas 1. ciklā terapiju pārtrauca 11/81 (14%) pacienti ar augstu audzēja slodzi, salīdzinot ar 1/28 (4%) kontroles grupā. Galvenais ārstēšanas pārtraukšanas iemesls ārstēšanas 1. ciklā pacientiem ar augstu audzēja slodzi lenalidomīda grupā bija nevēlamās blakusparādības, 7/11 (64%).

Augsta audzēja slodze tika definēta kā vismaz viens bojājums ≥5 cm diametrā vai 3 bojājumi ≥3 cm.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas ar lenalidomīdu ārstētiem pacientiem, uzskaitītas turpmāk, atbilstoši orgānu sistēmas klasifikācijai un biežumam. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to smaguma samazinājuma secībā. Biežums ir definēts kā: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Tabulā turpmāk blakusparādības iekļautas attiecīgajā kategorijā atbilstoši vislielākajam sastopamības biežumam jebkurā no galvenajiem klīniskajiem pētījumiem.

Kopsavilkums tabulas veidā par MM monoterapiju

Tabulā apkopoti dati, kas iegūti NDMM pētījumos pacientiem, kuriem veikta ASCT un kuri ārstēti ar lenalidomīdu uzturošajā terapijā. Dati netika koriģēti atbilstoši ilgākam terapijas kursam – lenalidomīdu saturošajās grupās, kurās terapiju turpināja līdz slimības progresēšanai, salīdzinot ar placebo grupām pivotālos multiplās mielomas pētījumos (skatīt 5.1. apakšpunktu).

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos pacientiem ar multiplo mielomu, kuri ārstēti ar lenalidomīda uzturošo terapiju

Orgānu sistēmu klase/ieteicamais termins

Visas nevēlamās blakusparādības/ sastopamības biežums

3.‑4. pakāpes nevēlamās blakusparādības/ sastopamības biežums

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Pneimonijas^{◊, a}, augšējo elpceļu infekcijas, neitropēniska infekcija, bronhīts^◊, gripa^◊, gastroenterīts^◊, sinusīts, nazofaringīts, rinīts

Bieži

Infekcija^◊, urīnceļu infekcija^◊,*, dziļo elpceļu infekcijas, plaušu infekcija^◊

Ļoti bieži

Pneimonijas^◊,a, neitropēniska infekcija

Bieži

Sepse^◊,b, bakterēmija, plaušu infekcija^◊, bakteriāla dziļo elpceļu infekcija, bronhīts^◊, gripa^◊, gastroenterīts^◊, herpes zoster^◊, infekcija^◊

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Bieži

Mielodisplastiskais sindroms^◊,*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija^{^,◊}, febrila neitropēnija^{^,◊}, trombocitopēnija^{^,◊}, anēmija, leikopēnija^◊, limfopēnija

Ļoti bieži

Neitropēnija^{^,◊}, febrila neitropēnija^{^,◊}, trombocitopēnija^{^,◊}, anēmija, leikopēnija^◊, limfopēnija

Bieži

Pancitopēnija^◊

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Hipokaliēmija

Bieži

Hipokaliēmija, dehidratācija

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Parestēzija

Bieži

Perifēras neiropātijas^c

Bieži

Galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Plaušu embolija^◊,*

Bieži

Dziļo vēnu tromboze^{^,◊,d}

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

Klepus

Bieži

Aizdusa^◊, iesnas

Bieži

Aizdusa^◊

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja, aizcietējums, sāpes vēderā, slikta dūša

Bieži

Vemšana, sāpes vēdera augšdaļā

Bieži

Caureja, vemšana, slikta dūša

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Novirzes aknu funkcionālajos rādītājos

Bieži

Novirzes aknu funkcionālajos rādītājos

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi, sausa āda

Bieži

Izsitumi, nieze

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Muskuļu spazmas

Bieži

Mialģija, sāpes kaulos un muskuļos

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums, astēnija, drudzis

Bieži

Nogurums, astēnija

^◊ Nevēlamās blakusparādības, kas ziņotas kā nopietnas klīniskajos pētījumos pacientiem ar NDMM, kuriem veikta ASCT.

* Attiecas tikai uz nopietnām zāļu nevēlamām blakusparādībām.

^ Skatīt 4.8. apakšpunktu „Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”.

^a Kombinētais nevēlamas blakusparādības termins „pneimonijas” ietver šādus ieteicamos terminus (PT – preferred term): bronhopneimonija, lobāra pneimonija, Pneumocystis jirovecii pneimonija, pneimonija, Klebsiella izraisīta pneimonija, Legionella izraisīta pneimonija, mikoplazmu izraisīta pneimonija, pneimokoku izraisīta pneimonija, streptokoku izraisīta pneimonija, vīrusu pneimonija, plaušu slimības, pneimonīts.

^b Kombinētais nevēlamas blakusparādības termins „sepse” ietver šādus PT: bakteriāla sepse, pneimokoku sepse, septisks šoks, stafilokoku sepse.

^c Kombinētais nevēlamas blakusparādības termins „perifēras neiropātijas” ietver šādus PT: perifēra neiropātija, perifēra sensora neiropātija, polineiropātija.

^d Kombinētais nevēlamas blakusparādības termins „dziļo vēnu tromboze” ietver šādus PT: dziļo vēnu tromboze, tromboze, venozā tromboze.

Kopsavilkums tabulas veidā par MM kombinēto terapiju

Tabulā turpmāk apkopoti dati, kas iegūti multiplās mielomas pētījumos, kuros izmantoja kombinēto terapiju. Dati netika pielāgoti atbilstoši ilgākam ārstēšanas ilgumam – lenalidomīdu saturošā grupā terapiju turpināja līdz slimības progresēšanai, salīdzinot ar salīdzinājuma grupām pivotālos multiplās mielomas pētījumos (skatīt 5.1. apakšpunktu).

2. tabula. Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos pacientiem ar multiplo mielomu, kuri ārstēti ar lenalidomīdu kombinācijā ar deksametazonu vai melfalānu un prednizonu

Orgānu sistēmu klase/ieteicamais termins

Visas nevēlamās blakusparādības sastopamības biežums

3.‑4. pakāpes nevēlamās blakusparādības sastopamības biežums

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Pneimonija^◊, augšējo elpceļu infekcija^◊, bakteriālas, vīrusu un sēnīšu infekcijas (ieskaitot oportūnistiskas infekcijas) ^◊, nazofaringīts, faringīts, bronhīts^◊

Bieži

Sepse^◊, sinusīts^◊

Bieži

Pneimonija^◊, bakteriālas, vīrusu un sēnīšu infekcijas (tostarp oportūnistiskas infekcijas)^◊, celulīts^◊, sepse^◊, bronhīts^◊

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Retāk

Bazālo šūnu vēzis^^,◊, plakanšūnu ādas vēzis^{^,◊,*}

Bieži

Akūta mieloleikoze^◊, mielodisplastiskais sindroms^◊, ādas plakanšūnu vēzis^^,◊,**

Retāk

T-šūnu tipa akūta leikoze, bazālo šūnu vēzis^^,◊, audzēja sabrukšanas sindroms

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija^^,◊, trombocitopēnija^^,◊, anēmija^◊, hemorāģiski traucējumi^, leikopēnijas

Bieži

Febrila neitropēnija^^,◊, pancitopēnija^◊

Retāk

Hemolīze, autoimūna hemolītiska anēmija, hemolītiska anēmija

Ļoti bieži

Neitropēnija^, trombocitopēnija^, anēmija^◊, leikopēnijas

Bieži

Febrila neitropēnija^, pancitopēnija^◊, hemolītiskā anēmija

Retāk

Hiperkoagulācija, koagulopātija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

Paaugstināta jutība^

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Bieži

Hipotireoze

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Hipokaliēmija^◊, hiperglikēmija, hipokalciēmija^◊, samazināta ēstgriba, samazināta ķermeņa masa

Bieži

Hipomagniēmija, hiperurikēmija, dehidratācija^◊, hipokalciēmija⁺

Bieži

Hipokaliēmija^◊, hiperglikēmija, hipokalciēmija^◊, cukura diabēts^◊, hipofosfatēmija, hiponatriēmija^◊, hiperurikēmija, podagra, samazināta ēstgriba, samazināta ķermeņa masa

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

Depresija, bezmiegs

Retāk

Dzimumtieksmes zudums

Bieži

Depresija, bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Perifēras neiropātijas (izņemot motoro neiropātiju), reibonis, trīce, garšas sajūtu traucējumi, galvassāpes

Bieži

Ataksija, līdzsvara traucējumi

Bieži

Cerebrovaskulārs notikums^◊, reibonis, ģībonis

Retāk

Intrakraniāla asiņošana^, pārejoša išēmiska lēkme, cerebrāla išēmija

Acu bojājumi

Ļoti bieži

Katarakta, neskaidra redze

Bieži

Samazināts redzes asums

Bieži

Katarakta

Retāk

Aklums

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

Kurlums (ieskaitot hipoakūziju), troksnis ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

Priekškambaru mirdzēšana^◊, bradikardija

Retāk

Aritmijas, QT intervāla pagarināšanās, priekškambaru plandīšanās, ventrikulāras ekstrasistoles

Bieži

Miokarda infarkts (ieskaitot akūtu)^ ^◊,, priekškambaru mirdzēšana^◊, sastrēguma sirds mazspēja^◊, tahikardija, sirds mazspēja^◊, miokarda išēmija^◊

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Venoza trombembolija, galvenokārt dziļo vēnu tromboze un plaušu embolija^^,◊

Bieži

Hipotensija^◊, hipertensija, ekhimoze^

Ļoti bieži

Venoza trombembolija, galvenokārt dziļo vēnu tromboze un plaušu embolija^^,◊

Bieži

Vaskulīts

Retāk

Išēmija, perifēra išēmija, intrakraniālā venozā sinusa tromboze

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

Aizdusa^◊, asiņošana no

deguna^

Bieži

Respirators distress^◊, aizdusa^◊

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja^◊, aizcietējums^◊, sāpes vēderā^◊, slikta dūša, vemšana, dispepsija

Bieži

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana (ieskaitot rektālu asiņošanu, hemoroīdu asiņošanu, peptiskas čūlas asiņošanu un smaganu asiņošanu)^{^}, sausa mute, stomatīts, disfāgija

Retāk

Kolīts, tiflīts

Bieži

Caureja^◊, aizcietējums^◊, sāpes vēderā^◊, slikta dūša, vemšana

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Novirzes aknu funkcionālajos rādītājos^◊

