Kyprolis

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Kyprolis 10 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai Kyprolis 30 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai Kyprolis 60 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Kyprolis 10 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai Katrs flakons satur 10 mg karfilzomiba (carfilzomib).
Kyprolis 30 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai Katrs flakons satur 30 mg karfilzomiba (carfilzomib).
Kyprolis 60 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai Katrs flakons satur 60 mg karfilzomiba (carfilzomib).
Pēc atšķaidīšanas 1 ml šķīduma satur 2 mg karfilzomiba.
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katrs ml atšķaidīta šķīduma satur 7 mg nātrija.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai.
Balts līdz pelēkbalts liofilizēts pulveris.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Kyprolis kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonu vai deksametazonu vienu pašu ir paredzēts pieaugušu multiplās mielomas pacientu ārstēšanai, kuri saņēmuši vismaz vienu iepriekšēju terapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana ar Kyprolis jāuzrauga ārstam ar pieredzi pretvēža terapijas lietošanā.
Devas
Devu aprēķina, izmantojot pacienta sākotnējo ķermeņa virsmas laukumu (ĶVL). Pacientiem ar ĶVL, kas lielāks nekā 2,2 m2, jāsaņem deva, pamatojoties uz 2,2 m2 ĶVL. Devas pielāgošana nav nepieciešama ķermeņa masas izmaiņām, kas mazākas vai vienādas ar 20%.
2

Kyprolis kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonu
Ja Kyprolis kombinē ar lenalidomīdu un deksametazonu, to ievada intravenozi 10 minūtes ilgas infūzijas veidā divās secīgās dienās, katru nedēļu trīs nedēļas (1., 2., 8., 9., 15. un 16. dienā), kam seko 12 dienu atpūtas periods (no 17. līdz 28. dienai), kā norādīts 1. tabulā. Katrs 28 dienu periods tiek uzskatīts par vienu ārstēšanas ciklu.
Kyprolis ievada sākuma devā 20 mg/m2 (maksimālā deva 44 mg) 1. cikla 1. un 2. dienā. Ja panesamība ir laba, deva jāpalielina 1. cikla 8. dienā līdz 27 mg/m2 (maksimālā deva 60 mg). Sākot no 13. cikla 8. un 9. dienā Kyprolis devas izlaiž.
Ārstēšanu var turpināt līdz slimības progresēšanai vai līdz rodas nepieņemama toksicitāte.
Ārstēšana ar Kyprolis kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonu ilgāk par 18 cikliem jāpamato ar individuālu ieguvuma/riska izvērtējumu, jo dati par karfilzomiba panesamību un toksicitāti, lietojot ilgāk par 18 cikliem, ir ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Kombinācijā ar Kyprolis lenalidomīdu lieto iekšķīgi 25 mg no 1. līdz 21. dienai, un deksametazonu lieto 40 mg iekšķīgi vai intravenozi katra 28 dienu cikla 1., 8., 15. un 22. dienā. Atbilstoša lenalidomīda sākuma devas samazināšana jāapsver saskaņā ar ieteikumiem pašreizējā lenalidomīda zāļu aprakstā, piemēram, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem sākotnējā stāvoklī. Deksametazons jāievada 30 minūtes līdz 4 stundas pirms Kyprolis.
1. tabula. Kyprolis kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonua

Kyprolis (mg/m2)

1. nedēļa
1. 2. 3.–7. diena diena diena
20 20 -

1. cikls

2. nedēļa

3. nedēļa

8. 9. 10.–14. 15. 16. 17.–21. diena diena diena diena diena diena

27 27

-

27 27

-

4. nedēļa

22. 23.–28. diena diena

-

-

Deksametazons (mg) 40 -

- 40 -

-

40 -

-

40

-

Lenalidomīds

25 mg dienā

-

-

Kyprolis (mg/m2)

1. nedēļa
1. 2. 3.–7. diena diena diena
27 27 -

No 2. līdz 12. ciklam

2. nedēļa

3. nedēļa

8. 9. 10.–14. 15. 16. 17.–21. diena diena diena diena diena diena

27 27

-

27 27

-

4. nedēļa

22. 23.–28. diena diena

-

-

Deksametazons (mg) 40 -

- 40 -

-

40 -

-

40

-

Lenalidomīds

25 mg dienā

-

-

Kyprolis (mg/m2)

1. nedēļa
1. 2. 3.–7. diena diena diena
27 27 -

13. cikls un turpmākie cikli

2. nedēļa

3. nedēļa

8. 9. 10.–14. 15. 16. 17.–21. diena diena diena diena diena diena

--

-

27 27

-

4. nedēļa

22. 23.–28. diena diena

-

-

Deksametazons (mg) 40 -

- 40 -

-

40 -

-

40

-

Lenalidomīds

25 mg dienā

a. Infūzijas laiks ir 10 minūtes un paliek nemainīgs visā shēmas laikā.

-

-

Kyprolis kombinācijā ar deksametazonu

Ja Kyprolis kombinē ar deksametazonu, to ievada intravenozi 30 minūtes ilgas infūzijas veidā divās secīgās dienās, katru nedēļu trīs nedēļas ilgi (1., 2., 8., 9., 15. un 16. dienā), kam seko 12 dienu atpūtas

3

periods (no 17. līdz 28. dienai), kā norādīts 2. tabulā. Katrs 28 dienu periods tiek uzskatīts par vienu ārstēšanas ciklu.
Kyprolis ievada sākuma devā 20 mg/m2 (maksimālā deva 44 mg) 1. cikla 1. un 2. dienā. Ja panesamība ir laba, deva jāpalielina 1. cikla 8. dienā līdz 56 mg/m2 (maksimālā deva 123 mg).
Ārstēšanu var turpināt līdz slimības progresēšanai vai līdz rodas nepieņemama toksicitāte.
Ja Kyprolis kombinē tikai ar deksametazonu vienu pašu, deksametazonu lieto 20 mg iekšķīgi vai ievada intravenozi 28 dienu cikla 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. un 23. dienā. Deksametazons jāievada 30 minūtes līdz 4 stundas pirms Kyprolis.
2. tabula. Kyprolis kombinācijā ar deksametazonu vienu pašua

1. cikls

1. nedēļa

2. nedēļa

3. nedēļa

4. nedēļa

1. 2. 3.–7. 8. 9. 10.–14. 15. 16. 17.–21. 22. 23. 24.–28. diena diena diena diena diena diena diena diena diena diena diena diena

Kyprolis (mg/m2)

20 20

-

56 56

-

56 56

-

--

-

Deksametazons 20 20

-

20 20

-

20 20

-

20 20

-

(mg)

2. cikls un visi turpmākie cikli

1. nedēļa

2. nedēļa

3. nedēļa

4. nedēļa

1. 2. 3.–7. 8. 9. 10.–14. 15. 16. 17.–21. 22. 23. 24.–28. diena diena diena diena diena diena diena diena diena diena diena diena

Kyprolis (mg/m2)

56 56

-

56 56

-

56 56

-

--

-

Deksametazons 20 20

-

20 20

-

20 20

-

20 20

-

(mg)

a. Infūzijas laiks ir 30 minūtes un paliek nemainīgs visā shēmas laikā.

Vienlaicīgi lietojamās zāles

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Kyprolis, jāapsver pretvīrusu profilakse, lai samazinātu Herpes zoster reaktivācijas risku (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Kyprolis kombinācijā ar deksametazonu vai ar lenalidomīdu un deksametazonu, ir ieteicama trombozes profilakse, un tai jāpamatojas uz pacienta pamatrisku un klīniskā stāvokļa izvērtējumu. Par citām vienlaicīgi lietojamām zālēm, kas var būt nepieciešamas, piemēram, antacīdu profilaktiska lietošana, skatiet lenalidomīda un deksametazona pašreizējo zāļu aprakstu.

Hidratācija, šķidrumu un elektrolītu kontrole

1. ciklā pirms devas ievadīšanas nepieciešama pietiekama hidratācija, īpaši pacientiem ar augstu audzēja sabrukšanas sindroma vai nieru toksicitātes risku. Visi pacienti jākontrolē, vai nav pierādījumu par tilpuma pārslodzi, un nepieciešamais šķidruma daudzums jāpielāgo individuālām pacienta vajadzībām. Kopējo šķidruma tilpumu var pielāgot, kā klīniski indicēts pacientiem ar sirds mazspēju sākotnējā stāvoklī vai tiem, kuriem ir sirds mazspējas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ieteicamā hidratācija ietver gan iekšķīgi lietojamus šķidrumus (30 ml/kg/dienā 48 stundas pirms 1. cikla 1. dienas), gan intravenozus šķidrumus (no 250 ml līdz 500 ml atbilstoša intravenoza šķidruma pirms katras devas 1. ciklā). Dodiet pēc nepieciešamības papildus no 250 ml līdz 500 ml intravenoza

4

šķidruma pēc Kyprolis ievadīšanas 1. ciklā. Turpmākajos ciklos pēc nepieciešamības jāturpina iekšķīga un/vai intravenoza hidratācija.

Ārstēšanas ar Kyprolis laikā kālija līmenis serumā jākontrolē vienu reizi mēnesī vai biežāk atkarībā no klīniskajām indikācijām, un tas būs atkarīgs no kālija līmeņa, kas noteikts pirms ārstēšanas uzsākšanas, vienlaicīgi lietotajām zālēm (piemēram, zālēm, par kurām zināms, ka tās paaugstina hipokaliēmijas risku) un saistītām blakusslimībām.

Ieteicamās devas korekcijas

Devas jākoriģē, pamatojoties uz Kyprolis toksicitāti. Ieteicamās darbības un devas korekcijas ir norādītas 3. tabulā. Devas līmeņa samazināšana norādīta 4. tabulā.

3. tabula. Devas korekcijas ārstēšanas ar Kyprolis laikā

Hematoloģiskā toksicitāte

 Absolūtais neitrofilo leikocītu



skaits < 0,5 x 109/l (skatīt

4.4. apakšpunktu)



 Febrilā neitropēnija



 Absolūtais neitrofilo leikocītu



skaits < 0,5 x 109/l un orālā

temperatūra > 38,5°C vai divi

secīgi mērījumi > 38,0°C 2 stundu

laikā

 Trombocītu skaits < 10 x 109/l vai  pierādījumi par asiņošanu kopā ar

trombocitopēniju (skatīt

4.4. apakšpunktu)



Nehematoloģiska toksicitāte (nieru)

 Kreatinīns serumā vienāds vai



lielāks nekā 2 × sākotnējā

stāvoklī; vai

 Kreatinīna klīrenss < 15 ml/min (vai kreatinīna klīrenss samazinās līdz ≤ 50% no sākotnējā stāvokļa)  vai vajadzīga dialīze (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Cita nehematoloģiska toksicitāte

 Visas citas 3. vai 4. pakāpes



nehematoloģiskas toksicitātes

(skatīt 4.4. apakšpunktu)



a. Devas līmeņa samazināšanu skatīt 4. tabulā.

Ieteicamā darbība

Pārtrauciet devas lietošanu

-

ja uzlabojas līdz ≥ 0,5 x 109/l, turpiniet tajā pašā devas

līmenī

Turpmākās samazināšanās līdz < 0,5 x 109/l gadījumā
ievērojiet tos pašus ieteikumus kā iepriekš un, atsākot Kyprolis lietošanu, apsveriet 1 devas līmeņa samazināšanua

Pārtrauciet devas lietošanu

Ja absolūtais neitrofilo leikocītu skaits atgriežas sākotnējā

līmenī un drudzis beidzas, atsāciet lietošanu tajā pašā devas līmenī

Pārtrauciet devas lietošanu

-

ja uzlabojas līdz ≥ 10 x 109/l un/vai asiņošana ir

kontrolēta, turpiniet tajā pašā devas līmenī

Turpmākās samazināšanās līdz < 10 x 109/l gadījumā
ievērojiet tos pašus ieteikumus kā iepriekš un, atsākot Kyprolis lietošanu, apsveriet 1 devas līmeņa samazinājumua

Ieteicamā darbība

Pārtrauciet devas lietošanu un turpiniet kontrolēt nieru

darbību (kreatinīns serumā vai kreatinīna klīrenss)

-

Kyprolis lietošana jāatsāk, kad nieru darbība

uzlabojusies 25% apmērā no sākotnējā stāvokļa;

apsveriet atsākšanu 1 devas līmeņa samazinājumāa

Dialīzes pacientiem, kuri saņem Kyprolis, deva jāievada pēc dialīzes procedūras

Ieteicamā darbība
Pārtrauciet lietošanu līdz toksicitāte izzūd vai atgriežas sākotnējā stāvoklī Apsveriet nākošās plānotās ārstēšanas atsākšanu 1 devas līmeņa samazinājumāa

5

4. tabula. Kyprolis devas līmeņa samazināšana

Shēma

Kyprolis deva

Pirmā Kyprolis devas
samazināšana

Otrā Kyprolis devas
samazināšana

Kyprolis, lenalidomīds un deksametazons

27 mg/m2

20 mg/m2

15 mg/m2 a

Kyprolis un deksametazons

56 mg/m2

45 mg/m2

36 mg/m2

Ievērojiet: Kyprolis infūzijas laiki paliek nemainīgi devu samazināšanas (-u) laikā. a. Ja simptomi neizzūd, pārtrauciet ārstēšanu ar Kyprolis.

Trešā Kyprolis devas
samazināšana
—
27 mg/m2 a

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem tika iekļauti Kyprolis un deksametazona kombinācijas pētījumos, bet izslēgti no Kyprolis un lenalidomīda kombinācijas pētījumiem. Tādējādi dati par Kyprolis kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonu ir ierobežoti pacientiem ar kreatinīna klīrensu (CrCl < 50 ml/min). Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem sākotnējā stāvoklī ir jāapsver atbilstoša lenalidomīda sākuma devas samazināšana saskaņā ar ieteikumiem lenalidomīda zāļu aprakstā.

Pamatojoties uz pieejamiem farmakokinētiskiem datiem, Kyprolis sākuma devas pielāgošana nav ieteicama pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem sākotnējā stāvoklī vai hroniskiem dialīzes pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tomēr 3. fāzes klīniskajos pētījumos blakusparādības – akūtas nieru mazspējas sastopamība bija lielāka pacientiem ar zemāku kreatinīna klīrensu sākotnējā stāvoklī nekā pacientiem ar augstāku kreatinīna klīrensu sākotnējā stāvoklī.

