Kisqali

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kisqali 200 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra apvalkotā tablete satur ribocikliba sukcinātu, kas atbilst 200 mg ribocikliba (Ribociclibum). Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 0,344 mg sojas lecitīnu. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete. Gaiši pelēcīgi violeta, apaļa, izliekta tablete, ar nošķeltām malām (apmēram 11.1 mm diametrā), bez dalījuma līnijas, ar iespiestu “RIC” vienā pusē un “NVR” otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Kisqali ir indicēts ārstēšanai sievietēm ar hormonu receptora (HR)-pozitīvu, cilvēka epidermālā augšanas faktora receptora 2 (HER2)-negatīvu lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi kombinācijā ar aromatāzes inhibitoru vai fulvestrantu kā sākotnējā endokrīni balstītā terapija, vai sievietēm, kuras iepriekš saņēmušas endokrīno terapiju. Sievietēm pre- un perimenopauzē endokrīnā terapija jākombinē ar luteinizējošo hormonu atbrīvojošā hormona (LHAH) agonistu. 4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana ar Kisqali jāuzsāk ārstam ar pieredzi pretvēža terapijas lietošanā. Devas Ieteicamā deva ir 600 mg (trīs 200 mg apvalkotās tabletes) ribocikliba vienu reizi dienā 21 dienu pēc kārtas, kam seko 7 dienas bez ārstēšanas; tas kopā veidopilnu 28 dienu ciklu. Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr pacientam no terapijas ir klīnisks ieguvums vai līdz rodas nepieņemama toksicitāte. Kisqali jālieto kopā ar 2,5 mg letrozola vai citu aromatāzes inhibitoru vai ar 500 mg fulvestranta.
2

Kisqali lietojot kombinācijā ar aromatāzes inhibitoru, aromatāzes inhibitors jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā nepārtraukti visā 28 dienu cikla garumā. Sīkāku informāciju skatīt aromatāzes inhibitora zāļu aprakstā (ZA).

Kisqali lietojot kombinācijā ar fulvestrantu, fulvestrants jāievada intramuskulāri 1., 15. un 29. dienā, un turpmāk reizi mēnesī. Sīkāku informāciju skatīt fulvestranta ZA.

Sieviešu pre- un perimenopauzē ārstēšanai ar apstiprināto Kisqali kombināciju jāietver arī LHAH agonists atbilstoši vietējai klīniskai praksei.

Kisqali var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacienti jāmudina lietot zāles apmēram vienā un tajā pašā laikā katru dienu, vēlams no rīta. Ja pēc zāļu lietošanas pacientam ir vemšana vai ja ir izlaista zāļu lietošana, šajā dienā nav jālieto papildu deva. Nākamā nozīmētā deva jālieto parastajā laikā.

Devas pielāgošana Smagu vai nepanesamu blakusparādību gadījumā var būt nepieciešama īslaicīga zāļu lietošanas pārtraukšana, devas samazināšana vai Kisqali lietošanas pārtraukšana. Ja nepieciešama devas samazināšana, 1. tabulā uzskaitītas ieteicamās devas samazināšanas vadlīnijas.

1. tabula Ieteicamās devas pielāgošanas vadlīnijas

Kisqali

Deva

200 mg tablešu skaits

Sākotnējā deva

600 mg/dienā

3

Pirmā devas samazināšana

400 mg/dienā

2

Otrā devas samazināšana

200 mg*/dienā

1

* Ja ir nepieciešama tālāka devas samazināšana zem 200 mg/dienā, ārstēšana ir pilnībā jāpārtrauc.

3

2., 3., 4. un 5. tabulā sniegts rekomendāciju kopsavilkums devas pārtraukšanai, samazināšanai vai Kisqali lietošanas pārtraukšanai noteiktu blakusparādību gadījumā. Katra pacienta ārstēšanas plānam jābūt balstītam uz ārstējošā ārsta klīnisko vērtējumu, ņemot vērā individuālo ieguvuma/riska novērtējumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Kisqali ir jāveic pilnas asinsainas analīze. Pēc ārstēšanas uzsākšanas pilna asinsaina jānosaka ik pēc 2 nedēļām pirmo 2 ciklu laikā, sākot katru no nākamajiem 4 cikliem, tālāk pēc klīniskām indikācijām.

2. tabula Devas pielāgošana un ārstēšana – Neitropēnija

1. vai 2. pakāpe* 3. pakāpe*

3. pakāpe*

4. pakāpe*

(ANS

(ANS

febrila

(ANS < 500/mm3)

1000/mm3 - ≤ NZR) 500 - < 1000/mm3) neitropēnija**

Neitropēnija Nav nepieciešama Devas pārtraukšana, Devas

Devas

devas pielāgošana līdz sasniegta

pārtraukšana, līdz pārtraukšana, līdz

≤ 2. pakāpe.

sasniegta

sasniegta

Atsāciet Kisqali

≤ 2. pakāpe.

≤ 2. pakāpe.

iepriekšējā devas Atsāciet Kisqali Atsāciet Kisqali

līmenī.

un samaziniet

un samaziniet

Ja atjaunojas

devu par 1 līmeni devu par 1 līmeni.

3. pakāpes

toksicitāte: devas

pārtraukšana līdz

≤2 pakāpes

atlabšanai, tad

atsāciet Kisqali un

samaziniet devu par

1 līmeni.

* Pakāpes atbilstoši CTCAE Versijai 4,03 (CTCAE= Common Terminology Criteria for Adverse

Events (vispārējie blakusparādību terminoloģijas kritēriji))

** 3. pakāpes neitropēnija ar vienreizēju drudzi > 38,3°C (vai virs 38°C ilgāk par vienu stundu un/vai

vienlaicīga infekcija)

ANS – absolūtais neitrofilo leikocītu skaits; NZR –normas zemākā robeža

4

Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Kisqali jāveic aknu funkcionālie testi (AFT). Pēc ārstēšanas uzsākšanas AFT jāveic ik pēc 2 nedēļām pirmo 2 ciklu laikā, sākot katru no nākamajiem 4 cikliem, tālāk pēc klīniskām indikācijām. Ja novērotas ≥ 2. pakāpes izmaiņas, ieteicama biežāka novērošana.

3. tabula Devas pielāgošana un ārstēšana – Hepatobiliārā toksicitāte

1. pakāpe* 2. pakāpe*

3. pakāpe*

4. pakāpe*

(> NAR – (> 3 līdz 5 x NAR)

(> 5 līdz 20 x NAR) (> 20 x NAR)

3 x NAR)

AsAT un/vai Nav

Sākotnēji <2. pakāpe: Kisqali devas

Pārtrauciet

AlAT

nepieciešama Devas pārtraukšana līdz pārtraukšana līdz

Kisqali

pieaugums no devas

atlabšanai ≤ sākotnējo atlabšanai ≤ sākotnējo lietošanu.

sākotnējā

pielāgošana. pakāi, tad atsāciet

pakāpi, tad atsāciet

līmeņa**, bez

Kisqali iepriekšējā

nākamajā zemākajā

kopējā

devas līmenī. Ja

devas līmenī.

bilirubīna

atkārtojas 2. pakāpe, Ja atkārtojas 3. pakāpe,

pieauguma virs

atsāciet Kisqali

pārtrauciet Kisqali

2 x NAR

nākamajā zemākajā

lietošanu.

devas līmenī.

Sākotnēji=2. pakāpe:

Bez devas

pārtraukuma.

Kombinēts

Ja pacientiem rodas AlAT un/vai AsAT > 3x NAR kopā ar kopējo bilirubīnu > 2x

AsAT un/vai NAR neatkarīgi no sākotnējās pakāpes, pārtrauciet Kisqali lietošanu.

AlAT

pieaugums

kopā ar kopējā

bilirubīna

pieaugumu bez

holestāzes

* Pakāpes atbilstoši CTCAE Versijai 4,03 (CTCAE= Common Terminology Criteria for Adverse

Events (vispārējie blakusparādību terminoloģijas kritēriji))

** Sākotnēji = pirms ārstēšanas uzsākšanas

NAR – augšējā normas robeža

5

Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Kisqali jānovērtē EKG. Pēc ārstēšanas uzsākšanas EKG jāatkārto apmēram pirmā cikla 14. dienā un otrā cikla sākumā, turpmāk, saskaņā ar klīniskām indikācijām. QTcF pagarināšanās gadījumā ārstēšanas laikā ieteicama biežāka EKG monitorēšana.

4. tabula Devas pielāgošana un ārstēšana – QT pagarināšanās

EKG ar QTcF > 480 msek
EKG ar QTcF > 500 msek

1. Deva nav jāpārtrauc 2. Ja QTcF pagarinājums samazinās līdz < 481 msek, atsāciet ārstēšanu
nākamajā zemākajā devas līmenī 3. Ja atkārtojas QTcF ≥ 481 msek, pārtrauciet lietošanu, kamēr QTcF
atjaunojas līdz < 481 msek un tad atsāciet Kisqali nākamajā zemākajā devas līmenī Ja QTcF ir garāks par 500 msek, pārtrauciet Kisqali lietošanu, kamēr QTcF ir < 481 msek, tad atsāciet Kisqali nākamajā zemākajā devas līmenī.

Ja QTcF intervāls pagarinās līdz vairāk par 500 msek vai vairāk par 60 msek izmaiņas no sākotnējā rādītāja rodas kombinācijā ar torsade de pointes vai polimorfu ventrikulāru tahikardiju vai nopietnas aritmijas pazīmēm/simptomiem, pilnībā pārtrauciet Kisqali lietošanu.

5. tabula Devas pielāgošana un ārstēšana – Citas toksicitātes*

Citas toksicitātes

1. vai 2. pakāpe**

3. pakāpe**

4. pakāpe**

Nav nepieciešama

Devas pārtraukšana

Pārtrauciet Kisqali

devas pielāgošana.

līdz atlabšanai līdz

lietošanu.

Uzsāciet atbilstošu

≤ 1. pakāpei, tad

medicīnisko terapiju un atsāciet Kisqali

novērojiet pēc

iepriekšējā devas

klīniskajām

līmenī.

indikācijām.

Ja atkārtojas 3. pakāpe,

atsāciet Kisqali

nākamajā zemākajā

devas līmenī.

* Izņemot neitropēniju, hepatotoksicitāti un QT intervāla pagarināšanos.

** Pakāpes atbilstoši CTCAE Versijai 4,03 (CTCAE= Common Terminology Criteria for Adverse

Events (vispārējie blakusparādību terminoloģijas kritēriji))

Toksicitātes gadījumā skatīt vienlaikus lietotā aromatāzes inhibitora, fulvestranta vai LHAH agonista ZA par devas pielāgošanas vadlīnijām un citu drošuma informāciju.

Devas pielāgošana Kisqali lietošanai ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem Jāizvairās no vienlaicīgas lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem un jāapsver lietošana kopā ar citām zālēm ar mazāku potenciālu inhibēt CYP3A4. Ja pacientiem ir jādod spēcīgs CYP3A4 inhibitors vienlaicīgi ar ribociklibu, tad Kisqali deva jāsamazina līdz 400 mg vienu reizi dienā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem zāļu deva ir samazināta līdz 400 mg dienā un kuri nevar izvairīties no spēcīga CYP3A4 inhibitora vienlaicīgas lietošanas uzsākšanas, deva jāsamazina līdz 200 mg.

Pacientiem, kuriem zāļu deva ir samazināta līdz 200 mg dienā un kuri nevar izvairīties no spēcīga CYP3A4 inhibitora vienlaicīgas lietošanas uzsākšanas, ārstēšana ar Kisqali jāpārtrauc.