Retāk

Aknu mazspēja^

Bieži

Holestāze^◊, novirzes aknu funkcionālaj funkcionālajos rādītājos^◊

Retāk

Aknu mazspēja^

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi, nieze

Bieži

Nātrene, hiperhidroze, sausa āda, ādas hiperpigmentācija, ekzēma, eritēma

Retāk

Ādas krāsas izmaiņas, fotosensitivitātes reakcija

Bieži

Izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Muskuļu spazmas, sāpes kaulos^◊, sāpes un diskomforta sajūta skeleta muskuļos un saistaudos (tai skaitā muguras sāpes^◊), artralģija^◊

Bieži

Muskuļu vājums, locītavu pietūkums, mialģija

Bieži

Muskuļu vājums, sāpes kaulos^◊, sāpes un diskomforta sajūta skeleta muskuļos un saistaudos (tai skaitā muguras sāpes^◊)

Retāk

Locītavu pietūkums

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Nieru mazspēja (tostarp akūta) ^◊

Bieži

Hematūrija^, urīna aizture, urīna nesaturēšana

Retāk

Iegūts Fankoni sindroms

Retāk

Tubulāra nieru nekroze

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži

Erektīla disfunkcija

Vispārēji traucējumi

un reakcijas

ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums^◊, tūska (ieskaitot perifēru tūsku), paaugstināta ķermeņa temperatūra^◊, nespēks, gripai līdzīgas slimības sindroms (tai skaitā paaugstināta ķermeņa temperatūra, klepus, mialģija, sāpes kaulos un muskuļos, galvassāpes un drebuļi)

Bieži

Sāpes krūtīs, letarģija

Bieži

Nogurums^◊, paaugstināta ķermeņa temperatūra^◊, astēnija

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts C reaktīvā proteīna līmenis

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Bieži

Kritieni, sasitumi^

^ Skatīt 4.8. apakšpunktu „Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”.

^◊ Nevēlamās blakusparādības, kas ziņotas kā nopietnas klīniskajos pētījumos pacientiem ar multiplo mielomu, kurus ārstēja ar lenalidomīdu kombinācijā ar deksametazonu.

⁺Attiecas tikai uz nopietnām nevēlamām blakusparādībām.

* Par ādas plakanšūnu vēzi klīniskajos pētījumos tika ziņots iepriekš ārstētiem mielomas pacientiem, kuri lietoja lenalidomīdu/deksametazonu, salīdzinot ar kontroles grupu.

** Par ādas plakanšūnu vēzi klīniskajā pētījumā tika ziņots pirmo reizi diagnosticētas mielomas pacientiem, kuri lietoja lenalidomīdu/deksametazonu, salīdzinot ar kontroles grupu.

Kopsavilkums tabulas veidā par monoterapiju

Tabulā turpmāk apkopoti dati, kas iegūti galveno mielodisplastisko sindromu un mantijas šūnu limfomas monoterapijas pētījumu laikā.

3. tabula. Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos pacientiem ar mielodisplastiskajiem sindromiem, kuri ārstēti ar lenalidomīdu#

Orgānu sistēmu klase/ieteicamais termins

Visas nevēlamās blakusparādības/ sastopamības biežums

3.‑4. pakāpes nevēlamās blakusparādības/ sastopamības biežums

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Bakteriālas, vīrusu un sēnīšu infekcijas (ieskaitot oportūnistiskas infekcijas)^◊

Ļoti bieži

Pneimonija^◊

Bieži

Bakteriālas, vīrusu un sēnīšu infekcijas (ieskaitot oportūnistiskas infekcijas)^◊, bronhīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Trombocitopēnija^^◊, neitropēnija^^◊, leikopēnijas

Ļoti bieži

Trombocitopēnija^^,◊, neitropēnija^,^◊, leikopēnijas

Bieži

Febrila neitropēnija^^◊

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Hipotireoze

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

Bieži

Dzelzs pārslodze, samazināta ķermeņa masa

Bieži

Hiperglikēmija^◊, samazināta ēstgriba

Psihiskie traucējumi

Bieži

Garastāvokļa izmaiņas^◊,~

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Reibonis, galvassāpes

Bieži

Parestēzija

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

Akūts miokarda infarkts^^,◊, priekškambaru mirdzēšana^◊, sirds mazspēja^◊

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija, hematoma

Bieži

Venoza trombembolija, galvenokārt dziļo vēnu tromboze un plaušu embolija^^,◊

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

Asiņošana no deguna^

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja, sāpes vēderā (ieskaitot augšējo daļu), slikta dūša, vemšana, aizcietējums

Bieži

Sausa mute, dispepsija

Bieži

Caureja^◊, slikta dūša, zobu sāpes

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Novirzes aknu funkcionālajos rādītājos

Bieži

Novirzes aknu funkcionālajos rādītājos

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi, sausa āda, nieze

Bieži

Izsitumi, nieze

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Muskuļu spazmas, sāpes muskuļos un kaulos (ieskaitot muguras sāpes^◊ un sāpes ekstremitātēs), artralģija, mialģija

Bieži

Muguras sāpes^◊

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Nieru mazspēja^◊

Vispārēji traucējumi

un reakcijas

ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums, perifēra tūska, gripai līdzīgas slimības sindroms (ieskaitot paaugstinātu ķermeņa temperatūru, klepu, faringītu, mialģiju, sāpes muskuļos un kaulos, galvassāpes)

Bieži

Paaugstināta ķermeņa temperatūra

Traumas, saindēšanās

un ar manipulācijām

saistītas komplikācijas

Bieži

Kritieni

^ Skatīt 4.8. apakšpunktu „Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”.

^◊ Nevēlamās blakusparādības, kas ziņotas kā nopietnas mielodisplastisko sindromu klīniskajos pētījumos ziņots kā par smagām.

~ Par garastāvokļa izmaiņām mielodisplastisko sindromu III fāzes pētījumā ziņots kā bieža, nopietna nevēlamā blakusparādība; par to netika ziņots kā par 3. vai 4. pakāpes blakusparādību.

Algoritms, ko piemēroja nevēlamo blakusparādību iekļaušanai zāļu aprakstā: visas III fāzes pētījuma algoritmam atbilstošās nevēlamās blakusparādības ir iekļautas ES zāļu aprakstā. Šīm nevēlamajām blakusparādībām II fāzes pētījuma algoritmam atbilstošo nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums tika pārbaudīts papildus, un, ja šīs blakusparādības II fāzes pētījumā bija sastopamas biežāk nekā III fāzes pētījumā, tās tika iekļautas ES zāļu aprakstā, sastopamības biežumu norādot atbilstoši II fāzes pētījumā novērotajam.

# Mielodisplastiskiem sindromiem piemērotais algoritms:

 mielodisplastisko sindromu III fāzes pētījums (dubultmaskēta drošuma populācija, atšķirība starp lenalidomīda 5/10 mg devu un placebo pēc sākotnējās devas shēmas vismaz 2 personām):

visas terapijas izraisītās nevēlamās blakusparādības ≥ 5% pētāmo personu lenalidomīda grupā un vismaz 2% procentuālā īpatsvara starpība starp lenalidomīda un placebo grupu;

visas terapijas izraisītās 3. vai 4. pakāpes blakusparādības 1% pacientu lenalidomīda grupā un vismaz 1% procentuālā īpatsvara starpība starp lenalidomīda un placebo grupu;

visas terapijas izraisītās nopietnās nevēlamās blakusparādības 1% pacientu lenalidomīda grupā un vismaz 1% procentuālā īpatsvara starpība starp lenalidomīda un placebo grupu;

 mielodisplastisko sindromu II fāzes pētījums:

visas terapijas izraisītās nevēlamās blakusparādības ≥ 5% personu, kuras saņēma lenalidomīda terapiju;

visas terapijas izraisītās 3. vai 4. pakāpes nevēlamās blakusparādības 1% personu, kuras saņēma lenalidomīda terapiju.

visas terapijas izraisītās nopietnās nevēlamās blakusparādības 1% personu, kuras saņēma lenalidomīda terapiju.

4. tabula. Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos pacientiem ar mantijas šūnu limfomu, kuri ārstēti ar lenalidomīdu

Orgānu sistēmu klase/ieteicamais termins

Visas nevēlamās blakusparādības/sastopamības biežums

3.‑4. pakāpes nevēlamās blakusparādības/sastopamības biežums

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Bakteriālas, vīrusu un sēnīšu infekcijas (ieskaitot oportūnistiskas infekcijas)^◊, nazofaringīts, pneimonija^◊

Bieži

Sinusīts

Bieži

Bakteriālas, vīrusu un sēnīšu infekcijas (ieskaitot oportūnistiskas infekcijas)^◊, pneimonija^◊

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Bieži

Audzēja uzliesmojuma reakcija

Bieži

Audzēja uzliesmojuma reakcija, ādas plakanšūnu vēzis^{^,◊}, bazālo šūnu vēzis^◊

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Trombocitopēnija^, neitropēnija^^◊, leikopēnijas^◊, anēmija^◊

Bieži

Febrila neitropēnija^^◊

Ļoti bieži

Trombocitopēnija^, neitropēnija^,^◊, anēmija^◊

Bieži

Febrila neitropēnija^^,◊, leikopēnijas^◊

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba, samazināta ķermeņa masa, hipokaliēmija

Bieži

Dehidratācija^◊

Bieži

Dehidratācija^◊, hiponatriēmija, hipokalciēmija

Psihiskie traucējumi

Bieži

Bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Garšas sajūtu traucējumi, galvassāpes, perifēra neiropātija

Bieži

Perifēra sensora neiropātija, letarģija

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

Vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

Miokarda infarkts (ieskaitot akūtu)^^,◊, sirds mazspēja

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipotensija^◊

Bieži

Dziļo vēnu tromboze^◊, plaušu embolija^^,◊, hipotensija^◊

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

Aizdusa^◊

Bieži

Aizdusa^◊

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja^◊, slikta dūša^◊, vemšana^◊, aizcietējums

Bieži

Sāpes vēderā

Bieži

Caureja^◊, sāpes vēderā^◊, aizcietējums

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi (ieskaitot alerģisku dermatītu), nieze

Bieži

Svīšana naktī, sausa āda

Bieži

Izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Muskuļu spazmas, muguras sāpes

Bieži

Artralģija, sāpes ekstremitātēs, muskuļu vājums^◊

Bieži

Muguras sāpes, muskuļu vājums^◊, artralģija, sāpes ekstremitātēs

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Nieru mazspēja^◊

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums, astēnija^◊, perifēra tūska, gripai līdzīgas slimības sindroms (tai skaitā paaugstināta ķermeņa temperatūra^◊, klepus)

Bieži

Drebuļi

Bieži

Paaugstināta ķermeņa temperatūra^◊, astēnija^◊, nogurums

^ Skatīt 4.8. apakšpunktu „Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”.

