Latuda

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Latuda 18,5 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur lurazidona hidrohlorīdu, kas atbilst 18,6 mg lurazidona (Lurasidone).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete)
Baltas līdz pelēkbaltas, 6 mm apvalkotas apaļas tabletes ar iespiestu ‘LA’
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Latuda ir paredzēts lietošanai šizofrēnijas ārstēšanai pieaugušajiem vecumā no 18 gadiem.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Ieteicamā sākotnējā deva ir 37 mg lurazidona vienu reizi dienā. Sākotnējā devas titrācija nav nepieciešama. Tas ir efektīvs devu robežās no 37 līdz 148 mg vienu reizi dienā. Devas palielināšana ir jāpamato ar ārsta slēdzienu un novēroto klīnisko atbildes reakciju. Maksimālā dienas deva nedrīkst pārsniegt 148 mg.
Pacientu, kam nozīmētās devas ir lielākas par 111 mg dienā un terapijas pārtraukums ir ilgāks par trim dienām, terapija jāatsāk ar vienu reizi dienā lietojamu 111 mg lielu devu, to pakāpeniski palielinot līdz optimālajai. Ja tiek lietotas jebkura cita lieluma devas, ārstēšanu var atsākt ar iepriekšējo devu, un pakāpeniska tās palielināšana nav nepieciešama.
Devas pielāgošana mijiedarbību dēļ Ir ieteicama 18,5 mg sākotnējā deva un lurazidona maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 74 mg vienu reizi dienā, lietojot kopā ar mēreniem CYP3A4 inhibitoriem. Lurazidona devas pielāgošana var būt nepieciešama, lietojot kopā ar viegliem un mēreniem CYP3A4 induktoriem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Informāciju par spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem skatīt 4.3. apakšpunktā.
Antipsihotisko zāļu nomaiņa Antipsihotiskiem līdzekļiem ir atšķirīgas farmakodinamiskās un farmakokinētiskās īpašības, tāpēc gadījumos, kad nepieciešama klīniski pamatota pāreja no viena antipsihotiskā līdzekļa uz citu, nepieciešama rūpīga ārsta uzraudzība.
Gados vecāki pacienti Ieteicamās devas gados vecākiem pacientiem ar normālu nieru darbību (CrCl ≥ 80 ml/min) ir tādas pašas kā pieaugušajiem ar normālu nieru darbību. Tomēr gados vecākiem pacientiem bieži mēdz būt traucēta nieru funkcija, tāpēc devas pielāgošana jāveic atbilstoši konkrētiem nieru darbības rādītājiem (skatīt zemāk "Nieru darbības traucējumi").
Dati par gados vecākiem cilvēkiem, kas ārstēti ar lielākām lurazidona devām, ir ierobežoti. Dati par
2

gados vecākiem cilvēkiem, kas ārstēti ar 148 mg lielām lurazidona devām, nav pieejami. Ar palielinātām lurazidona devām ārstējot ≥ 65 gadus vecus pacientus, jāievēro piesardzība.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem lurazidona deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar vidēji smagiem (kreatinīna klīrenss (CrCl) ≥ 30 un < 50 ml/min), smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL >15 un < 30 ml/min) un nieru slimību beigu stadijā (NSBS) (CrCl < 15 ml/min) ieteicamā sākotnējā deva ir 18,5 mg, un maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 74 mg vienu reizi dienā. Lurazidonu nedrīkst lietot pacientiem ar NSBS, ja vien potenciālais ieguvums nepārsniedz potenciālo risku. Ja lietots NSBS gadījumā, ieteicama klīniskā novērošana.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem lurazidona devas pielāgošana nav nepieciešama. Devu pielāgošana ir ieteicama pacientiem ar vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas). Ieteicamā sākotnējā deva ir 18,5 mg. Maksimālajai dienas devai pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nevajadzētu pārsniegt 74 mg un pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nevajadzētu pārsniegt 37 mg vienu reizi dienā.
Pediatriskā populācija Lurazidona drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Šobrīd pieejamie dati ir aprakstīti 5.1. un 5.2. apakšpunktos, bet nevar sniegt ieteikumus par devām.
Lietošanas veids
Latuda apvalkotās tabletes ir paredzētas iekšķīgai lietošanai, kas jālieto vienu reizi dienā kopā ar ēdienu. Ja tās ir lietotas bez ēdiena, paredzams, ka lurazidona iedarbība būs ievērojami zemāka, nekā tad, ja zāles tiek lietotas kopā ar ēdienu (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Latuda tabletes jānorij veselas, lai maskētu rūgto garšu. Latuda tabletes jālieto vienā un tajā pašā laikā katru dienu, lai veicinātu iedarbību.
4.3. Kontrindikācijas
- Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. - Lietošana kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, boceprevīru, klaritromicīnu,
kobicistatu, indinavīru, itrakonazolu, ketokonazolu, nefazodonu, nelfinavīru, posakonazolu, ritonavīru, sahinavīru, telaprevīru, telitromicīnu, vorikonazolu) un spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu, rifampicīnu, divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum)) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Antipsihotisko līdzekļu terapijas laikā pacienta klīniskais stāvoklis var uzlaboties pēc dažām dienām vai dažām nedēļām. Šajā periodā pacienti rūpīgi jānovēro.
Pašnāvības tieksme
Suicidāla rīcība ir raksturīga garīgām saslimšanām, un dažos gadījumos ir ziņota agrīni pēc antipsihotisko līdzekļu lietošanas uzsākšanas vai nomaiņas. Ārstējot ar antipsihotiskiem līdzekļiem augsta riska pacientus, tie rūpīgi jāuzrauga.
Parkinsona slimība
Ja ordinētas pacientiem ar Parkinsona slimību, antipsihotiskās zāles var saasināt parkinsonisma pamatsimptomus. Ordinējot lurazidonu pacientiem ar Parkinsona slimību, ārstam jāizvērtē ieguvuma
3

un riska attiecība.
Ekstrapiramidāli simptomi (EPS)
Zāles ar dopamīna receptoru antagonista īpašībām izraisa ekstrapiramidālas blakusparādības, ieskaitot rigiditāti, trīci, maskai līdzīgu seju, distonijas, siekalošanos, nošļukušu stāju un gaitas traucējumus. Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pieaugušiem pacientiem ar šizofrēniju bija palielināti EPS pēc ārstēšanas ar lurazidonu, salīdzinot ar placebo.
Tardīvā diskinēzija
Zāles ar dopamīna receptoru antagonista īpašībām izraisa tardīvo diskinēziju, kam raksturīgas ritmiskas, neapzinātas kustības, galvenokārt mēles un/vai sejas apvidū. Parādoties tardīvās diskinēzijas pazīmēm, visu antipsihotisko līdzekļu, ieskaitot lurazidonu, lietošana jāpārtrauc.
Sirds un asinsvadu slimības / QT pagarināšanās
Tāpat kā citu antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā, jāievēro piesardzība, parakstot lurazidonu pacientiem ar zināmu sirds un asinsvadu slimību, QT intervāla pagarināšanos, hipokaliēmiju ģimenes anamnēzē, un lietojot kopā ar citām zālēm, kas var pagarināt QT intervālu.
Krampji
Pacientiem ar krampjiem anamnēzē vai citiem stāvokļiem, kas var potenciāli samazināt krampju slieksni, lurazidons jālieto piesardzīgi.
Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms (ĻNS)
Lurazidona lietošanas gadījumā ziņots par ļaundabīgā neiroleptiskā sindroma rašanos, kas izpaužas ar hipertermiju, muskuļu rigiditāti, autonomo labilitāti, mainītu apziņas stāvokli un paaugstinātu kreatīnfosfokināzes līmeni serumā. Papildus var novērot tādas pazīmes kā mioglobinūriju (rabdomiolīze) un akūtu nieru mazspēju. Šādā gadījumā ir jāpārtrauc lurazidona lietošana.
Gados vecāki pacienti ar demenci
Lurazidons nav pētīts gados vecākiem pacientiem ar demenci.
Kopējā mirstība
17 kontrolētu klīnisko pētījumu meta-analīzē konstatēja, ka gados vecākiem pacientiem ar demenci, kas lietoja citus atipiskus antipsihotiskus līdzekļus, tai skaitā risperidonu, aripiprazolu, olanzapīnu un kvetiapīnu, salīdzinot ar placebo, ir paaugstināts kopējās mirstības risks.
Cerebrovaskulāri traucējumi
Randomizētos placebo kontrolētos klīniskos pētījumos demences pacientiem, kas lietoja atipiskus antipsihotiskos līdzekļus, kā risperidons, ariprizols un olanzapīns, konstatēja apmēram 3 reizes lielāku cerebrovaskulāro blakusparādību risku. Palielināta riska rašanās mehānisms nav noskaidrots. Palielinātu risku nevar izslēgt citiem antipsihotiskiem līdzekļiem vai citās pacientu grupās. Gados vecākiem pacientiem ar demenci, kuriem ir insulta risks, lurazidons jālieto piesardzīgi
Venoza trombembolija
Lietojot antipsihotiskos līdzekļus, tika ziņots par venozas trombembolijas (VTE) gadījumiem. Tā kā pacientiem, kurus ārstē ar antipsihotiskiem līdzekļiem, bieži ir novērojami iegūti VTE riska faktori, vajadzētu identificēt visus VTE riska faktorus pirms un pēc ārstēšanas ar lurazidonu un jānodrošina atbilstoša profilakse.
4

Hiperprolaktinēmija
Lurazidons paaugstina prolaktīna līmeni antagonisma ar dopamīna D2 receptoriem dēļ. Pacienti jāinformē par paaugstināta prolaktīna līmeņa pazīmēm un simptomiem, piemēram, ginekomastiju, galaktoreju, amenoreju un erektilo disfunkciju. Pacientam jāiesaka vērsties pēc medicīniskas palīdzības, ja viņiem rodas jebkādas pazīmes un simptomi.
Svara pieaugums
Svara pieaugums ir novērots atipisku antipsihotisku līdzekļu lietošanas gadījumā. Ir ieteicama klīniska svara uzraudzība.
Hiperglikēmija
Klīniskos pētījumos ar lurazidonu ziņots par retām, ar glikozi saistītām blakusparādībām, piemēram, paaugstinātu glikozes līmeni asinīs. Cukura diabēta slimniekiem un pacientiem ar cukura diabēta riska faktoriem ieteicama atbilstoša klīniska uzraudzība.
Ortostatiska hipotensija/sinkope
Lurazidons var izraisīt ortostatisku hipotensiju, iespējams, tā α1-adrenoreceptoru antagonisma dēļ. Jāapsver ortostatiskās hipotensijas pazīmju un simptomu novērošana pacientiem, kas var būt pakļauti hipotensijai.
Mijiedarbība ar greipfrūtu sulu
Lurazidona lietošanas laikā jāizvairās dzert greipfrūtu sulu (skatīt 4.5 apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Farmakodinamiskās mijiedarbības
Tā kā lurazidonam ir primāra ietekme uz centrālo nervu sistēmu, jāievēro piesardzība, ja to lieto kombinācijā ar citiem centrālas darbības līdzekļiem un alkoholu.
Ordinējot lurazidonu vienlaicīgi ar zālēm, kas pagarina QT intervālu, piemēram, IA klases antiaritmiskiem līdzekļiem (kā hinidīns, disopiramīds), III klases antiaritmiskiem līdzekļiem (kā amiodarons, sotalols), dažiem antihistamīna līdzekļiem, dažiem citiem antipsihotiskiem līdzekļiem un dažiem pretmalārijas līdzekļiem (kā meflohīns), jāievēro piesardzība.
Farmakokinētiska mijiedarbība
Lurazidona lietošana kopā ar greipfrūta sulu nav tikusi novērtēta. Greipfrūta sula inhibē CYP3A4 un var palielināt lurazidona koncentrāciju serumā. Lurazidona terapijas laikā jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas.
Citu zāļu spēja ietekmēt lurazidonu
Gan lurazidons, gan tā aktīvais metabolīts ID-14283 pastiprina farmakodinamisko iedarbību uz dopamīnerģiskajiem un serotonīnerģiskajiem receptoriem. Lurazidonu un tā aktīvo metabolītu ID-14283 galvenokārt metabolizē CYP3A4.
CYP3A4 inhibitori Lurazidons ir kontrindicēts, ja tiek lietoti spēcīgi CYP3A4 inhibitori (piemēram, boceprevīrs, klaritromicīns, kobicistats, indinavīrs, itrakonazols, ketokonazols, nefazodons, nelfinavīrs, posakonazols, ritonavīrs, sahinavīrs, telaprevīrs, telitromicīns, vorikonazols) (skatīt 4.3. apakšpunktu).
5

Lurazidona un spēcīgā CYP3A4 inhibitora ketokonazola vienlaicīga lietošana attiecīgi deviņas un sešas reizes palielināja lurazidona un tā aktīvā metabolīta ID-14283 iedarbības intensitāti.
Lurasidona un posakonazola (spēcīgs CYP3A4 inhibitors) vienlaicīga lietošana aptuveni četras-piecas reizes pastiprināja lurasidona iedarbību. Divas-trīs nedēļas pēc tam, kad tika pārtraukta vienlaicīga lietošana ar posakonazolu, tika novērota paliekoša posakonazola ietekme attiecībā uz lurasidona iedarbību.
Lurazidona lietošana kopā ar zālēm, kas mēreni inhibē CYP3A4 (piemēram, diltiazemu, eritromicīnu, flukonazolu, verapamilu) var pastiprināt lurazidona iedarbību. Aprēķināts, ka vidēji spēcīgie CYP3A4 inhibitori divas līdz piecas reizes palielinās CYP3A4 substrātu iedarbības intensitāti.
Lurazidona un vidēji spēcīgā CYP3A4 inhibitora diltiazema (tā ilgstošās darbības formas) vienlaicīga lietošana attiecīgi 2,2 un 2,4 reizes palielināja lurazidona un ID-14283 iedarbības intensitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tūlītējas darbības diltiazema formas lietošana lurazidona iedarbības intensitāti var palielināt vēl vairāk.
CYP3A4 induktori Lurazidona vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu, rifampicīnu vai asinszāles jeb Hypericum perforatum preparātiem) ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Lurazidona lietošana vienlaicīgi ar spēcīgo CYP3A4 induktoru rifampicīnu sešas reizes samazināja lurazidona iedarbības intensitāti.
Paredzams, ka lurazidona lietošana vienlaicīgi ar vājiem (piemēram, armodafinilu, amprenavīru, aprepitantu, prednizonu, rufinamīdu) vai vidēji spēcīgiem (piemēram, bosentānu, efavirenzu, etravirīnu, modafinilu, nafcilīnu) CYP3A4 induktoriem to vienlaicīgās lietošanas laikā un līdz divām nedēļām pēc lietošanas pārtraukšanas lurazidona iedarbības intensitāti samazinās mazāk nekā divas reizes.
Ja lurazidonu lieto vienlaicīgi ar vājiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A4 induktoriem, rūpīgi jākontrolē lurazidona efektivitāte, kā arī var būt jāpielāgo tā deva.
Transportsistēmas In vitro lurazidons ir P-gp un BCRP substrāts, tomēr nav zināms, cik tas ir nozīmīgi in vivo. Lurazidona lietošana vienlaicīgi ar P-gp un BCRP inhibitoriem var palielināt lurazidona iedarbības intensitāti.
Lurazidona spēja ietekmēt citas zāles
Lurazidona vienlaicīga lietošana ar midazolāmu, jutīgu CYP3A4 substrātu, izraisīja < 1,5-kārtīgu midazolāma iedarbības palielināšanos. Ieteicama novērošana vienlaicīgi lietojot lurazidonu un CYP3A4 substrātus, par kuriem zināms, ka tiem ir šaurs terapeitiskais indekss (piemēram, astemizols, terfenadīns, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, bepridils vai melnā rudzu grauda alkaloīdi [ergotamīns, dihidroergotamīns]).
Lietojot lurazidonu kopā ar digoksīnu (P-gp substrātu), nepalielinājās digoksīna iedarbība un tikai nedaudz palielinājās Cmax (1,3 –reizes) un tādējādi tiek pieņemts, ka lurazidons var tikt lietots kopā ar digoksīnu. In vitro lurazidons inhibē P-gp transportsistēmu, tādēļ nevar izslēgt klīniski nozīmīgu P-gp inhibīciju zarnu traktā. Ja vienlaicīgi tiek lietots P-gp substrāts dabigatrāna eteksilāts, var palielināties dabigatrāna koncentrācija plazmā.
In vitro lurazidons inhibē BCRP transportsistēmu, tādēļ nevar izslēgt klīniski nozīmīgu BCRP inhibīciju zarnu traktā. Ja vienlaicīgi tiek lietoti BCRP substrāti, var palielināties to koncentrācija plazmā.
6

Lurazidona lietošana kopā ar litiju norādīja, ka litijam bija klīniski neievērojama iedarbība uz lurazidona farmakokinētiku, tādēļ nav nepieciešams pielāgot lurazidona devu, ja to lieto kopā ar litiju. Lurazidons neietekmē litija koncentrāciju.
Klīnisks zāļu mijiedarbības pētījums, kurā pētīja lurazidona vienlaicīgas lietošanas efektu pacientiem, kas lietoja iekšķīgi lietojamus kontracepcijas līdzekļus, ieskaitot norgestimātu un etinilestradiolu, norādīja, ka lurazidonam nebija klīniski vai statistiski nozīmīgas ietekmes uz kontracepcijas vai dzimumhormonus saistošo globulīna (SHBG) līmeni. Tādējādi lurazidonu var lietot kopā ar iekšķīgi lietojamiem kontracepcijas līdzekļiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par lurazidona lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk nekā 300 grūtniecības iznākumi) vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami, lai novērtētu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām un pēcdzemdību attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Lurazidonu nevajadzētu lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.
Jaundzimušo pakļaušana antipsihotiskiem līdzekļiem (ieskaitot lurazidonu) trešā trimestra laikā rada blakusparādību risku, ieskaitot ekstrapiramidiālus/vai pārtraukšanas simptomus, kas pēc piedzimšanas var atšķirties pēc smaguma un ilguma. Ir bijuši ziņojumi par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību, respiratoro distresu vai barošanas traucējumiem. Tādēļ jaundzimušos rūpīgi jāuzrauga.
Barošana ar krūti
Lurazidons izdalījās žurku mātīšu pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav zināms, vai lurazidons vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Barošanu ar krūti sievietēm, kas lieto lurazidonu, vajadzētu apsvērt tikai tad, ja ārstēšanas potenciālais ieguvums attaisno potenciālo risku bērnam.
Fertilitāte
Pētījumi ar dzīvniekiem ir uzrādījuši dažādu ietekmi uz fertilitāti, galvenokārt saistībā ar prolaktīna palielināšanos, kas netiek atzīti par nozīmīgiem attiecībā uz cilvēku reprodukciju (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Lurazidonam ir maza ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jābrīdina, ka nedrīkst apkalpot bīstamus mehānismus, tostarp transportlīdzekļus, kamēr nav pārliecības, ka lurazidons viņus neietekmē nevēlami (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Lurazidona drošums ir ticis izvērtēts ar 18,5–148 mg devām klīniskos pētījumos pacientiem ar šizofrēniju, kas tika ārstēti līdz pat 52 nedēļām, un pēcreģistrācijas periodā. Visbiežāk ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām (≥ 10%): akatīzija un miegainība, kas bija saistītas ar devām līdz 111 mg dienā.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Nevēlamas blakusparādības (NBP), pamatojoties uz apkopotajiem datiem, ir uzrādītas atbilstoši
7

orgānu sistēmām un vēlamajam terminam, ir uzskaitītas zemāk. Klīnisko izmēģinājumu laikā ziņoto NBP gadījumi ir sakārtoti tabulā pēc biežuma kategorijām. Tiek pielietoti sekojošie termini un biežumi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10,000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula.

Orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži Bieži

Retāk Nazofaringīts

Hipersensitivitāte

Reti

Biežums nav

zināms

Eozinofīlija

Leikopēnija**** Neitropēnija**** Anēmija****

Vielmaiņas un uztures traucējumi
Psihiskie traucējumi

Palielināts svars
Bezmiegs Uzbudinājums Trauksme Nemiers

Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi

Akatīzija Miegainība *

Parkinsonisms** Reibonis Distonija*** Diskinēzija

Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Samazināta ēstgriba Paaugstināts glikozes līmenis asinīs Hiponatriēmija Nakts murgi Katalepsija
Letarģija Dizartrija Tardīvā diskinēzija
Neskaidra redze

Ļaundabīgais neiroleptiskai s sindroms (ĻNS)

Suicidālā uzvedība**** Panikas lēkme**** Miega traucējumi**** Krampji****

Vertigo****

Tahikardija
Hipertensija Hipotensija Ortostatiska hipotensija Karstuma viļņi Paaugstināts asinsspiediens

Stenokardija**** Pirmās pakāpes AV blokāde**** Bradikardija****

8

Orgānu sistēmu klasifikācija Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Biežums nav

zināms

Slikta dūša Vemšana Dispepsija Siekalu dziedzeru hipersekrēcija Mutes sausums Sāpes vēdera augšdaļā Nepatīkama sajūta kuņģī

Vēdera pūšanās
Paaugstināta alanīnaminotransferā ze

Caureja**** Disfāgija**** Gastrīts****

Izsitumi Nieze

Hiperhidroze

Angioedēma

StīvensaDžonsona sindroms

Skeleta-muskuļ u un saistaudu sistēmas bojājumi
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Skeleta muskuļu stīvums Paaugstināts kreatīnfosfokināze s līmenis asinīs
Paaugstināts kreatinīna līmenis serumā

Locītavu stīvums Mialģija Sāpes kaklā Sāpes mugurā
Dizūrija

Rabdomiolīz e
Nieru mazspēja****

Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

Zāļu pārtraukšanas sindroms jaundzimušajiem (skatīt 4.6)

Reproduktīvās

Palielināts prolaktīna

Krūšu

sistēmas

līmenis

palielināšanās***

traucējumi un

*

krūts slimības

Sāpes krūtīs****

Galaktoreja****

Erektilā

disfunkcija****

Amenoreja****

Dismenoreja****

Vispārēji

Nogurums

Gaitas traucējumi

Pēkšņa nāve

traucējumi un

saistīta ar pamata

reakcijas

sirds-asinsvadu

ievadīšanas

sistēmas slimību

vietā

novērota

klīniskās

izstrādes

programmā****

*Miegainība ietver blakusparādību terminus: pastiprināta miegainība, hipersomnolence, sedācija un miegainība

**Parkinsonisms ietver blakusparādību terminus: bradikinēzija, locītavu rigiditāte, siekalošanās, ekstrapiramidāli

traucējumi, hipokinēzija, muskuļu stīvums, parkinsonisms, psihomotorā atpalicība un trīce

***Distonija ietver blakusparādību terminus: distonija, okulogīriskā krīze, oromandibulāra distonija, mēles spazmas,

greizais kakls un trizms.

