Kymriah

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kymriah 1,2 x 106 – 6 x 108 šūnu dispersija infūzijām
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS 2.1. Vispārējs apraksts Kymriah ir imūnšūnu terapija, kas satur tisagenlekleicelu (tisagenlecleucel), autologas T šūnas, kas ģenētiski modificētas ex vivo, izmantojot lentivīrusa vektoru, kas kodē anti-CD19 himērisku antigēnu receptoru (CAR – chimeric antigen receptor). 2.2. Kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs Katrs Kymriah etilēnvinilacetāta (EVA) infūzijas maiss satur tisagenlekleicela šūnu dispersiju ar no sērijas atkarīgu koncentrāciju autologām T šūnām, kuras ir ģenētiski modificētas anti-CD19 himēriskā antigēna receptora ekspresijai (CAR pozitīvas dzīvotspējīgas T šūnas) (skatīt 4.2. apakšpunktu). CAR pozitīvu dzīvotspējīgu T šūnu koncentrācija ir atkarīga no indikācijas un pacienta ķermeņa masas (B šūnu akūtai limfoblastiskai leikozei [ALL]). Šūnu sastāvs un galīgais šūnu skaits ir atšķirīgs starp individuālām pacientu sērijām. Papildus T šūnām klāt var būt NK šūnas. Kvantitatīvā informācija par CAR pozitīvām dzīvotspējīgām T šūnām/ml un kopējo šūnu daudzumu produktā ir norādīta sērijai specifiskā dokumentācijā, kas pievienots Kymriah. 1-3 infūzijas maisi kopā satur 1,2 x 106 līdz 6 x 108 CAR pozitīvas dzīvotspējīgas T šūnas. Palīgviela ar zināmu iedarbību Šīs zāles satur 2,43 mg nātrija mililitrā un 24,3 līdz 121,5 mg nātrija devā. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Dispersija infūzijām. Bezkrāsaina vai gaiši dzeltena dispersija.
2

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Kymriah ir paredzēta, lai ārstētu:  pediatriskus un pieaugušos pacientus vecumā līdz 25 gadiem ar B šūnu akūtu limfoblastisku
leikozi (ALL), kas ir refraktāra, recidivējusi pēc transplantācijas vai tai ir otrs un vēlāks recidīvs;  pieaugušos pacientus ar recidivējošu vai refraktāru difūzu lielo B šūnu limfomu (DLBŠL) pēc diviem vai vairāk sistēmiskas ārstēšanas kursiem.
4.2. Devas un lietošanas veids
Kymriah jāievada kvalificētā ārstniecības iestādē. Ārstēšanu jāuzsāk tāda veselības aprūpes speciālista vadībā un uzraudzībā, kuram ir pieredze hematoloģisku ļaundabīgu audzēju ārstēšanā, un kurš ir apmācīts Kymriah ievadīšanā un pacientu ārstēšanā. Pirms infūzijas jābūt pieejamām vismaz četrām tocilizumaba devām izmantošanai citokīnu atbrīvošanās sindroma gadījumā un neatliekamās palīdzības aprīkojumam.
Kymriah ir paredzēts tikai autologai lietošanai (skatīt 4.4. apakšpunktu). Kymriah ražošana un sērijas izlaide parasti aizņem 3-4 nedēļas.
Devas
Devas pediatriskiem un jauniem pieaugušajiem pacientiem ar B šūnu ALL - Pacientiem, kuru ķermeņa masa ir 50 kg un mazāk: no 0,2 līdz 5,0 x 106 CAR-pozitīvas
dzīvotspējīgas T šūnas/kg ķermeņa masas. - Pacientiem, kuru ķermeņa masa ir lielāka par 50 kg: no 0,1 līdz 2,5 x 108 CAR-pozitīvas
dzīvotspējīgas T šūnas (neatkarīgi no ķermeņa masas).
Devas pieaugušiem pacientiem ar DLBŠL - No 0,6 līdz 6,0 x 108 CAR-pozitīvas dzīvotspējīgas T šūnas (neatkarīgi no ķermeņa masas).
Sagatavošana pirms ārstēšanas (limfocītu skaitu samazinoša ķīmijterapija)
Limfocītu skaitu samazinošu ķīmijterapiju ieteicams lietot pirms Kymriah infūzijas, ja vien leikocītu skaits vienu nedēļu pirms infūzijas nav ≤1000 šūnām/μl.
Kymriah ieteicams ievadīt 2-14 dienas pēc limfocītu skaitu samazinošas ķīmijterapijas pabeigšanas. Kymriah pieejamībai jābūt apstiprinātai pirms limfocītu skaitu samazinošas terapijas shēmas uzsākšanas. Ja starp limfocītu skaitu samazinošu ķīmijterapiju un infūziju ir pagājušas vairāk kā 4 nedēļas, un leikocītu skaits ir >1000 šūnas/μl, tad pirms Kymriah lietošanas pacientam vēlreiz jāsaņem limfocītu skaitu samazinoša ķīmijterapija.
B šūnu ALL Ieteicamā limfocītu skaitu samazinošas ķīmijterapijas shēma ir: - fludarabīns (30 mg/m2 intravenozi katru dienu 4 dienas) un ciklofosfamīds (500 mg/m2
intravenozi katru dienu 2 dienas, sākot ar pirmo fludarabīna devu).
Ja pacientam, lietojot ciklofosfamīdu, iepriekš ir bijis 4. pakāpes hemorāģisks cistīts, vai bijis pret ķīmijterapiju rezistents stāvoklis ar ciklofosfamīdu saturošu ārstēšanas shēmu, kas lietota neilgi pirms limfocītu skaitu samazinošas ķīmijterapijas, tad jāizmanto šāda shēma: - citarabīns (500 mg/m2 intravenozi katru dienu 2 dienas) un etopozīds (150 mg/m2 intravenozi
katru dienu 3 dienas, sākot ar pirmo citarabīna devu).
3

DLBŠL Ieteicamā limfocītu skaitu samazinošas ķīmijterapijas shēma ir: - fludarabīns (25 mg/m2 intravenozi katru dienu 3 dienas) un ciklofosfamīds (250 mg/m2
intravenozi katru dienu 3 dienas, sākot ar pirmo fludarabīna devu).
Ja pacientam, lietojot ciklofosfamīdu, iepriekš ir bijis 4. pakāpes hemorāģisks cistīts, vai bijis pret ķīmijterapiju rezistents stāvoklis ar ciklofosfamīdu saturošu ārstēšanas shēmu, kas lietota neilgi pirms limfocītu skaitu samazinošas ķīmijterapijas, tad jāizmanto šāda shēma: - bendamustīns (90 mg/m2 intravenozi katru dienu 2 dienas).
Limfocītu skaitu samazinošu ķīmijterapiju var neveikt, ja pacienta leikocītu skaits (WBC - white blood cell) ir ≤1,000 šūnas/µl 1 nedēļu pirms Kymriah infūzijas.
Premedikācija Lai samazinātu iespējamas akūtas infūzijas reakcijas, ieteicams pacientiem lietot premedikāciju ar acetaminofēnu/paracetamolu un difenhidramīnu vai citu H1 antihistamīna līdzekli apmēram 30 – 60 minūtes pirms Kymriah infūzijas. Kortikosteroīdus lietot nevajadzētu, izņemot dzīvībai bīstamas ārkārtas situācijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Klīniskais novērtējums pirms infūzijas
Dažām riska pacientu grupām Kymriah terapija ir jāatliek (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Uzraudzība pēc infūzijas - Pacientus jānovēro katru dienu pirmās 10 dienas pēc infūzijas, vai nerodas iespējamā citokīnu
atbrīvošanās sindroma pazīmes un simptomi, neiroloģiski traucējumi un cita toksicitāte. Ārstam jāapsver hospitālizācija pirmās 10 dienas pēc infūzijas vai pirmo citokīnu atbrīvošanās sindroma pazīmju/simptomu un/vai neiroloģisku traucējumu gadījumā. - Pacienta uzraudzībai pēc pirmajām 10 dienām pēc infūzijas jānotiek pēc ārsta ieskatiem. - Pacientiem jādod norādījumi par to, ka vismaz 4 nedēļas pēc infūzijas viņiem ir jāatrodas kvalificētas ārstniecības iestādes tuvumā.
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija B šūnu ALL: oficiāli mijiedarbības pētījumi pediatriskiem pacientiem vecumā līdz 3 gadiem nav veikti. DLBŠL: Kymriah drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Gados vecāki cilvēki B šūnu ALL: Kymriah drošums un efektivitāte šajā populācijā nav pierādīti. DLBŠL: pacientiem vecumā virs 65 gadiem deva nav jāpielāgo.
B hepatīta vīrusa (HBV), C hepatīta vīrusa (HCV) vai cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) seropozitīvi pacienti Pieredzes par Kymriah ražošanu pacientiem ar pozitīvu HBV, HCV vai HIV testu nav. Tādēļ leikoferēzes materiāls Kymriah ražošanai no šiem pacientiem netiks pieņemts.
Lietošanas veids
Kymriah paredzētas tikai intravenozai lietošanai.
Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai ievadīšanas Šīs zāles satur ģenētiski modificētas cilvēka asins šūnas. Tādēļ, rīkojoties ar Kymriah, veselības aprūpes speciālistiem jāievēro atbilstoši piesardzības pasākumi (jālieto cimdi un brilles), lai izvairītos no iespējamas infekcijas slimību pārnešanas.
4

Sagatavošana infūzijai Pirms Kymriah infūzijas jāpārliecinās, vai pacienta identitāte atbilst unikālajai pacienta informācijai, kas norādīta uz infūzijas maisa(-iem).
Kymriah atkausēšanas un infūzijas laikam jābūt koordinētam. Par infūzijas maisa pārbaudi un atkausēšanu lūdzu skatīt 6.6. apakšpunktu. Infūzijas sākuma laiks jāapstiprina iepriekš un jāpielāgo atkausēšanai, lai Kymriah būtu pieejamas infūzijai, kad pacients ir gatavs. Tiklīdz Kymriah ir atkausētas līdz istabas temperatūrai (20°C-25°C), tās ievada infūzijas veidā 30 minūšu laikā, lai saglabātu maksimālu produkta dzīvotspēju, ieskaitot jebkādus pārtraukumus infūzijas laikā.
Lietošanas veids Kymriah jālieto intravenozas infūzijas veidā, izmantojot lateksu nesaturošu intravenozu sistēmu bez leikocītu skaitu samazinoša filtra, ar ātrumu aptuveni 10-20 ml minūtē gravitātes plūsmā. Visam infūzijas maisa(-u) saturam jābūt ievadītam infūzijas veidā. Pirms infūzijas uzsākšanas sistēma ir jāuzpilda ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām, un pēc infūzijas sistēma ar to ir jāizskalo. Kad viss Kymriah tilpums ir ievadīts, infūzijas maiss jāizskalo ar 10 – 30 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām, lai nodrošinātu, ka pacientam tiek ievadītas pēc iespējas vairāk šūnu.
Īpašus norādījumus atkritumu likvidēšanai skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Jāapsver limfocītu skaitu samazinošas ķīmijterapijas kontrindikācijas.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ārstēšanas atlikšanas iemesli
Sakarā ar risku, kas saistīts ar Kymriah terapiju, infūzija jāatliek, ja pacientam ir kāds no minētajiem stāvokļiem. - Neatrisinātas nopietnas nevēlamās blakusparādības (īpaši plaušu, sirds reakcijas vai hipotensija)
no iepriekšējas ķīmijterapijas. - Aktīva nekontrolēta infekcija. - Aktīva transplantāta reakcija pret saimnieku (graft versus host disease - GVHD). - Ievērojama leikozes vai limfomas klīniska pasliktināšanās pēc limfocītu skaitu samazinošas
ķīmijterapijas.
Asins, orgānu, audu un šūnu ziedošana
Pacienti, kas ārstēti ar Kymriah, nedrīkst kļūt par asins, orgānu, audu un šūnu donoriem.
Aktīva centrālās nervu sistēmas (CNS) leikoze vai limfoma
Pieredze par Kymriah lietošanu pacientiem ar aktīvu CNS leikozi un aktīvu CNS limfomu ir ierobežota. Tādēļ Kymriah riska/ieguvuma attiecība šajās populācijās nav noteikta.
5

Citokīnu atbrīvošanās sindroms Pēc Kymriah infūzijas bieži novēro citokīnu atbrīvošanās sindromu, ieskaitot nāvējošas vai dzīvībai bīstamas izpausmes (skatīt 4.8. apakšpunktu). Gandrīz visos gadījumos citokīnu atbrīvošanās sindroms attīstījās 1 – 10 dienu laikā (sākuma laika mediāna 3 dienas) pēc Kymriah infūzijas. Laika mediāna līdz citokīnu atbrīvošanās sindroma izzušanai bija 7. Citokīnu atbrīvošanās sindroma simptomi var būt drudzis, drebuļi, mialģija, artralģija, slikta dūša, vemšana, caureja, svīšana, izsitumi, anoreksija, nogurums, galvassāpes, hipotensija, encefalopātija, aizdusa, tahipnoja un hipoksija. Ir novērotas papildus orgānu sistēmu blakusparādības, tai skaitā pārejoša sirds mazspēja un aritmija, nieru mazspēja, paaugstināts aspartātaminotransferāzes (ASAT) līmenis, paaugstināts alanīnaminotransferāzes (ALAT) līmenis un paaugstināts bilirubīna līmenis. Dažos citokīnu atbrīvošanās sindroma gadījumos ir ziņots par diseminētu intravazālu koagulāciju (DIK) ar zemu fibrinogēna līmeni, kapilāru paaugstinātas caurlaidības sindromu (KCS) un hemofagocītisku limfohistiocitozi/makrofāgu aktivācijas sindromu (HLH/MAS). Pacienti rūpīgi jākontrolē, vai neparādās šo blakusparādību pazīmes vai simptomi, ieskaitot drudzi. Smaga citokīnu atbrīvošanās sindroma attīstības riska faktori bērniem un jauniem pieaugušajiem ar B šūnu ALL ir augsta pirmsinfūzijas audzēja slodze, nekontrolēta vai pieaugoša audzēja slodze pēc limfocītu skaitu samazinošas ķīmijterapijas, aktīva infekcija un agrīns drudža vai citokīnu atbrīvošanās sindroma sākums pēc Kymriah infūzijas. Smaga citokīnu atbrīvošanās sindroma attīstības riska faktori pieaugušiem DLBŠL pacientiem nav zināmi. Visu indikāciju gadījumā ir jānodrošina atbilstoša infekciju profilakse un ārstēšana, kā arī jānodrošina pilnīga visu esošo infekciju izārstēšana. Infekcijas var rasties arī citokīnu atbrīvošanās sindroma laikā un var paaugstināt letālu notikumu risku.
6

