Lamivudine/Zidovudine Sandoz

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Lamivudine/Zidovudine Sandoz 150 mg/300 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 150 mg lamivudīna (lamivudinum) un 300 mg zidovudīna (zidovudinum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Baltas vai gandrīz baltas, kapsulas formas, abpusēji izliektas apvalkotas tabletes ar iespiedumu ‘’H’’ vienā pusē un iespiedumu ‘’L” un “9’’ otrā pusē, kas atdalīti ar dalījuma līniju. Tabletes izmērs ir 17,5 mm x 8,0 mm

Tableti var sadalīt divās vienādās devās.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Lamivudine/Zidovudine Sandoz ir indicēts kombinētai pretretrovīrusu terapijai cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas ārstēšanai (skatīt 4.2. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāsāk ārstam, kam ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Lamivudine/Zidovudine Sandoz drīkst lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

Lai nodrošinātu, ka tiek saņemta visa deva, tablete(-s) vislabāk būtu jānorij nesasmalcinot. Pacientiem, kuri nespēj norīt tabletes, tās var sasmalcināt un pievienot nelielam daudzumam pusšķidra ēdiena vai šķidruma, kas viss nekavējoties jānorij (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pieaugušie un pusaudži, kas sver vismaz 30  kg: ieteicamā Lamivudine/Zidovudine Sandoz deva ir viena tablete divreiz dienā.

Bērniem, kuri sver 21 – 30 kg: ieteicamā Lamivudine/Zidovudine Sandoz deva iekšķīgai lietošanai ir pustablete no rīta un vesela tablete vakarā.

Bērniem, kuri sver 14 – 21 kg: ieteicamā Lamivudine/Zidovudine Sandoz deva iekšķīgai lietošanai ir pustablete divreiz dienā.

Dozēšanas shēma bērniem, kuri sver 14 – 30 kg, ir noteikta, pamatojoties galvenokārt uz farmakokinētisko modelēšanu un to apliecina dati, kas iegūti klīniskos pētījumos, izmantojot atsevišķi lamivudīnu un zidovudīnu. Iespējama zidovudīna pārmērīga farmakokinētiska iedarbība, tādēļ šiem pacientiem nepieciešama stingra drošuma uzraudzība. Ja pacientiem, kuri sver 21 – 30 kg, rodas nepanesamība no kuņģa-zarnu trakta puses, mēģinot uzlabot panesamību, var izmantot alternatīvu dozēšanas shēmu, pustableti lietojot trīsreiz dienā.

Lamivudine/Zidovudine Sandoz tabletes nedrīkst lietot bērniem, kuri sver mazāk par 14 kg, jo devas nav iespējams atbilstoši pielāgot bērna ķermeņa masai. Šiem pacientiem lamivudīns un zidovudīns jālieto atsevišķu zāļu formu veidā atbilstoši parakstītajiem ieteikumiem par šo zāļu devām. Šiem pacientiem un pacientiem, kuri nespēj norīt tabletes, ir pieejams lamivudīna un zidovudīna šķīdums iekšķīgai lietošanai.

Gadījumos, kad nepieciešama terapijas pārtraukšana ar kādu no Lamivudine/Zidovudine Sandoz aktīvajām vielām vai devas samazināšana, ir pieejami preparāti, kas atsevišķi satur lamivudīnu un zidovudīnu tabletēs/kapsulās, un šķīdums iekšķīgai lietošanai.

Nieru darbības traucējumi: pacientiem ar nieru darbības traucējumiem samazināta klīrensa dēļ lamivudīna un zidovudīna koncentrācija ir palielināta. Tādēļ, tā kā var būt nepieciešama šo zāļu devas pielāgošana, pacientiem ar pavājinātu nieru darbību (kreatinīna klīrenss ≤50 ml/min) lamivudīns un zidovudīns jālieto atsevišķu medikamentu veidā. Ārstiem jāiepazīstas ar šo zāļu atsevišķi sagatavotajiem zāļu aprakstiem.

Aknu darbības traucējumi: ierobežoti dati pacientiem ar aknu cirozi liecina, ka pacientiem ar aknu darbības traucējumiem iespējama zidovudīna uzkrāšanās samazinātas glikuronidācijas dēļ. Dati, kas iegūti pacientiem ar vidēji smagiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem, liecina, ka lamivudīna farmakokinētiku aknu darbības traucējumi būtiski neietekmē. Tomēr, tā kā var būt jāpielāgo zidovudīna deva, pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicams lamivudīnu un zidovudīnu lietot atsevišķu medikamentu veidā. Ārstiem jāiepazīstas ar šo zāļu atsevišķi sagatavotajiem zāļu aprakstiem.

Devas pielāgošana pacientiem ar hematoloģiskām blakusparādībām: ja hemoglobīna līmenis pazeminās zem 9 g/dl vai 5,59 mmol/l un neitrofilo skaits samazinās zem 1,0 x 10⁹/l, var būt jāpielāgo zidovudīna deva (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Lamivudine/Zidovudine Sandoz devas pielāgošana nav iespējama, zidovudīns un lamivudīns jālieto atsevišķu medikamentu veidā. Ārstiem jāiepazīstas šo zāļu atsevišķi sagatavotajiem zāļu aprakstiem.

Devas gados vecākiem cilvēkiem: specifiski dati nav pieejami, tomēr šajā vecuma grupā ieteicams veikt īpašu aprūpi ar vecumu saistīto pārmaiņu dēļ, piemēram, tādēļ, ka ir pavājināta nieru darbība un izmainīti hematoloģiskie rādītāji.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Zidovudīns ir kontrindicēts pacientiem, kam ir patoloģiski mazs neitrofilo skaits (<0,75 x 10⁹/l) vai patoloģiski zems hemoglobīna līmenis (<7,5 g/dl vai 4,65 mmol/l). Tādēļ Lamivudine/Zidovudine Sandoz šiem pacientiem ir kontrindicēts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Šajā apakšpunktā aprakstīti īpaši brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecībā uz lamivudīnu un zidovudīnu. Citu kombinācijai nozīmīgu papildu piesardzības pasākumu un brīdinājumu nav.

Ja jāpielāgo deva, ieteicams izmantot lamivudīnu un zidovudīnu atsevišķu medikamentu veidā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Šajos gadījumos ārstiem jāiepazīstas ar šo zāļu atsevišķi sagatavotajiem zāļu aprakstiem.

Jāizvairās no stavudīna un zidovudīna vienlaikus lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Oportūnistikas infekcijas: pacientiem, kuri saņem Lamivudine/Zidovudine Sandoz vai kādu citu pretretrovīrusu līdzekli, var turpināt rasties oportūnistiskas infekcijas un citas HIV infekcijas komplikācijas. Tādēļ pacientiem jāatrodas stingrā ārstu, kam ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā, uzraudzībā.