Nieru darbība jāizvērtē uzsākot ārstēšanu un jākontrolē vismaz vienu reizi mēnesī vai saskaņā ar pieņemtajām klīniskās prakses vadlīnijām, īpaši pacientiem ar zemu kreatinīna klīrensu sākotnējā stāvoklī (CrCl < 30 ml/min). Jāveic atbilstoša devas korekcija, pamatojoties uz toksicitāti (skatīt 3. tabulu). Efektivitātes un drošuma dati par pacientiem, kuriem sākotnējais kreatinīna klīrenss < 30 ml/min, ir ierobežoti.

Tā kā Kyprolis dialīzes klīrensa koncentrācijas nav pētītas, zāles jāievada pēc dialīzes procedūras.

Aknu darbības traucējumi

Pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem tika izslēgti no Kyprolis pētījumiem kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonu vai deksametazonu vienu pašu.

Kyprolis farmakokinētika nav izvērtēta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Pamatojoties uz pieejamiem farmakokinētiskiem datiem, sākuma devas pielāgošana nav ieteicama pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem sākotnējā stāvoklī salīdzinājumā ar pacientiem ar normālu aknu darbību ir ziņots par ≥ 3. pakāpes aknu darbības traucējumu un nopietnu blakusparādību lielāku sastopamību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Aknu enzīmi un bilirubīns jāizvērtē, uzsākot ārstēšanu, un jākontrolē vienu reizi mēnesī ārstēšanas ar karfilzomibu laikā, neatkarīgi no sākotnējām vērtībām, un jāveic atbilstoša devas korekcija, pamatojoties uz toksicitāti (skatīt 3. tabulu). Īpaša uzmanība jāpievērš pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem, ņemot vērā ļoti ierobežotos efektivitātes un drošuma datus šai populācijai.

6

Gados vecāki pacienti
Kopējā noteiktu nevēlamo blakusparādību sastopamība (ieskaitot sirds mazspēju) klīniskajos pētījumos bija lielāka pacientiem, kuri bija ≥ 75 gadus veci salīdzinājumā ar pacientiem, kuri bija < 75 gadus veci (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Kyprolis drošums un efektivitāte pediatriskiem pacientiem nav noteikta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Kyprolis jāievada intravenozas infūzijas veidā. 20/27 mg/m2 deva ir jāievada 10 minūšu laikā. 20/56 mg/m2 deva ir jāievada 30 minūšu laikā.
Kyprolis nedrīkst ievadīt intravenozas trieciendevas vai bolus injekcijas veidā.
Intravenozās ievadīšanas sistēma jāizskalo ar fizioloģisko nātrija hlorīda šķīdumu vai 5% glikozes šķīdumu injekcijām tieši pirms un uzreiz pēc Kyprolis ievadīšanas.
Nesajauciet vai neievadiet Kyprolis infūzijas veidā kopā ar citām zālēm.
Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms ievadīšanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
 Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.  Sievietes, kuras baro bērnu ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Tā kā Kyprolis ievada kombinācijā ar citām zālēm, papildu kontrindikācijas skatīt to zāļu aprakstos.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Tā kā Kyprolis ievada kombinācijā ar citām zālēm, pirms ārstēšanas ar Kyprolis uzsākšanas ir jāizskata šo citu zāļu apraksti. Tā kā lenalidomīdu drīkst lietot kombinācijā ar Kyprolis, īpaša uzmanība jāpievērš lenalidomīda grūtniecības testēšanai un grūtniecības nepieļaušanas prasībām (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Sirdsdarbības traucējumi
Jauna sirds mazspēja vai tās pasliktināšanās (piemēram, sastrēguma sirds mazspēja, plaušu tūska, samazināta izsviedes frakcija), miokarda išēmija un infarkts ir radušies pēc Kyprolis ievadīšanas. Nāve sirdsdarbības apstāšanās dēļ ir notikusi dienas laikā pēc Kyprolis ievadīšanas, un par letāliem iznākumiem ir ziņots sirds mazspējas un miokarda infarkta gadījumos.
Lai gan pietiekama hidratācija ir nepieciešama pirms devas lietošanas 1. ciklā, visi pacienti jākontrolē, vai nav pierādījumu par tilpuma pārslodzi, īpaši pacientiem, kuriem ir sirds mazspējas risks. Kopējo šķidruma tilpumu var pielāgot, kā klīniski indicēts pacientiem ar sirds mazspēju sākotnējā stāvoklī vai kuriem ir sirds mazspējas risks (skatīt 4.2 apakšpunktu).
Pārtrauciet Kyprolis lietošanu 3. un 4. pakāpes kardiālo notikumu gadījumā līdz atlabšanai un, pamatojoties uz ieguvuma/riska izvērtējumu, apsveriet, vai atsākt Kyprolis lietošanu ar 1 devas līmeņa samazināšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Sirds mazspējas risks ir augstāks gados vecākiem pacientiem (≥ 75 gadi). Sirds mazspējas risks ir augstāks arī Āzijas izcelsmes pacientiem.
7

Pacienti ar III un IV klases sirds mazspēju pēc Ņujorkas Sirds asociācijas (New York Heart Association – NYHA) klasifikācijas, nesenu miokarda infarktu un sirds vadīšanas traucējumiem, kas netiek kontrolēti ar zālēm, nebija piemēroti dalībai klīniskajos pētījumos. Šiem pacientiem var būt augstāks kardiālu komplikāciju risks. Pacientiem ar NYHA III vai IV klases sirds mazspējas pazīmēm vai simptomiem, nesenu miokarda infarktu anamnēzē (pēdējos 4 mēnešos) un pacientiem ar nekontrolētu stenokardiju vai aritmijām pirms ārstēšanas ar Kyprolis uzsākšanas ir jāveic visaptveroša medicīniska izvērtēšana. Šai izvērtēšanai jāoptimizē pacienta stāvoklis, īpašu uzmanību pievēršot asinsspiediena kontrolei un šķidrumu kontrolei. Pēc tam pacienti jāārstē, ievērojot piesardzību un rūpīgi novērojot.
Elektrokardiogrāfiskās izmaiņas
Klīniskajos pētījumos ir ziņots par QT intervāla pagarināšanās gadījumiem. Kyprolis ietekmi uz QT intervālu nevar izslēgt (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Plaušu toksicitāte
Pacientiem, kuri saņem Kyprolis, ir radies akūts respirators distresa sindroms (ARDS), akūta elpošanas mazspēja un tādas akūtas difūzas infiltratīvas plaušu slimības kā pneimonīts un intersticiāla plaušu slimība. Daži no šiem gadījumiem bija letāli. Novērtējiet situāciju un pārtrauciet Kyprolis lietošanu, līdz panākta atveseļošanās, un, pamatojoties uz ieguvuma/riska izvērtējumu, apsveriet, vai atsākt Kyprolis lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Plaušu hipertensija
Pacientiem, kuri ārstēti ar Kyprolis, ir ziņots par plaušu hipertensiju. Daži no šiem gadījumiem bija letāli. Atbilstoši izvērtējiet. Pārtrauciet Kyprolis lietošanu plaušu hipertensijas gadījumā, līdz panākta atveseļošanās vai atgriešanās sākotnējā stāvoklī, un, pamatojoties uz ieguvuma/riska izvērtējumu, apsveriet, vai atsākt Kyprolis lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aizdusa
Pacientiem, kuri ārstēti ar Kyprolis, bieži ziņots par aizdusu. Izvērtējiet aizdusu, lai izslēgtu kardiopulmonālus stāvokļus, ieskaitot sirds mazspēju un pulmonālos sindromus. Pārtrauciet Kyprolis lietošanu 3. un 4. pakāpes aizdusas gadījumā, līdz panākta atveseļošanās vai atgriešanās sākotnējā stāvoklī, un, pamatojoties uz ieguvuma/riska izvērtējumu, apsveriet, vai atsākt Kyprolis lietošanu (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Hipertensija
Lietojot Kyprolis, novēroja hipertensiju, ieskaitot hipertensīvo krīzi un hipertensīvus neatliekamos gadījumus. Daži no šiem gadījumiem bija letāli. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ieteicams kontrolēt hipertensiju. Visi pacienti Kyprolis lietošanas laikā regulāri jāizvērtē, vai nerodas hipertensija, un jāārstē, ja nepieciešams. Ja hipertensiju nav iespējams kontrolēt, Kyprolis deva jāsamazina. Hipertensīvo krīžu gadījumā pārtrauciet Kyprolis lietošanu, līdz panākta atveseļošanās vai atgriešanās sākotnējā stāvoklī, un, pamatojoties uz ieguvuma/riska izvērtējumu, apsveriet, vai atsākt Kyprolis lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Akūta nieru mazspēja
Pacientiem, kuri saņēmuši Kyprolis, ir ziņots par akūtas nieru mazspējas gadījumiem. Daži no šiem gadījumiem bija letāli. Par akūtu nieru mazspēju biežāk ziņots pacientiem ar progresējošu recidivējošu un refraktāru multiplo mielomu, kuri saņēmuši Kyprolis monoterapijā. 3. fāzes klīniskajos pētījumos blakusparādības – akūtas nieru mazspējas sastopamība bija lielāka pētāmām personām ar zemāku kreatinīna klīrensu sākotnējā stāvoklī nekā pētāmām personām ar augstāku kreatinīna klīrensu sākotnējā stāvoklī. Lielākajai daļai pacientu kreatinīna klīrenss laika gaitā bija stabils. Nieru darbība jākontrolē vismaz vienu reizi mēnesī vai saskaņā ar pieņemtajām klīniskās prakses vadlīnijām, īpaši
8

pacientiem ar zemāku kreatinīna klīrensu sākotnējā stāvoklī. Atbilstoši samaziniet devu vai pārtrauciet tās lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Audzēja sabrukšanas sindroms
Pacientiem, kuri saņēmuši Kyprolis, ir ziņots par audzēja sabrukšanas sindroma (ASS) gadījumiem, ieskaitot gadījumus ar letālu iznākumu. Pacienti ar augstu audzēja slodzi jāuzskata par pacientiem ar augstāku ASS risku. Nodrošiniet, lai pacienti ir labi hidratēti pirms Kyprolis ievadīšanas 1. ciklā un turpmākajos ciklos pēc nepieciešamības (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar augstu ASS risku jāapsver urīnskābes līmeni pazeminošo zāļu lietošana. Ārstēšanas laikā jākontrolē, vai nav pierādījumu par ASS, ieskaitot regulāru elektrolītu noteikšanu serumā, un nekavējoties jāuzsāk ārstēšana. Pārtrauciet Kyprolis lietošanu, līdz ASS izzūd (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Infūzijas reakcijas
Pacientiem, kuri saņēmuši Kyprolis, ir ziņots par infūzijas reakcijām, ieskaitot dzīvībai bīstamas reakcijas. Simptomi var ietvert drudzi, drebuļus, artralģiju, mialģiju, sejas pietvīkumu, sejas tūsku, vemšanu, vājumu, elpas trūkumu, hipotensiju, sinkopi, spiedošu sajūtu krūtīs vai stenokardiju. Šīs reakcijas var rasties nekavējoties pēc Kyprolis ievadīšanas vai līdz pat 24 stundām pēc ievadīšanas. Deksametazons jāievada pirms Kyprolis, lai samazinātu reakciju sastopamību un smagumu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Asiņošana un trombocitopēnija
Pacientiem, kurus ārstē ar Kyprolis, ziņots par hemorāģijas gadījumiem (piemēram, kuņģa-zarnu trakta, plaušu un intrakraniālu asiņošanu), kas bieži saistīti ar trombocitopēniju. Daži no šiem gadījumiem bija letāli (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Kyprolis izraisa trombocitopēniju ar zemāko trombocītu skaitu, ko novēroja katra 28 dienu cikla 8. vai 15. dienā ar atgriešanos līdz sākotnējā stāvokļa trombocītu skaitam nākamā cikla sākumā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ārstēšanas ar Kyprolis laikā trombocītu skaits bieži jākontrolē. Atbilstoši samaziniet devu vai pārtrauciet tās lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Vēnu tromboze
Pacientiem, kuri saņēma Kyprolis, ziņots par venozas trombembolijas gadījumiem, ieskaitot dziļo vēnu trombozi un plaušu emboliju ar letālu iznākumu.
Pacienti ar zināmiem trombembolijas riska faktoriem – ieskaitot iepriekšēju trombozi − rūpīgi jānovēro. Jāveic pasākumi, lai mēģinātu samazināt visus maināmos riska faktorus (piemēram, smēķēšanu, hipertensiju un hiperlipidēmiju). Jāievēro piesardzība, vienlaicīgi lietojot citus līdzekļus, kas var paaugstināt trombozes risku (piemēram, eritropoetīna līdzekļus vai hormonu aizstājterapiju). Pacientiem un ārstiem tiek ieteikts būt vērīgiem attiecībā uz trombembolijas pazīmēm un simptomiem. Pacienti jāinformē meklēt medicīnisko palīdzību, ja viņiem rodas tādi simptomi kā elpas trūkums, sāpes krūtīs, hemoptoja, roku vai kāju pietūkums vai sāpes.
Jāapsver tromboprofilakse, pamatojoties uz individuālu ieguvuma/riska novērtējumu.
Aknu toksicitāte
Ziņots par aknu mazspējas gadījumiem, ieskaitot letālus gadījumus. Kyprolis var izraisīt transamināžu līmeņa paaugstināšanos serumā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Atbilstoši samaziniet devu vai pārtrauciet tās lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Aknu enzīmi un bilirubīns ir jākontrolē, uzsākot ārstēšanu un vienu reizi mēnesī ārstēšanas ar karfilzomibu laikā, neatkarīgi no sākotnējām vērtībām.
9