Ar Kymriah saistītā citokīnu atbrīvošanās sindroma ārstēšana
Citokīnu atbrīvošanās sindroma ārstēšana pamatojas tikai uz klīnisko ainu un ir saskaņā ar 1. tabulā sniegto citokīnu atbrīvošanās sindroma ārstēšanas algoritmu. Tādu antiIL-6 ārstēšanu kā tocilizumabs lietot vidēji smaga vai smaga ar Kymriah saistīta citokīnu atbrīvošanās sindroma gadījumā, un vismaz 4 tocilizumaba devām jābūt uz vietas un pieejamām lietošanai pirms Kymriah infūzijas. Kortikosteroīdus var ievadīt dzīvībai bīstamās situācijās. Tisagenlekleicels turpina izplatīties un saglabājas pēc tocilizumaba un kortikosteroīdu ievadīšanas. Pacienti ar klīniski nozīmīgiem sirds funkcijas traucējumiem jāārstē atbilstoši neatliekamās palīdzības standartiem, un jāapsver tādi izmeklējumi kā ehokardiogrāfija. Audzēja nekrozes faktora (tumour necrosis factor - TNF) antagonistus nav ieteicams izmantot, lai ārstētu ar Kymriah saistīto citokīnu atbrīvošanās sindromu.

1. tabula. Citokīnu atbrīvošanās sindroma ārstēšanas algoritms

Citokīnu atbrīvošanās sindroma smaguma pakāpe
Prodromālais sindroms: subfebrila temperatūra, nogurums, anoreksija Citokīnu atbrīvošanās sindroms, kura gadījumā ir nepieciešama neliela iejaukšanās – viens vai vairāki šādi simptomi:  febrila temperatūra;  hipoksija;  viegla hipotensija Citokīnu atbrīvošanās sindroms, kura gadījumā ir nepieciešama vidēji spēcīga vai agresīva iejaukšanās viens vai vairāki šādi simptomi:  nestabila hemodinamika,
neskatoties uz intravenozo šķidrumu un vasopresoro līdzekļu lietošanu;  progresējošs respirators distress, tai skaitā plaušu infiltrāti, palielināta nepieciešamība pēc skābekļa, ieskaitot lielas plūsmas skābekļa padevi un/vai nepieciešamību pēc mehāniskas ventilācijas;  strauja klīniskā stāvokļa pasliktināšanās

Ārstēšana
Novērošana klātienē; izslēgt infekciju; ievadīt antibiotikas atbilstoši vietējām vadlīnijām, ja ir neitropēnija; simptomātiska atbalstoša ārstēšana Nozīmē pretdrudža līdzekļus, skābekli, intravenozi šķīdumus un/vai vazopresoros līdzekļus mazās devās pēc nepieciešamības
 Nozīmē lielas devas vai vairākus vazopresoros līdzekļus, skābekli, mākslīgo ventilāciju un/vai citus atbalstošas aprūpes pasākumus pēc nepieciešamības.
 Nozīmē tocilizumabu. - Pacienta ķermeņa masa <30 kg: 12 mg/kg intravenozi 1 stundas laikā - Pacienta ķermeņa masa ≥30 kg: 8 mg/kg intravenozi 1 stundas laikā (maksimālā deva 800 mg)
Ja nav klīniskas uzlabošanās, pēc nepieciešamības atkārtoti lieto tocilizumabu ar vismaz 8 stundu intervālu.
Ja nav atbildes reakcijas uz otru tocilizumaba devu, apsver trešo tocilizumaba devu vai uzsāk alternatīvus pasākumus citokīnu atbrīvošanās sindroma ārstēšanai.

Maksimālais daudzums ir 4 tocilizumaba devas.

 Ja 12 līdz 18 stundu laikā pēc pirmās tocilizumaba devas nav klīniskas uzlabošanās vai ir pasliktināšanās jebkurā laikā, lieto metilprednizolonu 2 mg/kg kā sākotnējo devu, tad 2 mg/kg dienā līdz vairs nav nepieciešami vazopresorie līdzekļi un lielas plūsmas skābekļa padeve, pēc tam – devu pakāpeniski samazina

7

Neiroloģiskas nevēlamas blakusparādības
Lietojot Kymriah, bieži rodas neiroloģiski traucējumi, it īpaši encefalopātija, apjukums vai delīrijs, un tie var būt smagi vai dzīvībai bīstami (skatīt 4.8. apakšpunktu). Citas izpausmes bija krampji, afāzija un runas traucējumi. Lielākā daļa neiroloģisko traucējumu parādījās 8 nedēļu laikā pēc Kymriah infūzijas un bija pārejošas. Laika mediāna līdz neiroloģisko traucējumu sākumam bija 7 dienas B-šūnu ALL un DLBŠL. Laika mediāna līdz traucējumu izzušanai bija 7 dienas B-šūnu ALL un 12 dienas DLBŠL. Neiroloģiskie traucējumi var būt vienlaicīgi ar citokīnu atbrīvošanās sindromu, pēc citokīnu atbrīvošanās sindroma izzušanas vai bez citokīnu atbrīvošanās sindroma.
Pacienti jānovēro, vai neparādās neiroloģiski traucējumi. Neiroloģisku traucējumu gadījumā pacientiem jāveic diagnostiskie pasākumi un jāārstē, ņemot vērā pamatā esošo patofizioloģisko mehānismu un atbilstoši vietējai standarta aprūpei.
Infekcijas un febrila neitropēnija
Pacientiem ar aktīvu nekontrolētu infekciju nedrīkst uzsākt ārstēšanu ar Kymriah, kamēr infekcija nav izārstēta. Pirms Kymriah infūzijas infekcijas profilaksei jābūt atbilstošai standarta vadlīnijām, pamatojoties uz iepriekšējās imūnsupresijas pakāpi.
Pēc Kymriah infūzijas pacientiem bieži radās nopietnas infekcijas, ieskaitot dzīvībai bīstamas un letālas infekcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jākontrolē, vai nerodas infekcijas pazīmes un simptomi, un atbilstoši jāārstē. Ja nepieciešams, profilaktiski jānozīmē antibiotikas, un pirms ārstēšanas ar Kymriah un tās laikā jāveic uzraudzības pārbaudes. Ir zināms, ka infekcijas sarežģī vienlaicīgi noritošā citokīnu atbrīvošanās sindroma gaitu un ārstēšanu.
Pēc Kymriah infūzijas pacientiem bieži novēroja febrilu neitropēniju, un tā var noritēt vienlaicīgi ar citokīnu atbrīvošanās sindromu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja rodas febrila neitropēnija, jāizvērtē iespējama infekcija un tā atbilstoši jāārstē ar plaša spektra antibiotikām, šķidrumiem un citu atbalsta terapiju atbilstoši medicīniskām indikācijām.
Pacientiem, kuri sasniedz pilnīgu remisiju pēc Kymriah, zems imūnglobulīna līmenis var paaugstināt infekciju risku. Jāpievērš uzmanība infekcijas pazīmēm un simptomiem atbilstoši vecumam un attiecīgām standarta vadlīnijām.
Ilgstošas citopēnijas
Citopēnijas var saglabāties vairākas nedēļas pēc Kymriah infūzijas, tās jāārstē saskaņā ar standarta vadlīnijām. Lielākā daļa pacientu, kuriem 28. dienā pēc Kymriah terapijas bija citopēnijas, trīs mēnešu laikā pēc ārstēšanas tās mazinājās līdz 2. vai zemākai pakāpei. Ilgstoša neitropēnija bija saistīta ar paaugstinātu infekcijas risku. Mieloīdo šūnu augšanas faktori, galvenokārt granulocītu makrofāgu koloniju stimulējošais faktors (GM-CSF - granulocyte macrophage-colony stimulating factor) var pasliktināt citokīnu atbrīvošanās sindroma simptomus, un tie nav ieteicami pirmajās 3 nedēļās pēc Kymriah infūzijas vai līdz brīdim, kamēr izzūd citokīnu atbrīvošanās sindroms.
Sekundāri ļaundabīgi audzēji
Pacientiem, kuri ārstēti ar Kymriah, var attīstīties sekundāri ļaundabīgi audzēji vai vēža recidīvs. Viņi jākontrolē visu dzīvi, vai nerodas sekundāri ļaundabīgi audzēji. Ja rodas sekundārs ļaundabīgs audzējs, jāsazinās ar kompāniju, lai saņemtu norādījumus par pacienta paraugu paņemšanu testēšanai.
8

Hipogammaglobulinēmija
Hipogammaglobulinēmija un agammaglobulinēmija var rasties pacientiem ar pilnīgu remisiju pēc Kymriah infūzijas. Pēc ārstēšanas ar Kymriah ir jākontrolē imūnglobulīna līmenis. Pacientiem ar zemu imūnglobulīna līmeni jāveic tādi preventīvie pasākumi kā piesardzības pasākumi pret infekciju, antibiotiku profilaktiska lietošana un imūnglobulīna aizstājterapija atbilstoši vecumam un standarta vadlīnijām.
Dzīvās vakcīnas
Imunizācijas drošums ar dzīvus vīrusus saturošām vakcīnām ārstēšanas ar Kymriah laikā un pēc tās nav pētīts. Vakcinācija ar dzīvu vīrusu vakcīnām nav ieteicama vismaz 6 nedēļas pirms limfocītu skaitu samazinošas ķīmijterapijas, ārstēšanas laikā ar Kymriah un līdz imūnās funkcijas atjaunošanai pēc ārstēšanas ar Kymriah (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Audzēja sabrukšanas sindroms (ASS)
Dažkārt novērots ASS, kas var būt smags. Lai samazinātu ASS risku, pacientiem ar paaugstinātu urīnskābes līmeni vai augstu audzēja slodzi pirms Kymriah infūzijas jāsaņem allopurinols vai alternatīva profilakse. Jākontrolē ASS pazīmes un simptomi, un traucējumi jāārstē saskaņā ar standarta vadlīnijām.
Vienlaicīga slimība
Pacientus ar aktīvu CNS traucējumu anamnēzē vai nieru, aknu, plaušu vai sirds funkcijas traucējumiem pētījumos neiekļāva. Šos pacientus vairāk var ietekmēt turpmāk aprakstīto nevēlamo blakusparādību sekas, un viņiem jāpievērš īpaša uzmanība.
Iepriekšēja kaulu smadzeņu transplantācija
Pacientiem nav ieteicams saņemt Kymriah 4 mēnešu laikā pēc alogēnas cilmes šūnu transplantācijas (CŠT), jo pastāv risks, ka Kymriah pasliktinās GVHD. Leikoferēze Kymriah ražošanai jāveic vismaz 12 nedēļas pēc alogēnas CŠT.
HBV reaktivācija
Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar zālēm pret B šūnām, var rasties HBV reaktivācija, dažos gadījumos izraisot fulminantu hepatītu, aknu mazspēju un nāvi.
Pagaidām nav pieredzes par Kymriah ražošanu pacientiem ar pozitīvu HBV, HCV un HIV testu.
Pirms šūnu savākšanas ražošanai ir jāveic HBV, HCV un HIV skrīnings saskaņā ar klīniskajām vadlīnijām.
Iepriekšēja terapija ar anti-CD19
Pieredze par Kymriah lietošanu pacientiem, kuriem iepriekš saņēmuši pret CD19 vērsta terapiju, ir ierobežota. Kymriah nav ieteicams, ja pacientam pēc iepriekšējas anti-CD19 terapijas ir CD19 negatīvas leikozes recidīvs.
Ietekme uz seroloģiskām analīzēm
Sakarā ar īsiem identiskas ģenētiskas informācijas fragmentiem starp lentivīrusa vektoru, kuru izmanto, lai pagatavotu Kymriah, un HIV, daži komerciālie HIV nukleīnskābju testi (NAT) var uzrādīt kļūdaini pozitīvus rezultātus.
9