Hematoloģiskās blakusparādības: pacientiem, kuri saņem zidovudīnu, var rasties anēmija, neitropēnija un leikopēnija (parasti sekundāri neitropēnijai). Šīs reakcijas radās biežāk, lietojot lielākas zidovudīna devas (1200 – 1500 mg dienā) un pacientiem ar sliktām kaulu smadzeņu rezervēm pirms ārstēšanas, īpaši progresējošas HIV slimības gadījumā. Tādēļ pacientiem, kuri saņem Lamivudine/Zidovudine Sandoz, rūpīgi jāuzrauga hematoloģiskie rādītāji (skatīt 4.3. apakšpunktu). Šādu hematoloģisku ietekmi parasti nenovēro ātrāk kā četras līdz sešas terapijas nedēļas pēc terapijas sākuma. Pacientiem, kuriem ir progresējoša simptomātiska HIV slimība, parasti iesaka veikt asins analīzes vismaz reizi divās nedēļās pirmos trīs terapijas mēnešus un vismaz vienreiz mēnesī pēc tam.

Pacientiem ar agrīnu HIV slimību hematoloģiskās blakusparādības rodas reti. Atkarībā no pacienta vispārējā stāvokļa, asins analīzes var veikt retāk, piemēram, ik pēc viena līdz trīs mēnešiem. Turklāt, ja ārstēšanas laikā ar Lamivudine/Zidovudine Sandoz rodas smaga anēmija vai mielosupresija, vai pacientiem ar esošiem kaulu smadzeņu darbības traucējumiem, piemēram, hemoglobīns <9 g/dl (5,59 mmol/l) vai neitrofilo skaits <1,0 x 10⁹/l, var būt nepieciešama papildu zidovudīna devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tā kā Lamivudine/Zidovudine Sandoz devas pielāgošana nav iespējama, zidovudīns un lamivudīns jālieto atsevišķu medikamentu veidā. Ārstiem jāiepazīstas ar šo zāļu atsevišķi sagatavotajiem zāļu aprakstiem.

Pankreatīts: ar lamivudīnu un zidovudīnu ārstētiem pacientiem pankreatīts ir radies reti. Tomēr nav skaidrs, vai šie gadījumi bija saistīti ar pretretrovīrusu terapiju vai HIV pamatslimību. Ārstēšana ar Lamivudine/Zidovudine Sandoz jāpārtrauc nekavējoties, ja rodas klīniskās pazīmes, simptomi vai laboratoriskās novirzes, kas liecina par pankreatītu.

Laktacidoze: lietojot zidovudīnu, ziņots par laktacidozi, kas parasti saistīta ar hepatomegāliju un taukaino hepatozi. Agrīnie simptomi (simptomātiska hiperlaktātēmija) ir labdabīgi gremošanas simptomi (slikta dūša, vemšana un sāpes vēderā), nespecifisks nespēks, ēstgribas zudumus, ķermeņa masas zudums, respiratori simptomi (strauja un/vai dziļa elpošana) vai neiroloģiski simptomi (arī motorisks vājums).

Laktacidozes gadījumā ir liela mirstība un tā var būt saistīta ar pankreatītu, aknu mazspēju vai nieru mazspēju.

Laktacidoze parasti radās pēc dažiem vai vairākiem ārstēšanas mēnešiem.

Ārstēšana ar nukleozīdu analogiem jāpārtrauc, ja rodas simptomātiska hiperlaktātēmija un metaboliska/laktātacidoze, progresējoša hepatomegālija vai strauji paaugstinās aminotransferāžu līmenis.

Jāievēro piesardzība, lietojot zidovudīnu pacientiem (īpaši sievietēm ar aptaukošanos), kuriem ir hepatomegālija, hepatīts vai citi zināmi aknu slimības un taukainās hepatozes riska faktori (kas ietver noteiktas zāles un alkoholu). Pacientiem, kuriem vienlaikus ir C hepatīta infekcija un kuri tiek ārstēti ar alfa interferonu un ribavirīnu, var būt īpašs risks.

Pacienti, kuriem ir palielināts risks, rūpīgi jānovēro.

Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero: Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades.

Lipoatrofija: zidovudīna lietošana tikusi saistīta ar zemādas taukaudu daudzuma samazināšanos, kas, savukārt, ir saistīta ar toksisku ietekmi uz mitohondrijiem. Lipoatrofijas sastopamība un smaguma pakāpe ir atkarīga no kumulatīvās kopējās iedarbības. Šī taukaudu daudzuma samazināšanās visizteiktāk

vērojama sejas, ekstremitāšu un sēžas apvidū, un, pārejot uz zidovudīnu nesaturošu terapiju, tā var nebūt atgriezeniska. Zidovudīna un zidovudīnu saturošu zāļu (lamivudīns/zidovudīns un abakavīrs/lamivudīns/zidovudīns) lietošanas laikā regulāri jāvērtē, vai pacientiem nav lipoatrofijas pazīmju. Ja rodas aizdomas par lipoatrofijas attīstību, terapija jāaizstāj ar alternatīvu ārstēšanas shēmu.

Imūnās reaktivācijas sindroms: ar HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu kombinētas pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy; CART) uzsākšanas laikā var rasties iekaisuma reakcija pret asimptomātiskiem vai reziduāliem oportūnistiskiem patogēniem un izraisīt nopietnus klīniskus traucējumus vai simptomu pastiprināšanos. Parasti šādas reakcijas novērotas dažās pirmajās nedēļās vai mēnešos pēc CART uzsākšanas. Atbilstoši piemēri ir citomegalovīrusa retinīts, ģeneralizētas un/vai lokālas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jiroveci izraisīta pneimonija (bieži saukta par PCP). Jānovērtē iekaisuma simptomi un nepieciešamības gadījumā jāsāk ārstēšana.

Imūnsistēmas reaktivācijas gadījumā ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts), taču ziņotais traucējumu parādīšanās laiks ir dažāds, un tie var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas.

Aknu slimība: ja lamivudīnu lieto vienlaikus HIV un HBV infekcijas ārstēšanai, atsevišķi lamivudīnam sagatavotā zāļu aprakstā ir pieejama informācija par lamivudīna lietošanu B hepatīta infekcijas ārstēšanā.

Zidovudīna efektivitāte un drošums pacientiem ar esošām nopietnām aknu slimībām nav noteikts.

Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu, kas ārstēti ar kombinētu pretretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un, iespējami letālu aknu blakusparādību risks. Ja vienlaicīgi tiek veikta B vai C hepatīta infekcijas pretretrovīrusu terapija, lūdzu, skat. atbilstošus šo zāļu aprakstus.

Ja Lamivudine/Zidovudine Sandoz lietošanu pārtrauc pacientiem, kam vienlaikus ir B hepatīta vīrusinfekcija, ieteicams 4 mēnešus periodiski uzraudzīt gan aknu funkcionālo testu rezultātus, gan HBV replikācijas marķierus, jo lamivudīna lietošanas pārtraukšana var izraisīt akūtu hepatīta paasinājumu.

Pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem, arī hronisku aktīvu hepatītu, ir palielināts aknu darbības traucējumu sastopamības biežums kombinētas pretretrovīrusu terapijas laikā, un jāveic novērošana saskaņā ar standarta praksi. Ja šādiem pacientiem ir pierādījumi par aknu slimības pasliktināšanos, jāapsver terapijas pārtraukšana uz laiku vai pilnībā.