Mainīguma starp pacientiem dēļ ieteicamie devas pielāgojumi var nebūt optimāli visiem pacientiem, tāpēc ieteicams rūpīgi uzraudzīt, vai nerodas toksicitātes pazīmes. Ja tiek pārtraukta spēcīgā inhibitora lietošana, tad pēc vismaz 5 spēcīgā CYP3A4 inhibitora pusperiodiem Kisqali deva jāmaina uz devu, kas lietota pirms spēcīgā CYP3A4 inhibitora lietošanas uzsākšanas (skatīt 4.4., 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

6

Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi Nav nepieciešama devas pielāgošana pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacietiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem jāievēro piesardzība, rūpīgi uzraugot, vai nerodas toksicitātes pazīmes, jo šajā populācijā nav pieredzes ar Kisqali (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pamatojoties uz farmakokinētikas pētījumu veseliem cilvēkiem un pacientiem bez vēža ar aknu darbības traucējumiem, nav nepieciešama devas pielāgošana pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh A klase). Pacientiem ar vidēji smagiem (Child-Pugh B klase) un smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C klase) var būt pastiprināta ribocikliba iedarbība (mazāk nekā divas reizes) un ieteicamā sākuma deva ir 400 mg Kisqali vienu reizi dienā. Ribociklibs nav pētīts krūts vēža pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Kisqali drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Gados vecāki cilvēki Pacientiem virs 65 gadu vecuma nav nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Kisqali jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā neatkarīgi no ēdienreizēm. Tabletes jānorij veselas, un tās pirms norīšanas nedrīkst sakošļāt, sasmalcināt vai sadalīt. Nedrīkst lietot nevienu tableti, kura ir bojāta, saplaisājusi vai citādi bojāta.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, zemesriekstiem, soju vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Kritiska viscerālo orgānu slimība
Ribocikliba efektivitāte un drošums nav pētīts pacientiem ar kritisku viscerālo orgānu slimību.
Neitropēnija
Atkarībā no neitropēnijas smaguma ārstēšana ar Kisqali var tikt īslaicīgi pārtraukta, samazināta vai pilnībā pārtraukta kā tas aprakstīts 2. tabulā (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Hepatobiliārā toksicitāte
Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Kisqali jāveic aknu funkcionālie testi. Pēc ārstēšanas uzsākšanas jāuzrauga aknu darbība (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Atkarībā no transamināžu pieauguma smaguma ārstēšana ar Kisqali var tikt īslaicīgi pārtraukta, samazināta vai pilnībā pārtraukta kā tas aprakstīts 3. tabulā (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Ieteikumi pacientiem, kuriem sākotnēji ir paaugstināts AsAT/AlAT ≥ 3. pakāpi, nav izstrādāti.
7

QT intervāla pagarināšanās
Pētījumā E2301 (MONALEESA-7) QTcF intervāla pagarināšanos >60 msec no sākotnējā rādījuma novēroja 14/87 (16,1%) pacientiem, kuri saņēma Kisqali un tamoksifēnu, un 18/245 (7,3%) pacientiem, kuri saņēma Kisqali un nesteroīdo aromatāzes inhibitoru (NSAI). Kisqali nav ieteicams lietot kombinācijā ar tamoksifēnu (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
Pirms ārstēšanas uzsākšanas jānovērtē EKG. Ārstēšanu ar Kisqali var uzsākt tikai pacientiem ar QTcF rādītāju mazāku par 450 msek. EKG jāatkārto apmēram pirmā cikla 14. dienā un otrā cikla sākumā, turpmāk pēc klīniskām indikācijām (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Atbilstoša seruma elektrolītu uzraudzība (tai skaitā kālija, kalcija, fosfora un magnija) jāveic pirms ārstēšanas uzsākšanas, pirmo 6 ciklu sākumā un tad pēc klīniskām indikācijām. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Kisqali un ārstēšanas ar Kisqali laikā jākoriģē jebkuras novirzes no normas.
Pacientiem, kuriem jau ir vai kuriem ir ievērojams risks rasties pagarinātam QTc, jāizvairās no Kisqali lietošanas. Tas ietver pacientus:  ar gara QT intervāla sindromu;  ar nekontrolētu vai nozīmīgu sirds slimību, ieskaitot nesenu miokarda infarktu, sastrēguma sirds
mazspēju, nestabilu stenokardiju un bradiaritmijas;  ar elektrolītu patoloģijām.
Jāizvairās no Kisqali lietošanas ar zālēm, par kurām zināms, ka tās pagarina QTc intervālu un/vai spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, jo tas var radīt klīniski nozīmīgu QTcF intervāla pagarināšanos (skatīt 4.2., 4.5. un 5.1. apakšpunktu). Ja nav iespējams izvairīties no ārstēšanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, deva ir jāsamazina līdz 400 mg vienu reizi dienā (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).
Pamatojoties uz novēroto QT pagarinājumu ārstēšanas laikā, ārstēšana ar Kisqali var tikt īslaicīgi pārtraukta, samazināta vai pilnībā pārtraukta kā tas aprakstīts 4. tabulā (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).
CYP3A4 substrāti
Ribociklibs ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors, lietojot 600 mg devu, un vidēji spēcīgs CYP3A4 inhibitors, lietojot 400 mg devu. Tādējādi, ribociklibs var mijiedarboties ar citām zālēm, ko metabolizē CYP3A4, kas var izraisīt CYP3A4 substrātu paaugstinātu koncentrāciju serumā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Jāievēro piesardzība, vienlaicīgi lietojot jutīgus CYP3A4 substrātus ar šauru terapeitisko indeksu, un jāizlasa citu zāļu ZA par ieteikumiem, vienlaicīgi lietojot CYP3A4 inhibitorus.
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā, lietojot Kisqali un vismaz 21 dienu pēc pēdējās devas jāiesaka izmantot efektīvu kontracepcijas metodi (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Sojas lecitīns
Kisqali satur sojas lecitīnu. Pacienti, kuriem ir paaugstināta jutība pret zemesriekstiem vai soju, nedrīkst lietot Kisqali (skatīt 4.3. apakšpunktu).
8

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Vielas, kas var izraisīt ribocikliba koncentrācijas pieaugumu plazmā
Ribociklibs galvenokārt metabolizējas ar CYP3A4 starpniecību. Tāpēc zāles, kas var ietekmēt CYP3A4 enzīmu aktivitāti, var mainīt ribocikliba farmakokinētiku. Vienlaicīga spēcīga CYP3A4 inhibitora ritonavira (100 mg divas reizes dienā 14 dienas) lietošana kopā ar vienu 400 mg ribocikliba devu palielināja ribocikliba iedarbību (AUCinf) un maksimālo koncentrāciju (Cmax) veseliem cilvēkiem attiecīgi 3,2 un 1,7 reizes, salīdzinot ar vienu 400 mg ribocikliba devas ievadīšanu atsevišķi. LEQ803 Cmax un AUClast (nozīmīgs ribocikliba metabolīts, kas veido mazāk nekā 10% no pamata iedarbības) samazinājās par attiecīgi 96% un 98%.
Jāizvairās no vienlaicīgas lietošanas ar sekojošiem spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, ieskaitot, bet ne tikai: klaritromicīnu, indinavīru, itrakonazolu, ketokonazolu, lopinavīru, ritonavīru, nefazodonu, nelfinavīru, posakonazolu, sahinavīru, telaprevīru, telitromicīnu, verapamilu un vorikonazolu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jāapsver citas zāles ar mazāku potenciālu inhibēt CYP3A4 un pacienti jānovēro, vai nerodas ar ribociklibu saistītas blakusparādības (BP) (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas Kisqali lietošanas ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, Kisqali deva jāsamazina kā aprakstīts 4.2. apakšpunktā. Tomēr nav klīnisku datu par šīm devas pielāgošanām. Mainīguma starp pacientiem dēļ ieteicamā devas pielāgošana var nebūt optimāla visiem pacientiem, tādēļ ieteicama cieša ar ribociklibu saistītu BP uzraudzība. Ar ribociklibu saistītas toksicitātes gadījumā jāmaina deva vai terapija jāpārtrauc, līdz toksicitāte izzūd (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Ja tiek pārtraukta spēcīga CYP3A4 inhibitora lietošana, un pēc vismaz 5 CYP3A4 inhibitora pusperiodiem (jautājumu gadījumā skatīt spēcīga CYP3A4 inhibitora zāļu aprakstu), Kisqali lietošana jāatsāk tādā devā, kāda lietota pirms spēcīgā CYP3A inhibitora uzsākšanas.
Uz fizioloģijas datiem balstītas farmakokinētikas simulācijas liecina, ka, lietojot ribocikliba 600 mg devu, mērens CYP3A4 inhibitors (eritromicīns) var palielināt ribocikliba līdzsvara koncentrācijas Cmax un AUC attiecīgi 1,2 reizes un 1,3 reizes. Pacientiem, kuru ribocikliba deva samazināta līdz 400 mg vienu reizi dienā, aprēķinātais Cmax un AUC palielinājums līdzsvara koncentrācijā bija attiecīgi 1,4 un 2,1 kārtīgs. Paredzams, ka efekts, lietojot 200 mg devu vienu reizi dienā, ir attiecīgi 1,7 un 2,8 reizes lielāks. Uzsākot ārstēšanu ar viegliem vai mēreniem CYP3A4 inhibitoriem, ribocikliba devas pielāgošana nav nepieciešama. Tomēr, ieteicama ar ribociklibu saistītu BP uzraudzība.
Pacientiem jānorāda, ka jāizvairās no greipfrūtu vai greipfrūtu sulas lietošanas uzturā. Ir zināms, ka tie inhibē citohroma CYP3A4 enzīmus un var palielināt ribocikliba iedarbību.
Vielas, kas var samazināt ribocikliba koncentrāciju plazmā
Vienlaicīga spēcīga CYP3A4 induktora rifampicīna (600 mg dienā 14 dienas) lietošana ar vienu 600 mg ribocikliba devu samazināja ribocikliba AUCinf un Cmax par attiecīgi 89% un 81%, salīdzinot ar vienas 600 mg ribocikliba devas lietošanu veseliem cilvēkiem atsevišķi. LEQ803 Cmax palielinājās 1,7 reizes un AUCinf attiecīgi samazinājās par 27%. Tādējādi vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem var izraisīt samazinātu iedarbību un sekojoši efektivitātes trūkuma risku. Jāizvairās no vienlaicīgas lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem, tai skaitā, bet ne tikai: fenitoīns, rifampicīns, karbamazepīns un asinszāle (Hypericum perforatum). Vienlaicīgai lietošanai jāapsver alternatīvas zāles bez vai ar minimālu potenciālu inducēt CYP3A4.
Vidēji spēcīgu CYP3A4 induktoru ietekme uz ribocikliba iedarbību nav pētīta. Uz fizioloģijas datiem balstītas farmakokinētikas simulācijas liecina, ka mērens CYP3A4 induktors (efavirenzs) var samazināt ribocikliba līdzsvara koncentrācijas Cmax un AUC par attiecīgi 51% un 70%. Vienlaicīga vidēji spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošana tādējādi var izraisīt samazinātu iedarbību un sekojoši samazinātas efektivitātes risku, īpaši pacientiem, kurus ārstē ar ribocikliba 400 mg vai 200 mg devu vienu reizi dienā.
9

Vielas, kuru koncentrāciju plazmā var mainīt Kisqali
Ribociklibs ir vidēji spēcīgs līdz spēcīgs CYP3A4 inhibitors un var mijiedarboties ar zālēm, kas tiek metabolizētas ar CYP3A4, kas var izraisīt paaugstinātu vienlaicīgi lietoto zāļu koncentrāciju serumā.
Vienlaicīga midazolāma (CYP3A4 substrāts) lietošana ar vairākām Kisqali devām (400 mg) veseliem cilvēkiem palielināja midazolāma iedarbību par 280% (3,80 reizes), salīdzinot ar midazolāmu, lietojot to atsevišķi. Modelēšana, izmantojot fizioloģiski pamatotu farmakokinētikas modeli, liecina, ka Kisqali, lietojot klīniski nozīmīgu 600 mg devu, paredzami palielina midazolāma AUC 5,2 reizes. Tādējādi kopumā, lietojot ribociklibu vienlaicīgi ar citām zālēm, jāizlasa šo citu zāļu apraksts (ZA) par ieteikumiem saistībā ar vienlaicīgu lietošanu ar CYP3A4 inhibitoriem. Ieteicams ievērot piesardzību, vienlaicīgi lietojot ar jutīgiem CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Var būt jāsamazina jutīgu CYP3A4 substrātu ar šauru terapeitisko indeksu deva, ieskaitot, bet ne tikai alfentanila, ciklosporīna, everolima, fentanila, sirolima un takrolima devas, jo ribociklibs var palielināt to iedarbību.
Jāizvairās no vienlaicīgas 600 mg ribocikliba devas lietošanas ar šādiem CYP3A4 substrātiem: alfuzosīns, amiodarons, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, ergotamīns, dihidroergotamīns, kvetiapīns, lovastatīns, simvastatīns, sildenafils, midazolāms, triazolāms.
Vienlaicīga kofeīna lietošana (CYP1A2 substrāts) ar vairākām Kisqali devām (400 mg) palielināja kofeīna iedarbību veseliem cilvēkiem par 20% (1,20 reizes), salīdzinot ar kofeīna lietošanu atsevišķi. Lietojot klīniski nozīmīgu 600 mg devu, simulācijas, izmantojot PBPK modeļus, prognozēja tikai vāju ribocikliba inhibējošo ietekmi uz CYP1A2 substrātiem (AUC pieaugums < 2 reizes).
Vielas, kas ir transportieru substrāti
In vitro pētījumi liecināja, ka ribociklibam piemīt potenciāls inhibēt zāļu transportieru P-gp, BCRP, OATP1B1/B3, OCT1, OCT2, MATE1 un BSEP aktivitāti. Ieteicama piesardzība un toksicitātes pazīmju uzraudzība, lietojot vienlaicīgi ar jutīgiem šo transportieru substrātiem, kuriem ir šaurs terapeitiskais indekss, ieskaitot, bet neaprobežojoties ar digoksīnu, pitavastatīnu, pravastatīnu, rosuvastatīnu un metformīnu.
Zāļu mijiedarbība ar uzturu
Kisqali var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Zāles, ka paaugstina kuņģa pH
Ribociklibs uzrāda augstu šķīdību pie pH 4,5 vai pie zemāka pH un bio-atbilstošās vidēs (pie pH 5,0 un 6,5). Vienlaicīga ribocikliba lietošana ar zālēm, kas paaugstina kuņģa pH, nav novērtēta klīniskā pētījumā; tomēr, gan populācijas farmakokinētikas analīzē, gan nedalītā farmakokinētikas analīzē, netika novērota izmainīta ribocikliba uzsūkšanās.
Zāļu savstarpējā mijiedarbība starp ribociklibu un letrozolu
Dati no klīniskā pētījuma pacientiem ar krūts vēzi un populācijas farmakokinētikas analīze neuzrādīja zāļu mijiedarbību starp ribociklibu un letrozolu pēc vienlaicīgas šo zāļu lietošanas.
Zāļu savstarpējā mijiedarbība starp ribociklibu un anastrozolu
Dati no klīniskā pētījuma pacientiem ar krūts vēzi neuzrādīja zāļu mijiedarbību starp ribociklibu un anastrozolu pēc vienlaicīgas šo zāļu lietošanas.
10

