Kogenate Bayer

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

Kogenate Bayer

Flakons, pilnšļirce un flakona adapteris, N1
Octocogum alfa

UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Zāļu produkta identifikators

EU/1/00/143/007

Zāļu reģistrācijas numurs

EU/1/00/143/007

Ražotājs

Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l., Italy

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

07-AUG-06

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

250 SV

Zāļu forma

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Bayer AG, Germany

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
KOGENATE Bayer 250 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 1000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 2000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 3000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens flakons satur 250/500/1000/2000/3000 SV cilvēka VIII koagulācijas faktora (oktokogs alfa (SNN: octocog alfa)). Cilvēka VIII koagulācijas faktors tiek ražots, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju (rDNS) kāmja mazuļa nieru šūnās, kas satur cilvēka VIII faktora gēnu.
• Pēc sagatavošanas viens KOGENATE Bayer 250 SV ml satur aptuveni 100 SV (250 SV/2,5 ml) cilvēka VIII koagulācijas faktora (SNN: oktokoga alfa).
• Pēc sagatavošanas viens KOGENATE Bayer 500 SV ml satur aptuveni 200 SV (500 SV/2,5 ml) cilvēka VIII koagulācijas faktora (SNN: oktokoga alfa).
• Pēc sagatavošanas viens KOGENATE Bayer 1000 SV ml satur aptuveni 400 SV (1000 SV/2,5 ml) cilvēka VIII koagulācijas faktora (SNN: oktokoga alfa).
• Pēc sagatavošanas viens KOGENATE Bayer 2000 SV ml satur aptuveni 400 SV (2000 SV/5 ml) cilvēka VIII koagulācijas faktora (SNN: oktokoga alfa).
• Pēc sagatavošanas viens KOGENATE Bayer 3000 SV ml satur aptuveni 600 SV (3000 SV/5 ml) cilvēka VIII koagulācijas faktora (SNN: oktokoga alfa).
Aktivitāte (SV) tiek noteikta pēc vienpakāpes asinsreces testa, izmantojot ASV Pārtikas un zāļu pārvaldes Mega standartšķīdumu, kas tiek kalibrēts starptautiskajās vienībās (SV) pēc Pasaules Veselības Organizācijas (PVO) standarta. Specifiskā KOGENATE Bayer aktivitāte ir aptuveni 4 000 SV/mg proteīna.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai (Bio-Set sistēma).
Pulveris: sauss, balts līdz viegli iedzeltens pulveris vai liofilizāts. Šķīdinātājs: ūdens injekcijām, dzidrs, bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Asiņošanas ārstēšanai un profilaksei pacientiem ar A hemofiliju (iedzimtu VIII faktora deficītu). Šis preparāts nesatur fon Villebranda faktoru un tādējādi tas nav paredzēts fon Villebranda slimības ārstēšanai.
2

Šīs zāles ir paredzētas lietošanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem jebkurā vecumā. 4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana ir jāveic pieredzējuša ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze hemofilijas ārstēšanā. Devas Nozīmētais VIII faktora vienību skaits tiek izteikts starptautiskajās vienībās (SV), kas atbilst pašreizējam Pasaules Veselības Organizācijas (PVO) standartam VIII faktora zālēm. VIII faktora aktivitāte plazmā tiek izteikta vai nu procentos (attiecībā pret normālu cilvēka plazmu) vai starptautiskajās vienībās (attiecībā pret starptautisko standartu VIII faktoram plazmā). Viena VIII faktora starptautiskā vienība (SV) aktivitāte ir ekvivalenta VIII faktora daudzumam vienā ml standarta cilvēka plazmas. Ārstēšana pēc vajadzības Nepieciešamās VIII faktora devas aprēķins balstās uz empīrisku atradi, ka VIII faktora 1 Starptautiskā vienība (SV) uz 1 kg ķermeņa masas palielina VIII faktora aktivitāti plazmā par 1,5% līdz 2,5% no standarta aktivitātes. Nepieciešamā deva jāaprēķina izmantojot sekojošas formulas: I. Nepieciešamais SV skaits = ķermeņa masa (kg) × vēlamais VIII faktora pieaugums (% no
normāla) × 0,5 II. Sagaidāmais VIII faktora pieaugums (% no normāla) = 2 × nozīmēto SV skaits
ķermeņa masa (kg) Deva, ievadīšanas biežums un aizstājterapijas ilgums ir jāindividualizē saskaņā ar pacienta vajadzībām (svaru, hemostatiskās funkcijas traucējumu smagumu, asiņošanas vietu un apjomu, inhibitoru klātbūtni un VIII faktora vēlamo līmeni). Sekojošā tabula nosaka vērtības minimālajam VIII faktora līmenim asinīs. Tabulā atspoguļotajos asiņošanas gadījumos, VIII faktora aktivitāte nedrīkst samazināties vairāk par norādīto līmeni (% no normālā) attiecīgajā laika periodā:
3

1.tabula. Norādījumi par devām asiņošanas un ķirurģiskas operācijas gadījumā

Asiņošanas smaguma

VIII faktora

Lietošanas biežums (stundas)/

pakāpe/

nepieciešamais Terapijas ilgums (dienas)

Ķirurģiskās procedūras veids līmenis (%) (SV/dl)

Asiņošana

Agrīna hemartroze, asiņošana muskuļos vai asiņošana mutes dobumā
Plašāka hemartroze, asiņošana muskuļos vai hematoma
Dzīvībai bīstami asiņošanas gadījumi (tādi kā, intrakraniāla asiņošana , rīkles asiņošana, nopietna asiņošana no kuņģazarnu trakta) Ķirurģiska operācija

20 - 40 30 - 60 60 - 100

Atkārtot ik pēc 12 - 24 stundām. Vismaz 1 dienu, līdz asiņošana (par ko liecināja sāpes) tiek apturēta vai brūce ir sadzijusi. Atkārtot infūziju ik pēc 12 - 24 stundām 3 - 4 dienas vai ilgāk, līdz izzūd sāpes un darbnespēja. Atkārtot infūziju katras 8 - 24 stundas, līdz apdraudējums ir novērsts.

Maza apjoma, ieskaitot zobu ekstrakciju Liela apjoma

30 - 60
80 - 100 (pirms un pēc
operācijas)

Ik pēc 24 stundām, vismaz 1 dienu, līdz brūce ir sadzijusi.
a) bolus infūzijā: atkārtot infūziju ik pēc 8 - 24 stundām, līdz brūce ir pietiekami sadzijusi, pēc tam turpināt terapiju vēl vismaz 7 dienas, lai uzturētu VIII faktora aktivitāti no 30% līdz 60% (SV/dl). b) pastāvīgā infūzijā: pirmsoperācijas periodā palieliniet VIII faktora koncentrāciju ar bolus infūzijām, pēc kurām tūlīt pārejiet uz nepārtrauktu infūziju (SV/kg/h), devu pielāgojot pacienta diennakts klīrensam un vēlamajai VIII faktora koncentrācijai. Turpiniet terapiju vismaz 7 dienas.

Ievadāmais daudzums un ievadīšanas biežums vienmēr ir jāpiemēro klīniskajai efektivitātei katrā konkrētajā gadījumā. Noteiktos apstākļos var būt nepieciešams lielāks daudzums, nekā aprēķināts. Īpaši tas attiecas uz sākuma devu.

Ārstēšanas kursa laikā ieteicams atbilstoši noteikt VIII faktora līmeni, lai varētu precizēt nepieciešamo devu un atkārtotu infūziju biežumu. Īpaši nopietnu ķirurģisku operāciju gadījumos obligāti ir nepieciešams veikt akurātu aizstājterapijas kontroli, veicot asinsreces analīzi (VIII faktora aktivitātes noteikšanu plazmā). Katra konkrēta pacienta reakcija uz VIII faktoru var atšķirties, uzrādot atšķirīgus eliminācijas pusperiodus un atjaunošanās līmeņus.

Nepārtraukta infūzija

Sākuma infūzijas ātrumu var aprēķināt, izmantojot klīrensa vērtību, kas iegūta no pirmsoperācijas medikamenta noārdīšanās līknes, vai, izmantojot vidējos rādītājus populācijā (3,0-3,5 ml/h/kg) un attiecīgi koriģējot devu pēc vajadzības.

Infūzijas ātrums (SV/kg/h) = klīrenss (ml/h/kg) × vēlamā VIII faktora koncentrācija asinīs (SV/ml).

4

Pastāvīgās infūzijas gadījumos, klīniskā stabilitāte ir pārbaudīta, izmantojot ambulatoros sūkņus ar PVH (polivinilhlorīda) rezervuāru. KOGENATE Bayer nelielā daudzumā satur palīgvielu polisorbātu80, kas palielina di-(2-etilheksil)ftalāta (DEHP) atbrīvošanos no polivinilhlorīda (PVH). Tas jāņem vērā, nozīmējot pastāvīgu infūziju.

Profilakse

Smagas A hemofilijas ilgstošai profilaksei pret iespējamo asiņošanu parastās devas ir 20 līdz 40 SV KOGENATE Bayer uz ķermeņa masas kilogramu ar intervālu 2 - 3 dienas. Atsevišķos gadījumos, īpaši jaunākiem pacientiem, var būt nepieciešami īsāki intervāli starp devām vai arī lielākas devas.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija KOGENATE Bayer drošums un efektivitāte ir noteikta visa vecuma bērniem. Dati tika iegūti no klīniskajiem pētījumiem, ārstējot 61 bērnu vecumā līdz 6 gadiem, un lietošanas novērojumiem visu vecumu bērniem.

Pacienti ar inhibitoriem Jāveic novērojumi, vai pacientiem neveidojas VIII faktora inhibitori. Ja netiek sasniegts prognozējamais VIII faktora aktivitātes līmenis plazmā, vai ar atbilstošu devu neizdodas novērst asiņošanu, jāveic pārbaude, lai noteiktu VIII faktora inhibitoru iespējamo klātbūtni. Ja inhibitora līmenis ir zemāks nekā 10 Betesda vienības (BV) uz ml, papildus rekombinantā VIII koagulācijas faktora nozīmēšana var neitralizēt inhibitoru un pieļaut turpmāku, klīniski efektīvu terapiju ar KOGENATE Bayer. Tomēr, ja ir izveidojušies inhibitori, nepieciešamās devas var būt mainīgas un tās ir jāpielāgo saskaņā ar klīnisko reakciju un VIII faktora aktivitāti plazmā. Pacientiem, kuriem inhibitora titrs pārsniedz 10 BV vai kuriem ir izteikta sekundārā imūnās sistēmas reakcija, ir jāapsver (aktivēta) protrombīna kompleksa koncentrāta (PKK) vai rekombinantā aktivētā VII faktora (rFVIIa) preparātu lietošana. Šāda ārstēšana ir jāvada ārstiem ar pieredzi hemofilijas pacientu aprūpē.

Lietošanas veids

Intravenozai lietošanai.

KOGENATE Bayer ir jāievada intravenozas injekcijas veidā 2 līdz 5 minūšu laikā. Ievadīšanas ātrums ir jānosaka, ņemot vērā pacienta panesamības pakāpi (maksimālais injekcijas ātrums: 2 ml/min).

Nepārtraukta infūzija

KOGENATE Bayer var ievadīt nepārtrauktas infūzijas veidā. Infūzijas ātrumu ir jāaprēķina, balstoties uz klīrensu un vēlamo VIII faktora koncentrāciju. Piemērs. 75 kg smagam pacientam ar klīrensu 3 ml/h/kg, lai sasniegtu 100% VIII faktora līmeni plazmā, sākuma infūzijas ātrums ir 3 SV/ h/kg. Lai aprēķinātu infūzijas ātrumu mililitros/stundā, reizina devu (SV/ h/kg) ar pacienta masu (kg) un dala ar šķīduma koncentrāciju (SV/ml).

2. tabula. Infūzijas ātruma aprēķināšanas piemērs nepārtrauktai infūzijai pēc sākotnējas bolus

injekcijas

Vēlamā VIII faktora Infūzijas ātrums Infūzijas ātrums pacientam, kura

koncentrācija

(SV/kg/h)

masa ir 75 kg (ml/h)

plazmā

Klīrenss 3 ml/kg/h

rFVIII šķīduma koncentrācija

100 SV/ml 200 SV/ml 400 SV/ml

100 % (1 SV/ml) 3,0

2,25

1,125 0,56

60% (0,6 SV/ml) 1,8

1,35

0,68

0,34

40% (0,4 SV/ml) 1,2

0,9

0,45

0,225

5

Paātrināta klīrensa gadījumos masīvas asiņošanas dēļ vai plašas ķirurģiskas operācijas radīta masīva audu bojājuma dēļ ir nepieciešams lielāks infūzijas ātrums. Pēc nepārtrauktas infūzijas pirmajām 24 stundām katru dienu jāpārrēķina klīrenss, izmantojot līdzsvara koncentrācijas vienādojumu ar noteikto VIII faktora koncentrāciju, un infūzijas ātrums, izmantojot šādu formulu: klīrenss = infūzijas ātrums/VIII faktora koncentrācija plazmā. Nepārtrauktas infūzijas laikā infūzijas maisi jāmaina reizi 24 stundās.
Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā un lietošanas instrukcijā.
4.3. Kontrindikācijas
- Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. - Zināmas alerģiskas reakcijas pret peles vai kāmja proteīnu.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Paaugstināta jutība
Lietojot KOGENATE Bayer, iespējamas alerģiskā tipa paaugstinātas jutības reakcijas. Šīs zāles satur nelielu daudzumu peles un kāmja proteīnus, kā arī cilvēka proteīnus, kas atšķiras no VIII faktora (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pacientiem jādara zināms, ka paaugstinātas jutības simptomu gadījumā zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsazinās ar ārstu.
Pacienti jāinformē, ka paaugstinātas jutības reakciju agrīnie simptomi ietver nātreni, sliktu dūšu, ģeneralizētu nātreni, spiedošu sajūtu krūšu kurvī, sēkšanu, hipotensiju un anafilaksi. Šoka gadījumā jāuzsāk standarta terapijas pasākumi šoka novēršanai.
Inhibitori
Neitralizējošu antivielu (inhibitoru) veidošanās pret VIII faktoru ir labi zināma A hemofilijas pacientu ārstēšanas komplikācija. Šie inhibitori parasti ir IgG imūnglobulīni, kas darbojas pret VIII faktora prokoagulanta aktivitāti un kuru daudzums tiek izteikts Betesda vienībās (BV) mililitrā plazmas, izmantojot modificētu testu. Inhibitoru veidošanās risks ir savstarpēji saistīts ar slimības smagumu un VIII faktora iedarbību. Šis risks ir vislielākais pirmajās 20 terapijas dienās. Retos gadījumos inhibitori var veidoties arī pēc pirmajām 100 terapijas dienām.
Atkārtotas inhibitoru (zema titra) veidošanās gadījumi novēroti pēc viena VIII faktora produkta nomaiņas ar uz citu iepriekš ārstētiem pacientiem ar inhibitoru veidošanos anamnēzē pēc vairāk nekā 100 iedarbības dienām. Tāpēc pēc jebkuru zāļu nomaiņas ar citu ir ieteicams rūpīgi novērot visus pacientus, vai tiem neveidojas inhibitori.
Inhibitoru veidošanās klīniskā nozīmība ir atkarīga no inhibitora titra, jo zema titra inhibitori, kas pastāv īslaicīgi vai pastāvīgi saglabājas kā zema titra inhibitori, rada mazāku nepietiekamas klīniskās atbildes reakcijas risku nekā augsta titra inhibitori.
Kopumā visiem ar VIII asinsreces faktora produktu ārstētajiem pacientiem uzmanīgi jākontrolē inhibitoru veidošanās, izmantojot atbilstošu klīnisko novērošanu un laboratoriskos testus. Ja netiek sasniegts gaidītais VIII asinsreces faktora aktivitātes līmenis plazmā vai ja asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar atbilstošu VIII faktora devu, jāpārbauda VIII asinsreces faktora inhibitoru klātbūtne. Pacientiem ar augstu inhibitoru līmeni VIII faktora terapija var nebūt efektīva un, iespējams, būs jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Šādu pacientu ārstēšana jāvada ārstiem, kam ir pieredze hemofilijas ārstēšanā un ārstēšanā VIII faktora inhibitoru veidošanās gadījumā.
6

Nepārtraukta infūzija
Klīniskā pētījumā par ilgstošu infūziju nozīmēšanu pēc ķirurģiskas operācijas, lai novērstu tromboflebīta attīstību, infūzijas vietā tika lietots heparīns, tāpat kā citu ilgstošu intravenozu infūziju gadījumos.
Nātrija saturs
Medicīniskais produkts satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā flakonā, – būtībā tas ir „nātriju nesaturošs”.
Kardiovaskulārie notikumi
Kad asinsreces procesi normalizēti ar VIII faktora terapiju, hemofilijas pacientiem ar kardiovaskulārajiem riska faktoriem vai slimībām kardiovaskulāro notikumu risks ir tikpat liels kā pacientiem bez hemofilijas.VIII faktora līmeņa paaugstināšanās pēc ievadīšanas, it īpaši pacientiem ar esošiem kardiovaskulāro notikumu riska faktoriem, var veicināt asinsvadu nosprostošanās un miokarda infarkta risku vismaz tādā pašā līmenī kā pacientiem bez hemofilijas. Tāpēc pacientiem ir jāizvērtē un jāuzrauga sirds riska faktori.
Ar katetru saistītas komplikācijas
Ja nepieciešama centrālās venozās piekļuves ierīce (CVPI), jāapsver ar CVPI saistītas komplikācijas, to skaitā lokālas infekcijas, bakterēmija un katetra vietas tromboze.
Dokumentācija
Ļoti ieteicams katru reizi, lietojot KOGENATE Bayer, dokumentēt produkta nosaukumu un sērijas numuru, lai saglabātu saikni starp pacientu un zāļu sēriju.
Pediatriskā populācija
Uzskaitītie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas gan uz pieaugušajiem, gan bērniem.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Nav saņemti ziņojumi par KOGENATE Bayer mijiedarbību ar citām zālēm.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Nav veikti dzīvnieku reproduktivitātes pētījumi ar KOGENATE Bayer.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ņemot vērā reto A hemofilijas sastopamību sievietēm, dati par KOGENATE Bayer lietošanu grūtniecības un krūts barošanas periodā nav pieejami. Tādēļ KOGENATE Bayer grūtniecības un krūts barošanas periodā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Fertilitāte
Dati par fertilitāti nav pieejami.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
KOGENATE Bayer neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
7

4.8. Nevēlamās blakusparādības Kopsavilkums par drošumu Lietojot rekombinantā VIII faktora produktus, var novērot paaugstinātas jutības vai alerģiskās reakcijas (kas var izpausties ar angioneirotisko tūsku, dedzināšanas un dzelšanas sajūtu infūzijas vietā, drebuļiem, pietvīkumu, ģeneralizētiem nātrenes izsitumiem, galvassāpēm, nātreni, hipotensiju, letarģiju, sliktu dūšu, nemieru, tahikardiju, spiedošu sajūtu krūšu kurvī, tirpšanu, vemšanu, sēkšanu), un dažos gadījumos tās var progresēt līdz smagai anafilaksei (ieskaitot šoku). It īpaši ar ādu saistītas reakcijas var attīstīties bieži, tomēr to progresēšana līdz smagai anafilaksei (tai skaitā šokam) notiek reti. A hemofilijas pacientiem, kuri tiek ārstēti ar ar VIII faktoru, tostarp KOGENATE Bayer, var veidoties neitralizējošās antivielas (inhibitori). Ja šādi inhibitori veidojas, tie var izpausties kā nepietiekama klīniskā atbildes reakcija. Šādos gadījumos ieteicams sazināties ar specializētu hemofilijas centru. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tālāk sniegtā tabula ir saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju (OSK un izvēlētā termina līmenis). Biežuma iedalījums ir sekojošais: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
8

3. tabula. Blakusparādību biežums

MedDRA

Biežums

standarta

orgānu sistēmu

Ļoti bieži Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti / nav zināms

klasifikācija

Asins un

FVIII

FVIII faktora

limfātiskās

faktora

nomākšana

sistēmas

nomākšana

(IeĀP)*

traucējumi

(IeNP)*

Vispārēji

Reakcija

Ar infūziju

traucējumi un

infūzijas vietā

saistīta febrila

reakcijas

reakcija

ievadīšanas

(pireksija)

vietā

Imūnās

Ar ādu saistītas

Sistēmiskas

sistēmas

paaugstinātas

paaugstinātas

traucējumi

jutības reakcijas

jutības

(nieze, nātrene

reakcijas (tai

un izsitumi)

skaitā

anafilaktiska

reakcija, slikta

dūša,

asinsspiediena

pārmaiņas un

reibonis)

Nervu

Disgeizija

sistēmas

traucējumi

* biežums ir balstīts uz FVIII produktu pētījumiem, kuros tika iekļauti pacienti ar smagu A

hemofiliju

IeNP = iepriekš neārstēti pacienti

IeĀP = iepriekš ārstēti pacienti

Pediatriskā populācija Izņemot inhibitoru veidošanos, bērniem paredzamais blakusparādību biežums, veids un smagums neatšķiras no citām populāciju grupām.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav ziņots par rekombinantā VIII koagulācijas faktora pārdozēšanas gadījumiem.

9

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: hemostatiski līdzekļi, VIII asins koagulācijas faktors, ATĶ kods: B02B D02.
Darbības mehānisms
VIII faktora / fon Villebranda faktora (fVF) kompleksu veido divi proteīni (VIII faktors un fVF) ar atšķirīgām fizioloģiskajām funkcijām. Ja A hemofilijas pacientam ievada VIII faktoru, tad tas asinsritē saistās ar fVF. Aktivētais VIII faktors darbojas kā kofaktors, attiecībā uz aktivēto IX faktoru, un paātrina X faktora pārveidošanos par aktivēto X faktoru. Aktivētais X faktors pārveido protrombīnu par trombīnu. Tā ietekmē fibrinogēns pārvēršas par fibrīnu un var sekot asins recekļa veidošanās. A hemofilija ir ar dzimumu saistīts, iedzimts asins koagulācijas traucējums, kas rodas samazināta VIII:C faktora līmeņa dēļ. Tas izraisa spēcīgu asiņošanu locītavās, muskuļos un iekšējos orgānos, kas var rasties gan spontāni, gan ķirurģiskas iejaukšanās vai nelaimes gadījumu rezultātā. Ar aizstājterapijas palīdzību tiek paaugstināts VIII faktora līmenis plazmā, kas dod iespēju uz laiku koriģēt VIII faktora nepietiekamību un, līdz ar to, arī asiņošanas tendenci.
Farmakodinamiskā iedarbība
Aktivētā parciālā tromboplastīna laika (aPTL) mērīšana ir vispārpieņemta VIII faktora bioloģiskās aktivitātes noteikšanas metode in vitro. Pie visa veida asiņošanas aPTL ir palielināts. Pēc KOGENATE Bayer lietošanas, aPTL normalizēšanās pakāpe un ilgums ir līdzīgs tam, kāds tiek panākts, lietojot no plazmas izolētu VIII faktoru.
Nepārtraukta infūzija
Klīniskajā pētījumā pieaugušiem A hemofilijas pacientiem, kuriem tika veikta plaša operācija, konstatēja, ka KOGENATE Bayer var izmantot nepārtrauktas infūzijas veidā operācijas gadījumā (pirms operācijas, operācijas laikā un pēc operācijas). Šajā pētījumā, lai novērstu tromboflebīta attīstību infūzijas vietā, tika lietots heparīns, tāpat kā citu ilgstošu intravenozu infūziju gadījumos.
Paaugstināta jutība
Pētījumu laikā, nevienam pacientam neveidojās klīniski nozīmīgs antivielu daudzums pret preparātā nelielā daudzumā esošajiem peles un kāmja proteīniem (zīmēm). Tomēr, atsevišķiem pacientiem ar individuālu predispozīciju, pastāv alerģiskas reakcijas iespējamība pret preparāta sastāvdaļām, piemēram, preparātā nelielā daudzumā (zīmes) esošajiem peles un kāmja proteīniem (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Imūnās tolerances indukcija (ITI)
A hemofilijas pacientiem, kuriem izveidojušies inhibitori pret VIII faktoru, tika apkopoti dati par imūnās tolerances indukciju. 40 pacientiem tika veikta retrospektīva analīze, bet 39 pacienti tika iekļauti prospektīvā, pētnieka ierosinātā klīniskā pētījumā. Dati liecina, ka imūnās tolerances indukcijai tika izmantots KOGENATE Bayer. Pacientiem kuriem tika sasniegta imūnā tolerance, atkal varēja izmantot KOGENATE Bayer asiņošanas profilaksei vai ārstēšanai, un pacienti varēja turpināt profilaktisko terapiju uzturošās terapijas veidā.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Līdz šim ārstētiem pacientiem, visu reģistrēto VIII faktora atjaunošanās datu in vivo izvērtēšana uzrādīja caurmēra pieaugumu par 2% uz KOGENATE Bayer, kas attiecināta uz ķermeņa svara
10

kilogramu. Šis rezultāts ir līdzīgs datiem, kas tiek uzrādīti pētījumos, kuros lietoja no cilvēka plazmas izdalītu VIII faktoru.
Sadalījums un eliminācija
Pēc KOGENATE Bayer lietošanas VIII faktora aktivitāte mazinās, tam noārdoties divfāzu eksponenciālas līknes veidā ar aptuveni 15 stundu ilgu vidējo pēdējās fāzes eliminācijas pusperiodu. Par cik no plazmas izdalīta VIII faktora vidējais pēdējās fāzes eliminācijas pusperiods ir aptuveni 13 stundas, abi šie rādītāji ir līdzīgi. Citi KOGENATE Bayer farmakokinētiskie parametri bolus infūzijām ir: vidējais saglabāšanās laiks [ VSL (0 – 48) ]: apm. 22 stundas, klīrenss: apm. 160 ml/stundā. Vidējais pamata klīrenss 14 pacientiem pēc lielas ķirurģiskas operācijas ilgstošas infūzijas gadījumā ir 188 ml/h, kas atbilst 3,0 ml/kg/h (robežās 1,6-4,6 ml/kg/h).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Veicot KOGENATE Bayer pārbaudes ar laboratorijas dzīvniekiem (peles, žurkas, truši un suņi), pat devas, kas vairākkārtīgi pārsniedz ieteicamo klīnisko devu (attiecinātas pret ķermeņa svaru), neuzrādīja jebkādus akūtus vai subakūtus toksiskus efektus.
Sakarā ar visu sugu zīdītājdzīvnieku imūnās sistēmas reakciju pret svešām olbaltumvielām nav veiktas speciālas pārbaudes, tādas kā reproduktīvās toksicitātes, hroniskās toksicitātes un kancerogenitātes pētījumi, ar octocog alfa atkārtotām devām.
Nav veiktas KOGENATE Bayer mutagēnā potenciāla pārbaudes, jo veicot pētījumus, gan in vitro, gan in vivo, ar preparātu, kas ir KOGENATE Bayer priekštecis, mutagēnais potenciāls nav konstatēts.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Pulveris
Glicīns Nātrija hlorīds Kalcija hlorīds Histidīns Polisorbāts 80 Saharoze
Šķīdinātājs
Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās). Šķīduma sagatavošanai un ievadīšanai nepieciešams lietot tikai iesaiņojumā ietilpstošos komponentus (flakonu ar pulveri un Bio-Set sistēmu, pilnšļirci ar šķīdinātāju un venopunkcijas komplektu), jo sakarā ar cilvēka rekombinantā VIII koagulācijas faktora adsorbciju uz dažu infūzijas sistēmu iekšējās virsmas, terapija var būt neefektīva.
6.3. Uzglabāšanas laiks
30 mēneši.
Pēc sagatavošanas zāles no mikrobioloģiskā viedokļa jāizmanto nekavējoties.
11

Ja tās netiek izmantotas nekavējoties, lietotājs ir atbildīgs par uzglabāšanas laiku un apstākļiem lietošanas laikā.
In vitro pētījumos vielas ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā saglabājas 24 stundas pēc atšķaidīšanas 30oC temperatūrā nepārtrauktai infūzijai paredzētajos PVH maisos. In vitro pētījumos vielas ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā saglabājas 3 stundas pēc sagatavošanas.
Pēc sagatavošanas neatdzesēt.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu un pilnšļirci ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
Vispārējā 30 mēnešu uzglabāšanas perioda laikā ierobežotu laika periodu, kas nav ilgāks par 12 mēnešiem, zāles ārējā iepakojumā var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C). Šajā gadījumā zāļu derīguma termiņš beidzas pēc 12 mēnešiem vai derīguma termiņa datumā, kas norādīts uz zāļu flakona, atkarībā no tā, kurš iestājas pirmais. Uz ārējā iepakojuma ir jāatzīmē jaunais derīguma termiņš.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs un īpašs aprīkojums lietošanai, ievadīšanai vai implantēšanai
Katrs KOGENATE Bayer iepakojums satur: • vienu flakonu ar Bio-Set sistēmu, kas satur pulveri (1. klases dzidra stikla 10 ml flakonu ar
pelēku lateksu nesaturošu jaukta sastāva halogēnbutilkaučuka aizbāzni, un pārvades sistēmu ar aizsargvāciņu [Bio-Set]) • vienu pilnšļirci ar 2,5 ml (250 SV, 500 SV un 1000 SV) vai 5,0 ml (2000 SV un 3000 SV) šķīdinātāja (1. klases dzidra stikla cilindru ar pelēkiem lateksu nesaturošiem jaukta sastāva brombutilkaučuka aizbāžņiem) • šļirces virzuli • vienu vēnas punkcijas komplektu • divus spirtā samitrinātus, vienreizējas lietošanas tamponus • divus sausus tamponus • divus plāksterus
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Detalizēti norādījumi par sagatavošanu un ievadīšanu ir aprakstīti lietošanas instrukcijā, kas tiek pievienota KOGENATE Bayer.
Sagatvotās zāles ir dzidrs un bezkrāsains šķidrums.
KOGENATE Bayer pulveris jāsagatavo vienīgi ar iesaiņojumā ietilpstošo šķīdinātāju (2,5 ml (250 SV, 500 SV un 1000 SV) vai 5,0 ml (2000 SV un 3000 SV) ūdens injekcijām), sagatavošanu veicot pilnšļircē un ar to apvienotajā pārvades sistēmā (Bio-Set). Infūzijai zāles jāsagatavo aseptiskos apstākļos. Ja kāds iepakojuma komponents ir atvērts vai bojāts, nelietojiet šo komponentu. Lēnām veiciet ar flakonu rotējošas kustības, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Pēc sagatavošanas šķīdumam ir jābūt dzidram. Parenterāli ievadāmās zāles pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai nav redzamas vielas daļiņas un krāsas maiņa. Nelietojiet KOGENATE Bayer, ja pamanāt redzamas vielas daļiņas vai duļķainuma pazīmes.
Pēc sagatavošanas šķīdums tiek ievilkts atpakaļ šļircē. KOGENATE Bayer jāsagatavo un jāievada ar komponentiem, kas iekļauti katrā iepakojumā.
12

Sagatavotās zāles pirms ievadīšanas ir jāfiltrē, lai atbrīvotu šķīdumu no iespējamām vielas daļiņām. Filtrēšanu var veikt, sekojot sagatavošanas un/vai ievadīšanas soļiem, kas aprakstīti pievienotajā KOGENATE Bayer lietošanas instrukcijā. Intravenozās injekcijas veikšanai ir svarīgi lietot ievadāmajām zālēm pievienoto venopunkcijas komplektu, jo tajā ietilpst iekšējais filtrs. Situācijās, kad pievienoto venopunkcijas komplektu nevar lietot (piemēram, veicot infūziju perifērā vai centrālajā līnijā), jālieto citu, ar KOGENATE Bayer saderīgu filtru. Šie saderīgie filtri ir luera adaptera tipa poliakrila apvalki ar integrētu poliamīda ekrāna filtru, kura poru izmērs ir 5 – 20 mikrometri. Zālēm pievienoto venopunkcijas komplektu nedrīkst lietot asiņu paņemšanai, jo tajā atrodas iekšējais filtrs. Ja pirms infūzijas ir jāpaņem asinis, lietojiet ievadīšanas komplektu bez filtra, un pēc tam ievadiet KOGENATE Bayer, lietojot injekcijas filtru. Ja jums ir kādi jautājumi par KOGENATE Bayer un citiem saderīgiem filtriem sazinieties ar Bayer AG. Tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/00/143/004 – KOGENATE Bayer 250 IU EU/1/00/143/005 – KOGENATE Bayer 500 IU EU/1/00/143/006 – KOGENATE Bayer 1000 IU EU/1/00/143/010 – KOGENATE Bayer 2000 IU EU/1/00/143/012 – KOGENATE Bayer 3000 IU
9. REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2000. gada 04. augusts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 06. augusts
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
13

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
KOGENATE Bayer 250 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 1000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 2000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 3000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens flakons satur 250/500/1000/2000/3000 SV cilvēka VIII koagulācijas faktora (oktokogs alfa (SNN: octocog alfa)). Cilvēka VIII koagulācijas faktors tiek ražots, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju (rDNS) kāmja mazuļa nieru šūnās, kas satur cilvēka VIII faktora gēnu.
• Pēc sagatavošanas viens KOGENATE Bayer 250 SV ml satur aptuveni 100 SV (250 SV /2,5 ml) cilvēka VIII koagulācijas faktora (SNN: oktokoga alfa).
• Pēc sagatavošanas viens KOGENATE Bayer 500 SV ml satur aptuveni 200 SV (500 SV /2,5 ml) cilvēka VIII koagulācijas faktora (SNN: oktokoga alfa).
• Pēc sagatavošanas viens KOGENATE Bayer 1000 SV ml satur aptuveni 400 SV (1000 SV /2,5 ml) cilvēka VIII koagulācijas faktora (SNN: oktokoga alfa).
• Pēc sagatavošanas viens KOGENATE Bayer 2000 SV ml satur aptuveni 400 SV (2000 SV /5 ml) cilvēka VIII koagulācijas faktora (SNN: oktokoga alfa).
• Pēc sagatavošanas viens KOGENATE Bayer 3000 SV ml satur aptuveni 600 SV (3000 SV /5 ml) cilvēka VIII koagulācijas faktora (SNN: oktokoga alfa).
Aktivitāte (SV) tiek noteikta pēc vienpakāpes asinsreces testa, izmantojot ASV Pārtikas un zāļu pārvaldes Mega standartšķīdumu, kas tiek kalibrēts starptautiskajās vienībās (SV) pēc Pasaules Veselības Organizācijas (PVO) standarta. Specifiskā KOGENATE Bayer aktivitāte ir aptuveni 4 000 SV/mg proteīna.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai (flakona adapters).
Pulveris: sauss, balts līdz viegli iedzeltens pulveris vai liofilizāts. Šķīdinātājs: ūdens injekcijām, dzidrs, bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Asiņošanas ārstēšanai un profilaksei pacientiem ar A hemofiliju (iedzimtu VIII faktora deficītu). Šis preparāts nesatur fon Villebranda faktoru un tādējādi tas nav paredzēts fon Villebranda slimības ārstēšanai.
Šīs zāles ir paredzētas lietošanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem jebkurā vecumā.
14

4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana ir jāveic pieredzējuša ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze hemofilijas ārstēšanā. Devas Nozīmētais VIII faktora vienību skaits tiek izteikts starptautiskajās vienībās (SV), kas atbilst pašreizējam Pasaules Veselības Organizācijas (PVO) standartam VIII faktora zālēm. VIII faktora aktivitāte plazmā tiek izteikta vai nu procentos (attiecībā pret normālu cilvēka plazmu) vai starptautiskajās vienībās (attiecībā pret starptautisko standartu VIII faktoram plazmā). Viena VIII faktora starptautiskā vienība (SV) aktivitāte ir ekvivalenta VIII faktora daudzumam vienā ml standarta cilvēka plazmas. Ārstēšana pēc vajadzības Nepieciešamās VIII faktora devas aprēķins balstās uz empīrisku atradi, ka VIII faktora 1 Starptautiskā vienība (SV) uz 1 kg ķermeņa masas palielina VIII faktora aktivitāti plazmā par 1,5% līdz 2,5% no standarta aktivitātes. Nepieciešamā deva jāaprēķina izmantojot sekojošas formulas: I. Nepieciešamais SV skaits = ķermeņa masa (kg) × vēlamais VIII faktora pieaugums (% no
normāla) × 0,5 II. Sagaidāmais VIII faktora pieaugums (% no normāla) = 2 × nozīmēto SV skaits
ķermeņa masa (kg) Deva, ievadīšanas biežums un aizstājterapijas ilgums ir jāindividualizē saskaņā ar pacienta vajadzībām (svaru, hemostatiskās funkcijas traucējumu smagumu, asiņošanas vietu un apjomu, inhibitoru klātbūtni un VIII faktora vēlamo līmeni). Sekojošā tabula nosaka vērtības minimālajam VIII faktora līmenim asinīs. Tabulā atspoguļotajos asiņošanas gadījumos, VIII faktora aktivitāte nedrīkst samazināties vairāk par norādīto līmeni (% no normālā) attiecīgajā laika periodā:
15

1.tabula. Norādījumi par devām asiņošanas un ķirurģiskas operācijas gadījumā

Asiņošanas smaguma

VIII faktora

Lietošanas biežums (stundas)/

pakāpe/

nepieciešamais Terapijas ilgums (dienas)

Ķirurģiskās procedūras veids līmenis (%) (SV/dl)

Asiņošana

Agrīna hemartroze, asiņošana muskuļos vai asiņošana mutes dobumā
Plašāka hemartroze, asiņošana muskuļos vai hematoma
Dzīvībai bīstami asiņošanas gadījumi (tādi kā, intrakraniāla asiņošana , rīkles asiņošana, nopietna asiņošana no kuņģazarnu trakta) Ķirurģiska operācija

20 - 40 30 - 60 60 - 100

Atkārtot ik pēc 12 - 24 stundām. Vismaz 1 dienu, līdz asiņošana (par ko liecināja sāpes) tiek apturēta vai brūce ir sadzijusi. Atkārtot infūziju ik pēc 12 - 24 stundām 3 - 4 dienas vai ilgāk, līdz izzūd sāpes un darbnespēja. Atkārtot infūziju katras 8 - 24 stundas, līdz apdraudējums ir novērsts.