Trombotiska mikroangiopātija
Pacientiem, kuri saņēmuši Kyprolis, ziņots par trombotiskas mikroangiopātijas gadījumiem, ieskaitot trombotisku trombocitopēnisku purpuru un hemolītiski urēmisku sindromu (TTP/HUS). Daži no šiem gadījumiem bija letāli. Jākontrolē, vai neparādās TTP/HUS pazīmes un simptomi. Ja ir aizdomas par diagnozi, pārtrauciet Kyprolis lietošanu un izvērtējiet pacientus saistībā ar iespējamu TTP/HUS. Ja TTP/HUS diagnoze tiek izslēgta, ārstēšanu ar Kyprolis var atsākt. Kyprolis terapijas atsākšanas drošums pacientiem, kuriem iepriekš bijusi TTP/HUS, nav zināms.
Atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroms
Pacientiem, kuri saņēmuši Kyprolis, ziņots par atgriezeniskas mugurējas encefalopātijas sindroma (AMES) gadījumiem. AMES, agrāk saukts par atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindromu (AMLS), ir rets neiroloģisks traucējums, kas var izpausties kā krampji, galvassāpes, letarģija, apjukums, aklums, izmainīta apziņa un citi redzes un neiroloģiski traucējumi kopā ar hipertensiju, un diagnoze tiek apstiprināta ar neiroradioloģisku attēlu. Ja ir aizdomas par AMES, Kyprolis lietošana ir jāpārtrauc. Kyprolis terapijas atsākšanas drošums pacientiem, kuriem iepriekš bijis AMES, nav zināms.
Kontracepcija
Pacientēm ar reproduktīvo potenciālu (un/vai viņu partneriem) ārstēšanas laikā un vienu mēnesi pēc ārstēšanas ir jāizmanto efektīvas kontracepcijas metodes. Vīriešu dzimuma pacientiem ir jāizmanto efektīva kontracepcijas metode ārstēšanas laikā un 3 mēnešus pēc ārstēšanas, ja viņu partnere ir grūtniece vai sieviete ar reproduktīvo potenciālu un neizmanto efektīvu kontracepcijas metodi (skatīt 4.6. apakšpunktu). Karfilzomibs var samazināt iekšķīgi lietojamo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nātrija saturs
Zāles satur 0,3 mmol (7 mg) nātrija 1 ml sagatavotā šķīduma. Tas jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Karfilzomibs galvenokārt metabolizējas peptidāzes un epoksīda hidrolāzes aktivitātes ceļā, un tā rezultātā ir maz ticams, ka karfilzomiba farmakokinētisko profilu var ietekmēt vienlaicīga citohroma P450 inhibitoru un induktoru lietošana.
In vitro pētījumi liecināja, ka karfilzomibs neinducē cilvēka CYP3A4 audzētos cilvēka hepatocītos. Klīnisks pētījums, lietojot iekšķīgi midazolāmu kā CYP3A modeļa substrātu, ko veica ar karfilzomiba 27 mg/m2 devu (2-10 minūšu infūzija), demonstrēja, ka midazolāma farmakokinētiku neietekmē vienlaicīga karfilzomiba ievadīšana, norādot, ka nav sagaidāms, ka karfilzomibs inhibēs CYP3A4/5 substrātus, un tas nav CYP3A4 inducētājs cilvēkiem. Klīniski pētījumi ar 56 mg/m2 devu netika veikti. Taču nav zināms, vai karfilzomibs terapeitiskās koncentrācijās ir CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 un 2B6 induktors. Kombinējot karfilzomibu ar tādām zālēm, kas ir šo enzīmu substrāti, piemēram, perorālie kontracepcijas līdzekļi, ir jāievēro piesardzība. Lai nepieļautu grūtniecību, jāveic efektīvi pasākumi (skatīt 4.6. apakšpunktu un pašreiz spēkā esošo lenalidomīda zāļu aprakstu); ja pacients lieto perorālos kontracepcijas līdzekļus, ir jālieto alternatīva efektīvas kontracepcijas metode.
Karfilzomibs neinhibē CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 un 2D6 in vitro, un tādēļ nav sagaidāms, ka tas inhibīcijas rezultātā ietekmēs zāļu iedarbību, kas ir šo enzīmu substrāti.
Karfilzomibs ir P-glikoproteīns (P-gp), bet nav BCRP substrāts. Tomēr, ņemot vērā to, ka Kyprolis tiek ievadīts intravenozi un plaši metabolizēts, maz ticams, ka karfilzomiba farmakokinētisko profilu var ietekmēt P-gp vai BCRP inhibitori vai induktori. In vitro, koncentrācijās (3 µM), kas mazākas par sagaidāmajām, lietojot terapeitiskās devās, karfilzomibs inhibē digoksīna noplūdes transportvielu,
10

P-gp substrātu, par 25%. Kombinējot karfilzomibu ar P-gp substrātiem (piemēram, digoksīnu, kolhicīnu), ir jāievēro piesardzība.
In vitro karfilzomibs inhibē OATP1B1 ar IC50 = 2,01 µM, turpretim nav zināms, vai karfilzomibs sistēmiskā līmenī var inhibēt citas transportvielas OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 un BSEP. Karfilzomibs neinhibē cilvēka UGT2B7, bet inhibē cilvēka UGT1A1 ar 5,5 µM IC50. Tomēr, ņemot vērā karfilzomiba ātro elimināciju, ievērojami straujo sistēmiskās koncentrācijas samazināšanos 5 minūtes pēc infūzijas beigām, klīniski nozīmīgas mijiedarbības risks ar OATP1B1 un UGT1A1 substrātiem, iespējams, ir zems.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes ar reproduktīvo potenciālu/kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Ar Kyprolis ārstētām pacientēm ar reproduktīvo potenciālu (un/vai viņu partneriem) ārstēšanas laikā un vienu mēnesi pēc ārstēšanas ir jāizmanto efektīvas kontracepcijas metodes.
Nevar izslēgt, ka ārstēšanas ar karfilzomibu laikā perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte var būt samazināta (skatīt 4.5. apakšpunktu). Turklāt ar karfilzomibu saistīta paaugstināta venozās trombembolijas notikumu riska dēļ sievietēm ārstēšanas ar karfilzomibu laikā ir jāizvairās no hormonālās kontracepcijas lietošanas, kas ir saistīta ar trombozes risku (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Ja paciente pašlaik lieto perorālos kontracepcijas līdzekļus vai hormonālu kontracepcijas metodi, kas ir saistīta ar trombozes risku, pacientei jāpāriet uz alternatīvas efektīvas kontracepcijas metodes izmantošanu.
Vīriešu dzimuma pacientiem ir jāizmanto efektīva kontracepcijas metode ārstēšanas laikā un 3 mēnešus pēc ārstēšanas, ja viņu partnere ir grūtniece vai sieviete ar reproduktīvo potenciālu un neizmanto efektīvu kontracepcijas metodi.
Grūtniecība
Datu par karfilzomiba lietošanu grūtniecēm nav.
Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Pamatojoties uz tā darbības mehānismu un atradēm dzīvniekos, Kyprolis var kaitēt auglim, ja tiek ievadīts grūtniecei. Kyprolis nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien iespējamais ieguvums neatsver iespējamo risku auglim. Ja Kyprolis lieto grūtniecības laikā vai pacientei iestājas grūtniecība, lietojot šīs zāles, pacientei jāapzinās iespējamais risks auglim.
Lenalidomīda uzbūves struktūra ir līdzīga talidomīdam. Talidomīds ir zināma cilvēkam teratogēna aktīvā viela, kas izraisa smagas, dzīvībai bīstamas iedzimtas anomālijas. Ja lenalidomīdu lieto grūtniecības laikā, ir paredzama tā teratogēnā iedarbība cilvēkam. Lenalidomīda Grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi jāizpilda visiem pacientiem, ja vien nav drošu pierādījumu, ka pacientam nav reproduktīvā potenciāla. Lūdzu, meklējiet informāciju spēkā esošajā lenalidomīda zāļu aprakstā.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai karfilzomibs vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pamatojoties uz tā farmakoloģiskajām īpašībām, nevar izslēgt risku zīdaiņiem. Līdz ar to piesardzības nolūkos bērna barošana ar krūti ārstēšanas ar Kyprolis laikā un vismaz 2 dienas pēc tās ir kontrindicēta.
Fertilitāte
Fertilitātes pētījumi ar dzīvniekiem nav veikti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
11

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Kyprolis maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Klīniskajos pētījumos novēroja nogurumu, reiboni, ģīboni, neskaidru redzi, miegainību un/vai asinsspiediena pazemināšanos. Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Kyprolis, jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus vai neapkalpot mehānismus gadījumā, ja viņiem ir kāds no šiem simptomiem.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Nopietnas blakusparādības, kas var rasties ārstēšanas ar Kyprolis laikā, ietver: sirds mazspēju, miokarda infarktu, sirdsdarbības apstāšanos, miokarda išēmiju, intersticiālu plaušu slimību, pneimonītu, akūta respiratorā distresa sindromu, akūtu elpošanas mazspēju, plaušu hipertensiju, aizdusu, hipertensiju, ieskaitot hipertensīvās krīzes, akūtu nieru bojājumu, audzēja sabrukšanas sindromu, ar infūziju saistītu reakciju, kuņģa-zarnu trakta asiņošanu, intrakraniālu asiņošanu, pulmonālu asiņošanu, trombocitopēniju, aknu mazspēju, AMES, trombotisku mikroangiopātiju un TTP/HUS. Kyprolis klīniskajos pētījumos kardiotoksicitāte un aizdusa parasti radās agri Kyprolis terapijas gaitā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Visbiežākās nevēlamās blakusparādības (radās > 20% pētāmo personu) bija: anēmija, nogurums, trombocitopēnija, slikta dūša, caureja, drudzis, aizdusa, elpošanas ceļu infekcija, klepus un neitropēnija.

Pēc karfilzomiba sākotnējās devas 20 mg/m2 deva tika palielināta līdz 27 mg/m2 pētījumā PX-171-009 un līdz 56 mg/m2 pētījumā 2011-003 (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pētījuma 2011-003 Kyprolis un deksametazona (Kd) grupā radušos nevēlamo blakusparādību krustenisks pētniecisks salīdzinājums ar pētījuma PX-171-009 Kyprolis, lenalidomīda un deksametazona (KRd) grupu liecina, ka var būt iespējama šādu blakusparādību saistība ar devām: sirds mazspējas (Kd 8,2%, KRd 6,4%), aizdusas (Kd 30,9%, KRd 22,7%), hipertensijas (Kd 25,9%, KRd 15,8%) un plaušu hipertensijas (Kd 1,3%, KRd 0,8%).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas zemāk pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma kategorijas (5. tabula). Biežuma kategorijas noteiktas izmantojot ziņotos neapstrādātos sastopamības biežuma rādītājus par katrai nevēlamai blakusparādībai ziņoto vispārējās sastopamības rādītāju apvienoto klīnisko pētījumu datu kopā (n = 2 944). Katrā orgānu sistēmu klasifikācijas un sastopamības biežuma kategorijā nevēlamās blakusparādības norādītas to nopietnības samazinājuma secībā.

5. tabula. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

MedDRA orgānu sistēmas klasifikācija
Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži (≥ 1/10)
Pneimonija Elpošanas ceļu infekcija

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10)
Sepse Plaušu infekcija Gripa Herpes zoster* Urīnceļu infekcija Bronhīts Gastroenterīts Vīrusu infekcija Nazofaringīts Rinīts

Retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100)
Clostridium difficile kolīts Citomegalovīrusa infekcija

Reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000)

Paaugstināta jutība pret zālēm

12

MedDRA orgānu sistēmas klasifikācija Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži (≥ 1/10)
Trombocitopēnija Neitropēnija Anēmija Limfopēnija Leikopēnija Hipokaliēmija Hiperglikēmija Samazināta ēstgriba

Psihiski traucējumi Bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi

Reibonis Perifēriska neiropātija Galvassāpes

Ausu un labirinta bojājumi
Sirdsfunkcijas traucējumi

Asinsvadu sistēmas Hipertensija traucējumi

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Aizdusa Klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Vemšana Caureja Aizcietējums Sāpes vēderā Slikta dūša

Bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10) Febrilā neitropēnija
Dehidratācija Hiperkaliēmija Hipomagniēmija Hiponatriēmija Hiperkalciēmija Hipokalciēmija Hipofosfatēmija Hiperurikēmija Hipoalbuminēmija Trauksme Apjukums Parestēzija Hipoestēzija
Katarakta Neskaidra redze Tinnīts
Sirds mazspēja Miokarda infarkts Priekškambaru fibrilācija Tahikardija Samazināta izsviedes frakcija Sirdsklauves Dziļo vēnu tromboze Hipotensija Piesarkums Plaušu embolija Plaušu tūska Deguna asiņošana Orofaringeālas sāpes Disfonija Sēkšana Pulmonāla hipertensija Kuņģa-zarnu trakta asiņošana Gremošanas traucējumi Zobu sāpes

Retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100) HUS
Audzēja sabrukšanas sindroms
Intrakraniāla asiņošana Cerebrovaskulār s gadījums
Sirdsdarbības apstāšanās Miokarda išēmija Perikardīts Izsvīdums perikardā
Hipertensīvā krīze Asiņošana
ARDS Akūta elpošanas mazspēja Plaušu asiņošana Intersticiāla plaušu slimība Pneimonīts
Kuņģa-zarnu trakta perforācija

Reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000) TTP Trombotiska mikroangiopātija
AMES
Akūti hipertensīvi traucējumi

13

MedDRA orgānu Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

sistēmas

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 līdz

(≥ 1/1 000 līdz (≥ 1/10 000

klasifikācija

< 1/10)

< 1/100)

līdz < 1/1 000)

Aknu un/vai žults

Paaugstināts alanīna Aknu mazspēja

izvades sistēmas

aminotransferāzes Holestāze

traucējumi

līmenis

Paaugstināts

aspartāt-

aminotransferāzes

līmenis

Paaugstināt gamma-

glutamiltransferāzes

līmenis

Hiperbilirubinēmija

Ādas un zemādas

Izsitumi

audu bojājumi

Nieze

Eritēma

Hiperhidroze

Skeleta-muskuļu Muguras sāpes Muskuloskeletālas

un saistaudu

Artralģija

sāpes

sistēmas bojājumi Sāpes

Muskuloskeletālas

ekstremitātē

krūšu sāpes

Muskuļu spazmas Kaulu sāpes

Miaļģija

Muskuļu vājums

Nieru un

Paaugstināts

Akūts nieru

urīnizvades

kreatinīna līmenis bojājums

sistēmas

asinīs

Nieru mazspēja

traucējumi

Nieru darbības

traucējumi

Samazināts

kreatinīna nieru

klīrenss

Vispārēji

Drudzis

Sāpes krūtīs

Vairāku orgānu

traucējumi un

Perifēriska tūska Sāpes

darbības

reakcijas

Astēnija

Infūzijas vietas

traucējumu

ievadīšanas vietā Nogurums

reakcijas

sindroms

Drebuļi

Gripai līdzīga

slimība

Savārgums

Izmeklējumi

Paaugstināts

c-reaktīvā proteīna

līmenis

Paaugstināts

urīnskābes līmenis

asinīs

Traumas,saindēšan

Ar infūziju saistīta

ās un ar

reakcija

manipulācijām

saistītas

komplikācijas

* Biežums aprēķināts, pamatojoties uz klīnisko pētījumu datiem, kuros lielākā daļa pacientu zāles lietoja

profilaksei.