Nātrija un kālija saturs
Šīs zāles satur no 24,3 līdz 121,5 mg nātrija devā, kas ir līdzvērtīgi 1 – 6% no PVO ieteiktās maksimālās 2 g nātrija devas pieaugušajiem.
Zāles satur kāliju mazāk par 1 mmol (39 mg) katrā devā, - būtībā tās ir “kāliju nesaturošas”.
Dekstrāna 40 un dimetilsulfoksīda (DMSO) saturs
Šīs zāles satur 10 mg dekstrāna 40 un 82,5 mg dimetilsulfoksīda (DMSO) mililitrā. Ir zināms, ka katra no šīm palīgvielām var izraisīt anafilaktisku reakciju, ja tās lietotas parenterāli. Pacienti, kuri iepriekš nav bijuši pakļauti dekstrāna un DMSO ietekmei, infūzijas pirmo minūšu laikā rūpīgi jānovēro.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Farmakokinētiskās un farmakodinamiskās zāļu mijiedarbības pētījumi ar tisagenlekleicelu nav veikti. Oficiāli pētījumi par vienlaicīgu T šūnu funkciju inhibējošu zāļu lietošanu nav veikti. Mazu devu steroīdu lietošana atbilstoši citokīnu atbrīvošanās sindroma ārstēšanas algoritmam neietekmē CART šūnu izplatīšanos un noturību. Vienlaicīga T šūnu stimulējošu līdzekļu lietošana nav pētīta un ietekme nav zināma.
Dzīvās vakcīnas
Imunizācijas ar dzīvām vakcīnām drošums Kymriah terapijas laikā vai pēc tās nav pētīts. Vakcinācija ar dzīvo vīrusu vakcīnām nav ieteicama vismaz 6 nedēļas pirms limfocītu skaitu samazinošas ķīmijterapijas, Kymriah terapijas laikā un līdz imūnās sistēmas funkcijas atjaunošanai pēc ārstēšanas ar Kymriah.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Pirms ārstēšanas ar Kymriah uzsākšanas ir jāpārbauda, vai reproduktīva vecuma sievietēm nav grūtniecības.
Informāciju par efektīvas kontracepcijas nepieciešamību pacientiem, kuri saņem limfocītu skaitu samazinošu terapiju, skatīt limfocītu skaitu samazinošas ķīmijterapijas zāļu aprakstā.
Dati par iedarbību nav pietiekoši, lai sniegtu ieteikumus par kontracepcijas ilgumu pēc Kymriah terapijas.
Grūtniecība
Dati par Kymriah lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Kymriah pētījumi ar dzīvniekiem, lai izvērtētu, vai tās var kaitēt auglim, lietojot grūtniecības laikā, nav veikti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav zināms, vai Kymriah var tikt pārnests auglim caur placentu un vai tas var izraisīt toksicitāti auglim, tajā skaitā B-šūnu limfocitopēniju. Kymriah grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams.
Grūtnieces jāinformē par iespējamo risku auglim. Grūtniecības iespēja pēc Kymriah terapijas jāapspriež ar ārstējošo ārstu. Grūtniecēm, kuras saņēmušas Kymriah, var būt hipogammaglobulinēmija. Jaundzimušajiem, kuri dzimuši ar Kymriah ārstētām mātēm, jānosaka imūnglobulīna līmenis.
10

Barošana ar krūti
Nav zināms, vai Kymriah šūnas izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku ar krūti barotiem bērniem/zīdaiņiem. Sievietes, kuras baro bērnu ar krūti, jāinformē par iespējamo risku ar krūti barotam zīdainim.
Bērna barošana ar krūti pēc saņemtās ārstēšanas ar Kymriah jāapspriež ar ārstējošo ārstu.
Fertilitāte
Datu par Kymriah ietekmi uz fertilitāti nav. Kymriah ietekme uz vīriešu vai sieviešu fertilitāti pētījumos ar dzīvniekiem nav vērtēta.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Kymriah būtiski ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Ņemot vērā neiroloģisku traucējumu, tai skaitā apziņas traucējumu vai krampju, iespējamību, pacientiem, kuri saņem Kymriah, 8 nedēļu laikā pēc infūzijas ir pazeminātas vai izmainītas apziņas vai koordinācijas risks.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
B šūnu ALL Visbiežākās nehematoloģiskās blakusparādības bija citokīnu atbrīvošanās sindroms (77%), infekcijas (65%), hipogammaglobulinēmija (47%), drudzis (40%) un samazināta ēstgriba (39%).
3. un 4. pakāpes blakusparādības ziņotas 88% pacientu. Visbiežākā 3. un 4. pakāpes nehematoloģiskā blakusparādība bija citokīnu atbrīvošanās sindroms (47%).
Visbiežākās 3. un 4. pakāpes hematoloģiskās laboratorijas analīžu patoloģijas bija samazināts leikocītu skaits (99%), samazināts neitrofilo leikocītu skaits (95%), samazināts limfocītu skaits (95%), samazināts trombocītu skaits (77%) un samazināts hemoglobīna līmenis (53%).
3. un 4. pakāpes blakusparādības biežāk tika novērotas pirmajās 8 nedēļās pēc infūzijas (83% pacientu), salīdzinot ar periodu vēlāk par 8 nedēļām pēc infūzijas (46% pacientu).
DLBŠL Šajā punktā aprakstītās blakusparādības tika noteiktas 111 pacientiem, kuri saņēma Kymriah infūzijas vienā globālā daudzcentru, starptautiskā pētījumā, t.i., pašreizējā galvenajā klīniskajā pētījumā CCTL019C2201.
Biežākās nehematoloģiskās blakusparādības bija citokīnu atbrīvošanās sindroms (58%), infekcijas (54%), drudzis (35%), caureja (32%), slikta dūša (29%), hipotensija (26%) un nogurums (26%).
3. un 4. pakāpes blakusparādības tika ziņotas 89% pacientu. Biežākās 3. un 4. pakāpes nehematoloģiskās blakusparādības bija infekcijas (32%) un citokīnu atbrīvošanās sindroms (22%).
Biežākās (>25%) 3. un 4. pakāpes hematoloģiskās laboratorijas analīžu novirzes bija samazināts limfocītu skaits (95%), samazināts neitrofilo leikocītu skaits (81%), samazināts leikocītu skaits (77%), pazemināts hemoglobīna līmenis (59%) un samazināts trombocītu skaits (55%).
3. un 4. pakāpes blakusparādības biežāk tika novērotas pirmajās 8 nedēļās pēc infūzijas (85%), salīdzinot ar periodu vēlāk par 8 nedēļām pēc infūzijas (49%).
11

Zāļu nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Šajā punktā atklātās blakusparādības bija atklātas 75 un 111 pacientiem daudzcentru galvenajos klīniskajos pētījumos (CCTL019B2202 un CCTL019C2201). Zāļu nevēlamās blakusparādības no šiem klīniskajiem pētījumiem (2. tabula) ir uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai. Katrā orgānu sistēmas klasē zāļu nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc biežuma, sākot ar biežākajām, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā zāļu nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

2. tabula. Klīniskajos pētījumos novērotās zāļu blakusparādības

Zāļu blakusparādības (MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija) Infekcijas un infestācijasa)
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztura traucējumi
Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi

Pētījumi B2202 (N=75) + C2201 (N=111)

Ļoti bieži (≥1/10)

Bieži (≥1/100 līdz <1/10)

Infekcijas – neprecizēts izraisītājs Vīrusu infekcijas Baktēriju infekcijas Sēnīšu infekcijas Febrila neitropēnija Leikopēnija Limfopēnija Anēmija Trombocitopēnija Citokīnu atbrīvošanās sindroms Hipogammaglobulinēmijab) Samazināta ēstgriba Hipokaliēmija Hipofosfatēmija Hipokalcēmija Hipomagnēmija Hipoalbuminēmija Hiperurikēmija Hiperglikēmija Delīrijsc) Trauksme Miega traucējumid) Galvassāpese) Encefalopātijaf) Reibonis
Tahikardijaj)
Hipotensija Hipertensija

Diseminēta intravazāla koagulopātija Koagulopātija Hematofāgiska histocitoze Pancitopēnija
Transplantāta atgrūšanas slimība
Pārmērīga šķidruma uzkrāšanās Hipermagnēmija Hiponatrēmija Hiperfosfatēmija Audzēja sabrukšanas sindroms
Trīce Perifēra neiropātijag) Runas traucējumih) Krampjii) Asinsizplūdums galvas smadzenēs** Neiralģija Išēmisks smadzeņu infarkts Sirds mazspējak) Aritmijal) Sirdsdarbības apstāšanās Kapilāru paaugstinātas caurlaidības sindroms Pietvīkums

12

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Klepusm) Hipoksija Elpas trūkumsn) Plaušu tūska Izsvīdums pleirā Tahipnoja Caureja Slikta dūša Vemšana Aizcietējums Sāpes vēderāo)
Izsitumip)
Muguras sāpes Miaļģija Artraļģija Akūts nieru bojājumsq)
Drudzis Nogurums Tūskar) Sāpess) Drebuļi Pazemināts hemoglobīna līmenis* Samazināts limfocītu skaits* Samazināts balto asins šūnu skaits* Samazināts neitrofilo skaits* Samazināts trombocītu skaits* Paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis Paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs Paaugstināts Starptautiskais standartizētais koeficients (INR) Samazināta ķermeņa masa

Deguna asiņošana Infiltrāts plaušās
Sausa mute Mutes gļotādas asiņošana Stomatīts Vēdera uzpūšanās Ascīts Vēdera muskuļu išēmijas sindroms Hiperbilirubinēmija
Nieze Eritēma Svīšana naktī Petēhijas Hiperhidroze
Astēnija Gripai līdzīga slimība Multiplu orgānu disfunkcijas sindroms
Pagarināts aktivētais parciālais tromboplastīna laiks Pazemināts fibrinogēna līmenis asinīs Paaugstināts ferritīna līmenis serumā Paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs Paaugstināts fibrīna D dimēru līmenis Pagarināts protrombīna laiks

13

a) Norādītās infekcijas un infestācijas ir augsta līmeņa grupas apzīmējums. b) Hipogammaglobulinēmija ietver pazeminātu imūnglobulīnu līmeni, pazeminātu
imūnglobulīna A līmeni asinīs, pazeminātu imūnglobulīna G līmeni asinīs, pazeminātu imūnglobulīna M līmeni asinīs, vispārēju nepastāvīgu imūndeficītu un hipogammaglobulinēmiju. c) Delīrijs ietver uzbudinājumu, delīriju, halucinācijas, redzes halucinācijas, aizkaitināmību un nemieru. d) Miega traucējumi ietver miega traucējumus, bezmiegu un nakts murgus. e) Galvassāpes ietver galvassāpes un migrēnu. f) Encefalopātija ietver apziņas līmeņa pazemināšanos, garīgā stāvokļa izmaiņas, automātismus, kognitīvos traucējumus, apjukuma stāvokli, uzmanības traucējumus, encefalopātiju, mugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindromu, miegainību, letarģiju, atmiņas traucējumus, metabolo encefalopātiju un patoloģisku domāšanu. g) Perifērā neiropātija ietver parestēziju, perifēro sensoro neiropātiju, perifēro neiropātiju, hiperestēziju un hipoestēziju. h) Runas traucējumi ietver runas traucējumus, dizartriju un afāziju. i) Krampji ietver krampjus, ģeneralizētus toniskus-kloniskus krampjus un status epilepticus. j) Tahikardija ietver sinusa tahikardiju un tahikardiju. k) Sirds mazspēja ietver sirds mazspēju, kreisā kambara disfunkciju, sastrēguma sirds mazspēju un labā kambara disfunkciju. l) Aritmija ietver priekškambaru fibrillāciju un supraventrikulāru tahikardiju. m) Klepus ietver klepu, produktīvu klepu un augšējo elpceļu klepus sindromu. n) Aizdusa ietver aizdusu, aizdusu fiziskas slodzes laikā, respiratoro distresu un elpošanas mazspēju. o) Sāpes vēderā ietver sāpes vēderā, sāpes vēdera augšdaļā un diskomforta sajūtu vēderā. p) Izsitumi ietver izsitumus, makulopapulozus izsitumus, papulozus izsitumus un niezošus izsitumus. q) Akūts nieru bojājums ietver akūtu nieru bojājumu, anūriju, azotēmiju, paaugstinātu kreatinīna līmeni asinīs, nieru mazspēju, renālu tubulāru disfunkciju un renālu tubulāru nekrozi. r) Tūska ietver perifēru tūsku, ģeneralizētu tūsku, lokalizētu tūsku un sejas tūsku. s) Sāpes ietver sāpes un sāpes ekstremitātēs. * Biežums aprēķināts, pamatojoties uz laboratoriskām vērtībām. Pacienti ir uzskaitīti tikai pēc smagākās novērotās blakusparādību pakāpes pēc sākotnējiem rādītājiem. ** Ar ziņotām sekundāras galvas smadzeņu tūskas komplikācijām.
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Citokīnu atbrīvošanās sindroms Pašlaik notiekošajos klīniskajos pētījumos bērniem un jauniem pieaugušajiem ar B šūnu ALL (N=75) par citokīnu atbrīvošanās sindromu ziņoja 77% pacientu (47% ar 3. vai 4. pakāpi). Divi nāves gadījumi bija 30 dienu laikā pēc Kymriah infūzijas: viens pacients nomira ar citokīnu atbrīvošanās sindromu un progresējošu leikozi, un otram pacientam bija citokīnu atbrīvošanās sindroms ar pozitīvu dinamiku ar vēdera muskuļu išēmijas sindromu, koagulopātiju un nieru mazspēju, kad iestājās nāve intrakraniālas hemorāģijas dēļ.
14