Maza apjoma, ieskaitot zobu ekstrakciju Liela apjoma

30 - 60
80 - 100 (pirms un pēc
operācijas)

Ik pēc 24 stundām, vismaz 1 dienu, līdz brūce ir sadzijusi.
a) bolus infūzijā: atkārtot infūziju ik pēc 8 - 24 stundām, līdz brūce ir pietiekami sadzijusi, pēc tam turpināt terapiju vēl vismaz 7 dienas, lai uzturētu VIII faktora aktivitāti no 30% līdz 60% (SV/dl). b) pastāvīgā infūzijā: pirmsoperācijas periodā palieliniet VIII faktora koncentrāciju ar bolus infūzijām, pēc kurām tūlīt pārejiet uz nepārtrauktu infūziju (SV/kg/h), devu pielāgojot pacienta diennakts klīrensam un vēlamajai VIII faktora koncentrācijai. Turpiniet terapiju vismaz 7 dienas.

Ievadāmais daudzums un ievadīšanas biežums vienmēr ir jāpiemēro klīniskajai efektivitātei katrā konkrētajā gadījumā. Noteiktos apstākļos var būt nepieciešams lielāks daudzums, nekā aprēķināts. Īpaši tas attiecas uz sākuma devu.

Ārstēšanas kursa laikā ieteicams atbilstoši noteikt VIII faktora līmeni, lai varētu precizēt nepieciešamo devu un atkārtotu infūziju biežumu. Īpaši nopietnu ķirurģisku operāciju gadījumos obligāti ir nepieciešams veikt akurātu aizstājterapijas kontroli, veicot asinsreces analīzi (VIII faktora aktivitātes noteikšanu plazmā). Katra konkrēta pacienta reakcija uz VIII faktoru var atšķirties, uzrādot atšķirīgus eliminācijas pusperiodus un atjaunošanās līmeņus.

Nepārtraukta infūzija

Sākuma infūzijas ātrumu var aprēķināt, izmantojot klīrensa vērtību, kas iegūta no pirmsoperācijas medikamenta noārdīšanās līknes, vai, izmantojot vidējos rādītājus populācijā (3,0-3,5 ml/h/kg) un attiecīgi koriģējot devu pēc vajadzības.

Infūzijas ātrums (SV/kg/h) = klīrenss (ml/h/kg) × vēlamā VIII faktora koncentrācija asinīs (SV/ml).

16

Pastāvīgās infūzijas gadījumos, klīniskā stabilitāte ir pārbaudīta, izmantojot ambulatoros sūkņus ar PVH (polivinilhlorīda) rezervuāru. KOGENATE Bayer nelielā daudzumā satur palīgvielu polisorbātu80, kas palielina di-(2-etilheksil)ftalāta (DEHP) atbrīvošanos no polivinilhlorīda (PVH). Tas jāņem vērā, nozīmējot pastāvīgu infūziju.

Profilakse

Smagas A hemofilijas ilgstošai profilaksei pret iespējamo asiņošanu parastās devas ir 20 līdz 40 SV KOGENATE Bayer uz ķermeņa masas kilogramu ar intervālu 2 - 3 dienas. Atsevišķos gadījumos, īpaši jaunākiem pacientiem, var būt nepieciešami īsāki intervāli starp devām vai arī lielākas devas.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija KOGENATE Bayer drošums un efektivitāte ir noteikta visa vecuma bērniem. Dati tika iegūti no klīniskajiem pētījumiem, ārstējot 61 bērnu vecumā līdz 6 gadiem, un lietošanas novērojumiem visu vecumu bērniem.

Pacienti ar inhibitoriem Jāveic novērojumi, vai pacientiem neveidojas VIII faktora inhibitori. Ja netiek sasniegts prognozējamais VIII faktora aktivitātes līmenis plazmā, vai ar atbilstošu devu neizdodas novērst asiņošanu, jāveic pārbaude, lai noteiktu VIII faktora inhibitoru iespējamo klātbūtni. Ja inhibitora līmenis ir zemāks nekā 10 Betesda vienības (BV) uz ml, papildus rekombinantā VIII koagulācijas faktora nozīmēšana var neitralizēt inhibitoru un pieļaut turpmāku, klīniski efektīvu terapiju ar KOGENATE Bayer. Tomēr, ja ir izveidojušies inhibitori, nepieciešamās devas var būt mainīgas un tās ir jāpielāgo saskaņā ar klīnisko reakciju un VIII faktora aktivitāti plazmā. Pacientiem, kuriem inhibitora titrs pārsniedz 10 BV vai kuriem ir izteikta sekundārā imūnās sistēmas reakcija, ir jāapsver (aktivēta) protrombīna kompleksa koncentrāta (PKK) vai rekombinantā aktivētā VII faktora (rFVIIa) preparātu lietošana. Šāda ārstēšana ir jāvada ārstiem ar pieredzi hemofilijas pacientu aprūpē.

Lietošanas veids

Intravenozai lietošanai.

KOGENATE Bayer ir jāievada intravenozas injekcijas veidā 2 līdz 5 minūšu laikā. Ievadīšanas ātrums ir jānosaka, ņemot vērā pacienta panesamības pakāpi (maksimālais injekcijas ātrums: 2 ml/min).

Nepārtraukta infūzija

KOGENATE Bayer var ievadīt nepārtrauktas infūzijas veidā. Infūzijas ātrumu ir jāaprēķina, balstoties uz klīrensu un vēlamo VIII faktora koncentrāciju. Piemērs. 75 kg smagam pacientam ar klīrensu 3 ml/h/kg, lai sasniegtu 100% VIII faktora līmeni plazmā, sākuma infūzijas ātrums ir 3 SV/ h/kg. Lai aprēķinātu infūzijas ātrumu mililitros/stundā, reizina devu (SV/ h/kg) ar pacienta masu (kg) un dala ar šķīduma koncentrāciju (SV/ml).

2. tabula. Infūzijas ātruma aprēķināšanas piemērs nepārtrauktai infūzijai pēc sākotnējas bolus

injekcijas

Vēlamā VIII faktora Infūzijas ātrums Infūzijas ātrums pacientam, kura

koncentrācija

(SV/kg/h)

masa ir 75 kg (ml/h)

plazmā

Klīrenss 3 ml/kg/h

rFVIII šķīduma koncentrācija

100 SV/ml 200 SV/ml 400 SV/ml

100 % (1 SV/ml) 3,0

2,25

1,125 0,56

60% (0,6 SV/ml) 1,8

1,35

0,68

0,34

40% (0,4 SV/ml) 1,2

0,9

0,45

0,225

17

Paātrināta klīrensa gadījumos masīvas asiņošanas dēļ vai plašas ķirurģiskas operācijas radīta masīva audu bojājuma dēļ ir nepieciešams lielāks infūzijas ātrums. Pēc nepārtrauktas infūzijas pirmajām 24 stundas katru dienu jāpārrēķina klīrenss, izmantojot līdzsvara koncentrācijas vienādojumu ar noteikto VIII faktora koncentrāciju, un infūzijas ātrums, izmantojot šādu formulu: klīrenss = infūzijas ātrums/VIII faktora koncentrācija plazmā. Nepārtrauktas infūzijas laikā infūzijas maisi jāmaina reizi 24 stundās.
Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6 apakšpunktā un lietošanas instrukcijā.
4.3. Kontrindikācijas
- Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. - Zināmas alerģiskas reakcijas pret peles vai kāmja proteīnu.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Paaugstināta jutība
Lietojot KOGENATE Bayer, iespējamas alerģiskā tipa paaugstinātas jutības reakcijas. Šīs zāles satur nelielu daudzumu peles un kāmja proteīnus, kā arī cilvēka proteīnus, kas atšķiras no VIII faktora (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pacientiem jādara zināms, ka paaugstinātas jutības simptomu gadījumā zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsazinās ar ārstu.
Pacienti jāinformē, ka paaugstinātas jutības reakciju agrīnie simptomi ietver nātreni, sliktu dūšu, ģeneralizētu nātreni, spiedošu sajūtu krūšu kurvī, sēkšanu, hipotensiju un anafilaksi. Šoka gadījumā jāuzsāk standarta terapijas pasākumi šoka novēršanai.
Inhibitori
Neitralizējošu antivielu (inhibitoru) veidošanās pret VIII faktoru ir labi zināma A hemofilijas pacientu ārstēšanas komplikācija. Šie inhibitori parasti ir IgG imūnglobulīni, kas darbojas pret VIII faktora prokoagulanta aktivitāti un kuru daudzums tiek izteikts Betesda vienībās (BV) mililitrā plazmas, izmantojot modificētu testu. Inhibitoru veidošanās risks ir savstarpēji saistīts ar slimības smagumu, kā arī ar VIII faktora iedarbību. Šis risks ir vislielākais pirmajās 20 terapijas dienās. Retos gadījumos inhibitori var veidoties arī pēc pirmajām 100 iedarbības dienām.
Atkārtotas inhibitoru (zema titra) veidošanās gadījumi novēroti pēc viena VIII faktora produkta nomaiņas ar citu iepriekš ārstētiem pacientiem ar inhibitoru veidošanos anamnēzēpēc vairāk nekā 100 iedarbības dienām. Tāpēc pēc jebkuru zāļu nomaiņas ar citu ir ieteicams rūpīgi novērot visus pacientus, vai tiem neveidojas inhibitori. Inhibitoru veidošanās klīniskā nozīmība ir atkarīga no inhibitora titra, jo zema titra inhibitori, kas pastāv īslaicīgi vai pastāvīgi saglabājas kā zema titra inhibitori, rada mazāku nepietiekamas klīniskās atbildes reakcijas risku nekā augsta titra inhibitori.
Kopumā visiem ar VIII asinsreces faktora produktu ārstētajiem pacientiem uzmanīgi jākontrolē inhibitoru veidošanās, izmantojot atbilstošu klīnisko novērošanu un laboratoriskos testus. Ja netiek sasniegts gaidītais VIII asinsreces faktora aktivitātes līmenis plazmā vai ja asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar atbilstošu VIII faktora devu, jāpārbauda VIII asinsreces faktora inhibitoru klātbūtne. Pacientiem ar augstu inhibitoru līmeni VIII faktora terapija var nebūt efektīva un, iespējams, būs jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Šādu pacientu ārstēšana jāvada ārstiem, kam ir pieredze hemofilijas ārstēšanā un ārstēšanā VIII faktora inhibitoru veidošanās gadījumā.
18

Nepārtraukta infūzija
Klīniskā pētījumā par ilgstošu infūziju nozīmēšanu pēc ķirurģiskas operācijas, lai novērstu tromboflebīta attīstību, infūzijas vietā tika lietots heparīns, tāpat kā citu ilgstošu intravenozu infūziju gadījumos.
Nātrija saturs
Medicīniskais produkts satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā flakonā, – būtībā tas ir „nātriju nesaturošs”.
Kardiovaskulārie notikumi
Kad asinsreces procesi normalizēti ar VIII faktora terapiju, hemofilijas pacientiem ar kardiovaskulārajiem riska faktoriem vai slimībām kardiovaskulāro notikumu risks ir tikpat liels kā pacientiem bez hemofilijas. VIII faktora līmeņa paaugstināšanās pēc ievadīšanas, it īpaši pacientiem ar esošiem kardiovaskulāro notikumu riska faktoriem, var veicināt asinsvadu nosprostošanās un miokarda infarkta risku vismaz tādā pašā līmenī kā pacientiem bez hemofilijas. Tāpēc pacientiem ir jāizvērtē un jāuzrauga sirds riska faktori.
Ar katetru saistītas komplikācijas
Ja nepieciešama centrālās venozās piekļuves ierīce (CVPI), jāapsver ar CVPI saistītas komplikācijas, to skaitā lokālas infekcijas, bakterēmija un katetra vietas tromboze.
Dokumentācija
Ļoti ieteicams katru reizi, lietojot KOGENATE Bayer, dokumentēt produkta nosaukumu un sērijas numuru, lai saglabātu saikni starp pacientu un zāļu sēriju.
Pediatriskā populācija
Uzskaitītie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas gan uz pieaugušajiem, gan bērniem.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Nav saņemti ziņojumi par KOGENATE Bayer mijiedarbību ar citām zālēm.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Nav veikti dzīvnieku reproduktivitātes pētījumi ar KOGENATE Bayer.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ņemot vērā reto A hemofilijas sastopamību sievietēm, dati par KOGENATE Bayer lietošanu grūtniecības un krūts barošanas periodā nav pieejami. Tādēļ KOGENATE Bayer grūtniecības un krūts barošanas periodā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Fertilitāte
Dati par fertilitāti nav pieejami.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
KOGENATE Bayer neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
19

4.8. Nevēlamās blakusparādības Kopsavilkums par drošumu Lietojot rekombinantā VIII faktora produktus, var novērot paaugstinātas jutības vai alerģiskās reakcijas (kas var izpausties ar angioneirotisko tūsku, dedzināšanas un dzelšanas sajūtu infūzijas vietā, drebuļiem, pietvīkumu, ģeneralizētiem nātrenes izsitumiem, galvassāpēm, nātreni, hipotensiju, letarģiju, sliktu dūšu, nemieru, tahikardiju, spiedošu sajūtu krūšu kurvī, tirpšanu, vemšanu, sēkšanu) un dažos gadījumos tās var progresēt līdz smagai anafilaksei (ieskaitot šoku). It īpaši ar ādu saistītas reakcijas var attīstīties bieži, tomēr to progresēšana līdz smagai anafilaksei (tai skaitā šokam) notiek reti. A hemofilijas pacientiem, kuri tiek ārstēti ar VIII faktoru, tostarp KOGENATE Bayer, var veidoties neitralizējošās antivielas (inhibitori). Ja šādi inhibitori veidojās, tie var izpausties kā nepietiekama klīniskā atbildes reakcija. Šādos gadījumos ieteicams sazināties ar specializētu hemofilijas centru. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tālāk sniegtā tabula ir saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju (OSK un izvēlētā termina līmenis). Biežuma iedalījums ir sekojošais: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
20

3. tabula. Blakusparādību biežums

MedDRA

Biežums

standarta

orgānu sistēmu

Ļoti bieži Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti / nav zināms

klasifikācija

Asins un

VIII faktora

VIII faktora

limfātiskās

nomākšana

nomākšana

sistēmas

(IeNP)*

(IeĀP)*

traucējumi

Vispārēji

Reakcija

Ar infūziju

traucējumi un

infūzijas vietā

saistīta febrila

reakcijas

reakcija

ievadīšanas

(pireksija)

vietā

Imūnās

Ar ādu saistītas

Sistēmiskas

sistēmas

paaugstinātas

paaugstinātas

traucējumi

jutības reakcijas

jutības

(nieze, nātrene

reakcijas (tai

un izsitumi)

skaitā

anafilaktiska

reakcija, slikta

dūša,

asinsspiediena

pārmaiņas un

reibonis)

Nervu

Disgeizija

sistēmas

traucējumi

* biežums ir balstīts uz FVIII produktu pētījumiem, kuros tika iekļauti pacienti ar smagu A

hemofiliju

IeNP = iepriekš neārstēti pacienti

IeĀP = iepriekš ārstēti pacienti

Plašos pēcreģistrācijas novērošanas pētījumos ar KOGENATE Bayer, kurā piedalījās vairāk par 1 000 pacientiem, tika konstatēts, ka: mazāk par 0,2% PTP izveidojās jauni inhibitori.

Pediatriskā populācija Izņemot inhibitoru veidošanos, bērniem paredzamais blakusparādību biežums, veids un smagums neatšķiras no citām populāciju grupām.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Nav ziņots par rekombinantā VIII koagulācijas faktora pārdozēšanas gadījumiem.

21

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: hemostatiski līdzekļi, VIII asins koagulācijas faktors, ATĶ kods: B02B D02.
Darbības mehānisms
VIII faktora / fon Villebranda faktora (fVF) kompleksu veido divi proteīni (VIII faktors un fVF) ar atšķirīgām fizioloģiskajām funkcijām. Ja A hemofilijas pacientam ievada VIII faktoru, tad tas asinsritē saistās ar fVF. Aktivētais VIII faktors darbojas kā kofaktors, attiecībā uz aktivēto IX faktoru, un paātrina X faktora pārveidošanos par aktivēto X faktoru. Aktivētais X faktors pārveido protrombīnu par trombīnu. Tā ietekmē fibrinogēns pārvēršas par fibrīnu un var sekot asins recekļa veidošanās. A hemofilija ir ar dzimumu saistīts, iedzimts asins koagulācijas traucējums, kas rodas samazināta VIII:C faktora līmeņa dēļ. Tas izraisa spēcīgu asiņošanu locītavās, muskuļos un iekšējos orgānos, kas var rasties gan spontāni, gan ķirurģiskas iejaukšanās vai nelaimes gadījumu rezultātā. Ar aizstājterapijas palīdzību tiek paaugstināts VIII faktora līmenis plazmā, kas dod iespēju uz laiku koriģēt VIII faktora nepietiekamību un, līdz ar to, arī asiņošanas tendenci.
Farmakodinamiskā iedarbība
Aktivētā parciālā tromboplastīna laika (aPTL) mērīšana ir vispārpieņemta VIII faktora bioloģiskās aktivitātes noteikšanas metode in vitro. Pie visa veida asiņošanas aPTL ir palielināts. Pēc KOGENATE Bayer lietošanas, aPTL normalizēšanās pakāpe un ilgums ir līdzīgs tam, kāds tiek panākts, lietojot no plazmas izolētu VIII faktoru.
Nepārtraukta infūzija
Klīniskajā pētījumā pieaugušiem A hemofilijas pacientiem, kuriem tika veikta plaša operācija, konstatēja, ka KOGENATE Bayer var izmantot nepārtrauktas infūzijas veidā operācijas gadījumā (pirms operācijas, operācijas laikā un pēc operācijas). Šajā pētījumā, lai novērstu tromboflebīta attīstību infūzijas vietā, tika lietots heparīns, tāpat kā citu ilgstošu intravenozu infūziju gadījumos.
Paaugstināta jutība
Pētījumu laikā, nevienam pacientam neveidojās klīniski nozīmīgs antivielu daudzums pret preparātā nelielā daudzumā esošajiem peles un kāmja proteīniem (zīmēm). Tomēr, atsevišķiem pacientiem ar individuālu predispozīciju, pastāv alerģiskas reakcijas iespējamība pret preparāta sastāvdaļām, piemēram, preparātā nelielā daudzumā (zīmes) esošajiem peles un kāmja proteīniem (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Imūnās tolerances indukcija (ITI)
A hemofilijas pacientiem, kuriem izveidojušies inhibitori pret VIII faktoru, tika apkopoti dati par imūnās tolerances indukciju. 40 pacientiem tika veikta retrospektīva analīze, bet 39 pacienti tika iekļauti prospektīvā, pētnieka ierosinātā klīniskā pētījumā. Dati liecina, ka imūnās tolerances indukcijai tika izmantots KOGENATE Bayer. Pacientiem kuriem tika sasniegta imūnā tolerance, atkal varēja izmantot KOGENATE Bayer asiņošanas profilaksei vai ārstēšanai, un pacienti varēja turpināt profilaktisko terapiju uzturošās terapijas veidā.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Līdz šim ārstētiem pacientiem, visu reģistrēto VIII faktora atjaunošanās datu in vivo izvērtēšana uzrādīja caurmēra pieaugumu par 2% uz KOGENATE Bayer, kas attiecināta uz ķermeņa svara
22

kilogramu. Šis rezultāts ir līdzīgs datiem, kas tiek uzrādīti pētījumos, kuros lietoja no cilvēka plazmas izdalītu VIII faktoru.
Sadalījums un eliminācija
Pēc KOGENATE Bayer lietošanas VIII faktora aktivitāte mazinās, tam noārdoties divfāzu eksponenciālas līknes veidā ar aptuveni 15 stundu ilgu vidējo pēdējās fāzes eliminācijas pusperiodu. Par cik no plazmas izdalīta VIII faktora vidējais pēdējās fāzes eliminācijas pusperiods ir aptuveni 13 stundas, abi šie rādītāji ir līdzīgi. Citi KOGENATE Bayer farmakokinētiskie parametri bolus infūzijām ir: vidējais saglabāšanās laiks [ VSL (0 – 48) ]: apm. 22 stundas, klīrenss: apm. 160 ml/stundā. Vidējais pamata klīrenss 14 pacientiem pēc lielas ķirurģiskas operācijas ilgstošas infūzijas gadījumā ir 188 ml/h, kas atbilst 3,0 ml/kg/h (robežās 1,6-4,6 ml/kg/h).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Veicot KOGENATE Bayer pārbaudes ar laboratorijas dzīvniekiem (peles, žurkas, truši un suņi), pat devas, kas vairākkārtīgi pārsniedz ieteicamo klīnisko devu (attiecinātas pret ķermeņa svaru), neuzrādīja jebkādus akūtus vai subakūtus toksiskus efektus.
Sakarā ar visu sugu zīdītājdzīvnieku imūnās sistēmas reakciju pret svešām olbaltumvielām nav veiktas speciālas pārbaudes, tādas kā reproduktīvās toksicitātes, hroniskās toksicitātes un kancerogenitātes pētījumi, ar octocog alfa atkārtotām devām.
Nav veiktas KOGENATE Bayer mutagēnā potenciāla pārbaudes, jo veicot pētījumus, gan in vitro, gan in vivo, ar preparātu, kas ir KOGENATE Bayer priekštecis, mutagēnais potenciāls nav konstatēts.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Pulveris
Glicīns Nātrija hlorīds Kalcija hlorīds Histidīns Polisorbāts 80 Saharoze
Šķīdinātājs
Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās). Šķīduma sagatavošanai un ievadīšanai nepieciešams lietot tikai iesaiņojumā ietilpstošos komponentus (flakonu ar pulveri, pilnšļirci ar šķīdinātāju, flakona uzgali un venopunkcijas komplektu), jo sakarā ar cilvēka rekombinantā VIII koagulācijas faktora adsorbciju uz dažu infūzijas sistēmu iekšējās virsmas, terapija var būt neefektīva.
6.3. Uzglabāšanas laiks
30 mēneši.
Pēc sagatavošanas zāles no mikrobioloģiskā viedokļa jāizmanto nekavējoties.
23

Ja tās netiek izmantotas nekavējoties, lietotājs ir atbildīgs par uzglabāšanas laiku un apstākļiem lietošanas laikā.
In vitro pētījumos vielas ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā saglabājas 24 stundas pēc atšķaidīšanas 30oC temperatūrā nepārtrauktai infūzijai paredzētajos PVH maisos. In vitro pētījumos vielas ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā saglabājas 3 stundas pēc sagatavošanas.
Pēc sagatavošanas neatdzesēt.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu un pilnšļirci ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
Vispārējā 30 mēnešu uzglabāšanas perioda laikā ierobežotu laika periodu, kas nav ilgāks par 12 mēnešiem, zāles ārējā iepakojumā var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C). Šajā gadījumā zāļu derīguma termiņš beidzas pēc 12 mēnešiem vai derīguma termiņa datumā, kas norādīts uz zāļu flakona, atkarībā no tā, kurš iestājas pirmais. Uz ārējā iepakojuma ir jāatzīmē jaunais derīguma termiņš.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs un īpašs aprīkojums lietošanai, ievadīšanai vai implantēšanai
Katrs KOGENATE Bayer iepakojums satur: • vienu flakonu ar pulveri (1. klases dzidra stikla 10 ml flakonu ar pelēku lateksu nesaturošu
jaukta sastāva halogēnbutilkaučuka aizbāzni un alumīnija vāciņu) • vienu pilnšļirci ar 2,5 ml (250 SV, 500 SV un 1000 SV) vai 5,0 ml (2000 SV un 3000 SV)
šķīdinātāja (1. klases dzidra stikla cilindru ar pelēkiem lateksu nesaturošiem jaukta sastāva brombutilkaučuka aizbāžņiem) • šļirces virzuli • flakona uzgali • vienu vēnas punkcijas komplektu • divus spirtā samitrinātus, vienreizējas lietošanas tamponus • divus sausus tamponus • divus plāksterus
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Detalizēti norādījumi par sagatavošanu un ievadīšanu ir aprakstīti lietošanas instrukcijā, kas tiek pievienota KOGENATE Bayer.
Sagatavotās zāles ir dzidrs un bezkrāsains šķidrums. KOGENATE Bayer pulveris jāsagatavo vienīgi ar iesaiņojumā ietilpstošo šķīdinātāju (2,5 ml (250 SV, 500 SV un 1000 SV) vai 5,0 ml (2000 SV un 3000 SV) ūdens injekcijām), sagatavošanu veicot pilnšļircē un flakona uzgalī. Infūzijai zāles jāsagatavo aseptiskos apstākļos. Ja kāds iepakojuma komponents ir atvērts vai bojāts, nelietojiet šo komponentu. Lēnām veiciet ar flakonu rotējošas kustības, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Pēc sagatavošanas šķīdumam ir jābūt dzidram. Nelietojiet KOGENATE Bayer, ja pamanāt redzamas vielas daļiņas vai duļķainuma pazīmes. Parenterāli ievadāmās zāles pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai nav redzamas vielas daļiņas un krāsas maiņa.
Pēc sagatavošanas šķīdums tiek ievilkts atpakaļ šļircē. KOGENATE Bayer jāsagatavo un jāievada ar komponentiem, kas iekļauti katrā iepakojumā.
Sagatavotās zāles pirms ievadīšanas ir jāfiltrē, lai atbrīvotu šķīdumu no iespējamām vielas daļiņām. Filtrēšana tiek veikta ar flakona uzgali.
24

Tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/00/143/007 – KOGENATE Bayer 250 SV EU/1/00/143/008 – KOGENATE Bayer 500 SV EU/1/00/143/009 – KOGENATE Bayer 1000 SV EU/1/00/143/011 – KOGENATE Bayer 2000 SV EU/1/00/143/013 – KOGENATE Bayer 3000 SV
9. REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2000. gada 04. augusts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 06. augusts 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http:/www.ema.europa.eu/.
25

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN
RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
26

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāja nosaukums un adrese Bayer Corporation (license holder) Bayer HealthCare LLC 800 Dwight Way Berkeley, CA 94710 ASV Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l. Via delle Groane 126 20024 Garbagnate Milanese (MI) Itālija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts)
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7.punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Papildināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
27

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
28

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
29

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA
ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
KOGENATE Bayer 250 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 1000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 2000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 3000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai Rekombinantais VIII koagulācijas faktors (octocog alfa)
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)
KOGENATE Bayer 250 SV satur (250 SV / 2,5 ml) = 100 SV ml oktokoga alfa pēc šķīduma pagatavošanas. KOGENATE Bayer 500 SV satur (500 SV / 2,5 ml) = 200 SV ml oktokoga alfa pēc šķīduma pagatavošanas. KOGENATE Bayer 1000 SV satur (1000 SV / 2,5 ml) = 400 SV ml oktokoga alfa pēc šķīduma pagatavošanas. KOGENATE Bayer 2000 SV satur (2000 SV /5 ml) = 400 SV ml oktokoga alfa pēc šķīduma pagatavošanas. KOGENATE Bayer 3000 SV satur (3000 SV / 5 ml) = 600 SV ml oktokoga alfa pēc šķīduma pagatavošanas.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
Glicīns, nātrija hlorīds, kalcija hlorīds, histidīns, polisorbāts 80, saharoze.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS
Bio-Set sistēma 1 flakons ar Bio-Set sistēmu, kas satur pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai. 1 pilnšļirce, kas satur 2,5 ml vai 5,0 ml ūdens injekcijām, ar atsevišķu šļirces virzuli. 1 venopunkcijas komplekts 2 spirtā samitrināti, vienreizējas lietošanas tamponi 2 sausi tamponi 2 plāksteri
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Intravenozai lietošanai, tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
30

6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der.līdz Der.līdz (12 mēnešu perioda beigu datums, ja tiek uzglabāts istabas temperatūrā):........... Nelietot pēc šī datuma. Var uzglabāt temperatūrā līdz 25°C līdz 12 mēnešiem derīguma termiņa ietvaros, kas norādīts uz marķējuma. Atzīmējiet jauno derīguma termiņu uz ārējā iesaiņojuma. Pēc sagatavošanas zāles jāizlieto 3 stundu laikā. Pēc sagatavošanas šķīdumu neatdzesēt.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonus ārējā iepakojumā, sargāt no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotais šķīdums jāizlej.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/00/143/004 – KOGENATE Bayer 250 SV EU/1/00/143/005 – KOGENATE Bayer 500 SV EU/1/00/143/006 – KOGENATE Bayer 1000 SV EU/1/00/143/010 – KOGENATE Bayer 2000 SV EU/1/00/143/012 – KOGENATE Bayer 3000 SV
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
31

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ KOGENATE Bayer 250 KOGENATE Bayer 500 KOGENATE Bayer 1000 KOGENATE Bayer 2000 KOGENATE Bayer 3000 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
32

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA
ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS – FLAKONA ADAPTERIM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
KOGENATE Bayer 250 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 1000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 2000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 3000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai
Rekombinantais VIII koagulācijas faktors (octocog alfa)
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)
KOGENATE Bayer 250 SV satur (250 SV / 2,5 ml) = 100 SV ml oktokoga alfa pēc šķīduma pagatavošanas. KOGENATE Bayer 500 SV satur (500 SV / 2,5 ml) = 200 SV ml oktokoga alfa pēc šķīduma pagatavošanas. KOGENATE Bayer 1000 SV satur (1000 SV / 2,5 ml) = 400 SV ml oktokoga alfa pēc šķīduma pagatavošanas. KOGENATE Bayer 2000 SV satur (2000 SV /5 ml) = 400 SV ml oktokoga alfa pēc šķīduma pagatavošanas. KOGENATE Bayer 3000 SV satur (3000 SV / 5 ml) = 600 SV ml oktokoga alfa pēc šķīduma pagatavošanas.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
Glicīns, nātrija hlorīds, kalcija hlorīds, histidīns, polisorbāts 80, saharoze.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS
Flakona adapters: 1 flakons ar pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai. 1 pilnšļirce, kas satur 2,5 ml vai 5,0 ml ūdens injekcijām, ar atsevišķu šļirces virzuli. 1 flakona uzgalis 1 venopunkcijas komplekts 2 spirtā samitrināti, vienreizējas lietošanas tamponi 2 sausi tamponi 2 plāksteri
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Intravenozai lietošanai, tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
33

6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der.līdz Der.līdz (12 mēnešu perioda beigu datums, ja tiek uzglabāts istabas temperatūrā):........... Nelietot pēc šī datuma. Var uzglabāt temperatūrā līdz 25°C līdz 12 mēnešiem derīguma termiņa ietvaros, kas norādīts uz marķējuma. Atzīmējiet jauno derīguma termiņu uz ārējā iesaiņojuma. Pēc sagatavošanas zāles jāizlieto 3 stundu laikā. Pēc sagatavošanas šķīdumu neatdzesēt.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonus ārējā iepakojumā, sargāt no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotais šķīdums jāizlej.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/00/143/007 – KOGENATE Bayer 250 SV EU/1/00/143/008 – KOGENATE Bayer 500 SV EU/1/00/143/009 – KOGENATE Bayer 1000 SV EU/1/00/143/011 – KOGENATE Bayer 2000 SV EU/1/00/143/013 – KOGENATE Bayer 3000 SV
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
34

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ KOGENATE Bayer 250 KOGENATE Bayer 500 KOGENATE Bayer 1000 KOGENATE Bayer 2000 KOGENATE Bayer 3000 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
35

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONS AR PULVERI INJEKCIJU ŠĶĪDUMA PAGATAVOŠANAI
1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) KOGENATE Bayer 250 SV pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 500 SV pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 1000 SV pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 2000 SV pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 3000 SV pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai Rekombinantais VIII koagulācijas faktors (octocog alfa) Intravenozai lietošanai.
2. LIETOŠANAS METODE Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
4. SĒRIJAS NUMURS Lot
5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 250 SV octocog alfa (pēc šķīduma sagatavošanas 100 SV/ml). 500 SV octocog alfa (pēc šķīduma sagatavošanas 200 SV/ml). 1000 SV octocog alfa (pēc šķīduma sagatavošanas 400 SV/ml). 2000 SV octocog alfa (pēc šķīduma sagatavošanas 400 SV/ml). 3000 SV octocog alfa (pēc šķīduma sagatavošanas 600 SV/ml).
6. CITA Bayer firmas zīme
36

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PILNŠĻIRCE AR 2,5 ML VAI 5,0 ML ŪDENS INJEKCIJĀM 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN, JA NEPIECIEŠAMS, IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Ūdens injekcijām 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 2,5 ml [250/500/1000 SV stiprumu šķīdināšanai] 5 ml [2000/3000 SV stiprumu šķīdināšanai] 6. CITA
37

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
38

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
KOGENATE Bayer 250 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 1000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 2000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 3000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai
octocog alfa Rekombinantais VIII koagulācijas faktors

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Skatīt 4.punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir KOGENATE Bayer un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms KOGENATE Bayer lietošanas 3. Kā lietot KOGENATE Bayer 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt KOGENATE Bayer 6. Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir KOGENATE Bayer un kādam nolūkam tās lieto
KOGENATE Bayer satur aktīvo vielu – cilvēka rekombinanto VIII koagulācijas faktoru (oktokogs alfa).
KOGENATE Bayer lieto asiņošanas ārstēšanai un profilaksei pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem jebkurā vecumā ar A hemofiliju (iedzimtu VIII faktora deficītu). Šis preparāts nesatur fon Villebranda faktoru un tādējādi tas nav paredzēts fon Villebranda slimības ārstēšanai.

2. Kas jāzina pirms KOGENATE Bayer lietošanas

Nelietojiet KOGENATE Bayer šādos gadījumos



ja Jums ir alerģija pret oktokogu alfa vai kādu citu (6. sadaļā un 2. sadaļas beigās minēto) šo

zāļu sastāvdaļu;



ja Jums ir alerģija pret peles vai kāmja proteīnu.