Zāļu savstarpējā mijiedarbība starp ribociklibu un fulvestrantu
Dati no klīniskā pētījuma pacientiem ar krūts vēzi neuzrādīja klīniski nozīmīgu fulvestranta ietekmi uz ribocikliba iedarbību pēc vienlaicīgas šo zāļu lietošanas.
Zāļu savstarpējā mijiedarbība starp ribociklibu un tamoksifēnu
Dati no klīniskā pētījuma pacientiem ar krūts vēzi uzrādīja, ka pēc vienlaicīgas ribocikliba un tamoksifēna lietošanas tamoksifēna iedarbība palielinājās aptuveni 2 reizes.
Zāļu savstarpējā mijiedarbība starp ribociklibu un perorāliem kontracepcijas līdzekļiem
Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumi starp ribociklibu un perorāliem kontracepcijas līdzekļiem nav veikti (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Paredzamās mijiedarbības
Antiaritmiskās zāles un citas zāles, kas varētu pagarināt QT intervālu Jāizvairās no vienlaicīgas Kisqali lietošanas ar zālēm, kurām ir zināms potenciāls pagarināt QT intervālu, piemēram, antiaritmiskām zālēm (ieskaitot, bet ne tikai, amiodaronu, dizopiramīdu, prokaīnamīdu, hinidīnu un sotalolu) un citām zālēm, par kurām zināms, ka tās pagarina QT intervālu (ieskaitot, bet ne tikai, hlorohīnu, halofantrīnu, klaritromicīnu, ciprofloksacīnu, levofloksacīnu, azitromicīnu, haloperidolu, metadonu, moksifloksacīnu, bepridilu, pimozīdu un intravenozo ondansetronu) (skatīt 4.4. apakšpunktu.). Nav ieteicams arī Kisqali lietot kombinācijā ar tamoksifēnu (skatīt 4.1., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/Kontracepcija
Grūtniecība jāpārbauda pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Kisqali.
Sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras saņem Kisqali, jālieto efektīva kontracepcija (piemēram, dubulta kontracepcijas barjermetode) terapijas laikā un vismaz 21 dienu pēc terapijas ar Kisqali pārtraukšanas.
Grūtniecība
Nav veikti atbilstoši un labi kontrolēti pētījumi grūtniecēm. Pamatojoties uz atradēm dzīvniekiem, ribosiklibs var izraisīt bojājumus auglim, ja to lieto grūtniece (skatīt 5.3. apakšpunktu). Kisqali nav ieteicams grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto kontracepcijas līdzekļus.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai ribociklibs izdalās cilvēka pienā. Nav datu par ribocikliba ietekmi uz ar krūti barotu zīdaini vai par ribocikliba ietekmi uz piena veidošanos. Ribociklibs un tā metabolīti viegli izdalās pienā žurkām zīdīšanas laikā. Pacientēm, kuras lieto Kisqali, ieteicams nebarot ar krūti vismaz 21 dienu pēc pēdējās devas.
Fertilitāte
Klīniskie dati par ribocikliba ietekmi uz fertilitāti nav pieejami. Pamatojoties uz pētījumiem ar dzīvniekiem, ribociklibs var ietekmēt reproduktīvo potenciālu vīriešiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).
11

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Kisqali var maz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem jāiesaka būt piesardzīgiem, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, ja viņiem rodas nogurums, reibonis vai vertigo ārstēšanās laikā ar Kisqali (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Vispārējais Kisqali drošuma novērtējums ir balstīts uz apkopotām datu kopām no 1065 pacientiem, kuri saņēma Kisqali kombinācijā ar endokrīno terapiju (N=582 kombinācijā ar aromatāzes inhibitoru un N=483 kombinācijā ar fulvestrantu) un kurus iekļāva randomizētos, dubultaklos, placebo kontrolētos III fāzes pētījumos (MONALEESA-2, MONALEESA-7 NSAI apakšgrupa un MONALEESA-3) HR-pozitīvam, HER2-negatīvam progresējošam vai metastātiskam krūts vēzim.
Ārstēšanas ar Kisqali iedarbības ilguma mediāna apkopotajās III fāzes pētījuma datu kopās bija 16,5 mēneši, 61,7% pacientiem iedarbība bija ≥12 mēneši.
Devas samazināšana blakusparādību dēļ, neatkarīgi no cēloņa, bija nepieciešama 37,3% pacientu, kuri saņēma Kisqali III fāzes klīniskā pētījumā neatkarīgi no lietotās kombinācijas, un par pastāvīgu pārtraukšanu ziņoja 7,0% pacientu, kuri saņēma Kisqali un jebkuru kombināciju III fāzes klīniskā pētījumā.
Apkopotajās datu kopās visbiežākās NBP un visbiežākās 3./4. pakāpes NBP (ziņotas ar biežumu attiecīgi ≥ 20% un ≥ 2%), kuru biežums, lietojot Kisqali un jebkuru kombināciju, pārsniedz biežumu, lietojot placebo un jebkuru kombināciju, bija attiecīgi infekcijas, neitropēnija, leikopēnija, galvassāpes, klepus, slikta dūša, nogurums, caureja, vemšana, aizcietējums, alopēcija un izsitumi un infekcijas, neitropēnija, leikopēnija, anēmija, aknu funkcionālo testu izmaiņas, limfopēnija, hipofosfatēmija un vemšana.
Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā
Nevēlamās blakusparādības no III fāzes klīniskos pētījumos (6. tabula) ir sakārtotas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas. Katrā orgānu sistēmas grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Turklāt attiecīgā biežuma kategorija katrai zāļu blakusparādībai ir balstīta, pamatojoties uz sekojošu iedalījumu (CIOMS III): ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
6. tabula Trīs III fāzes klīniskajos pētījumos novērotās blakusparādības

Zāļu blakusparādība
Infekcijas un infestācijas Infekcija1 Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Neitropēnija, leikopēnija, anēmija Limfopēnija, trombocitopēnija, febrila neitropēnija Vielmaiņas un uztures traucējumi Samazināta apetīte Hipokalciēmija, hipokaliēmija, hipofosfatēmija

Biežums
Ļoti bieži
Ļoti bieži Bieži
Ļoti bieži Bieži

12

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes, reibonis

Ļoti bieži

Vertigo

Bieži

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana, sausas acis

Bieži

Sirds funkcijas traucējumi

Ģībonis

Bieži

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Aizdusa, klepus

Ļoti bieži

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša, caureja, vemšana, aizcietējums, stomatīts, sāpes vēderā

Ļoti bieži

Garšas sajūtas pārmaiņas, dispepsija

Bieži

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Hepatotoksicitāte3

Bieži

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija, izsitumi4, nieze

Ļoti bieži

Eritēma, sausa āda, vitiligo

Bieži

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Muguras sāpes

Ļoti bieži

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nogurums, perifēra tūska, astēnija, drudzis

Ļoti bieži

Sausa mute, orofaringeālas sāpes

Bieži

Izmeklējumi

Aknu funkcionālo testu izmaiņas5

Ļoti bieži

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, pagarināts QT elektrokardiogrammā

Bieži

1 Infekcijas: urīnceļu infekcijas, elpceļu infekcijas, gastroenterīts, sepse (<1%).

2 Sāpes vēderā: sāpes vēderā, sāpes vēdera augšdaļā.

3 Hepatotoksicitāte: aknu šūnu bojājums, zāļu izraisīts aknu bojājums (<1%), hepatotoksicitāte,

aknu mazspēja, autoimūns hepatīts (viens gadījums).

4 Izsitumi: izsitumi, makulopapulāri izsitumi, niezoši izsitumi. 5 Aknu funkcionālo testu izmaiņas: paaugstināts AlAT, AsAT, bilirubīna līmenis asinīs.

Atsevišķu zāļu blakusparādību apraksts

Neitropēnija Neitropēnija bija visbiežāk ziņotā blakusparādība (73,7%), un 3 vai 4. pakāpes neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās (pamatojoties uz laboratorijas izmeklējumiem) tika ziņota 58,6% pacientu, kuri saņēma Kisqali un jebkuru kombināciju III fāzes pētījumos.

Pacientiem, kuriem bija blakusparādība, laika mediāna līdz 2., 3. vai 4. pakāpes neitropēnijas sākumam bija 16 dienas. Pēc ārstēšanas īslaicīgas pārtraukšanas un/vai samazināšanas un/vai pilnīgas pārtraukšanas laika mediāna līdz ≥ 3. pakāpes atlabšanai (līdz normalizācijai vai < 3. pakāpei) Kisqali un jebkuras kombinācijas grupās bija 12 dienas. Par febrilu neitropēniju ziņoja aptuveni 1,4% pacientu, kuri lietoja Kisqali šajā III fāzes pētījumos. Pacientiem jādod norādījumi nekavējoties ziņot par jebkāda veida drudzi.

Atkarībā no tās smaguma, neitropēnijas ārstēšana var būt laboratorijas analīžu kontrole, devas pārtraukšana un/vai devas pielāgošana. Terapijas pilnīga pārtraukšana neitropēnijas dēļ bija zema (0,8%) (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

13

Hepatobiliārā toksicitāte III fāzes klīniskajos pētījumos aknu un/vai žults izvades sistēmas toksicitātes blakusparādības lielākā procentuālā īpatsvarā novērotas pacientiem Kisqali un jebkuras kombinācijas grupās, salīdzinot ar placebo un jebkuras kombinācijas grupām (attiecīgi 23,2%, salīdzinot ar 16,5%), ar lielāku 3./4. pakāpes blakusparādībām ziņojumu skaitu pacientiem, kuri ārstēti ar Kisqali un jebkuru kombināciju (attiecīgi 11,4%, salīdzinot ar 5,4%). Novēroja transamināžu pieaugumu. Par 3. vai 4. pakāpes AlAT (9,7%, salīdzinot ar 1,5%) un AsAT (6,7%, salīdzinot ar 2,1%) tika ziņots attiecīgi ribocikliba un placebo grupā. Vienlaicīgs AlAT vai AsAT pieaugums vairāk nekā trīs reizes virs normas augšējās robežas un kopējais bilirubīns vairāk nekā divas reizes virs normas augšējās robežas, ar normālu sārmaino fosfatāzi, bez holestāzes radās 6 pacientiem (4 pacientiem pētījumā A2301 [MONALEESA-2], kuriem rādītāji atjaunojās līdz normālam 154 dienu laikā un 2 pacientiem pētījumā F2301 [MONALEESA-3], kuriem rādītāji atjaunojās līdz normālam attiecīgi 121 un 532 dienu laikā, pēc Kisqali lietošanas pārtraukšanas). Pētījumā E2301 (MONALEESA-7) šādi gadījuma netika ziņoti.
Par devas īslaicīgu pārtraukšanu un/vai pielāgošanu hepatotobiliārās toksicitātes blakusparādību dēļ tika ziņots 10,4% pacientu, kuri ārstēti ar Kisqali un jebkuru kombināciju, galvenokārt AlAT pieauguma (6,9%) un/vai AsAT pieauguma (6,1%) dēļ. Ārstēšanas pārtraukšana ar Kisqali un jebkuru kombināciju aknu funkcionālo testu izmaiņu vai hepatotoksicitātes dēļ notika attiecīgi 2,3% un 0,4% pacientu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
III fāzes klīniskajos pētījumos 83,2% (89/107) no 3. vai 4. pakāpes AlAT vai AsAT līmeņa paaugstināšanās gadījumiem notika pirmo 6 terapijas mēnešu laikā. Pacientiem, kuriem bija 3. vai 4. pakāpes AlAT/AsAT paaugstinājums, laika mediāna līdz tās sākumam Kisqali un jebkuras kombinācijas grupā bija 85 dienas. Laika mediāna līdz atlabšanai (līdz normālam līmenim vai pakāpei ≤ 2) Kisqali un jebkuras kombinācijas grupās bija 22 dienas.
QT pagarināšanās Pētījumā E2301 (MONALEESA-7) novērotais vidējais QTcF pagarinājums, salīdzinot ar sākotnējo, bija aptuveni 10 msec lielāks tamoksifēna un placebo apakšgrupā, salīdzinot ar NSAI un placebo apakšgrupu, kas norāda, ka tamoksifēna monoterapijai ir QTcF pagarinoša ietekme, kas var ietekmēt novērotās QTcF vērtības Kisqali un tamoksifēna grupā. Placebo grupā QTcF intervāla pagarināšanās >60 msec no sākotnējā radās 6/90 (6,7%) pacientiem, kuri saņēma tamoksifēnu, un nevienam no pacientiem, kuri saņēma NSAI (skatīt 5.2. apakšpunktu). QTcF intervāla pagarināšanos >60 msec no sākotnējā novēroja 14/87 (16,1%) pacientu, kuri saņēma Kisqali un tamoksifēnu, un 18/245 (7,3%) pacientu, kuri saņēma Kisqali un NSAI. Kisqali nav ieteicams lietot kombinācijā ar tamoksifēnu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
III fāzes klīniskajā pētījumos 8,4% pacientu Kisqali un aromatāzes inhibitora vai fulvestranta grupās un 3,2% placebo un aromatāzes inhibitora vai fulvestranta grupās bija vismaz viens QT intervāla pagarināšanās gadījums (ieskaitot pagarinātu QT intervālu EKG un ģīboni). EKG datu pārskatīšana uzrādīja, ka 14 pacientiem (1,3%) QTcF rādītājs, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, bija > 500 msek, un 59 pacientiem (5,6%) bija > 60 msek pieaugums, salīdzinot ar sākotnējo QTcF intervālu. Netika ziņots par torsade de pointes gadījumiem. Par devas īslaicīgu pārtraukšanu/pielāgošanu elektrokardiogrammā pagarināta QT intervāla un ģīboņa dēļ ziņoja 2,3% pacientu, kuri lietoja Kisqali un aromatāzes inhibitoru vai fulvestrantu.
EKG datu analīze uzrādīja, ka 52 pacientiem (4,9%) un 11 pacientiem (1,4%) bija vismaz viens > 480 msek QTcF, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, gadījums attiecīgi Kisqali un aromatāzes inhibitora vai fulvestranta grupās un placebo un letrozola grupā. Pacientiem, kuriem bija QTcF pagarināšanās > 480 msek, laika mediāna līdz sākumam bija 15 dienas, neatkarīgi no lietotās kombinācijas, un šīs pārmaiņas bija atgriezeniskas, pārtraucot lietot devu un/vai to samazinot (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
14