^◊ Nevēlamās blakusparādības, kas ziņotas kā nopietnas mantijas šūnu limfomas klīniskajos pētījumos.

Mantijas šūnu limfomai piemērotais algoritms:

 mantijas šūnu limfomas kontrolēts II fāzes pētījums:

visas terapijas izraisītās nevēlamās blakusparādības ≥5% personu lenalidomīda grupā un vismaz 2% procentuālā īpatsvara starpība starp lenalidomīda un kontroles grupu;

visas terapijas izraisītās 3. vai 4. pakāpes nevēlamās blakusparādības ≥1% personu lenalidomīda grupā un vismaz 1,0% procentuālā īpatsvara starpība starp lenalidomīda un kontroles grupu;

visas terapijas izraisītās nopietnās nevēlamās blakusparādības ≥1% personu lenalidomīda grupā un vismaz 1,0% procentuālā īpatsvara starpība starp lenalidomīda un kontroles grupu;

 mantijas šūnu limfomas vienas terapijas grupas II fāzes pētījums:

visas terapijas izraisītās nevēlamās blakusparādības ≥ 5% pētāmo personu;

visas terapijas izraisītās 3. vai 4. pakāpes nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots 2 vai vairākām personām;

visas terapijas izraisītās nopietnās nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots 2 vai vairākām personām.

Kopsavilkums tabulas veidā par nevēlamām blakusparādībām pēcreģistrācijas uzraudzības periodā

Papildus nevēlamajām blakusparādībām, kas tika identificētas galvenajos klīniskajos pētījumos, tabula zemāk ir izveidota, izmantojot apkopotos pēcreģistrācijas uzraudzības datus.

5. tabula. Nevēlamas blakusparādības, par kurām ziņots pēcreģistrācijas uzraudzības periodā pacientiem, kuri ārstēti ar lenalidomīdu

Orgānu sistēmu klase/ieteicamais termins

Visas nevēlamās blakusparādības/sastopamības biežums

3.‑4. pakāpes nevēlamās blakusparādības/sastopamības biežums

Infekcijas un infestācijas

Nav zināmi

Vīrusu infekciju, tai skaitā herpes zoster un B hepatīta vīrusa, reaktivācija

Nav zināmi

Vīrusu infekciju, tai skaitā herpes zoster un B hepatīta vīrusa, reaktivācija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Reti

Audzēja sabrukšanas sindroms

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Iegūta hemofilija

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Norobežota orgāna transplantāta

atgrūšana

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertireoze

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Nav zināmi

Intersticiāla pneimonija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Nav zināmi

Pankreatīts, kuņģa zarnu trakta perforācija (ieskaitot divertikulītu, tievo zarnu un resnās zarnas perforācijas)^

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Akūta aknu mazspēja^, toksisks hepatīts^, citolītisks hepatīts^, holestātisks hepatīts^, jaukts citolītisks/holestātisks hepatīts^

Nav zināmi

Akūta aknu mazspēja^, toksisks hepatīts^

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk

Angioedēma

Reti

Stīvensa-Džonsona sindroms^, toksiska epidermas nekrolīze^

Nav zināmi

Leikocitoklastisks vaskulīts, zāļu izraisīta reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem^

^ Skatīt 4.8. apakšpunktu „Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Teratogenitāte

Lenalidomīds ir strukturāli līdzīgs talidomīdam. Talidomīds ir zināma cilvēkam teratogēna aktīvā viela, kas izraisa smagus dzīvībai bīstamus iedzimtus defektus. Lenalidomīds pērtiķiem izraisīja patoloģijas, kas līdzīgas tām, kas aprakstītas talidomīda gadījumā (skatīt 4.6. un 5.3. apakšpunktu). Ja lenalidomīdu lieto grūtniecības laikā, paredzama lenalidomīda teratogēna iedarbība cilvēkiem.

Neitropēnija un trombocitopēnija

Pirmo reizi diagnosticēta multiplā mieloma: pacienti, kuriem veikta ASCT un kuri tiek ārstēti ar lenalidomīdu uzturošajā terapijā

Lenalidomīda uzturošā terapija pēc ASCT ir saistīta ar lielāku 4. pakāpes neitropēnijas sastopamību, salīdzinot ar placebo uzturošo terapiju (attiecīgi 32,1%, salīdzinot ar 26,7% [16,1%, salīdzinot ar 1,8% pēc uzturošās terapijas uzsākšanas] pētījumā CALGB 100104 un 16,4%, salīdzinot ar 0,7% pētījumā IFM 2005‑02). Par terapijas izraisītām nevēlamajām blakusparādībām – neitropēniju, kuras dēļ pārtrauca lenalidomīda lietošanu, ziņots attiecīgi 2,2% pacientu pētījumā CALGB 100104 un 2,4% pacientu pētījumā IFM 2005‑02. Abos pētījumos par 4. pakāpes febrilu neitropēniju lenalidomīda uzturošās terapijas grupās, salīdzinot ar placebo uzturošās terapijas grupām, ziņots līdzīgi bieži (attiecīgi 0,4%, salīdzinot ar 0,5% [0,4%, salīdzinot ar 0,5% pēc uzturošās terapijas uzsākšanas] pētījumā CALGB 100104 un 0,3%, salīdzinot ar 0% pētījumā IFM 2005‑02).

Lenalidomīda uzturošā terapija pēc ASCT ir saistīta ar lielāku 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnijas sastopamību, salīdzinot ar placebo uzturošo terapiju (attiecīgi 37,5%, salīdzinot ar 30,3% [17,9%, salīdzinot ar 4,1% pēc uzturošās terapijas uzsākšanas] pētījumā CALGB 100104 un 13,0%, salīdzinot ar 2,9% pētījumā IFM 2005‑02).

Pirmo reizi diagnosticēta multiplā mieloma: pacienti, kuriem nav piemērota transplantācija un kuri tiek ārstēti ar lenalidomīdu kombinācijā ar mazu deksametazona devu

Lenalidomīda kombinācija ar mazu devu deksametazonu pirmo reizi diagnosticētas multiplās mielomas pacientiem ir saistīta ar retāku 4. pakāpes neitropēniju (8,5% Rd un Rd18, salīdzinot ar MPT [15%]). 4. pakāpes febrilu neitropēniju novēroja reti (0,6% Rd un Rd18, salīdzinot ar 0,7% MPT).

Lenalidomīda kombinācija ar mazu devu deksametazonu pirmo reizi diagnosticētas multiplās mielomas pacientiem ir saistīta ar retāku 3. un 4. pakāpes trombocitopēniju (8,1% Rd un Rd18, salīdzinot ar MPT [11%]).

Pirmo reizi diagnosticēta multiplā mieloma: pacienti, kuriem nav piemērota transplantācija un kuri tiek ārstēti ar lenalidomīdu kombinācijā ar melfalānu un prednizonu

Lenalidomīda kombinācija ar melfalānu un prednizonu pirmo reizi diagnosticētas multiplās mielomas pacientiem ir saistīta ar biežāku 4. pakāpes neitropēniju (34,1% MPR+R/MPR+p), salīdzinot ar MPp+p (7,8%). Biežāk tika novērota 4. pakāpes febrila neitropēnija (1,7% MPR+R/MPR+p, salīdzinot ar 0,0% MPp+p).

Lenalidomīda kombinācija ar melfalānu un prednizonu pirmo reizi diagnosticētas multiplās mielomas pacientiem ir saistīta ar biežāku 3. un 4. pakāpes trombocitopēniju (40,4% MPR+R/MPR+p), salīdzinot ar MPp+p (13,7%).

Multiplā mieloma: pacienti ar vismaz vienu iepriekšēju terapiju

Lenalidomīda kombinācija ar deksametazonu multiplās mielomas pacientiem ir saistīta ar lielāku 4. pakāpes neitropēnijas sastopamību (5,1% ar lenalidomīdu/deksametazonu ārstētu pacientu, salīdzinot ar 0,6% ar placebo/deksametazonu ārstētu pacientu). 4. pakāpes febrilas neitropēnijas epizodes novērotas reti (0,6% ar lenalidomīdu/deksametazonu ārstētu pacientu, salīdzinot ar 0,0% ar placebo/deksametazonu ārstētu pacientu).

Lenalidomīda kombinācija ar deksametazonu multiplās mielomas pacientiem ir saistīta ar lielāku 3. un 4. pakāpes trombocitopēnijas sastopamību (attiecīgi 9,9% un 1,4% ar lenalidomīdu/deksametazonu ārstētu pacientu, salīdzinot ar 2,3% un 0,0% ar placebo/deksametazonu ārstētiem pacientiem).

Pacienti ar mielodisplastiskiem sindromiem

Pacientiem ar mielodisplastiskiem sindromiem lenalidomīds ir saistīts ar lielāku 3. vai 4. pakāpes neitropēnijas sastopamību (III fāzes pētījumā 74,6% ar lenalidomīdu ārstēto pacientu, salīdzinot ar 14,9% pacientu, kuri saņēma placebo). 3. vai 4. pakāpes febrilas neitropēnijas epizodes novēroja 2,2% pacientu, kuri saņēma lenalidomīdu, salīdzinot ar 0,0% pacientu, kuri saņēma placebo. Lenalidomīds ir saistīts ar lielāku 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnijas sastopamību (III fāzes pētījumā 37% ar lenalidomīdu ārstēto pacientu, salīdzinot ar 1,5% pacientu, kuri saņēma placebo).

Pacienti ar mantijas šūnu limfomu

Mantijas šūnu limfomas pacientiem lenalidomīds ir saistīts ar lielāku 3. vai 4. pakāpes neitropēnijas

sastopamību (43,7% ar lenalidomīdu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 33,7% pacientu kontroles

grupā II fāzes pētījumā). 3. vai 4. pakāpes febrilas neitropēnijas epizodes novēroja 6,0% pacientu,

kurus ārstēja ar lenalidomīdu, salīdzinājumā ar 2,4% pacientu kontroles grupā.

Venoza trombembolija

Paaugstināts dziļo vēnu trombozes (DzVT) un plaušu embolijas (PE) risks ir saistīts ar lenalidomīda lietošanu kombinācijā ar deksametazonu pacientiem ar multiplo mielomu, bet zemāks tas ir pacientiem, kuri tiek ārstēti ar lenalidomīdu kombinācijā ar melfalānu un prednizonu, vai pacientiem ar multiplo mielomu, mielodisplastiskiem sindromiem un mantijas šūnu limfomu, kuri tiek ārstēti ar lenalidomīda monoterapiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ar eritropoēzes līdzekļiem vai iepriekšēji DzVT gadījumi anamnēzē arī var paaugstināt trombozes risku šiem pacientiem.