Ja Jūs par to neesat pārliecināts, konsultējieties ar savu ārstu.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Ievērojiet īpašu piesardzība, lietojot KOGENATE Bayer, un konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja:

• Jums rodas spiediena sajūta krūšu kurvī, reibonis, slikta dūša vai vārguma sajūta vai ievērojat, ka pieceļoties Jums sāk reibt galva, var gadīties, ka Jums sākas pēkšņa, smaga alerģiska reakcija (saukta par anafilaktisko reakciju) pret šīm zālēm. Ja tā notiek, nekavējoties jāpārtrauc preparāta lietošana un jākonsultējas ar ārstu;

39

• Jūs lietojat parasto šo zāļu devu, bet netiek panākta asiņošanas apturēšana. Inhibitoru (antivielu) veidošanās ir zināma komplikācija, kas var rasties ārstēšanas laikā ar visām VIII faktora zālēm. Šie inhibitori, it īpaši lielās koncentrācijās, aptur pareizu ārstēšanas darbību, un Jūs vai Jūsu bērns tiks rūpīgi uzraudzīts, lai noteiktu šo inhibitoru veidošanos. Ja Jūsu vai Jūsu bērna asiņošana netiek kontrolēta ar KOGENATE Bayer, nekavējoties paziņojiet ārstam.
• Jums iepriekš bija izveidojušies VIII faktora inhibitori un Jūs nomainiet VIII faktoru saturošos preparātus, pastāv risks, ka minētais inhibitors attīstīsies atkārtoti.
• Jums ir teikts, ka Jums ir sirds slimība, vai ir risks saslimt ar sirds slimību, pastāstiet par to savam ārstam vai farmaceitam.
• Jums nepieciešama centrālās venozās piekļuves ierīce (CVPI) KOGENATE Bayer ievadīšanai. Jums var būt ar CVPI saistītu komplikāciju risks, to skaitā lokālas infekcijas, baktēriju nokļūšana asinīs (bakterēmija) un asins recekļa veidošanās asinsvadā (tromboze) katetra ievietošanas vietā.
Jūsu ārsts var veikt testus, lai pārliecinātos par to, ka Jūsu pašreizējā šo zāļu deva nodrošina pietiekamu VIII faktora līmeni.
Citas zāles un KOGENATE Bayer Nav zināma mijiedarbība ar citiem medikamentiem, bet, neskatoties uz to, pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Bērni un pusaudži Uzskaitītie brīdinājumi un ieteikumi attiecināmi uz visu vecumu pacientiem, pieaugušajiem un bērniem.
Grūtniecība, zīdīšanas periods un fertilitāte Dati par fertilitāti vai KOGENATE Bayer lietošanu grūtniecības un zīdīšanas laikā nav pieejami. Tādēļ, ja Jums iestājusies grūtniecība vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. Maz iespējams, ka KOGENATE Bayer varētu ietekmēt vīriešu un sieviešu dzimuma pacientu fertilitāti, jo aktīvā viela ir dabīgi sastopama organismā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nav novērota ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
KOGENATE Bayer satur nātriju Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija katrā flakonā, un tāpēc ir uzskatāmas par „nātriju nesaturošām”.
Dokumentēšana Ieteicams katru reizi, lietojot KOGENATE Bayer, dokumentēt produkta nosaukumu un sērijas numuru.
3. Kā lietot KOGENATE Bayer
Vienmēr lietojiet šīs zāles, kā aprakstīts šajā instrukcijā vai saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
40

Asiņošanas ārstēšana Jūsu ārsts aprēķinās šo zāļu devu un tā lietošanas biežumu, lai sasniegtu nepieciešamo VIII faktora aktivitātes līmeni asinīs. Ārstam ievadāmais šo zāļu daudzums un ievadīšanas biežums vienmēr ir jāpielāgo Jūsu vajadzībām. Ārstēšanai nepieciešamais KOGENATE Bayer daudzums un tā lietošanas biežums ir atkarīgs no daudziem faktoriem, tādiem kā:
• Jūsu svars, • hemofilijas smaguma pakāpe, • asiņošanas vieta un nopietnība, • no tā, vai Jums ir izveidojušies inhibitori un kāds ir to daudzums, • no nepieciešamā VIII faktora līmeņa.
Asiņošanas profilakse Ja Jūs lietojat KOGENATE Bayer, lai izsargātos no asiņošanas (profilaksei), ārsts aprēķinās Jums nepieciešamo devu. Parasti tā būs robežās no 20 līdz 40 SV oktokoga alfa uz ķermeņa masas kilogramu, kas jāievada reizi 2 līdz 3 dienās. Tomēr atsevišķos gadījumos, īpaši jaunākiem pacientiem, var būt nepieciešami īsāki intervāli starp devām vai arī lielākas devas.
Laboratorijas testi Lai nodrošinātu piemērotu VIII faktora līmeņa sasniegšanu un tā uzturēšanu, ir ļoti ieteicams pārbaudīt plazmu ar atbilstošiem laboratorijas testiem, izvēloties piemērotus pārbaudes intervālus. Īpaši plašu ķirurģisku operāciju gadījumos obligāti ir nepieciešams veikt rūpīgu aizstājterapijas kontroli, veicot asinsreces analīzi.
Lietošana bērniem un pusaudžiem KOGENATE Bayer var lietot visu vecumu bērniem.
Ja asiņošanu nav iespējams apturēt Ja neizdodas sasniegt prognozējamo VIII faktora aktivitātes līmeni plazmā, vai, ja lietojot acīmredzami pietiekamu devu, neizdodas novērst asiņošanu, iespējams, Jums ir izveidojušies VIII faktora inhibitori. Tas jāpārbauda pieredzējušam ārstam. Ja Jums liekas ka šo zāļu iedarbība ir par stipru vai par vāju, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Pacienti ar inhibitoriem Ja ārsts Jums ir teicis, ka Jums ir izveidojušies VIII faktora inhibitori, iespējams, ka asiņošanas novēršanai Jums vajadzēs lielāku šo zāļu daudzumu. Ja, lietojot šo devu, neizdodas pārtraukt asiņošanu, Jūsu ārsts var apsvērt tādu papildu preparātu nozīmēšanu, kā VIIa faktora koncentrāts vai (aktivēts) protrombīna kompleksa koncentrāts. Šāda ārstēšana ir jāvada ārstiem ar pieredzi A hemofilijas pacientu aprūpē. Konsultējieties ar ārstu, ja Jūs vēlaties iegūt papildus informāciju par ārstēšanos šādos gadījumos. Nepalieliniet savu šo zāļu devu, ko lietojat asiņošanas novēršanai, bez konsultēšanās ar ārstu.
Ārstēšanas ilgums Jūsu ārsts noteiks Jums nepieciešamo šo zāļu devu un tās ievadīšanas biežumu.
Parasti aizstājterapija ar KOGENATE Bayer ir ārstēšana, kas ilgst visu mūžu.
Kā tiek lietots KOGENATE Bayer
Šīs zāles ir paredzētas intravenozai ievadīšanai vēnā 2 līdz 5 minūšu laikā atkarībā no kopējā tilpuma un Jūsu panesības pakāpes, un tās ir jāizlieto 3 stundu laikā pēc šķīduma sagatavošanas.
Kā KOGENATE Bayer tiek sagatavots lietošanai Šķīduma sagatavošanai un ievadīšanai lietojiet vienīgi katrā šo zāļu iepakojumā esošās medicīniskās ierīces (flakonu ar pulveri un Bio-Set palīgierīci, pilnšļirci ar šķīdinātāju un venopunkcijas komplektu). Ja šos komponentus nevar lietot, lūdzu, sazinieties ar ārstu. Ja kāds iepakojuma komponents ir atvērts vai bojāts, nelietojiet to.
41

Sagatavotās zāles pirms ievadīšanas ir jāfiltrē, lai atbrīvotu šķīdumu no iespējamām vielas daļiņām. Filtrēšanu Jūs veicat, sekojot sagatavošanas un/vai ievadīšanas soļiem, kas aprakstīti tālāk. Lietojiet pievienoto venopunkcijas komplektu, jo tajā atrodas iekšējais filtrs. Ja nevarat lietot pievienoto venopunkcijas komplektu, lietojiet citu filtru, ko ieteikusi medmāsa vai ārsts.
Nelietojiet pievienoto venopunkcijas komplektu asiņu paņemšanai, jo tajā atrodas iekšējais filtrs. Ja pirms infūzijas jums ir jāpaņem asinis, lietojiet ievadīšanas komplektu bez filtra, un pēc tam ievadiet KOGENATE Bayer, lietojot injekcijas filtru. Ja jums ir kādi jautājumi par KOGENATE Bayer un citiem saderīgiem filtriem sazinieties ar ārstu.
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citiem infūziju šķīdumiem. Nelietojiet šķīdumus, kas satur redzamas daļiņas vai ir duļķaini. Uzmanīgi ievērojiet ārsta sniegtos norādījumus un sekojiet detalizētajiem norādījumiem par šķīdināšanu un lietošanu šīs instrukcijas beigās.
Ja esat lietojis KOGENATE Bayer vairāk nekā noteikts Nav ziņots par rekombinantā VIII reces faktora pārdozēšanas gadījumiem. Ja esat lietojis KOGENATE Bayer vairāk nekā noteikts, lūdzam par to ziņot ārstam.
Ja esat aizmirsis lietot KOGENATE Bayer • Nekavējoties veiciet nākošās devas ievadīšanu un turpiniet lietot preparātu ar tādiem pašiem
intervāliem, kā to nozīmējis Jūsu ārsts. • Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jūs vēlaties pārtraukt lietot KOGENATE Bayer Nepārtrauciet KOGENATE Bayer lietošanu pirms konsultējaties ar savu ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nopietnākās blakusparādības ir paaugstinātas jutības reakcijas vai anafilaktiskais šoks (reti sastopama blakusparādība). Ja sākas alerģiska vai anafilaktiska reakcija, injekcija/infūzija jāpārtrauc nekavējoties. Lūdzu, nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu.
Bērniem, kas iepriekš nav ārstēti ar VIII faktora zālēm, inhibitoru antivielas (skatīt 2.punktu) var veidoties ļoti bieži (vairāk nekā 1 no 10 pacientiem); tomēr pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši ārstēšanu ar VIII faktoru (vairāk nekā 150 ārstēšanas dienu laikā), risks ir retāk sastopams (mazāk nekā 1 no 100 pacientiem). Ja tā notiek Jūsu vai Jūsu bērna gadījumā, zāles var pārstāt darboties pareizi, un Jums vai Jūsu bērnam var rasties pastāvīga asiņošana. Ja tas notiek, nekavējoties paziņojiet ārstam.
Citas iespējamas blakusparādības:
Bieži: (var skart līdz 1 no 10 lietotājiem): • izsitumi/niezoši izsitumi; • lokālas reakcijas zāļu injekcijas vietā (piemēram, dedzināšanas sajūta, pārejošs apsārtums).
42

Reti: (var skart līdz 1 no 1 000 lietotājiem): • paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā smaga, pēkšņa alerģiska reakcija (kas var izpausties ar
nātreni, sliktu dūšu, ģeneralizētiem nātrenes izsitumiem, angioneirotisko tūsku, drebuļiem, pietvīkumu, galvassāpēm, letarģiju, sēkšanu vai elpošanas grūtībām, nemieru, tahikardiju, tirpšanu vai anafilaktisko šoku, piemēram, spiedošu sajūtu krūškurvī/vispārēju sajūtu, ka esat nevesels, reiboni un sliktu dūšu, kā arī nedaudz pazeminātu asinsspiedienu, kura dēļ Jūs stāvot varat izjust nespēku); • drudzis.
Nav zināms: (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): • disgeizija (izmainīta garšas sajūta)
Ja injekcijas/infūzijas laikā Jūs novērojat jebkuru no sekojošajiem simptomiem: • spiedoša sajūta krūškurvī/vispārēja sajūta, ka esat nevesels • reibonis • mērena hipotensija (nedaudz pazemināts asinsspiediens, kura dēļ Jūs stāvot varat izjust nespēku) • slikta dūša tas var būt agrīns brīdinājums par paaugstinātu jutību un anafilaktiskām reakcijām. Ja parādās alerģiskas vai anafilaktiskas reakcijas, preparāta injekcija/infūzija nekavējoties jāpārtrauc. Lūdzu, nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu.
Paaugstinātas jutības reakcijas Klīnisko pētījumu laikā nevienam pacientam neveidojās klīniski nozīmīgi antivielu daudzumi pret preparātā esošajiem nelielā daudzumā (zīmēm) peles un kāmja proteīniem. Atsevišķiem pacientiem ar individuālu predispozīciju, pastāv alerģiskas reakcijas iespējamība pret preparāta sastāvdaļām, piemēram, nelielā daudzumā esošajiem peles un kāmja proteīniem (zīmēm).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt KOGENATE Bayer
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu un pilnšļirci ārējā iepakojumā, sargāt no gaismas.
Derīguma termiņa ietvaros, kas norādīts uz marķējuma, šīs zāles var uzglabāt ārējā iepakojumā istabas temperatūrā (līdz 25°C). Šajā gadījumā šo zāļu derīguma termiņš beidzas pēc 12 mēnešiem vai derīguma termiņa datumā, kas norādīts uz zāļu flakona, atkarībā no tā, kurš iestājas pirmais. Uz ārējā iepakojuma Jums ir jāatzīmē jaunais derīguma termiņš.
Pēc sagatavošanas šķīdumu neatdzesēt. Sagatavoto šķīdumu jāizlieto 3 stundu laikā. Šīs zāles ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Jebkurš neizlietots šķīdums ir jāiznīcina.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējumiem vai kastītem pēc „Der. līdz” vai „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt jebkādas daļiņas, kā arī, ja šķīdums ir duļķains.
43

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija Ko KOGENATE Bayer satur Pulveris Aktīvā viela ir cilvēka VIII koagulācijas faktors (oktokogs alfa), kas ražots, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju. Katrs KOGENATE Bayer flakons satur 250, 500, 1000, 2000 vai 3000 SV oktokoga alfa. Citas sastāvdaļas ir glicīns, nātrija hlorīds, kalcija hlorīds, histidīns, polisorbāts 80 un saharoze (skatīt 2. sadaļas beigas). Šķīdinātājs Ūdens injekcijām. KOGENATE Bayer ārējais izskats un iepakojums KOGENATE Bayer ir pieejams kā pulveris un šķīdums injekciju šķīduma pagatavošanai un pēc izskata ir sauss, balts līdz gaiši dzeltens pulveris vai drupana viela. Pilnšļirce satur ūdeni injekcijām, ko lieto lai šķīdinātu flakona saturu. Pēc sagatavošanas šķīdumam ir jābūt dzidram. Sagatavošanai un lietošanai domātās medicīniskās palīgierīces tiek pievienotas katram šo zāļu iepakojumam. Katrs KOGENATE Bayer iepakojums satur flakonu ar Bio-Set pārvades sistēmu un pilnšļirci ar atsevišķu šļirces virzuli, kā arī venopunkcijas komplektu (injekcijai vēnā), divus spirtā samitrinātus vienreizējās lietošanas tamponus, divus sausus tamponus un divus plāksterus. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija Ražotājs Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l. Via delle Groane 126 20024 Garbagnate Milanese (MI) Itālija
44

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar Reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 България Байер България ЕООД Tел.: 359 02 81 401 01 Česká republika Bayer s.r.o. Tel: +420 266 101 111 Danmark Bayer A/S Tlf: +45 45 23 50 00 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49 (0)214-30 513 48 Eesti Bayer OÜ Tel: +372 655 8565 Ελλάδα Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Τηλ: +30-210-61 87 500 España Bayer Hispania S.L. Tel: +34-93-495 65 00 France Bayer HealthCare Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54 Hrvatska Bayer d.o.o. Tel: +385-(0)1-6599 900 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 2999313 Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39 02 397 81 Κύπρος NOVAGEM Limited Tηλ: +357 22 48 38 58 Latvija SIA Bayer Tel: +371 67 84 55 63

Lietuva UAB Bayer Tel. +37 05 23 36 868 Luxembourg/Luxemburg Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 Magyarország Bayer Hungária KFT Tel:+36 14 87-41 00 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +35 621 44 62 05 Nederland Bayer B.V. Tel: +31-(0)297-28 06 66 Norge Bayer AS Tlf: +47 23 13 05 00 Österreich Bayer Austria Ges.m.b.H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel: +48 22 572 35 00 Portugal Bayer Portugal, Lda. Tel: +351 21 416 42 00 România SC Bayer SRL Tel: +40 21 529 59 00 Slovenija Bayer d. o. o. Tel: +386 (0)1 58 14 400 Slovenská republika Bayer spol. s r.o. Tel. +421 2 59 21 31 11 Suomi/Finland Bayer Oy Puh/Tel: +358- 20 785 21 Sverige Bayer AB Tel: +46 (0) 8 580 223 00 United Kingdom Bayer plc Tel: +44-(0)118 206 3000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

45

Detailizēti norādījumi par KOGENATE Bayer šķīdināšanu un lietošanu, izmantojot flakonu ar šķīdināšanas palīgierīci (Bio-Set sistēmu):
1. Rūpīgi nomazgājiet rokas ar ziepēm un siltu ūdeni. Šķīdums jāsagatavo uz tīras un sausas virsmas.
2. Turot rokās, sasildiet neatvērtos flakonu ar pulveri un šļirci ar šķīdinātāju, līdz tie ir tikpat silti kā plaukstas. Materiāls nedrīkst būt siltāks par ķermeņa temperatūru (nepārsniedzot 37 °C).
3. Noņemiet vāciņu no flakona ar pulveri, vāciņu vairākas reizes viegli kustinot no vienas puses uz otru un tajā pašā laikā to ceļot uz augšu. Noņemiet baltajam vākam piestiprināto aizbāzni no šļirces (A).
4. Uzmanīgi pieskrūvējiet šļirci pie flakona ar pulveri (B).

5. Novietojiet flakonus uz nekustīga, neslīdoša pamata un stingri saturiet to ar vienu roku. Pēc tam ar īkšķi un rādītājpirkstu spēcīgi spiediet šļirces augšpusē esošo pirkstu atbalsta apmali (C) līdz pirkstu atbalsta apmale saskaras ar Bio-Set augšējo virsmu.
Tas norāda, ka sistēma ir aktivizēta (D).

6. Savienojiet šļirces virzuli ar šļirci, ieskrūvējot to gumijas aizbāznī (E).

7.

Ievadiet šķīdinātāju flakonā ar pulveri, lēnām spiežot uz leju šļirces

virzuli (F).

8. Izšķīdiniet pulveri, uzmanīgi grozot flakonu (G). Nekratiet flakonu! Pirms lietošanas pārliecinieties, ka pulveris ir pilnībā izšķīdis. Pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai nav redzamas vielas daļiņas un krāsas maiņa. Nelietojiet šķīdumus, kas satur redzamas daļiņas vai kas ir duļķaini.
9. Apgrieziet flakonu un šļirci tā, lai flakons atrastos virs šļirces un pārvietojiet šķīdumu šļircē, lēni un vienmērīgi atvelkot virzuli (H). Pārliecinieties, ka viss flakona saturs ir iesūkts šļircē. Turiet šļirci vērstu uz augšu un stumiet virzuli, līdz šļircē vairs nav palicis gaiss.

46

10. Uzlieciet žņaugu. Izvēlieties injekcijas vietu, notīriet ādu ar spirtā samērcētu tamponu un sagatavojiet injekcijas vietu, ievērojot antiseptikas pasākumus, saskaņā ar ārsta norādījumiem. Ieduriet adatu vēnā un nostipriniet venopunkcijas komplektu ar plāksteri.
11. Noskrūvējiet šļirci, lai to atvienotu no flakona (I).
12. Pievienojiet šļirci venopunkcijas komplektam, pagriežot to pulksteņa rādītāja virzienā un pārliecinieties, ka šļircē neieplūst asinis (J).
13. Noņemiet žņaugu! 14. Ievadiet šķīdumu intravenozas injekcijas veidā 2 līdz 5 minūšu laikā, neaizmirstot novērot
adatas stāvokli. Ievadīšanas ātrums ir jānosaka, pamatojoties Jūsu pacienta panesību, bet maksimālais injekcijas ātrums nedrīkst pārsniegt 2 ml/min. 15. Ja ir nepieciešama nākošā deva, atdaliet tukšo šļirci griežot to pretēji pulksteņa rādītāja virzienam. Sagatavojiet vēlamo produkta daudzumu, atkārtojot šīs instrukcijas 2. – 9. punktu un izmantojot jaunu šļirci, un pievienojiet to venopunkcijas komplektam. 16. Ja nākošā deva nav nepieciešama, noņemiet venopunkcijas komplektu un šļirci. Izstiepiet roku un apmēram 2 minūtes stingri turiet tamponu virs injekcijas vietas. Pašās beigās pārsieniet brūci ar nelielu spiedošo pārsēju un apsveriet vai ir nepieciešams plāksteris.
47

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
KOGENATE Bayer 250 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 1000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 2000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 3000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai
octocog alfa Rekombinantais VIII koagulācijas faktors

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Skatīt 4.punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir KOGENATE Bayer un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms KOGENATE Bayer lietošanas 3. Kā lietot KOGENATE Bayer 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt KOGENATE Bayer 6. Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir KOGENATE Bayer un kādam nolūkam tās lieto
KOGENATE Bayer satur aktīvo vielu – cilvēka rekombinanto VIII koagulācijas faktoru (oktokogs alfa).
KOGENATE Bayer lieto asiņošanas ārstēšanai un profilaksei pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem jebkurā vecumā ar A hemofiliju (iedzimtu VIII faktora deficītu). Šis preparāts nesatur fon Villebranda faktoru un tādējādi tas nav paredzēts fon Villebranda slimības ārstēšanai.

2. Kas jāzina pirms KOGENATE Bayer lietošanas

Nelietojiet KOGENATE Bayer šādos gadījumos



ja Jums ir alerģija pret oktokogu alfa vai kādu citu (6. sadaļā un 2. sadaļas beigās minēto) šo

zāļu sastāvdaļu;

• ja Jums ir alerģija pret peles vai kāmja proteīnu.

Ja Jūs par to neesat pārliecināts, konsultējieties ar savu ārstu.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Ievērojiet īpašu piesardzību, lietojot KOGENATE Bayer, un konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja:

• Jums rodas spiediena sajūta krūšu kurvī, reibonis, slikta dūša vai vārguma sajūta vai ievērojat, ka pieceļoties Jums sāk reibt galva, var gadīties, ka Jums sākas pēkšņa, smaga alerģiska reakcija (saukta par anafilaktisko reakciju) pret šīm zālēm. Ja tā notiek, nekavējoties jāpārtrauc preparāta lietošana un jākonsultējas ar ārstu;

48

• Jūs lietojat parasto šo zāļu devu, bet netiek panākta asiņošanas apturēšana. Inhibitoru (antivielu) veidošanās ir zināma komplikācija, kas var rasties ārstēšanas laikā ar visām VIII faktora zālēm. Šie inhibitori, it īpaši lielās koncentrācijās, aptur pareizu ārstēšanas darbību, un Jūs vai Jūsu bērns tiks rūpīgi uzraudzīts, lai noteiktu šo inhibitoru veidošanos. Ja Jūsu vai Jūsu bērna asiņošana netiek kontrolēta ar KOGENATE Bayer, nekavējoties paziņojiet ārstam.
• Jums iepriekš bija izveidojušies VIII faktora inhibitori un Jūs nomainiet VIII faktoru saturošos preparātus, pastāv risks, ka minētais inhibitors attīstīsies atkārtoti.
• Jums ir teikts, ka Jums ir sirds slimība, vai ir risks saslimt ar sirds slimību.
• Jums ir nepieciešama centrālās venozās piekļuves ierīce (CVPI) KOGENATE Bayer ievadīšanai. Jums var būt ar CVPI saistītu komplikāciju risks, to skaitā lokālas infekcijas, baktēriju nokļūšana asinīs (bakterēmija) un asins recekļa veidošanās asinsvadā (tromboze) katetra ievietošanas vietā.
Jūsu ārsts var veikt testus lai pārliecinātos par to, ka Jūsu pašreizējā šo zāļu deva nodrošina pietiekamu VIII faktora līmeni.
Citas zāles un KOGENATE Bayer Nav zināma mijiedarbība ar citiem medikamentiem, bet, neskatoties uz to, pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Bērni un pusaudži Uzskaitītie brīdinājumi un ieteikumi attiecināmi uz visu vecumu pacientiem, pieaugušajiem un bērniem.
Grūtniecība, zīdīšanas periods un fertilitāte Dati par fertilitāti vai KOGENATE Bayer 250 SV lietošanu grūtniecības un zīdīšanas laikā nav pieejami. Tādēļ, ja Jums iestājusies grūtniecība vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. Maz iespējams, ka KOGENATE Bayer varētu ietekmēt vīriešu un sieviešu dzimuma pacientu fertilitāti, jo aktīvā viela ir dabīgi sastopama organismā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nav novērota ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
KOGENATE Bayer satur nātriju Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija katrā flakonā, un tāpēc ir uzskatāmas par „nātriju nesaturošām”.
Dokumentēšana Ieteicams katru reizi, lietojot KOGENATE Bayer, dokumentēt produkta nosaukumu un sērijas numuru.
3. Kā lietot KOGENATE Bayer
Vienmēr lietojiet šīs zāles, kā aprakstīts šajā instrukcijā vai saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Asiņošanas ārstēšana Jūsu ārsts aprēķinās šo zāļu devu un tā lietošanas biežumu, lai sasniegtu nepieciešamo VIII faktora aktivitātes līmeni asinīs. Ārstam ievadāmais šo zāļu daudzums un ievadīšanas biežums vienmēr ir jāpielāgo Jūsu vajadzībām. Ārstēšanai nepieciešamais KOGENATE Bayer daudzums un tā lietošanas biežums ir atkarīgs no daudziem faktoriem, tādiem kā: • Jūsu svars,
49

• hemofilijas smaguma pakāpe, • asiņošanas vieta un nopietnība, • no tā, vai Jums ir izveidojušies inhibitori un kāds ir to daudzums, • nepieciešamā VIII faktora līmeņa.
Asiņošanas profilakse Ja Jūs lietojat KOGENATE Bayer, lai izsargātos no asiņošanas (profilaksei), ārsts aprēķinās Jums nepieciešamo devu. Parasti tā būs robežās no 20 līdz 40 SV oktokoga alfa uz ķermeņa masas kilogramu, kas jāievada reizi 2 līdz 3 dienās. Tomēr atsevišķos gadījumos, īpaši jaunākiem pacientiem, var būt nepieciešami īsāki intervāli starp devām vai arī lielākas devas.
Laboratorijas testi Lai nodrošinātu piemērotu VIII faktora līmeņa sasniegšanu un tā uzturēšanu, ir ļoti ieteicams pārbaudīt plazmu ar atbilstošiem laboratorijas testiem, izvēloties piemērotus pārbaudes intervālus. Īpaši plašu ķirurģisku operāciju gadījumos obligāti ir nepieciešams veikt rūpīgu aizstājterapijas kontroli, veicot asinsreces analīzi.
Lietošana bērniem un pusaudžiem KOGENATE Bayer var lietot visu vecumu bērniem
Ja asiņošanu nav iespējams apturēt Ja neizdodas sasniegt prognozējamo VIII faktora aktivitātes līmeni plazmā, vai, ja lietojot acīmredzami pietiekamu devu, neizdodas novērst asiņošanu, iespējams, Jums ir izveidojušies VIII faktora inhibitori. Tas jāpārbauda pieredzējušam ārstam. Ja Jums liekas ka šo zāļu iedarbība ir par stipru vai par vāju, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Pacienti ar inhibitoriem Ja ārsts Jums ir teicis, ka Jums ir izveidojušies VIII faktora inhibitori, iespējams, ka asiņošanas novēršanai Jums vajadzēs lielāku šo zāļu daudzumu. Ja, lietojot šo devu, neizdodas pārtraukt asiņošanu, Jūsu ārsts var apsvērt tādu papildu preparātu nozīmēšanu, kā VIIa faktora koncentrāts vai (aktivēts) protrombīna kompleksa koncentrāts. Šāda ārstēšana ir jāvada ārstiem ar pieredzi A hemofilijas pacientu aprūpē. Konsultējieties ar ārstu, ja Jūs vēlaties iegūt papildus informāciju par ārstēšanos šādos gadījumos. Nepalieliniet savu šo zāļu devu, ko lietojat asiņošanas novēršanai, bez konsultēšanās ar ārstu.
Ārstēšanas ilgums Jūsu ārsts noteiks Jums nepieciešamo šo zāļu devu un tās ievadīšanas biežumu.
Parasti aizstājterapija ar KOGENATE Bayer ir ārstēšana, kas ilgst visu mūžu.
Kā KOGENATE Bayer tiek lietots Šīs zāles ir jāievada intravenozas injekcijas veidā 2 līdz 5 minūšu laikā atkarībā no kopējā tilpuma un Jūsu panesības pakāpi, un tās ir jāizlieto 3 stundu laikā pēc šķīduma sagatavošanas.
Kā KOGENATE Bayer tiek sagatavots lietošanai Šķīduma sagatavošanai un ievadīšanai lietojiet vienīgi katrā šo zāļu iepakojumā esošās medicīniskās ierīces (flakona uzgali, pilnšļirci ar šķīdinātāju un venopunkcijas komplektu). Ja šos komponentus nevar lietot, lūdzu, sazinieties ar ārstu. Ja kāds iepakojuma komponents ir atvērts vai bojāts, nelietojiet to.
Sagatavotās zāles pirms ievadīšanas ir jāfiltrē, lai atbrīvotu šķīdumu no iespējamām vielas daļiņām. Filtrēšana tiek veikta ar flakona uzgali.
Nelietojiet venopunkcijas komplektu asins parauga ņemšanai, jo tas satur iekšējo filtru.
50

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citiem infūziju šķīdumiem. Nelietojiet šķīdumus, kas satur redzamas daļiņas vai ir duļķaini. Uzmanīgi ievērojiet ārsta sniegtos norādījumus un sekojiet detalizētajiem norādījumiem par šķīdināšanu un lietošanu šīs instrukcijas beigās.
Ja esat lietojis KOGENATE Bayer vairāk nekā noteikts Nav ziņots par rekombinantā VIII reces faktora pārdozēšanas gadījumiem. Ja esat lietojis KOGENATE Bayer vairāk nekā noteikts, lūdzam par to ziņot ārstam.
Ja esat aizmirsis lietot KOGENATE Bayer • Nekavējoties veiciet nākošās devas ievadīšanu un turpiniet lietot preparātu ar tādiem pašiem
intervāliem, kā to nozīmējis Jūsu ārsts. • Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jūs vēlaties pārtraukt lietot KOGENATE Bayer 250 SV Nepārtrauciet KOGENATE Bayer lietošanu pirms konsultējaties ar savu ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nopietnākās blakusparādības ir paaugstinātas jutības reakcijas vai anafilaktiskais šoks (reti sastopama blakusparādība). Ja sākas alerģiska vai anafilaktiska reakcija, injekcija/infūzija jāpārtrauc nekavējoties. Lūdzu, nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu.
Bērniem, kas iepriekš nav ārstēti ar VIII faktora zālēm, inhibitoru antivielas (skatīt 2.punktu) var veidoties ļoti bieži (vairāk nekā 1 no 10 pacientiem); tomēr pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši ārstēšanu ar VIII faktoru (vairāk nekā 150 ārstēšanas dienu laikā), risks ir retāk sastopams (mazāk nekā 1 no 100 pacientiem). Ja tā notiek Jūsu vai Jūsu bērna gadījumā, zāles var pārstāt darboties pareizi, un Jums vai Jūsu bērnam var rasties pastāvīga asiņošana. Ja tas notiek, nekavējoties paziņojiet ārstam.
Citas iespējamas blakusparādības:
Bieži: (var skart līdz 1 no 10 lietotājiem): • izsitumi/niezoši izsitumi; • lokālas reakcijas zāļu injekcijas vietā (piemēram, dedzināšanas sajūta, pārejošs apsārtums).
Reti: (var skart līdz 1 no 1 000 lietotājiem): • paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā smaga, pēkšņa alerģiska reakcija (kas var izpausties ar
nātreni, sliktu dūšu, ģeneralizētiem nātrenes izsitumiem, angioneirotisko tūsku, drebuļiem, pietvīkumu, galvassāpēm, letarģiju, sēkšanu vai elpošanas grūtībām, nemieru, tahikardiju, tirpšanu vai anafilaktisko šoku, piemēram, spiedošu sajūtu krūškurvī/vispārēju sajūtu, ka esat nevesels, reiboni un sliktu dūšu, kā arī nedaudz pazeminātu asinsspiedienu, kura dēļ Jūs stāvot varat izjust nespēku); • drudzis.
Nav zināms: (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): • disgeizija (izmainīta garšas sajūta)
51

Ja injekcijas/infūzijas laikā Jūs novērojat jebkuru no sekojošajiem simptomiem: • spiedoša sajūta krūškurvī/vispārēja sajūta, ka esat nevesels • reibonis • mērena hipotensija (nedaudz pazemināts asinsspiediens, kura dēļ Jūs stāvot varat izjust nespēku) • slikta dūša tas var būt agrīns brīdinājums par paaugstinātu jutību un anafilaktiskām reakcijām. Ja parādās alerģiskas vai anafilaktiskas reakcijas, preparāta injekcija/infūzija nekavējoties jāpārtrauc. Lūdzu, nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu.
Paaugstinātas jutības reakcijas Klīnisko pētījumu laikā nevienam pacientam neveidojās klīniski nozīmīgi antivielu daudzumi pret preparātā esošajiem nelielā daudzumā (zīmēm) peles un kāmja proteīniem. Atsevišķiem pacientiem ar individuālu predispozīciju, pastāv alerģiskas reakcijas iespējamība pret preparāta sastāvdaļām, piemēram, nelielā daudzumā esošajiem peles un kāmja proteīniem (zīmēm).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt KOGENATE Bayer
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu un pilnšļirci ārējā iepakojumā, sargāt no gaismas.
Derīguma termiņa ietvaros, kas norādīts uz marķējuma, šīs zāles var uzglabāt ārējā iepakojumā istabas temperatūrā (līdz 25°C). Šajā gadījumā šo zāļu derīguma termiņš beidzas pēc 12 mēnešiem vai derīguma termiņa datumā, kas norādīts uz zāļu flakona, atkarībā no tā, kurš iestājas pirmais. Uz ārējā iepakojuma Jums ir jāatzīmē jaunais derīguma termiņš.
Pēc sagatavošanas šķīdumu neatdzesēt. Sagatavoto šķīdumu jāizlieto 3 stundu laikā. Šīs zāles ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Jebkurš neizlietots šķīdums ir jāiznīcina.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējumiem vai kastītem pēc „Der. līdz” vai „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt jebkādas daļiņas, kā arī, ja šķīdums ir duļķains.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko KOGENATE Bayer 250 SV satur
Pulveris Aktīvā viela ir cilvēka VIII koagulācijas faktors (oktokogs alfa), kas ražots, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju. Katrs KOGENATE Bayer flakons satur 250, 500, 1000, 2000 vai 3000 SV oktokoga alfa. Citas sastāvdaļas ir glicīns, nātrija hlorīds, kalcija hlorīds, histidīns, polisorbāts 80 un saharoze (skatīt 2. sadaļas beigas).
52

Šķīdinātājs Ūdens injekcijām. KOGENATE Bayer ārējais izskats un iepakojums KOGENATE Bayer ir pieejams kā pulveris un šķīdums injekciju šķīduma pagatavošanai un pēc izskata ir sauss, balts līdz gaiši dzeltens pulveris vai drupana viela. Pilnšļirce satur ūdeni injekcijām, kuru lieto lai šķīdinātu flakona saturu. Pēc sagatavošanas šķīdumam ir jābūt dzidram. Sagatavošanai un lietošanai domātās medicīniskās palīgierīces tiek pievienotas katram šo zāļu iepakojumam. Katrs KOGENATE Bayer iepakojums satur flakonu un pilnšļirci, ar atdalītu šļirces virzuli, kā arī flakona uzgali, venopunkcijas komplektu (injekcijai vēnā), divus spirtā samitrinātus tamponus, divus sausus tamponus un divus plāksterus. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija Ražotājs Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l. Via delle Groane 126 20024 Garbagnate Milanese (MI) Itālija
53

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar Reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 България Байер България ЕООД Tел.: 359 02 81 401 01 Česká republika Bayer s.r.o. Tel: +420 266 101 111 Danmark Bayer A/S Tlf: +45 45 23 50 00 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49 (0)214-30 513 48 Eesti Bayer OÜ Tel: +372 655 8565 Ελλάδα Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Τηλ: +30-210-61 87 500 España Bayer Hispania S.L. Tel: +34-93-495 65 00 France Bayer HealthCare Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54 Hrvatska Bayer d.o.o. Tel: +385-(0)1-6599 900 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 2999313 Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39 02 397 81 Κύπρος NOVAGEM Limited Tηλ: +357 22 48 38 58 Latvija SIA Bayer Tel: +371 67 84 55 63

Lietuva UAB Bayer Tel. +37 05 23 36 868 Luxembourg/Luxemburg Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 Magyarország Bayer Hungária KFT Tel:+36 14 87-41 00 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +35 621 44 62 05 Nederland Bayer B.V. Tel: +31-(0)297-28 06 66 Norge Bayer AS Tlf: +47 23 13 05 00 Österreich Bayer Austria Ges.m.b.H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel: +48 22 572 35 00 Portugal Bayer Portugal, Lda. Tel: +351 21 416 42 00 România SC Bayer SRL Tel: +40 21 529 59 00 Slovenija Bayer d. o. o. Tel: +386 (0)1 58 14 400 Slovenská republika Bayer spol. s r.o. Tel. +421 2 59 21 31 11 Suomi/Finland Bayer Oy Puh/Tel: +358- 20 785 21 Sverige Bayer AB Tel: +46 (0) 8 580 223 00 United Kingdom Bayer plc Tel: +44-(0)118 206 3000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

54

Detalizēti norādījumi par KOGENATE Bayer šķīdināšanu un lietošanu, izmantojot flakonu ar flakona adapteri: 1. Rūpīgi nomazgājiet rokas ar ziepēm un siltu ūdeni. 2. Turot rokās, sasildiet gan neatvērto flakonu, gan šļirci līdz pietiekamai temperatūrai
(nepārsniedzot 37 °C). 3. Noņemiet aizsargvāciņu no flakona (A), tad notīriet flakona gumijas aizbāzni
ar spirtā samitrinātu tamponu un pirms lietošanas ļaujiet tam nožūt.
4. Novietojiet flakonu ar produktu uz stingra, neslīdoša pamata. Atbrīvojiet flakona uzgaļa plastikāta apvalku no papīra iesaiņojuma. Neizņemiet uzgali no plastikāta apvalka. Saturot uzgaļa apvalku, novietojiet to virs flakona ar produktu un spēcīgi spiediet uz leju (B). Uzgalis nofiksēsies pāri flakona aizbāznim. Nenoņemiet uzgaļa apvalku, izpildot šo instrukcijas punktu.
5. Turiet pilnšļirci ar sterilu ūdeni injekcijām (SŪI) stateniski, satveriet šļirces virzuli, kā norādīts diagrammā un pievienojiet virzuli, to pulksteņa rādītāja virzienā stingri ieskrūvējot vītņotajā aizbāznī (C).
6. Turot šļirci aiz tās korpusa, no šļirces gala novelciet tās uzmavu (D). Nepieskarieties šļirces galam ar savām rokām vai jebkādu virsmu. Novietojiet šļirci malā turpmākajai lietošanai.
7. Tagad noņemiet un izmetiet uzgaļa apvalku (E).
8. Pievienojiet pilnšļirci vītņotajam flakona uzgalim, to skrūvējot pulksteņa rādītāja virzienā (F).
9. Ievadiet šķīdinātāju, lēnām spiežot uz leju šļirces virzuli (G).
10. Uzmanīgi groziet flakonu, līdz viss pulveris ir izšķīdis (H). Pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai nav redzamas vielas daļiņas un krāsas maiņa. Nekratiet flakonu. Pārliecinieties, ka pulveris ir pilnībā izšķīdis. Nelietojiet šķīdumus, kas satur redzamas daļiņas vai kas ir duļķaini.
11. Satveriet flakonu apakšpusē, to turot virs flakona uzgaļa un šļirces (I). Piepildiet šļirci, lēni un vienmērīgi atvelkot virzuli. Pārliecinieties, ka viss flakona saturs ir iesūkts šļircē. Turiet šļirci vērstu uz augšu un stumiet virzuli, līdz šļircē vairs nav palicis gaiss.
55

12. Uzlieciet žņaugu. 13. Izvēlieties injekcijas vietu, notīriet ādu ar spirtā samitrinātu tamponu un sagatavojiet injekcijas
vietu, ievērojot antiseptikas pasākumus, kā norādījis ārsts. 14. Ieduriet adatu vēnā un nostipriniet venopunkcijas komplektu ar plāksteri. 15. Turot flakona uzgali savā vietā, atvienojiet šļirci no flakona uzgaļa (pēdējam
ir jāpaliek piestiprinātam pie flakona). Pievienojiet šļirci venopunkcijas komplektam un pārliecinieties, ka šļircē neieplūst asinis (J). 16. Noņemiet žņaugu. 17. Ievadiet šķīdumu intravenozas injekcijas veidā 2 līdz 5 minūšu laikā, neaizmirstot novērot adatas stāvokli. Ievadīšanas ātrums ir jānosaka, pamatojoties Jūsu pacienta panesību, bet maksimālais injekcijas ātrums nedrīkst pārsniegt 2 ml/min. 18. Ja ir nepieciešams ievadīt nākošo devu, lietojiet jaunu šļirci, kurā zāles sagatavotas tā, kā aprakstīts iepriekš. 19. Ja nākošā deva nav nepieciešama, noņemiet venopunkcijas komplektu un šļirci. Izstiepiet roku un apmēram 2 minūtes stingri turiet tamponu virs injekcijas vietas. Pašās beigās pārsieniet brūci ar nelielu spiedošo pārsēju un apsveriet vai ir nepieciešams plāksteris.
56