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ir ierobežota pieredze par ziņotiem Kisqali pārdozēšanas gadījumiem. Pārdozēšanas gadījumā var rasties simptomi, piemēram, slikta dūša un vemšana. Turklāt var rasties hematoloģiska toksicitāte (piem., neitropēnija, trombocitopēnija) un iespējama QTc intervāla pagarināšanās. Visos pārdozēšanas gadījumos pēc nepieciešamības jāuzsāk vispārēja atbalstoša aprūpe.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE42
Darbības mehānisms
Ribociklibs ir selektīvs ciklīna atkarīgās kināzes (CDK) 4 un 6 inhibitors, kuram bioķīmiskajos testos 50% inhibīcijas (IC50) rādītājs ir attiecīgi 0,01 (4,3 ng/ml) un 0,039 μM (16,9 ng/ml). Šīs kināzes tiek aktivizētas, saistoties ar D-ciklīniem un tām ir izšķiroša nozīme signālceļos, kas izraisa šūnas cikla progresēšanu un šūnu proliferāciju. Ciklīnu D-CDK4/6 komplekss regulē šūnu cikla progresēšanu caur retinoblastomas proteīna (pRb) fosforilēšanos.
In vitro ribociklibs samazināja pRb fosforilēšanos, izraisot šūnas cikls apstāšanos G1 fāzē un šūnu proliferācijas samazināšanos krūts vēža šūnu līnijās. In vivo ārstēšana ar tikai ar ribociklibu izraisīja audzēju regresiju, kas korelēja ar pRb fosforilēšanās inhibīciju.
In vivo pētījumos, izmantojot pacientu atvasinātu estrogēnu receptoru-pozitīvu krūts vēža ksenotransplantāta modeli, ribocikliba un antiestrogēnu (piem., letrozols) kombinācija izraisīja lielāku audzēja augšanas inhibēšanu ar ilgstošu audzēja regresiju un aizkavēja audzēju atkārtotu augšanu pēc lietošanas pārtraukšanas, salīdzinot ar katras vielas atsevišķu lietošanu. Papildus, ribocikliba kombinācijā ar fulvestrantu pretvēža aktivitāte in-vivo bija vērtēta pelēm ar imūndeficītu, kurām ir ZR751 ER+ cilvēka krūts vēža ksenotransplantāts, un kombinācija ar fulvestrantu izraisīja pilnīgu vēža augšanas inhibīciju.
Pārbaudot krūts vēža šūnu līniju panelī ar zināmu ER statusu, ribociklibs uzrādīja augstāku efektivitāti ER+ krūts vēža šūnu līnijās nekā ER-. Līdz šim testētajos preklīniskajos modeļos ribocikliba aktivitātei bija nepieciešams neskarts pRb.
Sirds elektrofizioloģija Lai novērtētu ribocikliba ietekmi uz QTc intervālu pacientiem ar progresējošu vēzi pēc vienas devas lietošanas un sasniedzot līdzsvara koncentrāciju, tika pierakstītas sērijveida, trīs pēc kārtas EKG. Farmakokinētikas-farmakodinamikas analīzē iekļauti kopumā 997 pacienti, kurus ārstēja ar ribociklibu devās no 50 līdz 1200 mg. Analīze liecināja, ka ribociklibs izraisa koncentrācijas atkarīgu QTc intervāla pagarināšanos. Noteiktās vidējās QTcF izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, lietojot Kisqali kombinācijā ar NSAI vai fulvestrantu bija attiecīgi 22,0 msek (90% TI: 20,56; 23,44) un 23,7 msec (90% TI: 22,31; 25,08), pie vidējās ģeometriskās Cmax līdzsvara koncentrācijas, salīdzinot ar 34,7 msec (90% TI: 31,64; 37,78) kombinācijā ar tamoksifēnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
15

Klīniskā efektivitāte un drošums Pētījums CLEE011A2301 (MONALEESA-2) Kisqali kombinācijā ar letrozolu vērtēja randomizētā, dubultaklā, ar placebo kontrolētā, daudzcentru III fāzes klīniskajā pētījumā, ārstējot sievietes pēcmenopauzes periodā ar hormonu receptoru pozitīvu, HER2 negatīvu, progresējošu krūts vēzi, kuras iepriekš nebija saņēmušas nekādu terapiju progresējošai slimībai, salīdzinot ar letrozolu vienu pašu. Kopumā randomizēja 668 pacientus attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu Kisqali 600 mg devu un letrozolu (n=334) vai placebo un letrozolu (n=334), stratificējot pēc aknu un/vai plaušu metastāžu klātbūtnes (Jā [n=292 (44%)]) pret Nē [n=376 (56%)]). Tika izlīdzināti demogrāfiskie un sākotnējie slimības pazīmju rādītāji, un tie bija salīdzināmi starp pētījuma grupām. Kisqali tika dots iekšķīgi devā 600 mg dienā 21 dienu pēc kārtas, kam sekoja 7 dienas bez ribocikliba, kombinācijā ar letrozolu 2,5 mg vienu reizi dienā 28 dienas. Pacientiem pētījuma laikā vai pēc slimības progresēšanas netika ļauts pāriet no placebo grupas uz Kisqali grupu. Šajā pētījumā iesaistīto pacientu vecuma mediāna bija 62 gadi (diapazons no 23 līdz 91). 44,2% pacientu bija vecāki par 65 gadiem, tai skaitā 69 pacienti vecāki par 75 gadiem. Iekļautie pacienti bija baltās rases (82,2%), aziāti (7,6%) un melnās rases pārstāvji (2,5%). Visiem pacientiem ECOG funkcionālais stāvoklis bija 0 vai 1. Pirms iekļaušanas pētījumā Kisqali grupā 43,7% pacientu bija saņēmuši ķīmijterapiju kā neoadjuvantu vai adjuvantu, un 52,4% bija saņēmuši prethormonu terapiju kā neoadjuvantu vai adjuvantu. 34,1% pacientu bija de novo. 20,7% pacientu bija tikai kaulu slimība un 59,0% pacientu bija iekšējo orgānu slimības. Pacienti, kuri iepriekš saņēmuši (neo) adjuvantu terapiju ar anastrozolu vai letrozolu, šo terapiju bija pabeiguši vismaz 12 mēnešus pirms randomizācijas pētījumam. Primārais mērķa kritērijs pētījumā tika sasniegts plānotajā starpposma analīzē, kas veikta, novērojot 80% no mērķa dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) notikumiem, izmantojot norobežotu audzēju atbildes reakcijas vērtēšanas kritērijus (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v1.1), pamatojoties uz pētnieka novērtējumu visā populācijā (visiem randomizētajiem pacientiem), un apstiprinot ar maskētu neatkarīgu centrālu radioloģisku novērtējumu. Efektivitātes rezultāti pilnā analīzes kopā pierādīja statistiski nozīmīgu PFS uzlabošanos pacientiem, kuri saņēma Kisqali un letrozolu, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma placebo un letrozolu (riska attiecība 0,556, 95% TI: 0,429; 0,720, vienpusējā stratificētā log-rank testa p- vērtība 0,00000329) ar klīniski nozīmīgu ārstēšanas efektu. Vispārējais veselības stāvoklis/dzīves kvalitātes dati neuzrādīja nozīmīgu atšķirību starp Kisqali un letrozola grupu un placebo un letrozola grupu.
16

Pilnīgāks efektivitātes datu atjauninājums (līdz 2017. gada 02. janvārim) sniegts 7. un 8. tabulā.

PFS mediāna bija 25,3 mēneši (95% TI: 23,0; 30,3) ar ribociklibu un letrozolu ārstētiem pacientiem un 16,0 mēneši (95% TI: 13,4; 18,2) pacientiem, kuri saņēma placebo un letrozolu. Tika noteikts, ka slimība bez progresēšanas 24 mēnešus bija 54,7% pacientu, kuri saņēma ribociklibu un letrozolu, salīdzinot ar 35,9% placebo un letrozola grupā.

Nebija statistiski nozīmīgas atšķirības kopējā dzīvildzē (OS) starp Kisqali un letrozola grupu un placebo un letrozola grupu (HR 0,746 [95% TI 0,517; 1,078]). OS dati joprojām nav pilnīgi.

7. tabula MONALEESA-2 - Efektivitātes rezultāti (PFS), pamatojoties uz pētnieka radioloģisku novērtējumu (līdz 2017. gada 02. janvārim)

Atjaunināta analīze (līdz 2017. gada 02. janvārim)

Kisqali un letrozols

Placebo un letrozols

N=334

N=334

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

PFS mediāna [mēneši] (95% TI) 25,3 (23,0-30,3)

16,0 (13,4-18,2)

Riska attiecība (95% TI)

0,568 (0,457-0,704)

p-vērtībaa

9,63×10-8

TI=ticamības intervāls; N=pacientu skaits;

ap-vērtība iegūta vienpusējā stratificētā log-rank testā.

1. attēls MONALEESA-2 - Kaplāna-Meiera PFS līkne, pamatojoties uz pētnieka novērtējumu (līdz 2017. gada 02. janvārim)

100

80

Varbūtība bez notikuma (%)

60

Cenzēšanas laiks

Ribociklibs (N=334)

Placebo (N=334)

40
Notikumu skaits- Ribociklibs: 140, Placebo: 205 Riska attiecība = 0,568; 95% TI [0,457; 0,704] 20 Kaplāna-Meiera mediāna - Ribociklibs: 25,3 mēneši; Placebo: 16,0 mēneši Log rank p-vērtība = 9,63*10^(-8)

0

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

28

30

32

34

Laiks (Mēneši)

Riskam pakļauto pacientu skaits

Laiks

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

28

30

32

34

Ribociklibs 334 294

277 257 240 227 207

196 188 176

164 132

97

46

17

11

1

0

Placebo 334 279

265 239 219 196 179

156 138

124 110

93

63

34

10

7

2

0

17

Virkni PFS analīzes veica iepriekš norādītām apakšgrupām, pamatojoties uz prognostiskajiem faktoriem un sākotnējo raksturojumu, lai izmeklētu ārstēšanas efekta iekšējo pastāvīgumu. Slimības progresēšanas riska vai nāves samazināšanās par labu Kisqali un letrozola grupai tika novērota visās individuālo pacientu apakšgrupās pēc vecuma, rases, iepriekšējas adjuvantas vai ne-adjuvantas ķīmijterapijas vai hormonālās terapijas, aknu un/vai plaušu iesaistīšanās un metastātiskas slimības tikai kaulos. Tas bija acīmredzams pacientiem ar metastāzēm aknās un/vai plaušās (HR 0,561 [95% TI: 0,424; 0,743], mediānā dzīvildze bez slimības progresēšanas [mPFS] 24,8 mēneši Kisqali un letrozola grupā, salīdzinot ar 13,4 mēnešiem grupā, kura lietoja letrozolu vienu pašu) vai bez metastāzēm aknās un/vai plaušās (HR 0,597 [95% TI: 0,426; 0,837], mPFS 27,6 mēneši, salīdzinot ar 18,2 mēnešiem).
Atjaunināti kopējās atbildes reakcijas un klīniskā ieguvuma biežuma rezultāti ir attēloti 8. tabulā.
8. tabula MONALEESA-2 - Efektivitātes rezultāti (ORR, CBR), pamatojoties uz pētnieka novērtējumu (līdz 2017. gada 02. janvārim)

Analīze

Kisqali + letrozols

Placebo + letrozols p-vērtībac

(%, 95% TI)

(%, 95% TI)

Pilna analizējamā kopa N=334

N=334

Kopējais atbildes

42,5 (37,2; 47,8)

28,7 (23,9; 33,6)

9,18 × 10-5

reakcijas biežumsa

Klīniskā ieguvuma

79,9 (75,6; 84,2)

73,1 (68,3; 77,8)

0,018

biežumsb

Pacienti ar izmērāmu N=257

N=245

slimību

Kopējais atbildes

54,5 (48,4; 60,6)

38,8 (32,7; 44,9)

2,54 × 10-4

reakcijas biežumsa

Klīniskā ieguvuma

80,2 (75,3; 85,0)

71,8 (66,2; 77,5)

0,018

biežumsb

a ORR (Overall response rate): Kopējais atbildes reakcijas biežums = pacientu īpatsvars ar pilnīgu

atbildes reakciju + daļēju atbildes reakciju

b CBR (Clinical benefit rate): Klīniskā ieguvuma biežums = pacientu īpatsvars ar pilnīgu atbildes

reakciju + daļēju atbildes reakciju (+ stabilu slimību vai nepilnīgu atbildes reakciju/Neprogresējošu

slimību ≥ 24 nedēļas)

c p-vērtības ir iegūtas no vienpusējā Cochran-Mantel-Haenszel hī kvadrāta testa

Pētījums CLEE011E2301 (MONALEESA-7) Kisqali vērtēja randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā, daudzcentru, III fāzes klīniskā pētījumā sievietēm pre- un perimenopauzes periodā ar hormonu receptoru pozitīvu, cilvēka epidermālā augšanas faktora receptora (HER2) negatīvu progresējošu krūts vēzi ārstēšanā, lietojot to kombinācijā ar nesteroīdu aromatāzes inhibitoru (NSAI) vai tamoksifēnu un goserelīnu salīdzinājumā ar placebo, lietojot to kombinācijā ar NSAI vai tamoksifēnu un goserelīnu. MONALEESA-7 pētījumā iesaistītās pacientes iepriekš nebija saņēmušas endokrīnu terapiju progresējoša krūts vēža ārstēšanai.