14

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Sirds mazspēja, miokarda infarkts un miokarda išēmija
Kyprolis klīniskajos pētījumos par sirds mazspēju ziņots aptuveni 7% pētāmo personu (5% personu bija ≥ 3. pakāpes gadījumi), miokarda infarkts ziņots aptuveni 2% pētāmo personu (1,5% personu bija ≥ 3. pakāpes gadījumi) un miokarda išēmija ziņota aptuveni 1% pētāmo personu (< 1% personu bija ≥ 3. pakāpes gadījumi). Šie gadījumi parasti radās agrīni Kyprolis terapijas laikā (< 5 cikliem). Informāciju par sirds traucējumu klīnisko ārstēšanu Kyprolis ārstēšanas laikā skatīt 4.4. apakšpunktā.
Aizdusa
Kyprolis klīniskajos pētījumos par aizdusu ziņots aptuveni 30% pētāmo personu. Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību – aizdusas, nebija nopietnas (< 5% personu bija ≥ 3. pakāpes gadījumi), kas izzuda un reti izraisīja ārstēšanas pārtraukšanu, un sākās agrīni pētījuma gaitā (< 3 cikliem). Informāciju par aizdusas klīnisko ārstēšanu Kyprolis terapijas laikā skatīt 4.4. apakšpunktā.
Hipertensija, ieskaitot hipertensīvo krīzi
Pēc Kyprolis ievadīšanas radās hipertensīvās krīzes (akūti hipertensīvi traucējumi). Daži no šiem gadījumiem bija letāli. Klīniskajos pētījumos hipertensijas blakusparādības radās aptuveni 20% pētāmo personu un 7,5% personu bija ≥ 3. pakāpes hipertensijas gadījumi, bet hipertensīvās krīzes radās < 0,5% pētāmo personu. Hipertensijas blakusparādību sastopamība bija līdzīga pētāmām personām ar vai bez iepriekšējas hipertensijas anamnēzē. Informāciju par hipertensijas klīnisko ārstēšanu Kyprolis terapijas laikā skatīt 4.4. apakšpunktā.
Trombocitopēnija
Kyprolis klīniskajos pētījumos par trombocitopēniju ziņots apmēram 34% pētāmo personu un apmēram 20% personu bija ≥ 3. pakāpes gadījumi. Kyprolis izraisa trombocitopēniju, inhibējot trombocītu pumpurošanos no megakariocītiem, tas izraisa klasisku ciklisku trombocitopēniju ar zemāko trombocītu skaitu katra 28 dienu cikla 8. vai 15. dienā, un parasti saistās ar atlabšanu līdz sākotnējam līmenim nākošā cikla sākumā. Informāciju par trombocitopēnijas klīnisko ārstēšanu Kyprolis terapijas laikā skatīt 4.4. apakšpunktā.
Venozās trombembolijas gadījumi
Pacientiem, kuri saņēma Kyprolis, ziņots par venozās trombembolijas gadījumiem, ieskaitot dziļo vēnu trombozi un plaušu emboliju ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Kopējā venozās trombembolijas gadījumu sastopamība bija lielāka divu 3. fāzes pētījumu Kyprolis grupās. Pētījumā PX-171-009 venozās trombembolijas gadījumu sastopamība bija 15,6% KRd grupā un 9,0% Rd grupā. Par ≥ 3. pakāpes venozās trombembolijas gadījumiem tika ziņots 5,6% pacientu KRd grupā un 3,9% pacientu Rd grupā. Pētījumā 2011-003 venozās trombembolijas gadījumu sastopamība bija 12,5% Kd grupā un 3,3% bortezomiba un deksametazona (Vd) grupā. Par ≥ 3. pakāpes venozās trombembolijas gadījumiem tika ziņots 3,5% pacientu Kd grupā un 1,8% pacientu Vd grupā.
Aknu mazspēja
Kyprolis klīniskajos pētījumos par aknu mazspējas gadījumiem, ieskaitot letālus gadījumus, ziņots < 1% pētāmo personu. Informāciju par aknu toksicitātes klīnisko ārstēšanu Kyprolis terapijas laikā skatīt 4.4. apakšpunktā.
Perifēriska neiropātija
Randomizētā, atklātā daudzcentru pētījumā pacientiem, kuri saņem Kyprolis 20/56 mg/m2, kas ievadīts 30 minūšu infūzijā kombinācijā ar deksametazonu (Kd, n = 464), salīdzinājumā ar bortezomibu un deksametazonu (Vd, n = 465), ziņots par 2. un augstākas pakāpes perifēriskās
15

neiropātijas gadījumiem 7% pacientu ar recidivējošu multiplo mielomu Kd grupā, salīdzinot ar 35% Vd grupā iepriekš plānotas OS analīzes laikā.
Citas īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti (≥ 75 gadi)
Kopumā noteiktu blakusparādību sastopamība (ieskaitot sirds aritmijas, sirds mazspēju (skatīt 4.4. apakšpunktu), aizdusu, leikopēniju un trombocitopēniju) klīniskajos pētījumos ar Kyprolis bija lielāka pacientiem, kuri bija ≥ 75 gadus veci salīdzinājumā ar pacientiem, kuri bija < 75 gadus veci.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Šobrīd nav pietiekamas informācijas, lai izdarītu secinājumus par tādu devu drošumu, kuras ir lielākas nekā izvērtētās klīniskajos pētījumos. Pēc kļūdas dēļ ievadītiem 200 mg Kyprolis ziņots par akūtu drebuļu sākumu, hipotensiju, nieru mazspēju, trombocitopēniju un limfopēniju.
Specifisks antidots karfilzomiba pārdozēšanas gadījumā nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā pacients jāuzrauga, īpaši attiecībā uz 4.8. apakšpunktā uzskaitītajām Kyprolis nevēlamajām blakusparādībām.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: L01XX45
Darbības mehānisms
Karfilzomibs ir tetrapeptīda epoksiketona proteasomas inhibitors, kas selektīvi un neatgriezeniski saistās pie N-terminālā treonīna, kas satur 20S proteasomas aktīvās vietas, proteolītiskā kodola daļiņas 26S proteasomā, un kam ir maza aktivitāte pret citu proteāžu klasēm vai tās nav. Karfilzomibam bija antiproliferatīva un proapoptotiska aktivitāte hematoloģisku audzēju preklīniskajos modeļos. Dzīvniekiem karfilzomibs inhibēja proteasomas aktivitāti asinīs un audos un aizkavēja audzēja augšanu multiplās mielomas modeļos. Konstatēts, ka in vitro karfilzomibam ir minimāla neirotoksicitāte un minimāla reakcija uz neproteasomālām proteāzēm.
Farmakodinamiskā iedarbība
Karfilzomiba intravenozas ievadīšanas rezultātā notika proteasomas himotripsīnam līdzīgās (CT-L) aktivitātes supresija, nosakot to asinīs 1 stundu pēc pirmās devas. Devas ≥ 15 mg/m2 konsekventi izraisīja proteasomas CT-L aktivitātes (≥ 80%) inhibīciju. Turklāt karfilzomiba ievadīšanas rezultātā notika latentā membrānas proteīna 2 (LMP2) un imūnproteasomas multikatalītiskās endopeptidāzes kompleksam līdzīgās 1 (MECL1) apakšvienības inhibīcija, sākot no 26% līdz 32% un 41% līdz 49% attiecīgi, lietojot 20 mg/m2. Proteasomas inhibīcija saglabājās ≥ 48 stundas pēc pirmās karfilzomiba devas katrā dozēšanas nedēļā. Kombinēta dozēšana ar lenalidomīdu un deksametazonu neietekmēja proteasomas inhibīciju.
Pie lielākas 56 mg/m2 devas bija ne tikai lielāka CT-L apakšvienību inhibīcija (≥ 90%), salīdzinot ar 15 līdz 20 mg/m2, bet arī lielāka citu proteasomas apakšvienību (LMP7, MECL1 un LMP2) inhibīcija.
16

Lietojot 56 mg/m2 devu, LMP7, MECL1 un LMP2 apakšvienību inhibīcijas palielinājums bija attiecīgi par aptuveni 8%, 23% un 34% salīdzinājumā ar 15 līdz 20 mg/m2 devu. Līdzīga proteasomas inhibīcija tika panākta ar karfilzomiba 2 līdz 10 minūšu un 30 minūšu infūziju 2 devu līmeņos (20 un 36 mg/m2), kādos tas tika pārbaudīts.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Kyprolis kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonu pacientu ar multiplās mielomas recidīvu ārstēšanai – pētījums PX-171-009 (ASPIRE)
Kyprolis drošums un efektivitāte tika izvērtēti randomizētā, atklātā, daudzcentru pētījumā 792 multiplās mielomas recidīva pacientiem, kurā izvērtēja Kyprolis kombināciju ar lenalidomīdu un deksametazonu salīdzinājumā ar lenalidomīda un deksametazona monoterapiju, randomizētiem attiecībā 1:1.
Šajā pētījumā tika vērtēts Kyprolis sākotnējā 20 mg/m2 devā, kas tika palielināta līdz 27 mg/m2 1. cikla 8. dienā, lietojot divas reizes nedēļā 3 no 4 nedēļām 10 minūšu ilgas infūzijas veidā. Ārstēšana ar Kyprolis tika veikta maksimāli 18 ciklus, ja vien nebija jāpārtrauc agrāk slimības progresēšanas vai nepieņemamas toksicitātes dēļ. Lenalidomīda un deksametazona lietošanu varēja turpināt līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.
Pacienti ar šādiem kritērijiem tika izslēgti no pētījuma: kreatinīna klīrensa rādītāji < 50 ml/min, NYHA III līdz IV klases sastrēguma sirds mazspēja vai miokarda infarkts pēdējo 4 mēnešu laikā, slimības progresēšana ārstēšanas ar bortezomibu saturošas shēmas laikā vai progresēšana pirmo 3 mēnešu laikā pēc ārstēšanas ar lenalidomīdu un deksametazonu uzsākšanas, vai progresēšana jebkurā ārstēšanas ar lenalidomīdu un deksametazonu laikā, ja tā bija pētāmās personas jaunākā terapijas izvēle. Pētījuma iekļaušanas kritēriji atļāva iekļaut mazu, pret bortezomibu (n = 118) vai lenalidomīdu (n = 57) refraktāras mielomas pacientu apakšgrupu. Iekļaujamās pētāmās personas tika definētas kā refraktāras pret terapiju, ja tām bija kāds no 3 šādiem kritērijiem: nav atbildes reakcijas (< minimāla atbildes reakcija) uz jebkuru shēmu, progresēšana, lietojot jebkuru shēmu, vai progresēšana 60 dienu laikā pēc jebkuras shēmas lietošanas pabeigšanas. Šajā pētījumā neizvērtēja ieguvuma/riska attiecību plašākā refraktāro pacientu populācijā.
Slimības statuss un citi sākotnējā stāvokļa raksturlielumi bija labi līdzsvaroti divās terapijas grupās, ieskaitot vecumu (64 gadi, diapazons 31-91 gads), dzimumu (56% vīriešu), ECOG funkcionālo stāvokli (48% ar funkcionālā stāvokļa novērtējumu 1), augsta riska ģenētiskas mutācijas, sastāvošas no ģenētiskiem apakštipiem t(4;14), t(14;16), vai delēciju 17p ≥ 60% plazmas šūnu, (13%) nezināma riska ģenētiskas mutācijas, kas ietvēra pētāmās personas, kuru rezultāti netika apkopoti un analizēti, (47%) un slimību III stadijā pēc ISS sākotnējā stāvoklī (20%). Pētāmās personas bija saņēmušas 1-3 iepriekšējas izvēles terapijas (mediāna - 2), ieskaitot iepriekšēju ārstēšanu ar bortezomibu (66%), talidomīdu (44%) un lenalidomīdu (20%).
Pētījuma PX-171-009 rezultāti ir apkopoti 6. tabulā un 1. un 2. attēlā.
17

6. tabula. Efektivitātes analīzes kopsavilkums multiplās mielomas recidīva pētījumā PX-171-009

KRd kombinētā terapija

KRd grupaa

Rd grupaa

(N = 396)

(N = 396)

PFS mēnešos, mediāna (95% TI)

26,3 (23,3; 30,5)

17,6 (15,0; 20,6)

RA (95% TI); vienpusēja p-vērtībab

0,69 (0,57; 0,83); < 0,0001

OS mēnešos, mediāna (95% TI)

48,3 (42,4; 52,8)

40,4 (33,6; 44,4)

RA (95% TI); vienpusēja p-vērtībab

0,79 (0,67; 0,95); 0,0045

ORR n (%)

345 (87,1)

264 (66,7)

sCR

56 (14,1)

17 (4,3)

CR

70 (17,7)

20 (5,1)

VGPR

151 (38,1)

123 (31,1)

PR

68 (17,2)

104 (26,3)

ORR 95% TI

83,4; 90,3

61,8; 71,3

Vienpusēja p-vērtība

< 0,0001

KRd = Kyprolis, lenalidomīds un deksametazons; Rd = lenalidomīds un deksametazons; PFS = dzīvildze bez

slimības progresēšanas; RA = riska attiecība; TI = ticamības intervāls; OS = kopējā dzīvildze; ORR = kopējais

atbildes reakcijas rādītājs; sCR = noteikta pilnīga atbildes reakcija; CR = pilnīga atbildes reakcija; VGPR = ļoti

laba daļēja atbildes reakcija; PR = daļēja atbildes reakcija; IMWG = Starptautiskā mielomas darba grupa;

EBMT = Eiropas Asins un kaulu smadzeņu transplantācijas biedrība.

a. Kā noteikusi Neatkarīgā pārskata komiteja, izmantojot IMWG/EBMT standarta objektīvos atbildes reakcijas

kritērijus.

b. Statistiski nozīmīgi.

Pacientiem Kyprolis, lenalidomīda un deksametazona (KRd) terapijas grupā, salīdzinot ar pacientiem lenalidomīda un deksametazona (Rd) terapijas grupā, uzlabojās dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) (RA = 0,69, vienpusējā p vērtība < 0,0001), kas norāda uz PFS uzlabošanos par 45% vai notikumu riska pazemināšanos par 31%, kā noteikts, Neatkarīgai pārskata komitejai (IRC) izmantojot standarta Starptautiskās mielomas darba grupas (IMWG)/Eiropas Asins un kaulu smadzeņu transplantācijas standarta objektīvos atbildes reakcijas kritērijus.