Pašlaik notiekošajā DLBŠL klīniskajā pētījumā (N=111) par citokīnu atbrīvošanās sindromu ziņoja 58% pacientu, (22% ar 3. vai 4. pakāpi).
Citokīnu atbrīvošanās sindroms bija iedalīts smaguma pakāpēs saskaņā ar Penn skalu šādi: 1. smaguma pakāpe – vieglas reakcijas, piem., reakcijas, kuru gadījumā nepieciešama atbalstoša aprūpe; 2. smaguma pakāpe – vidēji smagas reakcijas, piem., reakcijas, kuru gadījumā nepieciešama intravenoza terapija; 3. smaguma pakāpe – smagas reakcijas, piem., reakcijas, kuru gadījumā nepieciešami vazopresori līdzekļi mazās devās vai papildus skābeklis; 4. smaguma pakāpe – dzīvībai bīstamas reakcijas, piem., tādas, kuru gadījumā nepieciešami vazopresori līdzekļi lielās devās vai intubācija; 5. smaguma pakāpe – nāve.
Informāciju par citokīnu atbrīvošanās sindroma klīnisko terapiju skatīt 4.4. apakšpunktā un 1. tabulā.
Febrila neitropēnija un infekcijas Smaga febrila neitropēnija (3. vai 4. pakāpe) tika novērota 36% pediatrisko pacientu un jaunu pieaugušo ar B šūnu ALL un 15% pacientu ar DLBŠL. Informāciju par febrilas neitropēnijas terapiju pirms un pēc Kymriah infūzijas skatīt 4.4. apakšpunktā.
B šūnu ALL pacientiem smagas infekcijas (3. pakāpes vai smagākas), kas var būt dzīvībai bīstamas vai letālas, radās 44% pacientu pēc Kymriah infūzijas. Kopējā sastopamība (visas pakāpes) bija 65% (neprecizētas 49%, vīrusu 32%, bakteriālas 24% un sēnīšu 15%) (skatīt 4.4. apakšpunktu). 43% pacientu 8 nedēļu laikā pēc Kymriah infūzijas bija jebkāda veida infekcija.
DLBŠL pacientiem smagas infekcijas (3. pakāpes vai smagākas), kas var būt dzīvībai bīstamas vai letālas, radās 32% pacientu. Kopējā sastopamība (visas pakāpes) bija 54% (neprecizētas 44%, bakteriālas 10%, vīrusu 8%) (skatīt 4.4. apakšpunktu). 34% pacientu 8 nedēļu laikā bija jebkāda veida infekcija.
Ilgstošas citopēnijas Lietojot Kymriah terapiju, citopēnijas novēro ļoti bieži.
Pediatriskiem un jauniem pieaugušiem pacientiem ar B šūnu ALL par 3. un 4. pakāpes citopēnijām, kas neizzuda līdz 28. dienai ziņoja, pamatojoties uz laboratorisko analīžu rezultātiem, un tās ietvēra leikopēniju (55%), neitropēniju (53%), limfopēniju (43%), trombocitopēniju (41%) un anēmiju (12%).
Pieaugušajiem DLBŠL pacientiem par 3. un 4. pakāpes citopēnijām, kas neizzuda līdz 28. dienai ziņoja, pamatojoties uz laboratorisko analīžu rezultātiem, un tās ietvēra trombocitopēniju (41%), limfopēniju (28%), neitropēniju (24%), leikopēniju (21%) un anēmiju (14%).
Neiroloģiskas nevēlamas blakusparādības Lielākā daļa neiroloģisko notikumu radās 8 nedēļu laikā pēc infūzijas, un tie bija pārejoši.
Pediatriskiem pacientiem un jauniem pieaugušajiem ar B šūnu ALL encefalopātijas un/vai delīrija pazīmes 8 nedēļu laikā pēc Kymriah infūzijas radās 40% pacientu (13% bija 3. vai 4. pakāpes). Pacientiem ar DLBŠL encefalopātijas un/vai delīrija pazīmes 8 nedēļu laikā pēc Kymriah infūzijas radās 21% pacientu (12% bija 3. vai 4. pakāpes).
Hipogammaglobulinēmija Ar Kymriah ārstētiem pacientiem par hipogammaglobulinēmiju ziņoja 47% pacientu ar r/r (recidivējoša vai refraktāra) ALL un 14% pacientu ar r/r DLBŠL.
Grūtniecēm, kuras saņēmušas Kymriah, var būt hipogammaglobulinēmija. Jaundzimušajiem, kuru mātes saņēmušas Kymriah, jānosaka imūnglobulīnu līmenis.
15

Imūngenitāte Klīniskajos pētījumos tisagenlekleicela humorālā imūngenitāte tika novērtēta, nosakot anti-murīnās CAR19 antivielas (anti-mCAR19) serumā pirms un pēc ievadīšanas. Lielākajai daļai pediatrisko pacientu un jauno pieaugušo ar ALL (B2202 un B2205J, 84,6%) un pieaugušo pacientu ar DLBŠL (C2201, 91,4%) bija pozitīvs anti-mCAR19 antivielu tests pirms devas ievadīšanas.
Terapijas inducētas anti-mCAR19 antivielas bija 34,6% pediatrisko pacientu un jauno pieaugušo ar ALL un 5% pieaugušo pacientu ar DLBŠL. Iepriekš noteiktās un terapijas inducētās antivielas nebija saistītas ar ietekmi uz klīnisko atbildes reakciju, kā arī tās neietekmēja tisagenlekleicela izplatīšanos un noturību. Pierādījumu nav, ka iepriekš esošo un terapijas inducēto antivielu klātbūtne ietekmētu Kymriah drošumu un efektivitāti.
T šūnu imūngenitātes atbildes reakcijas nenovēroja pediatriskiem un jauniem pieaugušajiem pacientiem ar B šūnu ALL un pieaugušajiem pacientiem ar r/r DLBŠL.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav piemērojams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: vēl nav piešķirts
Darbības mehānisms
Tisagenlekleicels ir autologu imūno šūnu vēža terapija, kas ietver paša pacienta T šūnu pārprogrammēšanu ar transgēnu, kas kodē himērisko antigēnu receptoru (CAR), lai identificētu un iznīcinātu CD19 ekspresējošās šūnas. CAR sastāvā ir peļu vienas ķēdes antivielas fragments, kas atpazīst CD19 un ir sapludināts ar 4-1BB (CD137) un CD3 zeta intracelulāriem signāldomēniem. CD3 zeta sastāvdaļa ir būtiska, lai uzsāktu T šūnu aktivāciju un pretvēža aktivitāti, bet 4-1BB uzlabo tisagenlekleicela izplatīšanos un noturību. Pēc saistīšanās ar CD19 ekspresējošām šūnām CAR nosūta signālu, lai veicinātu tisagenlekleicela T šūnu dalīšanos.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Akūta limfoblastiska leikoze (ALL) Kymriah terapijas drošums un efektivitāte pediatriskiem pacientiem un jauniem pieaugušajiem ar recidivējošu vai refraktāru (r/r) B šūnu ALL tika novērtēta vienā galvenā (B2202) un divos atbalstošos (B2205J un B2101J) atklātos vienas grupas pētījumos (kopā 160 pacientu līdz 25 gadu vecumam). Visiem pacientiem pirms pētījuma uzsākšanas vai tā laikā tika savākti un kriokonservēti leikoferēzes produkti.
16

Galvenais pētījums (B2202) ir daudzcentru, vienas grupas II fāzes pētījums pediatriskiem pacientiem un jauniem pieaugušajiem ar r/r B šūnu akūtu limfoblastisku leikozi. No 92 iekļautajiem pacientiem, 75 saņēma Kymriah infūziju; 7 pacientiem (8%) Kymriah nevarēja saražot. Pētījuma pārtraukšanas iemesli pirms Kymriah infūzijas ietvēra nāvi (n=7; 8%) vai nevēlamas blakusparādības (n=3; 3%), gaidot Kymriah saražošanu klīniskajā pētījumā.

Galvenā sākotnējā stāvokļa informācija par pētījumā iekļautajiem un infūziju saņēmušajiem pacientiem parādīta 3. tabulā. Kopā 72 no 75 pacientiem, kuri saņēma Kymriah infūziju, pēc iekļaušanas un pirms vienas Kymriah devas infūzijas saņēma arī limfocītu skaitu samazinošu ķīmijterapiju (skatīt 4.2. apakšpunktu par limfocītu skaitu samazinošu ķīmijterapiju).

3. tabula. Pētījums B2202: sākotnējā stāvokļa informācija par pētījumā iekļauto un infūziju saņēmušo pacientu populāciju

Iekļauti

Infūziju saņēmuši

N=92

N=75

n (%)

n (%)

Vecums (gadi)

Vidējais (standarta novirze)

12,0 (5,43)

12,0 (5,28)

Mediāna (minimālais – maksimālais)

11,0 (3 – 27)

11,0 (3 – 23)

Vecuma kategorija (gadi) - n (%)

<10 gadi

39 (42,4)

31 (41,3)

≥10 gadi un <18 gadi

37 (40,2)

31 (41,3)

≥18 gadi

16 (17,4)

13 (17,3)

Dzimums - n (%)

Vīrieši

52 (56,5)

43 (57,3)

Sievietes

40 (43,5)

32 (42,7)

Slimības statuss (%)

Primāri refraktāra1

8 (8,7)

6 (8,0)

Recidivējoša slimība2

84 (91,3)

69 (92,0)

Iepriekšēja cilmes šūnu transplantācija - n

(%)

0

37 (40,2)

29 (38,7)

1

48 (52,2)

40 (53,3)

2

7 (7,6)

6 (8,0)

1 Primāri refraktāra: nekad nav bijusi morfoloģiski pilnīga remisija (CR – complete remission) pirms

pētījuma;

2 Recidivējoša slimība: bijis vismaz viens recidīvs pirms pētījuma.

Efektivitāte tika pierādīta ar primāro mērķa kritēriju – kopējo remisijas rādītāju (ORR) 3 mēnešu laikā pēc infūzijas, kas noteikts pēc Neatkarīgas pārskata komitejas (Independent Review Committee - IRC) novērtējuma, remisijas ilgums (DOR) un pacientu īpatsvars, kas sasniedza pilnīgu remisiju (complete remission – CR) vai pilnīgu remisiju ar nepilnīgu asins šūnu skaita atjaunošanos (complete remission with incomplete blood count recovery – Cri) ar minimālu atlieku slimību (minimal residual disease MRD) <0,01% pēc plūsmas citometrijas datiem (MRD-negatīvi). ORR ietvēra CR un CRi. Šajā pētījumā iegūtos efektivitātes rezultātus skatīt 4. tabulā. ORR bija nemainīgs visās apakšgrupās. Septiņiem pacientiem, kuri sasniedza CR/CRi pēc Kymriah infūzijas, remisijas laikā tika veikta transplantācija. Kymriah ievadīja kvalificētā Kymriah ārstniecības centrā stacionāri un ambulatori.

Ar veselības stāvokli saistītā dzīves kvalitāte (Health-related quality of life - HRQoL) tika novērtēta ar PedsQL™ un EQ5D anketām, ko aizpildīja pacienti no 8 gadu vecuma (n=58). Pacientiem, kas aizpildīja anketas (n=48), PedsQL kopējā punktu skaita vidējās izmaiņas (SD), salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, 3. mēnesī bija 13,5 (13,5), 6. mēnesī bija 16,9 (17,6) un 12. mēnesī bija 27,2 (21,7), un EQ5D VAS punktu vidējās izmaiņas 3. mēnesī bija 16,5 (17,5), 6. mēnesī bija 15,9 (20,1) un 12. mēnesī bija 24,7 (18,6), salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, kas liecina par kopumā klīniski nozīmīgu HRQoL uzlabošanos pēc Kymriah infūzijas.

17

Īpašas pacientu grupas Efektivitātes vai drošuma atšķirības dažādās vecumu apakšgrupās nenovēroja.

Pacienti ar aktīvu CNS leikozi
No četriem pacientiem ar aktīvu CNS leikozi (t.i., CNS-3), kurus iekļāva pētījumā B2101J, trijiem radās citokīnu atbrīvošanās sindroms (2.-4. smaguma pakāpe) un pārejoši neiroloģiski traucējumi (1.-3. smaguma pakāpe), kas izzuda 1-3 mēnešu laikā pēc infūzijas. Viens pacients mira slimības progresēšanas dēļ un pārējie trīs pacienti sasniedza CR vai CRi un bija dzīvi 1,5-2 gadus pēc infūzijas.

4. tabula. Pētījums B2202: efektivitātes rezultāti pediatriskiem pacientiem un jauniem pieaugušajiem ar recidivējošu/refraktāru B šūnu akūtu limfobastisku leikozi (ALL)

Primārais mērķa kritērijs

Iekļautie pacienti N=92

Infūziju saņēmušie pacienti N=75

Kopējais remisijas rādītājs (overall remission rate - 61 (66,3)

61 (81,3)

ORR)1,2, n (%)

(55,7; 75,8)

(70,7; 89,4)

95% TI

p<0,0001

p<0,0001

CR3, n (%)

45 (48,9)

45 (60,0)

CRi4, n (%)

16 (17,4)

16 (21,3)

Galvenais sekundārais mērķa kritērijs

N=92

N=75

CR vai CRi ar negatīvu MRD kaulu smadzenēs5,6, n 61 (66,3)

61 (81,3)

(%)

(55,7; 75,8)

(70,7; 89,4)

95% TI

p<0,0001

p<0,0001

Remisijas ilgums (duration of remission - DOR)7 N=61

N=61

% varbūtība bez notikumiem pēc 6 mēnešiem

79,5

79,5

Mediāna (mēneši) (95% TI)

Nav sasniegta (8,6; NE9)

Nav sasniegta (8,6; NE)

Citi sekundārie mērķa kritēriji

N=92

N=75

Kopējā dzīvildze (OS)8

% dzīvildzes varbūtība pēc 6 mēnešiem

77,4

90,3

% dzīvildzes varbūtība pēc 12 mēnešiem

70,3

76,4

Mediāna (mēneši) (95% TI)

19,4 (14,8; NE)

19,1 (15,2; NE)

1 Nepieciešams, lai remisijas stāvoklis būtu vismaz 28 dienas bez klīniskiem pierādījumiem par

recidīvu.