Miokarda infarkts

Pacientiem, kuri lieto lenalidomīdu, īpaši pacientiem ar zināmiem riska faktoriem, ziņots par miokarda infarktu.

Hemorāģiski traucējumi

Hemorāģiski traucējumi ir uzskaitīti vairāku orgānu sistēmu grupās: asins un limfātiskās sistēmas traucējumi, nervu sistēmas traucējumi (intrakraniāla asiņošana), elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības (asiņošana no deguna), kuņģa‑zarnu trakta traucējumi (smaganu asiņošana, hemoroīdu asiņošana, rektāla asiņošana), nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi (hematūrija), traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas (sasitumi), un asinsvadu sistēmas traucējumi (ekhimoze).

Alerģiskas reakcijas

Ziņots par alerģisku/paaugstinātas jutības reakciju gadījumiem. Literatūrā aprakstītas iespējamas krusteniskās reakcijas starp lenalidomīdu un talidomīdu.

Smagas ādas reakcijas

Saistībā ar lenalidomīda lietošanu ziņots par smagām ādas reakcijām, tai skaitā SJS, TEN un DRESS. Pacienti, kuriem anamnēzē ir bijuši smagi izsitumi saistībā ar ārstēšanu ar talidomīdu, nedrīkst lietot lenalidomīdu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Otrs primārs ļaundabīgs audzējs

Klīniskajos pētījumos ar lenalidomīdu/deksametazonu iepriekš ārstētiem mielomas pacientiem, salīdzinot ar kontroles grupu, galvenokārt bija bazālo šūnu vai plakanšūnu ādas vēzis.

Akūta mieloleikoze

Multiplā mieloma

Klīniskajos pētījumos pirmo reizi diagnosticētas multiplās mielomas pacientiem, kurus ārstēja ar lenalidomīdu kombinācijā ar melfalānu vai tieši pēc LDM/ASCT, novēroti AML gadījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šāda gadījumu skaita palielināšanās netika novērota klīniskajos pētījumos pirmo reizi diagnosticētas multiplās mielomas pacientiem, kuri lietoja lenalidomīdu kombinācijā ar mazas devas deksametazonu, salīdzinot ar talidomīdu kombinācijā ar melfalānu un prednizonu.

Mielodisplastiskie sindromi

Sākotnējā stāvokļa mainīgie rādītāji, ieskaitot kompleksu citoģenētiku un TP53 mutāciju, ir saistīti ar progresēšanu līdz AML pētāmām personām, kurām nepieciešama asins pārliešana un kurām ir Del (5q) patoloģija (skatīt 4.4. apakšpunktu). Novērtētais progresēšanas līdz AML 2 gadu laikā kumulatīvais risks bija 13,8% pacientiem ar izolētu Del (5q) patoloģiju, salīdzinot ar 17,3% pacientiem ar Del (5q) un vienu papildu citoģenētisku patoloģiju un 38,6% pacientiem ar kompleksu kariotipu.

Lenalidomīda lietošanas mielodisplastisko sindromu klīniskā pētījumā post‑hoc analīzē novērtētais progresēšanas līdz AML 2 gadu laikā rādītājs bija 27,5% pacientiem ar IHĶ‑p53 pozitivitāti un 3,6% pacientiem ar IHĶ‑p53 negativitāti (p=0,0038). Pacientiem ar IHĶ‑p53 pozitivitāti mazāku progresēšanas līdz AML novēroja starp pacientiem, kuri sasniedza atbildes reakciju, kad asins pārliešana vairs nebija nepieciešama (TI – Transfusion Independence) (11,1%), salīdzinot ar tiem, kuriem šādu atbildes reakcijas nebija (34,8%).

Aknu darbības traucējumi

Ir ziņots par šādām pēcreģistrācijas uzraudzības periodā novērotām nevēlamām blakusparādībām (biežums nav zināms): akūta aknu mazspēja un holestāze (abas ar potenciāli letālu iznākumu), toksisks hepatīts, citolītisks hepatīts, jaukts citolītisks/holestātisks hepatīts.

Rabdomiolīze

Novēroti reti rabdomiolīzes gadījumi, daži no tiem – lietojot lenalidomīdu kopā ar statīnu.

Vairogdziedzera darbības traucējumi

Ziņots par hipotireozes un hipertireozes gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu, „Vairogdziedzera darbības traucējumi”).

Audzēja uzliesmojuma reakcija un audzēja sabrukšanas sindroms

Pētījumā MCL‑002 aptuveni 10% ar lenalidomīdu ārstēto pacientu novēroja AUR, salīdzinot ar 0% kontroles grupā. Lielākā daļa notikumu radās 1. ciklā, visi tika novērtēti kā saistīti ar ārstēšanu, un vairums ziņojumu bija par 1. vai 2. pakāpi. Pacientiem ar augstu MIPI diagnozes noteikšanas brīdī vai apjomīgu slimību (vismaz viena bojājuma lielākais diametrs ≥ 7 cm) sākotnējā stāvoklī var būt AUR risks. Pētījumā MCL‑002 par ASS tika ziņots vienam pacientam katrā no divām ārstēšanas grupām. Atbalstošajā pētījumā MCL‑001 aptuveni 10% pacientu bija AUR; visi ziņojumi bija 1. vai 2. smaguma pakāpes notikumi, un visi gadījumi novērtēti kā saistīti ar ārstēšanu. Lielākā daļa notikumu radās 1. ciklā. Pētījumā MCL‑001 ziņojumu par ASS nebija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi

Ārstēšanas laikā ar lenalidomīdu ir saņemti ziņojumi par kuņģa‑zarnu trakta perforāciju. Kuņģa‑zarnu trakta perforācijas var izraisīt septiskas komplikācijas un var būt saistītas ar letālu iznākumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "https://www.zva.gov.lv/../" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Specifiskas pieredzes par lenalidomīda pārdozēšanas ārstēšanu pacientiem nav, kaut arī devas noteikšanas pētījumos daži pacienti saņēma līdz 150 mg, bet vienas devas pētījumos daži pacienti saņēma līdz 400 mg. Devu ierobežojošā toksicitāte šajos pētījumos pamatā bija hematoloģiska. Pārdozēšanas gadījumā ieteicama atbalstoša terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi imūnsupresanti. ATĶ kods: L04AX04

Darbības mehānisms

Lenalidomīda darbības mehānisms ietver pretaudzēju, antiangiogēnas, proeritropoētiskas un imūnmodulējošas īpašības. Precīzāk, lenalidomīds inhibē noteiktu hematopoētisko audzēja šūnu proliferāciju (ieskaitot MM plazmas audzēja šūnas un šūnas ar delēcijām 5. hromosomā), uzlabo T šūnu- un dabīgo T killeršūnu (Natural Killer - NK) mediēto imunitāti un palielina NK T šūnu skaitu, inhibē angioģenēzi, bloķējot endotēlija šūnu migrāciju un adhēziju, un mikroasinsvadu veidošanos, palielina fetālā hemoglobīna veidošanos, iedarbojoties uz CD34+ hematopoētiskajām cilmes šūnām un inhibē iekaisumu veicinošo citokīnu veidošanos (piemēram, TNF‑α un IL‑6) monocītos.

Lenalidomīds tieši piesaistās cereblonam, kas ir kulīna gredzena E3 ubikvitīna ligāzes enzīmu kompleksa sastāvdaļa un kas ietver dezoksiribonukleīnskābes (DNS) bojājošo olbaltumvielu 1 (DDB1), kulīnu 4 (CUL4) un kulīnu regulatoru 1 (Roc1). Lenalidomīda klātbūtnē cereblons piesaista substrāta olbaltumvielas Aiolos un Ikaros, kas ir limfoīdie transkripcijas faktori, izraisot to ubikvitinēšanu un sekojošu degradāciju, rezultātā izraisot citotoksisku un imūnmodulējošu iedarbību.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Lenalidomīda efektivitāte un drošums tika novērtēts piecos III fāzes pirmo reizi diagnosticētas multiplās mielomas pētījumos, divos III fāzes recidivējušas, refraktāras multiplās mielomas pētījumos, kā aprakstīts turpmāk.

Pirmo reizi diagnosticēta multiplā mieloma

Lenalidomīda uzturošā terapija pacientiem, kuriem veikta ASCT

Lenalidomīda uzturošās terapijas efektivitāte un drošums tika novērtēts divos III fāzes daudzcentru, randomizētos, 2 grupu dubultmaskētos, paralēlu grupu, placebo kontrolētos pētījumos: CALGB 100104 un IFM 2005‑02.

CALGB 100104

Dalībai pētījumā piemēroti bija pacienti vecumā no 18 līdz 70 gadiem ar aktīvu MM, kurai nepieciešama ārstēšana un iepriekš pēc sākotnējās terapijas nav bijusi progresēšana.

90‑100 dienu laikā pēc ASCT pacientus randomizēja attiecībā 1:1, lai saņemtu lenalidomīda vai placebo uzturošo terapiju. Uzturošā deva bija 10 mg vienu reizi dienā no 1. līdz 28. dienai atkārtotos 28 dienu ciklos (ja nebija devu ierobežojošas toksicitātes, pēc 3 mēnešiem devu palielināja līdz 15 mg vienu reizi dienā), un ārstēšanu turpināja līdz slimības progresēšanai.

Pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS − Progression Free Survival) no randomizēšanas brīža līdz slimības progresēšanai vai nāves konstatēšanai atkarībā no tā, kas norisinājās agrāk. Pētījuma jauda nebija pietiekama mērķa kritērija – kopējās dzīvildzes – novērtēšanai. Kopumā tika randomizēti 460 pacienti: 231 pacients lenalidomīda grupā un 229 pacienti placebo grupā. Demogrāfiskie un ar slimību saistītie rādītāji bija līdzsvaroti abās grupās.

Kad tika pārsniegts iepriekš ieplānotās PFS starpposmu analīzes slieksnis, saskaņā ar datu uzraudzības komitejas ieteikumiem pētījuma maskēšana tika atcelta. Pēc maskēšanas atcelšanas placebo grupā esošie pacienti varēja pāriet uz lenalidomīda grupu pirms slimības progresēšanas.

PFS rezultāti maskēšanas atcelšanas brīdī pēc iepriekš ieplānotās starpposmu analīzes, kas veikta, izmantojot 2009. gada 17. decembrī apkopotos datus (15,5 mēnešu novērošanas dati), norādīja, ka lenalidomīds par 62% samazināja slimības progresēšanas vai nāves risku (RA=0,38; 95% TI 0,27, 0,54; p < 0,001). Kopējās PFS mediāna bija 33,9 mēneši (95% TI NE, NE) lenalidomīda grupā un 19,0 mēneši (95% TI 16,2, 25,6) placebo grupā.