KRd PFS ieguvumu konsekventi novēroja visās apakšgrupās, ieskaitot pacientus ≥ 75 gadu vecumā (n = 96), pacientus ar augstu risku (n = 100) vai ar nezināma (n = 375) riska ģenētiskām mutācijām un pacientus ar sākotnējo kreatinīna klīrensu 30 – < 50 ml/min (n = 56).

18

1. attēls. Kaplan-Meier dzīvildzes bez slimības progresēšanas līkne multiplās mielomas recidīva gadījumāa

Bez progresijas izdzīvojušo proporcija

1,0

KRd (N=396)

Rd (N=396)

Progresija/Nāve, n (%)

207 (52,3%)

224 (56,6%)

Mediānā progresijas brīvā 26,3

17,6

0,8

dzīvildze, mēneši RA (KRd/Rd) (95% TI)

0,690 (0,570; 0,834)

p vērtība (vienpusēja)

<0,0001

0,6

0,4 0,2

0,0

0

6

12

18

24

30

36

42

48

Mēneši kopš randomizācijas

Subjektu, kuriem ir risks, skaits:

KRd

Rd

KRd 396

332

279

222

179

112

24

1

Rd 396

287

206

151

117

72

18

1

GRH0197LV v3

KRd = Kyprolis, lenalidomīds un deksametazons; Rd = lenalidomīds, deksametazons; PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas; RA = riska attiecība;TI = ticamības intervāls; IMWG = Starptautiskā mielomas darba
grupa; EBMT = Eiropas Asins un kaulu smadzeņu transplantācijas grupa. Ievērojiet: atbildes reakciju un PD iznākumus noteica, izmantojot IMWG/EBMT standarta objektīvos atbildes
reakcijas kritērijus. a. Pētījums PX-171-009

Iepriekš plānota kopējās dzīvildzes (OS) analīze tika veikta pēc 246 nāves gadījumiem KRd grupā un 267 nāves gadījumiem Rd grupā. Kontroles laika mediāna bija apmēram 67 mēneši. Pacientiem KRd grupā tika novērota statistiski nozīmīgs OS pārākums salīdzinājumā ar pacientiem Rd grupā. Pacientiem KRd grupā nāves riskam bija 21% pazeminājums, salīdzinot ar pacientiem ar Rd grupā (RA = 0,79; 95% TI: 0,67; 0,95; p-vērtība = 0,0045). Pacientiem KRd grupā OS mediāna uzlabojās par 7,9 mēnešiem salīdzinājumā ar pacientiem Rd grupā (skatīt 6. tabulu un 2. attēlu).

19

2. attēls. Kaplan-Meier kopējās dzīvildzes līkne multiplās mielomas recidīva gadījumāa

1,0

KRd (N=396)

Rd (N=396)

Nāve, n (%)

246 (62,1%)

267 (67,4%)

0,8

OS mediāna, mēneši

48,3

40,4

RA (KRd/Rd) (95% TI)

0,794 (0,667; 0,945)

p vērtība (vienpusēja)

0,0045

0,6

Izdzīvojušo proporcija
GRH0463v1

0,4

0,2

0,0

0

6

12

18

24

30

36

42

48

54

60

66

72

78

Mēneši kopš randomizācijas
KRd Rd

Subjektu, kuriem ir risks, skaits:

KRd 396 369 343 316 282 259 232 211 190 166 149

88

22

0

Rd 396 356 313 281 243 220 199 176 149 133 113

69

20

3

KRd = Kyprolis, lenalidomīds un deksametazons; Rd = lenalidomīds un deksametazons; OS = kopējā dzīvildze;
RA = riska attiecība; TI = ticamības intervāls. a. Pētījums PX-171-009

Pacienti, kuri ārstēti ar KRd, ziņoja par vispārējā veselības stāvokļa uzlabošanos ar augstāku Vispārējā veselības stāvokļa anketas/dzīves kvalitātes anketas (QoL) novērtējuma punktu skaitu, salīdzinot ar Rd pēc vairāk nekā 18 ārstēšanas cikliem (pēc daudzveidības nepielāgotā koriģētā vienpusējā p-vērtība = 0,0001), nosakot ar EORTC QLQ-C30 anketu – multiplajai mielomai apstiprinātu vērtēšanas instrumentu

Kyprolis kombinācijā ar deksametazonu pacientu ar recidivējošu multiplo mielomu ārstēšanai – pētījums 2011-003 (ENDEAVOR)

Kyprolis drošums un efektivitāte tika vērtēta 3. fāzes randomizētā, atklātā, daudzcentru pētījumā ar Kyprolis un deksametazonu (Kd) salīdzinājumā ar bortezomibu un deksametazonu (Vd). Kopumā pētījumā tika iekļauti un randomizēti 929 pacienti ar recidivējošu vai grūti ārstējamu multiplo mielomu, kas bija saņēmuši 1-3 iepriekšējās līnijas terapijas (464 Kd grupā; 465 Vd grupā).

Šajā pētījumā tika vērtēts Kyprolis sākotnējā 20 mg/m2 devā, kas 1. cikla 8. dienā tika palielināta līdz 56 mg/m2, ko lietoja divas reizes nedēļā 3 no 4 nedēļām 30 minūšu ilgas infūzijas veidā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.

Vd grupā randomizētie pacienti bortezomibu varēja saņemt intravenozi (n = 108) vai zemādas injekcijas ceļā (n = 357). Pacienti ar šādiem rādītājiem tika izslēgti no pētījuma: kreatinīna klīrenss < 15 ml/min, NYHA III līdz IV funkcionālās klases sastrēguma sirds mazspēja, miokarda infarkts pēdējo 4 mēnešu laikā vai ar kreisā kambara izsviedes frakciju (KKIF) < 40%. Pētījuma atbilstības kritēriji ļāva iekļaut pacientus, kas iepriekš bija ārstēti ar karfilzomibu (n = 3) vai bortezomibu (n = 502), ja vien pacientiem bija vismaz daļēja atbildes reakcija (PR) uz iepriekšēju proteasomu inhibīcijas terapiju, tie nebija izslēgti no proteasomu inhibīcijas terapijas toksicitātes dēļ un tiem bija vismaz 6 mēnešus no proteasomu inhibīcijas ārstēšanas brīvs periods kopš pēdējās devas.

Pētījuma 2011-003 demogrāfiskie un sākotnējie rādītāji starp abām grupām bija labi līdzsvaroti, ieskaitot iepriekšējo ārstēšanu ar bortezomibu (54%), iepriekšējo ārstēšanu ar lenalidomīdu (38%), ar lenalidomīdu grūti ārstējamos (25%), vecumu (65 gadi, diapazons 30-89 gadi), dzimumu (51% vīriešu), ECOG veiktspējas statusu (45% ar vispārējo 1. statusu), augsta riska ģenētiskās

20

mutācijas, kas sastāv no ģenētisku apakštipu t(4;14) vai t(14;16) 10% vai vairāk pārbaudīto plazmas šūnu, vai delēcijas 17p ≥ 20% plazmas šūnās (23%) nezināma riska ģenētiskām mutācijām, kas iekļāva personas ar nesavāktiem vai neanalizētiem rezultātiem (9%) un ar sākumstāvokļa III stadijas slimību pēc ISS (international staging system – starptautiskā stadiju sistēma) (24%).
Pētījuma 2011-003 rezultāti apkopoti 7. tabulā.
7. tabula. Efektivitātes analīzes kopsavilkums recidivējošas multiplās mielomas pētījumā 2011-003

Kd grupa (N = 464)

Vd grupa (N = 465)

PFS mēnešos, mediāna (95% TI)a

18,7 (15,6; NE)

9,4 (8,4; 10,4)

RA (95% TI); vienpusēja p-vērtībab

0,533 (0,44; 0,65); < 0,0001

Kopējās dzīvildzes mēnešu mediāna (95% TI)
RA (95% TI); vienpusēja p-vērtībab

47,6 (42,5, NE)

40,0 (32,6; 42,3)

0,791 (0,65; 0,96); 0,010

ORR n (%)a, c ≥ CRd ≥ VGPRe

357 (76,9) 58 (12,5) 252 (54,3)

291 (62,6) 29 (6,2)
133 (28,6)

ORR 95% TI Vienpusēja p-vērtībab

72,8; 80,7

< 0,0001

58,0; 67,0

Kd = Kyprolis un deksametazons; Vd = bortezomibs un deksametazons; TI = ticamības intervāls; NE = nav novērtējams; RA = riska attiecība; ORR = kopējās atbildes reakcijas rādītājs; CR = pilnīga atbildes reakcija; VGPR = ļoti laba daļēja atbildes reakcija.

a. Šos mērķa kritērijus noteica neatkarīga revīzijas komiteja. b. Statistiski nozīmīgi.
c. Kopējā atbildes reakcija definēta kā vislabākās PR, VGPR, CR vai sCR kopējās atbildes reakcijas sasniegšana. d. Statistiski nozīmīgi, vienpusēja p-vērtība = 0,0005.
e. Statistiski nozīmīgi, vienpusēja p-vērtība = 0,0001.

Pētījums liecināja par ievērojamu PFS uzlabojumu pacientiem Kd grupā salīdzinājumā ar Vd grupas pacientiem (RA: 0,53, 95% TI: 0,44; 0,65 [p-vērtība < 0,0001]) (skatīt 3. attēlu).

Līdzīgus PFS rezultātus novēroja pacientiem, kuri bija saņēmuši iepriekšēju ārstēšanu ar bortezomibu (RA 0,56, 95% TI: 0,44; 0,73), un pacientiem, kuri nebija saņēmuši iepriekšēju ārstēšanu ar bortezomibu (RA 0,48, 95% TI: 0,36; 0,66).

PFS ieguvums konsekventi bija novērojams visās Kd apakšgrupās, ieskaitot pacientus ≥ 75 gadu vecumā (n = 143), pacientus ar augsta riska (n = 210) ģenētiskām mutācijām un pacientus ar sākotnējo kreatinīna klīrensu 30 - < 50 ml/min (n = 128).

Pacientiem, kuri iepriekš saņēma bortezomibu (54%), mediānā PFS bija 15,6 mēneši Kd grupā, salīdzinot ar 8,1 mēnesi Vd grupā (RA = 0,56, 95% TI: 0,44; 0,73), ORR bija 71,2%, salīdzinot ar 60,3%.

Pacientiem, kuri iepriekš saņēma lenalidomīdu (38%), mediānā PFS bija 12,9 mēneši Kd grupā, salīdzinot ar 7,3 mēnešiem Vd grupā (RA = 0,69, 95% TI: 0,52; 0,92), ORR bija 70,1%, salīdzinot ar 59,3%. Pacientiem, kas bija grūti ārstējami ar lenalidomīdu (25%), mediānā PFS bija 8,6 mēneši Kd grupā, salīdzinot ar 6,6 mēnešiem Vd grupā (RA = 0,80, 95% TI: 0,57, 1,11), ORR bija 61,9%, salīdzinot ar 54,9%.

21

3. attēls. Kaplan-Meier dzīvildzes bez slimības progresēšanas līkne, ko noteica IRC (neatkarīga pārskata komiteja) pētījumā 2011-003 (ārstēšanai paredzētā populācijā)

1,0

Kd (N=464)

Vd (N=465)

Progresija/Nāve, n (%)

171 (36,9%)

243 (52,3%)

Mediānā progresijas brīvā dzīvildze, mēneši 18,7

9,4

0,8

RA (Kd/Vd) (95% TI)

0,533 (0,437; 0,651)

p vērtība (vienpusēja)

<0,0001

0,6

Bez progresijas izdzīvojušo proporcija

0,4

0,2

0,0 0

6

12

18

24

30

Mēneši kopš randomizācijas

Subjektu, kuriem ir risks, skaits:

Kd

Vd

Kd

464

331

144

41

4

0

Vd

465

252

81

12

1

0

GRH0318LV v3
Kd = Kyprolis un deksametazons; Vd = bortezomibs un deksametazons; RA = riska attiecība; TI = ticamības intervāls.

Iepriekš plānota otrā starpposma OS analīze tika veikta pēc 189 nāves gadījumiem Kd grupā un 209 nāves gadījumiem Vd grupā. Analīzes laikā bija reģistrēti 80% mērķa notikumu. Mediānais kontroles laiks bija apmēram 37 mēneši. Pacientiem Kd grupā novēroja statistiski nozīmīgu OS priekšrocību, salīdzinot ar pacientiem Vd grupā (RA = 0,791; 95% TI: 0,65; 0,96, p-vērtība = 0,010) (skatīt 4. attēlu).

22

4. attēls. Kaplan-Meier kopējās dzīvildzes līkne multiplās mielomas recidīva gadījumā pētījumā 2011-003

1,0

Kd (melns)

Vd (pelēks) 0,8

Izdzīvojušo proporcija

0,6
0,4 Nāve, n (%) OS mediāna, mēneši
0,2 RA (Kd/Vd) (95% TI) p vērtība (vienpusēja)

Kd (N=464)

Vd (N=465)

189 (40,7%)

209 (44,9%)

47,6

40,0

0,791 (0,648; 0,964)

0,0100

0,0

0

6

12

18

24

30

36

42

48

Subjektu, kuriem ir risks, skaits:

Mēneši kopš randomizācijas

Kd 464

423

373

335

308

270

162

66

10

Vd 465

402

351

293

256

228

140

39

5

GRH0566LV v1
Kd = Kyprolis un deksametazons; Vd = bortezomibs un deksametazons; OS = kopējā dzīvildze; RA = riska attiecība; TI = ticamības intervāls.

Kyprolis monoterapija pacientiem ar recidivējošu un grūti ārstējamu multiplo mielomu

Papildu klīniskā pieredze ar Kyprolis monoterapiju iegūta pacientiem ar recidīvējošu un refraktāru multiplo mielomu. Pētījums PX-171-011 bija atklāts, randomizēts 3. fāzes pētījums (N = 315; bija nepieciešama ≥ 3 iepriekšēju terapiju iedarbība). Pētījumā PX-171-011 iekļautie pacienti iepriekš bija intensīvāk ārstēti, ar vājāku orgānu un kaula smadzeņu funkciju salīdzinājumā ar tiem, kuri tika iekļauti pētījumā PX-171-009. PX-171-011 izvērtēja Kyprolis monoterapiju salīdzinājumā ar kontroles terapijas grupu (kortikosteroīdi un ciklofosfamīds). Pētījumā nesasniedza primāro efektivitātes mērķa kritēriju, kas apliecinātu Kyprolis monoterapijas pārākumu pār aktīvās kontroles terapijas grupu attiecībā uz kopējo dzīvildzi (RA = 0,975 [95% TI: 0,760-1,249]). PX-171-003A1 bija vienas terapijas grupas 2. fāzes pētījums (N = 266; nepieciešama ≥ 2 iepriekšēju terapiju iedarbība), kurā sasniedza tā primāro efektivitātes mērķa kritēriju – Neatkarīgās pārskata komitejas (IRC) novērtēto ORR (22,9%).