Pacienti, kuriem vienlaikus ir C hepatīta vīrusinfekcija: ribavirīna un zidovudīna vienlaikus lietošana nav ieteicama palielināta anēmijas riska dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Osteonekroze: lai gan uzskata, ka etioloģija ir daudzfaktoru (tostarp kortikosteroīdu lietošana, alkohola patēriņš, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss), par osteonekrozes gadījumiem īpaši ziņots pacientiem ar progresējošu HIV slimību un/vai pacientiem, kas ilgstoši pakļauti kombinētas pretretrovīrusu terapijas (CART) iedarbībai. Ja rodas sāpes locītavās, locītavu stīvums vai apgrūtinātas kustības, pacientiem jāiesaka meklēt medicīniska palīdzība.

Lamivudine/Zidovudine Sandoz nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kuras satur lamivudīnu, vai ar emtricitabīnu saturošām zālēm.

Lamivudīnu nav ieteicams lietot kombinācijā ar kladribīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Lamivudine/Zidovudine Sandoz satur lamivudīnu un zidovudīnu, tādēļ šīm vielām atsevišķi konstatētā mijiedarbība attiecas arī uz Lamivudine/Zidovudine Sandoz. Klīniskos pētījumos pierādīts, ka klīniski nozīmīga mijiedarbība starp lamivudīnu un zidovudīnu nav raksturīga.

Zidovudīnu galvenokārt metabolizē UGT enzīmi; lietojot vienlaicīgi UGT enzīmu induktorus vai inhibitorus, iespējama ietekme uz zidovudīna iedarbību. Lamivudīns tiek izvadīts caur nierēm. Aktīva lamivudīna izdalīšanās urīnā notiek ar organisko katjonu transportvielu (OKT) starpniecību; lamivudīna lietošana vienlaicīgi ar OKT inhibitoriem vai nefrotoksiskām zālēm var pastiprināt lamivudīna iedarbību.

Citohroma P₄₅₀ enzīmi (piemēram, CYP 3A4, CYP 2C9 vai CYP 2D6) būtiski nemetabolizē lamivudīnu un zidovudīnu, un šīs zāles neinhibē un neinducē šo enzīmu sistēmu. Tādēļ ir maza mijiedarbības iespējamība ar pretretrovīrusu proteāžu inhibitoriem, nenukleozīdiem un citām zālēm, kuras metabolizē nozīmīgākie P₄₅₀ enzīmi.

Mijiedarbības pētījumi ir veikti tikai ar pieaugušajiem. Tālāk sniegtai saraksts nav uzskatāms par visaptverošu, bet atspoguļo pētītās grupas.

Zāles pēc terapeitiskās grupasMijiedarbība

Ģeometriski vidējā pārmaiņa (%)

(Iespējamais mehānisms)Ieteikumi par

vienlaicīgu lietošanu

PRETRETROVĪRUSU LĪDZEKĻI

Didanozīns/LamivudīnsMijiedarbība nav pētīta.Deva nav

jāpielāgo.

Didanozīns/Lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Stavudīns/LamivudīnsMijiedarbība nav pētīta.Kombinācija nav

ieteicama.

Stavudīns/Zidovudīns

Stavudīna un zidovudīna savstarpējais anti-HIV aktivitātes antagonisms in vitro var mazināt abu zāļu iedarbību.

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

Atovakvons/LamivudīnsMijiedarbība nav pētīta.Tā kā ir pieejami tikai ierobežoti dati,

klīniskā nozīmība nav

zināma.

Atovakvons/Zidovudīns

(750 mg divreiz dienā kopā ar

uzturu/200 mg trīsreiz dienā)Zidovudīna AUC ↑33%

Atovakvona AUC ↔︎

Klaritromicīns/LamivudīnsMijiedarbība nav pētīta.Lamivudine/Zidovudine Sandoz un

klaritromicīns

jālieto atsevišķi ar vismaz 2 stundu starplaiku

Klaritromicīns/Zidovudīns

(500 mg divreiz dienā/100 mg

ik pēc 4 stundām)

Zidovudīna AUC ↓12%

Trimetoprims/sulfametoksazols

(kotrimoksazols)/Lamivudīns

(160 mg/800 mg vienreiz dienā 5 dienas/300 mg vienreizēja deva)Lamivudīns: AUC ↑40%

Trimetoprims: AUC ↔︎

Sulfametoksazols: AUC ↔︎

(organiskās katjonu transportvielas

inhibīcija)Lamivudine/Zidovudine Sandoz deva nav jāpielāgo, izņemot gadījumus, kad pacientam ir nieru darbības traucējumi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja vienlaicīgi

jālieto kotrimoksazols,

pacienti

klīniski

jāuzrauga. Lielas

trimetoprima/

sulfametoksazola devas

Pneumocystis

jirovecii pneimonijas (PCP) un

toksoplazmozes ārstēšanai nav

pētītas un no to lietošanas ir jāizvairās.

Trimetoprims/sulfametoksazols

(kotrimoksazols)/Zidovudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI

Flukonazols/LamivudīnsMijiedarbība nav pētīta.Tā kā ir pieejami tikai ierobežoti dati,

klīniskā

nozīmība nav zināma.

Jāuzrauga zidovudīna

toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Flukonazols/Zidovudīns

(400 mg vienreiz dienā/200 mg

trīsreiz dienā)Zidovudīna AUC ↑74%

(UGT inhibīcija)

PRETMIKOBAKTĒRIJU LĪDZEKĻI

Rifampicīns/LamivudīnsMijiedarbība nav pētīta.Nav pietiekami daudz datu, lai sniegtu ieteikumus par

devas pielāgošanu.

Rifampicīns/Zidovudīns (600 mg vienreiz dienā/200 mg trīsreiz dienā)Zidovudīna AUC ↓48%

(UGT indukcija)

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

Fenobarbitāls/LamivudīnsMijiedarbība nav pētīta.Nav pietiekami daudz datu, lai sniegtu ieteikumus par

devas pielāgošanu.

Fenobarbitāls/ZidovudīnsMijiedarbība nav pētīta.

Var nedaudz samazināt

zidovudīna koncentrāciju

plazmā, inducējot UGT.

Fenitoīns/LamivudīnsMijiedarbība nav pētīta.Uzraudzīt fenitoīna

koncentrāciju.

Fenitoīns/Zidovudīns

Fenitoīna AUC ↑↓

Valproiskābe/LamivudīnsMijiedarbība nav pētīta.Tā kā ir pieejami tikai ierobežoti dati,

klīniskā

nozīmība nav zināma.

Jāuzrauga zidovudīna

toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Valproiskābe/Zidovudīns

(250 mg vai 500 mg trīsreiz

dienā/100 mg trīsreiz dienā)Zidovudīna AUC ↑80%

(UGT inhibīcija)

PRETHISTAMĪNA LĪDZEKĻI (HISTAMĪNA H1 RECEPTORU ANTAGONISTI)

Ranitidīns/LamivudīnsMijiedarbība nav pētīta.

Klīniski nozīmīga mijiedarbība

nav raksturīga. Nieru

organisko

katjonu transportsistēma ranitidīnu izvada tikai daļēji.

Deva nav jāpielāgo.

Ranitidīns/Zidovudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Cimetidīns/Lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Klīniski nozīmīga mijiedarbība

nav raksturīga. Nieru

organisko

katjonu transportsistēma cimetidīnu izvada tikai daļēji.Deva nav

jāpielāgo.