IV pielikums Zinātniskie secinājumi
57

Zinātniskie secinājumi
Iedzimtas hemofilijas ārstēšana pašlaik balstās uz profilaktisku vai pēc vajadzības veiktu aizstāšanas terapiju ar koagulācijas VIII faktoru (FVIII). FVIII aizstāšanas terapiju kopumā var iedalīt divās lielās zāļu klasēs: no plazmas atvasinātie (pdFVIII) un rekombinantie (rFVIII) FVIII preparāti. Lietošanai Eiropas Savienībā ir apstiprināts plašs pdFVIII un rFVIII zāļu sortiments.
FVIII terapijas galvenā komplikācija ir IgG aloantivielu (inhibitoru) veidošanās, kas neitralizē FVIII aktivitāti, kā rezultātā zūd asiņošanas kontrole. Lai ārstētu pacientus, kuriem ir izveidojušies inhibitori, ir nepieciešama individuāla ārstēšanas pieeja, un viņiem var būt rezistence pret ārstēšanu.
Inhibitoru veidošanos var izraisīt gan ārstēšana ar pdFVIII, gan ar rFVIII (pārbaudīts ar Bethesda analīzes Neimegenas metodi un izteikts kā ≥ 0,6 Bethesda vienības (BU) “zema titra” inhibitoram un > 5 BU “augsta titra” inhibitoram).
Hemofilijas A ārstēšanai lietojot FVIII zāles, inhibitori galvenokārt veidojas iepriekš neārstētiem pacientiem vai minimāli ārstētiem pacientiem, kuriem vēl noris pirmās 50 terapijas dienas (TD). Iepriekš ārstētiem pacientiem inhibitoru veidošanās iespējamība ir zemāka.
Zināmos inhibitoru veidošanās riska faktorus var iedalīt divās grupās: ar pacientu saistītie faktori un ar ārstēšanu saistītie faktori.
• Ar pacientu saistītiem riska faktoriem saprot F8 gēna mutācijas tipu, hemofilijas smaguma pakāpi, etnisko izcelsmi, inhibitoru veidošanās vēsturi ģimenē un, iespējams, arī HLA-DR (cilvēka leikocītu antigēna, kas saistīts ar D antigēnu) uzbūvi.
• Ar ārstēšanu saistītie faktori ir terapijas intensitāte, terapijas dienu (TD) skaits, ārstēšana pēc vajadzības, kas rada lielāku risku nekā profilaktiskā ārstēšana, īpaši tad, ja ir tādi bīstamības signāli kā trauma vai ķirurģiskā operācija, un neliels vecums pirmās terapijas laikā, kas arī rada lielāku risku.
Joprojām nav noskaidrots, vai pastāv nozīmīgas inhibitoru veidošanās riska atšķirības starp dažādiem FVIII aizstāšanas preparātu veidiem. Ir bioloģiski ticams, ka pastāv atšķirības starp dažādām zālēm katrā FVIII klasē, un līdz ar to var atšķirties risks, ko rada konkrētas zāles. pdFVIII klasē ietilpst zāles ar fon Villebranda faktoru (VWF) un bez tā, un dažādām VWF saturošām zālēm ir atšķirīgs VWF līmenis. Dažos eksperimentālos pētījumos ir izteikts pieņēmums, ka VWF pasargā FVIII epitopus, neļaujot šūnām ar antigēniem tos atpazīt un tādējādi samazinot imūngenicitāti, bet šis pieņēmums joprojām ir tikai teorētisks. rFVIII nesatur VWF, bet rFVIII klase ir izteikti heterogēna, piemēram, tāpēc, ka atšķiras dažādu zāļu ražošanas process un pēdējo 20 gadu laikā dažādi ražotāji ir saražojuši plašu zāļu sortimentu. Atšķirības ražošanas procesā (tostarp atšķirīgas šūnu rindas, ko izmanto rFVIII zāļu inženierijā) teorētiski var izraisīt imūngenicitātes atšķirības.
Žurnālā New England Journal of Medicine1 2016. gada maijā publicēja atvērta tipa, randomizētu kontrolētu pētījumu, kura mērķis bija noskaidrot inhibitoru sastopamību divām zāļu klasēm (pdFVIII un rFVIII zālēm). Šo pētījumu, kas zināms kā SIPPET pētījums (“Apsekojums par inhibitoriem maziem bērniem, kuri ārstēti ar plazmas preparātiem”), veica, lai novērtētu inhibitoru veidošanās relatīvo risku ar pdFVIII ārstētiem pacientiem salīdzinājumā ar rFVIII. Konstatēts, ka pacientiem, kuri ārstēti ar rFVIII zālēm, visu inhibitoru sastopamība bija par 87 % augstāka nekā pacientiem, kuri ārstēti ar pdFVIII zālēm (kas saturēja VWF) (riska koeficients 1,87; 95 % TI, 1,17–2,96).
Paula Ērliha institūts (Paul-Ehrlich-Institut) Vācijā 2016. gada 6. jūlijā ierosināja pārvērtēšanas procedūru saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 31. pantu, pamatojoties uz farmakovigilances datiem,
1 F. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A” N Engl J Med. 2016 May 26;374(21):2054-64)
58

un lūdza PRAC izvērtēt SIPPET pētījuma rezultātu potenciālo ietekmi uz attiecīgo FVIII zāļu reģistrācijas apliecībām, kā arī izdot ieteikumu par to, vai šīs reģistrācijas apliecības vajadzētu saglabāt, mainīt, apturēt uz laiku vai anulēt un vai ir jāveic kādi riska mazināšanas pasākumi. Pārvērtēšanas procedūrā uzmanība tiek vērsta uz inhibitoru veidošanās risku iepriekš neārstētiem pacientiem.
Atsaucoties uz neseno SIPPET pētījuma publikāciju, reģistrācijas apliecību īpašniekiem prasīja izvērtēt, kā šī pētījuma rezultāti un citi attiecināmie drošuma dati par inhibitoru veidošanos iepriekš neārstētiem pacientiem varētu potenciāli ietekmēt attiecīgo FVIII zāļu reģistrācijas apliecības, kā arī apsvērt riska mazināšanas pasākumus.
Arī SIPPET pētījuma vadošos autorus aicināja atbildēt uz vairākiem jautājumiem par pētījuma metodēm un iegūtajiem rezultātiem, kā arī uzstāties ar secinājumiem PRAC plenārsēdē 2017. gada februārī. Informāciju, kuru SIPPET pētījuma vadošie autori iesniedza pārvērtēšanas procedūras ietvaros, PRAC arī ņēma vērā savu secinājumu izstrādē.
Klīniskā diskusija
Publicētie novērošanas pētījumi
Reģistrācijas apliecību īpašnieki savās atbildēs atsaucās uz vairākiem publicētiem novērošanas pētījumiem (tostarp CANAL, RODIN, FranceCoag, UKHCDO), kuru mērķis bija izvērtēt inhibitoru veidošanās diferenciālo risku pdFVIII un rFVIII zāļu klasei, kā arī inhibitoru veidošanās diferenciālo risku dažādām rFVIII klases zālēm.
Šajos pētījumos ir gūti atšķirīgi rezultāti, un to kvalitāti ietekmē novērošanas pētījumiem raksturīgie ierobežojumi, jo īpaši iespējamā neobjektivitāte atlases procesā. Inhibitoru veidošanās riskam ir daudz faktoru (papildus iespējamam riskam, kas varētu būt saistīts ar konkrētām zālēm), un šādos pētījumos ne vienmēr ir iespējams apkopot informāciju par attiecīgajiem kovariātiem, kā arī attiecīgi pielāgot analīzes. Blakusfaktoru sajaukšanās nenovēršami rada nozīmīgas neskaidrības. Turklāt laika gaitā ir mainījies atsevišķu zāļu ražošanas process, kā arī ārstēšanas režīms dažādos pētījumu centros, tāpēc ne vienmēr ir iespējams dažādas zāles salīdzināt “viens pret vienu”. Šie faktori sarežģī šādu pētījumu kontroli un to rezultātu interpretēšanu.
CANAL pētījumā2 netika gūti pierādījumi atšķirībām starp zāļu klasēm, tostarp pdFVIII zālēm ar augstu fon Villebranda faktora saturu; “klīniski būtiskiem” inhibitoriem pielāgotais riska koeficients bija 0,7 (95 % TI, 0,4–1,1), un augsta titra inhibitoriem (≥ 5 BU) tas bija 0,8 (95 % TI, 0,4–1,3).
Arī RODIN/Pednet pētījumā3 netika gūti pierādījumi inhibitoru riska atšķirībām starp zāļu klasēm, visas pdFVIII zāles salīdzinot ar visām rFVIII zālēm. “Klīniski būtiskiem” inhibitoriem pielāgotais riska koeficients bija 0,96 (95 % TI, 0,62–1,49), un augsta titra inhibitoriem (≥ 5 BU/ml) tas bija 0,95 (95 % TI, 0,56–1,61). Taču pētījumā guva pierādījumu, ka 2. paaudzes rFVIII alfa-oktokogs (Kogenate FS/Helixate NexGen) izraisa augstāku inhibitoru risku (visu un augsta titra inhibitoru) nekā 3. paaudzes rFVIII alfa-oktokogs (pierādījumi balstīti tikai uz datiem par Advate).
Līdzīgi kā RODIN/Pednet pētījumā, arī UKHCDO pētījumā konstatēja, ka Kogenate FS/Helixate NexGen (2. paaudzes rFVIII) izraisa nozīmīgi augstāku inhibitoru risku (visu un augsta titra inhibitoru) nekā Advate (3. paaudzes rFVIII). Tomēr šis risks kļuva nenozīmīgs, kad tika izslēgti Apvienotās Karalistes pacienti (kuri piedalījās arī RODIN/Pednet pētījumā). Bija arī pierādījumi, ka Refacto AF (cits 3. paaudzes rFVIII) izraisa augstāku risku nekā Advate, bet tikai attiecībā uz visu inhibitoru veidošanos. Tāpat kā UKHCDO pētījumā, arī FranceCoag pētījumā nevienām rFVIII zālēm
2 http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf 3 Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe hemophilia A. N Engl J Med 2013; 368: 231-9. - http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf
59

nekonstatēja statistiski nozīmīgāku risku salīdzinājumā ar Advate, kad no pētījuma izslēdza Francijas pacientus (kuri piedalījās arī RODIN/Pednet pētījumā).
Pirms šīs pārvērtēšanas procedūras tika norādīts, ka PRAC jau ir izvērtējusi pētījumu RODIN/Pednet, UKHCDO un FranceCoag ietekmi uz FVIII zāļu reģistrācijas apliecībām Eiropas Savienībā. PRAC 2013. gadā secināja, ka RODIN/Pednet pētījuma rezultāti nav pietiekami pārliecinoši, lai pamatotu secinājumu, ka Kogenate FS/Helixate NexGen ir saistīts ar augstāku VIII faktora inhibitoru veidošanās risku nekā citas zāles. PRAC 2016. gadā izvērtēja rezultātus metaanalīzei par trim pētījumiem (pētījumi RODIN/Pednet, UKHCDO un FranceCoag) un atkal secināja, ka pašreizējie pierādījumi neapstiprina, ka iepriekš neārstētiem pacientiem Kogenate Bayer/Helixate NexGen ir saistītas ar augstāku VIII faktora inhibitoru risku nekā citi rekombinētie VIII faktora preparāti.
• Reģistrācijas apliecību īpašnieku sponsorētie pētījumi
Reģistrācijas apliecību īpašnieki iesniedza analīzi par zema un augsta titra inhibitoru veidošanos iepriekš neārstētiem pacientiem ar smagu hemofiliju A (FVIII <1 %) no visiem klīniskajiem pētījumiem un novērošanas pētījumiem, kas veikti ar to ražotajām zālēm, kā arī kritisku diskusiju par šo pētījumu ierobežojumiem.
Dati ir iegūti no ļoti plaša daudzveidīgu pētījumu klāsta, kas veikti ar dažādām zālēm ilgākā laika periodā. Daudzi no šiem pētījumiem bija nelieli un nebija īpaši veidoti ar nolūku izvērtēt inhibitoru risku iepriekš neārstētiem pacientiem ar hemofiliju A. Tie galvenokārt bija vienas grupas pētījumi un nenodrošināja datus salīdzinošās analīzes veikšanai (starp pdFVIII un rFVIII klasēm vai rFVIII klases ietvaros). Taču no šiem pētījumiem izrietošās vispārējās aplēses par konkrētu zāļu inhibitoru veidošanās rādītājiem kopumā atbilst rezultātiem no lieliem novērošanas pētījumiem.
Lielākos un nozīmīgākos pētījumos par pdFVIII zālēm novērotie inhibitoru rādītāji (bieži vien nav norādīts, vai runa ir par augsta vai zema titra inhibitoriem) svārstījās no 3,5–33 % līdz maksimāli apmēram 10–25 %. Tomēr daudzos gadījumos bija sniegta tikai minimāla informācija par izmantotajām metodēm, pētītajām pacientu populācijām un inhibitoru veidu, tāpēc šo informāciju nevarēja izvērtēt saistībā jaunākiem publicētajiem datiem. Par lielāko daļu rFVIII zāļu ir pieejama jaunāka un aktuālāka informācija no klīniskajiem pētījumiem ar iepriekš neārstētiem pacientiem. Šajos pētījumos inhibitoru rādītāji ir diapazonā no 15 līdz 38 % attiecībā uz visiem inhibitoriem un no 9 līdz 22,6 % attiecībā uz augsta titra inhibitoriem, proti, atbilst biežuma kategorijai “ļoti bieži”.
PRAC arī izvērtēja vēl notiekošu klīnisko pētījumu starpposma rezultātus, ko iesniedza reģistrācijas apliecību īpašnieki CSL (CRD019_5001) un Bayer (Leopold KIDS, 13400, B daļa).
Turklāt PRAC izskatīja klīniskos pētījumus un zinātnisko literatūru par de novo inhibitoriem iepriekš ārstētiem pacientiem. Analīzē pierādīja, ka iepriekš ārstētiem pacientiem inhibitori veidojas daudz retāk nekā iepriekš neārstētiem pacientiem. Pieejamie dati liecināja, ka daudzos pētījumos, tostarp EUHASS (Eiropas Hemofilijas drošuma uzraudzības sistēma) reģistra pētījumā (Iorio A, 20174; Fischer K, 20155), biežumu var klasificēt kategorijā “reti”.
4 Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert T, Lassila R, Lissitchkov T, Mauser-Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1, Pasi J, Peerlinck K, Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri A, Windyga J, Zanon E: Natural history and clinical characteristics of inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series. Haemophilia. 2017 Mar;23(2):255-263. doi: 10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15. 5 Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M; EUHASS participants Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from the European HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. Thromb Haemost. 2015 May;113(5):968-75. doi: 10.1160/TH14-10-0826. Epub 2015 Jan 8.
60

SIPPET pētījums
SIPPET pētījuma bija atvērta tipa, randomizēts, vairāku centru, vairāku valstu pētījums, kurā aplūkota neitralizējošo aloantivielu sastopamība pacientiem ar smagu iedzimtu hemofiliju A (FVIII koncentrācija plazmā <1 %), lietojot pdFVIII vai rFVIII koncentrātu. Pētījums notika 42 pētījuma centros, un tajā tika iekļauti kritērijiem atbilstoši pacienti (< 6 gadus veci, vīriešu dzimuma, ar smagu hemofiliju A, iepriekš neārstēti ar FVIII koncentrāta preparātiem vai saņēmuši tikai minimālu ārstēšanu ar asins komponentu preparātiem). Pētījumā vērtētais primārais un sekundārais mērķa kritērijs bija attiecīgi visu inhibitoru sastopamība (≥ 0,4 BU/ml) un augsta titra inhibitoru sastopamība (≥ 5 BU/ml).
Inhibitori bija izveidojušies 76 pacientiem, un 50 pacientiem bija augsta titra inhibitori (≥ 5 BU). Inhibitori bija izveidojušies 29 no 125 pacientiem, kuri tika ārstēti ar pdFVIII (20 pacientiem bija augsta titra inhibitori), un 47 no 126 pacientiem, kuri tika ārstēti ar rFVIII (30 pacientiem bija augsta titra inhibitori). Kopējais visu inhibitoru sastopamības rādītājs bija 26,8 % (95 % ticamības intervāls (TI), 18,4–35,2), lietojot pdFVIII, un 44,5 % (95 % TI, 34,7–54,3), lietojot rFVIII; kopējais augsta titra inhibitoru sastopamības rādītājs bija attiecīgi 18,6 % (95 % TI, 11,2–26,0) un 28,4 % (95 % TI, 19,6–37,2). Izmantojot Cox regresijas modeļus primārā mērķa kritērija izvērtēšanai attiecībā uz visiem inhibitoriem, noskaidroja, ka, lietojot rFVIII, inhibitoru sastopamība ir par 87 % augstāka nekā ar pdFVIII (riska koeficients, 1,87; 95 % TI, 1,17–2,96). Šo saistību konsekventi novēroja analīzē ar daudziem mainīgajiem lielumiem. Augsta titra inhibitoru riska koeficients bija 1,69 (95 % TI, 0,96–2,98).
Ad hoc ekspertu grupas sanāksme
PRAC ņēma vērā arī ad hoc sanāksmē ekspertu paustos viedokļus. Ekspertu grupa uzskatīja, ka ir ņemti vērā attiecināmie pieejamo datu avoti. Ekspertu grupa norādīja, ka ir nepieciešami papildu dati, lai noskaidrotu, vai pastāv klīniski būtiskas atšķirības inhibitoru veidošanās biežumā starp dažādām VIII faktora zālēm, un ka datus par katrām zālēm principā vajadzētu apkopot atsevišķi, jo ir sarežģīti vispārināt imūngenicitātes pakāpi starp zāļu klasēm (t. i., rekombinantus preparātus salīdzināt ar plazmas atvasinājumiem).
Eksperti arī piekrita, ka dažādu zāļu imūngenicitātes pakāpe kopumā bija atbilstoši aprakstīta, zāļu aprakstos veicot PRAC ierosinātos grozījumus, kuros uzsvērts inhibitoru veidošanās klīniskais būtiskums (jo īpaši salīdzinājums starp zema un augsta titra inhibitoriem), kā arī biežuma kategoriju mainot uz “ļoti bieži” iepriekš neārstētiem pacientiem un uz “reti” – iepriekš ārstētiem pacientiem. Eksperti arī minēja, ka ir nepieciešami pētījumi, lai papildus raksturotu VII faktora zāļu imunogēnās īpašības (piemēram, mehāniski, novērošanas pētījumi).
Diskusija
PRAC uzskatīja, ka SIPPET pētījumam kā prospektīvam, randomizētam pētījumam nepiemīt daudzi plānojuma noteiktie ierobežojumi, kas raksturīgi līdz šim veiktiem novērošanas un reģistra pētījumiem, kuros tika vērtēts inhibitoru veidošanās risks iepriekš neārstētiem pacientiem. Taču PRAC uzskata, ka pastāv neskaidrības saistībā ar SIPPET pētījuma rezultātiem, kas neļauj izdarīt secinājumu, ka iepriekš neārstētiem pacientiem šajā pētījumā aplūkotās rFVIII zāles rada augstāku inhibitoru veidošanās risku nekā pdFVIII zāles. Šis neskaidrības ir aprakstītas tālāk tekstā.
• SIPPET pētījumā veiktā analīze neļauj izdarīt specifiskus secinājumus par katrām zālēm, jo analīzē iekļauts tikai neliels skaits konkrētu FVIII preparātu. Pētījums netika plānots un veikts ar mērķi iegūt pietiekami daudz datu par katrām zālēm un līdz ar to izdarīt secinājumus par konkrēto zāļu inhibitoru veidošanās risku. Turklāt tikai 13 pacienti (10 % no FVIII grupas) saņēma trešās paaudzes rFVIII zāles. Taču, lai gan trūkst pārliecinošu pierādījumu, kas pamatotu riska atšķirības starp dažādām rFVIII zālēm, diferenciālos riskus nevar izslēgt, jo šī ir heterogēna zāļu klase, kurā ietilpst zāles ar atšķirīgu sastāvu un formulām. Tāpēc pastāv lielas neskaidrības, vai SIPPET pētījuma rezultātus var ekstrapolēt
61

attiecībā uz visu rFVIII klasi, jo īpaši nesen reģistrētiem rFVIII preparātiem, kas nebija iekļauti SIPPET pētījumā.
• SIPPET pētījumam ir metodoloģiski ierobežojumi, jo īpaši neskaidrības par to, vai randomizācijas process (bloka lielums 2) varētu būt radījis neobjektivitāti atlasē.
• Bija arī novirzes no galīgā protokola un statistiskās analīzes plāna. Attiecībā uz statistiku rada bažas arī tas, ka nav publicēta neviena iepriekš noteikta primārā analīze un pētījums tika pārtraukts drīz pēc RODIN pētījuma publikācijas, kurā norādīts, ka Kogenate FS varētu būt saistītas ar paaugstinātu inhibitoru veidošanās risku. Lai gan šos apstākļus nebija iespējams novērst, atvērta tipa pētījuma agrīna pārtraukšana var liecināt par iespējamu pētnieku neobjektivitāti un pastiprina bažas, ka pētījumā var tikt konstatēta tāda iedarbība, kāda faktiski nepastāv.
• ES pielietotie ārstēšanas režīmi atšķiras no SIPPET pētījumā aplūkotajiem. Tāpēc ir apšaubāma šādas klīniskās prakses (un līdz ar to arī šajā procedūrā izmantojamo zāļu) attiecināšana uz Eiropas Savienību. Nav skaidrs, vai SIPPET pētījuma rezultātus var ekstrapolēt attiecībā uz inhibitoru risku iepriekš neārstētiem pacientiem pašreizējā klīniskajā praksē Eiropas Savienībā, jo ārstēšanas režīms un intensitāte ir tikuši minēti kā inhibitoru veidošanās riska faktori iepriekšējos pētījumos. Svarīgi, ka ES zāļu aprakstos pie atļautajām devām nav iekļauta modificēta profilaktiskā lietošana (kā definēts SIPPET pētījumā) un nav skaidrs, kā SIPPET pētījuma rezultātus ietekmētu acīmredzamais līdzsvara trūkums starp neprecizētām citām ārstēšanas režīmu kombinācijām. Līdz ar to joprojām nav skaidrs, vai tāds pats inhibitoru veidošanās diferenciālais risks, kāds novērots SIPPET pētījumā, būtu vērojams arī pacientiem, kuri saņem ārstēšanu parastās veselības aprūpes sistēmas ietvaros valstīs, kur ārstēšanas režīms (tas ir, primārā profilakse) atšķiras no pētījumā aplūkotā. SIPPET pētījuma autoru sniegtie papildu paskaidrojumi pilnībā neatrisina šīs neskaidrības.
Ņemot vērā iepriekš izklāstītos rezultātus no SIPPET pētījuma, publicēto literatūru un visu informāciju, ko iesnieguši reģistrācijas apliecību īpašnieki, kā arī ekspertu paustos viedokļus ad hoc ekspertu sanāksmē, PRAC secināja tālāk minēto.
• Ir noskaidrots, ka gan pdFVIII, gan rFVIII zāles rada inhibitoru veidošanās risku. Lai gan klīniskajos pētījumos par dažām konkrētām zālēm konstatēja ierobežotu inhibitoru veidošanās gadījumu skaitu, tie parasti ir nelieli pētījumi ar metodoloģiskiem ierobežojumiem vai tie nav attiecīgi izstrādāti šāda riska novērtēšanai.
• FVIII preparāti ir heterogēni, un nevar izslēgt ticamību, ka inhibitoru veidošanās riska rādītāji dažādām zālēm var atšķirties.
• Atsevišķos pētījumos ir identificēts plašs inhibitoru veidošanās diapazons starp dažādiem preparātiem, taču pētījumu rezultātu tieša salīdzināmība ir apšaubāma, jo pētījumos izmantotas dažādas metodes un aplūkotas dažādas pacientu populācijas ilgā laika periodā.
• SIPPET pētījuma nolūks nebija novērtēt inhibitoru veidošanās risku katrām zālēm, un tajā iekļauts tikai neliels skaits FVIII preparātu. Tā kā zāles ir heterogēnas, pastāv būtiskas neskaidrības par to, vai rezultātus no pētījumiem, kuros vērtēta tikai zāļu klases ietekme, var ekstrapolēt uz konkrētām zālēm, jo īpaši zālēm, kas netika iekļautas šajos pētījumos (tostarp vēlāk reģistrētām zālēm).
• Visbeidzot PRAC norādīja, ka lielākajai daļai līdz šim veikto pētījumu, kuros vērtēts inhibitoru veidošanās diferenciālais risks starp FVIII zāļu klasēm, ir dažādi potenciāli metodoloģiskie ierobežojumi, un, pamatojoties uz šeit aplūkotajiem pieejamajiem datiem, nav skaidrības un nav konsekventu pierādījumu, kas liecinātu par relatīvā riska atšķirībām starp FVIII zāļu klasēm. Proti, rezultāti no SIPPET pētījuma, kā arī no reģistrācijas apliecību īpašnieku
62

atbildēs minētajiem atsevišķajiem klīniskajiem pētījumiem un novērošanas pētījumiem nav pietiekami, lai apstiprinātu jebkādas konsekventas statistiski un klīniski jēgpilnas inhibitoru riska atšķirības starp rFVIII un pdFVIII zāļu klasēm.
Ņemot vērā iepriekš minēto, PRAC ieteica veikt tālāk norādītos grozījumus zāļu apraksta 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktā, kā arī lietošanas instrukcijas 2. un 4. punktā FVIII zālēm, kas indicētas asiņošanas ārstēšanai un profilaksei pacientiem ar hemofiliju A (iedzimtu VIII faktora nepietiekamību).
• Zāļu apraksta 4.4. apakšpunkts ir jāgroza, iekļaujot brīdinājumu, ka ir klīniski svarīgi uzraudzīt FVIII inhibitoru veidošanos pacientiem (jo īpaši brīdinājumu par zema titra inhibitoru klīniskajām sekām, salīdzinot ar augsta titra inhibitoriem).
• Attiecībā uz zāļu apraksta 4.8. un 5.1. apakšpunktu PRAC norādīja, ka vairāku FVIII zāļu aprakstos pašlaik ir norādīti dati par tādiem pētījumu rezultātiem, kas neļauj izdarīt pārliecinošus secinājumus par atsevišķām zālēm piemītošo inhibitoru veidošanās risku. Tā kā pierādījumi liecina, ka visām cilvēka FVIII zālēm piemīt inhibitoru veidošanās risks, šādi apgalvojumi ir jāizņem. Pieejamie dati pamato FVIII inhibitoru veidošanās biežuma kategoriju “ļoti bieži” iepriekš neārstētiem pacientiem un “reti” – iepriekš ārstētiem pacientiem, tāpēc PRAC iesaka zāļu aprakstos vienādot šo informāciju par biežuma kategorijām, ja vien dati par konkrētajām zālēm nepamato citas biežuma kategorijas lietošanu. Zālēm, kam zāļu apraksta 4.2. apakšpunktā attiecībā uz iepriekš neārstētiem pacientiem ir ietverts šāds apgalvojums: “<Iepriekš neārstēti pacienti. {(Piešķirtais) nosaukums} drošums un efektivitāte iepriekš neārstētiem pacientiem vēl nav noteikta. Dati nav pieejami. >”), nav piemērojama minētā norāde par biežumu iepriekš neārstētiem pacientiem. No 5.1. apakšpunkta ir jāsvītro jebkādas norādes uz pētījumiem par inhibitoru veidošanos iepriekš neārstētiem un iepriekš ārstētiem pacientiem, ja vien šie pētījumi nav veikti saskaņā ar Pediatrisko pētījumu plānu vai ja pētījumos nav gūti pārliecinoši pierādījumi, ka inhibitoru veidošanās biežums iepriekš neārstētiem pacientiem ir mazāks par kategoriju “ļoti bieži” vai iepriekš ārstētiem pacientiem atšķiras no biežuma kategorijas “reti” (kā noteikts PRAC novērtējuma ziņojuma pielikumos).
Izvērtējot visas reģistrācijas apliecības īpašnieka iesniegtās atbildes par alfa-susoktokogu (Obizur), PRAC uzskata, ka šīs saskaņā ar 31. pantu veiktās pārvērtēšanas procedūras iznākums neattiecas uz šīm zālēm, ņemot vērā Obizur lietošanas indikāciju (iegūta hemofilija A saistībā ar inhibējošām antivielām pret endogēno FVIII) un atšķirīgo mērķa populāciju.
Ieguvumu un riska attiecība
Pamatojoties uz pašreizējiem pierādījumiem no SIPPET pētījuma, kā arī datiem no atsevišķiem klīniskajiem pētījumiem un novērošanas pētījumiem, kas iekļauti reģistrācijas apliecību īpašnieku atbildēs, un ņemot vērā ekspertu paustos viedokļus ad hoc ekspertu sanāksmē, PRAC vienojās, ka pašlaik nav pieejami skaidri un konsekventi pierādījumi par statistiski un klīniski jēgpilnām inhibitoru veidošanās riska atšķirībām starp rFVIII un pdFVIII zālēm. Nevar izdarīt nekādus secinājumus par VWF nozīmi aizsardzībā pret inhibitoru veidošanos.
Tā kā šo klašu zāles ir heterogēnas, nav izslēgta konkrētu zāļu saistība ar paaugstinātu inhibitoru veidošanās risku vēl notiekošos vai nākotnē veicamos pētījumos ar iepriekš neārstētiem pacientiem.
Atsevišķos pētījumos dažādām zālēm ir konstatēts plašs inhibitoru veidošanās biežuma diapazons iepriekš neārstētiem pacientiem, un SIPPET pētījuma nolūks nebija noskaidrot atšķirības starp atsevišķām zālēm katras zāļu klases ietvaros. Tā kā pētījumos ir izmantotas ļoti atšķirīgas metodes un ir pētītas atšķirīgas pacientu populācijas ilgākā laika periodā, kā arī dažādos pētījumos iegūtie rezultāti ir savstarpēji nesakritīgi, PRAC uzskatīja, ka šis pierādījumu kopums nepamato
63

secinājumu, ka rekombinantās VIII faktora zāles kā zāļu klase radītu lielāku inhibitoru veidošanās risku nekā no plazmas atvasināto zāļu klase.
Turklāt PRAC norādīja, ka vairāku FVIII zāļu informācijā pašlaik ir norādīti dati par tādiem pētījumu rezultātiem, kas neļauj izdarīt pārliecinošus secinājumus par konkrētām zālēm piemītošo inhibitoru veidošanās risku. Tā kā pierādījumi liecina, ka visas cilvēku FVIII zāles rada inhibitoru veidošanās risku ar biežuma kategoriju “ļoti bieži” iepriekš neārstētiem pacientiem un “reti” – iepriekš ārstētiem pacientiem, PRAC iesaka zāļu aprakstos vienādot šo informāciju par biežuma kategorijām, ja vien dati par konkrētajām zālēm nepamato citas biežuma kategorijas lietošanu.
Ņemot vērā iepriekš minēto, PRAC secināja, ka ieguvumu un riska attiecība VIII faktora zālēm, kas indicētas asiņošanas ārstēšanai un profilaksei pacientiem ar hemofīliju A (iedzimtu VIII faktora nepietiekamību), aizvien ir pozitīva, ja tiek veiktas saskaņotās izmaiņas zāļu aprakstā (zāļu apraksta 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktā).
Atkārtotās pārskatīšanas procedūra
Pēc PRAC ieteikuma pieņemšanas PRAC sanāksmē 2017. gada maijā reģistrācijas apliecības īpašnieks LFB Biomedicaments izteica iebildumus par sākotnējo PRAC ieteikumu.
Ņemot vērā reģistrācijas apliecības īpašnieka sniegto detalizēto pamatojumu, PRAC veica jaunu pieejamo datu novērtēšanu atkārtotās pārskatīšanas kontekstā.
PRAC diskusija, pamatojoties uz atkārtotu pārskatīšanu
SIPPET pētījuma nolūks nebija novērtēt inhibitoru veidošanās risku katrām zālēm, un tajā iekļauts tikai neliels skaits FVIII preparātu. Tā kā zāles ir heterogēnas, pastāv būtiskas neskaidrības par to, vai rezultātus no pētījumiem, kuros vērtēta tikai zāļu klases ietekme, var ekstrapolēt uz konkrētām zālēm, jo īpaši zālēm, kas netika iekļautas šajos pētījumos (tostarp vēlāk reģistrētām zālēm). Rezultāti no SIPPET pētījuma, kā arī no reģistrācijas apliecību īpašnieku atbildēs minētajiem atsevišķajiem klīniskajiem pētījumiem un novērošanas pētījumiem nav pietiekami, lai apstiprinātu jebkādas konsekventas statistiski un klīniski jēgpilnas inhibitoru riska atšķirības starp rFVIII un pdFVIII zāļu klasēm.
Kopumā PRAC saglabā spēkā secinājumu, ka zāļu apraksta 4.8. apakšpunktā vajadzētu iekļaut standartizētu informāciju par FVIII zāļu izraisīta inhibitoru veidošanās riska biežumu iepriekš neārstētiem un iepriekš ārstētiem pacientiem, ja vien pārliecinošos klīniskajos pētījumos konkrētajām zālēm nav pierādīts cits biežuma diapazons. Tādā gadījumā kopsavilkums par pētījumu rezultātiem ir jāsniedz 5.1. apakšpunktā.
Ekspertu konsultācijas
Ad hoc ekspertu sanāksmē PRAC konsultējās par dažiem aspektiem, kas bija norādīti LFB Biomedicaments iesniegtajā detalizētajā pamatojumā.
Kopumā ekspertu grupa atbalstīja PRAC sākotnējos secinājumus un piekrita, ka ar ierosinātajām izmaiņām zāļu informācijā tiek nodrošināts attiecīgs informācijas līmenis, sniedzot ziņas zāļu parakstītājiem un pacientiem par inhibitoru veidošanās risku. Netika ieteikts sniegt nekādus citus paziņojumus par inhibitoru veidošanās riska faktoriem, izņemot par izmaiņām zāļu informācijā, un netika ieteikti arī nekādi citi riska mazināšanas pasākumi.
Grupa arī vienojās, ka zāļu aprakstā nav jāiekļauj konkrēti dati par inhibitoru veidošanās biežumu saistībā ar katrām zālēm, jo pieejamie pētījumi nav atbilstoši veikti, lai varētu izdarīt precīzus secinājumus par absolūto inhibitoru riska biežumu katrām zālēm vai relatīvo biežumu salīdzinājumā ar citām zālēm.
64

Eksperti uzsvēra, ka ir jāveicina sadarbība starp akadēmiķiem, nozari un regulatoriem, lai saskaņotu datus apkopotu reģistros.
PRAC secinājumi
Pamatojoties uz sākotnējo novērtēšanu un atkārtotās pārskatīšanas procedūru, PRAC saglabā spēkā secinājumu, ka ieguvumu un riska attiecība zālēm, kas satur no cilvēka plazmas atvasinātu un rekombinantu koagulācijas VIII faktoru, aizvien ir pozitīva, ja tiek veiktas saskaņotās izmaiņas zāļu aprakstā (zāļu apraksta 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktā).
PRAC 2017. gada 1. septembrī pieņēma ieteikumu, ko CHMP pēc tam izskatīja saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.k pantu.
PRAC zinātniskā novērtējuma vispārējs kopsavilkums
Tā kā:
• PRAC izskatīja procedūru saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 31. pantu, kas izriet no farmakovigilances datiem un attiecas uz zālēm, kas satur no cilvēka plazmas atvasinātu un rekombinantu koagulācijas VIII faktoru (skat. I pielikumu un A pielikumu);
• PRAC izskatīja iesniegto datu kopumu par rekombinanto un no plazmas atvasināto FVIII zāļu klašu radīto inhibitoru veidošanās risku iepriekš neārstētiem pacientiem. Tas ietvēra publicēto literatūru (SIPPET pētījumu6), reģistrācijas apliecību īpašnieku iesniegtos datus par atsevišķiem klīniskajiem pētījumiem un dažādiem novērošanas pētījumiem, tostarp datus no lieliem vairākcentru kohortas pētījumiem, ES dalībvalstu nacionālo kompetento iestāžu iesniegtos datus, kā arī SIPPET pētījuma autoru sniegtās atbildes. PRAC izskatīja arī LFB Biomedicaments sniegto pamatojumu prasībai atkārtoti pārskatīt PRAC ieteikumu, kā arī viedokļus, kas tika pausti divās ekspertu sanāksmēs 2017. gada 22. februārī un 3. augustā;
• PRAC norādīja, ka SIPPET pētījuma nolūks nebija novērtēt inhibitoru veidošanās risku atsevišķām zālēm un tajā kopumā ir iekļauts neliels skaits FVIII preparātu. Tā kā zāles ir ļoti heterogēnas, pastāv būtiskas neskaidrības par to, vai rezultātus no pētījumiem, kuros vērtēta tikai zāļu klases ietekme, var ekstrapolēt uz konkrētām zālēm, jo īpaši zālēm, kuras netika iekļautas šajos pētījumos;
• PRAC arī uzskatīja, ka līdz šim veiktajiem pētījumiem ir dažādi metodoloģiskie ierobežojumi, turklāt, pamatojoties uz pieejamajiem datiem, nav skaidru un konsekventu pierādījumu, kas liecinātu par relatīvā riska atšķirībām starp FVIII zāļu klasēm. Proti, rezultāti no SIPPET pētījuma, kā arī no reģistrācijas apliecību īpašnieku atbildēs minētajiem atsevišķajiem klīniskajiem pētījumiem un novērošanas pētījumiem nav pietiekami, lai apstiprinātu jebkādas konsekventas statistiski un klīniski jēgpilnas inhibitoru riska atšķirības starp rFVIII un pdFVIII zāļu klasēm. Tā kā šo klašu zāles ir heterogēnas, nav izslēgta konkrētu zāļu saistība ar paaugstinātu inhibitoru veidošanās risku vēl notiekošos vai nākotnē veicamos pētījumos ar iepriekš neārstētiem pacientiem.
• PRAC norādīja, ka ir noteikta efektivitāte un drošums VIII faktora zālēm, kas indicētas
asiņošanas ārstēšanai un profilaksei pacientiem ar hemofiliju A. Pamatojoties uz pieejamajiem datiem, PRAC uzskatīja, ka ir pamatoti atjaunināt FVIII zāļu aprakstu — 4.4. apakšpunkts jāgroza, tam pievienojot brīdinājumu klīnisko nozīmību uzraudzīt FVIII inhibitoru veidošanos pacientiem. Attiecībā uz zāļu apraksta 4.8. un 5.1. apakšpunktu PRAC norādīja, ka vairāku FVIII zāļu informācijā pašlaik ir norādīti dati no tādiem pētījumu rezultātiem, kas neļauj izdarīt pārliecinošus secinājumus par atsevišķām zālēm piemītošo
6 Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64
65

inhibitoru veidošanās risku. Rezultāti no klīniskajiem pētījumiem, kas nav pietiekami pārliecinoši (piemēram, metodoloģisku ierobežojumu dēļ), nav jāiekļauj FVIII zāļu informācijā. PRAC ieteica veikt attiecīgas izmaiņas zāļu informācijā. Turklāt pierādījumi liecina, ka visas cilvēku izcelsmes FVIII zāles rada inhibitoru veidošanās risku ar biežuma kategoriju “ļoti bieži” iepriekš neārstētiem pacientiem un “reti” – iepriekš ārstētiem pacientiem, tāpēc PRAC ieteica zāļu aprakstos vienādot šo informāciju par biežuma kategorijām, ja vien ar datiem par konkrētajām zālēm netiek pamatota citas biežuma kategorijas lietošana. Tāpēc PRAC secināja, ka ieguvumu un riska attiecība zālēm, kas satur no cilvēka plazmas atvasinātu un rekombinantu koagulācijas VIII faktoru, aizvien ir pozitīva, un ieteica veikt izmaiņas reģistrācijas apliecību nosacījumos. CHMP atzinums Izskatot PRAC ieteikumu, CHMP piekrīt PRAC vispārējiem secinājumiem un ieteikuma pamatojumam.
66

Lejupielādēt zāļu aprakstu

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
KOGENATE Bayer 250 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 1000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 2000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 3000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens flakons satur 250/500/1000/2000/3000 SV cilvēka VIII koagulācijas faktora (oktokogs alfa (SNN: octocog alfa)). Cilvēka VIII koagulācijas faktors tiek ražots, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju (rDNS) kāmja mazuļa nieru šūnās, kas satur cilvēka VIII faktora gēnu.
• Pēc sagatavošanas viens KOGENATE Bayer 250 SV ml satur aptuveni 100 SV (250 SV/2,5 ml) cilvēka VIII koagulācijas faktora (SNN: oktokoga alfa).
• Pēc sagatavošanas viens KOGENATE Bayer 500 SV ml satur aptuveni 200 SV (500 SV/2,5 ml) cilvēka VIII koagulācijas faktora (SNN: oktokoga alfa).
• Pēc sagatavošanas viens KOGENATE Bayer 1000 SV ml satur aptuveni 400 SV (1000 SV/2,5 ml) cilvēka VIII koagulācijas faktora (SNN: oktokoga alfa).
• Pēc sagatavošanas viens KOGENATE Bayer 2000 SV ml satur aptuveni 400 SV (2000 SV/5 ml) cilvēka VIII koagulācijas faktora (SNN: oktokoga alfa).
• Pēc sagatavošanas viens KOGENATE Bayer 3000 SV ml satur aptuveni 600 SV (3000 SV/5 ml) cilvēka VIII koagulācijas faktora (SNN: oktokoga alfa).
Aktivitāte (SV) tiek noteikta pēc vienpakāpes asinsreces testa, izmantojot ASV Pārtikas un zāļu pārvaldes Mega standartšķīdumu, kas tiek kalibrēts starptautiskajās vienībās (SV) pēc Pasaules Veselības Organizācijas (PVO) standarta. Specifiskā KOGENATE Bayer aktivitāte ir aptuveni 4 000 SV/mg proteīna.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai (Bio-Set sistēma).
Pulveris: sauss, balts līdz viegli iedzeltens pulveris vai liofilizāts. Šķīdinātājs: ūdens injekcijām, dzidrs, bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Asiņošanas ārstēšanai un profilaksei pacientiem ar A hemofiliju (iedzimtu VIII faktora deficītu). Šis preparāts nesatur fon Villebranda faktoru un tādējādi tas nav paredzēts fon Villebranda slimības ārstēšanai.
2

Šīs zāles ir paredzētas lietošanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem jebkurā vecumā. 4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana ir jāveic pieredzējuša ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze hemofilijas ārstēšanā. Devas Nozīmētais VIII faktora vienību skaits tiek izteikts starptautiskajās vienībās (SV), kas atbilst pašreizējam Pasaules Veselības Organizācijas (PVO) standartam VIII faktora zālēm. VIII faktora aktivitāte plazmā tiek izteikta vai nu procentos (attiecībā pret normālu cilvēka plazmu) vai starptautiskajās vienībās (attiecībā pret starptautisko standartu VIII faktoram plazmā). Viena VIII faktora starptautiskā vienība (SV) aktivitāte ir ekvivalenta VIII faktora daudzumam vienā ml standarta cilvēka plazmas. Ārstēšana pēc vajadzības Nepieciešamās VIII faktora devas aprēķins balstās uz empīrisku atradi, ka VIII faktora 1 Starptautiskā vienība (SV) uz 1 kg ķermeņa masas palielina VIII faktora aktivitāti plazmā par 1,5% līdz 2,5% no standarta aktivitātes. Nepieciešamā deva jāaprēķina izmantojot sekojošas formulas: I. Nepieciešamais SV skaits = ķermeņa masa (kg) × vēlamais VIII faktora pieaugums (% no
normāla) × 0,5 II. Sagaidāmais VIII faktora pieaugums (% no normāla) = 2 × nozīmēto SV skaits
ķermeņa masa (kg) Deva, ievadīšanas biežums un aizstājterapijas ilgums ir jāindividualizē saskaņā ar pacienta vajadzībām (svaru, hemostatiskās funkcijas traucējumu smagumu, asiņošanas vietu un apjomu, inhibitoru klātbūtni un VIII faktora vēlamo līmeni). Sekojošā tabula nosaka vērtības minimālajam VIII faktora līmenim asinīs. Tabulā atspoguļotajos asiņošanas gadījumos, VIII faktora aktivitāte nedrīkst samazināties vairāk par norādīto līmeni (% no normālā) attiecīgajā laika periodā:
3

1.tabula. Norādījumi par devām asiņošanas un ķirurģiskas operācijas gadījumā

Asiņošanas smaguma

VIII faktora

Lietošanas biežums (stundas)/

pakāpe/

nepieciešamais Terapijas ilgums (dienas)

Ķirurģiskās procedūras veids līmenis (%) (SV/dl)

Asiņošana

Agrīna hemartroze, asiņošana muskuļos vai asiņošana mutes dobumā
Plašāka hemartroze, asiņošana muskuļos vai hematoma
Dzīvībai bīstami asiņošanas gadījumi (tādi kā, intrakraniāla asiņošana , rīkles asiņošana, nopietna asiņošana no kuņģazarnu trakta) Ķirurģiska operācija

20 - 40 30 - 60 60 - 100

Atkārtot ik pēc 12 - 24 stundām. Vismaz 1 dienu, līdz asiņošana (par ko liecināja sāpes) tiek apturēta vai brūce ir sadzijusi. Atkārtot infūziju ik pēc 12 - 24 stundām 3 - 4 dienas vai ilgāk, līdz izzūd sāpes un darbnespēja. Atkārtot infūziju katras 8 - 24 stundas, līdz apdraudējums ir novērsts.