****NBP ievērotas 2. un 3. fāzes kontrolētos un nekontrolētos pētījumos; tomēr, šo parādīšanās gadījumu skaits ir pārāk

zems, lai noteiktu biežumu.

9

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Pēcreģistrācijas posmā saņemti ziņojumi par klīniski nopietnām ādas un citām paaugstinātas jutības reakcijām saistībā ar lurazidona terapiju, tostarp atsevišķi ziņojumi par Stīvensa-Džonsona sindromu.
Ar zāļu klasi saistīti notikumi Ekstrapiramidāli simptomi (EPS): īstermiņa placebo kontrolētos pētījumos ar EPS saistīto novēroto gadījumu skaits, izņemot akatīziju un nemieru, bija 13,5% ar lurazidonu ārstētiem subjektiem, vs. pret5,8% ar placebo ārstētiem subjektiem. Akatīzijas gadījumu skaits ar lurazidonu ārstētiem subjektiem bija 12,9% vs.3,0% ar placebo ārstētiem subjektiem.
Distonija: distonijas simptomi, ilgstošas, patoloģiskas kontrakcijas muskuļu grupās, var rasties jutīgiem indivīdiem ārstēšanas dažu pirmo dienu laikā. Distoniskie simptomi ietver: kakla muskuļu spazmas, kas dažkārt progresē līdz spiediena sajūtai rīklē, rīšanas grūtības, elpošanas grūtības, un/vai mēles izgrūšanu. Lai gan šie simptomi var rasties pie mazām devām, tie rodas biežāk un smagākā pakāpē, ar augstāku potenci un lietojot lielākas pirmās paaudzes antipsihotisko zāļu devas. Paaugstināts akūtas distonijas risks ir novērots vīriešiem un jaunākām vecuma grupām.
Venoza trombembolija: venozas trombembolijas gadījumi, ietverot plaušu emboliju un venozu trombozi un dziļo vēnu trombozi ir tikuši ziņoti saistībā ar antipsihotisko zāļu lietošanu -Biežums nav zināms.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālistiem tiek lūgts ziņot par iespējamām blakusparādībām, izmantojot šādu tīmekļa vietni: www.zva.gov.lv.
4.9. Pārdozēšana
Pārdozēšanas ārstēšana
Lurazidonam nav specifiska antidota, tādējādi būtu jāveic atbilstošie atbalsta pasākumi, un cieša medicīniska novērošana un kontrole jāturpina tik ilgi, līdz pacients atlabst. Kardiovaskulārā uzraudzība jāsāk nekavējoties, ietverot nepārtrauktu elektrokardiogrāfisku kontroli, lai atklātu iespējamās aritmijas. Ja tiek veikta antiaritmijas terapija, dizopiramīds, prokaīnamīds, un hinidīns rada teorētiskus draudus QT-pagarinošiem efektiem, kad tiek lietots pacientiem ar akūtu lurazidona pārdozēšanu. Līdzīgi kā bretilija alfa bloķēšanas īpašība var papildināt lurazidona, radot problemātisku hipotensiju.
Hipotensiju un asinsrites kolapsu ārstē ar atbilstošiem līdzekļiem. Nelietojiet adrenalīnu, dopamīnu vai citus simpatomimētiķus ar bēta agonista darbību, jo bēta receptoru stimulācija var pastiprināt hipotensiju lurazidona ierosinātā alfa blokādē. Smagu ekstrapiramidālu simptomu gadījumā jāievada antiholīnerģiski līdzekļi.
Jāapsver kuņģa skalošana (pēc intubācijas, ja pacients ir bezsamaņā) un aktivētās ogles un caurejas līdzekļu kopēja ievadīšana.
Apziņas aptumšošanās, krampju vai galvas un kakla distoniskās reakcijas iespēja pēc pārdozēšanas var radīt aspirācijas risku ar izraisītu vemšanu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: psiholeptiskie līdzekļi, antipsihotiskie līdzekļi. ATĶ kods: N05AE05
10

Darbības mehānisms Lurazidons ir selektīvs dopamīna un monoamīnoksidāzes ietekmes blokators. Lurazidons cieši saistās ar dopamīnerģiskiem receptoriem D2- un serotonīnerģiskiem receptoriem -5-HT2A un 5-HT7- ar augstu saistīšanās afinitāti attiecīgi 0,994, 0,47 un 0,495 nM. Tas arī bloķē α2c adrenoreceptorus un α2a adrenoreceptorus ar saistīšanās afinitāti attiecīgi 10,8 un 40,7 nM. Lurazidons arī uzrāda daļēju agonismu ar 5HT-1A receptoru ar saistīšanās afinitāti 6,38 nM. Lurazidons nesaistās ar histamīnerģiskajiem vai muskarīna receptoriem. Mazāk aktīvā metabolīta lurazidona ID-14283 darbības mehānisms ir līdzīgs lurazidonam. Lurazidona devas diapazonā no 9 līdz 74 mg , ko ordinēja veseliem brīvprātīgiem, izraisīja no devas atkarīgu samazinātu 11C-rakloprīda, kas ir D2/D3 receptoru ligands, saistīšanos caudatum un putamen apvidū; to atklāja pozitronu emisijas tomogrāfijā. Farmakodinamiskā iedarbība Galvenajos klīniskās efektivitātes pētījumos lurazidonu lietoja pa 37–148 mg. Klīniskā efektivitāte Lurazidona efektivitāti šizofrēnijas ārstēšanā noteica daudzcentru, placebo kontrolētā, dubultaklā 6 nedēļas ilgā pētījumā, kurā tika iekļauti subjekti, kas atbilda Garīgo slimību diagnostikas un statistikas rokasgrāmatas, ceturtā izdevuma (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, DSM-IV) šizofrēnijas kritērijiem. Lurazidona devas, kas visos piecos pētījumos bija atšķirīgas, bija robežās no 37 līdz 148 mg lurazidona vienu reizi dienā. Īstermiņa pētījumos, primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija definēts kā izmaiņas no sākuma stāvokļa līdz 6. nedēļai Pozitīvo un negatīvo sindromu skalas (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) kopējā punktu skaitā, kas ir validēta vairāku kritēriju sistēma, kas sastāv no pieciem faktoriem, lai novērtētu pozitīvos simptomus, negatīvos simptomus, nesakārtotas domas, nekontrolētu naidīgumu/uztraukumu un nemieru/depresiju. Lurazidons uzrādīja pārāku efektivitāti salīdzinājumā ar placebo 3. fāzes pētījumu laikā (skatīt 2. tabulu). Lurazidons uzrādīja ievērojamu atšķirību no placebo pat jau no 4. dienas. Turklāt lurazidons bija pārāks par placebo iepriekš izvirzītajos sekundārajos mērķa kritērijos Vispārēju klīnisko simptomu smaguma izvērtēšanas (Clinical Global Impression – Severity, CGI-S) skalā. Efektivitāte tika apstiprināta arī sekundārajā ārstēšanas atbildes reakcijas analīzē (definēta kā ≥ 30% samazinājums no pamata rādītājiem pēc PANSS kopējā punktu skaita).
11

2. tabula. Šizofrēnijas pētījumi: Šizofrēnijas Pozitīvā un negatīvā sindroma skala (PANSS) Kopējais punktu skaits - izmaiņas no sākuma stāvokļa līdz 6. nedēļai- MMRM pētījumiem D1050229, D1050231, un D1050233: Ārstēšanai paredzēto analīžu kopums

Pētījuma statistika Placebo

Lurazidona deva (b)

Aktīvā kontrole (a)

37 mg

74 mg

111 mg

148 mg

Pētījums D1050229

N= 124

N= 121

N= 118

N= 123

--

--

Sākotnējie rādītāji vidēji (SN)

96,8 (11,1) 96,5 (11,6) 96,0 (10,8)

96,0 (9,7)

--

--

Pēc mazāko

-17,0 (1,8) -19,2 (1,7)

--

--

kvadrātu metodes aprēķinātās vidējās

-23,4 (1,8) -20,5 (1,8)

izmaiņas (SE)

Ārstēšanas atšķirība,

salīdzinot ar placebo

Aprēķinātais (SE)

--

-2,1 (2,5)

-6,4 (2,5)

-3,5 (2,5)

--

--

p-vērtība

--

0,591

0,034

0,391

--

--

Pētījums D1050231

N= 114

N= 118

--

N= 118

--

Sākotnējie rādītāji

95,8 (10,8) 96,6 (10,7)

--

97,9 (11,3)

--

vidēji (SN)

Pēc mazāko

-16,0 (2,1) -25,7 (2,0)

--

-23,6 (2,1)

--

kvadrātu metodes

aprēķinātās vidējās

izmaiņas (SE)

Ārstēšanas atšķirība,

salīdzinot ar placebo

Aprēķinātais (SE)

--

-9,7 (2,9)

--

-7,5 (3,0)

--

p-vērtība

--

0,002

--

0,022

--

N= 121 96,3 (12,2) -28,7 (1,9)
-12,6 (2,8) <0,001

Pētījums D1050233

N= 120

--

N= 125

--

N= 121

N= 116

Sākotnējie rādītāji

96,6 (10,2)

--

97,7 (9,7)

--

97,9 (11,8) 97,7 (10,2)

vidēji (SN)

Pēc mazāko

-10,3 (1,8)

--

-22,2 (1,8)

--

-26,5 (1,8) -27,8 (1,8)

kvadrātu metodes

aprēķinātās vidējās

izmaiņas (SE)

Ārstēšanas atšķirība,

salīdzionot ar placebo

Aprēķinātais (SE)

--

--

-11,9 (2,6)

--

-16,2 (2,5) -17,5 (2,6)

p-vērtība

--

--

<0,001

--

<0,001

<0,001

(a) Olanzapīns 15 mg Pētījumā D1050231, kvetiapīns ilgstošas iedarbības (XR) 600 mg Pētījumā D1050233. N ir subjektu skaits pēc modeļa aprēķina. (b) p-vērtības lurazidonam vs. placebo tika pielāgotas vairākiem salīdzinājumiem. P-vērtības olanzapīnam un kvetiapīnam XR vs. placebo netika pielāgotas.

Īslaicīgos pētījumos nenovēroja korelāciju starp devas lielumu un atbildes reakciju.

Lurazidona ilgtermiņa uzturošā efektivitāte (37 līdz 148 mg lurazidona vienu reizi dienā) tika demonstrēta 12 mēnešu līdzvērtības pētījumā ar ilgstošas iedarbības kvetiapīnu (200 līdz 800 mg vienu reizi dienā). Lurazidons bija līdzvērtīgs ilgstošas iedarbības kvetiapīnam šizofrēnijas laikā līdz recidīvam. Lurazidonam bija neliels palielinājums no sākotnējiem rādītājiem līdz 12. mēnesim ķermeņa svarā un ķermeņa masas indeksā (Vidēji (SN): attiecīgi 0,73 (3,36) kg un 0,28 (1,17) kg/m2,) salīdzinājumā ar ilgstošas iedarbības kvetiapīnu, (1,23 (4,56) kg un 0,45 (1,63) kg/m2 attiecīgi). Kopumā, lurazidonam bija niecīga ietekme uz svaru un citiem vielmaiņas parametriem, ieskaitot kopējo holesterīna, triglicerīdu un glikozes līmeni.

Ilgstošā drošuma pētījumā klīniski stabili pacienti tika ārstēti ar 37-111 mg lurozidona vai 2–6 mg risperidona devām. Šī pētījuma 12 mēnešos recidīvu sastopamība lurazidona un risperidona grupā bija attiecīgi 20% un 16%. Atšķirība bija līdzīga, tomēr nesasniedza statistisku nozīmību.

Ilgstošā pētījumā, kas tika veidots, lai novērtētu iedarbības saglabāšanos, lurazidons efektīvāk nekā placebo nodrošināja simptomu kontroli un aizkavēja šizofrēnijas recidīvus. Pacienti, kuri ar lurazidonu bija ārstēti akūtajā fāzē un kuru stāvoklis ar tā palīdzību bija stabilizēts vismaz 12 nedēļu garumā, tika dubultmaskēti randomizēti, lai turpinātu lurazidona vai placebo lietošanu līdz šizofrēnijas simptomu

12

recidīvam. Veicot laika līdz recidīvam primāro analīzi, kurā pacienti, kas izstājās no pētījuma bez recidīva tika cenzēti izstāšanās laikā, ar lurazidonu ārstētajiem pacientiem laiks līdz recidīvam bija ievērojami ilgāks nekā placebo saņēmušajiem pacientiem (p = 0,039). Ar Kaplana-Meijera metodi aprēķinātā recidīvu iespējamība līdz 28. nedēļai lurazidona un placebo grupā bija attiecīgi 42,2% un 51,2%. Līdz 28. nedēļai iespējamība, ka jebkura iemesla dēļ zāļu lietošana tiks pārtraukta, lurazidona un placebo grupā bija attiecīgi 58,2% un 69,9% (p = 0,072).
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar lurazidonu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās šizofrēnijas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
Bipolārā depresija
Lurazidona efektivitāte īstermiņā tika pētīta 6 nedēļu daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā bija iesaistīti tādi bērni un pusaudži (10–17 gadu vecumā), kas atbilda Garīgo Traucējumu Diagnostikas un Statistikas Rokasgrāmatas piektā izdevuma (Psihisko traucējumu diagnostikas un statistikas rokasgrāmata, 5. izdevums- DSM-V) kritērijiem par smagu depresijas epizodi, kas saistīta ar I bipolārajiem traucējumiem, ar vai bez straujas ciklu maiņas un bez psihotiskām iezīmēm (N=350). Pacientiem tika randomizētā veiktā piešķirta dažāda lurazidona deva 18–74 mg vienreiz dienā vai placebo.
Primārais efektivitātes mērķa parametrs tika definēts kā vidējās izmaiņas no sākumstāvokļa līdz 6. nedēļai atbilstoši kopējam rezultātam Bērnu Depresijas Vērtējuma Skalā (pārskatīts izdevums) (Bērnu depresijas novērtēšanas skala, pārskatīta- CDRS-R). Galvenais sekundārais mērķa parametrs bija Vispārējās Klīniskās Uzlabošanās Bipolāro Traucējumu un Slimības Smaguma Pakāpes (Klīniskais vispārējais novērtējums - bipolāro traucējumu novērtēšanas versija, slimības smagums - CGI-BP-S) depresijas vērtējums. Kopējā pētījuma populācijā šie mērķa parametri demonstrēja statistiski nozīmīgas atšķirības par labu lurazidonam, salīdzinot ar placebo, sākot ar 2. nedēļu, un šīs atšķirības tika novērotas visās pētījuma vizītēs līdz pētījuma beigām. Tomēr primārais un sekundārais efektivitātes mērķa parametrs netika konstatēts jaunākiem pacientiem (jaunākiem par 15 gadiem). Placebo koriģēta LS vidējās izmaiņas (95% TI) no sākumstāvokļa līdz LOCF 6. nedēļai CDRS-R kopējam rezultātam lurazidona grupai bija -1,8 (-5,6, 2,0) pacientiem 10–14 gadu vecuma grupā un 8,6 (-12,4, -4,8) pacientiem 15–17 gadu vecuma grupā.
Šajā īstermiņa pētījumā iekļauto bērnu lurazidona drošuma profils kopumā atbilst drošuma profilam, kas novērots, ārstējot pieaugušus pacientus ar apstiprinātām indikācijām, tomēr pediatriskiem pacientiem ir biežāk konstatēto nelabvēlīgo reakciju biežuma atšķirības attiecībā uz sliktu dūši (ļoti bieži sastopams), caureju (bieži sastopama) un samazinātu apetīti (bieži sastopama), salīdzinot ar pieaugušajiem (attiecīgi bieži sastopama, nezināma un reti sastopama).
13

2.1. tabula. Bipolārās depresijas pētījums ar pediatrijas pacientiem: kopējais rezultāts Bērnu Depresijas Vērtējuma Skalā (pārskatīts izdevums) (CDRS-R) un Vispārējās Klīniskās Uzlabošanās Bipolāro traucējumu un Slimības Smaguma Pakāpes (CGI-BP-S) Depresijas vērtējums (depresija) — izmaiņas no sākumstāvokļa līdz 6. nedēļai — MMRM pētījumam D1050326: Ārstēšanai Paredzētās Populācijas Analīžu Kopa

Parametri
Primārais mērķa parametrs: CDRS-R kopējais rezultāts

Pētījuma statistikas dati
Sākotnējā vidējā vērtība (SD) LS vidējās izmaiņas (SE) Ārstēšanas atšķirība, salīdzinot ar placebo Aprēķinātais (SE, 95% TI) p vērtība

Placebo N=170 58,6 (8,26) -15,3 (1,08)
---

Lurazidona deva 18,5– 74 mg (a) (b) N=173 59,2 (8,24)
-21,0 (1,06)
-5,7 (1,39; no -8,4 līdz 3,0)
<0,0001

Galvenais

N=170

N=173

sekundārais

Sākumstāvoklis,

4,5

4,6

galauzstādījums:

vidējais (SD)

CGI-BP-S depresijas vērtējums

LS vidējās izmaiņas (SE)

-1,05 (0,087)

-1,49 (0,085)

Ārstēšanas atšķirība,

salīdzinot ar placebo

Aprēķinātais (SE, 95%

--

-0,44 (0,112; no -0,66

TI)

līdz -0,22)

p vērtība

--

<0,0001

N ir pētāmo personu skaits.

(a) p vērtības lurazidonam, salīdzinot ar placebo, tika pielāgotas vairākiem salīdzinājumiem.

(b) Lurazidona devas 18,5, 37, 55,5, 74 mg apmērā atbilst 20, 40, 60 un 80 vienībām lurazidona hidrohlorīda.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Lurazidons sasniedz maksimālo koncentrāciju serumā aptuveni 1-3 stundās.

Ēdiena ietekmes pētījumā, lurazidona vidējais Cmax un AUC palielinājās attiecīgi 2-3 reizes un 1,5-2 reizes, kad tas uzņemts ar ēdienu, salīdzinājumā ar novērotajiem līmeņiem, kad tas uzņemts tukšā dūšā.

Izkliede

Pēc 37 mg lurazidona uzņemšanas vidējais aptuvenais šķietamais izkliedes tilpums bija 6000 L. Lurazidons izteikti saistās (~99%) ar seruma olbaltumvielām.

Biotransformācija

Lurazidons tiek galvenokārt metabolizēts ar CYP3A4. Galvenās biotransformācijas ceļi ir oksidatīvā N-dealkilēšanās, norbornēna gredzena hidroksilēšana un S-oksidēšanās.

Lurazidons tiek metabolizēts divos aktīvos metabolītos (ID-14283 un ID-14326) un divos neaktīvos metabolītos (ID-20219 un ID-20220). Lurazidons un tā metabolīti ID-14283, ID-14326, ID-20219 un ID-20220 atbilst attiecīgi aptuveni 11,4, 4,1, 0,4, 24 un 11%, seruma radioaktivitātes.