PFS ieguvums tika novērots gan pacientu apakšgrupā ar pilnīgu atbildes reakciju, gan pacientu apakšgrupā, kuri nav sasnieguši pilnīgu atbildes reakciju.

Pētījuma rezultāti, izmantojot 2016. gada 1. februārī apkopotos datus, norādīti 6. tabulā

6. tabula. Vispārējo efektivitātes datu kopsavilkums

Lenalidomīds

(N = 231)

Placebo

(N = 229)

Pētnieka novērtētā PFS

PFS ilguma mediāna^a, mēneši (95% TI)^b

56,9 (41,9; 71,7)

29,4 (20,7; 35,5)

RA [95% TI]^c; p-vērtība

0,61 (0,48; 0,76); <0,001

PFS2^e

PFS2 ilguma mediāna^a, mēneši (95% TI)^b

80,2 (63,3; 101,8)

52,8 (41,3; 64,0)

RA [95% TI]^c; p‑vērtība^d

0,61 (0,48; 0,78); <0,001

Kopējā dzīvildze

OS ilguma mediāna^a, mēneši (95% TI)^b

111,0 (101,8; NE)

84,2 (71,0; 102,7)

8 gadu dzīvildzes rādītājs,% (SE)

60,9 (3,78)

44,6 (3,98)

RA [95% TI]^c; p-vērtība^d

0,61 (0,46; 0,81); <0,001

Novērošana

Mediāna^f (min., maks.), mēneši: visi dzīvie pacienti

81,9 (0,0; 119,8)

81,0 (4,1; 119,5)

TI=ticamības intervāls; RA=riska attiecība; maks.=maksimālais; min.=minimālais; NE=nav novērtējams; OS=kopējā dzīvildze; PFS=dzīvildze bez slimības progresēšanas.

^a Mediāna pamatojas uz Kaplana–Meijera aprēķinu.

^b Mediānas 95% TI.

^c Pamatojas uz Koksa proporcionālā riska modeli, kurā salīdzinātas riska funkcijas, kas saistītas ar norādītajām terapijas grupām.

^d p‑vērtība pamatojas uz norādīto terapijas grupu Kaplana‑Meijera līkņu atšķirību nestratificēto log‑rank testu.

^e Pētnieciskais mērķa kritērijs (PFS2). Lenalidomīds, ko saņēma tie pacienti placebo grupā, kuri pārsniedza slieksni pirms slimības progresēšanas pētījuma maskēšanas atcelšanas brīdī, netika uzskatīts par otrās izvēles terapiju.

^f Novērošanas ilguma mediāna pēc ASCT visiem dzīvajiem pētījuma dalībniekiem.

Dati apkopoti 2009. gada 17. decembrī un 2016. gada 1. februārī.

IFM 2005-02

Dalībai pētījumā bija piemēroti pacienti, kuri diagnozes noteikšanas brīdī bija <65 gadus veci un kuriem veikta ASCT un asinsrades atjaunošanās laikā panākta vismaz stabila slimības gaitas atbildes reakcija. Pacientus randomizēja attiecībā 1:1, lai saņemtu lenalidomīda vai placebo uzturošo terapiju (10 mg vienu reizi dienā no 1. līdz 28. dienai atkārtotos 28 dienu ciklos, pēc 3 mēnešiem devu palielinot līdz 15 mg vienu reizi dienā, ja neradās devu ierobežojoša toksicitāte), pēc tam turpināja 2 lenalidomīda konsolidēšanas kursus (25 mg/dienā, no 1. līdz 21. dienai 28 dienu ciklā). Ārstēšana bija jāturpina līdz slimības progresēšanai.

Primārais mērķa kritērijs bija PFS, kas definēta no randomizēšanas brīža līdz slimības progresēšanai vai nāvei, atkarībā no tā, kas norisinājās agrāk. Pētījuma jauda nebija pietiekama mērķa kritērija – kopējās dzīvildzes – novērtēšanai. Kopumā tika randomizēti 614 pacienti: 307 pacienti lenalidomīda grupā un 307 pacienti placebo grupā.

Kad tika pārsniegts iepriekš ieplānotās PFS starpposmu analīzes slieksnis, saskaņā ar datu uzraudzības komitejas ieteikumiem pētījuma maskēšana tika atcelta. Pēc maskēšanas atcelšanas placebo grupā esošie pacienti netika pārvesti uz lenalidomīda terapiju pirms slimības progresēšanas. Lenalidomīda grupa tika izformēta kā proaktīvs drošības pasākums pēc tam, kad tika novērota SPM nelīdzsvarotība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

PFS rezultāti maskēšanas atcelšanas brīdī pēc iepriekš ieplānotās starpposmu analīzes, kas veikta, izmantojot 2010. gada 7. jūlijā apkopotos datus (31,4 mēnešu novērošanas dati), norādīja, ka lenalidomīds par 48% samazināja slimības progresēšanas vai nāves risku (RA=0,52; 95% TI 0,41; 0,66; p < 0,001). Kopējās PFS mediāna bija 40,1 mēneši (95% TI 35,7; 42,4) lenalidomīda grupā un 22,8 mēneši (95% TI 20,7; 27,4) placebo grupā.

PFS ieguvums bija mazāks pacientu ar pilnīgu atbildes reakciju apakšgrupā nekā pacientu, kuri nesasniedza pilnīgu atbildes reakciju apakšgrupā.

Pētījuma jaunākās PFS analīzes rezultāti, izmantojot 2016. gada 1. februārī apkopotos datus (96,7 mēnešu novērošanas dati), joprojām liecina par PFS uzlabošanos: RA=0,57 (95% TI 0,47; 0,68; p < 0,001). Kopējās PFS mediāna bija 44,4 mēneši (39,6; 52,0) lenalidomīda grupā un 23,8 mēneši (95% TI 21,2; 27,3) placebo grupā. PFS2 datos novērotā RA bija 0,80 (95% TI 0,66; 0,98; p=0,026) lenalidomīda grupā, salīdzinot ar placebo grupu. Kopējās PFS2 mediāna bija 69,9 mēneši (95% TI 58,1; 80,0) lenalidomīda grupā un 58,4 mēneši (95% TI 51,1; 65,0) placebo grupā. OS datos novērotā RA bija 0,90: (95% TI 0,72; 1,13; p=0,355) lenalidomīda grupā, salīdzinot ar placebo grupu. Kopējās dzīvildzes mediāna bija 105,9 mēneši (95% TI 88,8; NE) lenalidomīda grupā un 88,1 mēneši (95% TI 80,7; 108,4) placebo grupā.

Lenalidomīds kombinācijā ar deksametazonu pacientiem, kuriem nav piemērota cilmes šūnu transplantācija

Lenalidomīda drošums un efektivitāte tika novērtēta III fāzes daudzcentru, randomizētā, atklātā, 3 grupu pētījumā (MM‑020) pacientiem, kuri bija vismaz 65 gadus veci vai vecāki, vai, ja jaunāki par 65 gadiem, tad nekandidēja uz cilmes šūnu transplantāciju, jo bija atteikušies no cilmes šūnu transplantācijas vai arī cilmes šūnu transplantācija pacientam nebija pieejama izmaksu vai citu iemeslu dēļ. Pētījumā (MM‑020) salīdzināja lenalidomīdu un deksametazonu (Rd), ko lietoja 2 dažādus laika periodus (t. i., līdz slimības progresēšanai [grupa Rd] vai līdz astoņpadsmit 28 dienu cikliem [72 nedēļas, grupa Rd18]), ar melfalānu, prednizonu un talidomīdu (MPT), ko lietoja ne ilgāk par divpadsmit 42 dienu cikliem (72 nedēļas). Pacienti tika randomizēti (1:1:1) 1 no 3 pētījuma grupām. Pacienti tika stratificēti randomizācijas brīdī atbilstoši viņu vecumam (≤75 pret >75 gadiem), stadijai (ISS I un II stadija, salīdzinot ar III stadiju) un valstij.

Pacienti Rd un Rd18 grupās lietoja lenalidomīdu 25 mg vienu reizi dienā no 1. līdz 21. dienai 28 dienu ciklos atbilstoši protokola grupai. 40 mg deksametazona lietoja vienu reizi dienā katra 28 dienu cikla 1., 8., 15. un 22. dienā. Sākotnējā deva un shēma Rd un Rd18 tika pielāgota atbilstoši vecumam un nieru darbībai (skatīt 4.2. apakšpunktu). > 75 gadus veci pacienti saņēma 20 mg deksametazona vienu reizi dienā katra 28 dienu cikla 1., 8., 15. un 22. dienā. Visi pacienti pētījuma laikā profilaktiski saņēma antikoagulantus (mazas molekulārās masas heparīnu, varfarīnu, heparīnu, aspirīnu mazā devā).

Pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS). Pavisam pētījumā tika iekļauti 1623 pacienti, no kuriem 535 pacienti tika randomizēti Rd, 541 pacients tika randomizēts Rd18, un 547 pacienti tika randomizēti MPT. Pacientu demogrāfiskie un ar slimību saistītie sākotnējie rādītāji bija līdzsvaroti visās 3 pētījuma grupās. Kopumā pētījuma dalībniekiem bija progresējoša slimība: 41% visu dalībnieku bija ISS III stadija, 9% bija smaga nieru mazspēja (kreatinīna klīrenss [CL_cr] <30 ml/min). Vecuma mediāna 3 grupās bija 73 gadi.

Atjauninātajā PFS, PFS2 un OS analīzē, izmantojot 2014. gada 3. martā apkopotos datus, kurā novērošanas ilguma mediāna visiem dzīvajiem pētījuma dalībniekiem bija 45,5 mēneši; iegūtie rezultāti ir norādīti 7. tabulā.