Sirds elektrofizioloģija

Karfilzomiba iespējamo ietekmi uz sirds darbību izvērtēja, analizējot centrāli novērtētos, maskētos trīskāršus EKG pierakstus 154 pētāmām personām ar progresējošiem ļaundabīgiem audzējiem, ieskaitot multiplo mielomu. Karfilzomiba ietekme uz sirds repolarizāciju, lietojot QT intervālu ar Fridericia korekciju (QTcF intervāls), un koncentrācijas-QTc saistības analīze neuzrādīja skaidru, no devas atkarīgu ietekmi. Prognozētās ietekmes uz QTcF, sasniedzot Cmax, vienpusēja 95% ticamības intervāla (TI) augšējā robeža bija 4,8 ms. Ar Bazeta korekciju (QTcB intervāls), prognozētās ietekmes uz QTcB, sasniedzot Cmax, vienpusēja 95% ticamības intervāla (TI) augšējā robeža bija 5,9 ms.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu Aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt Kyprolis pētījumu rezultātus visās multiplās mielomas pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc 2-10 minūšu ilgas 27 mg/m2 intravenozas infūzijas Cmax un AUC bija attiecīgi 4 232 ng/ml un 379 ng•h/ml. Pēc atkārtotu Kyprolis 15 un 20 mg/m2 devu ievadīšanas sistēmiskā iedarbība (AUC) un

23

eliminācijas pusperiods bija līdzīgi 1. cikla 1. un 15. vai 16. dienā, liecinot, ka sistēmiska karfilzomiba uzkrāšanās nenotika. Devās no 20 līdz 56 mg/m2 notika no devas atkarīga iedarbības palielināšanās.
30 minūšu infūzija izraisīja līdzīgu ietekmi uz eliminācijas pusperiodu un AUC, bet 2 līdz 3 reizes mazāku Cmax salīdzinājumā ar to, kas novērots tādas pašas devas 2 līdz 10 minūšu infūzijā. Pēc 56 mg/m2 devas 30 minūšu infūzijas AUC (948 ng•h/ml) bija aptuveni 2,5 reizes lielāks nekā pie 27 mg/m2 līmeņa un Cmax (2 079 ng/ml) bija mazāka salīdzinājumā ar 27 mg/m2 infūziju 2 līdz 10 minūšu laikā.
Izkliede
Karfilzomiba 20 mg/m2 devas vidējais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī bija 28 l. Pārbaudot in vitro, vidēji 97% karfilzomiba saistījās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām koncentrāciju diapazonā no 0,4 līdz 4 mikromoliem.
Biotransformācija
Karfilzomibs tika ātri un plaši metabolizēts. Dominējošie metabolīti, kas noteikti cilvēka plazmā un urīnā un kurus in vitro ģenerēja cilvēka hepatocīti, bija peptīdu fragmenti un karfilzomiba diols, liecinot, ka peptidāzes šķelšana un epoksīda hidrolīze bija galvenie metabolisma ceļi. Citohroma P450 mediētiem mehānismiem bija minimāla loma kopējā karfilzomiba metabolismā. Metabolītiem nav zināmas bioloģiskās aktivitātes.
Eliminācija
Pēc ≥ 15 mg/m2 devu intravenozas ievadīšanas karfilzomibs tika ātri izvadīts no sistēmiskās asinsrites ar eliminācijas pusperiodu ≤ 1 stundu 1. cikla 1. dienā. Sistēmiskais klīrenss variēja no 151 līdz 263 l/stundā un pārsniedza aknu asins plūsmu, liecinot, ka karfilzomibs lielākoties tika attīrīts ārpus aknām. Karfilzomibs galvenokārt eliminējas metabolizējoties ar sekojošu tā metabolītu ekskrēciju urīnā.
Īpašas pacientu grupas
Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka vecumam, dzimumam vai rasei nav ietekmes uz karfilzomiba farmakokinētiku.
Aknu darbības traucējumi
Farmakokinētikas pētījumā novērtēja 33 pacientus ar recidivējošiem vai progresējošiem ļaundabīgiem audzējiem (norobežoti audzēji; n = 31 vai hematoloģiski ļaundabīgi audzēji; n = 2), kuriem bija normāla aknu darbība (bilirubīns ≤ augšējo normas robežu [ANR]; aspartātaminotransferāze [ASAT] ≤ ANR, n = 10), viegli aknu darbības traucējumi (bilirubīns > 1-1,5 x ANR vai ASAT > ANR, bet bilirubīns ≤ ANR, n = 14) vai vidēji smagi aknu darbības traucējumi (bilirubīns > 1,5-3 x ANR, jebkura ASAT vērtība, n = 9). Karfilzomiba farmakokinētika netika pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (bilirubīns > 3 x ANR un jebkura ASAT vērtība). Kyprolis kā vienīgais līdzeklis tika ievadīts intravenozi 30 minūšu laikā 20 mg/m2 devā 1. cikla 1. un 2. dienā un 27 mg/m2 devā 8., 9., 15. un 16. dienā. Ja bija panesamība, sākot ar 2. ciklu pacienti saņēma 56 mg/m2. Sākotnējam aknu darbības stāvoklim nebija nozīmīgas ietekmes uz karfilzomiba kopējo sistēmisko iedarbību (AUClast (pēdējā nosakāmā koncentrācija)) pēc vienas vai atkārtotu devu ievadīšanas (AUClast ģeometriskā vidējā attiecība, lietojot 27 mg/m2 devu 1. cikla 16. dienā vieglu un vidēji smagu aknu darbības traucējumu gadījumā, salīdzinot ar normālu aknu darbību, bija attiecīgi 144,4% un 126,1%; un, lietojot 56 mg/m2 devu 2. cikla 1. dienā, bija 144,7% un 121,1%). Tomēr pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem sākotnējā stāvoklī, no kuriem visi bija ar norobežotiem audzējiem, bija lielāka aknu darbības traucējumu, ≥ 3. pakāpes blakusparādību un nopietnu blakusparādību sastopamība, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību (skatīt 4.2. apakšpunktu).
24

Nieru darbības traucējumi
Karfilzomiba farmakokinētika tika pētīta divos speciālos nieru darbības traucējumu pētījumos.
Pirmais pētījums tika veikts 50 multiplās mielomas pacientiem ar normālu nieru darbību (CrCl > 80 ml/min, n = 12), viegliem (CrCl 50-80 ml/min, n = 12), vidēji smagiem (CrCl 30-49 ml/min, n = 10), un smagiem (CrCl < 30 ml/min, n = 8) nieru darbības traucējumiem un hroniskas dialīzes pacientiem (n = 8). Kyprolis kā vienīgais līdzeklis tika ievadīts intravenozi 2 līdz 10 minūšu laikā līdz 20 mg/m2 lielās devās. Farmakokinētiskie dati no pacientiem tika iegūti pēc 15 mg/m2 devas lietošanas 1. ciklā un 20 mg/m2 devas lietošanas 2. ciklā. Otrais pētījums tika veikts 23 pacientiem ar recidivējošu multiplo mielomu ar kreatinīna klīrensu ≥ 75 ml/min (n = 13) un pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS), kuriem nepieciešama dialīze (n = 10). Farmakokinētiskie dati tika iegūti no pacientiem pēc 27 mg/m2 devas ievadīšanas 30 minūšu infūzijas veidā 1. cikla 16. dienā un 56 mg/m2 devas ievadīšanas 2. cikla 1. dienā.
Abu pētījumu rezultāti liecina, ka nieru darbības stāvoklim nebija nozīmīgas ietekmes uz karfilzomiba iedarbību pēc vienas vai atkārtotu devu lietošanas. AUClast ģeometriskā vidējā attiecība, lietojot 15 mg/m2 devu 1. cikla 1. dienā vieglu, vidēji smagu un smagu nieru darbības traucējumu un hroniskas dialīzes gadījumā salīdzinājumā ar normālu nieru darbību bija attiecīgi 124,36%, 111,07%, 84,73% un 121,72%. AUClast ģeometriskā vidējā attiecība, lietojot 27 mg/m2 devu 1. cikla 16. dienā un 56 mg/m2 devu 2. cikla 1. dienā NSBS gadījumā, salīdzinot ar normālu nieru darbību, bija attiecīgi 139,72% un 132,75%. Pirmajā pētījumā M14 metabolīta, peptīda fragmenta un visvairāk cirkulējošā metabolīta, daudzums pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem palielinājās attiecīgi 2 un 3 reizes, un 7 reizes pacientiem, kuriem nepieciešama dialīze (pamatojoties uz AUClast). Otrajā pētījumā M14 daudzums pētāmajām personām ar NSBS bija lielāks (apmēram 4 reizes) nekā pētāmajām personām ar normālu nieru darbību. Šim metabolītam nav zināmas bioloģiskās aktivitātes. Ar nieru darbības pasliktināšanos saistītas nopietnas blakusparādības biežākas bija pētāmajām personām ar nieru darbības traucējumiem sākotnējā stāvoklī (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Karfilzomibs bija klastogēns in vitro hromosomu aberācijas testā perifēro asiņu limfocītos. Karfilzomibs nebija mutagēns in vitro baktēriju reversās mutācijas (Ames) testā un nebija klastogēns in vivo peļu kaulu smadzeņu mikrokodoliņu testā.
Pērtiķiem, kuriem ievadīja vienu intravenozu karfilzomiba bolus devu 3 mg/kg (kas atbilst 36 mg/m2 un ir līdzīga cilvēkiem ieteiktajai devai 27 mg/m2, pamatojoties uz ĶVL), radās hipotensija, paātrināts sirdsdarbības ātrums un paaugstināts troponīna T līmenis serumā. Atkārtota intravenoza karfilzomiba bolus ≥ 2 mg/kg/deva žurkām un 2 mg/kg/deva pērtiķiem, izmantojot klīnikā lietotus dozēšanas plānus, izraisīja mirstību, kas saistīta ar toksicitātēm kardiovaskulārajā (sirds mazspēja, sirds fibroze, šķidruma uzkrāšanās perikardā, kardiāla asiņošana/deģenerācija), kuņģa-zarnu trakta (nekroze/asiņošana), nieru (glomerulonefropātija, tubulāra nekroze, disfunkcija) un pulmonālā (asiņošana/iekaisums) sistēmā. Deva 2 mg/kg/devā žurkām ir aptuveni puse no cilvēkam ieteicamās devas 27 mg/m2, pamatojoties uz ĶVL. Lielākā deva bez smagas toksiskas ietekmes 0,5 mg/kg pērtiķiem izraisīja intersticiālu nieru iekaisumu kopā ar vieglu glomerulopātiju un vieglu sirds iekaisumu. Par šādām atradēm ziņoja, lietojot 6 mg/m2 devu, kas ir mazāka par cilvēkam ieteicamo devu 27 mg/m2.
Fertilitātes pētījumi ar karfilzomibu nav veikti. 28 dienu atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām un pērtiķiem vai 6 mēnešu un 9 mēnešu hroniskas toksicitātes pētījumos attiecīgi ar žurkām un pērtiķiem neatklāja ietekmi uz reproduktīvajiem audiem. Karfilzomibs izraisīja embriofetālu toksicitāti grūsniem trušiem devās, kas bija mazākas nekā pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu. Karfilzomibs, ievadīts grūsnām žurkām organoģenēzes periodā, nebija teratogēns devās līdz pat 2 mg/kg/dienā, kas ir aptuveni puse no cilvēkam ieteicamās devas 27 mg/m2, pamatojoties uz ĶVL.
25

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Betadeksa sulfobutilētera nātrija sāls Bezūdens citronskābe (E330) Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt ar citām zālēm.
Kyprolis pulveri infūziju šķīduma pagatavošanai nedrīkst sajaukt ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Flakons ar pulveri (neattaisīts)
3 gadi.
Sagatavotais šķīdums
Sagatavota šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā flakonā, šļircē vai intravenozā maisā ir pierādīta 24 stundas 2°C - 8°C temperatūrā vai 4 stundas 25°C temperatūrā. Laiks, kas pagājis no izšķīdināšanas līdz ievadīšanai, nedrīkst pārsniegt 24 stundas.
No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jālieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem atbild lietotājs, un tas nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2°C – 8°C temperatūrā.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Informāciju par uzglabāšanas nosacījumiem pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktu.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Kyprolis 10 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai I klases stikla 10 ml flakons ar fluorpolimēra laminētu elastomēra aizbāzni un alumīnija pārklāju ar noņemamu gaiši zilu plastmasas vāciņu.
Kyprolis 30 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai I klases stikla 30 ml flakons ar fluorpolimēra laminētu elastomēra aizbāzni un alumīnija pārklāju ar noņemamu oranžu plastmasas vāciņu.
Kyprolis 60 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai I klases stikla 50 ml flakons ar fluorpolimēra laminētu elastomēra aizbāzni un alumīnija pārklāju ar noņemamu purpura krāsas plastmasas vāciņu.
Iepakojumā viens flakons.
26