14

CYP3A4 ir galvenais aktīvo metabolītu ID-14283 metabolizējošais enzīms. Gan lurazidons, gan tā aktīvais metabolīts ID-14283 pastiprina farmakodinamisko iedarbību uz dopamīnerģiskajiem un serotonīnerģiskajiem receptoriem.
Balstoties uz in vitro pētījumiem lurazidons nav CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vai CYP2E1 enzīmu substrāts.
In vitro, lurazidonam nekonstatēja tiešu vai vāju citohroma P450 (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 un CYP3A4 enzīmu inhibīciju (tiešā vai no laika atkarīgā veidā) (IC50> 5,9 mikronu). Pamatojas uz šiem datiem, nav paredzams, ka lurazidons varētu ietekmēt zāļu, kas ir CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un CYP2E1 substrāti, farmakokinētiku. Par zāļu lietošanu, kas ir CYP3A4 substrāti ar šauru terapeitisko indeksu, skatīt 4.5. apakšpunktā.
In vitro lurazidons ir izplūdes transportsistēmu P-gp un BCRP substrāts. Lurazidons nav aktīvās transportsistēmas OATP1B1 vai OATP1B3 substrāts.
In vitro lurazidons ir P-gp, BCRP un OCT1 inhibitors (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ņemot vērā in vitro iegūtos datus, nav paredzams, ka lurazidons spētu klīniski nozīmīgi inhibēt transportsistēmas OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K vai BSEP.
Eliminācija
Pēc lietošanas lurazidona eliminācijas pusperiods ir aptuveni 20-40 stundas. Pēc radioaktīvi iezīmētas devas ievadīšanas aptuveni 67% devas izdalījās fēcēs un 19% urīnā. Urīnā pārsvarā bija vairāki metabolīti, un pamatvielas izdalīšanās caur nierēm bija minimāla.
Linearitāte/nelinearitāte
Lurazidona farmakokinētika ir proporcionāla devai ikdienas devu kopējā diapazonā no 18,5 līdz 148 mg. Lurazidona līdzsvara koncentrācijas tiek sasniegtas 7 dienu laikā pēc lurazidona lietošanas sākšanas.
Farmakokinētika īpašām pacientu grupām
Gados vecāki pacienti Ir savākti ierobežoti dati par veseliem subjektiem vecumā ≥ 65 gadiem. No savāktajiem datiem tika iegūta līdzīga iedarbība, salīdzinot ar pacientiem vecumā < 65 gadiem. Tomēr iedarbības pastiprināšanās gados vecākiem cilvēkiem paredzama tiem pacientiem, kuriem ir ar nieru vai aknu darbības traucējumi.
Aknu darbības traucējumi Lurazidona koncentrācija serumā ir palielināta veseliem subjektiem ar A, B un C klases pēc Child-Pugh klasifikācijas aknu darbības traucējumiem ar attiecīgi 1,5, 1,7 un 3 reizes palielinātu iedarbību.
Nieru darbības traucējumi Lurazidona koncentrācija serumā ir palielināta veseliem subjektiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem ar attiecīgi 1,5, 1,9 un 2,0 reizes palielinātu iedarbību. Subjekti ar NSBS (CrCl<15 ml/min) nav tikuši pētīti.
15

Dzimums Netika novērotas klīniski nozīmīgas lurazidona farmakokinētikas atšķirības starp dzimumiem populācijas farmakokinētiskajā analīzē pacientiem ar šizofrēniju.
Rase Netika novērotas klīniski nozīmīgas lurazidona farmakokinētikas atšķirības populācijas farmakokinētiskajā analīzē pacientiem ar šizofrēniju. Tika konstatēts, ka aziātu izcelsmes subjektiem bija 1,5 kārtīgi palielināta lurazidona iedarbība salīdzinājumā ar baltās rases subjektiem.
Smēķēšana Balstoties uz in vitro pētījumiem, izmantojot cilvēka aknu enzīmus, lurazidons nav CYP1A2 substrāts, un tādējādi nav sagaidāms, ka smēķēšana ietekmē lurazidona farmakokinētiku.
Pediatriskā populācija Lurazidona farmakokinētika pediatriskajiem pacientiem tika pētīta 49 bērniem vecumā no 6-12 gadiem un 56 pusaudžiem vecumā no13-17gadiem. Lurazidonu ievadīja lurazidona hidrohlorīda veidā ar dienas devu vai nu 20, 40, 80, 120 mg (6-17 gadi), vai 160 mg (tikai 10-17 gadi) 7 dienu laikā. Nebija skaidra korelācija starp iegūto plazmas iedarbību un vecumu vai ķermeņa masu. Lurazidona farmakokinētika bērniem vecumā no 6-17gadiem visumā bija līdzīgakā pieaugušajiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Galvenie secinājumi lurazidona atkārtotu devu toksicitātes pētījumos bija centralizēti mediētas endokrīnās sistēmas izmaiņas, kas izriet no seruma prolaktīna līmeņa paaugstināšanās žurkām, suņiem un pērtiķiem. Augsts seruma prolaktīna līmenis ilgtermiņa atkārtotu devu pētījumos ar žurku mātītēm bija saistīts ar ietekmi uz kauliem, virsnieru dziedzeriiem un reproduktīvajiem audiem. Atkārtotu devu un ilgstošos pētījumos suņiem augsti seruma līmeņi tika saistīti ar ietekmi uz tēviņu un mātīšu reproduktīvajiem audiem.
Žurkām lurazidons neietekmēja tēviņu un mātīšu reprodukciju, lietojot iekšķīgi attiecīgi 150 un 0,1 mg/kg lurazidona hidrohlorīda dienā, vai agrīnās embrionālās attīstības laikā iekšķīgu devu 15 mg/kg lurazidona hidrohlorīda dienā.
Žurku mātīšu auglības pētījums izraisīja ilgstošu riesta ciklu un aizkavētu pārošanos pie ≥1,5 mg/kg lurazidona hidrohlorīda dienā, kamēr pārošanās un auglības indeksi, un dzelteno ķermeņu skaits, implantāciju un dzīvo augļu skaits bija samazināts pie 150 mg/kg lurazidona hidrohlorīda dienā. Šī ietekme bija saistīta ar hiperprolaktinēmiju, kas sekoja ārstēšanai ar lurazidonu, ietekmējot riesta ciklu un pārošanās uzvedību, kā arī dzelteno ķermeņu uzturēšanu žurku mātītēm, radot samazinātu implantāciju un dzīvo augļu skaitu. Šie ar prolaktīnu saistītie efekti netiek uzskatīti par svarīgiem cilvēka reprodukcijai.
Viena 10 mg/kg lurazidona hidrohlorīda deva grūsnām žurkām izraisīja ietekmi uz augli. Devu diapazona atklāšanas pētījumā ar grūsnām žurkām 150 mg/kg lurazidona hidrohlorīda dienā izraisīja kavētu augļa augšanu bez teratogēniskām pazīmēm. Lurazidons nebija teratogēnisks žurkām vai trušiem, lietojot devas, kas līdzīgas vai zemākas par maksimālo ieteicamo devu cilvēkam (148 mg lurazidona).
Lurazidons izdalījās žurku pienā zīdīšanas laikā.
Virknē testu lurazidonam nekonstatēja genotoksisku iedarbību. Piena dziedzeri un/vai hipofīzes audzēji tika novēroti pelēm un žurkām kancerogenitātes pētījumos, un, visticamāk, saistīti ar palielinātu prolaktīna līmeni asinīs. Šādi atklājumi ir bieži sastopami grauzējiem, kas pakļauti antipsohotisku medikamentu ar dopamīna D2 bloķēšanas aktivitāti terapijai un tiek uzskatīti par grauzējiem specifiskiem.
16

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts Kodols
Mannīts (E 421) Ciete, preželatinizēta Kroskarmelozes nātrija sāls (E468) Hipromeloze 2910 (E 464) Magnija stearāts (E470B)
Tabletes apvalks
Hipromeloze 2910 (E 464) Titāna dioksīds (E 171) Makrogols 8000 Karnaubas vasks (E 903) 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 5 gadi 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Kartona iepakojums satur 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 vai 98 x 1 tabletes alumīnija/alumīnija perforētos dozējamu vienību blisteros. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco – A.C.R.A.F. S.p.A. Viale Amelia 70, 00181 Roma, Itālija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/913/001-007
17

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums:2014. gada 21. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 14. novembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
18

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Latuda 37 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur lurazidona hidrohlorīdu, kas atbilst 37,2 mg lurazidona (Lurasidone).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete)
Baltas līdz pelēkbaltas, 8 mm apvalkotas apaļas tabletes ar iespiestu ‘LB’
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Latuda ir paredzēts lietošanai šizofrēnijas ārstēšanai pieaugušajiem vecumā no 18 gadiem.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Ieteicamā sākotnējā deva ir 37 mg lurazidona vienu reizi dienā. Sākotnējā devas titrācija nav nepieciešama. Tas ir efektīvs devu robežās no 37 līdz 148 mg vienu reizi dienā. Devas palielināšana ir jāpamato ar ārsta slēdzienu un novēroto klīnisko atbildes reakciju. Maksimālā dienas deva nedrīkst pārsniegt 148 mg.
Pacientu, kam nozīmētās devas ir lielākas par 111 mg dienā un terapijas pārtraukums ir ilgāks par trim dienām, terapija jāatsāk ar vienu reizi dienā lietojamu 111 mg lielu devu, to pakāpeniski palielinot līdz optimālajai. Ja tiek lietotas jebkura cita lieluma devas, ārstēšanu var atsākt ar iepriekšējo devu, un pakāpeniska tās palielināšana nav nepieciešama.
Devas pielāgošana mijiedarbību dēļ Ir ieteicama 18,5 mg sākotnējā deva un lurazidona maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 74 mg vienu reizi dienā, lietojot kopā ar mēreniem CYP3A4 inhibitoriem. Lurazidona devas pielāgošana var būt nepieciešama, lietojot kopā ar viegliem un mēreniem CYP3A4 induktoriem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Informāciju par spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem skatīt 4.3. apakšpunktā.
Antipsihotisko zāļu nomaiņa Antipsihotiskiem līdzekļiem ir atšķirīgas farmakodinamiskās un farmakokinētiskās īpašības, tāpēc gadījumos, kad nepieciešama klīniski pamatota pāreja no viena antipsihotiskā līdzekļa uz citu, nepieciešama rūpīga ārsta uzraudzība.
Gados vecāki pacienti Ieteicamās devas gados vecākiem pacientiem, ar normālu nieru darbību (CrCl ≥ 80 ml/min) ir tādas pašas kā pieaugušajiem ar normālu nieru darbību. Tomēr gados vecākiem pacientiem bieži mēdz būt traucēta nieru funkcija, tāpēc devas pielāgošana jāveic atbilstoši konkrētiem nieru darbības rādītājiem (skatīt zemāk "Nieru darbības traucējumi").
Dati par gados vecākiem cilvēkiem, kas ārstēti ar lielākām lurazidona devām, ir ierobežoti. Dati par
19

gados vecākiem cilvēkiem, kas ārstēti ar 148 mg lielām lurazidona devām, nav pieejami. Ar palielinātām Lurazidona devām ārstējot ≥ 65 gadus vecus pacientus, jāievēro piesardzība.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem lurazidona deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar vidēji smagiem (kreatinīna klīrenss (CrCl) ≥ 30 un < 50 ml/min), smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL >15 un < 30 ml/min) un nieru slimību beigu stadijā (NSBS) (CrCl < 15 ml/min), ieteicamā sākotnējā deva ir 18,5 mg, un maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 74 mg vienu reizi dienā. Lurazidonu nedrīkst lietot pacientiem ar NSBS, ja vien potenciālais ieguvums nepārsniedz potenciālo risku. Ja lietots NSBS gadījumā , ieteicama klīniskā novērošana.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem lurazidona devas pielāgošana nav nepieciešama. Devu pielāgošana ir ieteicama pacientiem ar vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas). Ieteicamā sākotnējā deva ir 18,5 mg. Maksimālajai dienas devai pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nevajadzētu pārsniegt 74 mg un pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nevajadzētu pārsniegt 37 mg vienu reizi dienā.
Pediatriskā populācija Lurazidona drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Šobrīd pieejamie dati ir aprakstīti 5.1. un 5.2. apakšpunktos, bet nevar sniegt ieteikumus par devām.
Lietošanas veids
Latuda apvalkotās tabletes ir paredzētas iekšķīgai lietošanai, kas jālieto vienu reizi dienā kopā ar ēdienu. Ja tās ir lietota bez ēdiena, paredzams, ka lurazidona iedarbība būs ievērojami zemāka, nekā tad, ja zāles tiek lietotas kopā ar ēdienu (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Latuda tabletes jānorij veselas, lai maskētu rūgto garšu. Latuda tabletes jālieto vienā un tajā pašā laikā katru dienu, lai veicinātu iedarbību.
4.3. Kontrindikācijas
- Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. - Lietošana kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, boceprevīru, klaritromicīnu,
kobicistatu, indinavīru, itrakonazolu, ketokonazolu, nefazodonu, nelfinavīru, posakonazolu, ritonavīru, sahinavīru, telaprevīru, telitromicīnu, vorikonazolu) un spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu, rifampicīnu, divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum)) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Antipsihotisko līdzekļu terapijas laikā pacienta klīniskais stāvoklis var uzlaboties pēc dažām dienām vai dažām nedēļām. Šajā periodā pacienti rūpīgi jānovēro.
Pašnāvības tieksme
Suicidāla rīcība ir raksturīga garīgām saslimšanām, un dažos gadījumos ir ziņota agrīni pēc antipsihotisko līdzekļu lietošanas uzsākšanas vai nomaiņas. Ārstējot ar antipsihotiskiem līdzekļiem augsta riska pacientus, tie rūpīgi jāuzrauga.
Parkinsona slimība
Ja ordinētas pacientiem ar Parkinsona slimību, antipsihotiskās zāles var saasināt parkinsonisma pamatsimptomus. Ordinējot lurazidonu pacientiem ar Parkinsona slimību, ārstam jāizvērtē ieguvum un
20

riska attiecība.
Ekstrapiramidāli simptomi (EPS)
Zāles ar dopamīna receptoru antagonista īpašībām izraisa ekstrapiramidālas blakusparādības, ieskaitot rigiditāti, trīci, maskai līdzīgu seju, distonijas, siekalošanos, nošļukušu stāju un gaitas traucējumus. Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pieaugušiem pacientiem ar šizofrēniju bija palielināti EPS pēc ārstēšanas ar lurazidonu, salīdzinot ar placebo.
Tardīvā diskinēzija
Zāles ar dopamīna receptoru antagonista īpašībām izraisa tardīvo diskinēziju, kam raksturīgas ritmiskas, neapzinātas kustības, galvenokārt mēles un/vai sejas apvidū. Parādoties tardīvās diskinēzijas pazīmēm, visu antipsihotisko līdzekļu, ieskaitot lurazidonu, lietošana jāpārtrauc.
Sirds un asinsvadu slimības / QT pagarināšanās
Tāpat kā citu antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā, jāievēro piesardzība, parakstot lurazidonu pacientiem ar zināmu sirds un asinsvadu slimību, QT intervāla pagarināšanos, hipokaliēmiju ģimenes anamnēzē, un lietojot kopā ar citām zālēm, kas var pagarināt QT intervālu.
Krampji
Pacientiem ar krampjiem anamnēzē vai citiem stāvokļiem, kas var potenciāli samazināt krampju slieksni, lurazidons jālieto piesardzīgi.
Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms (ĻNS)
Lurazidona Lurazidona lietošanas gadījumā ziņots par ļaundabīgā neiroleptiskā sindroma rašanos, kas izpaužas ar hipertermiju, muskuļu rigiditāti, autonomo labilitāti, mainītu apziņas stāvokli un paaugstinātu kreatīnfosfokināzes līmeni serumā. Papildus var novērot tādas pazīmes, kā mioglobinūriju (rabdomiolīze) un akūtu nieru mazspēju. Šādā gadījumā ir jāpārtrauc lurazidona lietošana.
Gados vecāki pacienti ar demenci
Lurazidons nav pētīts gados vecākiem pacientiem ar demenci.
Kopējā mirstība
17 kontrolētu klīnisko pētījumu meta-analīzē konstatēja, ka gados vecākiem pacientiem ar demenci, kas lietoja citus atipiskus antipsihotiskus līdzekļus, tai skaitā risperidonu, aripiprazolu, olanzapīnu un kvetiapīnu, salīdzinot ar placebo, ir paaugstināts kopējās mirstības risks.
Cerebrovaskulāri traucējumi
Randomizētos placebo kontrolētos klīniskos pētījumos demences pacientiem, kas lietoja atipiskus antipsihotiskos līdzekļus, kā risperidons, ariprizols un olanzapīns, konstatēja apmēram 3 reizes lielāku cerebrovaskulāro blakusparādību risku. Palielināta riska rašanās mehānisms nav noskaidrots. Palielinātu risku nevar izslēgt citiem antipsihotiskiem līdzekļiem vai citās pacientu grupās. Gados vecākiem pacientiem ar demenci, kuriem ir insulta risks, lurazidons jālieto piesardzīgi
Venoza trombembolija
Lietojot antipsihotiskos līdzekļus, tika ziņots par venozas trombembolijas (VTE) gadījumiem. Tā kā pacientiem, kurus ārstē ar antipsihotiskiem līdzekļiem, bieži ir novērojami iegūti VTE riska faktori, vajadzētu identificēt visus VTE riska faktorus pirms un pēc ārstēšanas ar lurazidonu un jānodrošina
21

atbilstoša profilakse.
Hiperprolaktinēmija
Lurazidons paaugstina prolaktīna līmeni antagonisma ar dopamīna D2 receptoriem dēļ. Pacienti jāinformē par paaugstināta prolaktīna līmeņa pazīmēm un simptomiem, piemēram, ginekomastiju, galaktoreju, amenoreju un erektilo disfunkciju. Pacientam jāiesak vērsties pēc medicīniskas palīdzības, ja viņiem rodas jebkādas pazīmes un simptomi.
Svara pieaugums
Svara pieaugums ir novērots atipisku antipsihotisku līdzekļu lietošanas gadījumā. Ir ieteicama klīniska svara uzraudzība.
Hiperglikēmija
Klīniskos pētījumos ar lurazidonu ziņots par retām, ar glikozi saistītām blakusparādībām, piemēram, paaugstinātu glikozes līmeni asinīs. Cukura diabēta slimniekiem un pacientiem ar cukura diabēta riska faktoriem ieteicama atbilstoša klīniska uzraudzība.
Ortostatiska hipotensija/sinkope
Lurazidons var izraisīt ortostatisku hipotensiju, iespējams, tā α1-adrenoreceptoru antagonisma dēļ. Jāapsver ortostatiskās hipotensijas pazīmju un simptomu novērošana pacientiem, kas var būt pakļauti hipotensijai.
Mijiedarbība ar greipfrūtu sulu
Lurazidona lietošanas laikā jāizvairās dzert greipfrūtu sulu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Farmakodinamiskās mijiedarbības
Tā kā lurazidonam ir primāra ietekme uz centrālo nervu sistēmu, jāievēro piesardzība, ja to lieto kombinācijā ar citiem centrālas darbības līdzekļiem un alkoholu.
Ordinējot lurazidonu vienlaiicīg ar zālēm, kas pagarina QT intervālu, piemēram, IA klases antiaritmiskiem līdzekļiem (kā hinidīns, disopiramīds), III klases antiaritmiskiem līdzekļiem (kā amiodarons, sotalols), dažiem antihistamīna līdzekļiem, dažiem citiem antipsihotiskiem līdzekļiem un dažiem pretmalārijas līdzekļiem (kā meflohīns), jāievēro piesardzība.
Farmakokinētiska mijiedarbība
Lurazidona lietošana kopā ar greipfrūta sulu nav tikusi novērtēta. Greipfrūta sula inhibē CYP 3A4 un var palielināt lurazidona koncentrāciju serumā. Lurazidona terapijas laikā jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas.
Citu zāļu spēja ietekmēt lurazidonu
Gan lurazidons, gan tā aktīvais metabolīts ID-14283 pastiprina farmakodinamisko iedarbību uz dopamīnerģiskajiem un serotonīnerģiskajiem receptoriem. Lurazidonu un tā aktīvo metabolītu ID-14283 galvenokārt metabolizē CYP3A4.
CYP3A4 inhibitori Lurazidons ir kontrindicēts, ja tiek lietoti spēcīgi CYP3A4 inhibitori (piemēram, boceprevīrs, klaritromicīns, kobicistats, indinavīrs, itrakonazols, ketokonazols, nefazodons, nelfinavīrs,
22

posakonazols, ritonavīrs, sahinavīrs, telaprevīrs, telitromicīns, vorikonazols)(skatīt 4.3. apakšpunktu).
Lurazidona un spēcīgā CYP3A4 inhibitora ketokonazola vienlaicīga lietošana attiecīgi deviņas un sešas reizes palielināja lurazidona un tā aktīvā metabolīta ID-14283 iedarbības intensitāti.
Lurasidona un posakonazola (spēcīgs CYP3A4 inhibitors) vienlaicīga lietošana aptuveni četras-piecas reizes pastiprināja lurasidona iedarbību. Divas-trīs nedēļas pēc tam, kad tika pārtraukta vienlaicīga lietošana ar posakonazolu, tika novērota paliekoša posakonazola ietekme attiecībā uz lurasidona iedarbību.
Lurazidona lietošana kopā ar zālēm, kas mēreni inhibē CYP3A4 (piemēram, diltiazemu, eritromicīnu, flukonazolu, verapamilu) var pastiprināt lurazidona iedarbību. Aprēķināts, ka vidēji spēcīgie CYP3A4 inhibitori divas līdz piecas reizes palielinās CYP3A4 substrātu iedarbības intensitāti.
Lurazidona un vidēji spēcīgā CYP3A4 inhibitora diltiazema (tā ilgstošās darbības formas) vienlaicīga lietošana attiecīgi 2,2 un 2,4 reizes palielināja lurazidona un ID-14283 iedarbības intensitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tūlītējas darbības diltiazema formas lietošana lurazidona iedarbības intensitāti var palielināt vēl vairāk.
CYP3A4 induktori Lurazidona vienlaiicīg lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu, rifampicīnu vai asinszāles jeb Hypericum perforatum preparātiem) ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Lurazidona lietošana vienlaiicīg ar spēcīgo CYP3A4 induktoru rifampicīnu sešas reizes samazināja lurazidona iedarbības intensitāti.
Paredzams, ka lurazidona lietošana vienlaiicīg ar vājiem (piemēram, armodafinilu, amprenavīru, aprepitantu, prednizonu, rufinamīdu) vai vidēji spēcīgiem (piemēram, bosentānu, efavirenzu, etravirīnu, modafinilu, nafcilīnu) CYP3A4 induktoriem to vienlaicīgās lietošanas laikā un līdz divām nedēļām pēc lietošanas pārtraukšanas lurazidona iedarbības intensitāti samazinās mazāk nekā divas reizes.
Ja lurazidonu lieto vienlaiicīg ar vājiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A4 induktoriem, rūpīgi jākontrolē lurazidona efektivitāte, kā arī var būt jāpielāgo tā deva.
Transportsistēmas In vitro lurazidons ir P-gp un BCRP substrāts, tomēr nav zināms, cik tas ir nozīmīgi in vivo. Lurazidona lietošana vienlaiicīg ar P-gp un BCRP inhibitoriem var palielināt lurazidona iedarbības intensitāti.
Lurazidona spēja ietekmēt citas zāles
Lurazidona vienlaiicīg lietošana ar midazolāmu, jutīgu CYP3A4 substrātu, izraisīja < 1,5-kārtīgu midazolāma iedarbības palielināšanos. Ieteicama novērošana vienlaicīgi lietojot lurazidonu un CYP3A4 substrātus, par kuriem zināms, ka tiem ir šaurs terapeitiskais indekss (piemēram, astemizols, terfenadīns, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, bepridils vai melnā rudzu grauda alkaloīdi [ergotamīns, dihidroergotamīns]).
Lietojot lurazidonu kopā ar digoksīnu (P-gp substrātu) nepalielinājās digoksīna iedarbība un tikai nedaudz palielinājās Cmax (1,3 –reizes) un tādējādi tiek pieņemts, ka lurazidons var tikt lietots kopā ar digoksīnu. In vitro lurazidons inhibē P-gp transportsistēmu, tādēļ nevar izslēgt klīniski nozīmīgu P-gp inhibīciju zarnu traktā. Ja vienlaicīgi tiek lietots P-gp substrāts dabigatrāna eteksilāts, var palielināties dabigatrāna koncentrācija plazmā.
In vitro lurazidons inhibē BCRP transportsistēmu, tādēļ nevar izslēgt klīniski nozīmīgu BCRP inhibīciju zarnu traktā. Ja vienlaicīgi tiek lietoti BCRP substrāti, var palielināties to koncentrācija
23

plazmā.
Lurazidona lietošana kopā ar litiju norādīja, ka litijam bija klīniski neievērojama iedarbība uz lurazidona farmakokinētiku, tādēļ nav nepieciešams pielāgot lurazidona devu, ja to lieto kopā ar litiju. Lurazidons neietekmē litija koncentrāciju.
Klīnisks zāļu mijiedarbības pētījums, kurās pētīja lurazidona vienlaicīgas lietošanas efektu pacientiem, kas lietoja iekšķīgi lietojamus kontracepcijas līdzekļus, ieskaitot norgestimātu un etinilestradiolu, norādīja, ka lurazidonam nebija klīniski vai statistiski nozīmīgas ietekme uz kontracepcijas vai dzimumhormonus saistošo globulīna (SHBG) līmeni. Tādējādi lurazidonu var lietot kopā ar iekšķīgi lietojamiem kontracepcijas līdzekļiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par lurazidona lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk nekā 300 grūtniecības iznākumi) vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami, lai novērtētu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām un pēcdzemdību attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Lurazidonu nevajadzētu lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.
Jaundzimušo pakļaušana antipsihotiskiem līdzekļiem (ieskaitot lurazidonu) trešā trimestra laikā rada blakusparādību risku, ieskaitot ekstrapiramidiālus/vai pārtraukšanas simptomus, kas pēc piedzimšanas var atšķirties pēc smaguma un ilguma. Ir bijuši ziņojumi par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību, respiratoro distresu, vai barošanas traucējumiem. Tādēļ jaundzimušos rūpīgi jāuzrauga.
Barošana ar krūti
Lurazidons izdalījās žurku mātīšu pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav zināms, vai lurazidons vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Barošanu ar krūti sievietēm, kas lieto lurazidonu, vajadzētu apsvērt tikai tad, ja ārstēšanas potenciālais ieguvums attaisno potenciālo risku bērnam.
Fertilitāte
Pētījumi ar dzīvniekiem ir uzrādījuši dažādu ietekmi uz fertilitāti, galvenokārt saistībā ar prolaktīna palielināšanos, kas netiek atzīti par nozīmīgiem attiecībā uz cilvēku reprodukciju (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Lurazidonam ir maza ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jābrīdina, ka nedrīkst apkalpot bīstamus mehānismus, tostarp transportlīdzekļus, kamēr nav pārliecības, ka lurazidons viņus neietekmē nevēlami (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Lurazidona drošums ir ticis izvērtēts ar 18,5–148 mg devām klīniskos pētījumos pacientiem ar šizofrēniju, kas tika ārstēti līdz pat 52 nedēļām un pēcreģistrācijas periodā. Visbiežāk ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām (≥ 10%): akatīzija un miegainība, kas bija saistītas ar devām līdz 111 mg dienā.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
24