2 Nomināla vienpusējā tiešā p-vērtība, pamatojoties uz H0: ORR ≤20%, salīdzinot ar Ha: ORR

>20%. 3 CR (pilna remisija) tika definēta kā <5% blastu kaulu smadzenēs, asinīs cirkulējošajiem

blastiem jābūt <1%, nav pierādījumu par ekstramedullāru slimību un pilnīga perifēro asins šūnu

skaita atjaunošanās (trombocīti >100 000/μl un absolūtais neitrofilo leikocītu skaits [ANC]

>1 000/μl) bez asins pārliešanas.

4 CRi (pilna remisija ar nepilnīgu asins šūnu skaita atjaunošanos) tika definēta kā <5% blastu

kaulu smadzenēs, asinīs cirkulējošajiem blastiem jābūt <1%, nav pierādījumu par

ekstramedullāru slimību un bez pilnīgas perifērās asins šūnu skaita atjaunošanās ar vai bez asins

pārliešanas.

5 Negatīva MRD (minimālā atlieku slimība) tika definēta kā MRD plūsmas citometrijā <0,01%.

6 Nomināla vienpusējā tiešā p-vērtība, pamatojoties uz H0: Negatīvas MRD remisijas biežums

≤15%, salīdzinot ar Ha: >15%. 7 DOR tika definēts kā laiks no CR vai CRi sākuma līdz recidīvam vai nāvei pamatslimības dēļ,

atkarībā no tā, kas notiek agrāk (N=61).

8 OS tika definēta kā laiks no Kymriah infūzijas datuma līdz jebkura cēloņa izraisītas nāves

datumam infūziju saņēmušajiem pacientiem un no iekļaušanas datuma līdz jebkura cēloņa

izraisītas nāves datumam iekļautajiem pacientiem.

9 Nav novērtējams

18

Difūza lielo B šūnu limfoma (DLBŠL) Kymriah terapijas drošums un efektivitāte pieaugušajiem ar recidivējošu vai refraktāru (r/r) difūzu lielo B šūnu limfomu (DLBŠL), kuri saņēmuši ≥2 izvēles ķīmijterapijas, tai skaitā rituksimabu un antraciklīnu, vai ir bijis recidīvs pēc autologas asinsrades cilmes šūnu transplantācijas (HSCT haematopoietic stem cell transplantation) tika novērtēti atklātā, galvenajā, vienas grupas pētījumā. Pacienti ar T šūnām bagātu/histiocītiem bagātu lielo B šūnu limfomu (T-cell rich/histiocyte-rich large B-cell lymphoma THRBCL), primāru ādas lielo B šūnu limfomu, primāru mediastinālu B šūnu limfomu (primary mediastinal B-cell lymphoma PMBCL), EBV pozitīvu DLBŠL gados vecākiem cilvēkiem, Rihtera transformāciju un Bērkita limfomu netika iekļauti pētījumā C2201. Galvenais pētījums (C2201) ir daudzcentru, vienas grupas II fāzes pētījums pieaugušajiem ar recidivējošu vai refraktāru DLBŠL. No 165 iesaistītajiem pacientiem 111 pacienti saņēma Kymriah infūziju (4 infūzijas vēl bija gaidāmas analizēšanas laikā); 12 pacientiem (7%) Kymriah nevarēja saražot. Aptuveni 30% pacientu pārtrauca pētījumu pirms Kymriah saņemšanas. Pētījuma pārtraukšanas iemesli pirms Kymriah infūzijas ietvēra nāvi (n=16; 10%), ārsta lēmumu/primārās slimības progresēšanu (n=16; 10%), pacienta lēmumu (n=3; 2%) vai nevēlamas blakusparādības (n=2; 1%), gaidot Kymriah saražošanu klīniskajā pētījumā.
19

Galvenā sākotnējā stāvokļa informācija par pētījumā iekļautajiem un infūziju saņēmušajiem pacientiem parādīta 5. tabulā. Visiem pacientiem pirms pētījuma uzsākšanas vai tā laikā tika savākti un kriokonservēti leikoferēzes produkti. Lielākā daļa pacientu (101/111; 91%) saņēma pārejas terapiju slimības stabilizācijai. Pārejas terapijas veidu un ilgumu izvēlējās ārsts. 103/111 pacienti (93%) saņēma limfocītu skaitu samazinošu ķīmijterapiju pirms Kymriah infūzijas. Kymriah tika ievadīta kā vienas devas (0.6-6.0 x 108 CAR-pozitīvas dzīvotspējīgas T šūnas) intravenoza infūzija kvalificētā Kymriah ārstniecības centrā stacionāri un ambulatori.

5. tabula. Pētījums C2201: sākotnējā stāvokļa informācija par pētījumā iekļauto un infūziju saņēmušo pacientu populāciju

Vecums (gadi) Vidējais (standarta novirze) Mediāna (minimālais – maksimālais)
Vecuma kategorija (gadi) - n (%) <65 gadi ≥65 gadi
Dzimums - n (%) Vīrieši Sievietes
Iepriekšēja asinsrades cilmes šūnu transplantācija (CŠT) - n (%)
Nē Jā III/IV stadijas slimība uzsākot pētījumu - n (%) Nē Jā Iepriekšējo pretvēža izvēles terapiju skaits – n (%) 1 2 3 ≥4 Slimības statuss (%) Refraktāra līdz pēdējās izvēles terapijai Recidīvs līdz pēdējās izvēles terapijai

Iekļauti N=165 n (%)
56 (12,9) 59 (22 - 76)
118 (71,5) 47 (28,5)
103 (62,4) 62 (37,6)
93 (56,4) 72 (43,6)
36 (21,8) 129 (78,2)
6 (3,6) 72 (43,6) 51 (30,9) 36 (21,8)
96 (58,2) 69 (41,8)

Infūziju saņēmuši N=111 n (%)
54 (13,0) 56 (22 - 76)
86 (77,5) 25 (22,5)
68 (61,3) 43 (38,7)
57 (51,4) 54 (48,6)
27 (24,3) 84 (75,7)
5 (4,5) 49 (44,1) 34 (30,6) 23 (20,7)
61 (55,0) 50 (45,0)

20

Kymriah efektivitāte tika izvērtēta ar primāro mērķa kritēriju – labāko kopējo atbildes reakcijas rādītāju (ORR), kas ietver pilnīgu atbildes reakciju (CR) un daļēju atbildes reakciju (PR), kas noteikta pēc Neatkarīgas pārskata komitejas (IRC) novērtējuma, kā arī ar sekundāriem mērķa kritērijiem, tai skaitā atbildes reakcijas ilgumu (6. tabula). ORR bija līdzīgi visās apakšgrupās.

6. tabula. Pētījums C2201: efektivitātes rezultāti pieaugušajiem ar recidivējošu vai refraktāru difūzu lielo B šūnu limfomu (DLBŠL) pēc divu vai vairāk izvēles sistēmiskas terapijas saņemšanas

Iekļautie pacienti

Infūziju saņēmušie

pacienti

Primārais mērķa kritērijs

N=165

EAS5

N=936

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) 56 (33,9)

48 (51,6)

(CR+PR)1, n (%)

(26,8; 41,7)

(41,0; 62,1)

95% TI

CR, n (%)

40 (24,2)

37 (39,8)

PR, n (%)

16 (9,7)

11 (11,8)

Atbildes reakcija 3. mēnesī

N=165

N=93

ORR (%)

39 (23,6)

35 (37,6)

CR (%)

33 (20,0)

30 (32,3)

Atbildes reakcija 6. mēnesī

N=165

N=92

ORR (%)

34 (20,6)

30 (32,6)

CR (%)

30 (18,2)

27 (29,3)

Atbildes reakcijas ilgums (DOR)2

N=56

N=48

Mediāna (mēneši) (95% TI)

Nav sasniegts (10,0; NE4)

Nav sasniegts (10,0; NE4)

% varbūtība bez notikuma pēc 6 mēnešiem

66,7

68,2

% varbūtība bez notikuma pēc 12 mēnešiem

63,7

65,1

Citi sekundārie mērķa kritēriji

FAS7

N=165

N=111

Kopējā dzīvildze (OS)3

% dzīvildzes varbūtība pēc 6 mēnešiem

56,2

62,1

% dzīvildzes varbūtība pēc 12 mēnešiem 40,2

49,0

Mediāna (mēneši) (95% TI)

8,2 (5,8; 11,7)

11,7 (6,6; NE)

1 ORR ir pacientu īpatsvars ar labāko kopējo atbildes reakciju (BOR – best overall response) CR

(pilnīga atbildes reakcija) vai PR (daļēja atbildes reakcija), pamatojoties uz Lugano atbildes

reakcijas kritērijiem (Cheson, 2014); pacientiem, kas nesaņēma infūziju piemēroja

BOR=nezināma (t.i., bez atbildes reakcijas). 2 DOR tika definēts kā laiks no CR vai PR sasniegšanas, atkarībā no tā, kas notiek agrāk, līdz

recidīvam vai nāvei DLBŠL dēļ. 3 OS tika definēta kā laiks no Kymriah infūzijas datuma līdz jebkura cēloņa izraisītas nāves

datumam FAS grupā (N=111) un laiks no iekļaušanas datuma līdz jebkura cēloņa izraisītas

nāves iekļautajiem pacientiem (N=165). 4 Nav novērtējams. 5 Efektivitātes analīzes kopā (EAK) iekļāva pacientus, kuri saņēma Kymriah infūziju vismaz

3 mēnešus pirms datu apkopošanas beigu datuma. 6 Primārais mērķa kritērijs bija analizēts visiem pacientiem, kuriem Kymriah bija ražots Novartis

novietnē ASV. 7 Pilnas analīzes kopa (FAS – full analysis set) iekļāva visus pacientus, kuri saņēma Kymriah

infūziju.

21

Īpašas pacientu grupas

Dati, lai noteiktu efektivitātes vai drošuma atšķirības dažādās vecuma apakšgrupās, nav pietiekoši, tomēr klīniskais ieguvums un drošuma pieredze gados vecākiem pacientiem ar DLBŠL vecumā virs 65 gadiem (23% no pētījuma populācijas) bija salīdzināmi ar vispārējo populāciju.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Kymriah vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās šādiem stāvokļiem: a) B šūnu limfoblastiskas leikozes un b) nobriedušu B šūnu audzēju ārstēšana (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pēc Kymriah infūzijas pediatriskiem pacientiem un jauniem pieaugušajiem ar r/r B šūnu ALL un r/r DLBŠL Kymriah parasti uzrādīja strauju sākotnējo izplatīšanos, kam sekoja lēnāka bieksponenciāla samazināšanās.

Šūnu kinētika pediatriskiem pacientiem un jauniem pieaugušajiem ar B šūnu ALL

Tisagenlekleicela šūnu kinētisko rādītāju kopsavilkums pediatriskiem un jauniem pieaugušiem pacientiem ar B šūnu ALL ir sniegts zemāk 7. tabulā. Maksimālā izplatīšanās (Cmax) CR/CRi pacientiem (n=79) bija apmēram 2 reizes lielāka nekā pacientiem bez atbildes reakcijas (NR) (n=10), nosakot ar qPCR.

7. tabula. Tisagenlekleicela šūnu kinētiskie rādītāji pediatriskiem pacientiem un jauniem pieaugušajiem r/r B šūnu ALL (pētījums B2202 un B2205J)

Rādītājs

Statistikas rādītāju

Pacienti ar atbildes

Pacienti bez atbildes

kopsavilkums

reakciju (CR/CRi)

reakcijas (NR)

N=80

N=11

Cmax (kopijas/μg)

Ģeometriskais vidējais 32 700 (163,4); 79

19 500 (123,7); 10

(CV%), n

Tmax‡ (dienā)

Mediāna [min; max], n 9,83 [0,0111;27,8]; 79 20,0 [0,0278;62,7]; 10

AUC028d

Ģeometriskais vidējais 300 000 (193,4), 78

210 000 (111,7), 8

(kopijas/μg*dienā)

(CV%), n

T½ (dienas)

Ģeometriskais vidējais 21,7 (196,8), 65

2,70 (154,4), 3

(CV%), n

Tlast

Mediāna [min;max], n 170 [17,8; 617]; 80

28,8 [13,9; 376]; 11

‡Kopā 5 pacientiem bija agrīns Tmax (<1 diena), nākamais zemākais Tmax rodas pēc 5,7 dienām. Agrīns

Tmax var neliecināt par patieso maksimālo izplatīšanos, bet drīzāk par katetrā, no kura ņemts paraugs,

esošo transgēnu daudzumu.

22

Šūnu kinētika pieaugušajiem pacientiem ar DLBŠL

Tisagenlekleicela šūnu kinētisko rādītāju kopsavilkums pacientiem ar DLBŠL ir sniegts zemāk 8. tabulā.