Maza apjoma, ieskaitot zobu ekstrakciju Liela apjoma

30 - 60
80 - 100 (pirms un pēc
operācijas)

Ik pēc 24 stundām, vismaz 1 dienu, līdz brūce ir sadzijusi.
a) bolus infūzijā: atkārtot infūziju ik pēc 8 - 24 stundām, līdz brūce ir pietiekami sadzijusi, pēc tam turpināt terapiju vēl vismaz 7 dienas, lai uzturētu VIII faktora aktivitāti no 30% līdz 60% (SV/dl). b) pastāvīgā infūzijā: pirmsoperācijas periodā palieliniet VIII faktora koncentrāciju ar bolus infūzijām, pēc kurām tūlīt pārejiet uz nepārtrauktu infūziju (SV/kg/h), devu pielāgojot pacienta diennakts klīrensam un vēlamajai VIII faktora koncentrācijai. Turpiniet terapiju vismaz 7 dienas.

Ievadāmais daudzums un ievadīšanas biežums vienmēr ir jāpiemēro klīniskajai efektivitātei katrā konkrētajā gadījumā. Noteiktos apstākļos var būt nepieciešams lielāks daudzums, nekā aprēķināts. Īpaši tas attiecas uz sākuma devu.

Ārstēšanas kursa laikā ieteicams atbilstoši noteikt VIII faktora līmeni, lai varētu precizēt nepieciešamo devu un atkārtotu infūziju biežumu. Īpaši nopietnu ķirurģisku operāciju gadījumos obligāti ir nepieciešams veikt akurātu aizstājterapijas kontroli, veicot asinsreces analīzi (VIII faktora aktivitātes noteikšanu plazmā). Katra konkrēta pacienta reakcija uz VIII faktoru var atšķirties, uzrādot atšķirīgus eliminācijas pusperiodus un atjaunošanās līmeņus.

Nepārtraukta infūzija

Sākuma infūzijas ātrumu var aprēķināt, izmantojot klīrensa vērtību, kas iegūta no pirmsoperācijas medikamenta noārdīšanās līknes, vai, izmantojot vidējos rādītājus populācijā (3,0-3,5 ml/h/kg) un attiecīgi koriģējot devu pēc vajadzības.

Infūzijas ātrums (SV/kg/h) = klīrenss (ml/h/kg) × vēlamā VIII faktora koncentrācija asinīs (SV/ml).

4

Pastāvīgās infūzijas gadījumos, klīniskā stabilitāte ir pārbaudīta, izmantojot ambulatoros sūkņus ar PVH (polivinilhlorīda) rezervuāru. KOGENATE Bayer nelielā daudzumā satur palīgvielu polisorbātu80, kas palielina di-(2-etilheksil)ftalāta (DEHP) atbrīvošanos no polivinilhlorīda (PVH). Tas jāņem vērā, nozīmējot pastāvīgu infūziju.

Profilakse

Smagas A hemofilijas ilgstošai profilaksei pret iespējamo asiņošanu parastās devas ir 20 līdz 40 SV KOGENATE Bayer uz ķermeņa masas kilogramu ar intervālu 2 - 3 dienas. Atsevišķos gadījumos, īpaši jaunākiem pacientiem, var būt nepieciešami īsāki intervāli starp devām vai arī lielākas devas.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija KOGENATE Bayer drošums un efektivitāte ir noteikta visa vecuma bērniem. Dati tika iegūti no klīniskajiem pētījumiem, ārstējot 61 bērnu vecumā līdz 6 gadiem, un lietošanas novērojumiem visu vecumu bērniem.

Pacienti ar inhibitoriem Jāveic novērojumi, vai pacientiem neveidojas VIII faktora inhibitori. Ja netiek sasniegts prognozējamais VIII faktora aktivitātes līmenis plazmā, vai ar atbilstošu devu neizdodas novērst asiņošanu, jāveic pārbaude, lai noteiktu VIII faktora inhibitoru iespējamo klātbūtni. Ja inhibitora līmenis ir zemāks nekā 10 Betesda vienības (BV) uz ml, papildus rekombinantā VIII koagulācijas faktora nozīmēšana var neitralizēt inhibitoru un pieļaut turpmāku, klīniski efektīvu terapiju ar KOGENATE Bayer. Tomēr, ja ir izveidojušies inhibitori, nepieciešamās devas var būt mainīgas un tās ir jāpielāgo saskaņā ar klīnisko reakciju un VIII faktora aktivitāti plazmā. Pacientiem, kuriem inhibitora titrs pārsniedz 10 BV vai kuriem ir izteikta sekundārā imūnās sistēmas reakcija, ir jāapsver (aktivēta) protrombīna kompleksa koncentrāta (PKK) vai rekombinantā aktivētā VII faktora (rFVIIa) preparātu lietošana. Šāda ārstēšana ir jāvada ārstiem ar pieredzi hemofilijas pacientu aprūpē.

Lietošanas veids

Intravenozai lietošanai.

KOGENATE Bayer ir jāievada intravenozas injekcijas veidā 2 līdz 5 minūšu laikā. Ievadīšanas ātrums ir jānosaka, ņemot vērā pacienta panesamības pakāpi (maksimālais injekcijas ātrums: 2 ml/min).

Nepārtraukta infūzija

KOGENATE Bayer var ievadīt nepārtrauktas infūzijas veidā. Infūzijas ātrumu ir jāaprēķina, balstoties uz klīrensu un vēlamo VIII faktora koncentrāciju. Piemērs. 75 kg smagam pacientam ar klīrensu 3 ml/h/kg, lai sasniegtu 100% VIII faktora līmeni plazmā, sākuma infūzijas ātrums ir 3 SV/ h/kg. Lai aprēķinātu infūzijas ātrumu mililitros/stundā, reizina devu (SV/ h/kg) ar pacienta masu (kg) un dala ar šķīduma koncentrāciju (SV/ml).

2. tabula. Infūzijas ātruma aprēķināšanas piemērs nepārtrauktai infūzijai pēc sākotnējas bolus

injekcijas

Vēlamā VIII faktora Infūzijas ātrums Infūzijas ātrums pacientam, kura

koncentrācija

(SV/kg/h)

masa ir 75 kg (ml/h)

plazmā

Klīrenss 3 ml/kg/h

rFVIII šķīduma koncentrācija

100 SV/ml 200 SV/ml 400 SV/ml

100 % (1 SV/ml) 3,0

2,25

1,125 0,56

60% (0,6 SV/ml) 1,8

1,35

0,68

0,34

40% (0,4 SV/ml) 1,2

0,9

0,45

0,225

5

Paātrināta klīrensa gadījumos masīvas asiņošanas dēļ vai plašas ķirurģiskas operācijas radīta masīva audu bojājuma dēļ ir nepieciešams lielāks infūzijas ātrums. Pēc nepārtrauktas infūzijas pirmajām 24 stundām katru dienu jāpārrēķina klīrenss, izmantojot līdzsvara koncentrācijas vienādojumu ar noteikto VIII faktora koncentrāciju, un infūzijas ātrums, izmantojot šādu formulu: klīrenss = infūzijas ātrums/VIII faktora koncentrācija plazmā. Nepārtrauktas infūzijas laikā infūzijas maisi jāmaina reizi 24 stundās.
Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā un lietošanas instrukcijā.
4.3. Kontrindikācijas
- Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. - Zināmas alerģiskas reakcijas pret peles vai kāmja proteīnu.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Paaugstināta jutība
Lietojot KOGENATE Bayer, iespējamas alerģiskā tipa paaugstinātas jutības reakcijas. Šīs zāles satur nelielu daudzumu peles un kāmja proteīnus, kā arī cilvēka proteīnus, kas atšķiras no VIII faktora (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pacientiem jādara zināms, ka paaugstinātas jutības simptomu gadījumā zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsazinās ar ārstu.
Pacienti jāinformē, ka paaugstinātas jutības reakciju agrīnie simptomi ietver nātreni, sliktu dūšu, ģeneralizētu nātreni, spiedošu sajūtu krūšu kurvī, sēkšanu, hipotensiju un anafilaksi. Šoka gadījumā jāuzsāk standarta terapijas pasākumi šoka novēršanai.
Inhibitori
Neitralizējošu antivielu (inhibitoru) veidošanās pret VIII faktoru ir labi zināma A hemofilijas pacientu ārstēšanas komplikācija. Šie inhibitori parasti ir IgG imūnglobulīni, kas darbojas pret VIII faktora prokoagulanta aktivitāti un kuru daudzums tiek izteikts Betesda vienībās (BV) mililitrā plazmas, izmantojot modificētu testu. Inhibitoru veidošanās risks ir savstarpēji saistīts ar slimības smagumu un VIII faktora iedarbību. Šis risks ir vislielākais pirmajās 20 terapijas dienās. Retos gadījumos inhibitori var veidoties arī pēc pirmajām 100 terapijas dienām.
Atkārtotas inhibitoru (zema titra) veidošanās gadījumi novēroti pēc viena VIII faktora produkta nomaiņas ar uz citu iepriekš ārstētiem pacientiem ar inhibitoru veidošanos anamnēzē pēc vairāk nekā 100 iedarbības dienām. Tāpēc pēc jebkuru zāļu nomaiņas ar citu ir ieteicams rūpīgi novērot visus pacientus, vai tiem neveidojas inhibitori.
Inhibitoru veidošanās klīniskā nozīmība ir atkarīga no inhibitora titra, jo zema titra inhibitori, kas pastāv īslaicīgi vai pastāvīgi saglabājas kā zema titra inhibitori, rada mazāku nepietiekamas klīniskās atbildes reakcijas risku nekā augsta titra inhibitori.
Kopumā visiem ar VIII asinsreces faktora produktu ārstētajiem pacientiem uzmanīgi jākontrolē inhibitoru veidošanās, izmantojot atbilstošu klīnisko novērošanu un laboratoriskos testus. Ja netiek sasniegts gaidītais VIII asinsreces faktora aktivitātes līmenis plazmā vai ja asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar atbilstošu VIII faktora devu, jāpārbauda VIII asinsreces faktora inhibitoru klātbūtne. Pacientiem ar augstu inhibitoru līmeni VIII faktora terapija var nebūt efektīva un, iespējams, būs jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Šādu pacientu ārstēšana jāvada ārstiem, kam ir pieredze hemofilijas ārstēšanā un ārstēšanā VIII faktora inhibitoru veidošanās gadījumā.
6

Nepārtraukta infūzija
Klīniskā pētījumā par ilgstošu infūziju nozīmēšanu pēc ķirurģiskas operācijas, lai novērstu tromboflebīta attīstību, infūzijas vietā tika lietots heparīns, tāpat kā citu ilgstošu intravenozu infūziju gadījumos.
Nātrija saturs
Medicīniskais produkts satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā flakonā, – būtībā tas ir „nātriju nesaturošs”.
Kardiovaskulārie notikumi
Kad asinsreces procesi normalizēti ar VIII faktora terapiju, hemofilijas pacientiem ar kardiovaskulārajiem riska faktoriem vai slimībām kardiovaskulāro notikumu risks ir tikpat liels kā pacientiem bez hemofilijas.VIII faktora līmeņa paaugstināšanās pēc ievadīšanas, it īpaši pacientiem ar esošiem kardiovaskulāro notikumu riska faktoriem, var veicināt asinsvadu nosprostošanās un miokarda infarkta risku vismaz tādā pašā līmenī kā pacientiem bez hemofilijas. Tāpēc pacientiem ir jāizvērtē un jāuzrauga sirds riska faktori.
Ar katetru saistītas komplikācijas
Ja nepieciešama centrālās venozās piekļuves ierīce (CVPI), jāapsver ar CVPI saistītas komplikācijas, to skaitā lokālas infekcijas, bakterēmija un katetra vietas tromboze.
Dokumentācija
Ļoti ieteicams katru reizi, lietojot KOGENATE Bayer, dokumentēt produkta nosaukumu un sērijas numuru, lai saglabātu saikni starp pacientu un zāļu sēriju.
Pediatriskā populācija
Uzskaitītie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas gan uz pieaugušajiem, gan bērniem.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Nav saņemti ziņojumi par KOGENATE Bayer mijiedarbību ar citām zālēm.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Nav veikti dzīvnieku reproduktivitātes pētījumi ar KOGENATE Bayer.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ņemot vērā reto A hemofilijas sastopamību sievietēm, dati par KOGENATE Bayer lietošanu grūtniecības un krūts barošanas periodā nav pieejami. Tādēļ KOGENATE Bayer grūtniecības un krūts barošanas periodā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Fertilitāte
Dati par fertilitāti nav pieejami.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
KOGENATE Bayer neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
7

4.8. Nevēlamās blakusparādības Kopsavilkums par drošumu Lietojot rekombinantā VIII faktora produktus, var novērot paaugstinātas jutības vai alerģiskās reakcijas (kas var izpausties ar angioneirotisko tūsku, dedzināšanas un dzelšanas sajūtu infūzijas vietā, drebuļiem, pietvīkumu, ģeneralizētiem nātrenes izsitumiem, galvassāpēm, nātreni, hipotensiju, letarģiju, sliktu dūšu, nemieru, tahikardiju, spiedošu sajūtu krūšu kurvī, tirpšanu, vemšanu, sēkšanu), un dažos gadījumos tās var progresēt līdz smagai anafilaksei (ieskaitot šoku). It īpaši ar ādu saistītas reakcijas var attīstīties bieži, tomēr to progresēšana līdz smagai anafilaksei (tai skaitā šokam) notiek reti. A hemofilijas pacientiem, kuri tiek ārstēti ar ar VIII faktoru, tostarp KOGENATE Bayer, var veidoties neitralizējošās antivielas (inhibitori). Ja šādi inhibitori veidojas, tie var izpausties kā nepietiekama klīniskā atbildes reakcija. Šādos gadījumos ieteicams sazināties ar specializētu hemofilijas centru. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tālāk sniegtā tabula ir saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju (OSK un izvēlētā termina līmenis). Biežuma iedalījums ir sekojošais: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
8

3. tabula. Blakusparādību biežums

MedDRA

Biežums

standarta

orgānu sistēmu

Ļoti bieži Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti / nav zināms

klasifikācija

Asins un

FVIII

FVIII faktora

limfātiskās

faktora

nomākšana

sistēmas

nomākšana

(IeĀP)*

traucējumi

(IeNP)*

Vispārēji

Reakcija

Ar infūziju

traucējumi un

infūzijas vietā

saistīta febrila

reakcijas

reakcija

ievadīšanas

(pireksija)

vietā

Imūnās

Ar ādu saistītas

Sistēmiskas

sistēmas

paaugstinātas

paaugstinātas

traucējumi

jutības reakcijas

jutības

(nieze, nātrene

reakcijas (tai

un izsitumi)

skaitā

anafilaktiska

reakcija, slikta

dūša,

asinsspiediena

pārmaiņas un

reibonis)

Nervu

Disgeizija

sistēmas

traucējumi

* biežums ir balstīts uz FVIII produktu pētījumiem, kuros tika iekļauti pacienti ar smagu A

hemofiliju

IeNP = iepriekš neārstēti pacienti

IeĀP = iepriekš ārstēti pacienti

Pediatriskā populācija Izņemot inhibitoru veidošanos, bērniem paredzamais blakusparādību biežums, veids un smagums neatšķiras no citām populāciju grupām.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav ziņots par rekombinantā VIII koagulācijas faktora pārdozēšanas gadījumiem.

9

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: hemostatiski līdzekļi, VIII asins koagulācijas faktors, ATĶ kods: B02B D02.
Darbības mehānisms
VIII faktora / fon Villebranda faktora (fVF) kompleksu veido divi proteīni (VIII faktors un fVF) ar atšķirīgām fizioloģiskajām funkcijām. Ja A hemofilijas pacientam ievada VIII faktoru, tad tas asinsritē saistās ar fVF. Aktivētais VIII faktors darbojas kā kofaktors, attiecībā uz aktivēto IX faktoru, un paātrina X faktora pārveidošanos par aktivēto X faktoru. Aktivētais X faktors pārveido protrombīnu par trombīnu. Tā ietekmē fibrinogēns pārvēršas par fibrīnu un var sekot asins recekļa veidošanās. A hemofilija ir ar dzimumu saistīts, iedzimts asins koagulācijas traucējums, kas rodas samazināta VIII:C faktora līmeņa dēļ. Tas izraisa spēcīgu asiņošanu locītavās, muskuļos un iekšējos orgānos, kas var rasties gan spontāni, gan ķirurģiskas iejaukšanās vai nelaimes gadījumu rezultātā. Ar aizstājterapijas palīdzību tiek paaugstināts VIII faktora līmenis plazmā, kas dod iespēju uz laiku koriģēt VIII faktora nepietiekamību un, līdz ar to, arī asiņošanas tendenci.
Farmakodinamiskā iedarbība
Aktivētā parciālā tromboplastīna laika (aPTL) mērīšana ir vispārpieņemta VIII faktora bioloģiskās aktivitātes noteikšanas metode in vitro. Pie visa veida asiņošanas aPTL ir palielināts. Pēc KOGENATE Bayer lietošanas, aPTL normalizēšanās pakāpe un ilgums ir līdzīgs tam, kāds tiek panākts, lietojot no plazmas izolētu VIII faktoru.
Nepārtraukta infūzija
Klīniskajā pētījumā pieaugušiem A hemofilijas pacientiem, kuriem tika veikta plaša operācija, konstatēja, ka KOGENATE Bayer var izmantot nepārtrauktas infūzijas veidā operācijas gadījumā (pirms operācijas, operācijas laikā un pēc operācijas). Šajā pētījumā, lai novērstu tromboflebīta attīstību infūzijas vietā, tika lietots heparīns, tāpat kā citu ilgstošu intravenozu infūziju gadījumos.
Paaugstināta jutība
Pētījumu laikā, nevienam pacientam neveidojās klīniski nozīmīgs antivielu daudzums pret preparātā nelielā daudzumā esošajiem peles un kāmja proteīniem (zīmēm). Tomēr, atsevišķiem pacientiem ar individuālu predispozīciju, pastāv alerģiskas reakcijas iespējamība pret preparāta sastāvdaļām, piemēram, preparātā nelielā daudzumā (zīmes) esošajiem peles un kāmja proteīniem (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Imūnās tolerances indukcija (ITI)
A hemofilijas pacientiem, kuriem izveidojušies inhibitori pret VIII faktoru, tika apkopoti dati par imūnās tolerances indukciju. 40 pacientiem tika veikta retrospektīva analīze, bet 39 pacienti tika iekļauti prospektīvā, pētnieka ierosinātā klīniskā pētījumā. Dati liecina, ka imūnās tolerances indukcijai tika izmantots KOGENATE Bayer. Pacientiem kuriem tika sasniegta imūnā tolerance, atkal varēja izmantot KOGENATE Bayer asiņošanas profilaksei vai ārstēšanai, un pacienti varēja turpināt profilaktisko terapiju uzturošās terapijas veidā.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Līdz šim ārstētiem pacientiem, visu reģistrēto VIII faktora atjaunošanās datu in vivo izvērtēšana uzrādīja caurmēra pieaugumu par 2% uz KOGENATE Bayer, kas attiecināta uz ķermeņa svara
10

kilogramu. Šis rezultāts ir līdzīgs datiem, kas tiek uzrādīti pētījumos, kuros lietoja no cilvēka plazmas izdalītu VIII faktoru.
Sadalījums un eliminācija
Pēc KOGENATE Bayer lietošanas VIII faktora aktivitāte mazinās, tam noārdoties divfāzu eksponenciālas līknes veidā ar aptuveni 15 stundu ilgu vidējo pēdējās fāzes eliminācijas pusperiodu. Par cik no plazmas izdalīta VIII faktora vidējais pēdējās fāzes eliminācijas pusperiods ir aptuveni 13 stundas, abi šie rādītāji ir līdzīgi. Citi KOGENATE Bayer farmakokinētiskie parametri bolus infūzijām ir: vidējais saglabāšanās laiks [ VSL (0 – 48) ]: apm. 22 stundas, klīrenss: apm. 160 ml/stundā. Vidējais pamata klīrenss 14 pacientiem pēc lielas ķirurģiskas operācijas ilgstošas infūzijas gadījumā ir 188 ml/h, kas atbilst 3,0 ml/kg/h (robežās 1,6-4,6 ml/kg/h).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Veicot KOGENATE Bayer pārbaudes ar laboratorijas dzīvniekiem (peles, žurkas, truši un suņi), pat devas, kas vairākkārtīgi pārsniedz ieteicamo klīnisko devu (attiecinātas pret ķermeņa svaru), neuzrādīja jebkādus akūtus vai subakūtus toksiskus efektus.
Sakarā ar visu sugu zīdītājdzīvnieku imūnās sistēmas reakciju pret svešām olbaltumvielām nav veiktas speciālas pārbaudes, tādas kā reproduktīvās toksicitātes, hroniskās toksicitātes un kancerogenitātes pētījumi, ar octocog alfa atkārtotām devām.
Nav veiktas KOGENATE Bayer mutagēnā potenciāla pārbaudes, jo veicot pētījumus, gan in vitro, gan in vivo, ar preparātu, kas ir KOGENATE Bayer priekštecis, mutagēnais potenciāls nav konstatēts.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Pulveris
Glicīns Nātrija hlorīds Kalcija hlorīds Histidīns Polisorbāts 80 Saharoze
Šķīdinātājs
Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās). Šķīduma sagatavošanai un ievadīšanai nepieciešams lietot tikai iesaiņojumā ietilpstošos komponentus (flakonu ar pulveri un Bio-Set sistēmu, pilnšļirci ar šķīdinātāju un venopunkcijas komplektu), jo sakarā ar cilvēka rekombinantā VIII koagulācijas faktora adsorbciju uz dažu infūzijas sistēmu iekšējās virsmas, terapija var būt neefektīva.
6.3. Uzglabāšanas laiks
30 mēneši.
Pēc sagatavošanas zāles no mikrobioloģiskā viedokļa jāizmanto nekavējoties.
11

Ja tās netiek izmantotas nekavējoties, lietotājs ir atbildīgs par uzglabāšanas laiku un apstākļiem lietošanas laikā.
In vitro pētījumos vielas ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā saglabājas 24 stundas pēc atšķaidīšanas 30oC temperatūrā nepārtrauktai infūzijai paredzētajos PVH maisos. In vitro pētījumos vielas ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā saglabājas 3 stundas pēc sagatavošanas.
Pēc sagatavošanas neatdzesēt.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu un pilnšļirci ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
Vispārējā 30 mēnešu uzglabāšanas perioda laikā ierobežotu laika periodu, kas nav ilgāks par 12 mēnešiem, zāles ārējā iepakojumā var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C). Šajā gadījumā zāļu derīguma termiņš beidzas pēc 12 mēnešiem vai derīguma termiņa datumā, kas norādīts uz zāļu flakona, atkarībā no tā, kurš iestājas pirmais. Uz ārējā iepakojuma ir jāatzīmē jaunais derīguma termiņš.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs un īpašs aprīkojums lietošanai, ievadīšanai vai implantēšanai
Katrs KOGENATE Bayer iepakojums satur: • vienu flakonu ar Bio-Set sistēmu, kas satur pulveri (1. klases dzidra stikla 10 ml flakonu ar
pelēku lateksu nesaturošu jaukta sastāva halogēnbutilkaučuka aizbāzni, un pārvades sistēmu ar aizsargvāciņu [Bio-Set]) • vienu pilnšļirci ar 2,5 ml (250 SV, 500 SV un 1000 SV) vai 5,0 ml (2000 SV un 3000 SV) šķīdinātāja (1. klases dzidra stikla cilindru ar pelēkiem lateksu nesaturošiem jaukta sastāva brombutilkaučuka aizbāžņiem) • šļirces virzuli • vienu vēnas punkcijas komplektu • divus spirtā samitrinātus, vienreizējas lietošanas tamponus • divus sausus tamponus • divus plāksterus
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Detalizēti norādījumi par sagatavošanu un ievadīšanu ir aprakstīti lietošanas instrukcijā, kas tiek pievienota KOGENATE Bayer.
Sagatvotās zāles ir dzidrs un bezkrāsains šķidrums.
KOGENATE Bayer pulveris jāsagatavo vienīgi ar iesaiņojumā ietilpstošo šķīdinātāju (2,5 ml (250 SV, 500 SV un 1000 SV) vai 5,0 ml (2000 SV un 3000 SV) ūdens injekcijām), sagatavošanu veicot pilnšļircē un ar to apvienotajā pārvades sistēmā (Bio-Set). Infūzijai zāles jāsagatavo aseptiskos apstākļos. Ja kāds iepakojuma komponents ir atvērts vai bojāts, nelietojiet šo komponentu. Lēnām veiciet ar flakonu rotējošas kustības, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Pēc sagatavošanas šķīdumam ir jābūt dzidram. Parenterāli ievadāmās zāles pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai nav redzamas vielas daļiņas un krāsas maiņa. Nelietojiet KOGENATE Bayer, ja pamanāt redzamas vielas daļiņas vai duļķainuma pazīmes.
Pēc sagatavošanas šķīdums tiek ievilkts atpakaļ šļircē. KOGENATE Bayer jāsagatavo un jāievada ar komponentiem, kas iekļauti katrā iepakojumā.
12

Sagatavotās zāles pirms ievadīšanas ir jāfiltrē, lai atbrīvotu šķīdumu no iespējamām vielas daļiņām. Filtrēšanu var veikt, sekojot sagatavošanas un/vai ievadīšanas soļiem, kas aprakstīti pievienotajā KOGENATE Bayer lietošanas instrukcijā. Intravenozās injekcijas veikšanai ir svarīgi lietot ievadāmajām zālēm pievienoto venopunkcijas komplektu, jo tajā ietilpst iekšējais filtrs. Situācijās, kad pievienoto venopunkcijas komplektu nevar lietot (piemēram, veicot infūziju perifērā vai centrālajā līnijā), jālieto citu, ar KOGENATE Bayer saderīgu filtru. Šie saderīgie filtri ir luera adaptera tipa poliakrila apvalki ar integrētu poliamīda ekrāna filtru, kura poru izmērs ir 5 – 20 mikrometri. Zālēm pievienoto venopunkcijas komplektu nedrīkst lietot asiņu paņemšanai, jo tajā atrodas iekšējais filtrs. Ja pirms infūzijas ir jāpaņem asinis, lietojiet ievadīšanas komplektu bez filtra, un pēc tam ievadiet KOGENATE Bayer, lietojot injekcijas filtru. Ja jums ir kādi jautājumi par KOGENATE Bayer un citiem saderīgiem filtriem sazinieties ar Bayer AG. Tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/00/143/004 – KOGENATE Bayer 250 IU EU/1/00/143/005 – KOGENATE Bayer 500 IU EU/1/00/143/006 – KOGENATE Bayer 1000 IU EU/1/00/143/010 – KOGENATE Bayer 2000 IU EU/1/00/143/012 – KOGENATE Bayer 3000 IU
9. REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2000. gada 04. augusts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 06. augusts
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
13

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
KOGENATE Bayer 250 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 1000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 2000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 3000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens flakons satur 250/500/1000/2000/3000 SV cilvēka VIII koagulācijas faktora (oktokogs alfa (SNN: octocog alfa)). Cilvēka VIII koagulācijas faktors tiek ražots, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju (rDNS) kāmja mazuļa nieru šūnās, kas satur cilvēka VIII faktora gēnu.
• Pēc sagatavošanas viens KOGENATE Bayer 250 SV ml satur aptuveni 100 SV (250 SV /2,5 ml) cilvēka VIII koagulācijas faktora (SNN: oktokoga alfa).
• Pēc sagatavošanas viens KOGENATE Bayer 500 SV ml satur aptuveni 200 SV (500 SV /2,5 ml) cilvēka VIII koagulācijas faktora (SNN: oktokoga alfa).
• Pēc sagatavošanas viens KOGENATE Bayer 1000 SV ml satur aptuveni 400 SV (1000 SV /2,5 ml) cilvēka VIII koagulācijas faktora (SNN: oktokoga alfa).
• Pēc sagatavošanas viens KOGENATE Bayer 2000 SV ml satur aptuveni 400 SV (2000 SV /5 ml) cilvēka VIII koagulācijas faktora (SNN: oktokoga alfa).
• Pēc sagatavošanas viens KOGENATE Bayer 3000 SV ml satur aptuveni 600 SV (3000 SV /5 ml) cilvēka VIII koagulācijas faktora (SNN: oktokoga alfa).
Aktivitāte (SV) tiek noteikta pēc vienpakāpes asinsreces testa, izmantojot ASV Pārtikas un zāļu pārvaldes Mega standartšķīdumu, kas tiek kalibrēts starptautiskajās vienībās (SV) pēc Pasaules Veselības Organizācijas (PVO) standarta. Specifiskā KOGENATE Bayer aktivitāte ir aptuveni 4 000 SV/mg proteīna.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai (flakona adapters).
Pulveris: sauss, balts līdz viegli iedzeltens pulveris vai liofilizāts. Šķīdinātājs: ūdens injekcijām, dzidrs, bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Asiņošanas ārstēšanai un profilaksei pacientiem ar A hemofiliju (iedzimtu VIII faktora deficītu). Šis preparāts nesatur fon Villebranda faktoru un tādējādi tas nav paredzēts fon Villebranda slimības ārstēšanai.
Šīs zāles ir paredzētas lietošanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem jebkurā vecumā.
14

4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana ir jāveic pieredzējuša ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze hemofilijas ārstēšanā. Devas Nozīmētais VIII faktora vienību skaits tiek izteikts starptautiskajās vienībās (SV), kas atbilst pašreizējam Pasaules Veselības Organizācijas (PVO) standartam VIII faktora zālēm. VIII faktora aktivitāte plazmā tiek izteikta vai nu procentos (attiecībā pret normālu cilvēka plazmu) vai starptautiskajās vienībās (attiecībā pret starptautisko standartu VIII faktoram plazmā). Viena VIII faktora starptautiskā vienība (SV) aktivitāte ir ekvivalenta VIII faktora daudzumam vienā ml standarta cilvēka plazmas. Ārstēšana pēc vajadzības Nepieciešamās VIII faktora devas aprēķins balstās uz empīrisku atradi, ka VIII faktora 1 Starptautiskā vienība (SV) uz 1 kg ķermeņa masas palielina VIII faktora aktivitāti plazmā par 1,5% līdz 2,5% no standarta aktivitātes. Nepieciešamā deva jāaprēķina izmantojot sekojošas formulas: I. Nepieciešamais SV skaits = ķermeņa masa (kg) × vēlamais VIII faktora pieaugums (% no
normāla) × 0,5 II. Sagaidāmais VIII faktora pieaugums (% no normāla) = 2 × nozīmēto SV skaits
ķermeņa masa (kg) Deva, ievadīšanas biežums un aizstājterapijas ilgums ir jāindividualizē saskaņā ar pacienta vajadzībām (svaru, hemostatiskās funkcijas traucējumu smagumu, asiņošanas vietu un apjomu, inhibitoru klātbūtni un VIII faktora vēlamo līmeni). Sekojošā tabula nosaka vērtības minimālajam VIII faktora līmenim asinīs. Tabulā atspoguļotajos asiņošanas gadījumos, VIII faktora aktivitāte nedrīkst samazināties vairāk par norādīto līmeni (% no normālā) attiecīgajā laika periodā:
15

1.tabula. Norādījumi par devām asiņošanas un ķirurģiskas operācijas gadījumā

Asiņošanas smaguma

VIII faktora

Lietošanas biežums (stundas)/

pakāpe/

nepieciešamais Terapijas ilgums (dienas)

Ķirurģiskās procedūras veids līmenis (%) (SV/dl)

Asiņošana

Agrīna hemartroze, asiņošana muskuļos vai asiņošana mutes dobumā
Plašāka hemartroze, asiņošana muskuļos vai hematoma
Dzīvībai bīstami asiņošanas gadījumi (tādi kā, intrakraniāla asiņošana , rīkles asiņošana, nopietna asiņošana no kuņģazarnu trakta) Ķirurģiska operācija

20 - 40 30 - 60 60 - 100

Atkārtot ik pēc 12 - 24 stundām. Vismaz 1 dienu, līdz asiņošana (par ko liecināja sāpes) tiek apturēta vai brūce ir sadzijusi. Atkārtot infūziju ik pēc 12 - 24 stundām 3 - 4 dienas vai ilgāk, līdz izzūd sāpes un darbnespēja. Atkārtot infūziju katras 8 - 24 stundas, līdz apdraudējums ir novērsts.

Maza apjoma, ieskaitot zobu ekstrakciju Liela apjoma

30 - 60
80 - 100 (pirms un pēc
operācijas)

Ik pēc 24 stundām, vismaz 1 dienu, līdz brūce ir sadzijusi.
a) bolus infūzijā: atkārtot infūziju ik pēc 8 - 24 stundām, līdz brūce ir pietiekami sadzijusi, pēc tam turpināt terapiju vēl vismaz 7 dienas, lai uzturētu VIII faktora aktivitāti no 30% līdz 60% (SV/dl). b) pastāvīgā infūzijā: pirmsoperācijas periodā palieliniet VIII faktora koncentrāciju ar bolus infūzijām, pēc kurām tūlīt pārejiet uz nepārtrauktu infūziju (SV/kg/h), devu pielāgojot pacienta diennakts klīrensam un vēlamajai VIII faktora koncentrācijai. Turpiniet terapiju vismaz 7 dienas.