Kopumā randomizēja 672 pacientes attiecībā 1:1, lai saņemtu Kisqali 600 mg un NSAI/tamoksifēnu un goserelīnu (n=335) vai arī placebo un NSAI/tamoksifēnu un goserelīnu (n=337), tās stratificējot pēc šāda principa: metastāzes aknās un/vai plaušās (Jā [n=344 (51,2%)] pret Nē [n=328 (48,8%)]), iepriekšēja ķīmijterapija progresējošas slimības ārstēšanai (Jā [n=120 (17,9%)] pret Nē [n=552 (82,1%)]) un endokrīnas kombinācijas partneris (NSAI un goserelīns) [n=493 (73,4%)] pret tamoksifēnu un goserelīnu [n=179 (26,6%)]). Pētījuma grupas bija demogrāfisko un sākotnējo raksturlielumu ziņā līdzsvarotas un salīdzināmas. Kisqali lietoja iekšķīgi ar devu 600 mg dienā 21 secīgu dienu, kam sekoja 7 dienas bez ārstēšanas, kombinācijā ar NSAI (letrozols 2,5 mg vai anastrozols 1 mg) vai tamoksifēnu (20 mg) iekšķīgi vienu reizi dienā 28 dienas un goserlīnu (3,6 mg) subkutāni katru dienu 28 dienas, līdz tika novērota slimības progresēšana vai nepieņemama toksicitāte. Pacientēm pētījuma laikā vai pēc slimības progresēšanas neļāva pāriet no placebo uz Kisqali. Netika ļauta arī endokrīnās kombinācijas partneru maiņa.

18

Šajā pētījumā iesaistīto pacienšu vecuma mediāna bija 44 gadi (robežās no 25 līdz 58 gadiem), un 27% pacienšu bija jaunākas par 40 gadiem. Lielākā daļa iekļauto pacienšu piederēja eiropeīdu rasei (57,7%), aziātu (29,5%) vai melnajai (2,8%) rasei, un gandrīz visām pacientēm (99,0%) sākotnējais ECOG funkcionālais stāvoklis bija 0 vai 1. Pirms iekļaušanās pētījumā 14% no 672 pacientēm bija saņēmušas ķīmijterapiju metastātiskai slimībai, 32,6% ķīmijterapiju bija saņēmušas kā adjuvantu un 18% kā neadjuvantu; 39,6% bija saņēmušas endokrīnu terapiju kā adjuvantu un 0,7% kā neadjuvantu. E2301 pētījumā 40,2% pacienšu bija de novo metastātiska slimība, 23,7% bija tikai kaulu slimība un 56,7% bija iekšējo orgānu slimības.

Primārais mērķa kritērijs pētījumā tika sasniegts primārajā analīzē, ko veica pēc 318 dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) notikumiem atbilstoši pētnieka sniegtajam vērtējumam, izmantojot norobežotu audzēju atbildes reakcijas vērtēšanas kritērijus (RECIST v.1.1) pilnā analīzes kopā (visas randomizētās pacientes). Primāros efektivitātes rezultātus pamatoja PFS rezultāti, kas balstīti neatkarīgā, maskētā, centrālā radioloģiskā vērtējumā. Novērojuma ilguma mediāna primārās PFS analīzes laikā bija 19,2 mēneši.

Kopumā pētījuma populācijā novērotie efektivitātes rezultāti demonstrēja statistiski nozīmīgu PFS uzlabošanos pacientēm, kuras saņēma Kisqali un NSAI/tamoksifēnu un goserelīnu, salīdzinājumā ar pacientēm, kuras saņēma placebo un NSAI/tamoksifēnu un goserelīnu (riska attiecība 0,553, 95% TI: 0,441; 0,694, vienpusējā stratificētā log-rank testa p-vērtība 9,83x10-8) ar klīniski nozīmīgu ārstēšanas efektu. PFS mediāna bija 23,8 mēneši (95% TI: 19,2; NV) pacientēm, kuras lietoja Kisqali un NSAI/tamoksifēnu un goserelīnu, un 13,0 mēneši (95% TI: 11,0; NV) pacientēm, kuras saņēma placebo un NSAI/tamoksifēnu un goserelīnu.

PFS izkliede ir apkopota Kaplāna-Meiera PFS līknē 2. attēlā.

2.attēls

MONALEESA-7 – Kaplān Meiera PFS līkne kopējā populācijā, pamatojoties uz pētnieka novērtējumu

Varbūtība bez notikuma (%)

Cenzēšanas laiks Ribociklibs (N=335) Placebo (N=337) Notikumu skaits Ribociklibs: 131, Placebo: 187 Riska attiecība= 0,553 95% TI [0,44;, 0,694] Kaplāna-Meiera mediāna Ribociklibs: 23,8 mēneši Placebo: 1,.0 mēneši Log rank p-vērtība = 9,83*10^(-8)
Riskam pakļauto pacientu skaits
Laiks (mēneši) Ribociklibs Placebo

Laiks (Mēneši)

PFS rezultāti, kas balstījās uz neatkarīgu, maskētu, centrālu radioloģisko novērtējumu aptuveni 40% randomizēto pacienšu apakškopai, bija primāros efektivitātes rezultātus atbalstoši, ņemot vērā pētnieka novērtējumu (riska attiecība 0,427; 95% TI: 0,288; 0,633).
Primārās PFS analīzes laikā vispārējās dzīvildzes dati vēl nebija pilnīgi, ietverot 89 (13%) nāves (HR 0,916 [95% TI: 0,601; 1,396]).

19

Kopējais atbildes reakcijas biežums (ORR) atbilstoši pētnieka veiktajam novērtējumam saskaņā ar RECIST v1.1 bija lielāks Kisqali grupā (40,9%; 95% TI: 35,6; 46,2) salīdzinājumā ar placebo grupu (29,7%; 95% TI: 24,8; 34,6, p=0,00098). Novērotais klīniskā ieguvuma biežums (CBR) bija lielāks Kisqali grupā (79,1%; 95% TI: 74,8; 83,5) salīdzinājumā ar placebo grupu (69,7%; 95% TI: 64,8; 74,6, p=0,002).

Iepriekš definētā apakšgrupas analīzē, aptverot 495 pacientes, kuras bija saņēmušas Kisqali vai placebo kombinācijā ar NSAI un goserelīnu, PFS mediāna bija 27,5 mēneši (95% TI: 19,1; NV) Kisqali un NSAI apakšgrupā un 13,8 mēneši (95% TI: 12,6; 17,4) placebo un NSAI apakšgrupā [HR: 0,569; 95% TI: 0,436; 0,743]. Efektivitātes rezultāti ir apkopoti 9. tabulā, un PFS raksturojošās Kaplāna-Meiera līknes redzamas 3. attēlā.

9. tabula MONALEESA-7 – Efektivitātes rezultāti (PFS) pacientiem, kuri saņēma NSAI

Kisqali un NSAI un goserelīns N=248

Placebo un NSAI un goserelīns N=247

Dzīvildze bez slimības progresēšanasa

PFS mediāna [mēneši] (95% TI)

27,5 (19,1 ; NE)

13,8 (12,6 – 17,4)

Riska attiecība (95% TI)

0,569 (0,436; 0,743)

TI=ticamības intervāls; N=pacientu skaits; NE = Nav nosakāms.

a – PFS, pamatojoties uz pētnieka radioloģisko novērtējumu

3. attēls MONALEESA-7 – Kaplāna-Meiera PFS līkne, pamatojoties pētnieka novērtējumu pacientiem, kuri saņēma NSAI

Varbūtība bez notikuma (%)

Cenzēšanas laiks Ribociklibs (N=248) Placebo (N=247)
Notikumu skaits
Ribociklibs: 92, Placebo: 132 Riska attiecība = 0,569 95% TI [0,436; 0,743]
Kaplāna-Meiera mediāna
Ribociklibs: 27,5 mēneši Placebo: 13,8 mēneši
Riskam pakļauto pacientu skaits
Laiks (mēneši) Ribociklibs Placebo

Laiks (Mēneši)

20

Pētnieka novērtējuma kopējā atbildes reakcijas biežuma (ORR – overll response rate) un klīniskā ieguvuma biežuma (CBR – clinical benefit rate) efektivitātes rezultāti, pamatojoties uz RECIST v1.1 atspoguļoti 10. tabulā.

10. tabula MONALEESA-7 – Efektivitātes rezultāti (ORR, CBR), pamatojoties uz pētnieka novērtējumu pacientiem, kuri saņēma NSAI

Analīze

Kisqali un NSAI un

Placebo un NSAI un

goserelīns

goserelīns

(%, 95% TI)

(%, 95% TI)

Pilna analīzes kopa

N=248

N=247

Kopējais atbildes reakcijas biežums (ORR)a

39,1 (33,0; 45,2)

29,1 (23,5; 34,8)

Klīniskā ieguvuma biežums

80,2 (75,3; 85,2)

67,2 (61,4; 73,1)

(CBR)b

Pacienti ar izmērāmu slimību

N=192

N=199

Kopējais atbildes reakcijas

50,5 (43,4; 57,6)

36,2 (29,5; 42,9)

rādītājs a

Klīniskā labuma rādītājs b

81,8 (76,3; 87,2)

63,8 (57,1; 70,5)

aORR: procentuālā pacientu daļa ar pilnīgu atbildes reakciju+daļēju atbildes reakciju

bCBR: procentuālā pacientu daļa ar pilnīgu atbildes reakciju+daļēju atbildes reakciju + (stabila slimība

vai nepilnīga tabildes reakcija/ neprogresējoša slimība ≥24 nedēļas)

Rezultāti Kisqali plus NSAI apakšgrupā bija konsekventi visās apakšgrupās neatkarīgi no vecuma, rases, adjuvantas/neadjuvantas ķīmijterapijas vai hormonterapiju vēstures, aknu un/vai plaušu iesaistes un tikai kaulu metastātisku slimību.

Pētījums CLEE011F2301 (MONALEESA-3) Kisqali kombinācijā ar fulvestrantu salīdzinājumā ar fulvestrantu vienu pašu tika izvērtēts randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā, daudzcentru, III fāzes klīniskā pētījumā, ārstējot vīriešus un sievietes postmenopauzes periodā ar hormonu receptoru pozitīvu, HER2 negatīvu, progresējošu krūts vēzi, kuri iepriekš nebija saņēmušas nekādu vai tikai vienu endokrīnās terapijas kursu.

Kopumā randomizēja 726 pacientes attiecībā 2:1, lai saņemtu vai nu Kisqali 600 mg un fulvestrantu (n=484) vai placebo un fulvestrantu (n=242), stratificējot pēc aknu un/vai plaušu metastāžu esamības (Jā [n=351 (48,3%)] pret Nē [n=375 (51,7%)]) un iepriekšējas endokrīnas terapijas (A [n=354 (48,8%)] pret B [n=372 (51,2%)]). Pētījuma grupas bija demogrāfisko un sākotnējo raksturlielumu ziņā līdzsvarotas un salīdzināmas. Kisqali 600 mg vai placebo tika lietots iekšķīgi katru dienu, 21 secīgas dienas, kam sekoja 7 dienas bez ārstēšanas, kombinācijā ar fulvestrantu 500 mg intramuskulāri vienu reizi dienā, 1. cikla 1. un 15. dienā un katra sekojošā 28 dienu cikla 1. dienā. Pacientiem pētījuma laikā vai pēc slimības progresēšanas nebija atļauts pāriet no placebo grupas uz Kisqali grupu.

Šajā pētījumā iekļauto pacientu vecuma mediāna bija 63 gadi (robežās no 31 līdz 89 gadiem). 46,7% pacientu bija vismaz 65 gadus veci, ieskaitot 13,8% pacientus vismaz 75 gadu vecumā. Iekļautie pacienti piederēja eiropeīdu (85,3%), aziātu (8,7%) vai melnajai (0,7%) rasei, un gandrīz visiem pacientiem (99,7%) ECOG funkcionālais stāvoklis bija 0 vai 1. Šajā pētījumā tika iekļauti pirmās un otrās rindas terapijas pacienti (no kuriem 19,1% bija de novo metastātiska slimība). Pirms iekļaušanas pētījumā 42,7% pacientu bija saņēmuši ķīmijterapiju kā adjuvantu un 13,1% kā neadjuvantu, savukārt 58,5% bija saņēmuši endokrīnu terapiju kā adjuvantu un 1,4% kā neadjuvantu, un 21% bija iepriekš saņēmuši endokrīnu terapiju progresējoša krūts vēža ārstēšanai. Pētījumā F2301 21,2% pacientu bija tikai kaulu slimība un 60,5% bija iekšējo orgānu slimība.