Nevēlamas blakusparādības (NBP), pamatojoties uz apkopotajiem datiem, ir uzrādīta atbilstoši orgānu sistēmām un vēlamajam terminam, ir uzskaitītas zemāk. Klīnisko izmēģinājumu laikā ziņoto NBP gadījumi ir sakārtoti tabulā pēc biežuma kategorijām. Tiek pielietoti sekojošie termini un biežumi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10,000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamāsblakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula.

Orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži Bieži

Retāk Nazofaringīts

Hipersensitivitāte

Reti

Biežums nav

zināms

Eozinofīlija

Leikopēnija**** Neitropēnija**** Anēmija****

Vielmaiņas un uztures traucējumi
Psihiskie traucējumi

Palielināts svars
Bezmiegs Uzbudinājums Trauksme Nemiers

Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi

Akatīzija Miegainība *

Parkinsonisms** Reibonis Distonija*** Diskinēzija

Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Samazināta ēstgriba Paaugstināts glikozes līmenis asinīs Hiponatriēmija Nakts murgi Katalepsija
Letarģija Dizartrija Tardīvā diskinēzija
Neskaidra redze

Ļaundabīgais neiroleptiskai s sindroms (ĻNS)

Suicidālā uzvedība**** Panikas lēkme**** Miega traucējumi**** Krampji****

Vertigo****

Tahikardija
Hipertensija Hipotensija Ortostatiska hipotensija Karstuma viļņi Paaugstināts asinsspiediens

Stenokardija**** Pirmās pakāpes AV blokāde**** Bradikardija****

25

Orgānu sistēmu klasifikācija Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Biežums nav

zināms

Slikta dūša Vemšana Dispepsija Siekalu dziedzeru hipersekrēcija Mutes sausums Sāpes vēdera augšdaļā Nepatīkama sajūta kuņģī

Vēdera pūšanās
Paaugstināta alanīnaminotransferā ze

Caureja**** Disfāgija**** Gastrīts****

Izsitumi Nieze

Hiperhidroze

Angioedēma

StīvensaDžonsona sindroms

Skeleta-muskuļ u un saistaudu sistēmas bojājumi
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Skeleta muskuļu stīvums Paaugstināts kreatīnfosfokināze s līmenis asinīs
Paaugstināts kreatinīna līmenis serumā

Locītavu stīvums Mialģija Sāpes kaklā Sāpes mugurā
Dizūrija

Rabdomiolīz e
Nieru mazspēja****

Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

Zāļu pārtraukšanas sindroms jaundzimušajiem (skatīt 4.6)

Reproduktīvās

Palielināts prolaktīna

Krūšu

sistēmas

līmenis

palielināšanās***

traucējumi un

*

krūts slimības

Sāpes krūtīs****

Galaktoreja****

Erektilā

disfunkcija****

Amenoreja****

Dismenoreja****

Vispārēji

Nogurums

Gaitas traucējumi

Pēkšņa nāve

traucējumi un

saistīta ar pamata

reakcijas

sirds-asinsvadu

ievadīšanas

sistēmas slimību

vietā

novērota

klīniskās

izstrādes

programmā****

*Miegainība ietver blakusparādību terminus: pastiprināta miegainība, hipersomnolence, sedācija, un miegainība

**Parkinsonisms ietver blakusparādību terminus: bradikinēzija, locītavu rigiditāte, siekalošanās, ekstrapiramidāli

traucējumi, hipokinēzija, muskuļu stīvums, parkinsonisms, psihomotorā atpalicība, un trīce

***Distonija ietver blakusparādību terminus: distonija, okulogīriskā krīze, oromandibulāra distonija, mēles spazmas,

greizais kakls, un trizms.

****NBP ievērotas 2. un 3. fāzes kontrolētos un nekontrolētos pētījumos; tomēr, šo parādīšanās gadījumu skaits ir pārāk

zems, lai noteiktu biežumu.

26

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Pēcreģistrācijas posmā saņemti ziņojumi par klīniski nopietnām ādas un citām paaugstinātas jutības reakcijām saistībā ar lurazidona terapiju, tostarp atsevišķi ziņojumi par Stīvensa-Džonsona sindromu.
Ar zāļu klasi saistīti notikumi Ekstrapiramidāli simptomi (EPS): ī stermiņa placebo kontrolētos pētījumos ar EPS saistīto novēroto gadījumu skaits, izņemot akatīziju un nemieru, bija 13,5% ar lurazidonu ārstētiem subjektiem vs. 5,8% ar placebo ārstētiem subjektiem. Akatīzijas gadījumu skaits ar lurazidonu ārstētiem subjektiem bija 12,9% vs. 3,0% ar placebo ārstētiem subjektiem.
Distonija: distonijas simptomi, ilgstošas, patoloģiskas kontrakcijas muskuļu grupās, var rasties jutīgiem indivīdiem ārstēšanas dažu pirmp dienu laikā. Distoniskie simptomi ietver: kakla muskuļu spazmas, kas dažkārt progresē līdz spiediena sajūtai rīklē, rīšanas grūtības, elpošanas grūtības, un/vai mēles izgrūšanu. Lai gan šie simptomi var rasties pie mazām devām, tie rodas biežāk un smagākā pakāpē, ar augstāku potenci un lietojot lielākas pirmās paaudzes antipsihotisko zālus devas. Paaugstināts akūtas distonijas risks ir novērots vīriešiem un jaunākām vecuma grupām.
Venoza trombembolija: venozas trombembolijas gadījumi, ietverot plaušu emboliju un venozu trombozi un dziļo vēnu trombozi ir tikuši ziņoti saistībā ar antipsihotisko zāļu lietošanu -Biežums nav zināms.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālistiem tiek lūgts ziņot par iespējamām blakusparādībām, izmantojot šādu tīmekļa vietni: www.zva.gov.lv.
4.9. Pārdozēšana
Pārdozēšanas ārstēšana
Lurazidonam nav specifiska antidota, tādējādi būtu jāveic atbilstošie atbalsta pasākumi un cieša medicīniska novērošana un kontrole jāturpina tik ilgi, līdz pacients atlabst. Kardiovaskulārā uzraudzība jāsāk nekavējoties, ietverot nepārtrauktu elektrokardiogrāfisku kontroli, lai atklātu iespējamās aritmijas. Ja tiek veikta antiaritmijas terapija, dizopiramīds, prokaīnamīds, un hinidīns rada teorētiskus draudus QT-pagarinošiem efektiem, kad tiek lietots pacientiem ar akūtu lurazidona pārdozēšanu. Līdzīgi kā bretilija alfa bloķēšanas īpašība var papildināt lurazidona, radot problemātisku hipotensiju.
Hipotensiju un asinsrites kolapsu ārstē ar atbilstošiem līdzekļiem. Nelietojiet adrenalīnu, dopamīnu vai citus simpatomimētiķus ar bēta agonista darbību, jo bēta receptoru stimulācija var pastiprināt hipotensiju lurazidona ierosinātā alfa blokādē. Smagu ekstrapiramidālu simptomu gadījumā jāievada antiholīnerģiski līdzekļi.
Jāapsver kuņģa skalošana (pēc intubācijas, ja pacients ir bezsamaņā) un aktivētās ogles un caurejas līdzekļu kopēja ievadīšana.
Apziņas aptumšošanās, krampju, vai galvas un kakla distoniskās reakcijas iespēja pēc pārdozēšanas var radīt aspirācijas risku ar izraisītu vemšanu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: psiholeptiskie līdzekļi, antipsihotiskie līdzekļi. ATĶ kods: N05AE05
27

Darbības mehānisms Lurazidons ir selektīvs dopamīna un monoamīnoksidāzes ietekmes blokators. Lurazidons cieši saistās ar dopamīnerģiskiem receptoriem D2- un serotonīnerģiskiem receptoriem -5-HT2A un 5-HT7- ar augstu saistīšanās afinitāti attiecīgi 0,994, 0,47 un 0,495 nM. Tas arī bloķē α2c adrenoreceptorus un α2a adrenoreceptorus ar saistīšanās afinitāti attiecīgi 10,8 un 40,7 nM. Lurazidons arī uzrāda daļēju agonismu ar 5HT-1A receptoru ar saistīšanās afinitāti 6,38 nM. Lurazidons nesaistās ar histamīnerģiskajiem vai muskarīna receptoriem. Mazāk aktīv metabolīta lurazidona ID 14283 darbības mehānisms ir līdzīgs lurazidonam. Lurazidona devas diapazonā no 9 līdz 74 mg , ko ordinēja veseliem brīvprātīgiem, izraisīja no devas atkarīgu samazinātu 11C-rakloprīda, kas ir D2/D3 receptoru ligands, saistīšanos caudatum un putamen apvidū; to atklāja pozitronu emisijas tomogrāfijā. Farmakodinamiskā iedarbība Galvenajos klīniskās efektivitātes pētījumos lurazidonu lietoja pa 37–148 mg. Klīniskā efektivitāte Lurazidona efektivitāti šizofrēnijas ārstēšanā noteica daudzcentru, placebo kontrolētā, dubultaklā 6 nedēļas ilgā pētījumā, kurā tika iekļauti subjekti, kas atbilda Garīgo slimību diagnostikas un statistikas rokasgrāmatas, ceturtā izdevuma (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, DSM-IV) šizofrēnijas kritērijiem. Lurazidona devas, kas visos piecos pētījumos bija atšķirīgas, bija robežās no 37 līdz 148 mg lurazidona vienu reizi dienā. Īstermiņa pētījumos, primārais efektivitātes mērķa kritērij bija definēts kā izmaiņas no sākuma stāvokļa līdz 6. nedēļa Pozitīvo un negatīvo sindromu skalas (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) kopējjā punktu skaitāa kas ir validēta vairāku kritēriju sistēma, kas sastāv no pieciem faktoriem, lai novērtētu pozitīvos simptomus, negatīvos simptomus, nesakārtotas domas, nekontrolētu naidīgumu/uztraukumu un nemieru/depresiju. Lurazidons uzrādīja pārāku efektivitāti salīdzinājumā ar placebo 3. fāzes pētījumu laikā (skatīt 2. tabulu). Lurazidons uzrādīja ievērojamu atšķirī no placebo pat jau no 4. dienas. Turklāt lurazidons bija pārāks par placebo iepriekš izvirzītajos sekundārajos mērķa kritērijo Vispārēju klīnisko simptomu smaguma izvērtēšanas (Clinical Global Impression – Severity, CGI-S) skalā. Efektivitāte tika apstiprinātanoteikta arī sekundārajā ārstēšanas atbildes reakcijas analīzē (definēta kā ≥ 30% samazinājums no pamata rādītājiem pēc PANSS kopējā punktu skaita).
28

2. tabula. Šizofrēnijas pētījumi: Šizofrēnijas Pozitīvā un negatīvā sindroma skala (PANSS) Kopējais punktu skaits - izmaiņas no sākuma stāvokļa līdz 6. nedēļai- MMRM pētījumiem D1050229, D1050231, un D1050233: Ārstēšanai paredzēto analīžu kopums

Pētījuma statistika Placebo

Lurazidona deva (b)

Aktīvā kontrole (a)

37 mg

74 mg

111 mg

148 mg

Pētījums D1050229

N= 124

N= 121

N= 118

N= 123

--

--

Sākotnējie rādītāji vidēji (SN)

96,8 (11,1) 96,5 (11,6) 96,0 (10,8)

96,0 (9,7)

--

--

Pēc mazāko

-17,0 (1,8) -19,2 (1,7)

--

--

kvadrātu metodes aprēķinātāsvidējās

-23,4 (1,8) -20,5 (1,8)

izmaiņas (SE)

Ārstēšanas atšķirība,

salīdzinot ar placebo

Aprēķinātais (SE)

--

-2,1 (2,5)

-6,4 (2,5)

-3,5 (2,5)

--

--

p-vērtība

--

0,591

0,034

0,391

--

--

Pētījums D1050231

N= 114

N= 118

--

N= 118

--

Sākotnējie rādītāji

95,8 (10,8) 96,6 (10,7)

--

97,9 (11,3)

--

(SN)

Pēc mazāko

-16,0 (2,1) -25,7 (2,0)

--

-23,6 (2,1)

--

kvadrātu metodes

aprēķinātās vidējās

izmaiņas (SE)

Ārstēšanas atšķirība,

salīdzinot ar placebo

Aprēķinātais (SE)

--

-9,7 (2,9)

--

-7,5 (3,0)

--

p-vērtība

--

0,002

--

0,022

--

N= 121 96,3 (12,2) -28,7 (1,9)
-12,6 (2,8) <0,001

Pētījums D1050233

N= 120

--

N= 125

--

N= 121

N= 116

Sākotnējie rādītāji

96,6 (10,2)

--

97,7 (9,7)

--

97,9 (11,8) 97,7 (10,2)

vidēji (SN)

Pēc mazāko

-10,3 (1,8)

--

-22,2 (1,8)

--

-26,5 (1,8) -27,8 (1,8)

kvadrātu metodes

aprēķinātās vidējās

izmaiņas (SE)

Ārstēšanas atšķirība,

salīdzionot ar placebo

Apēķinātais (SE)

--

--

-11,9 (2,6)

--

-16,2 (2,5) -17,5 (2,6)

p-vērtība

--

--

<0,001

--

<0,001

<0,001

(a) Olanzapīns 15 mg Pētījumā D1050231, kvetiapīns ilgstošas iedarbības (XR) 600 mg Pētījumā D1050233. N ir subjektu skaits pēc modeļa aprēķina. (b) p-vērtības lurazidonam vs. placebo tika pielāgotas vairākiem salīdzinājumiem. P-vērtības olanzapīnam un kvetiapīnam XR vs. placebo netika pielāgotas.

Īslaicīgos pētījumos nenovēroja korelāciju starp devas lielumu un atbildes reakciju

Lurazidona ilgtermiņa uzturošā efektivitāte (37 līdz 148 mg lurazidona vienu reizi dienā)) tika demonstrēta 12 mēnešu līdzvērtības pētījumā ar ilgstošas iedarbības kvetiapīnu (200 līdz 800 mg vienu reizi dienā). Lurazidons bija līdzvērtīgs ilgstošas iedarbības kvetiapīnam šizofrēnijas laikā līdz recidīvam. Lurazidonam bija neliels palielinājums no sākotnējiem rādītājiem līdz 12. mēnesim ķermeņa svarā un ķermeņa masas indeksā (Vidēji (SN): attiecīgi 0,73 (3,36) kg un 0,28 (1,17) kg/m2,) salīdzinājumā ar ilgstošas iedarbības kvetiapīnu, (1,23 (4,56) kg un 0,45 (1,63) kg/m2attiecīgi). Kopumā, lurazidonam bija niecīga ietekme uz svaru un citiem vielmaiņas parametriem, ieskaitot kopējo holesterīna, triglicerīdu un glikozes līmeni.

Ilgstošā drošuma pētījumā klīniski stabili pacienti tika ārstēti ar 37-111 mg lurozidona vai 2–6 mg risperidona devām. Šī pētījuma 12 mēnešos recidīvu sastopamība lurazidona un risperidona grupā bija attiecīgi 20% un 16%. Atšķirība bija līdzīga, tomēr nesasniedza statistisku nozīmību.

Ilgstošā pētījumā, kas tika veidots, lai novērtētu iedarbības saglabāšanos lurazidons efektīvāk nekā placebo nodrošināja simptomu kontroli un aizkavēja šizofrēnijas recidīvus. Pacienti, kuri ar lurazidonu bija ārstēti akūtajā fāzē un kuru stāvoklis ar tā palīdzību bija stabilizēts vismaz 12 nedēļu garumā, tika dubultmaskēti randomizēti, lai turpinātu lurazidona vai placebo lietošanu līdz šizofrēnijas simptomu

29

recidīvam. Veicot laika līdz recidīvam primāro analīzi, kurā pacienti kas izstājās no pētījuma bez recidīva tika cenzēti izstāšanās laikā ar lurazidonu ārstētajiem pacientiem laiks līdz recidīvam bija ievērojami ilgāks nekā placebo saņēmušajiem pacientiem (p = 0,039). Ar Kaplana-Meijera metodi aprēķinātā recidīvu iespējamība līdz 28. nedēļai lurazidona un placebo grupā bija attiecīgi 42,2% un 51,2%. Līdz 28. nedēļai iespējamība, ka jebkura iemesla dēļ zāļu lietošana tiks pārtraukta, lurazidona un placebo grupā bija attiecīgi 58,2% un 69,9% (p = 0,072).
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar lurazidonu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās šizofrēnijas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
Bipolārā depresija
Lurazidona efektivitāte īstermiņā tika pētīta 6 nedēļu daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā bija iesaistīti tādi bērni un pusaudži (10–17 gadu vecumā), kas atbilda Garīgo Traucējumu Diagnostikas un Statistikas Rokasgrāmatas piektā izdevuma (Psihisko traucējumu diagnostikas un statistikas rokasgrāmata, 5. izdevums- DSM-V) kritērijiem par smagu depresijas epizodi, kas saistīta ar I bipolārajiem traucējumiem, ar vai bez straujas ciklu maiņas un bez psihotiskām iezīmēm (N=350). Pacientiem tika randomizētā veiktā piešķirta dažāda lurazidona deva 18–74 mg vienreiz dienā vai placebo.
Primārais efektivitātes mērķa parametrs tika definēts kā vidējās izmaiņas no sākumstāvokļa līdz 6. nedēļai atbilstoši kopējam rezultātam Bērnu Depresijas Vērtējuma Skalā (pārskatīts izdevums) (Bērnu depresijas novērtēšanas skala, pārskatīta- CDRS-R). Galvenais sekundārais mērķa parametrs bija Vispārējās Klīniskās Uzlabošanās Bipolāro Traucējumu un Slimības Smaguma Pakāpes (Klīniskais vispārējais novērtējums - bipolāro traucējumu novērtēšanas versija, slimības smagums - CGI-BP-S) depresijas vērtējums. Kopējā pētījuma populācijā šie mērķa parametri demonstrēja statistiski nozīmīgas atšķirības par labu lurazidonam, salīdzinot ar placebo, sākot ar 2. nedēļu, un šīs atšķirības tika novērotas visās pētījuma vizītēs līdz pētījuma beigām. Tomēr primārais un sekundārais efektivitātes mērķa parametrs netika konstatēts jaunākiem pacientiem (jaunākiem par 15 gadiem). Placebo koriģēta LS vidējās izmaiņas (95% TI) no sākumstāvokļa līdz LOCF 6. nedēļai CDRS-R kopējam rezultātam lurazidona grupai bija -1,8 (-5,6, 2,0) pacientiem 10–14 gadu vecuma grupā un 8,6 (-12,4, -4,8) pacientiem 15–17 gadu vecuma grupā.
Šajā īstermiņa pētījumā iekļauto bērnu lurazidona drošuma profils kopumā atbilst drošuma profilam, kas novērots, ārstējot pieaugušus pacientus ar apstiprinātām indikācijām, tomēr pediatriskiem pacientiem ir biežāk konstatēto nelabvēlīgo reakciju biežuma atšķirības attiecībā uz sliktu dūši (ļoti bieži sastopams), caureju (bieži sastopama) un samazinātu apetīti (bieži sastopama), salīdzinot ar pieaugušajiem (attiecīgi bieži sastopama, nezināma un reti sastopama).
30

2.1. tabula. Bipolārās depresijas pētījums ar pediatrijas pacientiem: kopējais rezultāts Bērnu Depresijas Vērtējuma Skalā (pārskatīts izdevums) (CDRS-R) un Vispārējās Klīniskās Uzlabošanās Bipolāro traucējumu un Slimības Smaguma Pakāpes (CGI-BP-S) Depresijas vērtējums (depresija) — izmaiņas no sākumstāvokļa līdz 6. nedēļai — MMRM pētījumam D1050326: Ārstēšanai Paredzētās Populācijas Analīžu Kopa

Parametri
Primārais mērķa parametrs: CDRS-R kopējais rezultāts

Pētījuma statistikas dati
Sākotnējā vidējā vērtība (SD) LS vidējās izmaiņas (SE) Ārstēšanas atšķirība, salīdzinot ar placebo Aprēķinātais (SE, 95% TI) p vērtība

Placebo N=170 58,6 (8,26) -15,3 (1,08)
---

Lurazidona deva 18,5– 74 mg (a) (b) N=173 59,2 (8,24)
-21,0 (1,06)
-5,7 (1,39; no -8,4 līdz 3,0)
<0,0001

Galvenais

N=170

N=173

sekundārais

Sākumstāvoklis,

4,5

4,6

galauzstādījums:

vidējais (SD)

CGI-BP-S depresijas vērtējums

LS vidējās izmaiņas (SE)

-1,05 (0,087)

-1,49 (0,085)

Ārstēšanas atšķirība,

salīdzinot ar placebo

Aprēķinātais (SE, 95%

--

-0,44 (0,112; no -0,66

TI)

līdz -0,22)

p vērtība

--

<0,0001

N ir pētāmo personu skaits.