Cimetidīns/Zidovudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

CITOTOKSISKIE LĪDZEKĻI

Kladribīns/Lamivudīns

Šāda veida mijiedarbība nav pētīta.

In vitro lamivudīns nomāc kladribīna intracelulāru fosforilēšanu, radot risku, ka, lietojot kombināciju klīniskos apstākļos, varētu mazināties kladribīna efektivitāte. Dažas klīniskās atrades liecina arī par iespējamu mijiedarbību starp lamivudīnu un kladribīnu.

Tādēļ lamivudīna lietošana vienlaicīgi ar kladribīnu nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

OPIOĪDI

Metadons/LamivudīnsMijiedarbība nav pētīta.Tā kā ir pieejami tikai ierobežoti dati, klīniskā nozīme nav zināma.

Jāuzrauga zidovudīna

toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Metadona devas pielāgošana

lielākajai daļai pacientu nav nepieciešama;

dažkārt var būt vēlreiz jātitrē metadona deva.

Metadons/Zidovudīns

(30 – 90 mg vienreiz dienā/200 mg ik pēc 4 stundām)Zidovudīna AUC ↑43%

Metadona AUC ↔︎

URIKOZŪRISKIE LĪDZEKĻI

Probenecīds/LamivudīnsMijiedarbība nav pētīta.Tā kā ir pieejami tikai ierobežoti dati, klīniskā nozīme nav zināma.

Jāuzrauga zidovudīna

toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Probenecīds/Zidovudīns

(500 mg četras reizes dienā/2 mg/kg trīsreiz dienā)Zidovudīna AUC ↑106%

(UGT inhibīcija)

DAŽĀDI

Sorbīta šķīdums (3,2 g , 10,2 g,

13,4 g)/ lamivudīns

Viena deva 300 mg lamivudīna

šķīduma iekšķīgai lietošanai

Lamivudīns:

AUC ↓ 14%; 32%; 36%

Cmax ↓ 28%; 52%, 55%.

Ja iespējams, izvairieties no

Lamivudīna/zidovudīna ilgstošas lietošanas vienlaicīgi ar zālēm, kuras satur sorbītu vai citus daudzvērtīgos spirtus vai monosaharīdu spirtus ar osmotisku iedarbību (piemēram, ksilītu, mannītu, laktītu, maltītu). Apsveriet biežākas HIV-1 vīrusa slodzes pārbaudes, ja nav iespējams izvairīties no ilgstošas

vienlaicīgas lietošanas.

Saīsinājumi: ↑ = palielinājums; ↓ = samazinājums; ↔︎ = bez nozīmīgām pārmaiņām; AUC = laukums zem koncentrācijas un laika līknes; C_max = maksimālā novērotā koncentrācija; CL/F = šķietamais perorālais klīrenss

Ja zidovudīns ir shēmā, ko lieto HIV infekcijas ārstēšanai, ziņots par anēmijas paasinājumu ribavirīna lietošanas dēļ, lai gan precīzs mehānisms aizvien nav skaidri zināms. Ribavirīna un zidovudīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama palielināta anēmijas riska dēļ (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Jāapsver zidovudīna aizstāšana ar kombinētas pretretrovīrusu terapijas shēmu, ja tā jau ir noteikta. Tas būtu īpaši svarīgi pacientiem, kam anamnēzē ir diagnosticēta zidovudīna izraisīta anēmija.

Vienlaicīga terapija, īpaši akūta terapija, ar potenciāli nefrotoksiskām vai mielosupresīvām zālēm (piemēram, sistēmiski lietotu pentamidīnu, dapsonu, pirimetamīnu, kotrimoksazolu, amfotericīnu, flucitozīnu, ganciklovīru, interferonu, vinkristīnu, vinblastīnu un doksorubicīnu) arī var palielināt zidovudīna blakusparādību risku. Ja vienlaicīga terapija ar Lamivudine/Zidovudine Sandoz un kādu no šīm zālēm ir nepieciešama, īpaši rūpīgi jāuzrauga nieru darbība un hematoloģiskie raksturlielumi un, ja nepieciešams, jāsamazina viena vai vairāku līdzekļu deva.

Ierobežoti klīnisko pētījumu dati neliecina par nozīmīgi palielinātu zidovudīna blakusparādību risku, lietojot to kopā ar kotrimoksazolu (skatīt iepriekš informāciju par mijiedarbību ar lamivudīnu un kotrimoksazolu), pentamidīnu aerosola veidā, pirimetamīnu un aciklovīru profilaksei izmantotās devās.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Kopumā, lemjot par pretretrovīrusu līdzekļu lietošanu HIV infekcijas ārstēšanai grūtniecēm un līdz ar to HIV vertikālas transmisijas riska mazināšanai jaundzimušajiem, jāņem vērā ar dzīvniekiem iegūtie dati, kā arī iegūtā klīniskā pieredze, lietojot grūtniecēm. Šajā gadījumā pierādīts, ka zidovudīna lietošana grūtniecēm ar tai sekojošu jaundzimušo ārstēšanu, mazina HIV transmisijas biežumu no mātes auglim. Liels datu daudzums par grūtniecēm, kuras lieto lamivudīnu vai zidovudīnu, neliecina par anomālijas izraisošu toksicitāti (vairāk nekā 3000 grūtniecības iznākumu par katra līdzekļa iedarbību pirmajā trimestrī, no kuriem vairāk nekā 2000 gadījumos ietvēra gan lamivudīna, gan zidovudīna iedarbību). Pamatojoties uz pieminēto lielo datu daudzumu, anomāliju risks cilvēkiem ir maz ticams.

Lamivudine/Zidovudine Sandoz aktīvās vielas var nomākt šūnu DNS replikāciju, un vienā pētījumā ar dzīvniekiem pierādīts, ka zidovudīns ir transplacentārs kancerogēns (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šo atražu klīniskā nozīme nav zināma.

Pacientēm, kurām vienlaikus ir hepatīts un kuras tiek ārstētas ar lamivudīnu saturošām zālēm, piemēram, Lamivudine/Zidovudine Sandoz, un kurām pēc tam iestājas grūtniecība, jāapsver hepatīta recidīva iespējamība, pārtraucot lamivudīna lietošanu.

Mitohondriju disfunkcija: in vitro un in vivo pierādīts, ka nukleozīdu un nukleotīdu analogi izraisa dažādas pakāpes mitohondriju bojājumu. Saņemti ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai pēc dzimšanas pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Gan lamivudīns, gan zidovudīns izdalās mātes pienā līdzīgā koncentrācijā, kā konstatēts serumā.

Ņemot vērā datus par vairāk nekā 200 mātes/bērna pāriem, kam ārstēta HIV infekcija, lamivudīna koncentrācija serumā ar krūti barotiem zīdaiņiem, kuru mātēm ārstē HIV infekciju, ir ļoti maza (< 4% no koncentrācijas serumā mātei) un progresējoši samazinās līdz nenosakāmam līmenim, kad ar krūti barotie zīdaiņi sasniedz 24 nedēļu vecumu. Dati par lamivudīna drošumu, lietojot bērniem līdz trīs mēnešu vecumam, nav pieejami.