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Izšķīdināšana un sagatavošana intravenozai ievadīšanai
Kyprolis flakoni nesatur pretmikrobu konservantus un ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai. Jāievēro atbilstoša aseptikas tehnika.
Sagatavotais šķīdums satur karfilzomibu 2 mg/ml koncentrācijā. Pirms izšķīdināšanas izlasiet visu sagatavošanas instrukciju.
1. Izņemiet flakonu no ledusskapja tieši pirms lietošanas.
2. Aprēķiniet devu (mg/m2) un nepieciešamo Kyprolis flakonu skaitu, izmantojot sākotnējo pacienta ĶVL. Pacientiem ar ĶVL, kas lielāks nekā 2,2 m2, jāsaņem deva, pamatojoties uz 2,2 m2 ĶVL. Devas pielāgošanu nav nepieciešams veikt svara izmaiņām ≤ 20%.
3. Izmantojiet tikai 21. izmēra vai lielāka izmēra adatu (adatu ar 0,8 mm vai mazāku ārējo diametru), lai aseptiski izšķīdinātu katra flakona saturu, lēni injicējot 5 ml (10 mg flakonam), 15 ml (30 mg flakonam) vai 29 ml (60 mg flakonam) sterila ūdens injekcijām caur aizbāzni, virzot šķīdumu uz FLAKONA IEKŠĒJO SIENIŅU, lai samazinātu putošanos.
4. Maigi virpiniet un/vai lēni apgāziet flakonu aptuveni 1 minūti vai līdz pilnīgai izšķīšanai. NEKRATIET. Ja parādās putošanās, ļaujiet šķīdumam nostāvēties flakonā, līdz putošanās norimst (aptuveni 5 minūtes) un šķīdums ir dzidrs.
5. Pirms ievadīšanas vizuāli pārbaudiet, vai šķīdumā nav vielas daļiņu un vai nav krāsas izmaiņu. Izšķīdinātajām zālēm jābūt dzidram, bezkrāsainam līdz viegli dzeltenam šķīdumam, un to nedrīkst ievadīt, ja novēro krāsas izmaiņas vai vielas daļiņas.
6. Iznīciniet jebkādu neizlietoto šķīduma daudzumu, kas palicis flakonā.
7. Kyprolis var ievadīt tieši intravenozas infūzijas veidā vai pēc izvēles ievadīt intravenozā maisā. Neievadīt kā intravenozu trieciendevu vai bolus injekciju.
8. Ievadot intravenozā maisā, izmantojiet tikai 21. izmēra vai lielāka izmēra adatu (adatu ar 0,8 mm vai mazāku ārējo diametru), lai paņemtu aprēķināto devu no flakona, un atšķaidiet 50 ml vai 100 ml intravenozā maisā, kas satur 5% glikozes šķīdumu injekcijām.
Iznīcināšana
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)
EU/1/15/1060/002 EU/1/15/1060/003 EU/1/15/1060/001
27

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2015. gada 19. novembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācijai par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
28

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
29

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nīderlande
Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company Pottery Road Dun Laoghaire Co Dublin Īrija
Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Beļģija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
30

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
31

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
32

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kyprolis 10 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai carfilzomib
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katrs flakons satur 10 mg karfilzomiba. Pēc atšķaidīšanas 1 ml šķīduma satur 2 mg karfilzomiba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: betadeksa sulfobutilētera nātrija sāls, bezūdens citronskābe (E330), nātrija hidroksīds. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai. 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai. Tikai vienreizējai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
33

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Izmest neizlietoto daudzumu saskaņā ar vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Amgen Europe B.V. Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/15/1060/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC SN NN
34

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kyprolis 10 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai carfilzomib i.v. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 10 mg 6. CITA
35

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kyprolis 30 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai carfilzomib
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katrs flakons satur 30 mg karfilzomiba. Pēc atšķaidīšanas 1 ml šķīduma satur 2 mg karfilzomiba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: betadeksa sulfobutilētera nātrija sāls, bezūdens citronskābe (E330), nātrija hidroksīds. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai. 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai. Tikai vienreizējai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
36

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Izmest neizlietoto daudzumu saskaņā ar vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Amgen Europe B.V. Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/15/1060/003
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC SN NN
37

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kyprolis 30 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai carfilzomib
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katrs flakons satur 30 mg karfilzomiba. Pēc atšķaidīšanas 1 ml šķīduma satur 2 mg karfilzomiba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Betadeksa sulfobutilētera nātrija sāls, bezūdens citronskābe (E330), nātrija hidroksīds.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai. Tikai vienreizējai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
38

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI
IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS Izmest neizlietoto daudzumu saskaņā ar vietējām prasībām. 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Amgen Europe B.V. Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/15/1060/003 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
39

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kyprolis 60 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai carfilzomib
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katrs flakons satur 60 mg karfilzomiba. Pēc atšķaidīšanas 1 ml šķīduma satur 2 mg karfilzomiba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: betadeksa sulfobutilētera nātrija sāls, bezūdens citronskābe (E330), nātrija hidroksīds. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai. 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai. Tikai vienreizējai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
40

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Izmest neizlietoto daudzumu saskaņā ar vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Amgen Europe B.V. Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/15/1060/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC SN NN
41

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kyprolis 60 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai carfilzomib
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katrs flakons satur 60 mg karfilzomiba. Pēc atšķaidīšanas 1 ml šķīduma satur 2 mg karfilzomiba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Betadeksa sulfobutilētera nātrija sāls, bezūdens citronskābe (E330), nātrija hidroksīds.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai. Tikai vienreizējai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
42

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI
IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS Izmest neizlietoto daudzumu saskaņā ar vietējām prasībām. 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Amgen Europe B.V. Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/15/1060/001 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
43

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
44

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Kyprolis 10 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai Kyprolis 30 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai Kyprolis 60 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai
carfilzomib
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar savu ārstu vai medmāsu. Tas attiecas
arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Kyprolis un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Kyprolis lietošanas 3. Kā lietot Kyprolis 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Kyprolis 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Kyprolis un kādam nolūkam to lieto
Kyprolis ir zāles, kas satur aktīvo vielu karfilzomibu.
Karfilzomibs darbojas, bloķējot proteasomas. Proteasomas ir sistēma šūnas iekšienē, kas sadala olbaltumvielas, ja tās ir bojātas vai vairs nav vajadzīgas. Nepieļaujot olbaltumvielu sadalīšanos vēža šūnās, kas biežāk satur vairāk patoloģisku olbaltumvielu, Kyprolis izraisa vēža šūnu bojāeju.
Kyprolis lieto pieaugušu pacientu ar multiplo mielomu ārstēšanai, kuri saņēmuši vismaz vienu iepriekšēju šīs slimības ārstēšanu. Multiplā mieloma ir plazmas šūnu (balto asins šūnu veids) vēzis.
Kyprolis Jums tiks dots kopā ar lenalidomīdu un deksametazonu vai tikai ar deksametazonu. Lenalidomīds un deksametazons ir citas zāles multiplās mielomas ārstēšanai.
2. Kas Jums jāzina pirms Kyprolis lietošanas
Ārsts Jūs izmeklēs un pārskatīs visu Jūsu medicīnisko vēsturi. Ārstēšanas laikā Jūs rūpīgi uzraudzīs. Pirms ārstēšanas ar Kyprolis uzsākšanas un ārstēšanas laikā, Jums veiks asins analīzes. Tas tiek darīts, lai pārbaudītu, vai Jums ir pietiekoši daudz asins šūnu un vai Jūsu aknas un nieres pienācīgi strādā. Ārsts vai medmāsa pārbaudīs, vai Jūs saņemat pietiekoši daudz šķidruma.
Jums jāizlasa visu to zāļu lietošanas instrukcijas, kuras Jūs saņemat kombinācijā ar Kyprolis, lai Jūs saprastu ar šīm zālēm saistīto informāciju.
Nelietojiet Kyprolis šādos gadījumos:
ja Jums ir alerģija pret karfilzomibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
45

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pastāstiet savam ārstam vai medmāsai pirms Kyprolis lietošanas, ja Jums ir kāds no zemāk uzskaitītajiem stāvokļiem. Jums var būt nepieciešamas papildu analīzes, lai pārbaudītu, vai Jūsu sirds, nieres un aknas strādā pietiekami labi.
 Sirds darbības traucējumi, ieskaitot agrāk bijušas sāpes krūtīs (stenokardija), sirdslēkmi, neregulāru sirdsdarbību, augstu asinsspiedienu vai, ja Jūs jebkad esat saņēmis sirds zāles.
 Elpošanas sistēmas traucējumi, ieskaitot agrāk bijušu elpas trūkumu miera stāvoklī vai slodzes laikā (aizdusa).
 Nieru darbības traucējumi, ieskaitot nieru mazspēju vai, ja Jūs jebkad esat saņēmis dialīzi.  Aknu darbības traucējumi, ieskaitot agrāk bijušu hepatītu, taukainās aknas vai, ja Jums jebkad
teikts, ka Jūsu aknas nestrādā pietiekami labi.  Neparasta asiņošana, ieskaitot vieglu zilumu veidošanos, asiņošanu no tāda ievainojuma kā
iegriezums, kas nepārstāj asiņot ilgāk nekā paredzams, vai iekšēja asiņošana, piemēram, asiņu atkrēpošana, asiņu atvemšana, tumši, darvai līdzīgi izkārnījumi, vai spilgti sarkanas asinis izkārnījumos; vai asiņošana smadzenēs, kas izraisa pēkšņu nejutīgumu vai paralīzi vienā sejas pusē, kājās vai rokās, pēkšņas stipras galvassāpes vai redzes traucējumus, vai runāšanas vai rīšanas grūtības. Tas var liecināt, ka Jums ir mazs trombocītu (šūnu, kas palīdz asinīm sarecēt) skaits.  Anamnēzē asiņu recekļi vēnās.  Sāpes vai pietūkums kājā vai rokā (kas var būt simptoms asiņu recekļiem kāju vai roku dziļajās vēnās), sāpes krūtīs vai elpas trūkums (kas var būt simptoms asiņu recekļiem plaušās).  Kāda cita nopietna slimība, kuras dēļ Jūs tikāt hospitalizēts vai saņēmāt jebkādas zāles.
Stāvokļi, kuriem jāpievērš uzmanība
Lietojot Kyprolis, Jums jāpievērš uzmanība noteiktiem simptomiem, lai samazinātu jebkādu traucējumu risku. Kyprolis var pasliktināt dažus stāvokļus vai izraisīt tādas nopietnas blakusparādības, kas var būt letālas, tādas kā sirds darbības traucējumi, elpošanas traucējumi, nieru darbības traucējumi, audzēja sabrukšanas sindroms (dzīvībai bīstams stāvoklis, kas rodas, kad vēža šūnas sabrūk un to saturs nonāk asinsritē), reakcijas uz Kyprolis infūziju, neparasti zilumi vai asiņošana (ieskaitot iekšēju asiņošanu), asiņu recekļi vēnās, aknu darbības traucējumi, noteiktas izmaiņas asinīs vai neiroloģisks stāvoklis, kas pazīstams kā AMES. Skatīt “Stāvokļi, kuriem jāpievērš uzmanība” 4. punktā.
Citas zāles un Kyprolis
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz zālēm, kuras var iegādāties bez receptes, piemēram, vitamīni vai augu valsts līdzekļi.
Pastāstiet savam ārstam vai medmāsai, ja Jūs lietojat zāles, lai izsargātos no grūtniecības, piemēram, perorālie kontracepcijas līdzekļi vai citi hormonālie kontracepcijas līdzekļi, jo tie var būt nepiemēroti lietošanai kopā ar Kyprolis.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietēm, kuras lieto Kyprolis
Nelietojiet Kyprolis, ja Jūs esat grūtniece, domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību. Ārstēšana ar Kyprolis nav izvērtēta grūtniecēm. Kamēr saņemat Kyprolis un 30 dienas pēc ārstēšanas beigām, Jums jālieto piemērota kontracepcijas metode, lai nodrošinātu, ka Jums neiestāsies grūtniecība. Jums jākonsultējas ar savu ārstu vai medmāsu par piemērotām kontracepcijas metodēm.
Ja Jums iestājas grūtniecība Kyprolis lietošanas laikā, nekavējoties informējiet savu ārstu vai medmāsu.
46

Nelietojiet Kyprolis, ja Jūs barojat bērnu ar krūti. Nav zināms, vai Kyprolis izdalās krūts pienā cilvēkiem.
Paredzams, ka lenalidomīds būs kaitīgs nedzimušam bērnam. Tā kā Kyprolis lieto kombinācijā ar lenalidomīdu, Jums jāievēro Grūtniecības nepieļaušanas programmas prasības (informāciju par izvairīšanos no grūtniecības skatiet lenalidomīda lietošanas instrukcijā un konsultējieties ar savu ārstu, farmaceitu vai medmāsu).
Vīriešiem, kuri lieto Kyprolis
Kamēr lietojat Kyprolis un 90 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas, Jums jāizmanto prezervatīvs, pat ja Jūsu partnere ir grūtniece.
Ja Jūsu partnerei iestājas grūtniecība, kamēr lietojat Kyprolis vai 90 dienu laikā pēc ārstēšanas beigām, nekavējoties paziņojiet par to savam ārstam vai medmāsai.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Ārstēšanas laikā ar Kyprolis Jums var būt vājums, reibonis, ģībonis un/vai asinsspiediena pazemināšanās. Tas var traucēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Nevadiet automašīnu vai neapkalpojiet mehānismus, ja Jums ir šie simptomi.
Kyprolis satur nātriju
Šīs zāles satur 0,3 mmol nātrija (7 mg nātrija) pagatavotā šķīduma mililitrā. Tas jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.
3. Kā lietot Kyprolis
Kyprolis Jums ievadīs ārsts vai medmāsa. Devu aprēķinās, pamatojoties uz Jūsu augumu un svaru (ķermeņa virsmas laukums). Jūsu ārsts vai medmāsa noteiks Kyprolis devu, ko Jūs saņemsiet.
Kyprolis Jums ievadīs infūzijas veidā vēnā. Infūzija var ilgt līdz 30 minūtēm. Kyprolis ievada 2 dienas pēc kārtas, katru nedēļu, 3 nedēļas, kam sekos viena nedēļa bez ārstēšanas.
Katrs 28 dienu periods ir viens ārstēšanas cikls. Tas nozīmē, ka Kyprolis Jums tiks dots katra 28 dienu cikla 1., 2., 8., 9., 15. un 16. dienā. Ja Jūs ārstē ar Kyprolis kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonu, sākot no 13. cikla uz priekšu, katra cikla 8. un 9. dienā devas netiks dotas.
Lielākā daļa pacientu saņems ārstēšanu tik ilgi, kamēr viņu slimība uzlabojas vai paliek stabila. Tomēr ārstēšana ar Kyprolis var tikt arī pārtraukta, ja Jums būs blakusparādības, kuras nevarēs novērst.
Kopā ar Kyprolis Jūs saņemsiet arī lenalidomīdu un deksametazonu vai tikai deksametazonu. Jums var dot arī citas zāles.
Ja esat saņēmis pārāk daudz Kyprolis
Tā kā šīs zāles Jums ievadīs ārsts vai medmāsa, maz ticams, ka Jūs saņemsiet pārāk daudz. Tomēr, ja Jūs saņemsiet pārāk daudz Kyprolis, ārsts kontrolēs, vai Jums nav blakusparādību.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai medmāsai.
47