(a) p vērtības lurazidonam, salīdzinot ar placebo, tika pielāgotas vairākiem salīdzinājumiem.

(b) Lurazidona devas 18,5, 37, 55,5, 74 mg apmērā atbilst 20, 40, 60 un 80 vienībām lurazidona hidrohlorīda.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Lurazidons sasniedz maksimālo koncentrāciju serumā aptuveni 1-3 stundās.

Ēdiena ietekmes pētījumā, lurazidona vidējais Cmax un AUC palielinājās attiecīgi 2-3 reizes un 1,5-2 reizes, kad tas uzņemts ar ēdienu, salīdzinājumā ar novērotajiem līmeņiem, kad tas uzņemts tukšā dūšā.

Izkliede

Pēc 37 mg lurazidona uzņemšanas vidējais aptuvenais šķietamais izkliedes tilpums bija 6000 L. Lurazidons izteikti saistās (~99%) ar seruma olbaltumvielām.

Biotransformācija

Lurazidons tiek galvenokārt metabolizēts ar CYP3A4. Galvenās biotransformācijas ceļi ir oksidatīv N-dealkilēšanās, norbornēna gredzena hidroksilēšana un S-oksidēšanās.

Lurazidons tiek metabolizēts divos aktīvos metabolītos (ID-14283 un ID-14326) un divos neaktīvos metabolītos (ID-20219 un ID-20220). Lurazidons un tā metabolīti ID-14283, ID-14326, ID-20219 un ID-20220 atbilst attiecīgi aptuveni 11,4, 4,1, 0,4, 24 un 11%, seruma radioaktivitātes.

31

CYP3A4 ir galvenais aktīvo metabolītu ID-14283 metabolizējošais enzīms. Gan lurazidons, gan tā aktīvais metabolīts ID-14283 pastiprina farmakodinamisko iedarbību uz dopamīnerģiskajiem un serotonīnerģiskajiem receptoriem.
Balstoties uz in vitro pētījumiem lurazidons nav CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vai CYP2E1 enzīmu substrāts.
In vitro, lurazidonam nekonstatēja tiešu vai vāju citohroma P450 (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 un CYP3A4 enzīmu inhibīciju (tiešā vai no laika atkarīgā veidā) (IC50> 5,9 mikronu). Pamatojas uz šiem datiem, nav paredzams, ka lurazidons varētu ietekmēt zāļu, kas ir CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un CYP2E1 substrāti, farmakokinētiku. Par zāļu lietošanu, kas ir CYP3A4 substrāti ar šauru terapeitisko indeksu, skatīt 4.5. apakšpunktā.
In vitro lurazidons ir izplūdes transportsistēmu P-gp un BCRP substrāts. Lurazidons nav aktīvās transportsistēmas OATP1B1 vai OATP1B3 substrāts.
In vitro lurazidons ir P-gp, BCRP un OCT1 inhibitors (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ņemot vērā in vitro iegūtos datus, nav paredzams, ka lurazidons spētu klīniski nozīmīgi inhibēt transportsistēmas OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K vai BSEP.
Eliminācija
Pēc lietošanas lurazidona eliminācijas pusperiods ir aptuveni 20-40 stundas Pēc radioaktīvi iezīmētas devas ievadīšanas aptuveni 67% devas izdalījās fēcēs un 19% urīnā. Urīnā pārsvarā bija vairāki metabolīti, un pamatvielas izdalīšanās caur nierēm bija minimāla.
Linearitāte/nelinearitāte
Lurazidona farmakokinētika ir proporcionāla devai ikdienas devu kopējā diapazonā no 18,5 līdz 148 mg. Lurazidona līdzsvara koncentrācijas tiek sasniegtas 7 dienu laikā pēc lurazidona lietošanas sākšanas.
Farmakokinētika īpašām pacientu grupām
Gados vecāki pacienti Ir savāktii ierobežoti dati par veseliem subjektiem vecumā ir ≥ 65 gadiem. No savāktajiemidatiem tika iegūta līdzīga iedarbība salīdzinot ar pacientiem vecumā < 65 gadiem. Tomēr iedarbības pastiprināšanās gados vecākiem cilvēkiem paredzama tiem pacientiem, kuriem ir ar nieru vai aknu darbības traucējumiem.
Aknu darbības traucējumi Lurazidona koncentrācija serumā ir palielināta veseliem subjektiem ar A, B un C klases pēc Child-Pugh klasifikācijas aknu darbības traucējumiem ar attiecīgi 1,5, 1,7 un 3 reizes palielinātu iedarbību.
Nieru darbības traucējumi Lurazidona koncentrācija serumā ir palielināta veseliem subjektiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem ar attiecīgi 1,5, 1,9 un 2,0 reizes palielinātu iedarbību. Subjekti ar NSBS (CrCl<15 ml/min) nav tikuši pētīti.
32

Dzimums Netika novērotas klīniski nozīmīgas lurazidona farmakokinētikas atšķirības starp dzimumiem populācijas farmakokinētiskajā analīzē pacientiem ar šizofrēniju.
Rase Netika novērotas klīniski nozīmīgas lurazidona farmakokinētikas atšķirības populācijas farmakokinētiskajā analīzē pacientiem ar šizofrēniju. Tika konstatētsi, ka aziātu izcelsmes subjektiem bija 1,5 kārtīgi palielināta lurazidona iedarbība salīdzinājumā ar baltās rasessubjektiem.
Smēķēšana Balstoties uz in vitro pētījumiem izmantojot cilvēka aknu enzīmus, lurazidons nav CYP1A2 substrāts, un tādējādi nav sagaidāms, ka smēķēšana ietekmē lurazidona farmakokinētiku. Pediatriskā populācija Lurazidona farmakokinētika pediatriskajiem pacientiem tika pētīta 49 bērniem vecumā no 6-12 gadiem un 56 pusaudžiem vecumā no13-17gadiem. Lurazidonu ievadīja lurazidona hidrohlorīda veidā ar dienas devu vai nu 20, 40, 80, 120 mg (6-17 gadi), vai 160 mg (tikai 10-17 gadi) 7 dienu laikā. Nebija skaidra korelācija starp iegūto plazmas iedarbību un vecumu vai ķermeņa masu. Lurazidona farmakokinētika bērniem vecumā no 6-17gadiem visumā bija līdzīgakā pieaugušajiem. 5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Galvenie secinājumi lurazidona atkārtotu devu toksicitātes pētījumos bija centralizēti mediētas endokrīnās sistēmas izmaiņas, kas izriet no seruma prolaktīna līmeņa paaugstināšanās žurkām, suņiem un pērtiķiem. Augsts seruma prolaktīna līmenis ilgtermiņa atkārtotu devu pētījumos ar žurku mātītēm bija saistīts ar ietekmi uz kauliem, virsnieru dziedzeriiem, un reproduktīvajiem audiem. Atkārtotu devu un ilgstošos pētījumos suņiem augsti seruma līmeņi tika saistīti ar ietekmi uz tēviņu un mātīšu reproduktīvajiem audiem.
Žurkām lurazidons neietekmēja tēviņu un mātīšu reprodukciju, lietojot iekšķīgi attiecīgi 150 un 0,1 mg/kg lurazidona hidrohlorīda dienā, vai agrīnās embrionālās attīstības laikā iekšķīgu devu 15 mg/kg lurazidona hidrohlorīda dienā.
Žurku mātīšu auglības pētījums izraisīja ilgstošu riesta ciklu un aizkavētu pārošanos pie ≥1,5 mg/kg lurazidona hidrohlorīda dienā, kamēr pārošanās un auglības indeksi, un dzelteno ķermeņu skaits, implantāciju un dzīvo augļu skaits bija samazināts pie 150 mg/kg lurazidona hidrohlorīda dienā. Šī ietekme bija saistīta ar hiperprolaktinēmiju, kas sekoja ārstēšanai ar lurazidonu, ietekmējot riesta ciklu un pārošanās uzvedību, kā arī dzelteno ķermeņu uzturēšanu žurku mātītēm, radot samazinātu implantāciju un dzīvo augļu skaitu. Šie ar prolaktīnu saistītie efekti netiek uzskatīti par svarīgiem cilvēka reprodukcijai.
Viena 10 mg/kg lurazidona hidrohlorīda deva grūsnām žurkām izraisīja ietekmi uz augli. Devu diapazona atklāšanas pētījumā ar grūsnām žurkām 150 mg/kg lurazidona hidrohlorīda dienā izraisīja kavētu augļa augšanu bez teratogēniskām pazīmēm. Lurazidons nebija teratogēnisks žurkām vai trušiem lietojot devas, kas līdzīgas vai zemākas par maksimālo ieteicamo devu cilvēkam (148 mg lurazidona).
Lurazidons izdalījās žurku pienā zīdīšanas laikā.
Virknē testu lurazidonam nekonstatēja genotoksisku iedarbību. Piena dziedzeri un/vai hipofīzes audzēji tika novēroti pelēm un žurkām kancerogenitātes pētījumos, un, visticamāk, saistīti ar palielinātu prolaktīna līmeni asinīs. Šādi atklājumi ir bieži sastopami grauzējiem, kas pakļauti antipsohotisku medikamentu ar dopamīna D2 bloķēšanas aktivitāti terapijai un tiek atzīti par tikai uzskatīti par grauzējiem specifiskiem.
33

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kodols Mannīts (E 421) Ciete, preželatinizēta Kroskarmelozes nātrija sāls (E468) Hipromeloze 2910 (E 464) Magnija stearāts (E470B)
Tabletes apvalks Hipromeloze 2910 (E 464) Titāna dioksīds (E 171) Makrogols 8000 Karnaubas vasks (E 903)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
5 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Kartona iepakojums satur 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 vai 98 x 1 tabletes alumīnija/alumīnija perforētos blisteros ar vienu devu.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco – A.C.R.A.F. S.p.A. Viale Amelia 70, 00181 Roma, Itālija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/14/913/008-014
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums:2014. gada 21. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 14. novembris
34

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
35

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Latuda 74 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur lurazidona hidrohlorīdu, kas atbilst 74,5 mg lurazidona (Lurasidone).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete)
Baltas līdz pelēkbaltas, 12 mm x 7 mm apvalkotas ovālas tabletes ar iespiestu ‘LD’
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Latuda ir paredzēts lietošanai šizofrēnijas ārstēšanai pieaugušajiem vecumā no 18 gadiem.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Ieteicamā sākotnējā deva ir 37 mg lurazidona vienu reizi dienā. Sākotnējā devas titrācija nav nepieciešama. Tas ir efektīvs devu robežās no 37 līdz 148 mg vienu reizi dienā. Devas palielināšana ir jāpamato ar ārsta slēdzienu un novēroto klīnisko atbildes reakciju. Maksimālā dienas deva nedrīkst pārsniegt 148 mg.
Pacientu, kam nozīmētās devas ir lielākas par 111 mg dienā un terapijas pārtraukums ir ilgāks par trim dienām, terapija jāatsāk ar vienu reizi dienā lietojamu 111 mg lielu devu, to pakāpeniski palielinot līdz optimālajai. Ja tiek lietotas jebkura cita lieluma devas, ārstēšanu var atsākt ar iepriekšējo devu, un pakāpeniska tās palielināšana nav nepieciešama.
Devas pielāgošana mijiedarbību dēļ Ir ieteicama 18,5 mg sākotnējā deva un lurazidona maksimāl deva nedrīkst pārsniegt 74 mg vienu reizi dienā, lietojot kopā ar mēreniem CYP3A4 inhibitoriem. Lurazidona devas pielāgošana var būt nepieciešama, lietojot kopā ar viegliem un mēreniem CYP3A4 induktoriem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Informāciju par spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem skatīt 4.3. apakšpunktā.
Antipsihotisko zāļu nomaiņa Antipsihotiskiem līdzekļiem ir atšķirīgas farmakodinamiskās un farmakokinētiskās īpašības, tāpēc gadījumos, kad nepieciešama klīniski pamatota pāreja no viena antipsihotiskā līdzekļa uz citu, nepieciešama rūpīga ārsta uzraudzība.
Gados vecāki pacienti Ieteicamās devas gados vecākiem pacientiem, ar normālu nieru darbību (CrCl ≥ 80 ml/min), ir tādas pašas kā pieaugušajiem ar normālu nieru darbību. Tomēr gados vecākiem pacientiem bieži mēdz būt traucēta nieru funkcija, tāpēc devas pielāgošana jāveic atbilstoši konkrētiem nieru darbībasrādītājiem (skatīt zemāk "Nieru darbības traucējumi").
Dati par gados vecākiem cilvēkiem, kas ārstēti ar lielākām lurazidona devām, ir ierobežoti. Dati par
36

gados vecākiem cilvēkiem, kas ārstēti ar 148 mg lielām lurazidona devām, nav pieejami. Ar palielinātām lurazidona devām ārstējot ≥ 65 gadus vecus pacientus, jāievēro piesardzība.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem lurazidona deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar vidēji smagiem (kreatinīna klīrenss (CrCl) ≥ 30 un < 50 ml/min), smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL >15 un < 30 ml/min) un nieru slimību beigu stadijā (NSBS) (CrCl < 15 ml/min), ieteicamā sākotnējā deva ir 18,5 mg, un maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 74 mg vienu reizi dienā. Lurazidonu nedrīkst lietot pacientiem ar NSBS, ja vien potenciālais ieguvums nepārsniedz potenciālo risku. Ja lietots NSBS gadījumā , ieteicama klīniskā novērošana.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem lurazidona devas pielāgošana nav nepieciešama. Devu pielāgošana ir ieteicama pacientiem ar vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas). Ieteicamā sākotnējā deva ir 18,5 mg. Maksimālajai dienas devai pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nevajadzētu pārsniegt 74 mg un pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nevajadzētu pārsniegt 37 mg vienu reizi dienā.
Pediatriskā populācija Lurazidona drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Šobrīd pieejamie dati ir aprakstīti 5.1. un 5.2. apakšpunktos, bet nevar sniegt ieteikumus par devām.
Lietošanas veids
Latuda apvalkotās tabletes ir paredzētas iekšķīgai lietošanai, kas jālietovienu reizi dienā kopā ar ēdienu. Ja tās ir lietotas bez ēdiena, paredzams, ka lurazidona iedarbība būs ievērojami zemāka, nekā tad, ja zāles tiek lietotas kopā ar ēdienu (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Latuda tabletes jānorij veselas, lai maskētu rūgto garšu. Latuda tabletes jālieto vienā un tajā pašā laikā katru dienu, lai veicinātu iedarbību.
4.3. Kontrindikācijas
- Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. - Lietošana kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, boceprevīru, klaritromicīnu,
kobicistatu, indinavīru, itrakonazolu, ketokonazolu, nefazodonu, nelfinavīru, posakonazolu, ritonavīru, sahinavīru, telaprevīru, telitromicīnu, vorikonazolu) un spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu, rifampicīnu, divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum)) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Antipsihotisko līdzekļu terapijas laikā pacienta klīniskais stāvoklis var uzlaboties pēc dažām dienām vai dažām nedēļām. Šajā periodā pacienti rūpīgi jānovēro.
Pašnāvības tieksme
Suicidāla rīcība ir raksturīga garīgām saslimšanām, un dažos gadījumos ir ziņota agrīni pēc antipsihotisko līdzekļu lietošanas uzsākšanas vai nomaiņas. Ārstējot ar antipsihotiskiem līdzekļiem augsta riska pacientus, tie rūpīgi jāuzrauga.
Parkinsona slimība
Ja ordinētas pacientiem ar Parkinsona slimību, antipsihotiskās zāles var saasināt parkinsonisma pamatsimptomus. Ordinējot lurazidonu pacientiem ar Parkinsona slimību, ārstam jāizvērtē ieguvuma
37

un riska attiecība.
Ekstrapiramidāli simptomi (EPS)
Zāles ar dopamīna receptoru antagonista īpašībām izraisa ekstrapiramidālas blakusparādības, ieskaitot rigiditāti, trīci, maskai līdzīgu seju, distonijas, siekalošanos, nošļukušu stāju un gaitas traucējumus. Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pieaugušiem pacientiem ar šizofrēniju bija palielināti EPS pēc ārstēšanas ar lurazidonu, salīdzinot ar placebo.
Tardīvā diskinēzija
Zāles ar dopamīna receptoru antagonista īpašībām izraisa tardīvo diskinēziju, kam raksturīgas ritmiskas, neapzinātas kustības, galvenokārt mēles un/vai sejas apvidū. Parādoties tardīvās diskinēzijas pazīmēm, visu antipsihotisko līdzekļu, ieskaitot lurazidonu, lietošana jāpārtrauc.
Sirds un asinsvadu slimības / QT pagarināšanās
Tāpat kā citu antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā, jāievēro piesardzība, parakstot lurazidonu pacientiem ar zināmu sirds un asinsvadu slimību, QT intervāla pagarināšanos, hipokaliēmiju ģimenes anamnēzē, un lietojot kopā ar citām zālēm, kas var pagarināt QT intervālu.
Krampji
Pacientiem ar krampjiem anamnēzē vai citiem stāvokļiem, kas var potenciāli samazināt krampju slieksni, lurazidons jālieto piesardzīgi.
Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms (ĻNS)
Lurazidona lietošanas gadījumā ziņots par ļaundabīgā neiroleptiskā sindroma rašanos, kas izpaužas ar hipertermiju, muskuļu rigiditāti, autonomo labilitāti, mainītu apziņas stāvokli un paaugstinātu kreatīnfosfokināzes līmeni serumā. Papildus var novērot tādas pazīmes, kā mioglobinūriju (rabdomiolīze) un akūtu nieru mazspēju. Šādā gadījumā ir jāpārtrauc lurazidona lietošana.
Gados vecāki pacienti ar demenci
Lurazidons nav pētīts gados vecākiem pacientiem ar demenci.
Kopējā mirstība
17 kontrolētu klīnisko pētījumu meta-analīzē konstatēja, ka gados vecākiem pacientiem ar demenci, kas lietoja citus atipiskus antipsihotiskus līdzekļus, tai skaitā risperidonu, aripiprazolu, olanzapīnu un kvetiapīnu, salīdzinot ar placebo, ir paaugstināts kopējās mirstības risks.
Cerebrovaskulāri traucējumi
Randomizētos placebo kontrolētos klīniskos pētījumos demences pacientiem, kas lietoja atipiskus antipsihotiskos līdzekļus, kā risperidons, ariprizols un olanzapīns, konstatēja apmēram 3 reizes lielāku cerebrovaskulāro blakusparādību risku. Palielināta riska rašanās mehānisms nav noskaidrots. Palielinātu risku nevar izslēgt citiem antipsihotiskiem līdzekļiem vai citās pacientu grupās. Gados vecākiem pacientiem ar demenci, kuriem ir insulta risks, lurazidons jālieto piesardzīgi
Venoza trombembolija
Lietojot antipsihotiskos līdzekļus, tika ziņots par venozas trombembolijas (VTE) gadījumiem. Tā kā pacientiem, kurus ārstē ar antipsihotiskiem līdzekļiem, bieži ir novērojami iegūti VTE riska faktori, vajadzētu identificēt visus VTE riska faktorus pirms un pēc ārstēšanas ar lurazidonu un jānodrošina atbilstoša profilakse.
38