21

Primārais mērķa kritērijs pētījumā tika sasniegts primārajā analīzē, ko veica pēc 361 dzīvildzes bez progresijas (PFS) notikuma atbilstoši pētnieka sniegtajam vērtējumam un izmantojot norobežotu audzēju atbildes reakcijas vērtēšanas kritērijus (RECIST v.1.1) pilnā analīzes kopā (visi randomizētie pacienti). Primāros efektivitātes rezultātus pamatoja PFS rezultāti, kas balstīti neatkarīgā, maskētā, centrālā radioloģiskā vērtējumā. Novērojuma ilguma mediāna primārās PFS analīzes laikā bija 20,4 mēneši.

Primārie efektivitātes rezultāti pilnā analīzes kopā uzrādīja statistiski nozīmīgu PFS uzlabojumu pacientiem, kuri saņēma Kisqali un fulvestrantu, salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēmi placebo un fulvestrantu (riska attiecība 0,593, 95% TI: 0,480; 0,732, vienpusēja stratificēta log-rank testa p-vērtība 4,1x10-7), ar aprēķinātu 41% progresēšanas vai nāves relatīvā riska samazinājumu par labu Kisqali un fulvestranta grupai.

PFS mediāna bija 20,5 mēneši (95% TI: 18,5; 23,5) ar Kisqali un fulvestrantu ārstētajiem pacientiem un 12,8 mēneši (95% TI: 10,9; 16,3) placebo un fulvestrantu saņēmušajiem pacientiem.

PFS izkliede apkopota 11. tabulā un Kaplāna-Meiera PFS līknē 4. attēlā.

11. tabula MONALEESA-3 - Efektivitātes rezultāti (PFS), pamatojoties uz pētnieka radioloģisko novērtējumu

Kisqali un fulvestrants

Placebo un fulvestrants

N=484

N=242

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

PFS mediāna [mēneši] (95% TI) 20,5 (18,5 – 23,5)

12,8 (10,9 – 16,3)

Riska attiecība (95% TI)

0,593 (0,480 līdz 0,732)

p-vērtībaa

0,0000410

TI=ticamības intervāls; N=pacientu skaits; NE = Nav nosakāms.

a p-vērtība iegūta vienpusēji startificētā log-rank testā.

4. attēls MONALEESA-3 – Kaplāna-Meiera PFS līkne, pamatojoties uz pētnieka novērtējumu

Cenzēšanas laiks Ribociklibs+Fulvestrants (N=484) Placebo+Fulvestrants (N=242)

Varbūtība bez notikuma (%)

Notikumu skaits
Ribociklibs+Fulvestrants: 210, Placebo+Fulvestrants: 151 Riska attiecība = 0,593 95%TCI [0,480; 0,732]
Kaplāna-Meiera mediāna
Ribociklibs: 20,5 mēneši Placebo: 12,8 mēneši
Log rank p-vērtība = 4,10*10^(-7)

Riskam pakļauto pacientu skaits
Laiks (meneši) Ribociklibs+ Fulvestrants
Placebo+Fulvestrants

Laiks (Mēneši)

22

PFS rezultāti, ko ieguva, veicot neatkarīgu, maskētu, centrālu radioloģisko novērtējumu aptuveni 40% randomizēto pacientu apakškopai, atbilda primārās efektivitātes rezultātiem, kas bija pamatoti uz pētnieka novērtējumu (riska attiecība 0,492; 95% TI: 0,345; 0,703).
Primārās PFS analīzes laikā vispārējās dzīvildzes dati vēl nebija pilnīgi, ietverot 120 (16,5%) nāves (HR 0,670 [95% TI: 0,465; 0,964]).
Efektivitātes rezultāti kopējās atbildes reakcijas biežuma (ORR) un klīniskā ieguvuma biežuma (CBR) ziņā atbilstoši pētnieka sniegtajam vērtējumam, pamatojoties uz RECIST v.1.1, sniegti 12. tabulā.

12. tabula MONALEESA-3 – Efektivitātes rezultāti (ORR, CBR), pamatojoties uz pētnieka novērtējumu

Analīze

Kisqali un

Placebo un fulvestrants

fulvestrants

(%, 95% TI)

(%, 95% TI)

Pilna analīzes kopa

N=484

N=242

Kopējais atbildes reakcijas

32,4 (28,3; 36,6) 21,5 (16,3; 26,7)

biežums (ORR)a

Klīniskā ieguvuma biežums

70,2 (66,2; 74,3) 62,8 (56,7; 68,9)

(CBR)b

Pacienti ar izmērāmu slimību N=379

N=181

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs a

40,9 (35,9; 45,8) 28,7 (22,1; 35,3)

Klīniskā labuma rādītājs b

69,4 (64,8; 74,0). 59,7 (52,5; 66,8)

aORR: procentuālā pacientu daļa ar pilnīgu atbildes reakciju+daļēju atbildes reakciju bCBR: procentuālā pacientu daļa ar pilnīgu atbildes reakciju+daļēju atbildes reakciju + (stabila

slimība vai nepilnīga tabildes reakcija/ neprogresējoša slimība ≥24 nedēļas)

Tādu pacientu apakšgrupā, kuru metastātiskā/progresējošā slimība nebija ārstēta, riska attiecība bija 0,577 (95% TI: 0,415; 0,802), Kisqali grupā PFS mediānu nesasniedzot un placebo grupā to sasniedzot 18,3 mēnešos (95% TI: 14,8; 23,1).

Tādu pacientu apakšgrupā, kuri bija saņēmuši ne vairāk par vienu metastātiskās / progresējošās slimības ārstēšanas kursu, riska attiecība bija 0,565 (95% TI: 0,428; 0,744) ar PFS mediānu 14,6 mēnešiem (95% TI: 12,5; 18,5) un 9,1 mēnesis (95% TI: 6,1; 11,1) attiecīgi Kisqali un placebo grupā. Šajā apakšgrupā pacientiem, kuri saņēmuši otrās izvēles terapiju un iepriekš saņēmuši endokrīno terapiju progresējoša krūts vēža ārstēšanai, riska attiecība bija 0,539 (95% TI: 0,333; 0,873), ar PFS mediānu 18,8 mēneši (95% TI: 12,5; NE) un 11,4 mēneši (95% TI: 3,7; 16,3) attiecīgi Kisqali un placebo grupās.

Iepriekš noteiktas tādu pacientu apakšgrupas analīzē, kuri tika ārstēti ar Kisqali un fulvestrantu, iegūtās riska attiecības vērtības uzrādīja konsekventu ieguvumu vairākās apakšgrupās, ieskaitot iedalījumu pēc vecuma, iepriekšējas ārstēšanas (agrīnas vai progresējošas), iepriekšējas adjuvantas/neoadjuvantas ķīmijterapijas vai hormonterapijas, aknu un/vai plaušu iesaistes un tikai kaulos esošu metastāžu pazīmēm.

Gados vecāki pacienti No visiem pacientiem, kuri saņēma Kisqali pētījumos MONALEESA-2 unMONALEESA-3, procentuāli lielākā daļa bija ≥65 gadus un ≥75 gadus veci (skatīt 5.1. apakšpunktu). Netika novērotas nekādas vispārējas atšķirības Kisqali drošuma vai efektivitātes ziņā starp šiem pacientiem un gados jaunākiem pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

23

Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Kisqali visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar krūts vēzi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Ribocikliba farmakokinētiku pētīja pacientiem ar progresējošu vēzi pēc iekšķīgi lietotas dienas devas 50 mg līdz 1200 mg. Veseli cilvēki saņēma vienu devu iekšķīgi diapazonā no 400 mg līdz 600 mg vai atkārtotas dienas devas (8 dienas) 400 mg.
Uzsūkšanās
Ribocikliba absolūtā biopieejamība nav zināma.
Laiks līdz Cmax (Tmax) sasniegšanas pēc ribocikliba iekšķīgas lietošanas bija no 1 līdz 4 stundām. Ribociklibs uzrādīja nedaudz vairāk par proporcionālu iedarbības pieaugumu (Cmax un AUC) visā pārbaudītajā devu diapazonā (50-1200 mg). Pēc atkārtotas devas lietošanas vienu reizi dienā, līdzsvara koncentrācija parasti tika sasniegta pēc 8 dienām un ribociklibs uzkrājās ar ģeometrisko vidējo uzkrāšanās attiecību 2,51 (diapazons: 0,97-6,40).
Pārtikas ietekme Salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā, iekšķīga vienas 600 mg devas ribocikliba apvalkotās tabletes lietošana ar augsta tauku satura, augstu kaloriju maltīti neietekmēja ribocikliba uzsūkšanās ātrumu un apjomu.
Izkliede
Ribocikliba saistīšanās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām in vitro bija aptuveni 70% un nebija atkarīga no koncentrācijas (10 līdz 10 000 ng/ml). Ribociklibs tika vienlīdzīgi izkliedēts starp sarkanajām asins šūnām un plazmu ar vidējo in vivo asins-pret-plazmas attiecību 1,04. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā (Vss/F) bija 1 090 l.
Biotransformācija
In vitro un in vivo pētījumi norādīja, ka ribociklibs cilvēkiem, galvenokārt, izdalās metabolizējoties aknās, galvenokārt ar CYP3A4. Pēc iekšķīgas ribocikliba vienreizējas 600 mg [14C] devas cilvēkiem, galvenie ribocikliba vielmaiņas ceļi bija oksidācijas reakcijas (dealkilācija, C un/vai N-okisgenācija, oksidēšanās (-2H)) un to kombinācijas. Ribocikliba I fāzes metabolītu II fāzes konjugāti ietvēra Nacetilēšanu, sulfēšanu, cisteīna konjugāciju, glikozilāciju un glikuronidāciju. Ribociklibs bija galvenais cirkulējošais zāļu atvasinājums plazmā. Galvenie cirkulējošie metabolīti ir metabolīts M13 (CCI284, N-hidroksilācija), M4 (LEQ803, N-demetilēšana) un M1 (sekundārais glikuronīds). Ribocikliba klīniskā aktivitāte (farmakoloģiskā un drošība) bija saistīta galvenokārt ar pamatzālēm, cirkulējošo metabolītu ieguldījums ir nenozīmīgs.
Ribociklibs plaši metabolizējas, neizmainītas zāles izkārnījumos un urīnā veidojot attiecīgi 17,3% un 12,1% no devas. Metabolīts LEQ803 bija nozīmīgs metabolīts izdalījumos, un izkārnījumos un urīnā veidoja aptuveni 13,9% un 3,74% no ievadītās devas. Daudzi citi metabolīti nelielos daudzumos tika konstatēti gan izkārnījumos, gan urīnā (≤ 2,78% no ievadītās devas).
24

Eliminācija
Līdzsvara koncentrācijā, lietojot 600 mg pacientiem ar progresējošu vēzi, vidējais ģeometriskais plazmas efektīvais pusperiods (pamatojoties uz uzkrāšanās attiecību) bija 32,0 stundas (63% CV) un ģeometriskais vidējais šķietamais perorālais klīrenss (CL/F) bija 25,5 l/h (66% CV). Ģeometriskais vidējais ribocikliba šķietamais plazmas terminālais periods (T1/2) svārstījās no 29,7 līdz 54,7 stundām, un ribocikliba vidējais ģeometriskais CL/F svārstījās no 39,9 līdz 77,5 l/h, lietojot 600 mg dažādos pētījumos veseliem cilvēkiem.
Ribociklibs un tā metabolīti tiek izvadīti galvenokārt ar izkārnījumiem, un nelielā daudzumā caur nierēm. 6 veseliem vīriešiem pēc vienas iekšķīgas [14C] ribocikliba devas 91,7% no kopējās ievadītās radioaktīvās devas izdalījās 22 dienu laikā; izkārnījumi bija galvenais izvadīšanas ceļš (69,1%), un 22,6% devas izdalījās urīnā.
Linearitāte/nelinearitāte
Ribociklibs uzrādīja nedaudz vairāk par proporcionālu iedarbības pieaugumu (Cmax un AUC) visā devu diapazonā no 50 mg līdz 1200 mg pēc vienreizējas devas un atkārtotām devām. Šo analīzi ierobežo mazo paraugu apjoms lielākajā daļā kohortu, un lielākā daļa datu iegūti no 600 mg devas kohortas.
Īpašas populācijas
Nieru darbības traucējumi Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, kurā bija iekļauti 77 pacienti ar normālu nieru darbību (eGFĀ ≥ 90 ml/min/1,73 m2), 76 pacienti ar viegliem nieru darbības traucējumiem (eGFĀ 60 līdz < 90 ml/min/1,73 m2) un 35 pacienti ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (eGFĀ 30 līdz < 60 ml/min/1,73 m2), viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nebija ietekmes uz ribocikliba iedarbību (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ribocikliba farmakokinētika pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav pētīta.
Aknu darbības traucējumi Balstoties uz farmakokinētikas pētījumu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, viegli aknu darbības traucējumi neietekmēja ribocikliba iedarbību (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ribocikliba vidējā iedarbība pacientiem ar vidēji smagiem (ģeometrisko vidējo attiecību [GMR]: 1,50 Cmax; 1,32 AUCinf) un smagiem (GMR: 1,34 Cmax; 1,29 AUCinf) aknu darbības traucējumiem palielinājās mazāk nekā 2 reizes. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, kurā bija iekļauti 160 krūts vēža pacienti ar normālu aknu darbību un 47 pacienti ar viegliem aknu darbības traucējumiem, viegli aknu darbības traucējumi neietekmēja ribocikliba iedarbību, vēl vairāk atbalstot secinājumus no īpaša aknu darbības traucējumiem veltītā pētījuma (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Vecuma, svara, dzimuma un rases ietekme Populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka vecumam, ķermeņa masai vai dzimumam nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz ribocikliba sistēmisko iedarbību, lai būtu nepieciešama devas pielāgošana. Dati par farmakokinētikas atšķirībām atkarībā no rases ir pārāk ierobežoti, lai izdarītu secinājumus.
Mijiedarbības dati in vitro
Ribocikliba iedarbība uz citohroma P450 enzīmiem In vitro ribociklibs klīniski nozīmīgā koncentrācijā ir atgriezenisks CYP1A2, CYP2E1 un CYP3A4/5 un laika atkarīgs CYP3A4/5 inhibitors. In vitro novērtējumi norādīja, ka Kisqali klīniski nozīmīgā koncentrācijā nepiemīt potenciāls inhibēt CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 un CYP2D6 aktivitāti. Klīniski nozīmīgā koncentrācijā ribociklibam nav potenciāla laika atkarīgai CYP1A2, CYP2C9 un CYP2D6 inhibēšanai vai CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 un CYP3A4 inducēšanai.
25