Ievadāmais daudzums un ievadīšanas biežums vienmēr ir jāpiemēro klīniskajai efektivitātei katrā konkrētajā gadījumā. Noteiktos apstākļos var būt nepieciešams lielāks daudzums, nekā aprēķināts. Īpaši tas attiecas uz sākuma devu.

Ārstēšanas kursa laikā ieteicams atbilstoši noteikt VIII faktora līmeni, lai varētu precizēt nepieciešamo devu un atkārtotu infūziju biežumu. Īpaši nopietnu ķirurģisku operāciju gadījumos obligāti ir nepieciešams veikt akurātu aizstājterapijas kontroli, veicot asinsreces analīzi (VIII faktora aktivitātes noteikšanu plazmā). Katra konkrēta pacienta reakcija uz VIII faktoru var atšķirties, uzrādot atšķirīgus eliminācijas pusperiodus un atjaunošanās līmeņus.

Nepārtraukta infūzija

Sākuma infūzijas ātrumu var aprēķināt, izmantojot klīrensa vērtību, kas iegūta no pirmsoperācijas medikamenta noārdīšanās līknes, vai, izmantojot vidējos rādītājus populācijā (3,0-3,5 ml/h/kg) un attiecīgi koriģējot devu pēc vajadzības.

Infūzijas ātrums (SV/kg/h) = klīrenss (ml/h/kg) × vēlamā VIII faktora koncentrācija asinīs (SV/ml).

16

Pastāvīgās infūzijas gadījumos, klīniskā stabilitāte ir pārbaudīta, izmantojot ambulatoros sūkņus ar PVH (polivinilhlorīda) rezervuāru. KOGENATE Bayer nelielā daudzumā satur palīgvielu polisorbātu80, kas palielina di-(2-etilheksil)ftalāta (DEHP) atbrīvošanos no polivinilhlorīda (PVH). Tas jāņem vērā, nozīmējot pastāvīgu infūziju.

Profilakse

Smagas A hemofilijas ilgstošai profilaksei pret iespējamo asiņošanu parastās devas ir 20 līdz 40 SV KOGENATE Bayer uz ķermeņa masas kilogramu ar intervālu 2 - 3 dienas. Atsevišķos gadījumos, īpaši jaunākiem pacientiem, var būt nepieciešami īsāki intervāli starp devām vai arī lielākas devas.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija KOGENATE Bayer drošums un efektivitāte ir noteikta visa vecuma bērniem. Dati tika iegūti no klīniskajiem pētījumiem, ārstējot 61 bērnu vecumā līdz 6 gadiem, un lietošanas novērojumiem visu vecumu bērniem.

Pacienti ar inhibitoriem Jāveic novērojumi, vai pacientiem neveidojas VIII faktora inhibitori. Ja netiek sasniegts prognozējamais VIII faktora aktivitātes līmenis plazmā, vai ar atbilstošu devu neizdodas novērst asiņošanu, jāveic pārbaude, lai noteiktu VIII faktora inhibitoru iespējamo klātbūtni. Ja inhibitora līmenis ir zemāks nekā 10 Betesda vienības (BV) uz ml, papildus rekombinantā VIII koagulācijas faktora nozīmēšana var neitralizēt inhibitoru un pieļaut turpmāku, klīniski efektīvu terapiju ar KOGENATE Bayer. Tomēr, ja ir izveidojušies inhibitori, nepieciešamās devas var būt mainīgas un tās ir jāpielāgo saskaņā ar klīnisko reakciju un VIII faktora aktivitāti plazmā. Pacientiem, kuriem inhibitora titrs pārsniedz 10 BV vai kuriem ir izteikta sekundārā imūnās sistēmas reakcija, ir jāapsver (aktivēta) protrombīna kompleksa koncentrāta (PKK) vai rekombinantā aktivētā VII faktora (rFVIIa) preparātu lietošana. Šāda ārstēšana ir jāvada ārstiem ar pieredzi hemofilijas pacientu aprūpē.

Lietošanas veids

Intravenozai lietošanai.

KOGENATE Bayer ir jāievada intravenozas injekcijas veidā 2 līdz 5 minūšu laikā. Ievadīšanas ātrums ir jānosaka, ņemot vērā pacienta panesamības pakāpi (maksimālais injekcijas ātrums: 2 ml/min).

Nepārtraukta infūzija

KOGENATE Bayer var ievadīt nepārtrauktas infūzijas veidā. Infūzijas ātrumu ir jāaprēķina, balstoties uz klīrensu un vēlamo VIII faktora koncentrāciju. Piemērs. 75 kg smagam pacientam ar klīrensu 3 ml/h/kg, lai sasniegtu 100% VIII faktora līmeni plazmā, sākuma infūzijas ātrums ir 3 SV/ h/kg. Lai aprēķinātu infūzijas ātrumu mililitros/stundā, reizina devu (SV/ h/kg) ar pacienta masu (kg) un dala ar šķīduma koncentrāciju (SV/ml).

2. tabula. Infūzijas ātruma aprēķināšanas piemērs nepārtrauktai infūzijai pēc sākotnējas bolus

injekcijas

Vēlamā VIII faktora Infūzijas ātrums Infūzijas ātrums pacientam, kura

koncentrācija

(SV/kg/h)

masa ir 75 kg (ml/h)

plazmā

Klīrenss 3 ml/kg/h

rFVIII šķīduma koncentrācija

100 SV/ml 200 SV/ml 400 SV/ml

100 % (1 SV/ml) 3,0

2,25

1,125 0,56

60% (0,6 SV/ml) 1,8

1,35

0,68

0,34

40% (0,4 SV/ml) 1,2

0,9

0,45

0,225

17

Paātrināta klīrensa gadījumos masīvas asiņošanas dēļ vai plašas ķirurģiskas operācijas radīta masīva audu bojājuma dēļ ir nepieciešams lielāks infūzijas ātrums. Pēc nepārtrauktas infūzijas pirmajām 24 stundas katru dienu jāpārrēķina klīrenss, izmantojot līdzsvara koncentrācijas vienādojumu ar noteikto VIII faktora koncentrāciju, un infūzijas ātrums, izmantojot šādu formulu: klīrenss = infūzijas ātrums/VIII faktora koncentrācija plazmā. Nepārtrauktas infūzijas laikā infūzijas maisi jāmaina reizi 24 stundās.
Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6 apakšpunktā un lietošanas instrukcijā.
4.3. Kontrindikācijas
- Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. - Zināmas alerģiskas reakcijas pret peles vai kāmja proteīnu.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Paaugstināta jutība
Lietojot KOGENATE Bayer, iespējamas alerģiskā tipa paaugstinātas jutības reakcijas. Šīs zāles satur nelielu daudzumu peles un kāmja proteīnus, kā arī cilvēka proteīnus, kas atšķiras no VIII faktora (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pacientiem jādara zināms, ka paaugstinātas jutības simptomu gadījumā zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsazinās ar ārstu.
Pacienti jāinformē, ka paaugstinātas jutības reakciju agrīnie simptomi ietver nātreni, sliktu dūšu, ģeneralizētu nātreni, spiedošu sajūtu krūšu kurvī, sēkšanu, hipotensiju un anafilaksi. Šoka gadījumā jāuzsāk standarta terapijas pasākumi šoka novēršanai.
Inhibitori
Neitralizējošu antivielu (inhibitoru) veidošanās pret VIII faktoru ir labi zināma A hemofilijas pacientu ārstēšanas komplikācija. Šie inhibitori parasti ir IgG imūnglobulīni, kas darbojas pret VIII faktora prokoagulanta aktivitāti un kuru daudzums tiek izteikts Betesda vienībās (BV) mililitrā plazmas, izmantojot modificētu testu. Inhibitoru veidošanās risks ir savstarpēji saistīts ar slimības smagumu, kā arī ar VIII faktora iedarbību. Šis risks ir vislielākais pirmajās 20 terapijas dienās. Retos gadījumos inhibitori var veidoties arī pēc pirmajām 100 iedarbības dienām.
Atkārtotas inhibitoru (zema titra) veidošanās gadījumi novēroti pēc viena VIII faktora produkta nomaiņas ar citu iepriekš ārstētiem pacientiem ar inhibitoru veidošanos anamnēzēpēc vairāk nekā 100 iedarbības dienām. Tāpēc pēc jebkuru zāļu nomaiņas ar citu ir ieteicams rūpīgi novērot visus pacientus, vai tiem neveidojas inhibitori. Inhibitoru veidošanās klīniskā nozīmība ir atkarīga no inhibitora titra, jo zema titra inhibitori, kas pastāv īslaicīgi vai pastāvīgi saglabājas kā zema titra inhibitori, rada mazāku nepietiekamas klīniskās atbildes reakcijas risku nekā augsta titra inhibitori.
Kopumā visiem ar VIII asinsreces faktora produktu ārstētajiem pacientiem uzmanīgi jākontrolē inhibitoru veidošanās, izmantojot atbilstošu klīnisko novērošanu un laboratoriskos testus. Ja netiek sasniegts gaidītais VIII asinsreces faktora aktivitātes līmenis plazmā vai ja asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar atbilstošu VIII faktora devu, jāpārbauda VIII asinsreces faktora inhibitoru klātbūtne. Pacientiem ar augstu inhibitoru līmeni VIII faktora terapija var nebūt efektīva un, iespējams, būs jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Šādu pacientu ārstēšana jāvada ārstiem, kam ir pieredze hemofilijas ārstēšanā un ārstēšanā VIII faktora inhibitoru veidošanās gadījumā.
18

Nepārtraukta infūzija
Klīniskā pētījumā par ilgstošu infūziju nozīmēšanu pēc ķirurģiskas operācijas, lai novērstu tromboflebīta attīstību, infūzijas vietā tika lietots heparīns, tāpat kā citu ilgstošu intravenozu infūziju gadījumos.
Nātrija saturs
Medicīniskais produkts satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā flakonā, – būtībā tas ir „nātriju nesaturošs”.
Kardiovaskulārie notikumi
Kad asinsreces procesi normalizēti ar VIII faktora terapiju, hemofilijas pacientiem ar kardiovaskulārajiem riska faktoriem vai slimībām kardiovaskulāro notikumu risks ir tikpat liels kā pacientiem bez hemofilijas. VIII faktora līmeņa paaugstināšanās pēc ievadīšanas, it īpaši pacientiem ar esošiem kardiovaskulāro notikumu riska faktoriem, var veicināt asinsvadu nosprostošanās un miokarda infarkta risku vismaz tādā pašā līmenī kā pacientiem bez hemofilijas. Tāpēc pacientiem ir jāizvērtē un jāuzrauga sirds riska faktori.
Ar katetru saistītas komplikācijas
Ja nepieciešama centrālās venozās piekļuves ierīce (CVPI), jāapsver ar CVPI saistītas komplikācijas, to skaitā lokālas infekcijas, bakterēmija un katetra vietas tromboze.
Dokumentācija
Ļoti ieteicams katru reizi, lietojot KOGENATE Bayer, dokumentēt produkta nosaukumu un sērijas numuru, lai saglabātu saikni starp pacientu un zāļu sēriju.
Pediatriskā populācija
Uzskaitītie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas gan uz pieaugušajiem, gan bērniem.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Nav saņemti ziņojumi par KOGENATE Bayer mijiedarbību ar citām zālēm.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Nav veikti dzīvnieku reproduktivitātes pētījumi ar KOGENATE Bayer.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ņemot vērā reto A hemofilijas sastopamību sievietēm, dati par KOGENATE Bayer lietošanu grūtniecības un krūts barošanas periodā nav pieejami. Tādēļ KOGENATE Bayer grūtniecības un krūts barošanas periodā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Fertilitāte
Dati par fertilitāti nav pieejami.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
KOGENATE Bayer neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
19

4.8. Nevēlamās blakusparādības Kopsavilkums par drošumu Lietojot rekombinantā VIII faktora produktus, var novērot paaugstinātas jutības vai alerģiskās reakcijas (kas var izpausties ar angioneirotisko tūsku, dedzināšanas un dzelšanas sajūtu infūzijas vietā, drebuļiem, pietvīkumu, ģeneralizētiem nātrenes izsitumiem, galvassāpēm, nātreni, hipotensiju, letarģiju, sliktu dūšu, nemieru, tahikardiju, spiedošu sajūtu krūšu kurvī, tirpšanu, vemšanu, sēkšanu) un dažos gadījumos tās var progresēt līdz smagai anafilaksei (ieskaitot šoku). It īpaši ar ādu saistītas reakcijas var attīstīties bieži, tomēr to progresēšana līdz smagai anafilaksei (tai skaitā šokam) notiek reti. A hemofilijas pacientiem, kuri tiek ārstēti ar VIII faktoru, tostarp KOGENATE Bayer, var veidoties neitralizējošās antivielas (inhibitori). Ja šādi inhibitori veidojās, tie var izpausties kā nepietiekama klīniskā atbildes reakcija. Šādos gadījumos ieteicams sazināties ar specializētu hemofilijas centru. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tālāk sniegtā tabula ir saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju (OSK un izvēlētā termina līmenis). Biežuma iedalījums ir sekojošais: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
20

3. tabula. Blakusparādību biežums

MedDRA

Biežums

standarta

orgānu sistēmu

Ļoti bieži Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti / nav zināms

klasifikācija

Asins un

VIII faktora

VIII faktora

limfātiskās

nomākšana

nomākšana

sistēmas

(IeNP)*

(IeĀP)*

traucējumi

Vispārēji

Reakcija

Ar infūziju

traucējumi un

infūzijas vietā

saistīta febrila

reakcijas

reakcija

ievadīšanas

(pireksija)

vietā

Imūnās

Ar ādu saistītas

Sistēmiskas

sistēmas

paaugstinātas

paaugstinātas

traucējumi

jutības reakcijas

jutības

(nieze, nātrene

reakcijas (tai

un izsitumi)

skaitā

anafilaktiska

reakcija, slikta

dūša,

asinsspiediena

pārmaiņas un

reibonis)

Nervu

Disgeizija

sistēmas

traucējumi

* biežums ir balstīts uz FVIII produktu pētījumiem, kuros tika iekļauti pacienti ar smagu A

hemofiliju

IeNP = iepriekš neārstēti pacienti

IeĀP = iepriekš ārstēti pacienti

Plašos pēcreģistrācijas novērošanas pētījumos ar KOGENATE Bayer, kurā piedalījās vairāk par 1 000 pacientiem, tika konstatēts, ka: mazāk par 0,2% PTP izveidojās jauni inhibitori.

Pediatriskā populācija Izņemot inhibitoru veidošanos, bērniem paredzamais blakusparādību biežums, veids un smagums neatšķiras no citām populāciju grupām.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Nav ziņots par rekombinantā VIII koagulācijas faktora pārdozēšanas gadījumiem.

21

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: hemostatiski līdzekļi, VIII asins koagulācijas faktors, ATĶ kods: B02B D02.
Darbības mehānisms
VIII faktora / fon Villebranda faktora (fVF) kompleksu veido divi proteīni (VIII faktors un fVF) ar atšķirīgām fizioloģiskajām funkcijām. Ja A hemofilijas pacientam ievada VIII faktoru, tad tas asinsritē saistās ar fVF. Aktivētais VIII faktors darbojas kā kofaktors, attiecībā uz aktivēto IX faktoru, un paātrina X faktora pārveidošanos par aktivēto X faktoru. Aktivētais X faktors pārveido protrombīnu par trombīnu. Tā ietekmē fibrinogēns pārvēršas par fibrīnu un var sekot asins recekļa veidošanās. A hemofilija ir ar dzimumu saistīts, iedzimts asins koagulācijas traucējums, kas rodas samazināta VIII:C faktora līmeņa dēļ. Tas izraisa spēcīgu asiņošanu locītavās, muskuļos un iekšējos orgānos, kas var rasties gan spontāni, gan ķirurģiskas iejaukšanās vai nelaimes gadījumu rezultātā. Ar aizstājterapijas palīdzību tiek paaugstināts VIII faktora līmenis plazmā, kas dod iespēju uz laiku koriģēt VIII faktora nepietiekamību un, līdz ar to, arī asiņošanas tendenci.
Farmakodinamiskā iedarbība
Aktivētā parciālā tromboplastīna laika (aPTL) mērīšana ir vispārpieņemta VIII faktora bioloģiskās aktivitātes noteikšanas metode in vitro. Pie visa veida asiņošanas aPTL ir palielināts. Pēc KOGENATE Bayer lietošanas, aPTL normalizēšanās pakāpe un ilgums ir līdzīgs tam, kāds tiek panākts, lietojot no plazmas izolētu VIII faktoru.
Nepārtraukta infūzija
Klīniskajā pētījumā pieaugušiem A hemofilijas pacientiem, kuriem tika veikta plaša operācija, konstatēja, ka KOGENATE Bayer var izmantot nepārtrauktas infūzijas veidā operācijas gadījumā (pirms operācijas, operācijas laikā un pēc operācijas). Šajā pētījumā, lai novērstu tromboflebīta attīstību infūzijas vietā, tika lietots heparīns, tāpat kā citu ilgstošu intravenozu infūziju gadījumos.
Paaugstināta jutība
Pētījumu laikā, nevienam pacientam neveidojās klīniski nozīmīgs antivielu daudzums pret preparātā nelielā daudzumā esošajiem peles un kāmja proteīniem (zīmēm). Tomēr, atsevišķiem pacientiem ar individuālu predispozīciju, pastāv alerģiskas reakcijas iespējamība pret preparāta sastāvdaļām, piemēram, preparātā nelielā daudzumā (zīmes) esošajiem peles un kāmja proteīniem (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Imūnās tolerances indukcija (ITI)
A hemofilijas pacientiem, kuriem izveidojušies inhibitori pret VIII faktoru, tika apkopoti dati par imūnās tolerances indukciju. 40 pacientiem tika veikta retrospektīva analīze, bet 39 pacienti tika iekļauti prospektīvā, pētnieka ierosinātā klīniskā pētījumā. Dati liecina, ka imūnās tolerances indukcijai tika izmantots KOGENATE Bayer. Pacientiem kuriem tika sasniegta imūnā tolerance, atkal varēja izmantot KOGENATE Bayer asiņošanas profilaksei vai ārstēšanai, un pacienti varēja turpināt profilaktisko terapiju uzturošās terapijas veidā.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Līdz šim ārstētiem pacientiem, visu reģistrēto VIII faktora atjaunošanās datu in vivo izvērtēšana uzrādīja caurmēra pieaugumu par 2% uz KOGENATE Bayer, kas attiecināta uz ķermeņa svara
22

kilogramu. Šis rezultāts ir līdzīgs datiem, kas tiek uzrādīti pētījumos, kuros lietoja no cilvēka plazmas izdalītu VIII faktoru.
Sadalījums un eliminācija
Pēc KOGENATE Bayer lietošanas VIII faktora aktivitāte mazinās, tam noārdoties divfāzu eksponenciālas līknes veidā ar aptuveni 15 stundu ilgu vidējo pēdējās fāzes eliminācijas pusperiodu. Par cik no plazmas izdalīta VIII faktora vidējais pēdējās fāzes eliminācijas pusperiods ir aptuveni 13 stundas, abi šie rādītāji ir līdzīgi. Citi KOGENATE Bayer farmakokinētiskie parametri bolus infūzijām ir: vidējais saglabāšanās laiks [ VSL (0 – 48) ]: apm. 22 stundas, klīrenss: apm. 160 ml/stundā. Vidējais pamata klīrenss 14 pacientiem pēc lielas ķirurģiskas operācijas ilgstošas infūzijas gadījumā ir 188 ml/h, kas atbilst 3,0 ml/kg/h (robežās 1,6-4,6 ml/kg/h).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Veicot KOGENATE Bayer pārbaudes ar laboratorijas dzīvniekiem (peles, žurkas, truši un suņi), pat devas, kas vairākkārtīgi pārsniedz ieteicamo klīnisko devu (attiecinātas pret ķermeņa svaru), neuzrādīja jebkādus akūtus vai subakūtus toksiskus efektus.
Sakarā ar visu sugu zīdītājdzīvnieku imūnās sistēmas reakciju pret svešām olbaltumvielām nav veiktas speciālas pārbaudes, tādas kā reproduktīvās toksicitātes, hroniskās toksicitātes un kancerogenitātes pētījumi, ar octocog alfa atkārtotām devām.
Nav veiktas KOGENATE Bayer mutagēnā potenciāla pārbaudes, jo veicot pētījumus, gan in vitro, gan in vivo, ar preparātu, kas ir KOGENATE Bayer priekštecis, mutagēnais potenciāls nav konstatēts.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Pulveris
Glicīns Nātrija hlorīds Kalcija hlorīds Histidīns Polisorbāts 80 Saharoze
Šķīdinātājs
Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās). Šķīduma sagatavošanai un ievadīšanai nepieciešams lietot tikai iesaiņojumā ietilpstošos komponentus (flakonu ar pulveri, pilnšļirci ar šķīdinātāju, flakona uzgali un venopunkcijas komplektu), jo sakarā ar cilvēka rekombinantā VIII koagulācijas faktora adsorbciju uz dažu infūzijas sistēmu iekšējās virsmas, terapija var būt neefektīva.
6.3. Uzglabāšanas laiks
30 mēneši.
Pēc sagatavošanas zāles no mikrobioloģiskā viedokļa jāizmanto nekavējoties.
23

Ja tās netiek izmantotas nekavējoties, lietotājs ir atbildīgs par uzglabāšanas laiku un apstākļiem lietošanas laikā.
In vitro pētījumos vielas ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā saglabājas 24 stundas pēc atšķaidīšanas 30oC temperatūrā nepārtrauktai infūzijai paredzētajos PVH maisos. In vitro pētījumos vielas ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā saglabājas 3 stundas pēc sagatavošanas.
Pēc sagatavošanas neatdzesēt.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu un pilnšļirci ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
Vispārējā 30 mēnešu uzglabāšanas perioda laikā ierobežotu laika periodu, kas nav ilgāks par 12 mēnešiem, zāles ārējā iepakojumā var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C). Šajā gadījumā zāļu derīguma termiņš beidzas pēc 12 mēnešiem vai derīguma termiņa datumā, kas norādīts uz zāļu flakona, atkarībā no tā, kurš iestājas pirmais. Uz ārējā iepakojuma ir jāatzīmē jaunais derīguma termiņš.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs un īpašs aprīkojums lietošanai, ievadīšanai vai implantēšanai
Katrs KOGENATE Bayer iepakojums satur: • vienu flakonu ar pulveri (1. klases dzidra stikla 10 ml flakonu ar pelēku lateksu nesaturošu
jaukta sastāva halogēnbutilkaučuka aizbāzni un alumīnija vāciņu) • vienu pilnšļirci ar 2,5 ml (250 SV, 500 SV un 1000 SV) vai 5,0 ml (2000 SV un 3000 SV)
šķīdinātāja (1. klases dzidra stikla cilindru ar pelēkiem lateksu nesaturošiem jaukta sastāva brombutilkaučuka aizbāžņiem) • šļirces virzuli • flakona uzgali • vienu vēnas punkcijas komplektu • divus spirtā samitrinātus, vienreizējas lietošanas tamponus • divus sausus tamponus • divus plāksterus
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Detalizēti norādījumi par sagatavošanu un ievadīšanu ir aprakstīti lietošanas instrukcijā, kas tiek pievienota KOGENATE Bayer.
Sagatavotās zāles ir dzidrs un bezkrāsains šķidrums. KOGENATE Bayer pulveris jāsagatavo vienīgi ar iesaiņojumā ietilpstošo šķīdinātāju (2,5 ml (250 SV, 500 SV un 1000 SV) vai 5,0 ml (2000 SV un 3000 SV) ūdens injekcijām), sagatavošanu veicot pilnšļircē un flakona uzgalī. Infūzijai zāles jāsagatavo aseptiskos apstākļos. Ja kāds iepakojuma komponents ir atvērts vai bojāts, nelietojiet šo komponentu. Lēnām veiciet ar flakonu rotējošas kustības, līdz viss pulveris ir izšķīdis. Pēc sagatavošanas šķīdumam ir jābūt dzidram. Nelietojiet KOGENATE Bayer, ja pamanāt redzamas vielas daļiņas vai duļķainuma pazīmes. Parenterāli ievadāmās zāles pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai nav redzamas vielas daļiņas un krāsas maiņa.
Pēc sagatavošanas šķīdums tiek ievilkts atpakaļ šļircē. KOGENATE Bayer jāsagatavo un jāievada ar komponentiem, kas iekļauti katrā iepakojumā.
Sagatavotās zāles pirms ievadīšanas ir jāfiltrē, lai atbrīvotu šķīdumu no iespējamām vielas daļiņām. Filtrēšana tiek veikta ar flakona uzgali.
24

Tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/00/143/007 – KOGENATE Bayer 250 SV EU/1/00/143/008 – KOGENATE Bayer 500 SV EU/1/00/143/009 – KOGENATE Bayer 1000 SV EU/1/00/143/011 – KOGENATE Bayer 2000 SV EU/1/00/143/013 – KOGENATE Bayer 3000 SV
9. REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2000. gada 04. augusts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 06. augusts 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http:/www.ema.europa.eu/.
25

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN
RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
26

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāja nosaukums un adrese Bayer Corporation (license holder) Bayer HealthCare LLC 800 Dwight Way Berkeley, CA 94710 ASV Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l. Via delle Groane 126 20024 Garbagnate Milanese (MI) Itālija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts)
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7.punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Papildināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
27

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
28

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
29

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA
ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
KOGENATE Bayer 250 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 1000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 2000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 3000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai Rekombinantais VIII koagulācijas faktors (octocog alfa)
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)
KOGENATE Bayer 250 SV satur (250 SV / 2,5 ml) = 100 SV ml oktokoga alfa pēc šķīduma pagatavošanas. KOGENATE Bayer 500 SV satur (500 SV / 2,5 ml) = 200 SV ml oktokoga alfa pēc šķīduma pagatavošanas. KOGENATE Bayer 1000 SV satur (1000 SV / 2,5 ml) = 400 SV ml oktokoga alfa pēc šķīduma pagatavošanas. KOGENATE Bayer 2000 SV satur (2000 SV /5 ml) = 400 SV ml oktokoga alfa pēc šķīduma pagatavošanas. KOGENATE Bayer 3000 SV satur (3000 SV / 5 ml) = 600 SV ml oktokoga alfa pēc šķīduma pagatavošanas.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
Glicīns, nātrija hlorīds, kalcija hlorīds, histidīns, polisorbāts 80, saharoze.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS
Bio-Set sistēma 1 flakons ar Bio-Set sistēmu, kas satur pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai. 1 pilnšļirce, kas satur 2,5 ml vai 5,0 ml ūdens injekcijām, ar atsevišķu šļirces virzuli. 1 venopunkcijas komplekts 2 spirtā samitrināti, vienreizējas lietošanas tamponi 2 sausi tamponi 2 plāksteri
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Intravenozai lietošanai, tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
30

6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der.līdz Der.līdz (12 mēnešu perioda beigu datums, ja tiek uzglabāts istabas temperatūrā):........... Nelietot pēc šī datuma. Var uzglabāt temperatūrā līdz 25°C līdz 12 mēnešiem derīguma termiņa ietvaros, kas norādīts uz marķējuma. Atzīmējiet jauno derīguma termiņu uz ārējā iesaiņojuma. Pēc sagatavošanas zāles jāizlieto 3 stundu laikā. Pēc sagatavošanas šķīdumu neatdzesēt.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonus ārējā iepakojumā, sargāt no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotais šķīdums jāizlej.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/00/143/004 – KOGENATE Bayer 250 SV EU/1/00/143/005 – KOGENATE Bayer 500 SV EU/1/00/143/006 – KOGENATE Bayer 1000 SV EU/1/00/143/010 – KOGENATE Bayer 2000 SV EU/1/00/143/012 – KOGENATE Bayer 3000 SV
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
31

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ KOGENATE Bayer 250 KOGENATE Bayer 500 KOGENATE Bayer 1000 KOGENATE Bayer 2000 KOGENATE Bayer 3000 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
32

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA
ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS – FLAKONA ADAPTERIM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
KOGENATE Bayer 250 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 1000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 2000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 3000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai
Rekombinantais VIII koagulācijas faktors (octocog alfa)
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)
KOGENATE Bayer 250 SV satur (250 SV / 2,5 ml) = 100 SV ml oktokoga alfa pēc šķīduma pagatavošanas. KOGENATE Bayer 500 SV satur (500 SV / 2,5 ml) = 200 SV ml oktokoga alfa pēc šķīduma pagatavošanas. KOGENATE Bayer 1000 SV satur (1000 SV / 2,5 ml) = 400 SV ml oktokoga alfa pēc šķīduma pagatavošanas. KOGENATE Bayer 2000 SV satur (2000 SV /5 ml) = 400 SV ml oktokoga alfa pēc šķīduma pagatavošanas. KOGENATE Bayer 3000 SV satur (3000 SV / 5 ml) = 600 SV ml oktokoga alfa pēc šķīduma pagatavošanas.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
Glicīns, nātrija hlorīds, kalcija hlorīds, histidīns, polisorbāts 80, saharoze.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS
Flakona adapters: 1 flakons ar pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai. 1 pilnšļirce, kas satur 2,5 ml vai 5,0 ml ūdens injekcijām, ar atsevišķu šļirces virzuli. 1 flakona uzgalis 1 venopunkcijas komplekts 2 spirtā samitrināti, vienreizējas lietošanas tamponi 2 sausi tamponi 2 plāksteri
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Intravenozai lietošanai, tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
33

6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der.līdz Der.līdz (12 mēnešu perioda beigu datums, ja tiek uzglabāts istabas temperatūrā):........... Nelietot pēc šī datuma. Var uzglabāt temperatūrā līdz 25°C līdz 12 mēnešiem derīguma termiņa ietvaros, kas norādīts uz marķējuma. Atzīmējiet jauno derīguma termiņu uz ārējā iesaiņojuma. Pēc sagatavošanas zāles jāizlieto 3 stundu laikā. Pēc sagatavošanas šķīdumu neatdzesēt.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonus ārējā iepakojumā, sargāt no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotais šķīdums jāizlej.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/00/143/007 – KOGENATE Bayer 250 SV EU/1/00/143/008 – KOGENATE Bayer 500 SV EU/1/00/143/009 – KOGENATE Bayer 1000 SV EU/1/00/143/011 – KOGENATE Bayer 2000 SV EU/1/00/143/013 – KOGENATE Bayer 3000 SV
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
34

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ KOGENATE Bayer 250 KOGENATE Bayer 500 KOGENATE Bayer 1000 KOGENATE Bayer 2000 KOGENATE Bayer 3000 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
35

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONS AR PULVERI INJEKCIJU ŠĶĪDUMA PAGATAVOŠANAI
1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) KOGENATE Bayer 250 SV pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 500 SV pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 1000 SV pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 2000 SV pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 3000 SV pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai Rekombinantais VIII koagulācijas faktors (octocog alfa) Intravenozai lietošanai.
2. LIETOŠANAS METODE Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
4. SĒRIJAS NUMURS Lot
5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 250 SV octocog alfa (pēc šķīduma sagatavošanas 100 SV/ml). 500 SV octocog alfa (pēc šķīduma sagatavošanas 200 SV/ml). 1000 SV octocog alfa (pēc šķīduma sagatavošanas 400 SV/ml). 2000 SV octocog alfa (pēc šķīduma sagatavošanas 400 SV/ml). 3000 SV octocog alfa (pēc šķīduma sagatavošanas 600 SV/ml).
6. CITA Bayer firmas zīme
36

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PILNŠĻIRCE AR 2,5 ML VAI 5,0 ML ŪDENS INJEKCIJĀM 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN, JA NEPIECIEŠAMS, IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Ūdens injekcijām 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 2,5 ml [250/500/1000 SV stiprumu šķīdināšanai] 5 ml [2000/3000 SV stiprumu šķīdināšanai] 6. CITA
37

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
38

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
KOGENATE Bayer 250 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 1000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 2000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 3000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai
octocog alfa Rekombinantais VIII koagulācijas faktors

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Skatīt 4.punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir KOGENATE Bayer un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms KOGENATE Bayer lietošanas 3. Kā lietot KOGENATE Bayer 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt KOGENATE Bayer 6. Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir KOGENATE Bayer un kādam nolūkam tās lieto
KOGENATE Bayer satur aktīvo vielu – cilvēka rekombinanto VIII koagulācijas faktoru (oktokogs alfa).
KOGENATE Bayer lieto asiņošanas ārstēšanai un profilaksei pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem jebkurā vecumā ar A hemofiliju (iedzimtu VIII faktora deficītu). Šis preparāts nesatur fon Villebranda faktoru un tādējādi tas nav paredzēts fon Villebranda slimības ārstēšanai.

2. Kas jāzina pirms KOGENATE Bayer lietošanas

Nelietojiet KOGENATE Bayer šādos gadījumos



ja Jums ir alerģija pret oktokogu alfa vai kādu citu (6. sadaļā un 2. sadaļas beigās minēto) šo

zāļu sastāvdaļu;



ja Jums ir alerģija pret peles vai kāmja proteīnu.