Pēc vienreizējas 200 mg zidovudīna devas lietošanas ar HIV inficētām sievietēm zidovudīna vidējā koncentrācija mātes pienā un serumā bija līdzīga.

Kopumā ieteicams, lai mātes, kas inficētas ar HIV, nekādā gadījumā nebaro bērnus ar krūti, lai izvairītos no HIV transmisijas.

Fertilitāte

Pētījumos ar žurku tēviņiem un mātītēm ne zidovudīnam, ne lamivudīnam nav pierādīta spēja ietekmēt fertilitāti. Nav datu par to ietekmi uz sieviešu fertilitāti.

Nav pierādīts, ka vīriešiem zidovudīns ietekmētu spermatozoīdu skaitu, morfoloģiju vai kustīgumu.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Veicot HIV slimības ārstēšanu ar lamivudīnu un zidovudīnu atsevišķi vai kombinācijā, ziņots par blakusparādībām. Daudzos no šiem gadījumiem nav skaidrs, vai tie ir saistīti ar lamivudīnu, zidovudīnu, plašo HIV slimības ārstēšanai lietoto zāļu klāstu vai radušies pamatslimības rezultātā.

Lamivudine/Zidovudine Sandoz satur lamivudīnu un zidovudīnu, tādēļ iespējamas abām vielām raksturīgās blakusparādības un to smaguma pakāpe. Nav pierādījumu par papildu toksicitāti pēc abu vielu vienlaicīgas lietošanas.

Lietojot zidovudīnu, ziņots par laktacidozes gadījumiem, kas dažkārt beigušies letāli, parasti saistībā ar smagu hepatomegāliju un taukaino hepatozi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zidovudīna lietošana tikusi saistīta ar zemādas taukaudu daudzuma samazināšanos, kas visizteiktāk vērojama sejas, ekstremitāšu un sēžas apvidū. Pacienti, kuri lieto Lamivudine/Zidovudine Sandoz, bieži jāizmeklē un jāiztaujā par lipoatrofijas pazīmēm. Ja šādas izpausmes rodas, Lamivudine/Zidovudine Sandoz lietošanu nedrīkst turpināt (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu kombinētas pretretrovīrusu terapijas (CART) uzsākšanas laikā var rasties iekaisuma reakcija pret asimptomātiskām vai reziduālām oportūnistiskām infekcijām. Imūnsistēmas reaktivācijas gadījumā ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts), taču ziņotais traucējumu parādīšanās laiks ir dažāds, un tie var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispāratzītiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai ilgstošu kombinētas pretretrovīrusu terapijas (CART) iedarbību. Šī traucējuma sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lamivudīns

Blakusparādības, kuras uzskatāmas par vismaz iespējami saistītām ar ārstēšanu, tālāk ir uzskaitītas atbilstoši organisma sistēmai, orgānu grupai un absolūtajam sastopamības biežumam. Biežums ir definēts kā ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz < 1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk: neitropēnija un anēmija (abas dažkārt smagas), trombocitopēnija

Ļoti reti: izolēta eritrocītu aplāzija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti reti: laktacidoze

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: galvassāpes, bezmiegs

Ļoti reti: perifēra neiropātija (vai parestēzijas)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži: klepus, deguna simptomi

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā vai spazmas, caureja

Reti: pankreatīts, amilāzes līmeņa paaugstināšanās serumā

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk: īslaicīga aknu enzīmu (ASAT, ALAT) līmeņa paaugstināšanās

Reti: hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: izsitumi, alopēcija

Reti: angioedēma

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži: artralģija, muskuļu bojājumi

Reti: rabdomiolīze

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: vājums, nespēks, drudzis

Zidovudīns

Blakusparādību spektrs pieaugušajiem un pusaudžiem ir līdzīgs. Nopietnākās blakusparādības ir anēmija (kuras dēļ var būt nepieciešama asins pārliešana), neitropēnija un leikopēnija. Tās biežāk radās, lietojot lielākās devas (1200 – 1500 mg dienā), un pacientiem ar progresējošu HIV slimību (īpaši, ja pirms ārstēšanas ir vājas kaulu smadzeņu rezerves), un īpaši pacientiem, kam CD4 šūnu skaits ir mazāks par 100/mm³ (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neitropēnijas sastopamība bija lielāka arī pacientiem, kam neitrofilu skaits, hemoglobīna līmenis un B₁₂ vitamīna līmenis serumā zidovudīna terapijas sākumā bija zems.

Blakusparādības, kuras uzskatāmas par vismaz iespējami saistītām ar ārstēšanu, tālāk ir uzskaitītas atbilstoši organisma sistēmai, orgānu grupai un absolūtajam sastopamības biežumam. Biežums ir definēts kā ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz < 1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži: anēmija, neitropēnija un leikopēnija

Retāk: trombocitopēnija un pancitopēnija (ar kaulu smadzeņu hipoplāziju)

Reti: izolēta eritrocītu aplāzija

Ļoti reti: aplastiska anēmija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Reti: laktacidoze bez hipoksēmijas, anoreksija

Psihiskie traucējumi

Reti: trauksme un depresija

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: galvassāpes

Bieži: reibonis

Reti: bezmiegs, parestēzijas, miegainība, psihiskās modrības zudums, krampji

Sirds funkcijas traucējumi

Reti: kardiomiopātija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk: elpas trūkums

Reti: klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: slikta dūša

Bieži: vemšana, sāpes vēderā un caureja

Retāk: meteorisms

Reti: mutes dobuma gļotādas pigmentācija, garšas sajūtas pārmaiņas un dispepsija. Pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži: paaugstināts aknu enzīmu un bilirubīna līmenis asinīs

Reti: aknu darbības traucējumi, piemēram, smaga hepatomegālija ar steatozi

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk: izsitumi un nieze

Reti: nagu un ādas pigmentācija, nātrene un svīšana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži: mialģija

Retāk: miopātija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Reti: biežāka urinācija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Reti: ginekomastija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: nespēks

Retāk: drudzis, ģeneralizētas sāpes un astēnija

Reti: drebuļi, sāpes krūtīs un gripai līdzīgs sindroms

Dati, kas pieejami gan no placebo kontrolētiem, gan atklātiem pētījumiem liecina, ka sliktas dūšas un citu bieži novērotu klīnisko blakusparādību sastopamība laika gaitā dažu pirmo zidovudīna terapijas nedēļu laikā pastāvīgi samazinās.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Pieredze par lamivudīna/zidovudīna pārdozēšanu ir ierobežota. Pēc akūtas zidovudīna vai lamivudīna pārdozēšanas specifiski simptomi vai pazīmes nav konstatēti, izņemot tos, kas minēti kā blakusparādības. Letāli gadījumi nav konstatēti un visi pacienti atveseļojās.