Hiperprolaktinēmija
Lurazidons paaugstina prolaktīna līmeni antagonisma ar dopamīna D2 receptoriem dēļ. Pacienti jāinformē par paaugstināta prolaktīna līmeņa pazīmēm un simptomiem, piemēram, ginekomastiju, galaktoriju, amenoreju un erektilo disfunkciju. Pacientam jāiesak vērsties pēc medicīniskas palīdzības, ja viņiem rodas jebkādas pazīmes un simptomi.
Svara pieaugums
Svara pieaugums ir novērots atipisku antipsihotisku līdzekļu lietošanas gadījumā. Ir ieteicama klīniska svara uzraudzība.
Hiperglikēmija
Klīniskos pētījumos ar lurazidonu ziņots par retām, ar glikozi saistītām blakusparādībām, piemēram, paaugstinātu glikozes līmeni asinīs. Cukura diabēta slimniekiem un pacientiem ar cukura diabēta riska faktoriem ieteicama atbilstoša klīniska uzraudzība.
Ortostatiska hipotensija/sinkope
Lurazidons var izraisīt ortostatisku hipotensiju, iespējams, tā α1-adrenoreceptoru antagonisma dēļ. Jāapsver ortostatiskās hipotensijas pazīmju un simptomu novērošana pacientiem, kas var būt pakļauti hipotensijai.
Mijiedarbība ar greipfrūtu sulu
Lurazidona lietošanas laikā jāizvairās dzert greipfrūtu sulu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Farmakodinamiskās mijiedarbības
Tā kā lurazidonam ir primāra ietekme uz centrālo nervu sistēmu, jāievēro piesardzība, ja to lieto kombinācijā ar citiem centrālas darbības līdzekļiem un alkoholu.
Ordinējot lurazidonu vienlaicīgi ar zālēm, kas pagarina QT intervālu, piemēram, IA klases antiaritmiskiem līdzekļiem (kā hinidīns, disopiramīds), III klases antiaritmiskiem līdzekļiem (kā amiodarons, sotalols), dažiem antihistamīna līdzekļiem, dažiem citiem antipsihotiskiem līdzekļiem un dažiem pretmalārijas līdzekļiem (kā meflohīns), jāievēro piesardzība.
Farmakokinētiska mijiedarbība
Lurazidona lietošana kopā ar greipfrūta sulu nav tikusi novērtēta. Greipfrūta sula inhibē CYP 3A4 un var palielināt lurazidona koncentrāciju serumā. Lurazidona terapijas laikā jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas.
Citu zāļu spēja ietekmēt lurazidonu
Gan lurazidons, gan tā aktīvais metabolīts ID-14283 pastiprina farmakodinamisko iedarbību uz dopamīnerģiskajiem un serotonīnerģiskajiem receptoriem. Lurazidonu un tā aktīvo metabolītu ID-14283 galvenokārt metabolizē CYP3A4.
39

CYP3A4 inhibitori Lurazidons ir kontrindicēts, ja tiek lietoti spēcīgi CYP3A4 inhibitori (piemēram, boceprevīrs, klaritromicīns, kobicistats, indinavīrs, itrakonazols, ketokonazols, nefazodons, nelfinavīrs, posakonazols, ritonavīrs, sahinavīrs, telaprevīrs, telitromicīns, vorikonazols)(skatīt 4.3. apakšpunktu).
Lurazidona un spēcīgā CYP3A4 inhibitora ketokonazola vienlaicīga lietošana attiecīgi deviņas un sešas reizes palielināja lurazidona un tā aktīvā metabolīta ID-14283 iedarbības intensitāti.
Lurasidona un posakonazola (spēcīgs CYP3A4 inhibitors) vienlaicīga lietošana aptuveni četras-piecas reizes pastiprināja lurasidona iedarbību. Divas-trīs nedēļas pēc tam, kad tika pārtraukta vienlaicīga lietošana ar posakonazolu, tika novērota paliekoša posakonazola ietekme attiecībā uz lurasidona iedarbību.
Lurazidona lietošana kopā ar zālēm, kas mēreni inhibē CYP3A4 (piemēram, diltiazemu, eritromicīnu, flukonazolu, verapamilu) var pastiprināt lurazidona iedarbību. Aprēķināts, ka vidēji spēcīgie CYP3A4 inhibitori divas līdz piecas reizes palielinās CYP3A4 substrātu iedarbības intensitāti.
Lurazidona un vidēji spēcīgā CYP3A4 inhibitora diltiazema (tā ilgstošās darbības formas) vienlaicīga lietošana attiecīgi 2,2 un 2,4 reizes palielināja lurazidona un ID-14283 iedarbības intensitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tūlītējas darbības diltiazema formas lietošana lurazidona iedarbības intensitāti var palielināt vēl vairāk.
CYP3A4 induktori Lurazidona vienlaicīgi lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu, rifampicīnu vai asinszāles jeb Hypericum perforatum preparātiem) ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Lurazidona lietošana vienlaicīgi ar spēcīgo CYP3A4 induktoru rifampicīnu sešas reizes samazināja lurazidona iedarbības intensitāti.
Paredzams, ka lurazidona lietošana vienlaicīgi ar vājiem (piemēram, armodafinilu, amprenavīru, aprepitantu, prednizonu, rufinamīdu) vai vidēji spēcīgiem (piemēram, bosentānu, efavirenzu, etravirīnu, modafinilu, nafcilīnu) CYP3A4 induktoriem to vienlaicīgās lietošanas laikā un līdz divām nedēļām pēc lietošanas pārtraukšanas lurazidona iedarbības intensitāti samazinās mazāk nekā divas reizes.
Ja lurazidonu lieto vienlaicīgi ar vājiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A4 induktoriem, rūpīgi jākontrolē lurazidona efektivitāte, kā arī var būt jāpielāgo tā deva.
Transportsistēmas In vitro lurazidons ir P-gp un BCRP substrāts, tomēr nav zināms, cik tas ir nozīmīgi in vivo. Lurazidona lietošana vienlacīgi ar P-gp un BCRP inhibitoriem var palielināt lurazidona iedarbības intensitāti.
Lurazidona spēja ietekmēt citas zāles
Lurazidona vienlaicīga lietošana ar midazolāmu, jutīgu CYP3A4 substrātu, izraisīja < 1,5-kārtīgu midazolāma iedarbības palielināšanos. Ieteicama novērošana vienlaicīgi lietojot lurazidonu un CYP3A4 substrātus, par kuriem zināms, ka tiem ir šaurs terapeitiskais indekss (piemēram, astemizols, terfenadīns, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, bepridils vai melnā rudzu grauda alkaloīdi [ergotamīns, dihidroergotamīns]).
Lietojot lurazidonu kopā ar digoksīnu (P-gp substrātu) nepalielinājās digoksīna iedarbība un tikai nedaudz palielinājās Cmax (1,3 –reizes) un tādējādi tiek pieņemts, ka lurazidons var tikt lietots kopā ar digoksīnu. In vitro lurazidons inhibē P-gp transportsistēmu, tādēļ nevar izslēgt klīniski nozīmīgu P-gp inhibīciju zarnu traktā. Ja vienlaacīgi tiek lietots P-gp substrāts dabigatrāna eteksilāts, var palielināties dabigatrāna koncentrācija plazmā.
40

In vitro lurazidons inhibē BCRP transportsistēmu, tādēļ nevar izslēgt klīniski nozīmīgu BCRP inhibīciju zarnu traktā. Ja vienlaicīgi tiek lietoti BCRP substrāti, var palielināties to koncentrācija plazmā.
Lurazidona lietošana kopā ar litiju norādīja, ka litijam bija klīniski neievērojama iedarbība uz lurazidona farmakokinētiku, tādēļ nav nepieciešams pielāgot lurazidona devu, ja to lieto kopā ar litiju. Lurazidons neietekmē litija koncentrāciju.
Klīnisks zāļu mijiedarbības pētījums, kurā pētīja lurazidona vienlaicīgas lietošanas efektu pacientiem, kas lietoja iekšķīgi lietojamus kontracepcijas līdzekļus, ieskaitot norgestimātu un etinilestradiolu, norādīja, ka lurazidonam nebija klīniski vai statistiski nozīmīgas ietekmess uz kontracepcijas vai dzimumhormonus saistošo globulīna (SHBG) līmeni. Tādējādi lurazidonu var lietot kopā ar iekšķīgi lietojamiem kontracepcijas līdzekļiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par lurazidona lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk nekā 300 grūtniecības iznākumi) vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami, lai novērtētu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām un pēcdzemdību attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Lurazidonu nevajadzētu lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.
Jaundzimušo pakļaušana antipsihotiskiem līdzekļiem (ieskaitot lurazidonu) trešā trimestra laikā rada blakusparādību risku, ieskaitot ekstrapiramidiālus/vai pārtraukšanas simptomus, kas pēc piedzimšanas var atšķirties pēc smaguma un ilguma. Ir bijuši ziņojumi par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību, respiratoro distresu, vai barošanas traucējumiem. Tādēļ jaundzimušos rūpīgi jāuzrauga.
Barošana ar krūti
Lurazidons izdalījās žurku mātīšu pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav zināms, vai lurazidons vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Barošanu ar krūti sievietēm, kas lieto lurazidonu, vajadzētu apsvērt tikai tad, ja ārstēšanas potenciālais ieguvums attaisno potenciālo risku bērnam.
Fertilitāte
Pētījumi ar dzīvniekiem ir uzrādījuši dažādu ietekmi uz fertilitāti, galvenokārt saistībā ar prolaktīna palielināšanos, kas netiek atzīti par nozīmīgiem attiecībā uz cilvēku reprodukciju (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Lurazidonam ir maza ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jābrīdina, ka nedrīkst apkalpot bīstamus mehānismus, tostarp transportlīdzekļus, kamēr nav pārliecības, ka lurazidons viņus neietekmē nevēlami (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Lurazidona drošuma ir ticis izvērtēts ar 18,5–148 mg devām klīniskos pētījumos pacientiem ar šizofrēniju, kas tika ārstēti līdz pat 52 nedēļām un pēcreģistrācijas periodā. Visbiežāk ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām (≥ 10%): akatīzija un miegainība, kas bija saistītas ar devām līdz 111 mg dienā.
41

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Nevēlamas blakusparādības (NBP), pamatojoties uz apkopotajiem datiem, ir uzrādītas atbilstoši orgānu sistēmām un vēlamajam terminam, ir uzskaitītas zemāk. Klīnisko izmēģinājumu laikā ziņoto NBP gadījumi ir sakārtoti tabulā pēc biežuma kategorijām. Tiek pielietoti sekojošie termini un biežumi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10,000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībāparādības

1. tabula.

Orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži Bieži

Retāk Nazofaringīts

Hipersensitivitāte

Reti

Biežums nav

zināms

Eozinofīlija

Leikopēnija**** Neitropēnija**** Anēmija****

Vielmaiņas un uztures traucējumi
Psihiskie traucējumi

Palielināts svars
Bezmiegs Uzbudinājums Trauksme Nemiers

Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi

Akatīzija Miegainība *

Parkinsonisms** Reibonis Distonija*** Diskinēzija

Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Samazināta ēstgriba Paaugstināts glikozes līmenis asinīs Hiponatriēmija Nakts murgi Katalepsija
Letarģija Dizartrija Tardīvā diskinēzija
Neskaidra redze

Ļaundabīgais neiroleptiskai s sindroms (ĻNS)

Suicidālā uzvedība**** Panikas lēkme**** Miega traucējumi**** Krampji****

Vertigo****

Tahikardija
Hipertensija Hipotensija Ortostatiska hipotensija Karstuma viļņi Paaugstināts asinsspiediens

Stenokardija**** Pirmās pakāpes AV blokāde**** Bradikardija****

42

Orgānu sistēmu klasifikācija Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Biežums nav

zināms

Slikta dūša Vemšana Dispepsija Siekalu dziedzeru hipersekrēcija Mutes sausums Sāpes vēdera augšdaļā Nepatīkama sajūta kuņģī

Vēdera pūšanās
Paaugstināta alanīnaminotransferā ze

Caureja**** Disfāgija**** Gastrīts****

Izsitumi Nieze

Hiperhidroze

Angioedēma

StīvensaDžonsona sindroms

Skeleta-muskuļ u un saistaudu sistēmas bojājumi
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Skeleta muskuļu stīvums Paaugstināts kreatīnfosfokināze s līmenis asinīs
Paaugstināts kreatinīna līmenis serumā

Locītavu stīvums Mialģija Sāpes kaklā Sāpes mugurā
Dizūrija

Rabdomiolīz e
Nieru mazspēja****

Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

Zāļu pārtraukšanas sindroms jaundzimušajiem (skatīt 4.6)

Reproduktīvās

Palielināts prolaktīna

Krūšu

sistēmas

līmenis

palielināšanās***

traucējumi un

*

krūts slimības

Sāpes krūtīs****

Galaktoreja****

Erektilā

disfunkcija****

Amenoreja****

Dismenoreja****

Vispārēji

Nogurums

Gaitas traucējumi

Pēkšņa nāve

traucējumi un

saistīta ar pamata

reakcijas

sirds-asinsvadu

ievadīšanas

sistēmas slimību

vietā

novērota

klīniskās

izstrādes

programmā****

*Miegainība ietver blakusparādību terminus: pastiprināta miegainība, hipersomnolence, sedācija, un miegainība

**Parkinsonisms ietver blakusparādību terminus: bradikinēzija, locītavu rigiditāte, siekalošanās, ekstrapiramidāli

traucējumi, hipokinēzija, muskuļu stīvums, parkinsonisms, psihomotorā atpalicība, un trīce

***Distonija ietver blakusparādību terminus: distonija, okulogīriskā krīze, oromandibulāra distonija, mēles spazmas,

greizais kakls, un trizms.

****NBP ievērotas 2. un 3. fāzes kontrolētos un nekontrolētos pētījumos; tomēr, šo parādīšanās gadījumu skaits ir pārāk

zems, lai noteiktu biežumu.

43

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Pēcreģistrācijas posmā saņemti ziņojumi par klīniski nopietnām ādas un citām paaugstinātas jutības reakcijām saistībā ar lurazidona terapiju, tostarp atsevišķi ziņojumi par Stīvensa-Džonsona sindromu.
Ar zāļu klasi saistīti notikumi Ekstrapiramidāli simptomi (EPS): istermiņa placebo kontrolētos pētījumos ar EPS saistīto novēroto gadījumu skaits, izņemot akatīziju un nemieru, bija 13,5% ar lurazidonu ārstētiem subjektiem vs. 5,8% ar placebo ārstētiem subjektiem. Akatīzijas gadījumu skaits ar lurazidonu ārstētiem subjektiem bija 12,9% vs. 3,0% ar placebo ārstētiem subjektiem.
Distonija: distonijas simptomi, ilgstošas, patoloģiskas kontrakcijas muskuļu grupās, var rasties jutīgiem indivīdiem ārstēšanas dažu pirmo dienu laikā. Distoniskie simptomi ietver: kakla muskuļu spazmas, kas dažkārt progresē līdz spiediena sajūtai rīklē, rīšanas grūtības, elpošanas grūtības, un/vai mēles izgrūšanu. Lai gan šie simptomi var rasties pie mazām devām, tie rodas biežāk un smagākā pakāpē, ar augstāku potenci un lietojot lielākas pirmās paaudzes antipsihotisko zālu devas. Paaugstināts akūtas distonijas risks ir novērots vīriešiem un jaunākām vecuma grupām.
Venoza trombembolija: venozas trombembolijas gadījumi, ietverot plaušu emboliju un venozu trombozi un dziļo vēnu trombozi ir tikuši ziņoti saistībā ar antipsihotisko zāļu lietošanu -Biežums nav zināms.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālistiem tiek lūgts ziņot par iespējamām blakusparādībām, izmantojot šādu tīmekļa vietni: www.zva.gov.lv.
4.9. Pārdozēšana
Pārdozēšanas ārstēšana
Lurazidonam nav specifiska antidota, tādējādi būtu jāveic atbilstošie atbalsta pasākumi un cieša medicīniska novērošana un kontrole jāturpina tik ilgi, līdz pacients atlabst. Kardiovaskulārā uzraudzība jāsāk nekavējoties, ietverot nepārtrauktu elektrokardiogrāfisku kontroli, lai atklātu iespējamās aritmijas. Ja tiek veikt antiaritmijas terapija, dizopiramīds, prokaīnamīds, un hinidīns rada teorētiskus draudus QT-pagarinošiem efektiem, kad tiek lietots pacientiem ar akūtu lurazidona pārdozēšanu. Līdzīgi kā bretilija alfa bloķēšanas īpašība var papildināt lurazidona, radot problemātisku hipotensiju.
Hipotensiju un asinsrites kolapsu ārstē ar atbilstošiem līdzekļiem. Nelietojiet adrenalīnu, dopamīnu vai citus simpatomimētiķus ar bēta agonista darbību, jo bēta receptoru stimulācija var pastiprināt hipotensiju lurazidona ierosinātā alfa blokādē. Smagu ekstrapiramidālu simptomu gadījumā jāievada antiholīnerģiski līdzekļi.
Jāapsver kuņģa skalošana (pēc intubācijas, ja pacients ir bezsamaņā) un aktivētās ogles un caurejas līdzekļu kopēja ievadīšana.
Apziņas aptumšošanās, krampju, vai galvas un kakla distoniskās reakcijas iespēja pēc pārdozēšanas var radīt aspirācijas risku ar izraisītu vemšanu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: psiholeptiskie līdzekļi , antipsihotiskie līdzekļi. ATĶ kods: N05AE05
44

Darbības mehānisms Lurazidons ir selektīvs dopamīna un monoamīnoksidāzes ietekmes blokators. Lurazidons cieši saistās ar dopamīnerģiskiem receptoriem D2- un serotonīnerģiskiem receptoriem -5-HT2A un 5-HT7- ar augstu saistīšanās afinitāti attiecīgi 0,994, 0,47 un 0,495 nM. Tas arī bloķē α2c adrenoreceptorus un α2a adrenoreceptorus ar saistīšanās afinitāti attiecīgi 10,8 un 40,7 nM. Lurazidons arī uzrāda daļēju agonismu ar 5HT-1A receptoru ar saistīšanās afinitāti 6,38 nM. Lurazidons nesaistās ar histamīnerģiskajiem vai muskarīna receptoriem. Mazāk aktīvā metabolīta lurazidona ID 14283 darbības mehānisms ir līdzīgs lurazidonam. Lurazidona devas diapazonā no 9 līdz 74 mg diapazonā, ko ordinēja veseliem brīvprātīgiem, izraisīja no devas atkarīgu samazinātu 11C-rakloprīda, kas ir D2/D3 receptoru ligands, saistīšanos caudatum un putamen apvidū; to atklāja pozitronu emisijas tomogrāfijā. Farmakodinamiskā iedarbība Galvenajos klīniskās efektivitātes pētījumos lurazidonu lietoja pa 37–148 mg. Klīniskā efektivitāte Lurazidona efektivitāti šizofrēnijas ārstēšanā noteica daudzcentru, placebo kontrolētā, dubultaklā 6 nedēļas ilgā pētījumā, kurā tika iekļauti subjekti, kas atbilda Garīgo slimību diagnostikas un statistikas rokasgrāmatas, ceturtā izdevuma (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, DSM-IV) šizofrēnijas kritērijiem. Lurazidona devas, kas visos piecos pētījumos bija atšķirīgas, bija robežās no 37 līdz 148 mg lurazidona vienu reizi dienā. Īstermiņa pētījumos, primārais efektivitātes mērķa kritērij bija definēts kā izmaiņas no sākuma stāvokļa līdz 6. nedēļai Pozitīvo un negatīvo sindromu skalas (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) kopējā punktu skaitā kas ir validēta vairāku kritēriju sistēma , kas sastāv no pieciem faktoriem, lai novērtētu pozitīvos simptomus, negatīvos simptomus, nesakārtotas domas, nekontrolētu naidīgumu/uztraukumu un nemieru/depresiju. Lurazidons uzrādīja pārāku efektivitāti salīdzinājumā ar placebo 3. fāzes pētījumu laikā (skatīt 2. tabulu). Lurazidons uzrādīja ievērojamu atšķirību no placebo pat jau no 4. dienas. Turklāt lurazidons bija pārāks par placebo iepriekš izvirzītajos sekundārajos mērķa kritērijo Vispārēju klīnisko simptomu smaguma izvērtēšanas (Clinical Global Impression – Severity, CGI-S) skalā. Efektivitāte tika apstiprināta arī sekundārajā ārstēšanas atbildes reakcijas analīzē (definēta kā ≥ 30% samazinājums no pamata rādītājiem pēc PANSS kopējā punktu skaita).
45

2. tabula. Šizofrēnijas pētījumi: Šizofrēnijas Pozitīvā un negatīvā sindroma skala (PANSS) Kopējais - punktu skaits izmaiņas no sākuma stāvokļa līdz 6. nedēļai- MMRM pētījumiem D1050229, D1050231, un D1050233: Ārstēšanai paredzēto analīžu kopums

Pētījuma statistika Placebo

Lurazidona deva (b)

Aktīvā kontrole (a)

37 mg

74 mg

111 mg

148 mg

Pētījums D1050229

N= 124

N= 121

N= 118

N= 123

--

--

Sākotnējieā rādītāji 96,8 (11,1) 96,5 (11,6)

--

--

vidējā (SN)

Pēc mazāko

96,0 (10,8) 96,0 (9,7)

kvadrātu metodes

aprēķinātās

vidējās izmaiņas (SE)

-17,0 (1,8) -19,2 (1,7) -23,4 (1,8) -20,5 (1,8)

--

--

Ārstēšanas atšķirība,

salīdzinot ar placebo

Aprēķinātaiss (SE)

--

-2,1 (2,5)

-6,4 (2,5)

-3,5 (2,5)

--

--

p-vērtība

--

0,591

0,034

0,391

--

--

Pētījums D1050231

N= 114

N= 118

--

N= 118

--

Sākotnējie rādītāji

vidēji (SN)

95,8 (10,8) 96,6 (10,7)

--

97,9 (11,3)

--

Pēc mazāko

-16,0 (2,1) -25,7 (2,0)

--

-23,6 (2,1)

--

kvadrātu metodes

aprēķinātās vidējās

izmaiņas (SE)

Ārstēšanas atšķirība,

salīdzinot ar placebo

Apēķinātais (SE)

--

-9,7 (2,9)

--

-7,5 (3,0)

--

p-vērtība

--

0,002

--

0,022

--

N= 121 96,3 (12,2) -28,7 (1,9)
-12,6 (2,8) <0,001

Pētījums D1050233

N= 120

--

N= 125

--

N= 121

N= 116

Sākotnējie rādītāji

96,6 (10,2)

--

97,7 (9,7)

--

97,9 (11,8) 97,7 (10,2)

vidēji (SN)

Pēc mazāko

-10,3 (1,8)

--

-22,2 (1,8)

--

-26,5 (1,8) -27,8 (1,8)

kvadrātu metodes

aprēķinātās vidējās

izmaiņas (SE)

Ārstēšanas

atšķirība,salīdzionot ar

placebo

Aprēķinātais (SE)

--

--

-11,9 (2,6)

--

-16,2 (2,5) -17,5 (2,6)

p-vērtība

--

--

<0,001

--

<0,001

<0,001

(a) Olanzapīns 15 mg Pētījumā D1050231, kvetiapīns ilgstošas iedarbības (XR) 600 mg Pētījumā D1050233. N ir subjektu skaits pēc modeļa aprēķina. (b) p-vērtības lurazidonam vs. placebo tika pielāgotas vairākiem salīdzinājumiem. P-vērtības olanzapīnam un kvetiapīnam XR vs. pret placebo netika pielāgotas.