8. tabula. Tisagenlekleicela šūnu kinētiskie rādītāji pacientiem ar r/r DLBŠL atbilstoši klīniskai atbildes reakcijai 3. mēnesī

Rādītājs
Cmax (kopijas/μg) Tmax (dienas) AUC028d (kopijas/μg*dienā) T½ (dienā) Tlast

Statistikas rādītāju kopsavilkums
Ģeometriskais vidējais (CV%), n Mediāna [min; max], n Ģeometriskais vidējais (CV%), n Ģeometriskais vidējais (CV%), n Mediāna [min;max], n

Pacienti ar atbildes reakciju (CR un PR) N=35 6210 (226,1); 35
9,83 [5,78;16,8]; 35 64 300 (156,1); 33
91,3 (200,7); 22
289 [18,0; 693]; 35

Pacienti bez atbildes reakcijas (SD/PD/nav zināms) N=58 5100 (372,6);51
8,86 [3,04;27,7];51 64 800 (301,1); 42
15,4 (156,0); 34
57,0 [16,0; 374]; 48

Izkliede

Pediatriskiem pacientiem un jauniem pieaugušajiem ar B šūnu ALL ir pierādīta tisagenlekleicela klātbūtne asinīs un kaulu smadzenēs ilgāk par 2 gadiem (pētījums B2101J). Tisagenlekleicela sadalījums starp asinīm un kaulu smadzenēm 28. dienā bija 47,2% kaulu smadzenēs no asinīs esošā, bet 3. mēnesī un 6. mēnesī tas ir attiecīgi 68,3% un 69% (pētījumi B2202 and B2205J). Pediatriskiem pacientiem un jauniem pieaugušajiem ar B šūnu ALL tisagenlekleicels tiek transportēts un saglabājās cerebrospinālajā šķidrumā līdz 1 gadam (pētījums B2101J).

Pieaugušajiem DLBŠL pacientiem (pētījums C2201) tisagenlekleicels ir noteikts perifērajās asinīs līdz 2 gadiem un kaulu smadzenēs līdz 9 mēnešiem pacientiem ar pilnīgu atbildes reakciju. Sadalījums starp asinīm un kaulu smadzenēm 28. dienā bija gandrīz 70% kaulu smadzenēs no asinīs esošā un 3. mēnesī 50% gan pacientiem ar atbildes reakciju, gan bez atbildes reakcijas.

Eliminācija

Kymriah eliminācijas profils iekļauj bieksponenciālu samazināšanos perifērajās asinīs un kaulu smadzenēs.

Linearitāte/nelinearitāte

Skaidras saistības starp devu un AUC028d vai Cmax nav.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti Šūnu kinētisko rādītāju izkliedes grafiks attiecībā pret vecumu (22-76 gadi) neatklāja nozīmīgu saistību starp šūnu kinētiskajiem rādītājiem (AUC0-28d un Cmax) un vecumu.

Dzimums
Dzimums nav nozīmīgs raksturlielums, kas ietekmētu tisagenlekleicela izplatīšanos pacientiem ar B šūnu ALL un DLBŠL. Pētījumā B2202 Kymriah saņēma 43% sieviešu un 57% vīriešu, un pētījumā C2201 – 39% sieviešu un 61% vīriešu.

23

Rase/etniskā piederība Pierādījumi par rases/etniskās piederības ietekmi uz Kymriah izplatīšanos pediatriskiem pacientiem un jauniem pieaugušajiem ALL un DLBŠL pacientiem ir ierobežoti. Pētījumā B2202 un B2205J bija 79,8% baltās rases, 7,7% aziātu un 12,5% citas etniskās piederības pacientu. Pētījumā C2201 bija 88% baltās rases, 5% aziātu, 4% melnās rases vai afroamerikāņu un 3 (3%) nezināmas rases pacientu. Ķermeņa masa DLBŠL pacientiem visā ķermeņa masas diapazonā (no 38,4 līdz 186,7 kg) qPCR šūnu kinētikas rādītāju izkliedes grafikos attiecībā pret ķermeņa masu neatklāja skaidru saistību starp šūnu kinētiskajiem parametriem un ķermeņa masu. Transplantācija anamnēzē Transplantācija anamnēzē neietekmēja Kymriah izplatīšanos/noturību pediatriskiem pacientiem un jauniem pieaugušajiem ar B šūnu ALL vai DLBŠL. 5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Kymriah neklīniskā drošuma novērtējumā tika apskatīti drošuma jautājumi par iespējamu nekontrolētu transducēto T šūnu augšanu in vitro un in vivo, kā arī ar devu saistīto toksicitāti, bioizkliedi un noturību. Pamatojoties uz šiem pētījumiem, netika identificēti šādi riski. Kancerogenitāte un mutagenitāte Genotoksiskuma analīzes un kancerogenitātes pētījumi ar grauzējiem nav piemēroti, lai novērtētu ģenētiski modificētu šūnu terapijas zāļu insercijas mutāciju risku. Alternatīvi piemēroti dzīvnieku modeļi nav pieejami. In vitro izplatīšanās pētījumi ar CAR pozitīvām T šūnām (Kymriah) no veseliem donoriem un pacientiem neuzrādīja T šūnu transformācijas un/vai nemirstības pierādījumus. In vivo pētījumos ar imūnkompromitētām pelēm netika novērotas patoloģiskas šūnu augšanas pazīmes vai klonēto šūnu izplatīšanās pazīmes līdz 7 mēnešiem, kas ir garākais nozīmīgais imūnkompromitēto peļu modeļu novērošanas periods. Lentivīrusa vektora genoma ievietošanas vietas analīze Kymriah produktiem tika veikta 14 individuāliem donoriem (12 pacienti un 2 veseli brīvprātīgie). Pierādījumu par preferenciālu integrāciju blakus pētītajiem gēniem vai preferenciālu šūnu augšanu pētāmajās integrācijas vietās nebija. Reproduktīvā toksicitāte Neklīniskie reproduktīvā drošuma pētījumi nav veikti, jo nav pieejams atbilstošs dzīvnieku modelis. Jaunu dzīvnieku pētījumi Toksicitātes pētījumi ar jauniem dzīvniekiem nav veikti.
24

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Glikoze Nātrija hlorīds Cilvēka albumīna šķīdums Dekstrāns 40 injekcijām Dimetilsulfoksīds Nātrija glukonāts Nātrija acetāts Kālija hlorīds Magnija hlorīds Nātrija N-acetiltriptofanāts Nātrija kaprilāts Alumīnijs Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.
6.3. Uzglabāšanas laiks
9 mēneši.
Zāles jālieto uzreiz pēc atkausēšanas. Pēc atkausēšanas līdz infūzijai zāles jāuzglabā istabas temperatūrā (20°C-25°C) un jāievada 30 minūšu laikā, lai saglabātu maksimālu zāļu dzīvotspēju, ieskaitot jebkādu pārtraukumu infūzijas laikā.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt un transportēt temperatūrā līdz -120°C, piem., traukā, kas paredzēts kriogēnai uzglabāšanai (Djuāra traukā) šķidrā slāpekļa tvaika fāzē.
Uzglabāt oriģinālā aizsargaploksnē (Tyvek), kas satur infūzijas maisu aizsargājošu kaseti.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atkausēšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs un īpašs aprīkojums lietošanai, ievadīšanai vai implantēšanai
Etilēnvinilacetāta (EVA) infūziju maiss ar polivinilhlorīda (PVH) caurulēm un Luer smailo starpsavienojumu ar Luer tipa uzgali, kas satur vai nu 10-30 ml (50 ml maisi) vai 30-50 ml (250 ml maisi) šūnu dispersiju.
Katrs infūzijas maiss ir ievietots alumīnija kasetē, tad ievietots plastmasas iepakojuma maisiņā ar absorbentu saturošām plāksnēm un noslēgts aizsargaploksnē (Tyvek).
Viena individuālā ārstēšanas deva ietver 1 līdz 3 infūzijas maisus.
25

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Infūzijas maisa (-u) pārbaude un atkausēšana Neatkausējiet zāles pirms lietošanas laika. Atkausēšanas laikā infūzijas maiss jāievieto otrā, sterilā maisā, lai aizsargātu pieslēgvietu no kontaminācijas un izvairītos no noplūdes iespējama maisa plīsuma gadījumā. Kymriah jāatkausē 37°C temperatūrā, izmantojot ūdens vannu vai sauso atkausēšanu, līdz infūzijas maisā nav redzams ledus. Maiss nekavējoties jāizņem no atkausēšanas ierīces, un līdz infūzijai jāuzglabā istabas temperatūrā (20°C-25°C). Ja ārstēšanas devai ir saņemti vairāki infūzijas maisi, otru maisu nedrīkst atkausēt, kamēr nav ievadīts iepriekšējā maisa saturs. Ar Kymriah nedrīkst veikt nekādas citas darbības. Piemēram, pirms infūzijas Kymriah nedrīkst mazgāt (skalot un pārliet citā traukā). Pirms atkausēšanas jāpārbauda, vai infūzijas maisā(-os) nav lūzuma līniju vai plaisu. Ja infūzijas maiss ir bojāts vai tajā ir sūce, infūziju nedrīkst veikt, un maiss jāiznīcina saskaņā ar vietējām bioloģiskā drošuma procedūrām (skatīt 4.2. apakšpunktu). Piesardzības pasākumi zāļu transportēšanai un atkritumu likvidēšanai Kymriah iestādes ietvaros jātransportē slēgtos, pret plīsumiem un noplūdi drošos konteineros. Kymriah satur ģenētiski modificētas cilvēka asins šūnas. Neizlietotām zālēm vai izlietotiem materiāliem jāievēro vietējās bioloģiskā drošuma vadlīnijas. Visi materiāli, kas ir bijuši saskarē ar Kymriah (cietie un šķidrie atkritumi), jāapstrādā un jāiznīcina atbilstoši vietējām bioloģiskā drošuma vadlīnijām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1297/001
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
26

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
27

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Bioloģiski aktīvo vielu ražotāju nosaukums un adrese Fraunhofer Institut für Zelltherapie und Immunologie Perlickstrasse 1 Hauptgebäude und Erweiterungsbau 1 D-04103 Leipzig Vācija Novartis Pharmaceutical Corporation 220 East Hanover Avenue Morris Plains New Jersey NJ07950 Amerikas Savienotās Valstis Ražotājs, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nuremberg Vācija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
28

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
 Papildu riska mazināšanas pasākumi
Galvenie elementi:
Tocilizumaba pieejamība un novietnes kvalifikācija
Lai mazinātu ar KYMRIAH ārstēšanu saistītos riskus, RAĪ jānodrošina, ka slimnīcas un to saistītie centri, kas izsniedz KYMRIAH, ir īpaši kvalificēti atbilstoši apstiprinātai izplatīšanas kontroles programmai.
Pirms pacientu ārstēšanas uzsākšanas RAĪ jāpārliecinās, ka centrā uz vietas ir nekavējoties pieejamas 4 tocilizumaba devas katram pacientam citokīnu atbrīvošanās sindroma ārstēšanai.
KYMRIAH tiks piegādāts tikai slimnīcām un ar to saistītiem kvalificētiem centriem, un tikai tad, ja pacienta ārstēšanā iesaistītie veselības aprūpes specialisti ir pabeiguši izglītojošo programmu.
RAĪ jāpārliecinās par tocilizumaba pieejamību visās slimnīcās un saistītajos centros tik ilgi, kamēr ES ir pieejamas citokīnu atbrīvošanās sindroma ārstēšanai reģistrētas zāles.
Izglītojošā programma
Pirms KYMRIAH laišanas tirgū katrā dalībvalstī RAĪ ar nacionālo kompetento iestādi jāsaskaņo izglītojošo materiālu saturs un formāts.
Veselības aprūpes speciālistu izglītojošā programma
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jānodrošina, ka katrā dalībvalstī, kur KYMRIAH tirgo, visiem veselības aprūpes speciālistiem, kuri plāno izrakstīt, izplatīt un lietot KYMRIAH, ir izsniegtas vadlīnijas, lai: - atvieglotu citokīnu atbrīvošanās sindroma un nopietnu neiroloģisko nevēlamo blakusparādību
atklāšanu; - nodrošinātu piemērotu citokīnu atbrīvošanās sindroma un nopietnu neiroloģisko nevēlamo
blakusparādību ārstēšanu; - atvieglotu pacienta nodrošināšanu ar visu nepieciešamo informāciju; - nodrošinātu, ka par nevēlamām blakusparādībām tiek ziņots rūpīgi un atbilstoši; - nodrošinātu, ka ir pieejami sīkāki norādījumi par atkausēšanas procedūru; - nodrošinātu, ka pirms pacienta ārstēšanas uzsākšanas ārstniecības centrā ir pieejamas
4 tocilizumaba devas katram pacientam.
29

Pacienta izglītojošā programma

Lai informētu par un izskaidrotu pacientiem: - ar KYMRIAH saistītiem citokīnu atbrīvošanās sindroma un nopietnu neiroloģisko nevēlamo
blakusparādību riskiem; - nepieciešamību nekavējoties ziņot ārstējošam ārstam par simptomiem; - nepieciešamību vismaz 4 nedēļas pēc KYMRIAH ievadīšanas palikt netālu no slimnīcas, kurā
ievadīja KYMRIAH; - nepieciešamību visu laiku nēsāt līdzi pacienta brīdinājuma kartīti.

 Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.

Apraksts
Neintervences pēcreģistrācijas drošuma pētījums (PASS): lai papildus raksturotu Kymriah drošumu, tai skaitā ilgtermiņa drošumu, pieteikuma iesniedzējam jāveic un jāiesniedz pētījums, kas pamatojas uz pacientu ar ALL un DLBŠL slimības reģistra datiem.

Izpildes termiņš
Atjauninātie ziņojumi: ikgadējie drošuma ziņojumi un 5 gadu starpposma ziņojumi.