In vitro dati norāda, ka Kisqali nepiemīt potenciāls inducēt UGT enzīmus vai CYP enzīmus CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 caur PXR. Tāpēc ir maz ticams, ka Kisqali ietekmētu šo enzīmu substrātus. In vitro dati nav pietiekami, lai izslēgtu ribocikliba potenciālu inducēt CYP2B6 caur CAR.
Transportieru iedarbība uz ribociklibu Ribociklibs ir P-gp substrāts in vitro, bet pamatojoties uz masas bilances datiem, ir maz ticams, ka P-gp vai BCRP ietekmētu ribocikliba iedarbību, lietojot iekšķīgi terapeitiskā devā. Ribociklibs nav aknu uzsūkšanās transportsistēmu OATP1B1, OATP1B3 vai OCT-1 substrāts in vitro.
Ribocikliba iedarbība uz transportieriem In vitro pētījumi liecināja, ka ribociklibam piemīt potenciāls inhibēt zāļu transportieru P-gp, BCRP, OATP1B1/B3, OCT1, OCT2, MATE1 un BSEP aktivitāti. In vitro ribociklibs klīniski nozīmīgā koncentrācijā neinhibē OAT1, OAT3 vai MRP2.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Drošuma farmakolģija
In vivo kardiālā drošuma pētījumi suņiem uzrādīja ar devu un koncentrāciju saistītu QTc intervāla pagarināšanos iedarbības līmenī, kas būtu jāsasniedz pacientiem pēc ieteicamās devas 600 mg. Paaugstinātas iedarbības līmenī (apmēram 5 reizes lielāks par paredzamo klīnisko Cmax) ir arī potenciāls ierosināt priekšlaicīgu kambaru kontrakciju (PKK) incidenci.
Atkārtotu devu toksicitāte
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos (ārstēšanas grafiks: 3 nedēļas ar zālēm/1 nedēļa bez zālēm) līdz 27 nedēļām žurkām un līdz 39 nedēļām suņiem atklāja hepatobiliāro sistēmu (proliferatīvas izmaiņas, holestāze, smilšveida akmentiņi žultspūslī un sabiezināta žults) kā ribocikliba toksicitātes primāro mērķa orgānu. Mērķa orgāni, kas saistīti ar ribocikliba farmakoloģisko iedarbību atkārtotu devu pētījumos, ietver kaulu smadzenes (hipocelularitāte), limfātisko sistēmu (limfoīdu samazināšanās), zarnu gļotādu (atrofija), ādu (atrofija), kaulus (samazināta kaulu veidošanās), nieres (tubulāro epitēlija šūnu vienlaicīga deģenerācija un reģenerācija) un sēkliniekus (atrofija). Papildus sēkliniekos novērotajām atrofiskajām izmaiņām, kam bija tendence uz atgriezeniskumu, visas pārējās izmaiņas bija pilnībā atgriezeniskas pēc 4 nedēļu perioda bez terapijas. Ribocikliba iedarbība dzīvniekiem toksicitātes pētījumos kopumā bija mazāka vai vienāda ar novēroto pacientiem, kuri saņem vairākas 600 mg/dienā devas (pamatojoties uz AUC).
Reproduktīvā toksicitāte/Fertilitāte
Ribociklibs uzrādīja fetotoksicitāti un teratogenitāti lietojot devas, kas neuzrādīja toksicitāti žurku un trušu mātītēm. Pēc iedarbības prenatālā periodā žurkām biežāk novēroja abortus postimplantācijas posmā un augļa svara samazināšanos, un ribociklibs bija teratogēns trušiem, izmantojot iedarbības, kas attiecīgi bija zemākas vai 1,5 reizes pārsniedza cilvēkiem paredzēto iedarbību, lietojot augstāko ieteicamo devu 600 mg/dienā atbilstoši AUC.
Žurkām tika atzīmēts samazināts augļa svars, kas kopā ar skeleta izmaiņām tika uzskatīti par pārejošiem un/vai saistītiem ar mazāku augļa svaru. Trušiem bija nelabvēlīga ietekme uz embriofetālo attīstību, ko apliecina palielināta augļa anomāliju (malformācijas un ārējo, iekšējo orgānu un skeleta varianti) un augļa augšana (mazāks augļa svars) incidence. Tika konstatētas samazinātas/mazas plaušu daivas un papildu asinsvads pie aortas loka, un diafragmas trūce, iztrūkstoša papilddaiva vai (daļēji) saaugušas plaušu daivas un samazināta/maza plaušu papilddaiva (30 un 60 mg/kg), papildus/rudimentāras trīspadsmitās ribas un nepareizas formas mēles kauls un samazināts falangu skaits plaukstas īkšķim. Nebija pierādījumu par embriofetālo mirstību.
26

Fertilitātes pētījumā ar žurku mātītēm ribociklibs nevienā devā līdz 300 mg/kg/dienā (kas varētu būt mazāka vai vienāda iedarbība ar klīnisko iedarbību pacientiem, lietojot augstāko ieteicamo devu 600 mg/dienā atbilstoši AUC) reproduktīvo funkciju, fertilitāti vai agrīno embrionālo attīstību neietekmēja.
Ribociklibs nav vērtēts fertilitātes pētījumos tēviņiem.Tomēr toksicitātes pētījumos ar žurkām un suņiem tika ziņots par atrofiskām izmaiņām sēkliniekos, izmantojot iedarbības, kas bija mazākas vai vienādas ar iedarbību cilvēkiem, lietojot augstāko ieteicamo dienas devu 600 mg/dienā atbilstoši AUC. Šī iedarbība var būt saistīta ar tiešu antiproliferatīvo iedarbību uz sēklinieku cilmes šūnām, izraisot sēklas kanāliņu atrofiju.
Ribociklibs un tā metabolīti ātri izdalījās žurku pienā. Ribocikliba iedarbība pienā bija augstāka nekā plazmā.
Genotoksicitāte
Genotoksicitātes pētījumi baktēriju in vitro sistēmās un zīdītāju in vitro un in vivo sistēmās ar un bez metaboliskas aktivācijas neatklāja nekādus pierādījumus par ribocikliba genotoksisko potenciālu.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols
Mikrokristāliskā celuloze Krospovidons (A tipa) Mazaizvietota hidroksipropilceluloze Magnija stearāts Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds
Apvalks
Melnais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Sojas lecitīns (E322) Polivinilspirts (daļēji hidrolizēts) Talks Titāna dioksīds (E171) Ksantāna sveķi
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
27

6.5. Iepakojuma veids un saturs PVH/PHTFE (polivinilhlorīda/polihlortrifluoretilēna) vai PA/Al/PVH (poliamīda/alumīnija/polivinilhlorīda) blisteri pa 14 vai 21 apvalkotai tabletei. Atsevišķi iepakojumi pa 21, 42 vai 63 apvalkotajām tabletēm un vairāku kastīšu iepakojumi pa 63 (3 iepakojumi pa 21), 126 (3 iepakojumi pa 42) vai 189 (3 iepakojumi pa 63) apvalkotajām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1221/001-012 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 2017. gada 22. augusts 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
28

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
29

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nuremberg Vācija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
30

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
31

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
32

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ATSEVIŠĶĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kisqali 200 mg apvalkotās tabletes Ribociclibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur ribocikliba sukcinātu, kas atbilst 200 mg ribocikliba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur sojas lecitīnu. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 21 apvalkotā tablete 42 apvalkotās tabletes 63 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Ievadiet nedēļas dienas, sākot ar 1. ārstēšanas dienu. Atzīmējiet apli pēc katras tabletes lietošanas. Lietojiet Kisqali devu vienu reizi dienā 3 nedēļas, kam seko 1 pārtraukuma nedēļa. Šajā nedēļā Kisqali nelieto. Diena Nedēļa
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
33

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1221/001 EU/1/17/1221/002 EU/1/17/1221/003 EU/1/17/1221/004 EU/1/17/1221/005 EU/1/17/1221/006

21 apvalkotā tablete (PHTFE/PVH blisteros) 21 apvalkotā tablete (PA/Al/PVH blisteros) 42 apvalkotās tabletes (PHTFE/PVH blisteros) 42 apvalkotās tabletes (PA/Al/PVH blisteros) 63 apvalkotās tabletes (PHTFE/PVH blisteros) 63 apvalkotās tabletes (PA/Al/PVH blisteros)

13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Kisqali 200 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
34

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM (AR BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kisqali 200 mg apvalkotās tabletes Ribociclibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur ribocikliba sukcinātu, kas atbilst 200 mg ribocikliba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur sojas lecitīnu. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete Vairāku kastīšu iepakojums: 63 (3 iepakojumi pa 21) apvalkotās tabletes Vairāku kastīšu iepakojums: 126 (3 iepakojumi pa 42) apvalkotās tabletes Vairāku kastīšu iepakojums: 189 (3 iepakojumi pa 63) apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
35

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1221/007 EU/1/17/1221/008 EU/1/17/1221/009 EU/1/17/1221/010 EU/1/17/1221/011 EU/1/17/1221/012

63 (3 x 21) apvalkotās tabletes (PHTFE/PVH blisteros) 63 (3 x 21) apvalkotās tabletes (PA/Al/PVH blisteros) 126 (3 x 42) apvalkotās tabletes (PHTFE/PVH blisteros) 126 (3 x 42) apvalkotās tabletes (PA/Al/PVH blisteros) 189 (3 x 63) apvalkotās tabletes (PHTFE/PVH blisteros) 189 (3 x 63) apvalkotās tabletes (PA/Al/PVH blisteros)

13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Kisqali 200 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

36

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA STARPIEPAKOJUMS (BEZ BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kisqali 200 mg apvalkotās tabletes Ribociclibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur ribocikliba sukcinātu, kas atbilst 200 mg ribocikliba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur sojas lecitīnu. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 21 apvalkotā tablete. Vairāku kastīšu iepakojuma daļa. Nepārdot atsevišķi. 42 apvalkotās tabletes. Vairāku kastīšu iepakojuma daļa. Nepārdot atsevišķi. 63 apvalkotās tabletes. Vairāku kastīšu iepakojuma daļa. Nepārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Ievadiet nedēļas dienas, sākot ar 1. ārstēšanas dienu. Atzīmējiet apli pēc katras tabletes lietošanas. Lietojiet Kisqali devu vienu reizi dienā 3 nedēļas, kam seko 1 pārtraukuma nedēļa. Šajā nedēļā Kisqali nelieto. Diena Nedēļa
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
37

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1221/007 EU/1/17/1221/008 EU/1/17/1221/009 EU/1/17/1221/010 EU/1/17/1221/011 EU/1/17/1221/012

63 (3 x 21) apvalkotās tabletes (PHTFE/PVH blisteros) 63 (3 x 21) apvalkotās tabletes (PA/Al/PVH blisteros) 126 (3 x 42) apvalkotās tabletes (PHTFE/PVH blisteros) 126 (3 x 42) apvalkotās tabletes (PA/Al/PVH blisteros) 189 (3 x 63) apvalkotās tabletes (PHTFE/PVH blisteros) 189 (3 x 63) apvalkotās tabletes (PA/Al/PVH blisteros)

13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Kisqali 200 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

38

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kisqali 200 mg apvalkotās tabletes Ribociclibum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Pirmdiena Otrdiena Trešdiena Ceturtdiena Piektdiena Sestdiena Svētdiena
39