Īslaicīgos pētījumos nenovēroja korelāciju starp devas lielumu un atbildes reakciju

Lurazidona ilgtermiņa uzturošā efektivitāte (37 līdz 148 mg lurazidona vienu reizidienā)) tika demonstrēta 12 mēnešu līdzvērtības pētījumā ar ilgstošas iedarbības kvetiapīnu (200 līdz 800 mg vienu reizi dienā). Lurazidons bija līdzvērtīgs ilgstošas iedarbības kvetiapīnam šizofrēnijas laikā līdz recidīvam. Lurazidonam bija neliels palielinājums no sākotnējiem rādītājiem līdz 12. mēnesim ķermeņa svarā un ķermeņa masas indeksā (Vidējais (SN): attiecīgi 0,73 (3,36) kg un 0,28 (1,17) kg/m2,) salīdzinājumā ar ilgstošas iedarbības kvetiapīnu, (1,23 (4,56) kg un 0,45 (1,63) kg/m2attiecīgi). Kopumā, lurazidonam bija niecīga ietekme uz svaru un citiem vielmaiņas parametriem, ieskaitot kopējo holesterīna, triglicerīdu un glikozes līmeni.

Ilgstošā drošuma pētījumā klīniski stabili pacienti tika ārstēti ar 37-111 mg lurozidona vai 2–6 mg risperidona devām. Šī pētījuma 12 mēnešos recidīvu sastopamība lurazidona un risperidona grupā bija attiecīgi 20% un 16%. Atšķirība bija līdzīga, tomēr nesasniedza statistisku nozīmību.

Ilgstošā pētījumā, kas tika veidots, lai novērtētu iedarbības saglabāšanos lurazidons efektīvāk nekā placebo nodrošināja simptomu kontroli un aizkavēja šizofrēnijas recidīvus. Pacienti, kuri ar lurazidonu

46

bija ārstēti akūtajā fāzē un kuru stāvoklis ar tā palīdzību bija stabilizēts vismaz 12 nedēļu garumā, tika dubultmaskēti randomizēti, lai turpinātu lurazidona vai placebo lietošanu līdz šizofrēnijas simptomu recidīvam. Veicot laika līdz recidīvam primāro analīzi, primāro analīzi, kurā pacienti , kas izstājās no pētījuma bez recidīva tika cenzēti izstāšanās laikāar lurazidonu ārstētajiem pacientiem laiks līdz recidīvam bija ievērojami ilgāks nekā placebo saņēmušajiem pacientiem (p = 0,039). Ar Kaplana-Meijera metodi aprēķinātā recidīvu iespējamība līdz 28. nedēļai lurazidona un placebo grupā bija attiecīgi 42,2% un 51,2%. Līdz 28. nedēļai iespējamība, ka jebkura iemesla dēļ zāļu lietošana tiks pārtraukta, lurazidona un placebo grupā bija attiecīgi 58,2% un 69,9% (p = 0,072).
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar lurazidonu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās šizofrēnijas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
Bipolārā depresija
Lurazidona efektivitāte īstermiņā tika pētīta 6 nedēļu daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā bija iesaistīti tādi bērni un pusaudži (10–17 gadu vecumā), kas atbilda Garīgo Traucējumu Diagnostikas un Statistikas Rokasgrāmatas piektā izdevuma (Psihisko traucējumu diagnostikas un statistikas rokasgrāmata, 5. izdevums- DSM-V) kritērijiem par smagu depresijas epizodi, kas saistīta ar I bipolārajiem traucējumiem, ar vai bez straujas ciklu maiņas un bez psihotiskām iezīmēm (N=350). Pacientiem tika randomizētā veiktā piešķirta dažāda lurazidona deva 18–74 mg vienreiz dienā vai placebo.
Primārais efektivitātes mērķa parametrs tika definēts kā vidējās izmaiņas no sākumstāvokļa līdz 6. nedēļai atbilstoši kopējam rezultātam Bērnu Depresijas Vērtējuma Skalā (pārskatīts izdevums) (Bērnu depresijas novērtēšanas skala, pārskatīta- CDRS-R). Galvenais sekundārais mērķa parametrs bija Vispārējās Klīniskās Uzlabošanās Bipolāro Traucējumu un Slimības Smaguma Pakāpes (Klīniskais vispārējais novērtējums - bipolāro traucējumu novērtēšanas versija, slimības smagums - CGI-BP-S) depresijas vērtējums. Kopējā pētījuma populācijā šie mērķa parametri demonstrēja statistiski nozīmīgas atšķirības par labu lurazidonam, salīdzinot ar placebo, sākot ar 2. nedēļu, un šīs atšķirības tika novērotas visās pētījuma vizītēs līdz pētījuma beigām. Tomēr primārais un sekundārais efektivitātes mērķa parametrs netika konstatēts jaunākiem pacientiem (jaunākiem par 15 gadiem). Placebo koriģēta LS vidējās izmaiņas (95% TI) no sākumstāvokļa līdz LOCF 6. nedēļai CDRS-R kopējam rezultātam lurazidona grupai bija -1,8 (-5,6, 2,0) pacientiem 10–14 gadu vecuma grupā un 8,6 (-12,4, -4,8) pacientiem 15–17 gadu vecuma grupā.
Šajā īstermiņa pētījumā iekļauto bērnu lurazidona drošuma profils kopumā atbilst drošuma profilam, kas novērots, ārstējot pieaugušus pacientus ar apstiprinātām indikācijām, tomēr pediatriskiem pacientiem ir biežāk konstatēto nelabvēlīgo reakciju biežuma atšķirības attiecībā uz sliktu dūši (ļoti bieži sastopams), caureju (bieži sastopama) un samazinātu apetīti (bieži sastopama), salīdzinot ar pieaugušajiem (attiecīgi bieži sastopama, nezināma un reti sastopama).
47

2.1. tabula. Bipolārās depresijas pētījums ar pediatrijas pacientiem: kopējais rezultāts Bērnu Depresijas Vērtējuma Skalā (pārskatīts izdevums) (CDRS-R) un Vispārējās Klīniskās Uzlabošanās Bipolāro traucējumu un Slimības Smaguma Pakāpes (CGI-BP-S) Depresijas vērtējums (depresija) — izmaiņas no sākumstāvokļa līdz 6. nedēļai — MMRM pētījumam D1050326: Ārstēšanai Paredzētās Populācijas Analīžu Kopa

Parametri
Primārais mērķa parametrs: CDRS-R kopējais rezultāts

Pētījuma statistikas dati
Sākotnējā vidējā vērtība (SD) LS vidējās izmaiņas (SE) Ārstēšanas atšķirība, salīdzinot ar placebo Aprēķinātais (SE, 95% TI) p vērtība

Placebo N=170 58,6 (8,26) -15,3 (1,08)
---

Lurazidona deva 18,5– 74 mg (a) (b) N=173 59,2 (8,24)
-21,0 (1,06)
-5,7 (1,39; no -8,4 līdz 3,0)
<0,0001

Galvenais

N=170

N=173

sekundārais

Sākumstāvoklis,

4,5

4,6

galauzstādījums:

vidējais (SD)

CGI-BP-S depresijas vērtējums

LS vidējās izmaiņas (SE)

-1,05 (0,087)

-1,49 (0,085)

Ārstēšanas atšķirība,

salīdzinot ar placebo

Aprēķinātais (SE, 95%

--

-0,44 (0,112; no -0,66

TI)

līdz -0,22)

p vērtība

--

<0,0001

N ir pētāmo personu skaits.

(a) p vērtības lurazidonam, salīdzinot ar placebo, tika pielāgotas vairākiem salīdzinājumiem.

(b) Lurazidona devas 18,5, 37, 55,5, 74 mg apmērā atbilst 20, 40, 60 un 80 vienībām lurazidona hidrohlorīda.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Lurazidons sasniedz maksimālo koncentrāciju serumā aptuveni 1-3 stundās.

Ēdiena ietekmes pētījumā, lurazidona vidējais Cmax un AUC palielinājās attiecīgi 2-3 reizes un 1,5-2 reizes, kad tas uzņemts ar ēdienu, salīdzinājumā ar novērotajiem līmeņiem, kad tas uzņemts tukšā dūšā.

Izkliede

Pēc 37 mg lurazidona uzņemšanas vidējais aptuvenais šķietamais izkliede tilpums bija 6000 L. Lurazidons izteikti saistās (~99%) ar seruma olbaltumvielām.

Biotransformācija

Lurazidons tiek galvenokārt metabolizēts ar CYP3A4. Galvenās biotransformācijas ceļi ir oksidoksid N-dealkilēšanās, norbornēna gredzena hidroksilēšana un S-oksidēšanās.

Lurazidons tiek metabolizēts divos aktīvos metabolītos (ID-14283 un ID-14326) un divos neaktīvos metabolītos (ID-20219 un ID-20220). Lurazidons un tā metabolīti ID-14283, ID-14326, ID-20219 un ID-20220 atbilst attiecīgi aptuveni 11,4, 4,1, 0,4, 24 un 11%, seruma radioaktivitātes.

48

CYP3A4 ir galvenais aktīvo metabolītu ID-14283 metabolizējošais enzīms. Gan lurazidons, gan tā aktīvais metabolīts ID-14283 pastiprina farmakodinamisko iedarbību uz dopamīnerģiskajiem un serotonīnerģiskajiem receptoriem.
Balstoties uz in vitro pētījumiem lurazidons nav CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vai CYP2E1 enzīmu substrāts.
In vitro, lurazidonam nekonstatēja tiešu vai vāju citohroma P450 (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 un CYP3A4 enzīmu inhibīciju (tiešā vai no laika atkarīgā veidā) (IC50> 5,9 mikronu). Pamatojas uz šiem datiem, nav paredzams, ka lurazidons varētu ietekmēt zāļu, kas ir CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un CYP2E1 substrāti, farmakokinētiku. Par zāļu lietošanu, kas ir CYP3A4 substrāti ar šauru terapeitisko indeksu, skatīt 4.5. apakšpunktā.
In vitro lurazidons ir izplūdes transportsistēmu P-gp un BCRP substrāts. Lurazidons nav aktīvās transportsistēmas OATP1B1 vai OATP1B3 substrāts.
In vitro lurazidons ir P-gp, BCRP un OCT1 inhibitors (skatīt 4.5 apakšpunktu). Ņemot vērā in vitro iegūtos datus, nav paredzams, ka lurazidons spētu klīniski nozīmīgi inhibēt transportsistēmas OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K vai BSEP.
Eliminācija
Pēc lietošanas lurazidona eliminācijas pusperiods ir aptuveni 20-40 stundas Pēc radioaktīvi iezīmētas devas ievadīšanas aptuveni 67% devas izdalījās fēcēs un 19% urīnā. Urīnā pārsvarā bija vairāki metabolīti, un pamatvielas izdalīšanās caur nierēm bija minimāla.
Linearitāte/nelinearitāte
Lurazidona farmakokinētika ir proporcionāla devai ikdienas devu kopējā diapazonā no 18,5 līdz 148 mg. Lurazidona līdzsvara koncentrācijas tiek sasniegtas 7 dienu laikā pēc lurazidona lietošanas sākšanas.
Farmakokinētika īpašām pacientu grupām
Gados vecāki pacienti Ir savākti ierobežoti dati par veseliem subjektiem vecumā ir ≥ 65 gadiem. No iegūtajiem datiem tika iegūta līdzīga iedarbība salīdzinot ar pacientiem vecumā < 65 gadiem. Tomēr iedarbības pastiprināšā gados vecākiem cilvēkiem paredzama tiem pacientiem, kuriem ir ar nieru vai aknu darbības traucējumiem.
Aknu darbības traucējumi Lurazidona koncentrācija serumā ir palielināta veseliem subjektiem ar A, B un C klases pēc Child-Pugh klasifikācijas aknu darbības traucējumiem ar attiecīgi 1,5, 1,7 un 3 reizes palielinātu iedarbību.
Nieru darbības traucējumi Lurazidona koncentrācija serumā ir palielināta veseliem subjektiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem ar attiecīgi 1,5, 1,9 un 2,0 reizes palielinātu iedarbību. Subjekti ar NSBS (CrCl<15 ml/min) nav tikuši pētīti.
49

Dzimums Netika novērotas klīniski nozīmīgas lurazidona farmakokinētikas atšķirības starp dzimumiem populācijas farmakokinētiskajā analīzē pacientiem ar šizofrēniju.
Rase Netika novērotas klīniski nozīmīgas lurazidona farmakokinētikas atšķirības populācijas farmakokinētiskajā analīzē pacientiem ar šizofrēniju. Tika konstatēt, ka aziātu izcelsmes subjektiem bija 1,5 kārtīgi palielināta lurazidona iedarbība salīdzinājumā ar baltās rases subjektiem.
Smēķēšana Balstoties uz in vitro pētījumiem izmantojot cilvēka aknu enzīmus, lurazidons nav CYP1A2 substrāts, un tādējādi nav sagaidāms, ka smēķēšana ietekmē lurazidona farmakokinētiku.
Pediatriskā populācija Lurazidona farmakokinētika pediatriskajiem pacientiem tika pētīta 49 bērniem vecumā no 6-12 gadiem un 56 pusaudžiem vecumā no13-17gadiem. Lurazidonu ievadīja lurazidona hidrohlorīda veidā ar dienas devu vai nu 20, 40, 80, 120 mg (6-17 gadi), vai 160 mg (tikai 10-17 gadi) 7 dienu laikā. Nebija skaidra korelācija starp iegūto plazmas iedarbību un vecumu vai ķermeņa masu. Lurazidona farmakokinētika bērniem vecumā no 6-17gadiem visumā bija līdzīgakā pieaugušajiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Galvenie secinājumi lurazidona atkārtotu devu toksicitātes pētījumos bija centralizēti mediētas endokrīnās sistēmas izmaiņas, kas izriet no seruma prolaktīna līmeņa paaugstināšanās žurkām, suņiem un pērtiķiem. Augsts seruma prolaktīna līmenis ilgtermiņa atkārtotu devu pētījumos ar žurku mātītēm bija saistīts ar ietekmi uz kauliem, virsnieru dziedzeriiem, un reproduktīvajiem audiem. Atkārtotu devu un ilgstošos pētījumos suņiem augsti seruma līmeņi tika saistīti ar ietekmi uz tēviņu un mātīšu reproduktīvajiem audiem.
Žurkām lurazidons neietekmēja tēviņu un mātīšu reprodukciju, lietojot iekšķīgi attiecīgi 150 un 0,1 mg/kg lurazidona hidrohlorīda dienā, vai agrīnās embrionālās attīstības laikā iekšķīgu devu 15 mg/kg lurazidona hidrohlorīda dienā.
Žurku mātīšu auglības pētījums izraisīja ilgstošu riesta ciklu un aizkavētu pārošanos pie ≥1,5 mg/kg lurazidona hidrohlorīda dienā, kamēr pārošanās un auglības indeksi, un dzelteno ķermeņu skaits, implantāciju un dzīvo augļu skaits bija samazināts pie 150 mg/kg lurazidona hidrohlorīda dienā. Šī ietekme bija saistīta ar hiperprolaktinēmiju, kas sekoja ārstēšanai ar lurazidonu, ietekmējot riestta ciklu un pārošanās uzvedību, kā arī dzelteno ķermeņu uzturēšanu žurku mātītēm, radot samazinātu implantāciju un dzīvo augļu skaitu. Šie ar prolaktīnu saistītie efekti netiek uzskatīti par svarīgiem cilvēka reprodukcijai.
Viena 10 mg/kg lurazidona hidrohlorīda deva grūsnām žurkām izraisīja ietekmi uz augli. Devu diapazona atklāšanas pētījumā ar grūsnām žurkām 150 mg/kg lurazidona hidrohlorīda dienā izraisīja kavētu augļa augšanu bez teratogēniskām pazīmēm. Lurazidons nebija teratogēnisks žurkām vai trušiem lietojot devas, kas līdzīgas vai zemākas par maksimālo ieteicamo devu cilvēkam (148 mg lurazidona).
Lurazidons izdalījās žurku pienā zīdīšanas laikā.
Virknē testu lurazidonam nekonstatēja genotoksisku iedarbību. Piena dziedzeri un/vai hipofīzes audzēji tika novēroti pelēm un žurkām kancerogenitātes pētījumos, un, visticamāk, saistīti ar palielinātu prolaktīna līmeni asinīs. Šādi atklājumi ir bieži sastopami grauzējiem, kas pakļauti antipsohotisku medikamentu ar dopamīna D2 bloķēšanas aktivitāti terapijai un tiek uzskatīti par grauzējiem specifiskiem.
50

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kodols Mannīts (E 421) Ciete, preželatinizēta Kroskarmelozes nātrija sāls (E468) Hipromeloze 2910 (E 464) Magnija stearāts (E470B)
Tabletes apvalks Hipromeloze 2910 (E 464) Titāna dioksīds (E 171) Makrogols 8000 Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172) Indigotīns (E 132) Karnaubas vasks (E 903)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
5 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Kartona iepakojums satur 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 vai 98 x 1 tabletes alumīnija/alumīnija perforētos dozējamu vienību blisteros.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco – A.C.R.A.F. S.p.A. Viale Amelia 70, 00181 Roma, Itālija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/14/913/015-021
51

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums:2014. gada 21. Marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 14. novembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
52

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
53

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
AndersonBrecon (UK) Ltd. Units 2-7 Wye Valley Business Park Brecon Road Hay-on-Wye Hereford HR3 5PG Apvienotā Karaliste
Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SPA Via Vecchia del Pinocchio, 22 60100 Ankona (AN), Itālija
Millmount Healthcare Ltd. Block-7, City North Business Campus, Stamullen, Co. Meath, K32 YD60, Īrija
Drukātajā zāļu lietošanas instrukcijā jānorāda tā ražotāja nosaukums un adrese, kas ir atbildīgs par attiecīgās sērijas izlaidi.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Recepšu zāles (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vainozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
54

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
55

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
56

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Latuda 18,5 mg apvalkotās tabletes lurasidone
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur lurazidona hidrohlorīdu, kas atbilst 18,6 mg lurazidona.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 x 1 apvalkotās tabletes 28 x 1 apvalkotās tabletes 30 x 1 apvalkotās tabletes 56 x 1 apvalkotās tabletes 60 x 1 apvalkotās tabletes 90 x 1 apvalkotās tabletes 98 x 1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
57

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco – A.C.R.A.F. S.p.A. Viale Amelia 70, 00181 Roma, Itālija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/913/001 14 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/14/913/002 28 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/14/913/003 30 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/14/913/004 56 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/14/913/005 60 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/14/913/006 90x 1 apvalkotās tabletes EU/1/14/913/007 98 x 1 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Latuda 18.5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
58

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Latuda 18,5 mg tabletes lurasidone 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS A.C.R.A.F. S.p.A. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
59

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Latuda 37 mg apvalkotās tabletes lurasidone
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur lurazidona hidrohlorīdu, kas atbilst 37,2 mg lurazidona.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 x 1 apvalkotās tabletes 28 x 1 apvalkotās tabletes 30 x 1 apvalkotās tabletes 56 x 1 apvalkotās tabletes 60 x 1 apvalkotās tabletes 90 x 1 apvalkotās tabletes 98 x 1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
60

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco – A.C.R.A.F. S.p.A. Viale Amelia 70, 00181 Roma Itālija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/913/008 14 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/14/913/009 28 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/14/913/010 30 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/14/913/011 56 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/14/913/012 60 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/14/913/013 90 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/14/913/014 98 x 1 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Latuda 37 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
61

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Latuda 37 mg tabletes lurasidone 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS A.C.R.A.F. S.p.A. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
62

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Latuda 74 mg apvalkotās tabletes lurasidone
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur lurazidona hidrohlorīdu, kas atbilst 74,5 mg lurazidona.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 x 1 apvalkotās tabletes 28 x 1 apvalkotās tabletes 30 x 1 apvalkotās tabletes 56 x 1 apvalkotās tabletes 60 x 1 apvalkotās tabletes 90 x 1 apvalkotās tabletes 98 x 1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
63

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco – A.C.R.A.F. S.p.A. Viale Amelia 70, 00181 Roma, Itālija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/913/015 14 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/14/913/016 28 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/14/913/017 30 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/14/913/018 56 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/14/913/019 60 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/14/913/020 90 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/14/913/021 98 x 1 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Latuda 74 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
64

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Latuda 74 mg tabletes lurasidone 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS A.C.R.A.F. S.p.A. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
65

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
66

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Latuda 18,5 mg apvalkotās tabletes Latuda 37 mg apvalkotās tabletes Latuda 74 mg apvalkotās tabletes
lurasidone
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu
Šajā instrukcijā var uzzināt: 1. Kas ir Latuda un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Latuda lietošanas 3. Kā lietot Latuda 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Latuda 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Latuda un kādam nolūkam to lieto
Latuda satur aktīvo vielu lurazidonu, kas pieder zāļu grupai, ko dēvē par antipsihotiskiem līdzekļiem.To lieto, lai ārstētu šizofrēnijas simptomus pieaugušiem vecumā no 18 gadiem. Lurazidons darbojas, bloķējot ķīmiskos receptorus smadzenēs, kas piesaista dopamīnu un serotonīnu. Dopamīns un serotonīns ir neirotransmiteri (vielas, kas ļauj nervu šūnām sazināties savā starpā), kas ietekmē šizofrēnijas simptomus. Bloķējot šos receptorus, lurozidons palīdz normalizēt galvas smadzeņu darbību, samazinot šizofrēnijas simptomus. Šizofrēnija ir slimība, kuras simptomi ir neeksistējošu lietu sadzirdēšana, saredzēšana vai sajušana, maldīgi uzskati, neparasts aizdomīgums, atsvešināšanās, nesakarīga runa vai uzvedība un emocionāls seklums. Ar šo slimību slimojoši cilvēki var justies arī nomākti, satraukti vai saspringti. Šīs zāles lieto, lai atvieglotu šizofrēnijas simptomus.
2. Kas Jums jāzina pirms Latuda lietošanas
Nelietojiet Latuda šādos gadījumos: • ja Jums ir alerģija pret lurazidonu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; • ja Jūs lietojat zāles, kas var ietekmēt lurazidona līmeni Jūsu asinīs, kā piemēram:
- zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai, kā, piemēram, itrakonazolu, ketokonazolu (izņemot šampūna veidā), posakonazolu vai vorikonazolu;
- zāles infekciju ārstēšanai, kā, piemēram, antibiotiku klaritromicīnu vai telitromicīnu; - zāles HIV infekcijas ārstēšanai, kā, piemēram, kobicistatu, indinavīru, nelfinavīru,
ritonavīru un sahinavīru; - boceprevīru un telaprevīru (zāles hroniska hepatīta ārstēšanai); - nefazodonu (zāles pret depresiju); - rifampicīnu (zāles tuberkulozes ārstēšanai); - karbamazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu (zāles pret krampjiem); - divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) (augu izcelsmes zāles pret depresiju).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Var paiet vairākas dienas vai pat nedēļas, pirms šīs zāles sāks pilnībā iedarboties. Sazinieties ar savu ārstu, ja Jums ir jautājumi par šo zāļu lietošanu.
67