Ja Jūs par to neesat pārliecināts, konsultējieties ar savu ārstu.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Ievērojiet īpašu piesardzība, lietojot KOGENATE Bayer, un konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja:

• Jums rodas spiediena sajūta krūšu kurvī, reibonis, slikta dūša vai vārguma sajūta vai ievērojat, ka pieceļoties Jums sāk reibt galva, var gadīties, ka Jums sākas pēkšņa, smaga alerģiska reakcija (saukta par anafilaktisko reakciju) pret šīm zālēm. Ja tā notiek, nekavējoties jāpārtrauc preparāta lietošana un jākonsultējas ar ārstu;

39

• Jūs lietojat parasto šo zāļu devu, bet netiek panākta asiņošanas apturēšana. Inhibitoru (antivielu) veidošanās ir zināma komplikācija, kas var rasties ārstēšanas laikā ar visām VIII faktora zālēm. Šie inhibitori, it īpaši lielās koncentrācijās, aptur pareizu ārstēšanas darbību, un Jūs vai Jūsu bērns tiks rūpīgi uzraudzīts, lai noteiktu šo inhibitoru veidošanos. Ja Jūsu vai Jūsu bērna asiņošana netiek kontrolēta ar KOGENATE Bayer, nekavējoties paziņojiet ārstam.
• Jums iepriekš bija izveidojušies VIII faktora inhibitori un Jūs nomainiet VIII faktoru saturošos preparātus, pastāv risks, ka minētais inhibitors attīstīsies atkārtoti.
• Jums ir teikts, ka Jums ir sirds slimība, vai ir risks saslimt ar sirds slimību, pastāstiet par to savam ārstam vai farmaceitam.
• Jums nepieciešama centrālās venozās piekļuves ierīce (CVPI) KOGENATE Bayer ievadīšanai. Jums var būt ar CVPI saistītu komplikāciju risks, to skaitā lokālas infekcijas, baktēriju nokļūšana asinīs (bakterēmija) un asins recekļa veidošanās asinsvadā (tromboze) katetra ievietošanas vietā.
Jūsu ārsts var veikt testus, lai pārliecinātos par to, ka Jūsu pašreizējā šo zāļu deva nodrošina pietiekamu VIII faktora līmeni.
Citas zāles un KOGENATE Bayer Nav zināma mijiedarbība ar citiem medikamentiem, bet, neskatoties uz to, pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Bērni un pusaudži Uzskaitītie brīdinājumi un ieteikumi attiecināmi uz visu vecumu pacientiem, pieaugušajiem un bērniem.
Grūtniecība, zīdīšanas periods un fertilitāte Dati par fertilitāti vai KOGENATE Bayer lietošanu grūtniecības un zīdīšanas laikā nav pieejami. Tādēļ, ja Jums iestājusies grūtniecība vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. Maz iespējams, ka KOGENATE Bayer varētu ietekmēt vīriešu un sieviešu dzimuma pacientu fertilitāti, jo aktīvā viela ir dabīgi sastopama organismā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nav novērota ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
KOGENATE Bayer satur nātriju Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija katrā flakonā, un tāpēc ir uzskatāmas par „nātriju nesaturošām”.
Dokumentēšana Ieteicams katru reizi, lietojot KOGENATE Bayer, dokumentēt produkta nosaukumu un sērijas numuru.
3. Kā lietot KOGENATE Bayer
Vienmēr lietojiet šīs zāles, kā aprakstīts šajā instrukcijā vai saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
40

Asiņošanas ārstēšana Jūsu ārsts aprēķinās šo zāļu devu un tā lietošanas biežumu, lai sasniegtu nepieciešamo VIII faktora aktivitātes līmeni asinīs. Ārstam ievadāmais šo zāļu daudzums un ievadīšanas biežums vienmēr ir jāpielāgo Jūsu vajadzībām. Ārstēšanai nepieciešamais KOGENATE Bayer daudzums un tā lietošanas biežums ir atkarīgs no daudziem faktoriem, tādiem kā:
• Jūsu svars, • hemofilijas smaguma pakāpe, • asiņošanas vieta un nopietnība, • no tā, vai Jums ir izveidojušies inhibitori un kāds ir to daudzums, • no nepieciešamā VIII faktora līmeņa.
Asiņošanas profilakse Ja Jūs lietojat KOGENATE Bayer, lai izsargātos no asiņošanas (profilaksei), ārsts aprēķinās Jums nepieciešamo devu. Parasti tā būs robežās no 20 līdz 40 SV oktokoga alfa uz ķermeņa masas kilogramu, kas jāievada reizi 2 līdz 3 dienās. Tomēr atsevišķos gadījumos, īpaši jaunākiem pacientiem, var būt nepieciešami īsāki intervāli starp devām vai arī lielākas devas.
Laboratorijas testi Lai nodrošinātu piemērotu VIII faktora līmeņa sasniegšanu un tā uzturēšanu, ir ļoti ieteicams pārbaudīt plazmu ar atbilstošiem laboratorijas testiem, izvēloties piemērotus pārbaudes intervālus. Īpaši plašu ķirurģisku operāciju gadījumos obligāti ir nepieciešams veikt rūpīgu aizstājterapijas kontroli, veicot asinsreces analīzi.
Lietošana bērniem un pusaudžiem KOGENATE Bayer var lietot visu vecumu bērniem.
Ja asiņošanu nav iespējams apturēt Ja neizdodas sasniegt prognozējamo VIII faktora aktivitātes līmeni plazmā, vai, ja lietojot acīmredzami pietiekamu devu, neizdodas novērst asiņošanu, iespējams, Jums ir izveidojušies VIII faktora inhibitori. Tas jāpārbauda pieredzējušam ārstam. Ja Jums liekas ka šo zāļu iedarbība ir par stipru vai par vāju, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Pacienti ar inhibitoriem Ja ārsts Jums ir teicis, ka Jums ir izveidojušies VIII faktora inhibitori, iespējams, ka asiņošanas novēršanai Jums vajadzēs lielāku šo zāļu daudzumu. Ja, lietojot šo devu, neizdodas pārtraukt asiņošanu, Jūsu ārsts var apsvērt tādu papildu preparātu nozīmēšanu, kā VIIa faktora koncentrāts vai (aktivēts) protrombīna kompleksa koncentrāts. Šāda ārstēšana ir jāvada ārstiem ar pieredzi A hemofilijas pacientu aprūpē. Konsultējieties ar ārstu, ja Jūs vēlaties iegūt papildus informāciju par ārstēšanos šādos gadījumos. Nepalieliniet savu šo zāļu devu, ko lietojat asiņošanas novēršanai, bez konsultēšanās ar ārstu.
Ārstēšanas ilgums Jūsu ārsts noteiks Jums nepieciešamo šo zāļu devu un tās ievadīšanas biežumu.
Parasti aizstājterapija ar KOGENATE Bayer ir ārstēšana, kas ilgst visu mūžu.
Kā tiek lietots KOGENATE Bayer
Šīs zāles ir paredzētas intravenozai ievadīšanai vēnā 2 līdz 5 minūšu laikā atkarībā no kopējā tilpuma un Jūsu panesības pakāpes, un tās ir jāizlieto 3 stundu laikā pēc šķīduma sagatavošanas.
Kā KOGENATE Bayer tiek sagatavots lietošanai Šķīduma sagatavošanai un ievadīšanai lietojiet vienīgi katrā šo zāļu iepakojumā esošās medicīniskās ierīces (flakonu ar pulveri un Bio-Set palīgierīci, pilnšļirci ar šķīdinātāju un venopunkcijas komplektu). Ja šos komponentus nevar lietot, lūdzu, sazinieties ar ārstu. Ja kāds iepakojuma komponents ir atvērts vai bojāts, nelietojiet to.
41

Sagatavotās zāles pirms ievadīšanas ir jāfiltrē, lai atbrīvotu šķīdumu no iespējamām vielas daļiņām. Filtrēšanu Jūs veicat, sekojot sagatavošanas un/vai ievadīšanas soļiem, kas aprakstīti tālāk. Lietojiet pievienoto venopunkcijas komplektu, jo tajā atrodas iekšējais filtrs. Ja nevarat lietot pievienoto venopunkcijas komplektu, lietojiet citu filtru, ko ieteikusi medmāsa vai ārsts.
Nelietojiet pievienoto venopunkcijas komplektu asiņu paņemšanai, jo tajā atrodas iekšējais filtrs. Ja pirms infūzijas jums ir jāpaņem asinis, lietojiet ievadīšanas komplektu bez filtra, un pēc tam ievadiet KOGENATE Bayer, lietojot injekcijas filtru. Ja jums ir kādi jautājumi par KOGENATE Bayer un citiem saderīgiem filtriem sazinieties ar ārstu.
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citiem infūziju šķīdumiem. Nelietojiet šķīdumus, kas satur redzamas daļiņas vai ir duļķaini. Uzmanīgi ievērojiet ārsta sniegtos norādījumus un sekojiet detalizētajiem norādījumiem par šķīdināšanu un lietošanu šīs instrukcijas beigās.
Ja esat lietojis KOGENATE Bayer vairāk nekā noteikts Nav ziņots par rekombinantā VIII reces faktora pārdozēšanas gadījumiem. Ja esat lietojis KOGENATE Bayer vairāk nekā noteikts, lūdzam par to ziņot ārstam.
Ja esat aizmirsis lietot KOGENATE Bayer • Nekavējoties veiciet nākošās devas ievadīšanu un turpiniet lietot preparātu ar tādiem pašiem
intervāliem, kā to nozīmējis Jūsu ārsts. • Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jūs vēlaties pārtraukt lietot KOGENATE Bayer Nepārtrauciet KOGENATE Bayer lietošanu pirms konsultējaties ar savu ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nopietnākās blakusparādības ir paaugstinātas jutības reakcijas vai anafilaktiskais šoks (reti sastopama blakusparādība). Ja sākas alerģiska vai anafilaktiska reakcija, injekcija/infūzija jāpārtrauc nekavējoties. Lūdzu, nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu.
Bērniem, kas iepriekš nav ārstēti ar VIII faktora zālēm, inhibitoru antivielas (skatīt 2.punktu) var veidoties ļoti bieži (vairāk nekā 1 no 10 pacientiem); tomēr pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši ārstēšanu ar VIII faktoru (vairāk nekā 150 ārstēšanas dienu laikā), risks ir retāk sastopams (mazāk nekā 1 no 100 pacientiem). Ja tā notiek Jūsu vai Jūsu bērna gadījumā, zāles var pārstāt darboties pareizi, un Jums vai Jūsu bērnam var rasties pastāvīga asiņošana. Ja tas notiek, nekavējoties paziņojiet ārstam.
Citas iespējamas blakusparādības:
Bieži: (var skart līdz 1 no 10 lietotājiem): • izsitumi/niezoši izsitumi; • lokālas reakcijas zāļu injekcijas vietā (piemēram, dedzināšanas sajūta, pārejošs apsārtums).
42

Reti: (var skart līdz 1 no 1 000 lietotājiem): • paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā smaga, pēkšņa alerģiska reakcija (kas var izpausties ar
nātreni, sliktu dūšu, ģeneralizētiem nātrenes izsitumiem, angioneirotisko tūsku, drebuļiem, pietvīkumu, galvassāpēm, letarģiju, sēkšanu vai elpošanas grūtībām, nemieru, tahikardiju, tirpšanu vai anafilaktisko šoku, piemēram, spiedošu sajūtu krūškurvī/vispārēju sajūtu, ka esat nevesels, reiboni un sliktu dūšu, kā arī nedaudz pazeminātu asinsspiedienu, kura dēļ Jūs stāvot varat izjust nespēku); • drudzis.
Nav zināms: (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): • disgeizija (izmainīta garšas sajūta)
Ja injekcijas/infūzijas laikā Jūs novērojat jebkuru no sekojošajiem simptomiem: • spiedoša sajūta krūškurvī/vispārēja sajūta, ka esat nevesels • reibonis • mērena hipotensija (nedaudz pazemināts asinsspiediens, kura dēļ Jūs stāvot varat izjust nespēku) • slikta dūša tas var būt agrīns brīdinājums par paaugstinātu jutību un anafilaktiskām reakcijām. Ja parādās alerģiskas vai anafilaktiskas reakcijas, preparāta injekcija/infūzija nekavējoties jāpārtrauc. Lūdzu, nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu.
Paaugstinātas jutības reakcijas Klīnisko pētījumu laikā nevienam pacientam neveidojās klīniski nozīmīgi antivielu daudzumi pret preparātā esošajiem nelielā daudzumā (zīmēm) peles un kāmja proteīniem. Atsevišķiem pacientiem ar individuālu predispozīciju, pastāv alerģiskas reakcijas iespējamība pret preparāta sastāvdaļām, piemēram, nelielā daudzumā esošajiem peles un kāmja proteīniem (zīmēm).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt KOGENATE Bayer
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu un pilnšļirci ārējā iepakojumā, sargāt no gaismas.
Derīguma termiņa ietvaros, kas norādīts uz marķējuma, šīs zāles var uzglabāt ārējā iepakojumā istabas temperatūrā (līdz 25°C). Šajā gadījumā šo zāļu derīguma termiņš beidzas pēc 12 mēnešiem vai derīguma termiņa datumā, kas norādīts uz zāļu flakona, atkarībā no tā, kurš iestājas pirmais. Uz ārējā iepakojuma Jums ir jāatzīmē jaunais derīguma termiņš.
Pēc sagatavošanas šķīdumu neatdzesēt. Sagatavoto šķīdumu jāizlieto 3 stundu laikā. Šīs zāles ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Jebkurš neizlietots šķīdums ir jāiznīcina.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējumiem vai kastītem pēc „Der. līdz” vai „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt jebkādas daļiņas, kā arī, ja šķīdums ir duļķains.
43

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija Ko KOGENATE Bayer satur Pulveris Aktīvā viela ir cilvēka VIII koagulācijas faktors (oktokogs alfa), kas ražots, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju. Katrs KOGENATE Bayer flakons satur 250, 500, 1000, 2000 vai 3000 SV oktokoga alfa. Citas sastāvdaļas ir glicīns, nātrija hlorīds, kalcija hlorīds, histidīns, polisorbāts 80 un saharoze (skatīt 2. sadaļas beigas). Šķīdinātājs Ūdens injekcijām. KOGENATE Bayer ārējais izskats un iepakojums KOGENATE Bayer ir pieejams kā pulveris un šķīdums injekciju šķīduma pagatavošanai un pēc izskata ir sauss, balts līdz gaiši dzeltens pulveris vai drupana viela. Pilnšļirce satur ūdeni injekcijām, ko lieto lai šķīdinātu flakona saturu. Pēc sagatavošanas šķīdumam ir jābūt dzidram. Sagatavošanai un lietošanai domātās medicīniskās palīgierīces tiek pievienotas katram šo zāļu iepakojumam. Katrs KOGENATE Bayer iepakojums satur flakonu ar Bio-Set pārvades sistēmu un pilnšļirci ar atsevišķu šļirces virzuli, kā arī venopunkcijas komplektu (injekcijai vēnā), divus spirtā samitrinātus vienreizējās lietošanas tamponus, divus sausus tamponus un divus plāksterus. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija Ražotājs Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l. Via delle Groane 126 20024 Garbagnate Milanese (MI) Itālija
44

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar Reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 България Байер България ЕООД Tел.: 359 02 81 401 01 Česká republika Bayer s.r.o. Tel: +420 266 101 111 Danmark Bayer A/S Tlf: +45 45 23 50 00 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49 (0)214-30 513 48 Eesti Bayer OÜ Tel: +372 655 8565 Ελλάδα Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Τηλ: +30-210-61 87 500 España Bayer Hispania S.L. Tel: +34-93-495 65 00 France Bayer HealthCare Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54 Hrvatska Bayer d.o.o. Tel: +385-(0)1-6599 900 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 2999313 Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39 02 397 81 Κύπρος NOVAGEM Limited Tηλ: +357 22 48 38 58 Latvija SIA Bayer Tel: +371 67 84 55 63

Lietuva UAB Bayer Tel. +37 05 23 36 868 Luxembourg/Luxemburg Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 Magyarország Bayer Hungária KFT Tel:+36 14 87-41 00 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +35 621 44 62 05 Nederland Bayer B.V. Tel: +31-(0)297-28 06 66 Norge Bayer AS Tlf: +47 23 13 05 00 Österreich Bayer Austria Ges.m.b.H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel: +48 22 572 35 00 Portugal Bayer Portugal, Lda. Tel: +351 21 416 42 00 România SC Bayer SRL Tel: +40 21 529 59 00 Slovenija Bayer d. o. o. Tel: +386 (0)1 58 14 400 Slovenská republika Bayer spol. s r.o. Tel. +421 2 59 21 31 11 Suomi/Finland Bayer Oy Puh/Tel: +358- 20 785 21 Sverige Bayer AB Tel: +46 (0) 8 580 223 00 United Kingdom Bayer plc Tel: +44-(0)118 206 3000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

45

Detailizēti norādījumi par KOGENATE Bayer šķīdināšanu un lietošanu, izmantojot flakonu ar šķīdināšanas palīgierīci (Bio-Set sistēmu):
1. Rūpīgi nomazgājiet rokas ar ziepēm un siltu ūdeni. Šķīdums jāsagatavo uz tīras un sausas virsmas.
2. Turot rokās, sasildiet neatvērtos flakonu ar pulveri un šļirci ar šķīdinātāju, līdz tie ir tikpat silti kā plaukstas. Materiāls nedrīkst būt siltāks par ķermeņa temperatūru (nepārsniedzot 37 °C).
3. Noņemiet vāciņu no flakona ar pulveri, vāciņu vairākas reizes viegli kustinot no vienas puses uz otru un tajā pašā laikā to ceļot uz augšu. Noņemiet baltajam vākam piestiprināto aizbāzni no šļirces (A).
4. Uzmanīgi pieskrūvējiet šļirci pie flakona ar pulveri (B).

5. Novietojiet flakonus uz nekustīga, neslīdoša pamata un stingri saturiet to ar vienu roku. Pēc tam ar īkšķi un rādītājpirkstu spēcīgi spiediet šļirces augšpusē esošo pirkstu atbalsta apmali (C) līdz pirkstu atbalsta apmale saskaras ar Bio-Set augšējo virsmu.
Tas norāda, ka sistēma ir aktivizēta (D).

6. Savienojiet šļirces virzuli ar šļirci, ieskrūvējot to gumijas aizbāznī (E).

7.

Ievadiet šķīdinātāju flakonā ar pulveri, lēnām spiežot uz leju šļirces

virzuli (F).

8. Izšķīdiniet pulveri, uzmanīgi grozot flakonu (G). Nekratiet flakonu! Pirms lietošanas pārliecinieties, ka pulveris ir pilnībā izšķīdis. Pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai nav redzamas vielas daļiņas un krāsas maiņa. Nelietojiet šķīdumus, kas satur redzamas daļiņas vai kas ir duļķaini.
9. Apgrieziet flakonu un šļirci tā, lai flakons atrastos virs šļirces un pārvietojiet šķīdumu šļircē, lēni un vienmērīgi atvelkot virzuli (H). Pārliecinieties, ka viss flakona saturs ir iesūkts šļircē. Turiet šļirci vērstu uz augšu un stumiet virzuli, līdz šļircē vairs nav palicis gaiss.

46

10. Uzlieciet žņaugu. Izvēlieties injekcijas vietu, notīriet ādu ar spirtā samērcētu tamponu un sagatavojiet injekcijas vietu, ievērojot antiseptikas pasākumus, saskaņā ar ārsta norādījumiem. Ieduriet adatu vēnā un nostipriniet venopunkcijas komplektu ar plāksteri.
11. Noskrūvējiet šļirci, lai to atvienotu no flakona (I).
12. Pievienojiet šļirci venopunkcijas komplektam, pagriežot to pulksteņa rādītāja virzienā un pārliecinieties, ka šļircē neieplūst asinis (J).
13. Noņemiet žņaugu! 14. Ievadiet šķīdumu intravenozas injekcijas veidā 2 līdz 5 minūšu laikā, neaizmirstot novērot
adatas stāvokli. Ievadīšanas ātrums ir jānosaka, pamatojoties Jūsu pacienta panesību, bet maksimālais injekcijas ātrums nedrīkst pārsniegt 2 ml/min. 15. Ja ir nepieciešama nākošā deva, atdaliet tukšo šļirci griežot to pretēji pulksteņa rādītāja virzienam. Sagatavojiet vēlamo produkta daudzumu, atkārtojot šīs instrukcijas 2. – 9. punktu un izmantojot jaunu šļirci, un pievienojiet to venopunkcijas komplektam. 16. Ja nākošā deva nav nepieciešama, noņemiet venopunkcijas komplektu un šļirci. Izstiepiet roku un apmēram 2 minūtes stingri turiet tamponu virs injekcijas vietas. Pašās beigās pārsieniet brūci ar nelielu spiedošo pārsēju un apsveriet vai ir nepieciešams plāksteris.
47

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
KOGENATE Bayer 250 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 1000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 2000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai KOGENATE Bayer 3000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai
octocog alfa Rekombinantais VIII koagulācijas faktors

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Skatīt 4.punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir KOGENATE Bayer un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms KOGENATE Bayer lietošanas 3. Kā lietot KOGENATE Bayer 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt KOGENATE Bayer 6. Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir KOGENATE Bayer un kādam nolūkam tās lieto
KOGENATE Bayer satur aktīvo vielu – cilvēka rekombinanto VIII koagulācijas faktoru (oktokogs alfa).
KOGENATE Bayer lieto asiņošanas ārstēšanai un profilaksei pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem jebkurā vecumā ar A hemofiliju (iedzimtu VIII faktora deficītu). Šis preparāts nesatur fon Villebranda faktoru un tādējādi tas nav paredzēts fon Villebranda slimības ārstēšanai.

2. Kas jāzina pirms KOGENATE Bayer lietošanas

Nelietojiet KOGENATE Bayer šādos gadījumos



ja Jums ir alerģija pret oktokogu alfa vai kādu citu (6. sadaļā un 2. sadaļas beigās minēto) šo

zāļu sastāvdaļu;

• ja Jums ir alerģija pret peles vai kāmja proteīnu.

Ja Jūs par to neesat pārliecināts, konsultējieties ar savu ārstu.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Ievērojiet īpašu piesardzību, lietojot KOGENATE Bayer, un konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja:

• Jums rodas spiediena sajūta krūšu kurvī, reibonis, slikta dūša vai vārguma sajūta vai ievērojat, ka pieceļoties Jums sāk reibt galva, var gadīties, ka Jums sākas pēkšņa, smaga alerģiska reakcija (saukta par anafilaktisko reakciju) pret šīm zālēm. Ja tā notiek, nekavējoties jāpārtrauc preparāta lietošana un jākonsultējas ar ārstu;

48

• Jūs lietojat parasto šo zāļu devu, bet netiek panākta asiņošanas apturēšana. Inhibitoru (antivielu) veidošanās ir zināma komplikācija, kas var rasties ārstēšanas laikā ar visām VIII faktora zālēm. Šie inhibitori, it īpaši lielās koncentrācijās, aptur pareizu ārstēšanas darbību, un Jūs vai Jūsu bērns tiks rūpīgi uzraudzīts, lai noteiktu šo inhibitoru veidošanos. Ja Jūsu vai Jūsu bērna asiņošana netiek kontrolēta ar KOGENATE Bayer, nekavējoties paziņojiet ārstam.
• Jums iepriekš bija izveidojušies VIII faktora inhibitori un Jūs nomainiet VIII faktoru saturošos preparātus, pastāv risks, ka minētais inhibitors attīstīsies atkārtoti.
• Jums ir teikts, ka Jums ir sirds slimība, vai ir risks saslimt ar sirds slimību.
• Jums ir nepieciešama centrālās venozās piekļuves ierīce (CVPI) KOGENATE Bayer ievadīšanai. Jums var būt ar CVPI saistītu komplikāciju risks, to skaitā lokālas infekcijas, baktēriju nokļūšana asinīs (bakterēmija) un asins recekļa veidošanās asinsvadā (tromboze) katetra ievietošanas vietā.
Jūsu ārsts var veikt testus lai pārliecinātos par to, ka Jūsu pašreizējā šo zāļu deva nodrošina pietiekamu VIII faktora līmeni.
Citas zāles un KOGENATE Bayer Nav zināma mijiedarbība ar citiem medikamentiem, bet, neskatoties uz to, pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Bērni un pusaudži Uzskaitītie brīdinājumi un ieteikumi attiecināmi uz visu vecumu pacientiem, pieaugušajiem un bērniem.
Grūtniecība, zīdīšanas periods un fertilitāte Dati par fertilitāti vai KOGENATE Bayer 250 SV lietošanu grūtniecības un zīdīšanas laikā nav pieejami. Tādēļ, ja Jums iestājusies grūtniecība vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. Maz iespējams, ka KOGENATE Bayer varētu ietekmēt vīriešu un sieviešu dzimuma pacientu fertilitāti, jo aktīvā viela ir dabīgi sastopama organismā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nav novērota ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
KOGENATE Bayer satur nātriju Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija katrā flakonā, un tāpēc ir uzskatāmas par „nātriju nesaturošām”.
Dokumentēšana Ieteicams katru reizi, lietojot KOGENATE Bayer, dokumentēt produkta nosaukumu un sērijas numuru.
3. Kā lietot KOGENATE Bayer
Vienmēr lietojiet šīs zāles, kā aprakstīts šajā instrukcijā vai saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Asiņošanas ārstēšana Jūsu ārsts aprēķinās šo zāļu devu un tā lietošanas biežumu, lai sasniegtu nepieciešamo VIII faktora aktivitātes līmeni asinīs. Ārstam ievadāmais šo zāļu daudzums un ievadīšanas biežums vienmēr ir jāpielāgo Jūsu vajadzībām. Ārstēšanai nepieciešamais KOGENATE Bayer daudzums un tā lietošanas biežums ir atkarīgs no daudziem faktoriem, tādiem kā: • Jūsu svars,
49

• hemofilijas smaguma pakāpe, • asiņošanas vieta un nopietnība, • no tā, vai Jums ir izveidojušies inhibitori un kāds ir to daudzums, • nepieciešamā VIII faktora līmeņa.
Asiņošanas profilakse Ja Jūs lietojat KOGENATE Bayer, lai izsargātos no asiņošanas (profilaksei), ārsts aprēķinās Jums nepieciešamo devu. Parasti tā būs robežās no 20 līdz 40 SV oktokoga alfa uz ķermeņa masas kilogramu, kas jāievada reizi 2 līdz 3 dienās. Tomēr atsevišķos gadījumos, īpaši jaunākiem pacientiem, var būt nepieciešami īsāki intervāli starp devām vai arī lielākas devas.
Laboratorijas testi Lai nodrošinātu piemērotu VIII faktora līmeņa sasniegšanu un tā uzturēšanu, ir ļoti ieteicams pārbaudīt plazmu ar atbilstošiem laboratorijas testiem, izvēloties piemērotus pārbaudes intervālus. Īpaši plašu ķirurģisku operāciju gadījumos obligāti ir nepieciešams veikt rūpīgu aizstājterapijas kontroli, veicot asinsreces analīzi.
Lietošana bērniem un pusaudžiem KOGENATE Bayer var lietot visu vecumu bērniem
Ja asiņošanu nav iespējams apturēt Ja neizdodas sasniegt prognozējamo VIII faktora aktivitātes līmeni plazmā, vai, ja lietojot acīmredzami pietiekamu devu, neizdodas novērst asiņošanu, iespējams, Jums ir izveidojušies VIII faktora inhibitori. Tas jāpārbauda pieredzējušam ārstam. Ja Jums liekas ka šo zāļu iedarbība ir par stipru vai par vāju, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Pacienti ar inhibitoriem Ja ārsts Jums ir teicis, ka Jums ir izveidojušies VIII faktora inhibitori, iespējams, ka asiņošanas novēršanai Jums vajadzēs lielāku šo zāļu daudzumu. Ja, lietojot šo devu, neizdodas pārtraukt asiņošanu, Jūsu ārsts var apsvērt tādu papildu preparātu nozīmēšanu, kā VIIa faktora koncentrāts vai (aktivēts) protrombīna kompleksa koncentrāts. Šāda ārstēšana ir jāvada ārstiem ar pieredzi A hemofilijas pacientu aprūpē. Konsultējieties ar ārstu, ja Jūs vēlaties iegūt papildus informāciju par ārstēšanos šādos gadījumos. Nepalieliniet savu šo zāļu devu, ko lietojat asiņošanas novēršanai, bez konsultēšanās ar ārstu.
Ārstēšanas ilgums Jūsu ārsts noteiks Jums nepieciešamo šo zāļu devu un tās ievadīšanas biežumu.
Parasti aizstājterapija ar KOGENATE Bayer ir ārstēšana, kas ilgst visu mūžu.
Kā KOGENATE Bayer tiek lietots Šīs zāles ir jāievada intravenozas injekcijas veidā 2 līdz 5 minūšu laikā atkarībā no kopējā tilpuma un Jūsu panesības pakāpi, un tās ir jāizlieto 3 stundu laikā pēc šķīduma sagatavošanas.
Kā KOGENATE Bayer tiek sagatavots lietošanai Šķīduma sagatavošanai un ievadīšanai lietojiet vienīgi katrā šo zāļu iepakojumā esošās medicīniskās ierīces (flakona uzgali, pilnšļirci ar šķīdinātāju un venopunkcijas komplektu). Ja šos komponentus nevar lietot, lūdzu, sazinieties ar ārstu. Ja kāds iepakojuma komponents ir atvērts vai bojāts, nelietojiet to.
Sagatavotās zāles pirms ievadīšanas ir jāfiltrē, lai atbrīvotu šķīdumu no iespējamām vielas daļiņām. Filtrēšana tiek veikta ar flakona uzgali.
Nelietojiet venopunkcijas komplektu asins parauga ņemšanai, jo tas satur iekšējo filtru.
50

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citiem infūziju šķīdumiem. Nelietojiet šķīdumus, kas satur redzamas daļiņas vai ir duļķaini. Uzmanīgi ievērojiet ārsta sniegtos norādījumus un sekojiet detalizētajiem norādījumiem par šķīdināšanu un lietošanu šīs instrukcijas beigās.
Ja esat lietojis KOGENATE Bayer vairāk nekā noteikts Nav ziņots par rekombinantā VIII reces faktora pārdozēšanas gadījumiem. Ja esat lietojis KOGENATE Bayer vairāk nekā noteikts, lūdzam par to ziņot ārstam.
Ja esat aizmirsis lietot KOGENATE Bayer • Nekavējoties veiciet nākošās devas ievadīšanu un turpiniet lietot preparātu ar tādiem pašiem
intervāliem, kā to nozīmējis Jūsu ārsts. • Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jūs vēlaties pārtraukt lietot KOGENATE Bayer 250 SV Nepārtrauciet KOGENATE Bayer lietošanu pirms konsultējaties ar savu ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nopietnākās blakusparādības ir paaugstinātas jutības reakcijas vai anafilaktiskais šoks (reti sastopama blakusparādība). Ja sākas alerģiska vai anafilaktiska reakcija, injekcija/infūzija jāpārtrauc nekavējoties. Lūdzu, nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu.
Bērniem, kas iepriekš nav ārstēti ar VIII faktora zālēm, inhibitoru antivielas (skatīt 2.punktu) var veidoties ļoti bieži (vairāk nekā 1 no 10 pacientiem); tomēr pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši ārstēšanu ar VIII faktoru (vairāk nekā 150 ārstēšanas dienu laikā), risks ir retāk sastopams (mazāk nekā 1 no 100 pacientiem). Ja tā notiek Jūsu vai Jūsu bērna gadījumā, zāles var pārstāt darboties pareizi, un Jums vai Jūsu bērnam var rasties pastāvīga asiņošana. Ja tas notiek, nekavējoties paziņojiet ārstam.
Citas iespējamas blakusparādības:
Bieži: (var skart līdz 1 no 10 lietotājiem): • izsitumi/niezoši izsitumi; • lokālas reakcijas zāļu injekcijas vietā (piemēram, dedzināšanas sajūta, pārejošs apsārtums).
Reti: (var skart līdz 1 no 1 000 lietotājiem): • paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā smaga, pēkšņa alerģiska reakcija (kas var izpausties ar
nātreni, sliktu dūšu, ģeneralizētiem nātrenes izsitumiem, angioneirotisko tūsku, drebuļiem, pietvīkumu, galvassāpēm, letarģiju, sēkšanu vai elpošanas grūtībām, nemieru, tahikardiju, tirpšanu vai anafilaktisko šoku, piemēram, spiedošu sajūtu krūškurvī/vispārēju sajūtu, ka esat nevesels, reiboni un sliktu dūšu, kā arī nedaudz pazeminātu asinsspiedienu, kura dēļ Jūs stāvot varat izjust nespēku); • drudzis.
Nav zināms: (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): • disgeizija (izmainīta garšas sajūta)
51

Ja injekcijas/infūzijas laikā Jūs novērojat jebkuru no sekojošajiem simptomiem: • spiedoša sajūta krūškurvī/vispārēja sajūta, ka esat nevesels • reibonis • mērena hipotensija (nedaudz pazemināts asinsspiediens, kura dēļ Jūs stāvot varat izjust nespēku) • slikta dūša tas var būt agrīns brīdinājums par paaugstinātu jutību un anafilaktiskām reakcijām. Ja parādās alerģiskas vai anafilaktiskas reakcijas, preparāta injekcija/infūzija nekavējoties jāpārtrauc. Lūdzu, nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu.
Paaugstinātas jutības reakcijas Klīnisko pētījumu laikā nevienam pacientam neveidojās klīniski nozīmīgi antivielu daudzumi pret preparātā esošajiem nelielā daudzumā (zīmēm) peles un kāmja proteīniem. Atsevišķiem pacientiem ar individuālu predispozīciju, pastāv alerģiskas reakcijas iespējamība pret preparāta sastāvdaļām, piemēram, nelielā daudzumā esošajiem peles un kāmja proteīniem (zīmēm).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt KOGENATE Bayer
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu un pilnšļirci ārējā iepakojumā, sargāt no gaismas.
Derīguma termiņa ietvaros, kas norādīts uz marķējuma, šīs zāles var uzglabāt ārējā iepakojumā istabas temperatūrā (līdz 25°C). Šajā gadījumā šo zāļu derīguma termiņš beidzas pēc 12 mēnešiem vai derīguma termiņa datumā, kas norādīts uz zāļu flakona, atkarībā no tā, kurš iestājas pirmais. Uz ārējā iepakojuma Jums ir jāatzīmē jaunais derīguma termiņš.
Pēc sagatavošanas šķīdumu neatdzesēt. Sagatavoto šķīdumu jāizlieto 3 stundu laikā. Šīs zāles ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Jebkurš neizlietots šķīdums ir jāiznīcina.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējumiem vai kastītem pēc „Der. līdz” vai „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt jebkādas daļiņas, kā arī, ja šķīdums ir duļķains.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko KOGENATE Bayer 250 SV satur
Pulveris Aktīvā viela ir cilvēka VIII koagulācijas faktors (oktokogs alfa), kas ražots, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju. Katrs KOGENATE Bayer flakons satur 250, 500, 1000, 2000 vai 3000 SV oktokoga alfa. Citas sastāvdaļas ir glicīns, nātrija hlorīds, kalcija hlorīds, histidīns, polisorbāts 80 un saharoze (skatīt 2. sadaļas beigas).
52

Šķīdinātājs Ūdens injekcijām. KOGENATE Bayer ārējais izskats un iepakojums KOGENATE Bayer ir pieejams kā pulveris un šķīdums injekciju šķīduma pagatavošanai un pēc izskata ir sauss, balts līdz gaiši dzeltens pulveris vai drupana viela. Pilnšļirce satur ūdeni injekcijām, kuru lieto lai šķīdinātu flakona saturu. Pēc sagatavošanas šķīdumam ir jābūt dzidram. Sagatavošanai un lietošanai domātās medicīniskās palīgierīces tiek pievienotas katram šo zāļu iepakojumam. Katrs KOGENATE Bayer iepakojums satur flakonu un pilnšļirci, ar atdalītu šļirces virzuli, kā arī flakona uzgali, venopunkcijas komplektu (injekcijai vēnā), divus spirtā samitrinātus tamponus, divus sausus tamponus un divus plāksterus. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Bayer AG 51368 Leverkusen Vācija Ražotājs Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l. Via delle Groane 126 20024 Garbagnate Milanese (MI) Itālija
53

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar Reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 България Байер България ЕООД Tел.: 359 02 81 401 01 Česká republika Bayer s.r.o. Tel: +420 266 101 111 Danmark Bayer A/S Tlf: +45 45 23 50 00 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49 (0)214-30 513 48 Eesti Bayer OÜ Tel: +372 655 8565 Ελλάδα Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Τηλ: +30-210-61 87 500 España Bayer Hispania S.L. Tel: +34-93-495 65 00 France Bayer HealthCare Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54 Hrvatska Bayer d.o.o. Tel: +385-(0)1-6599 900 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 2999313 Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39 02 397 81 Κύπρος NOVAGEM Limited Tηλ: +357 22 48 38 58 Latvija SIA Bayer Tel: +371 67 84 55 63

Lietuva UAB Bayer Tel. +37 05 23 36 868 Luxembourg/Luxemburg Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 Magyarország Bayer Hungária KFT Tel:+36 14 87-41 00 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +35 621 44 62 05 Nederland Bayer B.V. Tel: +31-(0)297-28 06 66 Norge Bayer AS Tlf: +47 23 13 05 00 Österreich Bayer Austria Ges.m.b.H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel: +48 22 572 35 00 Portugal Bayer Portugal, Lda. Tel: +351 21 416 42 00 România SC Bayer SRL Tel: +40 21 529 59 00 Slovenija Bayer d. o. o. Tel: +386 (0)1 58 14 400 Slovenská republika Bayer spol. s r.o. Tel. +421 2 59 21 31 11 Suomi/Finland Bayer Oy Puh/Tel: +358- 20 785 21 Sverige Bayer AB Tel: +46 (0) 8 580 223 00 United Kingdom Bayer plc Tel: +44-(0)118 206 3000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

54

Detalizēti norādījumi par KOGENATE Bayer šķīdināšanu un lietošanu, izmantojot flakonu ar flakona adapteri: 1. Rūpīgi nomazgājiet rokas ar ziepēm un siltu ūdeni. 2. Turot rokās, sasildiet gan neatvērto flakonu, gan šļirci līdz pietiekamai temperatūrai
(nepārsniedzot 37 °C). 3. Noņemiet aizsargvāciņu no flakona (A), tad notīriet flakona gumijas aizbāzni
ar spirtā samitrinātu tamponu un pirms lietošanas ļaujiet tam nožūt.
4. Novietojiet flakonu ar produktu uz stingra, neslīdoša pamata. Atbrīvojiet flakona uzgaļa plastikāta apvalku no papīra iesaiņojuma. Neizņemiet uzgali no plastikāta apvalka. Saturot uzgaļa apvalku, novietojiet to virs flakona ar produktu un spēcīgi spiediet uz leju (B). Uzgalis nofiksēsies pāri flakona aizbāznim. Nenoņemiet uzgaļa apvalku, izpildot šo instrukcijas punktu.
5. Turiet pilnšļirci ar sterilu ūdeni injekcijām (SŪI) stateniski, satveriet šļirces virzuli, kā norādīts diagrammā un pievienojiet virzuli, to pulksteņa rādītāja virzienā stingri ieskrūvējot vītņotajā aizbāznī (C).
6. Turot šļirci aiz tās korpusa, no šļirces gala novelciet tās uzmavu (D). Nepieskarieties šļirces galam ar savām rokām vai jebkādu virsmu. Novietojiet šļirci malā turpmākajai lietošanai.
7. Tagad noņemiet un izmetiet uzgaļa apvalku (E).
8. Pievienojiet pilnšļirci vītņotajam flakona uzgalim, to skrūvējot pulksteņa rādītāja virzienā (F).
9. Ievadiet šķīdinātāju, lēnām spiežot uz leju šļirces virzuli (G).
10. Uzmanīgi groziet flakonu, līdz viss pulveris ir izšķīdis (H). Pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai nav redzamas vielas daļiņas un krāsas maiņa. Nekratiet flakonu. Pārliecinieties, ka pulveris ir pilnībā izšķīdis. Nelietojiet šķīdumus, kas satur redzamas daļiņas vai kas ir duļķaini.
11. Satveriet flakonu apakšpusē, to turot virs flakona uzgaļa un šļirces (I). Piepildiet šļirci, lēni un vienmērīgi atvelkot virzuli. Pārliecinieties, ka viss flakona saturs ir iesūkts šļircē. Turiet šļirci vērstu uz augšu un stumiet virzuli, līdz šļircē vairs nav palicis gaiss.
55

12. Uzlieciet žņaugu. 13. Izvēlieties injekcijas vietu, notīriet ādu ar spirtā samitrinātu tamponu un sagatavojiet injekcijas
vietu, ievērojot antiseptikas pasākumus, kā norādījis ārsts. 14. Ieduriet adatu vēnā un nostipriniet venopunkcijas komplektu ar plāksteri. 15. Turot flakona uzgali savā vietā, atvienojiet šļirci no flakona uzgaļa (pēdējam
ir jāpaliek piestiprinātam pie flakona). Pievienojiet šļirci venopunkcijas komplektam un pārliecinieties, ka šļircē neieplūst asinis (J). 16. Noņemiet žņaugu. 17. Ievadiet šķīdumu intravenozas injekcijas veidā 2 līdz 5 minūšu laikā, neaizmirstot novērot adatas stāvokli. Ievadīšanas ātrums ir jānosaka, pamatojoties Jūsu pacienta panesību, bet maksimālais injekcijas ātrums nedrīkst pārsniegt 2 ml/min. 18. Ja ir nepieciešams ievadīt nākošo devu, lietojiet jaunu šļirci, kurā zāles sagatavotas tā, kā aprakstīts iepriekš. 19. Ja nākošā deva nav nepieciešama, noņemiet venopunkcijas komplektu un šļirci. Izstiepiet roku un apmēram 2 minūtes stingri turiet tamponu virs injekcijas vietas. Pašās beigās pārsieniet brūci ar nelielu spiedošo pārsēju un apsveriet vai ir nepieciešams plāksteris.
56