Pārdozēšanas gadījumā pacients jāuzrauga, lai konstatētu iespējamos toksicitātes pierādījumus (skatīt 4.8. apakšpunktu), un nepieciešamības gadījumā jāveic standarta atbalstoša terapija. Tā kā lamivudīns ir dializējams, pārdozēšanas ārstēšanai var izmantot nepārtrauktu hemodialīzi, lai gan tā nav pētīta. Hemodialīzei un peritoneālai dialīzei ir ierobežota ietekme uz zidovudīna elimināciju, bet tās veicina glikuronīda metabolīta izvadīšanu. Lai iegūtu sīkāku informāciju, ārstiem jālasa lamivudīnam un zidovudīnam atsevišķi sagatavotais zāļu apraksts.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi HIV infekciju ārstēšanai, kombinācijas, ATĶ kods: J05AR01

Lamivudīns un zidovudīns ir nukleozīdu analogi, kas darbojas pret HIV. Turklāt lamivudīns darbojas arī pret B hepatīta vīrusu (HBV). Abas zāles intracelulāri tiek metabolizētas par to aktīvām daļām - attiecīgi lamivudīna 5’-trifosfātu (TF) un zidovudīna 5’-TF. To galvenais darbības mehānisms ir vīrusu reversās transkripcijas ķēdes noslēdzējs. Lamivudīna-TF un zidovudīna-TF piemīt selektīva inhibējoša iedarbība uz HIV-1 un HIV-2 replikāciju in vitro; lamivudīns iedarbojas arī uz zidovudīna rezistentiem HIV klīniskajiem izolātiem. Lietojot lamivudīnu un citus pretretrovīrusu līdzekļus, in vitro netika novērota antagonistiska darbība (pārbaudītie līdzekļi: abakavīrs, didanozīns un nevirapīns). Lietojot zidovudīnu un citus pretretrovīrusu līdzekļus, in vitro netika novērota antagonistiska darbība (pārbaudītie līdzekļi: abakavīrs, didanozīns un alfa-interferons).

HIV-1 rezistence pret lamivudīnu ietver M184V aminoksābes maiņu netālu no vīrusu reversās transkriptāzes (RT) aktīvās vietas. Šis variants sastopams gan in vitro, gan ar HIV-1 inficētiem pacientiem, kas tiek ārstēti ar lamivudīnu saturošu pretretrovīrusu terapiju. M184V mutantiem raksturīga izteikti samazināta jutība pret lamivudīnu un samazināta vīrusu replikācijas spēja in vitro. In vitro pētījumi liecina, ka pret zidovudīnu rezistenti vīrusu izolāti var kļūt jutīgi pret zidovudīnu, ja tiem vienlaicīgi rodas rezistence pret lamivudīnu. Tomēr šo atražu klīniskā nozīme nav labi definēta.

In vitro dati liecina, ka lamivudīna turpmāka lietošana pretretrovīrusu shēmas ietvaros, neraugoties uz M184V veidošanos, varētu nodrošināt atlieku pretretrovīrusu iedarbību (līdzīgi kā vīrusu funkcionalitātes traucējumu gadījumā). Šo atražu klīniskā nozīme nav noteikta. Turklāt pieejamie klīniskie dati ir ļoti ierobežoti un neļauj izdarīt viennozīmīgus secinājumus šajā jomā. Jebkurā gadījumā vienmēr dodama priekšroka jutīgas NRTI terapijas uzsākšanai salīdzinājumā ar lamivudīna terapijas turpināšanu. Tādēļ lamivudīna terapijas turpināšana, neraugoties uz M184V mutācijas rašanos, apsverama tikai tajos gadījumos, kad citi NRTI nav pieejami.

Ar M184V RT saistītā krusteniskā rezistence attiecas tikai uz pretretrovīrusu līdzekļu nukleozīdu inhibitoru grupu. Zidovudīna un stavudīna pretretrovīrusu iedarbība saglabājas pret HIV-1 vīrusiem, kas ir rezistenti pret lamivudīnu. Abakavīrs saglabā savu pretretrovīrusu iedarbību pret tiem HIV-1 vīrusiem, kuriem ir tikai M184V mutācija un kas ir rezistenti pret lamivudīnu. Vīrusiem ar M184V RT mutāciju ir līdz četrām reizēm mazāks jutīgums pret didanozīnu; šo atražu klīniskā nozīme nav zināma. In vitro jutīguma pārbaudes nav standartizētas, un rezultāti var būt dažādi atkarībā no metodoloģiskajiem faktoriem.

Lamivudīnam in vitro pierādīta neliela citotoksiska iedarbība uz perifērajās asinīs esošajiem limfocītiem, uz noteiktām limfocītu un monocītu-makrofāgu šūnu līnijām un uz dažādām kaulu smadzeņu cilmšūnām. Rezistence pret timidīna analogiem (viens no kuriem ir zidovudīns) ir labi aprakstīta un to skaidro ar pakāpenisku līdz pat sešu mutāciju uzkrāšanos HIV reversās transkriptāzes 41., 67., 70., 210., 215. un 219. kodonā. Vīrusi iegūst fenotipisku rezistenci pret timidīna analogiem, kombinējoties mutācijām 41. un 215. kodonā, vai uzkrājoties vismaz četrām no sešām mutācijām. Tikai šīs timidīna analogu mutācijas vien neizraisa augsta līmeņa krustenisku rezistenci pret kādu citu nukleozīdu, kas ļauj turpmāk lietot kādu no citiem reģistrētiem reversās transkriptāzes inhibitoriem.

Divu veidu rezistences mutācijas pret vairākām zālēm izraisa fenotipisku rezistenci pret AZT, kā arī citiem reģistrētiem NRTI. Pirmo veidu raksturo HIV reversās transkriptāzes mutācijas 62., 75., 77., 116. un 151. kodonā, bet otrais ietver T69S mutāciju un 6 pamatpāru ievietošanu tajā pašā vietā. Jebkurš no šiem diviem vairāknukleozīdu rezistences mutāciju veidiem nozīmīgi ierobežo turpmākās terapeitiskās iespējas.

Klīniskā pieredze

Klīniskajos pētījumos pierādīts, ka lamivudīns kombinācijā ar zidovudīnu mazina HIV-1 vīrusu slodzi un palielina CD4 šūnu skaitu. Klīniskā rezultāta dati liecina, ka lamivudīns apvienojumā ar zidovudīnu nodrošina nozīmīgu slimības progresēšanas un mirstības riska samazināšanos.

Lamivudīns un zidovudīns ir plaši lietoti kā pretretrovīrusu kombinētas terapijas sastāvdaļas kopā ar citiem tās pašas grupas (NRTI) vai citu grupu pretrerovīrusu līdzekļiem (PI, nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori).

Pierādīts, ka vairāku zāļu pretretrovīrusu terapija, kas ietver lamivudīnu, ir efektīva pretretrovīrusu līdzekļus iepriekš nesaņēmušiem pacientiem, kā arī pacientiem, kam ir M184V mutācijas saturoši vīrusi.

Klīniskos pētījumos iegūtie pierādījumi liecina, ka lamivudīns kombinācijā ar zidovudīnu aizkavē pret zidovudīnu rezistentu izolātu rašanos cilvēkiem, kas iepriekš nav saņēmuši pretretrovīrusu terapiju. Cilvēki, kas saņem lamivudīnu un zidovudīnu kopā ar papildu pretretrovīrusu līdzekļiem vai bez tiem un kam jau ir vīrusi ar M184V mutāciju, arī vēlāk rodas mutācijas, kas nosaka rezistenci pret zidovudīnu un stavudīnu (timidīna analogu mutācijas; TAM).