7. tabula. Vispārējo efektivitātes datu kopsavilkums

Rd

(N = 535)

Rd18

(N = 541)

MPT

(N = 547)

Pētnieka novērtētā PFS (mēneši)

PFS ilguma mediāna^a, mēneši (95% TI)^b

26,0 (20,7; 29,7)

21,0 (19,7; 22,4)

21,9 (19,8; 23,9)

RA [95% TI]c; p‑vērtība^d

Rd, salīdzinot ar MPT

0,69 (0,59; 0,80); <0,001

Rd, salīdzinot ar Rd18

0,71 (0,61; 0,83); <0,001

Rd18, salīdzinot ar MPT

0,99 (0,86; 1,14); 0,866

PFS2^e − (mēneši)

PFS2 ilguma mediāna^a, mēneši (95% TI)^b

42,9 (38,1; 47,4)

40,0 (36,2; 44,2)

35,0 (30,4; 37,8)

RA [95% TI]^c; p‑vērtība^d

Rd, salīdzinot ar MPT

0,74 (0,63; 0,86); <0,001

Rd, salīdzinot ar Rd18

0,92 (0,78; 1,08); 0,316

Rd18, salīdzinot ar MPT

0,80 (0,69; 0,93); 0,004

Kopējā dzīvildze (mēneši)

OS ilguma mediāna^a , mēneši (95% TI)^b

58,9 (56,0; NE)

56,7 (50,1; NE)

48,5 (44,2; 52,0)

RA [95% TI]^c; p-vērtība^d

Rd, salīdzinot ar MPT

0,75 (0,62; 0,90); 0,002

Rd, salīdzinot ar Rd18

0,91 (0,75; 1,09); 0,305

Rd18, salīdzinot ar MPT

0,83 (0,69; 0,99); 0,034

Novērošana (mēneši)

Mediāna^f (min., maks.): visi pacienti

40,8 (0,0; 65,9)

40,1 (0,4; 65,7)

38,7 (0,0; 64,2)

Mielomas atbildes reakcija^g n (%)

CR

81 (15,1)

77 (14,2)

51 (9,3)

VGPR

152 (28,4)

154 (28,5)

103 (18,8)

PR

169 (31,6)

166 (30,7)

187 (34,2)

Kopējā atbildes reakcija: CR, VGPR vai PR

402 (75,1)

397 (73,4)

341 (62,3)

Atbildes reakcijas ilgums (mēneši)^h

Mediāna^a (95% TI)^b

35,0 (27,9; 43,4)

22,1 (20,3; 24,0)

22,3 (20,2; 24,9)

AMT=antimielomas terapija; TI=ticamības intervāls; CR=pilnīga atbildes reakcija; d= deksametazons mazā devā; RA=riska attiecība; IMWG=International Myeloma Working Group (Starptautiskā mielomas darba grupa); IRAC=Independent Response Adjudication Committee (Starptautiskā atbildes reakcijas arbitrāžas komiteja); M=melfalāns; maks.=maksimālais; min.=minimālais; NE=nav novērtējams; OS=kopējā dzīvildze; P=prednizons; PFS=dzīvildze bez slimības progresēšanas; PR=daļēja atbildes reakcija; R=lenalidomīds; Rd=Rd ievadīts līdz dokumentētai slimības progresēšanai; Rd18=Rd ievadīts ≥18 cikliem; SE=standartkļūda; T=talidomīds; VGPR=ļoti laba daļēja atbildes reakcija.

^a Mediāna pamatojas uz Kaplana–Meijera aprēķinu.

^b Mediānas 95% TI.

^c Pamatojas uz Koksa proporcionālā riska modeli, kurā tiek salīdzinātas riska funkcijas, kas ir saistītas ar norādītajām ārstēšanas grupām.

^d p vērtība pamatojas uz norādīto ārstēšanas grupu Kaplana–Meijera līkņu atšķirību nestratificētu log rank testu.

^e Pētnieciskais mērķa kritērijs (PFS2).

^f Mediāna ir vienfaktoru statistisks aprēķins, kas nav koriģēts pēc datu cenzēšanas.

^g Labākais iepriekš noteiktās atbildes reakcijas novērtējums pētījuma ārstēšanas fāzē (katrai atbildes reakcijas kategorijas definīcijai, datu apkopošanas datums = 2013. gada 24. maijs).

^h Dati apkopoti 2013. gada 24. maijā.

Lenalidomīds kombinācijā ar melfalānu un prednizonu, kam seko uzturošā terapija pacientiem, kuri nav piemēroti transplantācijai

Lenalidomīda drošums un efektivitāte tika novērtēti III fāzes, daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3 grupu pētījumā (MM‑015) pacientiem, kuru vecums bija 65 gadi un vecākiem, un kreatinīna līmenis <2,5 mg/dl. Pētījumā lenalidomīdu kombinācijā ar melfalānu un prednizonu (MPR), ar uzturošo lenalidomīda terapiju vai bez tās, līdz slimības progresēšanai salīdzināja ar maksimāli 9 cikliem melfalāna ar prednizonu. Pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1:1 vienā no 3 ārstēšanas grupām. Pacienti tika stratificēti randomizācijas laikā pēc vecuma (≤75, salīdzinot ar >75 gadiem) un stadijas (ISS; I un II stadija, salīdzinot ar III stadiju).

Šajā pētījumā tika pētīta MPR kombinētās terapijas (0,18 mg/kg melfalāna iekšķīgi no 1. līdz 4. dienai atkārtotos 28 dienu ciklos; 2 mg/kg prednizona iekšķīgi no 1.‑ 4. dienai atkārtotos 28 dienu ciklos; un 10 mg lenalidomīda/dienā iekšķīgi no 1.‑21. dienai atkārtotos 28 dienu ciklos) izmantošana indukcijas terapijā līdz 9 cikliem. Pacienti, kuri pabeidza 9 ciklus vai kuri nespēja pabeigt 9 ciklus nepanesamības dēļ, turpināja uzturošo terapiju, sākot ar 10 mg lenalidomīda iekšķīgi no 1.‑21. dienai atkārtotos 28 dienu ciklos līdz slimības progresēšanai.

Pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS). Pavisam pētījumā tikai iekļauti 459 pacienti, no tiem 152 pacienti tika randomizēti MPR+R, 153 pacienti tika randomizēti MPR+p un 154 pacienti tika randomizēti MPp+p. Pacientu demogrāfiskie un ar slimību saistītie sākotnējie rādītāji bija līdzsvaroti visās 3 pētījuma grupās; zīmīgi, ka aptuveni 50% katrā grupā iekļauto pacientu bija šādi rādītāji – ISS III stadija un kreatinīna klīrenss < 60 ml/min. Vecuma mediāna bija 71 MPR+R un MPR+p grupās un 72 MPp+p grupā.

PFS, PFS2, OS analīzē, kuras datus apkopoja 2013 gada aprīlī, un kurā novērošanas ilguma mediāna visiem dzīvajiem pētījuma dalībniekiem bija 62,4 mēneši, iegūtie rezultāti ir norādīti 8. tabulā.

8. tabula. Vispārējo efektivitātes datu kopsavilkums

MPR+R

(N = 152)

MPR+p

(N = 153)

MPp +p

(N = 154)

Pētnieka novērtētā PFS (mēneši)

PFS ilguma mediānaª, mēneši [95% TI]

27,4 (21,3; 35,0)

14,3 (13,2; 15,7)

13,1 (12,0; 14,8)

RA [95% TI]; p‑vērtība

MPR+R, salīdzinot ar MPp+p

0,37 (0,27; 0,50); <0,001

MPR+R, salīdzinot ar MPR+p

0,47 (0,35; 0,65); <0,001

MPR+p, salīdzinot ar MPp +p

0,78 (0,60; 1,01); 0,059

PFS2 − (mēneši)^¤

PFS2 laika mediāna^a, mēneši (95% TI)

39,7 (29,2; 48,4)

27,8 (23,1; 33,1)

28,8 (24,3; 33,8)

RA [95% TI]; p‑vērtība

MPR+R, salīdzinot ar MPp+p

0,70 (0,54; 0,92); 0,009

MPR+R, salīdzinot ar MPR+p

0,77 (0,59; 1,02); 0,065

MPR+p, salīdzinot ar MPp +p

0,92 (0,71; 1,19); 0,051

Kopējā dzīvildze (mēneši)

OS ilguma mediānaª, mēneši (95% TI)

55,9 (49,1; 67,5)

51,9 (43,1; 60,6)

53,9 (47,3; 64,2)

RA [95% TI] p‑vērtība

MPR+R, salīdzinot ar MPp+p

0,95 (0,70; 1,29); 0,736

MPR+R, salīdzinot ar MPR+p

0,88 (0,65; 1,20); 0,43

MPR+p, salīdzinot ar MPp +p

1,07 (0,79; 1,45); 0,67

Novērošana (mēneši)

Mediāna (min., maks): visi pacienti

48,4 (0,8; 73,8)

46,3 (0,5; 71,9)

50,4 (0,5; 73,3)

Pētnieka novērtētā mielomas atbildes reakcija n (%)

CR

30 (19,7)

17 (11,1)

9 (5,8)

PR

90 (59,2)

99 ( 64,7)

75 (48,7)

Stabila slimības gaita (SD)

24 (15,8)

31 (20,3)

63 (40,9)

Atbildes reakcija nav novērtējama (NE)

8 (5,3)

4 (2,6)

7 (4,5)

Pētnieka novērtētais mielomas atbildes reakcijas ilgums (CR+PR) - (mēneši)

Mediāna^a (95% TI)

26,5 (19,4; 35,8)

12,4 (11,2; 13,9)

12,0 (9,4; 14,5)

TI=ticamības intervāls; CR=pilnīga atbildes reakcija; RA=riska attiecība; M=melfalāns NE=nav novērtējams; OS=kopējā dzīvildze; p=placebo; P=prednizons; PD=progresējoša slimība; PR=daļēja atbildes reakcija; R=lenalidomīds; SD=stabila slimība; VGPR=ļoti laba daļēja atbildes reakcija.

^a Mediānu pamato ar Kaplana-Meijera aprēķinu.

PFS2 (pētnieciskais mērķa kritērijs) tika definēts visiem pacientiem (ITT) kā laiks no randomizācijas līdz 3. izvēles antimielomas terapijas (AMT) uzsākšanai vai visu randomizēto pacientu nāvei.

Pirmo reizi diagnosticētas multiplās mielomas atbalstoši pētījumi

Atklāts, randomizēts daudzcentru III fāzes pētījums (ECOG E4A03) tika veikts 445 pacientiem ar pirmo reizi diagnosticētu multiplo mielomu; 222 pacienti tika randomizēti lenalidomīda/mazu devu deksametazona grupā, bet 223 pacienti tika randomizēti lenalidomīda/standarta devu deksametazona grupā. Lenalidomīda/standarta devu deksametazona grupā randomizētie pacienti dienā saņēma 25 mg lenalidomīda no 1. līdz 21. dienai katrā 28 dienu ciklā un 40 mg deksametazona dienā pirmo četru 28 dienu ciklu 1. līdz 4., 9. līdz 12. un 17. līdz 20. dienā. Lenalidomīda/mazu devu deksametazona grupā randomizētie pacienti dienā saņēma 25 mg lenalidomīda no 1. līdz 21. dienai katrā 28 dienu ciklā un mazu devu deksametazonu 40 mg dienā katra 28 dienu cikla 1., 8., 15. un 22. dienā. Lenalidomīda/mazu devu deksametazona grupā 20 pacienti (9,1%) vismaz vienu reizi pārtrauca devu lietošanu, salīdzinot ar 65 pacientiem (29,3%) lenalidomīda/standarta devu deksametazona grupā.