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Stāvokļi, kuriem jāpievērš uzmanība
Dažas blakusparādības var būt nopietnas. Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jūs pamanāt kādu no šiem simptomiem:
 sāpes krūtīs, elpas trūkums vai pēdu pietūkums, kas var būt sirdsdarbības traucējumu simptomi;  apgrūtināta elpošana, ieskaitot elpas trūkumu miera stāvoklī vai pie aktivitātes, vai klepu
(aizdusa), strauja elpošana, sajūta, ka nevarat ieelpot pietiekami daudz gaisa, sēkšana vai klepus, kas var būt plaušu toksicitātes pazīmes;  ļoti augsts asinsspiediens, stipras sāpes krūtīs, stipras galvassāpes, apjukums, neskaidra redze, slikta dūša un vemšana vai izteikta trauksme, kas var būt tāda stāvokļa kā hipertensīvā krīze pazīmes;  elpas trūkums ikdienas aktivitāšu laikā vai miera stāvoklī, neregulāri sirdspuksti, straujš pulss, nogurums, reibonis un ģīboņa lēkmes, kas var būt tāda stāvokļa kā plaušu hipertensija pazīmes;  pietūkušas potītes, pēdas vai plaukstas, ēstgribas zudums, mazāka urīna izdalīšanās vai novirzes asins analīžu rezultātos, kas var būt nieru darbības traucējumu vai nieru mazspējas simptomi;  blakusparādība, ko sauc par audzēja sabrukšanas sindromu, kuru var izraisīt ātra audzēja šūnu sadalīšanās un kas var izraisīt neregulāru sirdsdarbību, nieru mazspēju vai novirzes asins analīžu rezultātos;  drudzis, drebuļi vai trīce, locītavu sāpes, muskuļu sāpes, sejas piesarkums vai pietūkums, vājums, elpas trūkums, zems asinsspiediens, ģībonis, spiedoša sajūta krūtīs vai sāpes krūtīs var rasties kā reakcija uz infūziju;  neparasta zilumu veidošanās vai asiņošana, piemēram, iegriezums, kas nepārstāj asiņot ilgāk nekā parasti, vai tāda iekšēja asiņošana kā asiņu atkrēpošana, asiņu atvemšana, tumši, darvai līdzīgi izkārnījumi; vai spilgti sarkanas asinis izkārnījumos; vai asiņošana smadzenēs, kas izraisa pēkšņu nejutīgumu vai paralīzi vienā sejas pusē, kājās vai rokās, pēkšņas stipras galvassāpes vai redzes vai rīšanas traucējumus;  sāpes vai pietūkums kājā vai rokā (kas var būt simptoms asiņu recekļiem kāju vai roku dziļajās vēnās), sāpes krūtīs vai elpas trūkums (kas var būt simptoms asiņu recekļiem plaušās);  dzeltena ādas un acu krāsa (dzelte), sāpes vai pietūkums vēderā, slikta dūša vai vemšana, kas var būt aknu darbības traucējumu, tai skaitā aknu mazspējas, simptomi;  asiņošana, zilumu veidošanās, vājums, apjukums, drudzis, slikta dūša, vemšana, caureja un akūta nieru mazspēja, kas var būt asins slimības, zināmas kā trombotiskā mikroangiopātija, pazīmes;  galvassāpes, apjukums, krampji (lēkmes), redzes zudums un augsts asinsspiediens (hipertensija), kas var būt tāda neiroloģiska stāvokļa simptoms, kas zināms kā atgriezeniskas mugurējas encefalopātijas sindroms (AMES).
Citas iespējamās blakusparādības
Ļoti biežas blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  nopietna plaušu infekcija (pneimonija);  elpošanas ceļu infekcija (elpceļu infekcija);  mazs trombocītu skaits, kas var izraisīt vieglu zilumu veidošanos vai asiņošanu
(trombocitopēnija);  mazs balto asins šūnu skaits, kas var samazināt Jūsu organisma spēju cīnīties ar infekciju un var
būt saistīts ar drudzi;  mazs sarkano asins šūnu skaits (anēmija), kas var izraisīt nogurumu un nespēku;  izmaiņas asins analīzēs (pazemināts kālija līmenis asinīs, paaugstināts cukura un/vai kreatinīna
līmenis asinīs);  samazināta ēstgriba;  grūtības aizmigt (bezmiegs);
48

 galvassāpes;  nejutīgums, tirpšana vai samazināta jutība plaukstās un/vai pēdās;  reibonis;  augsts asinsspiediens (hipertensija);  elpas trūkums;  klepus;  caureja;  slikta dūša;  aizcietējums;  vemšana;  sāpes vēderā;  muguras sāpes;  locītavu sāpes;  sāpes ekstremitātēs, plaukstās un pēdās;  muskuļu spazmas;  drudzis;  drebuļi;  plaukstu, pēdu vai potīšu pietūkums;  vājuma sajūta;  nogurums (nespēks).
Biežas blakusparādības (var skart 1 no 10 cilvēkiem):  infūzijas reakcija;  sirds mazspēja un sirds darbības traucējumi, ieskaitot strauju, stipru vai neregulāru sirdsdarbību;  sirdslēkme;  nieru darbības traucējumi, ieskaitot nieru mazspēju;  asiņu recekļi vēnās (dziļo vēnu tromboze);  karstuma sajūta;  asins receklis plaušās;  šķidrums plaušās;  sēkšana;  nopietna infekcija, ieskaitot infekciju asinīs (sepse);  plaušu infekcija;  aknu darbības traucējumi, ieskaitot aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos asinīs;  gripai līdzīgi simptomi (gripa);  vējbaku vīrusa (Herpes zoster) (jostas roze) reaktivācija, kas var izraisīt ādas izsitumus un
sāpes;  urīnceļu infekcija (infekcija ceļos, pa kuriem plūst urīns);  klepus, kas var ietvert spiedošu sajūtu vai sāpes krūtīs, aizliktu degunu (bronhīts);  iekaisis kakls;  deguna un rīkles iekaisums;  iesnas, aizlikts deguns vai šķavas;  vīrusu infekcija;  kuņģa un zarnu infekcija (gastroenterīts);  asiņošana kuņģī un zarnās;  izmaiņas asins analīzēs (pazemināts nātrija, magnija, olbaltumvielu, kalcija vai fosfātu līmenis,
paaugstināts kalcija, urīnskābes, kālija, bilirubīna vai C reaktīvā proteīna līmenis asinīs);  dehidratācija;  trauksme;  apjukums;  neskaidra redze;  katarakta;  zems asinsspiediens (hipotensija);  deguna asiņošana;
49

 balss izmaiņas vai aizsmakums;  gremošanas traucējumi;  zobu sāpes;  izsitumi;  kaulu sāpes, muskuļu sāpes, sāpes krūtīs;  muskuļu vājums;  sāpoši muskuļi;  niezoša āda;  ādas apsārtums;  pastiprināta svīšana;  sāpes;  sāpes, pietūkums, kairinājums vai nepatīkama sajūta vēnā, vietā, kur Jūs saņēmāt injekciju;  troksnis ausīs (tinnīts);  vispārēja slimības vai diskomforta sajūta.
Retākas blakusparādības (var skart 1 no 100 cilvēkiem):  asiņošana plaušās;  baktēriju, ko sauc par Clostridium difficile, izraisīts resnās zarnas iekaisums;  alerģiska reakcija pret Kyprolis;  vairāku orgānu mazspēja;  samazināta asins plūsma uz sirdi;  asiņošana smadzenēs;  trieka;  apgrūtināta elpošana, ātra elpošana un/vai zilgani pirkstu gali un lūpas (akūts elpošanas distresa
sindroms);  sirds apvalka pietūkums (perikardīts), kura simptomi ietver sāpes aiz krūšu kaula, kas dažkārt
izstaro uz kaklu un pleciem, dažkārt ar drudzi;  šķidruma uzkrāšanās sirds apvalkā (izsvīdums perikardā); simptomi ietver sāpes vai spiedienu
krūtīs un elpas trūkumu;  žults plūsmas no aknām nosprostojums (holestāze), kas var izraisīt niezošu ādu, dzeltenu ādu,
ļoti tumšu urīnu un ļoti gaišus izkārnījumus;  gremošanas sistēmas perforācija;  citomegalovīrusa infekcija.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības pastāstiet to ārstam, farmaceitam vai medmāsai. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Kyprolis
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Kyprolis tiks uzglabāts aptiekā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz flakona un kastītes pēc “Derīgs līdz”/”EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2°C līdz 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
50

Izšķīdinātajām zālēm jābūt dzidram, bezkrāsainam līdz viegli dzeltenam šķīdumam, un to nedrīkst ievadīt, ja novēro krāsas izmaiņas vai vielas daļiņas.
Kyprolis paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Kyprolis satur
- Aktīvā viela ir karfilzomibs. Katrs flakons satur 10 mg, 30 mg vai 60 mg karfilzomiba. Pēc atšķaidīšanas 1 ml šķīduma satur 2 mg karfilzomiba.
- Citas sastāvdaļas ir betadeksa sulfobutilētera nātrija sāls, bezūdens citronskābe (E330) un nātrija hidroksīds (skatīt 2. punktu “Kyprolis satur nātriju”).
Kyprolis ārējais izskats un iepakojums
Kyprolis tiek piegādāts stikla flakonā kā balts vai pelēkbalts pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai, kas tiek sagatavots (izšķīdināts) pirms lietošanas. Pagatavotais šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains vai viegli dzeltens šķīdums.
Katrs iepakojums satur 1 flakonu.
Reģistrācija apliecības īpašnieks un ražotājs Amgen Europe B.V. Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, Nīderlande
Reģistrācija apliecības īpašnieks Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Nīderlande
Ražotājs Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company Pottery Road Dun Laoghaire Co Dublin Īrija
Ražotājs Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Beļģija
51

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien s.a. Amgen n.v. Tel/Tél: +32 (0)2 7752711

Lietuva Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: +370 5 219 7474

България Амджен България ЕООД Тел.: +359 (0)2 424 7440

Luxembourg/Luxemburg s.a. Amgen Belgique/Belgien Tel/Tél: +32 (0)2 7752711

Česká republika Amgen s.r.o. Tel: +420 221 773 500
Danmark Amgen, filial af Amgen AB, Sverige Tlf: +45 39617500

Magyarország Amgen Kft. Tel.: +36 1 35 44 700
Malta Amgen B.V. The Netherlands Tel: +31 (0)76 5732500

Deutschland AMGEN GmbH Tel.: +49 89 1490960

Nederland Amgen B.V. Tel: +31 (0)76 5732500

Eesti Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: +372 586 09553

Norge Amgen AB Tel: +47 23308000

Ελλάδα Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε. Τηλ.: +30 210 3447000

Österreich Amgen GmbH Tel: +43 (0)1 50 217

España Amgen S.A. Tel: +34 93 600 18 60

Polska Amgen Biotechnologia Sp. z o.o. Tel.: +48 22 581 3000

France Amgen S.A.S. Tél: +33 (0)9 69 363 363

Portugal Amgen Biofarmacêutica, Lda. Tel: +351 21 4220606

Hrvatska Amgen d.o.o. Tel: +385 (0)1 562 57 20

România Amgen România SRL Tel: +4021 527 3000

Ireland Amgen Ireland Limited Tel: +353 1 8527400

Slovenija AMGEN zdravila d.o.o. Tel: +386 (0)1 585 1767

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Amgen Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 321 114 49

52

Italia Amgen S.r.l. Tel: +39 02 6241121
Kύπρος C.A. Papaellinas Ltd Τηλ.: +357 22741 741
Latvija Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle Tel: +371 257 25888

Suomi/Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial i Finland Puh/Tel: +358 (0)9 54900500
Sverige Amgen AB Tel: +46 (0)8 6951100
United Kingdom Amgen Limited Tel: +44 (0)1223 420305

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.
Šī instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

53

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem: Norādījumi par Kyprolis pulvera infūziju šķīduma pagatavošanu un sagatavošanu intravenozai ievadīšanai Kyprolis flakoni nesatur pretmikrobu konservantus un ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai. Jāievēro atbilstoša aseptikas tehnika. Sagatavotais šķīdums satur karfilzomibu 2 mg/ml koncentrācijā. Pirms izšķīdināšanas izlasiet visu sagatavošanas instrukciju. 1. Izņemiet flakonu no ledusskapja tieši pirms lietošanas. 2. Aprēķiniet devu (mg/m2) un nepieciešamo Kyprolis flakonu skaitu, izmantojot sākotnējo
pacienta ĶVL. Pacientiem ar ĶVL, kas lielāks nekā 2,2 m2, jāsaņem deva, pamatojoties uz 2,2 m2 ĶVL. Devas pielāgošanu nav nepieciešams veikt svara izmaiņām ≤ 20%. 3. Izmantojiet tikai 21. izmēra vai lielāka izmēra adatu (adatu ar 0,8 mm vai mazāku ārējo diametru), lai aseptiski izšķīdinātu katra flakona saturu, lēni injicējot 5 ml (10 mg flakonam), 15 ml (30 mg flakonam) vai 29 ml (60 mg flakonam) sterila ūdens injekcijām caur aizbāzni, virzot šķīdumu uz FLAKONA IEKŠĒJO SIENIŅU, lai samazinātu putošanos. 4. Maigi virpiniet un/vai lēni apgāziet flakonu aptuveni 1 minūti vai līdz pilnīgai izšķīšanai. NEKRATIET. Ja parādās putošanās, ļaujiet šķīdumam nostāvēties flakonā, līdz putošanās norimst (aptuveni 5 minūtes) un šķīdums ir dzidrs. 5. Pirms ievadīšanas vizuāli pārbaudiet, vai šķīdumā nav vielas daļiņu un vai nav krāsas izmaiņu. Izšķīdinātajām zālēm jābūt dzidram, bezkrāsainam līdz viegli dzeltenam šķīdumam, un to nedrīkst ievadīt, ja novēro krāsas izmaiņas vai vielas daļiņas. 6. Iznīciniet jebkādu neizlietoto šķīduma daudzumu, kas palicis flakonā. 7. Kyprolis var ievadīt tieši intravenozas infūzijas veidā vai pēc izvēles ievadīt intravenozā maisā. Neievadīt kā intravenozu trieciendevu vai bolus injekciju. 8. Ievadot intravenozā maisā, izmantojiet tikai 21. izmēra vai lielāka izmēra adatu (adatu ar 0,8 mm vai mazāku ārējo diametru), lai paņemtu aprēķināto devu no flakona, un atšķaidiet 50 ml vai 100 ml intravenozā maisā, kas satur 5% glikozes šķīdumu injekcijām. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jālieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem atbild lietotājs, un tas nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2°C – 8°C temperatūrā. Iznīcināšana Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
54