Pēcreģistrācijas efektivitātes pētījums (PAES): lai papildus izvērtētu Kymriah efektivitāti un drošumu pacientiem ar ALL, kuri jaunāki par 3 gadiem, pieteikuma iesniedzējam jāveic un jāiesniedz pētījums, kas pamatojas uz ALL pacientu slimības reģistra datiem.
Pēcreģistrācijas efektivitātes pētījums (PAES): lai papildus izvērtētu Kymriah efektivitāti un drošumu pacientiem ar recidivējošu/refraktāru DLBŠL, pieteikuma iesniedzējam jāveic un jāiesniedz prospektīvs, novērojuma pētījums pacientiem ar r/r DLBŠL, pamatojoties uz reģistra datiem ar efektivitātes iznākuma rezultātiem atbilstoši pētījumam C2201, iekļaujot sīkāku informāciju par ražošanas apgrozījuma laiku (t.i., laiku kopš pēdējā recidīva vai apstiprināta refraktāra stāvokļa, laiku kopš lēmuma par ārstēšanu pieņemšanas un laiku no leikoferēzes līdz infūzijai). Pēcreģistrācijas efektivitātes pētījums (PAES): lai papildus raksturotu Kymriah ilgtermiņa efektivitāti un drošumu pacientiem ar recidivējošu/refraktāru DLBŠL, pieteikuma iesniedzējam jāiesniedz pacientu 24 mēnešu novērošanas rezultāti galvenajā grupā un 24 mēnešu novērošanas rezultāti visiem infūziju saņēmušiem pacientiem pētījumā C2201. Papildus pieteicējam jāiesniedz galīgais klīniskā pētījuma ziņojums, ietverot 5 gadu novērošanu. Pēcreģistrācijas efektivitātes pētījums (PAES): lai papildus raksturotu Kymriah ilgtermiņa efektivitāti un drošumu pacientiem ar recidivējošu/refraktāru DLBŠL, pieteikuma iesniedzējam jāiesniedz pētījuma CCTL019H2301 – atklāta, III fāzes pētījuma Kymriah salīdzināšanai ar standarta aprūpi pieaugušiem pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru agresīvu B šūnu nehodžkina limfomu – rezultāti.

Pētījuma rezultātu galīgais ziņojums: 2038. gada decembris. Atjauninātie ziņojumi: iekļauti kā daļa no neintervences PASS ikgadējā ziņojuma. Galīgais ziņojums: 2023. gada decembris 2022. gada jūnijs
Atjauninātie ziņojumi: 2019. gada septembris, 2020. gada novembris
Galīgais klīniskā pētījuma ziņojums: 2023. augusts
2022. gada jūnijs

30

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
31

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
32

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA INFŪZIJU MAISA ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kymriah 1,2 x 106 – 6 x 108 šūnu dispersija infūzijām tisagenlecleucel (CAR+ dzīvotspējīgas T šūnas)
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Autologas T šūnas, kas ģenētiski modificētas ex vivo, izmantojot lentivīrusa vektoru, kas kodē antiCD19 himērisku antigēnu receptoru (CAR). Satur 1,2 x 106 līdz 6 x 108 CAR+ dzīvotspējīgas T šūnas.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī: glikozi, nātrija hlorīdu, cilvēka albumīna šķīdumu, dekstrānu 40 injekcijām, dimetilsulfoksīdu, nātrija glukonātu, nātrija acetātu, kālija hlorīdu, magnija hlorīdu, nātrija Nacetiltriptofanātu, nātrija kaprilātu, alumīniju, ūdeni injekcijām. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Dispersija infūzijām 10 ml – 50 ml maisā.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai Nelietot leikocītus noārdošu filtru.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Tikai autologai lietošanai.
33

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt un transportēt temperatūrā līdz -120°C; neatkausēt zāles līdz lietošanai.

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Satur ģenētiski modificētas šūnas. Jāiznīcina saskaņā ar vietējām bioloģiskā drošuma vadlīnijām.

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/18/1297/001

10 – 50 ml

13. SĒRIJAS NUMURS, ZIEDOJUMA UN ZĀĻU KODS
Vārds: Dzimšanas datums: {DD MMM GGGG} SEC: Sērija: Maiss x no y

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

34

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts. 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Nav piemērojams 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Nav piemērojams
35

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
36

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam vai aprūpētājam
Kymriah 1,2 x 106 – 6 x 108 šūnu dispersija infūzijām tisagenlecleucel (CAR+dzīvotspējīgas T šūnas)
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas (Jums vai Jūsu bērnam) uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām
blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu. - Jūsu ārsts iedos Jums pacienta brīdinājuma kartīti. Rūpīgi izlasiet un ievērojiet tajā sniegtos
norādījumus. - Vienmēr rādiet pacienta brīdinājuma kartīti ārstam vai medmāsai, kad atnākat uz vizīti vai esat
slimnīcā. - Šajā instrukcijā minētā informācija ir domāta Jums vai Jūsu bērnam, bet instrukcijas tekstā būs
vienkārši teikts "Jūs".
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Kymriah un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Kymriah ievadīšanas 3. Kā ievada Kymriah 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Kymriah 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Kymriah un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Kymriah Kymriah, zināms arī kā tisagenlekleicels, tiek izgatavots no Jūsu paša baltajām asins šūnām, ko sauc par T šūnām. T šūnas ir svarīgas, lai Jūsu imūnā sistēma (organisma aizsargsistēma) darbotos pareizi.
Kā Kymriah darbojas? T šūnas tiek ņemtas no Jūsu asinīm un T šūnās tiek ievietots jauns gēns, kurš palīdz tām atrast šūnas, kas izraisa Jūsu vēzi. Kad Kymriah tiek ievadīts Jūsu asinīs, modificētās T šūnas atrod vēža šūnas un iznīcina tās.
Kādos gadījumos lieto Kymriah Kymriah lieto, lai ārstētu:  B šūnu akūtu limfoblastisku leikozi (B šūnu ALL) - vēža veidu, kas ietekmē dažus citus balto
asins šūnu veidus. Zāles var lietot bērniem un jauniem pieaugušajiem vecumā līdz 25 gadiem, kuri slimo ar šo vēzi;  difūzo lielo B šūnu limfomu (DLBŠL) – cits vēža veids, kas ietekmē dažus balto asins šūnu veidus, galvenokārt limfmezglos. Zāles var lietot pieaugušajiem (no 18 gadu vecuma), kas slimo ar šo vēzi.
Ja Jums ir jebkādi jautājumi par to, kā darbojas Kymriah vai kāpēc šīs zāles ir Jums nozīmētas, jautājiet savam ārstam.
37

2. Kas Jums jāzina pirms Kymriah ievadīšanas
Jūs nedrīkstat saņemt Kymriah:  ja Jums ir alerģija pret kādu no (6. punktā minētajām) zāļu sastāvdaļām. Ja domājat, ka Jums
varētu būt alerģija, konsultējieties ar savu ārstu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Kymriah ir izgatavots no Jūsu paša baltajām asins šūnām, un to drīkst dot tikai Jums.
Pirms Jums ievada Kymriah, Jums jāpastāsta savam ārstam, ja:  Jums ir bijusi cilmes šūnu transplantācija pēdējo 4 mēnešu laikā. Ārsts pārbaudīs, vai Jums ir
transplantāta atgrūšanas slimības pazīmes vai simptomi. Tas notiek, ja transplantētās šūnas uzbrūk Jūsu organismam, izraisot tādus simptomus kā izsitumi, slikta dūša, vemšana, caureja un asiņainas fēces;  Jums ir problēmas ar plaušām, sirdi vai asinsspiedienu (pazeminātu vai paaugstinātu);  Jūs pamanāt, ka vēža simptomi pasliktinās. Ja Jums ir leikoze, tie var būt drudzis, vājuma sajūta, smaganu asiņošana, zilumu rašanās. Ja Jums ir limfoma, tie var būt neizskaidrojams drudzis, vājums, nakts svīšana, pēkšņs ķermeņa masas zudums;  Jums ir infekcija. Infekciju ārstēs pirms Kymriah infūzijas;  Jums ir bijis B hepatīts, C hepatīts vai cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcija;  Jūs esat grūtniece, domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību (skatīt "Grūtniecība un barošana ar krūti" un "Kontracepcija sievietēm un vīriešiem" zemāk).  Jums iepriekšējo 6 mēnešu laikā ir bijusi vakcinācija vai to plānojat turpmāko dažu mēnešu laikā. Ja kāds no iepriekš minētajiem gadījumiem attiecas uz Jums (vai Jums ir šaubas), pirms Kymriah lietošanas konsultējieties ar savu ārstu.
Pārbaudes un analīzes Pirms Kymriah ievadīšanas ārsts:  pārbaudīs Jūsu plaušas, sirdi un asinsspiedienu;  pārbaudīs, vai nav infekcijas pazīmes; jebkuru infekciju ārstēs pirms Kymriah ievadīšanas;  pārbaudīs, vai Jūsu vēzis nepasliktinās;  pārbaudīs, vai nav "transplantāta atgrūšanas" slimības pazīmes, kas var rasties pēc
transplantācijas;  pārbaudīs urīnskābes līmeni asinīs un noteiks, cik daudz vēža šūnu ir Jūsu asinīs. Tas parādīs,
vai Jums var attīstīties stāvoklis, ko sauc par audzēja sabrukšanas sindromu. Jums var iedot zāles, kas palīdzēs novērst šo stāvokli;  pārbaudīs, vai nav B hepatīta, C hepatīta vai HIV infekcijas.
Konsultējieties ar ārstu vai medmāsu pirms esat saņēmis Kymriah, ja Jums ir bijis:  drudzis, kas var būt infekcijas simptoms. Ārsts regulāri pārbaudīs Jūsu asinsainu, jo asins šūnu
un citu asins komponentu skaits var samazināties;  3-4 nedēļas pēc Kymriah lietošanas mēriet temperatūru divas reizes dienā. Ja temperatūra ir
paaugstināta, nekavējoties apmeklējiet ārstu;  izteikts nogurums, vājums vai elpas trūkums, kas var būt sarkano asins šūnu trūkuma simptoms.  asiņošana vai vieglāka zilumu rašanās, kas var būt tādu asins šūnu, ko sauc par trombocītiem,
samazināta skaita simptoms;  nenododiet asinis, neziedojiet orgānus, audus vai šūnas transplantācijai.  var būt ietekme uz dažu veidu HIV testa rezultātiem – jautājiet par to savam ārstam.
38

Bērni un pusaudži  Oficiāli mijiedarbības pētījumi B šūnu ALL pediatriskiem pacientiem vecumā līdz 3 gadiem
nav veikti. Kymriah nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem, kas jaunāki par 18 gadiem, lai ārstētu DLBŠL. Tas ir tādēļ, ka Kymriah šajā vecuma grupā nav pētīts.
Citas zāles un Kymriah Pastāstiet savam ārstam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot zāles, ko izsniedz bez receptes. Tas ir tāpēc, ka citas zāles var ietekmēt Kymriah darbību.
It īpaši Jums nedrīkst ievadīt noteiktas vakcīnas, ko sauc par dzīvām vakcīnām:  6 nedēļas pirms Jūs saņemat īsu ķīmijterapijas kursu (ko sauc par limfocītu skaitu samazinošu
ķīmijterapiju), kas nepieciešams organisma sagatavošanai Kymriah šūnām;  ārstēšanas laikā ar Kymriah;  pēc ārstēšanas, kamēr imūnā sistēma atjaunojas. Konsultējieties ar savu ārstu, ja Jums ir nepieciešama vakcinācija.
Pastāstiet ārstam vai medmāsai pirms Jūs esat saņēmis Kymriah, ja lietojat jebkādas zāles, kas pavājina imūno sistēmu, piemēram, kortikosteroīdus, jo šīs zāles var traucēt Kymriah iedarbību.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu saņemšanas konsultējieties ar ārstu. Tas ir tādēļ, ka Kymriah iedarbība grūtniecēm un sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti, nav zināma, un tas var kaitēt Jūsu vēl nedzimušajam bērnam vai Jūsu jaundzimušajam/zīdainim.  Ja Jums ir grūtniecība vai domājat, ka pēc ārstēšanas ar Kymriah Jums varētu būt iestājusies
grūtniecība, nekavējoties konsultējieties ar ārstu.  Jums tiks iedots grūtniecības tests pirms ārstēšanas uzsākšanas. Kymriah drīkst lietot tikai tad,
ja rezultāts uzrāda, ka Jums nav grūtniecība.
Kontracepcija sievietēm un vīriešiem Ja Jūs esat saņēmis Kymriah, grūtniecības iespēja jāapspriež ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Pēc Kymriah ievadīšanas nevadiet transportlīdzekli, neapkalpojiet mehānismus un nepiedalieties darbībās, kurās Jums jāievēro piesardzība. Kymriah var izraisīt traucējumus, piemēram, izmainītu vai samazinātu apziņu, apjukumu un krampjus (lēkmes) 8 nedēļu laikā pēc infūzijas.
Kymriah satur nātriju, dimetilsulfoksīdu (DMSO) un dekstrānu 40. Šīs zāles satur no 24,3 līdz 121,5 mg nātrija katrā devā. Tas ir līdzvērtīgi no 1 līdz 6% ieteicamās maksimālās nātrija dienas devas pieaugušajiem. Ja Jūs iepriekš neesat biji pakļauts dekstrāna vai DMSO ietekmei, Jūs ir rūpīgi jānovēro infūzijas perioda pirmajās minūtēs.
39