Saistība starp HIV in vitro jutīgumu pret lamivudīnu un zidovudīnu un klīnisko atbildes reakciju pret lamivudīnu/zidovudīnu saturošu terapiju aizvien tiek pētīta.

Pierādīts, ka lamivudīns devā pa 100 mg vienreiz dienā ir efektīvs, lai ārstētu hronisku HBV infekciju pieaugušiem pacientiem (sīkāku informāciju par klīniskiem pētījumiem skatīt atsevišķi lamivudīnam sagatavotajā zāļu aprakstā). Tomēr pierādīts, ka HIV infekcijas ārstēšanai efektīva ir tikai lamivudīna 300 mg dienas deva (kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem).

Lamivudīns nav specifiski pētīts HIV slimniekiem, kas vienlaikus inficēti ar HBV.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Lamivudīns un zidovudīns labi uzsūcas no kuņģa-zarnu trakta. Iekšķīgi lietota lamivudīna biopieejamība pieaugušajiem parasti ir 80 – 85%, bet zidovudīnam 60 – 70%.

Bioekvivalences pētījumā salīdzināja lamivudīnu/zidovudīnu ar lamivudīna 150 mg un zidovudīna 300 mg tabletēm, kas lietotas vienlaicīgi. Vēl tika pētīta ēdiena ietekme uz uzsūkšanās ātrumu un pakāpi. Tika pierādīts, ka lamivudīns/zidovudīns ir bioekvivalents atsevišķi lietotām lamivudīna 150 mg un zidovudīna 300 mg tabletēm, lietojot tukšā dūšā.

Pēc vienreizējas lamivudīna/zidovudīna lietošanas veseliem brīvprātīgajiem vidējās (VK) lamivudīna un zidovudīna C_max vērtības bija attiecīgi 1,6 μg/ml (32%) un 2,0 μg/ml (40%), un atbilstošās AUC vērtības bija attiecīgi 6,1 μg h/ml (20%) un 2,4 μg h/ml (29%). Mediānās (diapazons) lamivudīna un zidovudīna t_max vērtības bija attiecīgi 0,75 (0,50-2,00) stundas un 0,50 (0,25-2,00) stundas. Lamivudīna un zidovudīna uzsūkšanās apjoms (AUC_∞) un aprēķinātais pusperiods pēc lamivudīna/zidovudīna lietošanas kopā ar uzturu bija līdzīgs kā cilvēkiem tukšā dūšā, lai gan uzsūkšanās ātrums (C_max, t_max) bija mazāks. Pamatojoties uz šiem datiem, lamivudīnu/zidovudīnu var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā.

Sasmalcinātu tablešu lietošana kopā ar nelielu daudzumu pusšķidra ēdiena vai šķidruma neietekmēs farmaceitisko kvalitāti un līdz ar to nav gaidāma ietekme uz klīnisko efektu. Šis secinājums ir pamatots ar fizioķīmiskiem un farmakokinētiskiem datiem, pieņemot, ka pacients sasmalcina un paņem 100% visu tableti un to nekavējoties norij.

Izkliede

Intravenozi pētījumi ar lamivudīnu un zidovudīnu liecināja, ka vidējais šķietamas izkliedes tilpums ir attiecīgi 1,3 un 1,6 l/kg. Lamivudīna farmakokinētika terapeitisko devu diapazonā ir lineāra un tam piemīt ierobežota saistīšanās spēja ar nozīmīgāko plazmas olbaltumvielu albumīnu (< 36% seruma albumīna in vitro). Ar plazmas olbaltumvielām saistās 34% - 38% zidovudīna. Lietojot Lamivudine/Zidovudine Sandoz, mijiedarbība, kas ietver izstumšanu no saistīšanas vietas, nav gaidāma.

Dati liecina, ka lamivudīns un zidovudīns nokļūst centrālajā nervu sistēmā (CNS) un sasniedz cerebrospinālo šķidrumu (CSŠ). Vidējā lamivudīna un zidovudīna koncentrācijas atšķirība CSŠ/serumā 2 – 4 stundas pēc iekšķīgas lietošanas bija attiecīgi aptuveni 0,12 – 0,5. Reālais lamivudīna daudzums, kāds nokļūst CNS un tā saistība ar efektivitāti nav zināma.

Biotransformācija

Lamivudīna metabolisms ir neliels eliminācijas veids. Lamivudīns tiek izvadīts galvenokārt nemainītā veidā caur nierēm. Metaboliskas zāļu mijiedarbības iespējamība ar lamivudīnu ir neliela, jo tikai neliels tā daudzums metabolizējas aknās (5 – 10%) un neliels daudzums saistās ar plazmu.

Zidovudīna 5`-glikuronīds ir galvenais metabolīts gan plazmā, gan urīnā, kas veido aptuveni 50 – 80% no lietotās devas, kas tiek izvadīta ekskrēcijas veidā caur nierēm. Pēc intravenozas ievadīšanas kā zidovudīna metabolīts konstatēts 3’-amino-3’-dezoksitimidīns (AMT).

Eliminācija

Novērotais lamivudīna eliminācijas pusperiods ir 5 – 7 stundas. Vidējais lamivudīna sistēmiskais klīrenss ir aptuveni 0,32 l/h/kg, galvenokārt dominē nieru klīrenss (> 70%) ar organisko katjonu transportsistēmas starpniecību. Pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem liecina, ka lamivudīna elimināciju ietekmē nieru disfunkcija. Pacientiem, kam kreatinīna klīrenss ir ≤50 ml/min, ir jāsamazina deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pētījumos ar intravenozi ievadītu zidovudīnu vidējais terminālais plazmas eliminācijas pusperiods bija 1,1 stunda, un vidējais sistēmiskais klīrenss bija 1,6 l/h/kg. Aprēķināts, ka zidovudīna klīrenss ir 0,34 l/h/kg, kas raksturo glomerulāro filtrāciju un aktīvu tubulāru sekrēciju nierēs. Zidovudīna koncentrācija ir palielināta pacientiem ar progresējošu nieru mazspēju.

Farmakokinētika bērniem: bērniem pēc 5 – 6 mēnešu vecuma zidovudīna farmakokinētiskās īpašības ir līdzīgas kā pieaugušajiem. Zidovudīns labi uzsūcas no zarnām un visos pētītajos devu līmeņos pieaugušajiem un bērniem biopieejamība bija 60 – 74%, vidēji 65%. Css_max līmeņi bija 4,45 μM (1,19 μg/ml) pēc zidovudīna 120 mg devas (šķīdumā)/m² ķermeņa virsmas laukuma un 7,7 μM (2,06 μg/ml), lietojot 180 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma. Devas pa 180 mg/m² četras reizes dienā bērniem radīja līdzīgu sistēmisko iedarbību (24 stundu AUC 40,0 h μM vai 10,7 h μg/ml), kā devas pa 200 mg sešas reizes dienā pieaugušajiem (40,7 h μM vai 10,9 h μg/ml).