Pirms Latuda lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu par zāļu lietošanu, it īpaši, ja Jums ir: • pašnāvnieciskas domas vai uzvedība; • Parkinsona slimība vai demence; • kādreiz ir diagnosticēti stāvokļi, kuri iekļauj sekojošus simptomus - augsta temperatūra un stīvums muskuļos (zināms arī kā ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms) vai, ja Jūs jebkad esat pieredzējuši rigiditāti, trīci vai pārvietošanās grūtības (ekstrapiramidālie simptomi) vai patoloģiskas mēles vai sejas kustības (tardīvā diskinēzija). Jums jāzina, ka šīs novirzes var izraisīt šī tipa medikamenti; • sirds slimība vai Jūs lietojat sirds zāles, kas var veicināt asinsspiediena pazemināšanos vai Jums ir neregulāras sirdsdarbības vēsture ģimenē (ieskaitot QT pagarināšanos); • krampji (lēkmes) vai epilepsija anamnēzē; • asins recekļi, vai ja kādam citam Jūsu ģimenē ir bijusi asins recekļu vēsture, jo zāles pret šizofrēniju, ir bijušas saistītas ar asins recekļu veidošanos; • palielinātas krūtis vīriešiem (ginekomastija), pienveida izdalījumi no krūtsgaliem (galaktoreja), menstruāciju trūkums (amenoreja) vai erektilā disfunkcija; • diabēts vai diabēta risks; • traucēta nieru darbība; • traucēta aknu darbība; • svara pieaugums; • asinsspiediena pazemināšanās, kas pieceļoties var izraisīt ģīboni.
Ja Jums ir jebkurš no šiem stāvokļiem, lūdzu, pastāstiet to savam ārstam, jo viņš/a var vēlēties piemērot Jums medikamenta devu, novērot Jūs vai pārtraukt Latuda terapiju.
Bērni un pusaudži Šīs zāles nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo trūkst datu par šiem pacientiem.
Citas zāles un Latuda Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas ir īpaši svarīgi, ja Jūs lietojat:
• jebkādas zāles, kas arī darbojas smadzenēs, tā kā to efekti var negatīvi papildināt to, kā Latuda ietekmē Jūsu smadzenes;
• zāles, kas pazemina asinsspiedienu, jo šīs zāles arī var pazemināt asinsspiedienu; • zāles Parkinsona slimībai un nemierīgo kāju sindromam (piemēram, levodopa), jo šīs zāles var
samazināt to efektivitāti; • zāles, kas satur melnā rudzu grauda alkaloīdu atvasinājumus (kuras lieto migrēnas ārstēšanai),
un citas zāles, kuras satur terfenadīnu un astemizolu (ko lieto siena drudža un citu alerģiju ārstēšanai), cisaprīdu (ko lieto gremošanas problēmu ārstēšanai), pimozīdu (ko izmanto psihiatrisko slimību ārstēšanai), hinidīnu (ko izmanto sirds slimību ārstēšanai), bepridilu (ko izmanto krūšu sāpju ārstēšanai).
Pastāstiet savam ārstam, ja Jūs lietojat kādas no šīm zālēm, jo Jūsu ārstam var būt jāmaina šo zāļu deva ārstēšanas laikā ar Latuda.
Sekojošās zāles var paaugstināt lurazidona līmeni Jūsu asinīs: • diltiazems (lai ārstētu augstu asinsspiedienu); • eritromicīns (lieto infekciju ārstēšanai); • flukonazols (sēnīšu infekciju ārstēšanai); • verapamilu (lai ārstētu augstu asinsspiedienu vai sāpes krūtīs).
Sekojošās zāles var samazināt lurazidona līmeni Jūsu asinīs: • amprenavīrs, efavirenzs un etravirīns (lieto HIV infekcijas ārstēšanai);
68

• aprepitants (lai ārstētu sliktu dūšu un vemšanu); • armodafinils un modafinils (zāles miegainības ārstēšanai); • bosentāns (zāles paaugstināta asinsspiediena un pirkstu čūlu ārstēšanai); • nafcilīns (pretinfekciju līdzeklis); • prednizons (zāles iekaisuma slimību ārstēšanai); • rufinamīds (lai ārstētu krampjus).
Pastāstiet savam ārstam, ja Jūs lietojat kādas no šīm zālēm, tā kā Jūsu ārstam var būt jāmaina Jūsu Latuda deva.
Latuda kopā ar uzturu, dzērienu un alkoholu Lietojot šīs zāles, vajadzētu izvairīties no alkohola lietošanas, jo var būt negatīva ietekme. Tāpēc, ka alkoholam būs negatīvi ietekmējoša iedarbība. Nedzeriet greipfrūtu sulu, kamēr Jūs lietojat šīs zāles. Greipfrūti var ietekmēt šo zāļu iedarbību.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Grūtniecības laikā Jūs nedrīkstat lietot šīs zāles, ja vien Jūsu ārsts nav ieteicis.
Ja ārsts izlemj, ka iespējamais ieguvums atsver varbūtējo risku Jūsu nedzimušajam bērnam, Jūsu ārsts rūpīgi novēros Jūsu bērnu pēc dzimšanas. Tā ir tāpēc, jo jaundzimušajiem var rasties sekojoši simptomi, ja viņu mātes pēdējā grūtniecības trimestrī (pēdējie trīs mēneši) ir lietojušas lurazidonu:
• trīce, muskuļu stīvums un/vai vājums, miegainība, uzbudinājums, elpošanas problēmas un barošanas grūtības.
Ja Jūsu bērnam parādās kāds no šiem simptomiem, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
Nav zināms, vai lurazidons nonāk mātes pienā. Pastāstiet ārstam, ja barojat bērnu ar krūti vai ja plānojat barot bērnu ar krūti.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ārstēšanas laikā ar šīm zālēm var rasties miegainība, reibonis un redzes problēmas (skatīt 4. punktu, Iespējamās blakusparādības). Nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus, kamēr Jums nav zināms, ka šīm zālēm nav raksturīga negatīva ietekme uz Jūsu organismu.
3. Kā lietot Latuda
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Jūsu devu noteiks Jūsu ārsts, un tā var būt atkarīga no: • cik labi Jūs reaģējat uz devu • vai Jūs lietojat kādas citas zāles (skatīt 2. punktu, Citas zāles un Latuda) • vai Jums ir nieru vai aknu problēmas.
Ieteicamā sākotnējā deva ir 37 mg vienu reizi dienā. Jūsu ārsts var palielināt vai samazināt devu diapazonā no 18,5 līdz 148 mg vienu reizi dienā. Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 148 mg vienu reizi dienā.
Norijiet tableti(es) veselas kopā ar ūdeni, lai maskētu rūgto garšu. Jums vajadzētu lietot zāles regulāri, katru dienu vienā un tajā pašā dienas laikā, lai to būtu vieglāk atcerēties. Jums jālieto šīs zāles ar ēdienu vai tūlīt pēc ēšanas, jo tas palīdz organismam uzņemt zāles un ļauj tām labāk iedarboties.
69

Ja esat lietojis Latuda vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis vairāk šo zāļu nekā noteikts, nekavējoties sazinieties ar ārstu. Jums var rasties miegainība, nogurums, patoloģiskas ķermeņa kustības, grūtības nostāvēt un staigāt, zems asinsspiediens, reibonis un patoloģiska sirdsdarbība.
Ja esat aizmirsis lietot Latuda Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Ja esat izlaidis vienu devu, lietojiet nākamo devu nākamajā dienā pēc izlaistās devas. Ja Jūs esat izlaidis divas vai vairāk devas, sazinieties ar savu ārstu.
Ja pārtraucat lietot Latuda Ja Jūs pārtraucat lietot šīs zāles, Jūs zaudēsiet zāļu iedarbību. Jūs nedrīkstat pārtraukt šo zāļu lietošanu, ja vien ārsts to neliek darīt, jo citādi simptomi var atjaunoties.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja Jūs pamanāt kādu no sekojošajiem simptomiem, nekavējoties meklējiet medicīnisko palīdzību: • Smaga alerģiska reakcija, kas izpaužas kā drudzis, mutes, sejas, lūpu vai mēles pietūkums, elpas trūkums, nieze, ādas izsitumi un dažreiz pazemināts asinsspiediens. Šīs ir reti sastopamas reakcijas (var skart līdz 1 cilvēku no 1000).
• Smagi čūlveida izsitumi, kas skar ādu, muti, acis un dzimumorgānus (Stīvensa-Džonsona sindroms).
• Drudzis, svīšana, muskuļu stīvums un apziņas traucējumi. Tie varētu būt simptomi stāvoklim, kas pazīstams ar nosaukumu „ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms”. Šīs reakcijas novēro reti (var skart līdz 1 cilvēku no 1000).
• Asins recekļi, jo īpaši kāju vēnās (simptomi ir kāju pietūkums, sāpes un apsārtums), kas var ceļot pa asinsvadiem uz plaušām, izraisot sāpes krūtīs un apgrūtinātu elpošanu. Ja Jūs pamanāt kādu no šiem simptomiem, nekavējoties meklējiet medicīnisko palīdzību.
Var rasties arī šādas blakusparādības:
Ļoti biežas (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): • nemiera sajūta un nespēja mierīgi nosēdēt • miegainība.
Biežas (var skart līdz 1 cilvēku no 10): • Parkinsonisms: tas ir medicīnisks termins, kas apraksta vairākus simptomus, kas ietver: pastiprinātu siekalu izdalīšanos, skeleta muskuļu stīvumu, siekalošanos, krampjus, locot ekstremitātes locītavās, lēnas, pavājinātas vai traucētas ķermeņa kustības, seju bez izteiksmes, muskuļu sasprindzinājumu, stīvu kaklu, muskuļu stīvumu, mazus, šļūcošus, steidzīgus soļus un normālu roku kustību trūkum staigājot, ilgstošu mirkšķināšanu, viegli uzsitot pa pieri (patoloģisks reflekss) • runas traucējumi, neparastas muskuļu kustības; simptomu kopums, kas pazīstami kā ektrapiramidāli simptomi (EPS), kas parasti saistīti ar bezmērķīgām neparedzētām muskuļu kustībām • galvas reibonis • muskuļu spazmas un stīvums
70

• nelabums (slikta dūša), vemšana • izsitumi un nieze • gremošanas traucējumi • sausa mute vai pastiprināta siekalošanās • sāpes vēderā • miega traucējumi, nogurums, uzbudinājums un nemiers • svara pieaugums • paaugstināts kreatīnfosfokināzes (enzīms muskuļos) līmenis asins pārbaudēs • paaugstināts kreatinīna (nieru darbības marķiera) līmenis asins pārbaudēs.
Retāk sastopamas (var skart līdz 1 cilvēku no 100): • neskaidra runa • nakts murgi • sāpes muskuļos • sāpes locītavās • staigāšanas grūtības • stīva stāja • paaugstināts prolaktīna līmenis asinīs, paaugstināts glikozes līmenis asinīs (cukurs asinīs), dažu aknu enzīmu palielināšanās asinsanalīzēs • paaugstināts asinsspiediens • asinsspiediena pazemināšanās, kas pieceļoties var izraisīt ģīboni • ātra sirdsdarbība • saaukstēšanās • karstuma viļņi • neskaidra redze • samazināta ēstgriba • svīšana • sāpes urinējot • nekontrolētas mutes, mēles un ķermeņa locekļu kustības (tardīvā diskinēzija) • zems nātrija līmenis asinīs, kas var izraisīt nogurumu un apjukumu, muskuļu raustīšanos, krampjus un komu (hiponatriēmija) • enerģijas trūkums (letarģija) • gāzes (vēdera uzpūšanās) • sāpes kaklā • muguras sāpes.
Reti sastopamas (var skart līdz 1 cilvēku no 1000): • rabdomiolīze, kas ir muskuļu šķiedru sairšana, kas izraisa muskuļu šķiedru satura (mioglobīna) nonākšanas asinsritē, izpaužas kā muskuļu sāpes, slikta dūša, apjukums, patoloģisks sirdsdarbības ātrums un ritms, un, iespējams, tumšs urīns • eozinofilu (balto asins šūnu) palielināšanās • pietūkums zem ādas virsmas (angioedēma).
Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): • samazināts balto asins šūnu (kas cīnās pret infekciju) un sarkano asins šūnu (kas pārvieto skābekli pa ķermeni) līmenis • apzināta darīšana sev pāri • pēkšņas trauksmes sajūtas • miega traucējumi • griešanās sajūta • krampji (lēkmes) • sāpes krūtīs • patoloģiski nervu impulsi sirdī • lēna sirdsdarbība
71

• caureja • apgrūtināta rīšana • kuņģa gļotādas kairinājums • nieru mazspēja • jaundzimušajiem var rasties uzbudinājums, palielinās vai samazinās muskuļu tonuss, trīce,
miegainība, elpošanas vai barošanās problēmas • patoloģiska krūšu palielināšanās, sāpes krūšu dziedzeros, piena sekrēcija no krūtīm • problēmas ar erekciju • sāpīgas vai iztrūkstošas menstruācijas • pēkšņa, ar sirds slimību saistīta nāve.
Gados vecākiem cilvēkiem ar demenci, ir ziņots par nelielu pieaugumu nāves gadījumu skaitā pacientiem, kas lieto zāles šizofrēnijas ārstēšanai, salīdzinot ar tiem, kas nesaņēma šīs zāles.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat arī ziņot par blakusparādībām tieši tīmekļa vietnē: www.zva.gov.lv. Ziņojot par zāļu blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt sniegt vairāk informācijas par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Latuda
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes"Derīgs līdz” un blistera „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Latuda satur • Aktīvā viela ir lurazidons.
Katra 18,5 mg tablete satur lurazidona hidrohlorīdu, kas atbilst18,6 mg lurazidona. Katra 37 mg tablete satur lurazidona hidrohlorīdu, kas atbilst 37,2 mg lurazidona. Katra 74 mg tablete satur lurazidona hidrohlorīdu, kas atbilst 74,5 mg lurazidona. • citas sastāvdaļas ir mannīts, preželatinizēta ciete, kroskarmelozes nātrija sāls, hipromeloze, magnija stearāts (E470b), titāna dioksīds (E171), makrogols, dzeltenais dzelzs oksīds (E172) (74 mg tabletēs), indigotīns (E132) (74 mg tabletēs) un karnauba vasks (E903).
Latuda ārējais izskats un iepakojums • Latuda 18,5 mg apvalkotās tabletes ir baltas līdz pelēkbaltas, apvalkotās apaļas tabletes ar
iespiestu “LA” • Latuda 37 mg apvalkotās tabletes ir baltas līdz pelēkbaltas, apvalkotās apaļas tabletes ar
iespiestu “LB” • Latuda 74 mg apvalkotās tabletes ir baltas līdz pelēkbaltas, apvalkotās apaļas tabletes ar
iespiestu “LD”
Latuda apvalkotās tabletes pieejamas iepakojumos, kas satur 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 vai 98 x 1 apvalkotās tabletes alumīnija/alumīnija perforētos blisteros ar vienu devu.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
72

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco – A.C.R.A.F. S.p.A. Viale Amelia 70, 00181 Roma, Itālija

Ražotājs AndersonBrecon (UK) Ltd. Units 2-7 Wye Valley Business Park Brecon Road Hay-on-Wye Hereford HR3 5PG Lielbritānija

Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SPA Via Vecchia del Pinocchio, 22 60100 Ankona (AN), Itālija

Millmount Healthcare Ltd. Block-7, City North Business Campus, Stamullen, Co. Meath, K32 YD60, Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/ Belgique/ Belgien Sunovion Pharmaceuticals Netherlands B.V. Prins Bernhardplein 200 1097 JB Amsterdam, Netherlands med.infoeu@sunovion.com

Lithuania/ Lietuva Sunovion Pharmaceuticals Netherlands B.V. Prins Bernhardplein 200 1097 JB Amsterdam, Netherlands med.infoeu@sunovion.com

Bulgaria/ България Анджелини Фарма България ЕООД бул. Асен Йорданов 10 София 1592 Teл.: + 359 2 975 1395 office@angelini.bg
Czech Republic/ Česká republika Angelini Pharma Česká republika s.r.o. Páteřní 1216/7 635 00 Brno, CZ Tel: + 420 546 123 111 info@angelini.cz
Denmark/ Danmark Sunovion Pharmaceuticals Netherlands B.V. Prins Bernhardplein 200 1097 JB Amsterdam, Netherlands med.infoeu@sunovion.com

Luxembourg/ Luxemburg Sunovion Pharmaceuticals Netherlands B.V. Prins Bernhardplein 200 1097 JB Amsterdam, Netherlands med.infoeu@sunovion.com
Hungary/ Magyarország Angelini Pharma Magyarország Kft Dayka Gábor u. 3., 214-215. számú iroda H-1118 Budapest Tel: + 36 1 336 1614 office@angelini.hu
Malta Sunovion Pharmaceuticals Netherlands B.V. Prins Bernhardplein 200 1097 JB Amsterdam, Netherlands med.infoeu@sunovion.com

73

Germany/ Deutschland
Sunovion Pharmaceuticals Netherlands B.V. Prins Bernhardplein 200 1097 JB Amsterdam, Netherlands med.infoeu@sunovion.com

Netherlands/ Nederland
Sunovion Pharmaceuticals Netherlands B.V. Prins Bernhardplein 200 1097 JB Amsterdam, Netherlands med.infoeu@sunovion.com

Estonia/ Eesti
Sunovion Pharmaceuticals Netherlands B.V. Prins Bernhardplein 200 1097 JB Amsterdam, Netherlands med.infoeu@sunovion.com

Norway/ Norge
Sunovion Pharmaceuticals Netherlands B.V. Prins Bernhardplein 200 1097 JB Amsterdam, Netherlands med.infoeu@sunovion.com

Greece/ Ελλάδα ANGELINI PHARMA HELLAS ABEE ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ & ΕΜΠΟΡΙΑΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Aχαίας 4 & Τροιζηνίας GR-14564 Νέα Κηφισιά Τηλ: + 30 210 626 9200 info@angelinipharma.gr

Austria/ Österreich
Angelini Pharma Österreich GmbH Brigittenauer Lände 50-54 1200 Wien Tel: + 43 5 9606 0 office@angelini.at

Spain/ España Angelini Farmacéutica S.A. C. Osi, 7 E-08034 Barcelona Tel: + 34 93 253 45 00

Poland/ Polska
Angelini Pharma Polska Sp. z o.o. ul. Podleśna 83 05-552 Łazy Tel.: + 48 22 70 28 200 angelini@angelini.pl

France
Sunovion Pharmaceuticals Netherlands B.V. Prins Bernhardplein 200 1097 JB Amsterdam, Netherlands med.infoeu@sunovion.com

Portugal
Angelini Farmacêutica, Lda Rua João Chagas, 53, Piso 3 1499-040 Cruz Quebrada- Dafundo Tel: + 351 21 414 8300 apoio.utente@angelini.pt

Croatia/ Hrvatska Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco – A.C.R.A.F. S.p.A. Viale Amelia 70, 00181 Rim - Italija Tel: + 39 06 78 0531

Romania/ România
Angelini Pharmaceuticals România SRL Str. Carol Davila, Nr. 9, Sector 5 RO-București 050451 Tel: + 40 21 331 6767 office@angelini.ro

Ireland
Sunovion Pharmaceuticals Netherlands B.V. Prins Bernhardplein 200 1097 JB Amsterdam, Netherlands med.infoeu@sunovion.com

Slovenia/ Slovenija
Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco – A.C.R.A.F. S.p.A. Viale Amelia 70, 00181 Rim - Italija Tel: + 39 06 78 0531

74

Iceland/ Ísland Sunovion Pharmaceuticals Netherlands B.V. Prins Bernhardplein 200 1097 JB Amsterdam, Netherlands med.infoeu@sunovion.com
Italy/ Italia Angelini S.p.A Viale Amelia 70 I-00181 Roma Tel: + 39 06 78 0531
Cyprus/Κύπρος ANGELINI PHARMA HELLAS ABEE ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ & ΕΜΠΟΡΙΑΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Aχαίας 4 & Τροιζηνίας GR-14564 Νέα Κηφισιά Τηλ: + 30 210 626 9200 info@angelinipharma.gr
Latvia/ Latvija Sunovion Pharmaceuticals Netherlands B.V. Prins Bernhardplein 200 1097 JB Amsterdam, Netherlands med.infoeu@sunovion.com

Slovak republic/ Slovenská republika Angelini Pharma Slovenská republika s.r.o. Júnová 33 SK-831 01 Bratislava Tel: + 421 2 59 207 320 office@angelini.sk
Suomi/ Finland Sunovion Pharmaceuticals Netherlands B.V. Prins Bernhardplein 200 1097 JB Amsterdam, Netherlands med.infoeu@sunovion.com
Sweden/ Sverige Sunovion Pharmaceuticals Netherlands B.V. Prins Bernhardplein 200 1097 JB Amsterdam, Netherlands med.infoeu@sunovion.com
United Kingdom Sunovion Pharmaceuticals Europe Ltd. Tel: +44 (0) 207 821 2899

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta MM/GGGG

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

75