Post‑hoc analīzē pacientu populācijā ar nesen diagnosticētu multiplo mielomu un novērošanas laika mediānu līdz 72,3 nedēļām mazāku mirstību novēroja lenalidomīda/mazu devu deksametazona grupā – 6,8% (15/220), salīdzinot ar lenalidomīda/standarta devu deksametazona grupu – 19,3% (43/223).

Tomēr ilgākā novērošanas periodā kopējās dzīvildzes atšķirībai par labu lenalidomīdam/mazu devu deksametazonam ir tendence samazināties.

Vismaz vienu reizi iepriekš ārstēta multiplā mieloma

Lenalidomīda efektivitāte un drošums tika novērtēti divos III fāzes daudzcentru, randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos, paralēlo grupu kontrolētos pētījumos (MM‑009 un MM‑010), salīdzinot lenalidomīda un deksametazona terapijas iedarbību ar deksametazona monoterapijas lietošanu iepriekš ārstētiem multiplās mielomas pacientiem. No 353 pacientiem MM‑009 un MM‑010 pētījumos, kuri saņēma lenalidomīdu/deksametazonu, 45,6% bija 65 gadus veci vai vecāki. No 704 pacientiem, kuri tika novērtēti MM‑009 un MM‑010 pētījumos, 44,6% bija 65 gadus veci vai vecāki.

Abos pētījumos pacienti lenalidomīda/deksametazona (len/deks) grupā lietoja 25 mg lenalidomīda iekšķīgi vienu reizi dienā no 1. līdz 21. dienai un atbilstošu placebo kapsulu vienu reizi dienā no 22. līdz 28. dienai katrā 28 dienu ciklā. Pacienti placebo/deksametazona (placebo/deks) grupā lietoja 1 placebo kapsulu no 1. līdz 28. dienai katrā 28 dienu ciklā. Pacienti abās ārstēšanas grupās saņēma 40 mg deksametazona iekšķīgi vienu reizi dienā no 1. līdz 4., no 9. līdz 12., un no 17. līdz 20. dienai katrā 28 dienu ciklā pirmajos 4 terapijas ciklos. Pēc pirmajiem 4 terapijas cikliem deksametazona deva tika samazināta līdz 40 mg iekšķīgi vienu reizi dienā no 1. līdz 4. dienai katrā 28 dienu ciklā. Abos pētījumos ārstēšana tika turpināta līdz slimības progresēšanai. Abos pētījumos tika pieļauta devas pielāgošana, pamatojoties uz klīnisko un laboratorisko atradi.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs abos pētījumos bija laiks līdz slimības progresēšanai (Time To Progression – TTP). Kopumā tika novērtēti 353 pacienti MM‑009 pētījumā (177 pacienti len/deks grupā un 176 placebo/deks grupā), un kopumā 351 pacients tika novērtēts MM‑010 pētījumā (176 len/deks grupā un 175 placebo/deks grupā).

Abos pētījumos sākotnējais demogrāfiskais un ar slimību saistītais raksturojums len/deks un placebo/deks grupās bija salīdzināms. Abās pacientu grupās vecuma mediāna bija 63 gadi ar aptuveni vienādu vīriešu un sieviešu skaita attiecību. ECOG (Eastern Cooperatitve Oncology Group) funkcionālais stāvoklis abās grupās bija līdzīgs, tāpat arī iepriekšējās ārstēšanas veids un skaits.

Iepriekš plānotās starpposmu analīzes abos pētījumos liecināja, ka len/deks terapija bija statistiski nozīmīgi pārāka (p<0,00001), salīdzinot ar tikai deksametazona lietošanu, vērtējot pēc primārā efektivitātes mērķa kritērija, TTP (novērošanas ilguma mediāna 98,0 nedēļas). Abos pētījumos pilnīgas atbildes reakcijas un vispārējas atbildes reakcijas rādītāji len/deks grupā arī bija nozīmīgi augstāki nekā placebo/deks grupā. Šo analīžu rezultāti pamatoja dubultmaskētā principa atcelšanu abos pētījumos, lai ļautu pacientiem placebo/deks grupā saņemt ārstēšanu, lietojot len/deks kombināciju.

Pagarinātas novērošanas efektivitātes kontroles analīzi veica pēc novērošanas perioda mediānas 130,7 nedēļas. 9. tabulā ir apkopoti novērošanas efektivitātes rezultāti, apvienoto MM-009 un MM-010 pētījumu dati.

Šajā apvienotajā pagarinātas novērošanas datu analīzē TTP mediāna pacientiem, kuri saņēma len/deks (n=353), bija 60,1 nedēļa (95% TI: 44,3; 73,1), salīdzinot ar 20,1 nedēļu (95% TI: 17,7; 20,3) pacientiem, kuri saņēma placebo/deks (n=351). Dzīvildzes bez slimības progresēšanas (Progression Free Survival) mediāna pacientiem, kuri saņēma len/deks, bija 48,1 nedēļa (95% TI: 36,4; 62,1), salīdzinot ar 20,0 nedēļām (95% TI: 16,1; 20,1) pacientiem, kuri saņēma placebo/deks. Ārstēšanas ilguma mediāna bija 44,0 nedēļas (min.: 0,1; maks.: 254,9) len/deks lietotājiem un 23,1 nedēļa (min.: 0,3, maks.: 238,1) placebo/deks lietotājiem. Pilnīgas atbildes reakcijas (Complete Response – CR), daļējas atbildes reakcijas (Partial Response – PR) un vispārējās atbildes reakcijas (CR+PR) rādītāji len/deks grupā joprojām bija nozīmīgi augstāki nekā placebo/deks grupā abos pētījumos. Apkopojot abu pētījumu pagarinātās novērošanas datus, kopējās dzīvildzes mediāna pacientiem, kuri saņēma len/deks, bija 164,3 nedēļas (95% TI: 145,1; 192,6), salīdzinot ar 136,4 nedēļām (95% TI: 113,1; 161,7) pacientiem, kuri saņēma placebo/deks. Neskatoties uz faktu, ka 170 no 351 pacienta, kuri sākotnēji bija randomizēti placebo/deks grupā, slimībai progresējot vai pēc pētījuma dubultmaskētā principa atcelšanas saņēma lenalidomīdu, abu pētījumu datu kopējās dzīvildzes analīze liecināja par statistiski nozīmīgu dzīvildzes priekšrocību len/deks grupā, salīdzinot ar placebo/deks grupu (RA=0, 833; 95% TI=[0,687; 1,009], p=0,045).

9. tabula. Pagarinātas novērošanas efektivitātes analīžu kopsavilkums – apvienotie MM‑009 un MM‑010 pētījumi (datu apkopošanas datumi attiecīgi 2008. gada 23. jūlijs un 2008. gada 2. marts)

Mērķa kritērijs

len/dex

(N=353)

placebo/dex(N=351)

Laiks līdz notikumam

RA [95% TI], p-vērtība^a

Laiks līdz slimības progresēšanai,

Mediāna [95% TI], nedēļas

60,1 [44,3;

73,1]

20,1 [17,7; 20,3]

0,350 [0,287; 0,426], p < 0,001

Dzīvildze bez slimības progresēšanas,

Mediāna [95% TI], nedēļas

48,1

[36,4; 62,1]

20,0 [16,1; 20,1]

0,393 [0,326; 0,473], p < 0,001

Kopējā dzīvildze

Mediāna [95% TI], nedēļas

1 gada kopējā dzīvildze

164,3 [145,1;

192,6]

82%

136,4 [113,1; 161,7]

75%

0,833 [0,687; 1,009], p = 0,045

Atbildes reakcijas rādītājs

Izredžu attiecība [95% TI],

p-vērtība^b

Vispārējā atbildes reakcija [n,%]

212 (60,1)

75 (21,4)

5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001

Pilna atbildes reakcija [n,%]

58 (16,4)

11 (3,1)

6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001

^a Divpusējais log‑rank tests, kas salīdzina abu terapijas grupu dzīvildzes līknes.

^b Divpusējais secības koriģētais hī kvadrāta tests.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus lenalidomīdam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās multiplās mielomas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Lenalidomīdam ir asimetrisks oglekļa atoms, un tāpēc tas var pastāvēt optiski aktīvās formās S(-) un R(+). Lenalidomīds tiek ražots kā racēmisks maisījums. Lenalidomīds parasti labāk šķīst organiskos šķīdinātājos, tomēr vislabākā šķīdība ir 0,1 N HCl buferšķīdumā.

Uzsūkšanās

Lenalidomīds veseliem brīvprātīgajiem pēc iekšķīgas lietošanas tukšā dūšā uzsūcas ātri, maksimālo koncentrāciju plazmā sasniedzot laika posmā no 0,5 līdz 2 stundām pēc devas lietošanas. Pacientiem, kā arī veseliem brīvprātīgajiem maksimālā koncentrācija (C_max) un laukums zem koncentrācijas laika līknes (Area‑Under-the‑Curve – AUC) palielinās proporcionāli, palielinot devu. Atkārtotu devu lietošana neizraisa ievērojamu zāļu uzkrāšanos. Plazmā relatīvā lenalidomīda S un R enantiomēru iedarbība ir attiecīgi aptuveni 56% un 44%.

Lietošana vienlaicīgi ar ēdienu, kam ir augsts tauku un augsts kaloriju saturs, veseliem brīvprātīgajiem samazina uzsūkšanās pakāpi, kā rezultātā apmēram par 20% samazinās laukums zem koncentrācijas– laika līknes (AUC) un par 50% pazeminās C_max plazmā. Tomēr multiplās mielomas galvenajos reģistrācijas pētījumos, kur tika noteikta lenalidomīda efektivitāte un drošums, zāles tika lietotas neatkarīgi no ēdienreizēm. Tādēļ lenalidomīdu var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

Izkliede

In vitro (¹⁴C)‑lenalidomīda saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām bija zema, ar vidējo olbaltumvielu saistīšanos plazmā 23% un 29% attiecīgi multiplās mielomas pacientiem un veseliem brīvprātīgajiem.