3. Kā Jums ievadīs Kymriah
Kymriah Jums vienmēr ievadīs ārsts.
Kymriah satur cilvēka asins šūnas. Tādēļ, rīkojoties ar Kymriah, ārsts ievēros atbilstošus piesardzības pasākumus (lietos cimdus un brilles), lai izvairītos no iespējamas infekcijas slimību pārnešanas.
Asiņu nodošana Kymriah sagatavošanai Kymriah ir izgatavots no Jūsu paša baltajām asins šūnām.  Ārsts paņems Jūsu asinis ar katetru, kas ievietots vēnā (procedūru sauc par leikoferēzi). Daļa
Jūsu asiņu balto šūnu tiks atdalīta no asinīm un atlikušās asinis ievadītas atpakaļ vēnā. Tas var ilgt no 3 līdz 6 stundām, un var būt nepieciešams to atkārtot.  Jūsu baltās asins šūnas tiek sasaldētas un nosūtītas Kymriah izgatavošanai. Kymriah izgatavošana parasti aizņem aptuveni 3-4 nedēļas, bet laiks var būt atšķirīgs.  Pirms Kymriah ievadīšanas ārsts var Jums dažas dienas nozīmēt terapijas veidu, ko sauc par limfocītu skaitu samazinošu ķīmijterapiju, lai sagatavotu Jūsu organismu.
Zāles pirms Kymriah terapijas No 30 līdz 60 minūtes pirms Kymriah ievadīšanas Jums var tikt ievadītas citas zāles. Tas palīdz novērst infūzijas reakciju un drudža risku. Šīs citas zāles var būt:  paracetamols,  antihistamīna līdzeklis, piemēram, difenhidramīns.
Kā Jums ievada Kymriah  Ārsts pārbaudīs, vai individuālie pacienta dati uz Kymriah infūzijas maisa atbilst Jums.  Ārsts Jums ievadīs Kymriah infūzijas veidā, kas nozīmē, ka tās tiks ievadītas pilienu veidā caur
caurulīti Jūsu vēnā. Tas parasti aizņem mazāk nekā 1 stundu.  Kymriah ir vienreizēja ārstēšana. Jums to atkārtoti neievadīs.
Pēc Kymriah ievadīšanas  Vismaz 4 nedēļas pēc Kymriah ievadīšanas ieplānojiet palikt 2 stundu brauciena attālumā no
slimnīcas, kurā ārstējāties. Ārsts ieteiks Jums atgriezties slimnīcā katru dienu vismaz 10 dienas un izlems, vai Jums nepieciešams palikt stacionārā pirmās 10 dienas pēc infūzijas. Tas jādara, lai ārsts varētu pārbaudīt, vai Jūsu ārstēšana darbojas un palīdzēt, ja Jums rodas kādas blakusparādības.
Ja esat izlaidis vizīti, piezvaniet savam ārstam vai slimnīcai cik ātri iespējams, lai ieplānotu jaunu vizīti.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums parādās kāda no zemāk minētajām blakusparādībām. Tās parasti rodas 8 nedēļu laikā pēc infūzijas, bet var rasties arī vēlāk.
Ļoti bieži: var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem  Augsta temperatūra un drebuļi. Tie var būt nopietna sarežģījuma, ko sauc par citokīnu
atbrīvošanās sindromu, simptomi. Citas citokīnu atbrīvošanās sindroma pazīmes ir apgrūtināta elpošana, slikta dūša, vemšana, caureja, muskuļu sāpes, locītavu sāpes, zems asinsspiediens vai reibonis. Šie simptomi gandrīz vienmēr rodas pirmajās 10 dienās pēc infūzijas.  Tādi traucējumi kā piemēram, izmainīta vai traucēta apziņa, delīrijs, apjukums, uzbudinājums, krampju lēkmes, grūtības runāt un saprast runu, līdzsvara zudums.  Siltuma sajūta, drudzis, drebuļi vai trīce, iekaisis kakls vai čūlas mutes dobumā var būt infekcijas pazīmes.
40

Bieži: var skart ne vairāk kā 1 no katriem 10 cilvēkiem  Strauja audzēja šūnu sabrukšana, kas izraisa to satura nokļūšanu asinsritē. Tas var ietekmēt
vairāku orgānu, īpaši nieru, sirds un nervu sistēmas darbību (audzēja sabrukšanas sindroms).
Citas iespējamās blakusparādības Citas blakusparādības ir uzskaitītas zemāk. Ja šīs blakusparādības izpaužas smagi, lūdzu, pastāstiet par to savam ārstam.
Ļoti bieži: var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem  Bāla āda, vājums, elpas trūkums.  Pārmērīga vai ilgstoša asiņošana vai zilumi.  Viena vai vairāku asins šūnu veidu pazemināts līmenis.  Ēstgribas zudums, ķermeņa masas zudums.  Izmainītas asins analīzes (paaugstināts urīnskābes, glikozes līmenis; pazemināts fosfora, kalcija,
kālija, magnija līmenis).  Izmaiņas asins analīzēs, kas liecina par aknu un nieru darbību (paaugstināts aknu enzīmu,
bilirubīna, kreatinīna līmenis).  Slāpes.  Trauksme, aizkaitināmība.  Apjukums.  Galvassāpes.  Reibonis.  Ātra sirdsdarbība.  Paaugstināts vai pazemināts asinsspiediens.  Apgrūtināta elpošana, elpas trūkums, ātra elpošana, šķidrums plaušās.  Lūpu, roku vai kāju zilgana krāsa.  Klepus.  Slikta dūša, vemšana.  Sāpes vēderā, aizcietējums, caureja.  Izsitumi uz ādas.  Muskuļu un locītavu sāpes, muskuļu spazmas, muguras sāpes.  Samazināta urīna izdalīšanās, tumšs urīns.  Nogurums.  Miega traucējumi.  Pietūkušas potītes, ekstremitātes un seja.
Bieži: var skart ne vairāk kā 1 no katriem 10 cilvēkiem  Asins trombu pazīmes un simptomi.  Sarkani plankumi zem ādas.  Ļoti smags iekaisums visā organismā (imūnās aktivācijas sindroma dēļ).  Insults, kas izraisa, piemēram, vājumu, līdzsvara zudumu, apgrūtinātu runu, redzes traucējumus,
rīšanas traucējumus.  Izmainīti asins analīžu rezultāti (paaugstināts fosfora, magnija, enzīma, ko sauc par sārmaino
fosfatāzi, lai atklātu aknu slimību, fibrīna D-dimēra, ferritīna serumā līmenis; pazemināts nātrija līmenis).  Krampji, krampju lēkmes.  Nepatvaļīga trīce.  Tirpšana vai nejutīgums, arī roku un kāju pirkstos.  Nervu sāpes.  Sirds mazspēja, sirdsdarbības apstāšanās.  Neregulāra sirdsdarbība.  Karstuma viļņi.  Deguna asiņošana.  Vēdera uzpūšanās (spiediena sajūta vēderā), šķidruma uzkrāšanās vēderā.
41

 Sausa mute, čūlas mutes dobumā, asiņošana mutes dobumā, smaganu iekaisums.  Dzelte.  Nieze.  Pastiprināta svīšana, svīšana naktī.  Gripai līdzīga slimība.  Vairāku orgānu mazspēja.  Šķidruma nokļūšana apkārtējos audos no asinsvadiem. Tas var izraisīt ķermeņa masas
palielināšanos un apgrūtinātu elpošanu.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Kymriah
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai ārstiem
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa, kas norādīts uz infūzijas maisa marķējuma pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt un transportēt temperatūrā līdz -120°C. Neatkausējiet zāles pirms lietošanas laika.
Nelietojiet šīs zāles, ja infūzijas maiss ir bojāts vai tajā ir sūce.
Šīs zāles satur ģenētiski modificētas cilvēka asins šūnas. Neizlietotām zālēm vai izlietotiem materiāliem jāievēro vietējās bioloģiskā drošuma vadlīnijas.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Kymriah satur  Kymriah aktīvā viela ir tisagenlekleicels. Katrs Kymriah infūzijas maiss satur tisagenlekleicela
šūnu dispersiju ar no sērijas atkarīgu koncentrāciju autologām T šūnām, kuras ir ģenētiski modificētas anti-CD19 himēriskā antigēna receptora ekspresijai (CAR pozitīvas dzīvotspējīgas T šūnas). 1-3 maisi kopumā satur 1,2 x 106 līdz 6 x 108 CAR+ dzīvotspējīgas T šūnas.  Citas sastāvdaļas ir glikoze, nātrija hlorīds, cilvēka albumīna šķīdums, dekstrāns 40 injekcijām, dimetilsulfoksīds, nātrija glukonāts, nātrija acetāts, kālija hlorīds, magnija hlorīds, nātrija Nacetiltriptofanāts, nātrija kaprilāts, alumīnijs, ūdens injekcijām. Skatīt 2. punktu “Kymriah satur nātriju, dimetilsulfoksīdu (DMSO) un dekstrānu 40”.
Kymriah ārējais izskats un iepakojums Kymriah ir šūnu dispersija infūzijām. Tas tiek piegādāts kā infūzijas maiss, kas satur duļķainu līdz dzidru, bezkrāsainu vai gaiši dzeltenu šūnu dispersiju. Katrs maiss satur 10 ml līdz 50 ml dispersijas.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
42

Ražotājs Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nuremberg Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva SIA „Novartis Baltics” Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 555

Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

43

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690
Latvija SIA “Novartis Baltics” Tel: +371 67 887 070

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

44

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:
Infūzijas maisa sagatavošana Kymriah atkausēšanas un infūzijas laikam jābūt koordinētam. Infūzijas laiks jāapstiprina iepriekš, un infūzijas sākuma laiks jāpielāgo atkausēšanai, lai Kymriah būtu pieejamas infūzijai, kad pacients ir gatavs. Tiklīdz Kymriah ir atkausētas līdz istabas temperatūrai (20°C-25°C), tās ievada infūzijas veidā 30 minūšu laikā, lai saglabātu maksimālu produkta dzīvotspēju, ieskaitot jebkādus pārtraukumus infūzijas laikā.
Atkausēšanas laikā infūzijas maiss jāievieto otrā, sterilā maisā, lai aizsargātu pieslēgvietu no kontaminācijas un izvairītos no noplūdes iespējama maisa plīsuma gadījumā. Kymriah jāatkausē 37°C temperatūrā, izmantojot ūdens vannu vai sauso atkausēšanu, līdz infūzijas maisā nav redzams ledus. Maiss nekavējoties jāizņem no atkausēšanas ierīces, un līdz infūzijai jāuzglabā istabas temperatūrā (20°C-25°C). Ja ārstēšanas devai ir saņemti vairāki infūzijas maisi, otru maisu nedrīkst atkausēt, kamēr nav ievadīts iepriekšējā maisa saturs.
Ar Kymriah nedrīkst veikt nekādas citas darbības. Piemēram, pirms infūzijas Kymriah nedrīkst mazgāt (skalot un pārliet citā traukā).
Pirms atkausēšanas jāpārbauda, vai infūzijas maisā (-os) nav lūzuma līniju vai plaisu. Ja infūzijas maiss ir bojāts vai tajā ir sūce, infūziju nedrīkst veikt, un maiss jāiznīcina saskaņā ar vietējām bioloģiskā drošuma procedūrām.
Lietošanas veids Kymriah intravenozo infūziju drīkst veselības aprūpes speciālists, kam ir pieredze ar imūnsupresētiem pacientiem un kurš ir apmācīts anafilakses ārstēšanā. Vismaz četrām devām tocilizumaba un neatliekamas palīdzības ekipējumam jābūt pieejamam pirms infūzijas un atlabšanas periodā.
Pacienta identitātei jāsakrīt ar pacienta datiem, kas norādīti uz infūzijas maisa. Kymriah ir paredzēts tikai autologai lietošanai. Kymriah jālieto intravenozas infūzijas veidā, izmantojot lateksu nesaturošu intravenozu sistēmu bez leikocītu skaitu samazinoša filtra, ar ātrumu aptuveni 10-20 ml minūtē gravitātes plūsmā. Visam infūzijas maisa(-u) saturam jābūt ievadītam infūzijas veidā. Pirms infūzijas uzsākšanas ieteicams sistēmu uzpildīt ar sterilu nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām, un pēc infūzijas ar to izskalot. Kad viss infūzijas tilpums ir ievadīts, Kymriah maiss jāizskalo ar 10 – 30 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām ar atpakaļplūsmas metodi, lai nodrošinātu, ka pēc iespējas vairāk šūnu tiek ievadītas pacientam.
Piesardzības pasākumi pirms Kymriah lietošanas vai ievadīšanas Kymriah satur ģenētiski modificētas cilvēka asins šūnas. Jāievēro vietējās bioloģiskā drošuma vadlīnijas atkritumu likvidēšanai.
Visi materiāli, kas ir bijuši saskarē ar Kymriah (cietie un šķidrie atkritumi), jāapstrādā un jāiznīcina atbilstoši vietējām bioloģiskā drošuma vadlīnijām.
Kymriah iestādes ietvaros jātransportē slēgtos, pret plīsumiem un noplūdi drošos konteineros.
Kymriah sagatavo no leikoferēzes ceļā iegūtām pacienta autologām asinīm. Veselības aprūpes speciālistiem, kuriem ir saskare ar pacienta leikoferēzes materiālu un Kymriah, pastāv infekciozu vīrusu pārnešanas risks. Tādēļ, rīkojoties ar leikoferēzes materiālu vai Kymriah, veselības aprūpes speciālistiem jāievēro atbilstoši piesardzības pasākumi (jālieto cimdi un brilles), lai, izvairītos no iespējamas infekcijas slimību pārnešanas.
45