Sešiem ar HIV inficētiem bērniem vecumā no 2 līdz 13 gadiem zidovudīna farmakokinētiku plazmā vērtēja, kamēr pacienti saņēma 120 mg/m² zidovudīna trīs reizes dienā un pēc tam atkal pēc pārejas uz 180 mg/m² divreiz dienā. Sistēmiskā iedarbība (ikdienas AUC un C_max) plazmā, lietojot zāles divreiz dienā, bija ekvivalenta tai, kādu novēroja tādu pašu kopējo dienas devu lietojot trīs dalītās devās [Bergshoeff, 2004].

Kopumā lamivudīna farmakokinētika bērniem ir līdzīga kā pieaugušajiem. Tomēr bērniem līdz 12 gadu vecumam absolūtā biopieejamība (aptuveni 55 – 65%) bija samazināta. Turklāt jaunākiem bērniem sistēmiskā klīrensa vērtības bija lielākas un samazinājās līdz ar vecumu, pieaugušo vērtības sasniedzot aptuveni 12 gadu vecumā. Šo atšķirību dēļ ieteicamā lamivudīna deva bērniem (vecākiem par trīs mēnešiem, kas sver mazāk par 30 kg) ir 4 mg/kg divreiz dienā. Šī deva nodrošinās vidējo AUC_0-12 robežās no aptuveni 3 800 līdz 5 300 ng h/ml. Nesen iegūtās atrades liecina, ka iedarbība bērniem līdz 6 gadu vecumam var būt samazināta par aptuveni 30%, salīdzinot ar citām vecuma grupām. Pašlaik tiek gaidīti papildu dati par šo jautājumu. Pašlaik pieejamie dati neliecina, ka lamivudīns būtu mazāk efektīvs šai vecuma grupā.

Farmakokinētika grūtniecības gadījumā: lamivudīna un zidovudīna farmakokinētika bija līdzīga kā sievietēm, kurām nav iestājusies grūtniecība.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Klīniski nozīmīga lamivudīna un zidovudīna kombinācijas ietekme ir anēmija, neitropēnija un leikopēnija.

Mutagenitāte un kancerogenitāte

Ne lamivudīns, ne zidovudīns nav mutagēniski bakteriālos testos, bet līdzīgi kā citi nukleozīdu analogi, nomāc DNS replikāciju šūnās in vitro zīdītāju testos, piemēram, peļu limfomas testā.

In vivo pētījumos, lietojot devas, kas nodrošināja plazmā 40 -50 reizes lielāku koncentrāciju nekā klīniskais līmenis plazmā, genotoksisku iedarbību lamivudīnam nekonstatēja. Zidovudīnam konstatēta klastogēniska ietekme perorālā atkārtotu devu kodoliņu testā pelēm. Novēroja arī, ka perifēro asiņu limfocīti AIDS pacientiem, kuri saņem zidovudīna terapiju, satur vairāk hromosomu bojājumu.

Pilotpētījumā pierādīja, ka pieaugušajiem, arī grūtniecēm, kuras lieto zidovudīnu HIV-1 infekcijas ārstēšanai vai lai novērstu vīrusu transmisiju no mātes bērnam, notiek zidovudīna inkorporācija leikocītu kodolu DNS. Zidovudīns bija inkorporējies no nabas saites asiņu leikocītiem iegūtā DNS zīdaiņiem, kas dzimuši ar zidovudīnu ārstētām mātēm. Transplacentārā genotoksicitātes pētījumā, kas veikts pērtiķiem, salīdzināja atsevišķi lietotu zidovudīnu ar zidovudīna un lamivudīna kombināciju pie līdzīga iedarbības līmeņa kā cilvēkam. Pētījumā pierādīja, ka augļi, kas in utero pakļauti kombinācijas iedarbībai, uzturēja augstāku nukleozīdu analoga-DNS inkorporācijas līmeni vairākos augļa orgānos, un konstatēja pierādījumus par izteiktāku telomēru saīsināšanos nekā augļiem, kas pakļauti tikai zidovudīna iedarbībai. Šo atražu klīniskā nozīme nav zināma.

Lamivudīna un zidovudīna kombinācijas kancerogēniskās īpašības nav pētītas.

Ilgstošos perorālos kancerogenitātes pētījumos žurkām un pelēm lamivudīnam nekonstatēja kancerogēnisku iedarbību.

Perorālos kancerogenitātes pētījumos ar zidovudīnu pelēm un žurkām novēroja vēlīnus vaginālus epitēlija audzējus. Turpmākā intravaginālā kancerogenitātes pētījumā apstiprināja hipotēzi, ka vaginālie audzēji radušies ilgstošas lokālas iedarbības rezultātā uz grauzēju maksts epitēliju, ko rada augsta nemetabolizēta zidovudīna koncentrācija urīnā. Citus ar zidovudīnu saistītus audzējus nevienas sugas neviena dzimuma dzīvniekiem nenovēroja.

Turklāt pelēm veica divus transplacentārus kancerogenitātes pētījumus. Vienā pētījumā, ko veica ASV Nacionālais vēža institūts, zidovudīnu maksimālajā panesamajā devā lietoja grūsnām pelēm laikā no 12. līdz 18. grūsnības dienai. Vienu gadu pēc dzimšanas konstatēja palielinātu plaušu, aknu un mātīšu reproduktīvo orgānu audzēju sastopamības palielināšanos pēcnācējiem, kas pakļauti lielākajai devai (420 mg/kg laikā dzimuša mazuļa ķermeņa masas).

Otrā pētījumā pelēm lietoja zidovudīnu devās līdz 40 mg/kg 24 mēnešus, iedarbībai sākoties pirms dzimšanas grūsnības 10. dienā. Ar ārstēšanu saistītās atrades bija tikai vēlīni maksts epitēlija audzēji, ko novēroja līdzīgā biežumā un līdzīgā laikā kā standarta perorālā kancerogenitātes pētījumā. Tādējādi otrā pētījumā neguva pierādījumus, ka zidovudīns darbojas kā transplacentārs kancerogēns.

Lai gan šo atražu klīniskā nozīme nav zināma, šie dati liecina, ka kancerogenitātes risku cilvēkiem attaisno iespējamais klīniskais ieguvums.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos lamivudīnam konstatēti pierādījumi, ka tas palielina agrīnu embriju bojāeju trušiem pie salīdzinoši zema sistēmiskās iedarbības līmeņa, kas līdzīgs tam, kādu sasniedz cilvēkiem, bet ne žurkām pat pie ļoti izteiktas sistēmiskās iedarbības. Zidovudīna ietekme abām sugām bija līdzīga, bet tikai pie ļoti izteiktas sistēmiskās iedarbības. Lamivudīns nebija teratogēnisks pētījumos ar dzīvniekiem. Lietojot mātītei toksiskas devas, zidovudīns žurkām organoģenēzes laikā izraisīja palielinātu audzēju sastopamību, bet neguva pierādījumus par augļa anomālijām, lietojot mazākas devas.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliska celuloze

Cietes nātrija glikolāts

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Titāna dioksīds (E171)

Hipromeloze 3cP

Hipromeloze 6cP

Makrogols 400

Polisorbāts 80

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH/Al blisteri kastē pa 60, 120 vai 180 apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

17-0111

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/ PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2017. gada 26. maijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

03/2019

SASKAŅOTS ZVA 25-07-2019

SASKAŅOTS ZVA 17-01-2019