Pēc lietošanas 25 mg/dienā lietošanas lenalidomīds ir konstatējams cilvēka spermā (< 0,01% devas), un zāles nav nosakāmas vesela cilvēka spermā 3 dienas pēc vielas lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Biotransformācija un eliminācija

Cilvēku in vitro metabolisma pētījumu rezultāti liecina, ka lenalidomīds netiek metabolizēts ar citohroma P450 enzīmu starpniecību, kas liecina, ka lenalidomīda lietošana kopā ar zālēm, kas inhibē citohroma P450 enzīmus, cilvēkiem, visticamāk, neizraisīs metabolisku zāļu mijiedarbību. In vitro pētījumi liecina, ka lenalidomīdam nav inhibējošas ietekmes uz CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A vai UGT1A1. Tāpēc maz ticams, ka lenalidomīds, ja to lieto kopā ar šo enzīmu substrātiem, varētu izraisīt klīniski nozīmīgu zāļu mijiedarbību.

In vitro pētījumi liecina, ka lenalidomīds nav cilvēka krūts vēža rezistences olbaltumvielas (Breast Cancer Resistance Protein – BCRP), ar multirezistenci saistītās olbaltumvielas (Multidrug Resistance Protein – MRP) transportolbaltumvielu MRP1, MRP2 vai MRP3, organisko anjonu transportproteīnu (Organic Anion Transporters – OAT) OAT1 un OAT3, organiskos anjonus transportējošā polipeptīda 1B1 (Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1 – OATP1B1), organisko katjonu transportolbaltumvielu (Organic Cation Transporters – OCT) OCT1 un OCT2, vairāku zāļu un toksīnu izspiešanas olbaltumvielas (Multidrug And Toxin Extrusion Protein – MATE) MATE1 un jaunu organisko katjonu transportolbaltumvielu (Organic Cation Transporters Novel – OCTN) OCTN1 un OCTN2 substrāts.

In vitro pētījumi liecina, ka lenalidomīdam nav inhibējošas ietekmes uz cilvēka žults sāļu eksporta sūkni (Bile Salt Export Pump – BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 un OCT2.

Lielākā daļa lenalidomīda izdalās ar urīnu. Pacientiem ar normālu nieru darbību izdalīšanās caur nierēm kopējais klīrenss bija 90%, un 4% lenalidomīda tika izvadīti ar fēcēm.

Lenalidomīds tiek slikti metabolizēts, jo 82% devas neizmainītā veidā tiek izvadīta ar urīnu. Hidroksi‑lenalidomīds un N‑acetil‑lenalidomīds veido attiecīgi 4,59% un 1,83% no izvadītās devas. Lenalidomīda nieru klīrenss pārsniedz glomerulārās filtrācijas ātrumu, tāpēc tiek mazāk aktīvi izdalīts līdz zināmam apjomam.

Lietojot devas no 5 līdz 25 mg/dienā, veseliem brīvprātīgajiem plazmas eliminācijas pusperiods ir apmēram 3 stundas, bet pacientiem ar multiplo mielomu tas ir no 3 līdz 5 stundām.

Gados vecāki cilvēki

Īpaši klīniskie pētījumi lenalidomīda farmakokinētikas novērtēšanai gados vecākiem cilvēkiem nav veikti. Populācijas farmakokinētikas analīzēs iekļāva pacientus vecumā no 39 līdz 85 gadiem, un tās liecina, ka vecums neietekmē lenalidomīda klīrensu (iedarbības laiku plazmā). Tā kā gados vecākiem cilvēkiem biežāk ir iespējami nieru darbības traucējumi, rūpīgi jāizvēlas deva un būtu vēlams kontrolēt nieru darbību.

Nieru darbības traucējumi

Lenalidomīda farmakokinētika tika pētīta pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kas nav radušies ne ar ļaundabīgu slimību saistīta stāvokļa dēļ. Šajā pētījumā nieru darbības klasificēšanai izmantoja divas metodes: urīna kreatinīna klīrensu, kas tika mērīts 24 stundu laikā un kreatinīna klīrensa aprēķināšanu pēc Kokrofta‑Golta formulas. Iegūtie rezultāti liecina, ka pavājinoties nieru darbībai (< 50 ml/min), kopējais lenalidomīda klīrenss samazinās proporcionāli, izraisot AUC palielināšanos. Pētāmām personām ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, smagiem nieru darbības traucējumiem un nieru slimību terminālā stadijā AUC palielinājās attiecīgi apmēram 2,5, 4 un 5 reizes, salīdzinot ar grupu, kurā ietilpa pētāmās personas ar normālu nieru darbību un pētāmās personas ar viegliem nieru darbības traucējumiem. Lenalidomīda eliminācijas pusperiods pagarinājās no aptuveni 3,5 stundām pētāmām personām ar kreatinīna klīrensu > 50 ml/min līdz vairāk nekā 9 stundām pētāmām personām ar nieru darbības traucējumiem < 50 ml/min. Tomēr nieru darbības traucējumi neizmainīja lenalidomīda uzsūkšanos pēc iekšķīgas lietošanas. C_max bija līdzīga veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Apmēram 30% zāļu no organisma tika izvadīti vienā 4 stundu ilgā dialīzes seansā. Ieteicamā devas pielāgošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir aprakstīta 4.2 apakšpunktā.

Aknu darbības traucējumi

Populācijas farmakokinētikas analīzēs iekļāva pacientus ar viegliem aknu darbības traucējumiem (N=16, kopējo bilirubīnu no >1 līdz ≤1,5xNAR vai ASAT >NAR), un tās liecina, ka viegli aknu darbības traucējumi neietekmē lenalidomīda klīrensu (iedarbības laiku plazmā). Dati par pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem nav pieejami.

Citi būtiski faktori

Populācijas farmakokinētikas analīzes liecina, ka pieaugušiem pacientiem ķermeņa masai (33‑135 kg), dzimumam, rasei un hematoloģiskās ļaundabīgās slimības veidam nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz lenalidomīda klīrensu.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Embrija/augļa attīstības pētījumu veica ar pērtiķiem, lietojot lenalidomīdu devās no 0,5 līdz 4 mg/kg/dienā. Šajā pētījumā iegūtie dati liecina, ka lenalidomīds izraisa ārējas patoloģijas, tai skaitā anālās atveres atrēziju, kā arī augšējo un apakšējo ekstremitāšu patoloģijas (izliektas, saīsinātas un nepareizi veidotas ekstremitātes, kā arī ekstremitāšu rotācijas traucējums un/vai ekstremitāšu daļu iztrūkums, pirkstu trūkums un/vai lieki pirksti) tiem pērtiķu pēcnācējiem, kuru mātītes grūsnības laikā saņēma aktīvo vielu.

Atsevišķiem augļiem tika konstatēta daudzveidīga iedarbība uz iekšējiem orgāniem (krāsas izmaiņas, sarkani perēkļi dažādos orgānos, neliela bezkrāsaina masa virs sirds atrioventrikulārā vārstuļa, mazs žultspūslis, nepareizi veidota diafragma).

Lenalidomīdam ir akūtas toksicitātes potenciāls; minimālās letālās devas grauzējiem pēc iekšķīgas lietošanas bija >2000 mg/kg/dienā. Atkārtota iekšķīga 75, 150 un 300 mg/kg dienā lietošana līdz 26 nedēļām žurkām izraisīja atgriezenisku ar ārstēšanu saistītu pastiprinātu nieres bļodiņas (pelvis renalis) mineralizāciju visu 3 devu gadījumā, galvenokārt sieviešu dzimuma žurkām. Uzskata, ka devu līmenis, kura gadījumā nenovēro nevēlamu ietekmi (No Observed Adverse Effect Levels – NOAEL), žurkām ir zemāks nekā 75 mg/kg dienā un tas ir apmēram 25 reizes augstāks nekā dienas deva cilvēkiem, pamatojoties uz AUC iedarbību. Atkārtota iekšķīga 4 un 6 mg/kg dienā devas lietošana pērtiķiem līdz 20 nedēļām izraisīja mirstību un nozīmīgu toksicitāti (būtisks ķermeņa masas zudums, eritrocītu un leikocītu, kā arī trombocītu skaita samazināšanās, vairāku orgānu asiņošana, kuņģa‑zarnu trakta iekaisums, limfoīdā un kaula smadzeņu atrofija). Atkārtota iekšķīga 1 un 2 mg/kg dienā lietošana pērtiķiem līdz pat 1 gadam izraisīja atgriezeniskas kaulu smadzeņu celularitātes izmaiņas, viegli izteiktu mieloīdo/eritroīdo šūnu proporcijas samazināšanos un, aizkrūts dziedzera atrofiju (thymic atrophy). Lietojot 1 mg/kg/dienā, novēroja viegli izteiktu leikocītu skaita mazināšanos, kas, pamatojoties uz AUC salīdzinājumu, atbilst apmēram tādai pašai devai cilvēkam.

In vitro (baktēriju mutācijas, cilvēka limfocītu, peļu limfomas, Sīrijas kāmja embrija šūnu transformācija) un in vivo (žurku mikrokodoliņu) mutagenitātes pētījumi neuzrādīja ar zālēm saistītu iedarbību gēnu vai hromosomu līmenī. Lenalidomīda kancerogenitātes pētījumi nav veikti.

Attīstības toksicitātes pētījumi iepriekš tika veikti ar trušiem. Šajos pētījumos trušiem iekšķīgi lietoja lenalidomīdu devās 3, 10 un 20 mg/kg dienā. Lietojot 10 un 20 mg/kg dienā, novēroja vidējās plaušu daivas trūkumu, kas bija atkarīgs no devas, un lietojot 20 mg/kg dienā novēroja nieru novietojuma patoloģijas. Kaut arī to nenovēroja mātītei toksiskā devu līmenī, to var attiecināt arī uz tiešu ietekmi. Lietojot devas 10 un 20 mg/kg dienā augļiem tika novērotas arī mīksto audu un skeleta patoloģijas.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Koloidālais silīcija dioksīds, bezūdens

Mikrokristāliskā celuloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Talks

Kapsulas apvalks

Želatīns

Titāna dioksīds (E171)

Apdrukas tinte

Šellaka

Propilēnglikols

Melnais dzelzs oksīds (E172)

Kālija hidroksīds

Koncentrēts amonija šķīdums

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

OPA/Al/PVH-Al blisteri

Iepakojuma lielumi: 21 cietā kapsula blisterī vai 21 x 1 cietās kapsulas dozējamu vienību blisterī.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Kapsulas nedrīkst atvērt vai sasmalcināt. Ja lenalidomīda pulveris nokļūst uz ādas, āda nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja lenalidomīds nokļūst uz gļotādas, tā rūpīgi jāskalo ar ūdeni.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jānodod farmaceitam drošai iznīcināšanai atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

18-0167

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2018. gada 7. novembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

06/2019

SASKAŅOTS ZVA 29-08-2019

EQ PAGE 1

Version: 2019-06-27_var001_1.2

EQ PAGE 1