IV pielikums Zinātniskie secinājumi
57

Zinātniskie secinājumi
Iedzimtas hemofilijas ārstēšana pašlaik balstās uz profilaktisku vai pēc vajadzības veiktu aizstāšanas terapiju ar koagulācijas VIII faktoru (FVIII). FVIII aizstāšanas terapiju kopumā var iedalīt divās lielās zāļu klasēs: no plazmas atvasinātie (pdFVIII) un rekombinantie (rFVIII) FVIII preparāti. Lietošanai Eiropas Savienībā ir apstiprināts plašs pdFVIII un rFVIII zāļu sortiments.
FVIII terapijas galvenā komplikācija ir IgG aloantivielu (inhibitoru) veidošanās, kas neitralizē FVIII aktivitāti, kā rezultātā zūd asiņošanas kontrole. Lai ārstētu pacientus, kuriem ir izveidojušies inhibitori, ir nepieciešama individuāla ārstēšanas pieeja, un viņiem var būt rezistence pret ārstēšanu.
Inhibitoru veidošanos var izraisīt gan ārstēšana ar pdFVIII, gan ar rFVIII (pārbaudīts ar Bethesda analīzes Neimegenas metodi un izteikts kā ≥ 0,6 Bethesda vienības (BU) “zema titra” inhibitoram un > 5 BU “augsta titra” inhibitoram).
Hemofilijas A ārstēšanai lietojot FVIII zāles, inhibitori galvenokārt veidojas iepriekš neārstētiem pacientiem vai minimāli ārstētiem pacientiem, kuriem vēl noris pirmās 50 terapijas dienas (TD). Iepriekš ārstētiem pacientiem inhibitoru veidošanās iespējamība ir zemāka.
Zināmos inhibitoru veidošanās riska faktorus var iedalīt divās grupās: ar pacientu saistītie faktori un ar ārstēšanu saistītie faktori.
• Ar pacientu saistītiem riska faktoriem saprot F8 gēna mutācijas tipu, hemofilijas smaguma pakāpi, etnisko izcelsmi, inhibitoru veidošanās vēsturi ģimenē un, iespējams, arī HLA-DR (cilvēka leikocītu antigēna, kas saistīts ar D antigēnu) uzbūvi.
• Ar ārstēšanu saistītie faktori ir terapijas intensitāte, terapijas dienu (TD) skaits, ārstēšana pēc vajadzības, kas rada lielāku risku nekā profilaktiskā ārstēšana, īpaši tad, ja ir tādi bīstamības signāli kā trauma vai ķirurģiskā operācija, un neliels vecums pirmās terapijas laikā, kas arī rada lielāku risku.
Joprojām nav noskaidrots, vai pastāv nozīmīgas inhibitoru veidošanās riska atšķirības starp dažādiem FVIII aizstāšanas preparātu veidiem. Ir bioloģiski ticams, ka pastāv atšķirības starp dažādām zālēm katrā FVIII klasē, un līdz ar to var atšķirties risks, ko rada konkrētas zāles. pdFVIII klasē ietilpst zāles ar fon Villebranda faktoru (VWF) un bez tā, un dažādām VWF saturošām zālēm ir atšķirīgs VWF līmenis. Dažos eksperimentālos pētījumos ir izteikts pieņēmums, ka VWF pasargā FVIII epitopus, neļaujot šūnām ar antigēniem tos atpazīt un tādējādi samazinot imūngenicitāti, bet šis pieņēmums joprojām ir tikai teorētisks. rFVIII nesatur VWF, bet rFVIII klase ir izteikti heterogēna, piemēram, tāpēc, ka atšķiras dažādu zāļu ražošanas process un pēdējo 20 gadu laikā dažādi ražotāji ir saražojuši plašu zāļu sortimentu. Atšķirības ražošanas procesā (tostarp atšķirīgas šūnu rindas, ko izmanto rFVIII zāļu inženierijā) teorētiski var izraisīt imūngenicitātes atšķirības.
Žurnālā New England Journal of Medicine1 2016. gada maijā publicēja atvērta tipa, randomizētu kontrolētu pētījumu, kura mērķis bija noskaidrot inhibitoru sastopamību divām zāļu klasēm (pdFVIII un rFVIII zālēm). Šo pētījumu, kas zināms kā SIPPET pētījums (“Apsekojums par inhibitoriem maziem bērniem, kuri ārstēti ar plazmas preparātiem”), veica, lai novērtētu inhibitoru veidošanās relatīvo risku ar pdFVIII ārstētiem pacientiem salīdzinājumā ar rFVIII. Konstatēts, ka pacientiem, kuri ārstēti ar rFVIII zālēm, visu inhibitoru sastopamība bija par 87 % augstāka nekā pacientiem, kuri ārstēti ar pdFVIII zālēm (kas saturēja VWF) (riska koeficients 1,87; 95 % TI, 1,17–2,96).
Paula Ērliha institūts (Paul-Ehrlich-Institut) Vācijā 2016. gada 6. jūlijā ierosināja pārvērtēšanas procedūru saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 31. pantu, pamatojoties uz farmakovigilances datiem,
1 F. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A” N Engl J Med. 2016 May 26;374(21):2054-64)
58

un lūdza PRAC izvērtēt SIPPET pētījuma rezultātu potenciālo ietekmi uz attiecīgo FVIII zāļu reģistrācijas apliecībām, kā arī izdot ieteikumu par to, vai šīs reģistrācijas apliecības vajadzētu saglabāt, mainīt, apturēt uz laiku vai anulēt un vai ir jāveic kādi riska mazināšanas pasākumi. Pārvērtēšanas procedūrā uzmanība tiek vērsta uz inhibitoru veidošanās risku iepriekš neārstētiem pacientiem.
Atsaucoties uz neseno SIPPET pētījuma publikāciju, reģistrācijas apliecību īpašniekiem prasīja izvērtēt, kā šī pētījuma rezultāti un citi attiecināmie drošuma dati par inhibitoru veidošanos iepriekš neārstētiem pacientiem varētu potenciāli ietekmēt attiecīgo FVIII zāļu reģistrācijas apliecības, kā arī apsvērt riska mazināšanas pasākumus.
Arī SIPPET pētījuma vadošos autorus aicināja atbildēt uz vairākiem jautājumiem par pētījuma metodēm un iegūtajiem rezultātiem, kā arī uzstāties ar secinājumiem PRAC plenārsēdē 2017. gada februārī. Informāciju, kuru SIPPET pētījuma vadošie autori iesniedza pārvērtēšanas procedūras ietvaros, PRAC arī ņēma vērā savu secinājumu izstrādē.
Klīniskā diskusija
Publicētie novērošanas pētījumi
Reģistrācijas apliecību īpašnieki savās atbildēs atsaucās uz vairākiem publicētiem novērošanas pētījumiem (tostarp CANAL, RODIN, FranceCoag, UKHCDO), kuru mērķis bija izvērtēt inhibitoru veidošanās diferenciālo risku pdFVIII un rFVIII zāļu klasei, kā arī inhibitoru veidošanās diferenciālo risku dažādām rFVIII klases zālēm.
Šajos pētījumos ir gūti atšķirīgi rezultāti, un to kvalitāti ietekmē novērošanas pētījumiem raksturīgie ierobežojumi, jo īpaši iespējamā neobjektivitāte atlases procesā. Inhibitoru veidošanās riskam ir daudz faktoru (papildus iespējamam riskam, kas varētu būt saistīts ar konkrētām zālēm), un šādos pētījumos ne vienmēr ir iespējams apkopot informāciju par attiecīgajiem kovariātiem, kā arī attiecīgi pielāgot analīzes. Blakusfaktoru sajaukšanās nenovēršami rada nozīmīgas neskaidrības. Turklāt laika gaitā ir mainījies atsevišķu zāļu ražošanas process, kā arī ārstēšanas režīms dažādos pētījumu centros, tāpēc ne vienmēr ir iespējams dažādas zāles salīdzināt “viens pret vienu”. Šie faktori sarežģī šādu pētījumu kontroli un to rezultātu interpretēšanu.
CANAL pētījumā2 netika gūti pierādījumi atšķirībām starp zāļu klasēm, tostarp pdFVIII zālēm ar augstu fon Villebranda faktora saturu; “klīniski būtiskiem” inhibitoriem pielāgotais riska koeficients bija 0,7 (95 % TI, 0,4–1,1), un augsta titra inhibitoriem (≥ 5 BU) tas bija 0,8 (95 % TI, 0,4–1,3).
Arī RODIN/Pednet pētījumā3 netika gūti pierādījumi inhibitoru riska atšķirībām starp zāļu klasēm, visas pdFVIII zāles salīdzinot ar visām rFVIII zālēm. “Klīniski būtiskiem” inhibitoriem pielāgotais riska koeficients bija 0,96 (95 % TI, 0,62–1,49), un augsta titra inhibitoriem (≥ 5 BU/ml) tas bija 0,95 (95 % TI, 0,56–1,61). Taču pētījumā guva pierādījumu, ka 2. paaudzes rFVIII alfa-oktokogs (Kogenate FS/Helixate NexGen) izraisa augstāku inhibitoru risku (visu un augsta titra inhibitoru) nekā 3. paaudzes rFVIII alfa-oktokogs (pierādījumi balstīti tikai uz datiem par Advate).
Līdzīgi kā RODIN/Pednet pētījumā, arī UKHCDO pētījumā konstatēja, ka Kogenate FS/Helixate NexGen (2. paaudzes rFVIII) izraisa nozīmīgi augstāku inhibitoru risku (visu un augsta titra inhibitoru) nekā Advate (3. paaudzes rFVIII). Tomēr šis risks kļuva nenozīmīgs, kad tika izslēgti Apvienotās Karalistes pacienti (kuri piedalījās arī RODIN/Pednet pētījumā). Bija arī pierādījumi, ka Refacto AF (cits 3. paaudzes rFVIII) izraisa augstāku risku nekā Advate, bet tikai attiecībā uz visu inhibitoru veidošanos. Tāpat kā UKHCDO pētījumā, arī FranceCoag pētījumā nevienām rFVIII zālēm
2 http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf 3 Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe hemophilia A. N Engl J Med 2013; 368: 231-9. - http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf
59

nekonstatēja statistiski nozīmīgāku risku salīdzinājumā ar Advate, kad no pētījuma izslēdza Francijas pacientus (kuri piedalījās arī RODIN/Pednet pētījumā).
Pirms šīs pārvērtēšanas procedūras tika norādīts, ka PRAC jau ir izvērtējusi pētījumu RODIN/Pednet, UKHCDO un FranceCoag ietekmi uz FVIII zāļu reģistrācijas apliecībām Eiropas Savienībā. PRAC 2013. gadā secināja, ka RODIN/Pednet pētījuma rezultāti nav pietiekami pārliecinoši, lai pamatotu secinājumu, ka Kogenate FS/Helixate NexGen ir saistīts ar augstāku VIII faktora inhibitoru veidošanās risku nekā citas zāles. PRAC 2016. gadā izvērtēja rezultātus metaanalīzei par trim pētījumiem (pētījumi RODIN/Pednet, UKHCDO un FranceCoag) un atkal secināja, ka pašreizējie pierādījumi neapstiprina, ka iepriekš neārstētiem pacientiem Kogenate Bayer/Helixate NexGen ir saistītas ar augstāku VIII faktora inhibitoru risku nekā citi rekombinētie VIII faktora preparāti.
• Reģistrācijas apliecību īpašnieku sponsorētie pētījumi
Reģistrācijas apliecību īpašnieki iesniedza analīzi par zema un augsta titra inhibitoru veidošanos iepriekš neārstētiem pacientiem ar smagu hemofiliju A (FVIII <1 %) no visiem klīniskajiem pētījumiem un novērošanas pētījumiem, kas veikti ar to ražotajām zālēm, kā arī kritisku diskusiju par šo pētījumu ierobežojumiem.
Dati ir iegūti no ļoti plaša daudzveidīgu pētījumu klāsta, kas veikti ar dažādām zālēm ilgākā laika periodā. Daudzi no šiem pētījumiem bija nelieli un nebija īpaši veidoti ar nolūku izvērtēt inhibitoru risku iepriekš neārstētiem pacientiem ar hemofiliju A. Tie galvenokārt bija vienas grupas pētījumi un nenodrošināja datus salīdzinošās analīzes veikšanai (starp pdFVIII un rFVIII klasēm vai rFVIII klases ietvaros). Taču no šiem pētījumiem izrietošās vispārējās aplēses par konkrētu zāļu inhibitoru veidošanās rādītājiem kopumā atbilst rezultātiem no lieliem novērošanas pētījumiem.
Lielākos un nozīmīgākos pētījumos par pdFVIII zālēm novērotie inhibitoru rādītāji (bieži vien nav norādīts, vai runa ir par augsta vai zema titra inhibitoriem) svārstījās no 3,5–33 % līdz maksimāli apmēram 10–25 %. Tomēr daudzos gadījumos bija sniegta tikai minimāla informācija par izmantotajām metodēm, pētītajām pacientu populācijām un inhibitoru veidu, tāpēc šo informāciju nevarēja izvērtēt saistībā jaunākiem publicētajiem datiem. Par lielāko daļu rFVIII zāļu ir pieejama jaunāka un aktuālāka informācija no klīniskajiem pētījumiem ar iepriekš neārstētiem pacientiem. Šajos pētījumos inhibitoru rādītāji ir diapazonā no 15 līdz 38 % attiecībā uz visiem inhibitoriem un no 9 līdz 22,6 % attiecībā uz augsta titra inhibitoriem, proti, atbilst biežuma kategorijai “ļoti bieži”.
PRAC arī izvērtēja vēl notiekošu klīnisko pētījumu starpposma rezultātus, ko iesniedza reģistrācijas apliecību īpašnieki CSL (CRD019_5001) un Bayer (Leopold KIDS, 13400, B daļa).
Turklāt PRAC izskatīja klīniskos pētījumus un zinātnisko literatūru par de novo inhibitoriem iepriekš ārstētiem pacientiem. Analīzē pierādīja, ka iepriekš ārstētiem pacientiem inhibitori veidojas daudz retāk nekā iepriekš neārstētiem pacientiem. Pieejamie dati liecināja, ka daudzos pētījumos, tostarp EUHASS (Eiropas Hemofilijas drošuma uzraudzības sistēma) reģistra pētījumā (Iorio A, 20174; Fischer K, 20155), biežumu var klasificēt kategorijā “reti”.
4 Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert T, Lassila R, Lissitchkov T, Mauser-Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1, Pasi J, Peerlinck K, Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri A, Windyga J, Zanon E: Natural history and clinical characteristics of inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series. Haemophilia. 2017 Mar;23(2):255-263. doi: 10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15. 5 Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M; EUHASS participants Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from the European HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. Thromb Haemost. 2015 May;113(5):968-75. doi: 10.1160/TH14-10-0826. Epub 2015 Jan 8.
60

SIPPET pētījums
SIPPET pētījuma bija atvērta tipa, randomizēts, vairāku centru, vairāku valstu pētījums, kurā aplūkota neitralizējošo aloantivielu sastopamība pacientiem ar smagu iedzimtu hemofiliju A (FVIII koncentrācija plazmā <1 %), lietojot pdFVIII vai rFVIII koncentrātu. Pētījums notika 42 pētījuma centros, un tajā tika iekļauti kritērijiem atbilstoši pacienti (< 6 gadus veci, vīriešu dzimuma, ar smagu hemofiliju A, iepriekš neārstēti ar FVIII koncentrāta preparātiem vai saņēmuši tikai minimālu ārstēšanu ar asins komponentu preparātiem). Pētījumā vērtētais primārais un sekundārais mērķa kritērijs bija attiecīgi visu inhibitoru sastopamība (≥ 0,4 BU/ml) un augsta titra inhibitoru sastopamība (≥ 5 BU/ml).
Inhibitori bija izveidojušies 76 pacientiem, un 50 pacientiem bija augsta titra inhibitori (≥ 5 BU). Inhibitori bija izveidojušies 29 no 125 pacientiem, kuri tika ārstēti ar pdFVIII (20 pacientiem bija augsta titra inhibitori), un 47 no 126 pacientiem, kuri tika ārstēti ar rFVIII (30 pacientiem bija augsta titra inhibitori). Kopējais visu inhibitoru sastopamības rādītājs bija 26,8 % (95 % ticamības intervāls (TI), 18,4–35,2), lietojot pdFVIII, un 44,5 % (95 % TI, 34,7–54,3), lietojot rFVIII; kopējais augsta titra inhibitoru sastopamības rādītājs bija attiecīgi 18,6 % (95 % TI, 11,2–26,0) un 28,4 % (95 % TI, 19,6–37,2). Izmantojot Cox regresijas modeļus primārā mērķa kritērija izvērtēšanai attiecībā uz visiem inhibitoriem, noskaidroja, ka, lietojot rFVIII, inhibitoru sastopamība ir par 87 % augstāka nekā ar pdFVIII (riska koeficients, 1,87; 95 % TI, 1,17–2,96). Šo saistību konsekventi novēroja analīzē ar daudziem mainīgajiem lielumiem. Augsta titra inhibitoru riska koeficients bija 1,69 (95 % TI, 0,96–2,98).
Ad hoc ekspertu grupas sanāksme
PRAC ņēma vērā arī ad hoc sanāksmē ekspertu paustos viedokļus. Ekspertu grupa uzskatīja, ka ir ņemti vērā attiecināmie pieejamo datu avoti. Ekspertu grupa norādīja, ka ir nepieciešami papildu dati, lai noskaidrotu, vai pastāv klīniski būtiskas atšķirības inhibitoru veidošanās biežumā starp dažādām VIII faktora zālēm, un ka datus par katrām zālēm principā vajadzētu apkopot atsevišķi, jo ir sarežģīti vispārināt imūngenicitātes pakāpi starp zāļu klasēm (t. i., rekombinantus preparātus salīdzināt ar plazmas atvasinājumiem).
Eksperti arī piekrita, ka dažādu zāļu imūngenicitātes pakāpe kopumā bija atbilstoši aprakstīta, zāļu aprakstos veicot PRAC ierosinātos grozījumus, kuros uzsvērts inhibitoru veidošanās klīniskais būtiskums (jo īpaši salīdzinājums starp zema un augsta titra inhibitoriem), kā arī biežuma kategoriju mainot uz “ļoti bieži” iepriekš neārstētiem pacientiem un uz “reti” – iepriekš ārstētiem pacientiem. Eksperti arī minēja, ka ir nepieciešami pētījumi, lai papildus raksturotu VII faktora zāļu imunogēnās īpašības (piemēram, mehāniski, novērošanas pētījumi).
Diskusija
PRAC uzskatīja, ka SIPPET pētījumam kā prospektīvam, randomizētam pētījumam nepiemīt daudzi plānojuma noteiktie ierobežojumi, kas raksturīgi līdz šim veiktiem novērošanas un reģistra pētījumiem, kuros tika vērtēts inhibitoru veidošanās risks iepriekš neārstētiem pacientiem. Taču PRAC uzskata, ka pastāv neskaidrības saistībā ar SIPPET pētījuma rezultātiem, kas neļauj izdarīt secinājumu, ka iepriekš neārstētiem pacientiem šajā pētījumā aplūkotās rFVIII zāles rada augstāku inhibitoru veidošanās risku nekā pdFVIII zāles. Šis neskaidrības ir aprakstītas tālāk tekstā.
• SIPPET pētījumā veiktā analīze neļauj izdarīt specifiskus secinājumus par katrām zālēm, jo analīzē iekļauts tikai neliels skaits konkrētu FVIII preparātu. Pētījums netika plānots un veikts ar mērķi iegūt pietiekami daudz datu par katrām zālēm un līdz ar to izdarīt secinājumus par konkrēto zāļu inhibitoru veidošanās risku. Turklāt tikai 13 pacienti (10 % no FVIII grupas) saņēma trešās paaudzes rFVIII zāles. Taču, lai gan trūkst pārliecinošu pierādījumu, kas pamatotu riska atšķirības starp dažādām rFVIII zālēm, diferenciālos riskus nevar izslēgt, jo šī ir heterogēna zāļu klase, kurā ietilpst zāles ar atšķirīgu sastāvu un formulām. Tāpēc pastāv lielas neskaidrības, vai SIPPET pētījuma rezultātus var ekstrapolēt
61

attiecībā uz visu rFVIII klasi, jo īpaši nesen reģistrētiem rFVIII preparātiem, kas nebija iekļauti SIPPET pētījumā.
• SIPPET pētījumam ir metodoloģiski ierobežojumi, jo īpaši neskaidrības par to, vai randomizācijas process (bloka lielums 2) varētu būt radījis neobjektivitāti atlasē.
• Bija arī novirzes no galīgā protokola un statistiskās analīzes plāna. Attiecībā uz statistiku rada bažas arī tas, ka nav publicēta neviena iepriekš noteikta primārā analīze un pētījums tika pārtraukts drīz pēc RODIN pētījuma publikācijas, kurā norādīts, ka Kogenate FS varētu būt saistītas ar paaugstinātu inhibitoru veidošanās risku. Lai gan šos apstākļus nebija iespējams novērst, atvērta tipa pētījuma agrīna pārtraukšana var liecināt par iespējamu pētnieku neobjektivitāti un pastiprina bažas, ka pētījumā var tikt konstatēta tāda iedarbība, kāda faktiski nepastāv.
• ES pielietotie ārstēšanas režīmi atšķiras no SIPPET pētījumā aplūkotajiem. Tāpēc ir apšaubāma šādas klīniskās prakses (un līdz ar to arī šajā procedūrā izmantojamo zāļu) attiecināšana uz Eiropas Savienību. Nav skaidrs, vai SIPPET pētījuma rezultātus var ekstrapolēt attiecībā uz inhibitoru risku iepriekš neārstētiem pacientiem pašreizējā klīniskajā praksē Eiropas Savienībā, jo ārstēšanas režīms un intensitāte ir tikuši minēti kā inhibitoru veidošanās riska faktori iepriekšējos pētījumos. Svarīgi, ka ES zāļu aprakstos pie atļautajām devām nav iekļauta modificēta profilaktiskā lietošana (kā definēts SIPPET pētījumā) un nav skaidrs, kā SIPPET pētījuma rezultātus ietekmētu acīmredzamais līdzsvara trūkums starp neprecizētām citām ārstēšanas režīmu kombinācijām. Līdz ar to joprojām nav skaidrs, vai tāds pats inhibitoru veidošanās diferenciālais risks, kāds novērots SIPPET pētījumā, būtu vērojams arī pacientiem, kuri saņem ārstēšanu parastās veselības aprūpes sistēmas ietvaros valstīs, kur ārstēšanas režīms (tas ir, primārā profilakse) atšķiras no pētījumā aplūkotā. SIPPET pētījuma autoru sniegtie papildu paskaidrojumi pilnībā neatrisina šīs neskaidrības.
Ņemot vērā iepriekš izklāstītos rezultātus no SIPPET pētījuma, publicēto literatūru un visu informāciju, ko iesnieguši reģistrācijas apliecību īpašnieki, kā arī ekspertu paustos viedokļus ad hoc ekspertu sanāksmē, PRAC secināja tālāk minēto.
• Ir noskaidrots, ka gan pdFVIII, gan rFVIII zāles rada inhibitoru veidošanās risku. Lai gan klīniskajos pētījumos par dažām konkrētām zālēm konstatēja ierobežotu inhibitoru veidošanās gadījumu skaitu, tie parasti ir nelieli pētījumi ar metodoloģiskiem ierobežojumiem vai tie nav attiecīgi izstrādāti šāda riska novērtēšanai.
• FVIII preparāti ir heterogēni, un nevar izslēgt ticamību, ka inhibitoru veidošanās riska rādītāji dažādām zālēm var atšķirties.
• Atsevišķos pētījumos ir identificēts plašs inhibitoru veidošanās diapazons starp dažādiem preparātiem, taču pētījumu rezultātu tieša salīdzināmība ir apšaubāma, jo pētījumos izmantotas dažādas metodes un aplūkotas dažādas pacientu populācijas ilgā laika periodā.
• SIPPET pētījuma nolūks nebija novērtēt inhibitoru veidošanās risku katrām zālēm, un tajā iekļauts tikai neliels skaits FVIII preparātu. Tā kā zāles ir heterogēnas, pastāv būtiskas neskaidrības par to, vai rezultātus no pētījumiem, kuros vērtēta tikai zāļu klases ietekme, var ekstrapolēt uz konkrētām zālēm, jo īpaši zālēm, kas netika iekļautas šajos pētījumos (tostarp vēlāk reģistrētām zālēm).
• Visbeidzot PRAC norādīja, ka lielākajai daļai līdz šim veikto pētījumu, kuros vērtēts inhibitoru veidošanās diferenciālais risks starp FVIII zāļu klasēm, ir dažādi potenciāli metodoloģiskie ierobežojumi, un, pamatojoties uz šeit aplūkotajiem pieejamajiem datiem, nav skaidrības un nav konsekventu pierādījumu, kas liecinātu par relatīvā riska atšķirībām starp FVIII zāļu klasēm. Proti, rezultāti no SIPPET pētījuma, kā arī no reģistrācijas apliecību īpašnieku
62

atbildēs minētajiem atsevišķajiem klīniskajiem pētījumiem un novērošanas pētījumiem nav pietiekami, lai apstiprinātu jebkādas konsekventas statistiski un klīniski jēgpilnas inhibitoru riska atšķirības starp rFVIII un pdFVIII zāļu klasēm.
Ņemot vērā iepriekš minēto, PRAC ieteica veikt tālāk norādītos grozījumus zāļu apraksta 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktā, kā arī lietošanas instrukcijas 2. un 4. punktā FVIII zālēm, kas indicētas asiņošanas ārstēšanai un profilaksei pacientiem ar hemofiliju A (iedzimtu VIII faktora nepietiekamību).
• Zāļu apraksta 4.4. apakšpunkts ir jāgroza, iekļaujot brīdinājumu, ka ir klīniski svarīgi uzraudzīt FVIII inhibitoru veidošanos pacientiem (jo īpaši brīdinājumu par zema titra inhibitoru klīniskajām sekām, salīdzinot ar augsta titra inhibitoriem).
• Attiecībā uz zāļu apraksta 4.8. un 5.1. apakšpunktu PRAC norādīja, ka vairāku FVIII zāļu aprakstos pašlaik ir norādīti dati par tādiem pētījumu rezultātiem, kas neļauj izdarīt pārliecinošus secinājumus par atsevišķām zālēm piemītošo inhibitoru veidošanās risku. Tā kā pierādījumi liecina, ka visām cilvēka FVIII zālēm piemīt inhibitoru veidošanās risks, šādi apgalvojumi ir jāizņem. Pieejamie dati pamato FVIII inhibitoru veidošanās biežuma kategoriju “ļoti bieži” iepriekš neārstētiem pacientiem un “reti” – iepriekš ārstētiem pacientiem, tāpēc PRAC iesaka zāļu aprakstos vienādot šo informāciju par biežuma kategorijām, ja vien dati par konkrētajām zālēm nepamato citas biežuma kategorijas lietošanu. Zālēm, kam zāļu apraksta 4.2. apakšpunktā attiecībā uz iepriekš neārstētiem pacientiem ir ietverts šāds apgalvojums: “<Iepriekš neārstēti pacienti. {(Piešķirtais) nosaukums} drošums un efektivitāte iepriekš neārstētiem pacientiem vēl nav noteikta. Dati nav pieejami. >”), nav piemērojama minētā norāde par biežumu iepriekš neārstētiem pacientiem. No 5.1. apakšpunkta ir jāsvītro jebkādas norādes uz pētījumiem par inhibitoru veidošanos iepriekš neārstētiem un iepriekš ārstētiem pacientiem, ja vien šie pētījumi nav veikti saskaņā ar Pediatrisko pētījumu plānu vai ja pētījumos nav gūti pārliecinoši pierādījumi, ka inhibitoru veidošanās biežums iepriekš neārstētiem pacientiem ir mazāks par kategoriju “ļoti bieži” vai iepriekš ārstētiem pacientiem atšķiras no biežuma kategorijas “reti” (kā noteikts PRAC novērtējuma ziņojuma pielikumos).
Izvērtējot visas reģistrācijas apliecības īpašnieka iesniegtās atbildes par alfa-susoktokogu (Obizur), PRAC uzskata, ka šīs saskaņā ar 31. pantu veiktās pārvērtēšanas procedūras iznākums neattiecas uz šīm zālēm, ņemot vērā Obizur lietošanas indikāciju (iegūta hemofilija A saistībā ar inhibējošām antivielām pret endogēno FVIII) un atšķirīgo mērķa populāciju.
Ieguvumu un riska attiecība
Pamatojoties uz pašreizējiem pierādījumiem no SIPPET pētījuma, kā arī datiem no atsevišķiem klīniskajiem pētījumiem un novērošanas pētījumiem, kas iekļauti reģistrācijas apliecību īpašnieku atbildēs, un ņemot vērā ekspertu paustos viedokļus ad hoc ekspertu sanāksmē, PRAC vienojās, ka pašlaik nav pieejami skaidri un konsekventi pierādījumi par statistiski un klīniski jēgpilnām inhibitoru veidošanās riska atšķirībām starp rFVIII un pdFVIII zālēm. Nevar izdarīt nekādus secinājumus par VWF nozīmi aizsardzībā pret inhibitoru veidošanos.
Tā kā šo klašu zāles ir heterogēnas, nav izslēgta konkrētu zāļu saistība ar paaugstinātu inhibitoru veidošanās risku vēl notiekošos vai nākotnē veicamos pētījumos ar iepriekš neārstētiem pacientiem.
Atsevišķos pētījumos dažādām zālēm ir konstatēts plašs inhibitoru veidošanās biežuma diapazons iepriekš neārstētiem pacientiem, un SIPPET pētījuma nolūks nebija noskaidrot atšķirības starp atsevišķām zālēm katras zāļu klases ietvaros. Tā kā pētījumos ir izmantotas ļoti atšķirīgas metodes un ir pētītas atšķirīgas pacientu populācijas ilgākā laika periodā, kā arī dažādos pētījumos iegūtie rezultāti ir savstarpēji nesakritīgi, PRAC uzskatīja, ka šis pierādījumu kopums nepamato
63

secinājumu, ka rekombinantās VIII faktora zāles kā zāļu klase radītu lielāku inhibitoru veidošanās risku nekā no plazmas atvasināto zāļu klase.
Turklāt PRAC norādīja, ka vairāku FVIII zāļu informācijā pašlaik ir norādīti dati par tādiem pētījumu rezultātiem, kas neļauj izdarīt pārliecinošus secinājumus par konkrētām zālēm piemītošo inhibitoru veidošanās risku. Tā kā pierādījumi liecina, ka visas cilvēku FVIII zāles rada inhibitoru veidošanās risku ar biežuma kategoriju “ļoti bieži” iepriekš neārstētiem pacientiem un “reti” – iepriekš ārstētiem pacientiem, PRAC iesaka zāļu aprakstos vienādot šo informāciju par biežuma kategorijām, ja vien dati par konkrētajām zālēm nepamato citas biežuma kategorijas lietošanu.
Ņemot vērā iepriekš minēto, PRAC secināja, ka ieguvumu un riska attiecība VIII faktora zālēm, kas indicētas asiņošanas ārstēšanai un profilaksei pacientiem ar hemofīliju A (iedzimtu VIII faktora nepietiekamību), aizvien ir pozitīva, ja tiek veiktas saskaņotās izmaiņas zāļu aprakstā (zāļu apraksta 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktā).
Atkārtotās pārskatīšanas procedūra
Pēc PRAC ieteikuma pieņemšanas PRAC sanāksmē 2017. gada maijā reģistrācijas apliecības īpašnieks LFB Biomedicaments izteica iebildumus par sākotnējo PRAC ieteikumu.
Ņemot vērā reģistrācijas apliecības īpašnieka sniegto detalizēto pamatojumu, PRAC veica jaunu pieejamo datu novērtēšanu atkārtotās pārskatīšanas kontekstā.
PRAC diskusija, pamatojoties uz atkārtotu pārskatīšanu
SIPPET pētījuma nolūks nebija novērtēt inhibitoru veidošanās risku katrām zālēm, un tajā iekļauts tikai neliels skaits FVIII preparātu. Tā kā zāles ir heterogēnas, pastāv būtiskas neskaidrības par to, vai rezultātus no pētījumiem, kuros vērtēta tikai zāļu klases ietekme, var ekstrapolēt uz konkrētām zālēm, jo īpaši zālēm, kas netika iekļautas šajos pētījumos (tostarp vēlāk reģistrētām zālēm). Rezultāti no SIPPET pētījuma, kā arī no reģistrācijas apliecību īpašnieku atbildēs minētajiem atsevišķajiem klīniskajiem pētījumiem un novērošanas pētījumiem nav pietiekami, lai apstiprinātu jebkādas konsekventas statistiski un klīniski jēgpilnas inhibitoru riska atšķirības starp rFVIII un pdFVIII zāļu klasēm.
Kopumā PRAC saglabā spēkā secinājumu, ka zāļu apraksta 4.8. apakšpunktā vajadzētu iekļaut standartizētu informāciju par FVIII zāļu izraisīta inhibitoru veidošanās riska biežumu iepriekš neārstētiem un iepriekš ārstētiem pacientiem, ja vien pārliecinošos klīniskajos pētījumos konkrētajām zālēm nav pierādīts cits biežuma diapazons. Tādā gadījumā kopsavilkums par pētījumu rezultātiem ir jāsniedz 5.1. apakšpunktā.
Ekspertu konsultācijas
Ad hoc ekspertu sanāksmē PRAC konsultējās par dažiem aspektiem, kas bija norādīti LFB Biomedicaments iesniegtajā detalizētajā pamatojumā.
Kopumā ekspertu grupa atbalstīja PRAC sākotnējos secinājumus un piekrita, ka ar ierosinātajām izmaiņām zāļu informācijā tiek nodrošināts attiecīgs informācijas līmenis, sniedzot ziņas zāļu parakstītājiem un pacientiem par inhibitoru veidošanās risku. Netika ieteikts sniegt nekādus citus paziņojumus par inhibitoru veidošanās riska faktoriem, izņemot par izmaiņām zāļu informācijā, un netika ieteikti arī nekādi citi riska mazināšanas pasākumi.
Grupa arī vienojās, ka zāļu aprakstā nav jāiekļauj konkrēti dati par inhibitoru veidošanās biežumu saistībā ar katrām zālēm, jo pieejamie pētījumi nav atbilstoši veikti, lai varētu izdarīt precīzus secinājumus par absolūto inhibitoru riska biežumu katrām zālēm vai relatīvo biežumu salīdzinājumā ar citām zālēm.
64

Eksperti uzsvēra, ka ir jāveicina sadarbība starp akadēmiķiem, nozari un regulatoriem, lai saskaņotu datus apkopotu reģistros.
PRAC secinājumi
Pamatojoties uz sākotnējo novērtēšanu un atkārtotās pārskatīšanas procedūru, PRAC saglabā spēkā secinājumu, ka ieguvumu un riska attiecība zālēm, kas satur no cilvēka plazmas atvasinātu un rekombinantu koagulācijas VIII faktoru, aizvien ir pozitīva, ja tiek veiktas saskaņotās izmaiņas zāļu aprakstā (zāļu apraksta 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktā).
PRAC 2017. gada 1. septembrī pieņēma ieteikumu, ko CHMP pēc tam izskatīja saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.k pantu.
PRAC zinātniskā novērtējuma vispārējs kopsavilkums
Tā kā:
• PRAC izskatīja procedūru saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 31. pantu, kas izriet no farmakovigilances datiem un attiecas uz zālēm, kas satur no cilvēka plazmas atvasinātu un rekombinantu koagulācijas VIII faktoru (skat. I pielikumu un A pielikumu);
• PRAC izskatīja iesniegto datu kopumu par rekombinanto un no plazmas atvasināto FVIII zāļu klašu radīto inhibitoru veidošanās risku iepriekš neārstētiem pacientiem. Tas ietvēra publicēto literatūru (SIPPET pētījumu6), reģistrācijas apliecību īpašnieku iesniegtos datus par atsevišķiem klīniskajiem pētījumiem un dažādiem novērošanas pētījumiem, tostarp datus no lieliem vairākcentru kohortas pētījumiem, ES dalībvalstu nacionālo kompetento iestāžu iesniegtos datus, kā arī SIPPET pētījuma autoru sniegtās atbildes. PRAC izskatīja arī LFB Biomedicaments sniegto pamatojumu prasībai atkārtoti pārskatīt PRAC ieteikumu, kā arī viedokļus, kas tika pausti divās ekspertu sanāksmēs 2017. gada 22. februārī un 3. augustā;
• PRAC norādīja, ka SIPPET pētījuma nolūks nebija novērtēt inhibitoru veidošanās risku atsevišķām zālēm un tajā kopumā ir iekļauts neliels skaits FVIII preparātu. Tā kā zāles ir ļoti heterogēnas, pastāv būtiskas neskaidrības par to, vai rezultātus no pētījumiem, kuros vērtēta tikai zāļu klases ietekme, var ekstrapolēt uz konkrētām zālēm, jo īpaši zālēm, kuras netika iekļautas šajos pētījumos;
• PRAC arī uzskatīja, ka līdz šim veiktajiem pētījumiem ir dažādi metodoloģiskie ierobežojumi, turklāt, pamatojoties uz pieejamajiem datiem, nav skaidru un konsekventu pierādījumu, kas liecinātu par relatīvā riska atšķirībām starp FVIII zāļu klasēm. Proti, rezultāti no SIPPET pētījuma, kā arī no reģistrācijas apliecību īpašnieku atbildēs minētajiem atsevišķajiem klīniskajiem pētījumiem un novērošanas pētījumiem nav pietiekami, lai apstiprinātu jebkādas konsekventas statistiski un klīniski jēgpilnas inhibitoru riska atšķirības starp rFVIII un pdFVIII zāļu klasēm. Tā kā šo klašu zāles ir heterogēnas, nav izslēgta konkrētu zāļu saistība ar paaugstinātu inhibitoru veidošanās risku vēl notiekošos vai nākotnē veicamos pētījumos ar iepriekš neārstētiem pacientiem.
• PRAC norādīja, ka ir noteikta efektivitāte un drošums VIII faktora zālēm, kas indicētas
asiņošanas ārstēšanai un profilaksei pacientiem ar hemofiliju A. Pamatojoties uz pieejamajiem datiem, PRAC uzskatīja, ka ir pamatoti atjaunināt FVIII zāļu aprakstu — 4.4. apakšpunkts jāgroza, tam pievienojot brīdinājumu klīnisko nozīmību uzraudzīt FVIII inhibitoru veidošanos pacientiem. Attiecībā uz zāļu apraksta 4.8. un 5.1. apakšpunktu PRAC norādīja, ka vairāku FVIII zāļu informācijā pašlaik ir norādīti dati no tādiem pētījumu rezultātiem, kas neļauj izdarīt pārliecinošus secinājumus par atsevišķām zālēm piemītošo
6 Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64
65

inhibitoru veidošanās risku. Rezultāti no klīniskajiem pētījumiem, kas nav pietiekami pārliecinoši (piemēram, metodoloģisku ierobežojumu dēļ), nav jāiekļauj FVIII zāļu informācijā. PRAC ieteica veikt attiecīgas izmaiņas zāļu informācijā. Turklāt pierādījumi liecina, ka visas cilvēku izcelsmes FVIII zāles rada inhibitoru veidošanās risku ar biežuma kategoriju “ļoti bieži” iepriekš neārstētiem pacientiem un “reti” – iepriekš ārstētiem pacientiem, tāpēc PRAC ieteica zāļu aprakstos vienādot šo informāciju par biežuma kategorijām, ja vien ar datiem par konkrētajām zālēm netiek pamatota citas biežuma kategorijas lietošana. Tāpēc PRAC secināja, ka ieguvumu un riska attiecība zālēm, kas satur no cilvēka plazmas atvasinātu un rekombinantu koagulācijas VIII faktoru, aizvien ir pozitīva, un ieteica veikt izmaiņas reģistrācijas apliecību nosacījumos. CHMP atzinums Izskatot PRAC ieteikumu, CHMP piekrīt PRAC vispārējiem secinājumiem un ieteikuma pamatojumam.
66