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
40

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Kisqali 200 mg apvalkotās tabletes Ribociclibum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir Kisqali un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Kisqali lietošanas 3. Kā lietot Kisqali 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Kisqali 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Kisqali un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Kisqali Kisqali satur aktīvo vielu ribociklibu, kas pieder zāļu grupai, ko sauc par ciklīn-atkarīgās kināzes (CDK) inhibitoriem.
Kādam nolūkam Kisqali lieto Kisqali lieto sievietēm ar krūts vēža veidu, ko sauc par hormonu receptoru pozitīvu, cilvēka epidermālā augšanas faktora receptoru 2-negatīvu krūts vēzi, kas ir lokāli progresējošs vai ir izplatījies uz citām ķermeņa daļām (metastātisks). To lieto kombinācijā ar aromatāzes inhibitoriem vai fulvestrantu, ko lieto kā hormonālu pretvēža terapiju.
Sievietes, kuras vēl nav sasniegušas menopauzes vecumu, ārstēs arī ar zālēm, ko sauc par luteinizējošā hormona atbrīvojošā hormona (LHAH) agonistu.
Kā Kisqali darbojas Kisqali darbojas, bloķējot proteīnus, ko sauc par ciklīn-atkarīgajām kināzēm 4 un 6, kas ir svarīgi šūnu augšanai un dalīšanās procesam. Šo proteīnu bloķēšana var palēnināt vēža šūnu augšanu un aizkavēt vēža progresēšanu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par to, kā Kisqali darbojas vai kāpēc šīs zāles ir parakstītas Jums, jautājiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
41

2. Kas Jums jāzina pirms Kisqali lietošanas
Uzmanīgi sekojiet visiem ārsta norādījumiem. Tie var atšķirties no vispārējās informācijas šajā instrukcijā.
Nelietojiet Kisqali šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret ribociklibu, zemesriekstiem, soju vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu
sastāvdaļu. Ja domājat, ka Jums varētu būt alerģija, vaicājiet padomu ārstam.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Kisqali lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums, pastāstiet to savam ārstam vai farmaceitam pirms Kisqali lietošanas:  Ja Jums ir drudzis, sāpošs kakls vai čūlas mutē infekciju dēļ (zema balto asins šūnu līmeņa
pazīmes).  Ja Jums ir jebkādas aknu problēmas vai ja iepriekš ir bijusi jebkāda aknu slimība.  Ja Jums ir vai ir bijušas sirds slimības vai sirdsdarbības ritma traucējumi, piemēram, neregulāra
sirdsdarbība, ieskaitot stāvokli, ko sauc par pagarinātā QT sindromu (QT intervāla pagarināšanās) vai zems kālija, magnija, kalcija vai fosfora līmenis asinīs.
Uzraudzība ārstēšanās ar Kisqali laikā Jums būs jāveic regulāras asins analīzes pirms ārstēšanās un ārstēšanās ar Kisqali laikā, lai pārbaudītu aknu darbību un asins šūnu skaitu (balto asins šūnu, sarkano asins šūnu un trombocītu) un elektrolītus (sāļus asinīs, tai skaitā kāliju, kalciju, magniju un fosfātus) Jūsu organismā. Tiks kontrolēta arī Jūsu sirds aktivitāte pirms ārstēšanās un ārstēšanās laikā ar pārbaudi, ko sauc par elektrokardiogrammu (EKG). Ja nepieciešams, ārsts var samazināt Kisqali devu vai uz laiku to pārtraukt, lai ļautu atjaunoties aknām, asins šūnām, elektrolītu līmeņiem vai sirds aktivitātei. Jūsu ārsts var arī izlemt pilnībā pārtraukt ārstēšanu ar Kisqali.
Bērni un pusaudži Kisqali nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Kisqali Pirms Kisqali lietošanas pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot bezrecepšu zāles vai uztura bagātinātājus, jo tās var ietekmēt Kisqali iedarbību. Tas sevišķi attiecināms uz:  tamoksifēnu – citas zāles vēža ārstēšanai;  dažām zālēm, ko lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai, piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu,
vorikonazolu vai posakonazolu;  dažām zālēm, ko lieto HIV/AIDS ārstēšanai, piemēram, ritonavīru, sahinavīru, indinavīru,
lopinavīru, nelfinavīru, telaprevīru un efavirenzu;  dažām zālēm, ko lieto, lai ārstētu lēkmes vai krampjus (pretepilepsijas zāles), piemēram,
karbamazepīnu un fenitoīnu;  asinszāli (zināma arī kā Hypericum perforatum) – augu izcelsmes zālēm, ko lieto depresijas un
citu stāvokļu ārstēšanai;  dažām zālēm, ko lieto sirds ritma traucējumu vai paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai,
piemēram, amiodaronu, disopiramīdu, prokaīnamīdu, hinidīnu, sotalolu un verapamilu;  zālēm pret malāriju, piemēram, hlorohīnu;  antibiotiskiem līdzekļiem, piemēram, klaritromicīnu, telitromicīnu, moksifloksacīnu,
rifampicīnu, ciprofloksacīnu, levofloksacīnu un azitromicīnu;  dažām zālēm, ko lieto sedācijai vai anestēzijai, piemēram, midazolāmu;  dažām zālēm, ko lieto kā antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, haloperidolu;
42

 zālēm, ko lieto stenokardijas ārstēšanai, piemēram, bepridilu;  metadonu, ko lieto sāpju vai opiātu atkarības ārstēšanai;  tādām zālēm kā intravenozi lietojams ondansetrons, ko lieto, lai novērstu sliktu dūšu un
vemšanu, ko izraisa ķīmijterapija (ārstēšana ar pretaudzēju zālēm).
Kisqali var paaugstināt vai pazemināt citu zāļu līmeni asinīs. Tas sevišķi attiecināms uz:  tamoksifēnu – citas zāles vēža ārstēšanai;  zālēm, ko lieto labdabīgas prostatas hiperplāzijas simptomu ārstēšanai, piemēram, alfuzosīnu;  antiaritmiskiem līdzekļiem, piemēram, amiodaronu vai hinidīnu;  antipsihotiskiem līdzekļiem, piemēram, pimozīdu vai kvetiapīnu;  zālēm, ko lieto, lai koriģētu lipīdu līmeni asinīs, piemēram, simvastatīnu vai lovastatīnu,
pitavastatīnu, pravastatīnu vai rosuvastatīnu;  zālēm, ko lieto paaugstināta cukura līmeņa asinīs ārstēšanai (piem., cukura diabēts), piemēram
metformīnu;  zālēm, ko lieto sirdsdarbības traucējumu ārstēšanai, piemēram digoksīnu;  zālēm, ko lieto pulmonālās arteriālās hipertensijas un erektilās disfunkcijas ārstēšanai,
piemēram, sildenafilu;  zālēm, ko lieto, lai ārstētu pazeminātu asinsspiedienu vai migrēnu, piemēram, ergotamīnu vai
dihidroergotamīnu;  dažām zālēm, ko lieto epileptisku lēkmju ārstēšanai vai ko lieto sedācijai vai anestēzijai,
piemēram, midazolāmu;  zālēm, ko lieto, lai ārstētu miega traucējumus, piemēram, triazolāmu;  pretsāpju zālēm, piemēram, alfentanilu un fentanilu;  zālēm, ko lieto, lai ārstētu kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumus, piemēram cisaprīdu;  zālēm, ko lieto, lai novērstu orgānu transplanta atgrūšanu, piemēram, takrolimu, sirolimu un
ciklosporīnu (lieto arī iekaisuma ārstēšanai reimatoīdā artrīta un psoriāzes gadījumā);  everolimu, ko lieto dažādu veidu vēžu un tuberozās sklerozes ārstēšanai (lieto arī, lai novērstu
orgānu transplanta atgrūšanu).
Pārliecinieties, ka izstāstāt savam ārstam par visām zālēm un uztura bagātinātājiem, ieskaitot augu izcelsmes zāles, ko Jūs lietojat, pirms sākat ārstēšanos ar Kisqali, un, ja Jums tiek nozīmētas jaunas zāles, pēc tam, kad ir uzsākta ārstēšana ar Kisqali.
Jautājiet ārstam vai farmaceitam, ja neesat pārliecināts, vai Jūsu zāles ir kādas no iepriekš minētajām.
Kisqali kopā ar uzturu un dzērienu Jums nevajadzētu ēst greipfrūtus vai dzert greipfrūtu sulu ārstēšanās ar Kisqali laikā. Tie var izmainīt to, kā Kisqali tiek pārstrādāts organismā un var palielināt Kisqali daudzumu asinīs.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Jūsu ārsts ar Jums apspriedīs iespējamos riskus, lietojot Kisqali grūtniecības laikā.
Grūtniecība un sievietes reproduktīvā vecumā Kisqali nedrīkst lietot grūtniecības laikā, jo tas var radīt kaitējumu nedzimušajam bērnam. Ja Jūs esat sieviete reproduktīvā vecumā, pirms ārstēšanas ar Kisqali uzsākšanas Jums jābūt negatīvam grūtniecības testa rezultātam. Jums jāizmanto efektīva kontracepcijas metode (piemēram, dubulta kontracepcijas barjermetode kā prezervatīvs un diafragma) Kisqali lietošanas laikā un vismaz 21 dienu pēc pēdējās devas. Jautājiet ārstam par efektīvas kontracepcijas iespējām.
Barošana ar krūti Jūs nedrīkstat barot ar krūti Kisqali lietošanas laikā un vismaz 21 dienu pēc pēdējās devas.
43

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ārstēšana ar Kisqali var izraisīt nogurumu, reiboni vai griešanās sajūtu. Tāpēc jāievēro piesardzība, ārstēšanas ar Kisqali laikā vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.
Kisqali satur sojas lecitīnu Nelietojiet šīs zāles, ja Jums ir alerģija pret zemesriekstiem vai soju.
3. Kā lietot Kisqali
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts, farmaceits vai medmāsa Jums teikusi. Ārsts, farmaceits vai medmāsa Jums pastāstīs precīzi, cik tabletes jālieto un kurās dienās tās jālieto. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. Nemainiet Kisqali devu vai shēmu, nekonsultējoties ar ārstu.
Nepārsniedziet ieteikto devu, ko ārsts Jums nozīmējis.
Cik daudz Kisqali lietot  Ieteicamā Kisqali sākuma deva ir 600 mg (3 tabletes pa 200 mg) vienu reizi dienā. Ārsts Jums
pastāstīs precīzi, cik Kisqali tabletes jālieto; dažos gadījumos ārsts var likt Jums lietot mazāku Kisquali devu, piemēram, 400 mg (2 tabletes pa 200 mg) vienu reizi dienā vai 200 mg (1 tableti pa 200 mg) vienu reizi dienā.  Ārstēšanās cikls ilgst 28 dienas. 28 dienu ciklā lietojiet Kisqali vienu reizi dienā tikai no 1. līdz 21. dienai. Kisqali iepakojuma ārējā kastīte satur “kalendāra rīku”, kas ļauj sekot Kisqali dienas devai, atzīmējot apli pēc katras tabletes lietošanas 28 dienu ciklā. Jums nevajag lietot Kisqali no 22. līdz 28. cikla dienai.
Ir ļoti svarīgi sekot ārsta norādījumiem. Ja Jums rodas noteiktas blakusparādības, ārsts var lūgt Jums lietot mazāku devu, uz laiku pārtraukt ārstēšanu ar Kisqali vai pārtraukt to pavisam.
Kad lietot Kisqali Lietojiet Kisqali vienu reizi dienā vienā un tajā pašā laikā katru dienu, vēlams no rīta. Tas palīdzēs Jums atcerēties lietot zāles.
Kā lietot Kisqali Kisqali tabletes jānorij veselas (tabletes nedrīkst košļāt, sasmalcināt vai sadalīt pirms norīšanas). Nelietojiet tableti, kas ir sadalīta, ieplaisājusi vai kā citādi bojāta.
Kisqali ar uzturu un dzērienu Jums vajadzētu lietot Kisqali vienu reizi dienā katru dienu vienā un tajā pašā laikā, vēlams no rīta. Jūs varat to lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.
Cik ilgi jālieto Kisqali Lietojiet Kisqali vienu reizi dienā no 1. līdz 21. dienai 28 dienu ciklā. Turpiniet ārstēšanu ar Kisqali tik ilgi, cik ārsts Jums teiks.
Šī ir ilgtermiņa ārstēšana, tā var ilgt mēnešiem vai gadiem. Jūsu ārsts regulāri pārbaudīs Jūsu stāvokli, lai pārbaudītu, ka ārstēšanai ir vēlamā iedarbība.
Ja esat lietojis Kisqali vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis pārāk daudz tablešu, vai kāds cits lietojis šīs zāles, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai slimnīcu un lūdziet padomu. Parādiet Kisqali iepakojumu. Var būt nepieciešama medicīniskā ārstēšana.
44

Ja esat izlaidis Kisqali devu Ja Jums ir vemšana pēc zāļu lietošanas vai aizmirstat lietot devu, izlaidiet aizmirsto devu tajā dienā. Lietojiet nākamo devu ierastajā laikā.
Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu izlaisto devu. Tā vietā pagaidiet, līdz pienāk laiks nākamajai devai, un tad lietojiet ierasto devu.
Ja pārtraucat lietot Kisqali Ārstēšanas ar Kisqali pārtraukšana var izraisīt Jūsu stāvokļa pasliktināšanos. Nepārtrauciet lietot Kisqali, ja vien ārsts Jums tā nav teicis.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Dažas blakusparādības var būt nopietnas Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja ārstēšanas ar Kisqali laikā Jums rodas kāds no šiem simptomiem:  Drudzis, drebuļi, vājums un biežas infekcijas ar simptomiem, piemēram, sāpēm kaklā un čūlām
mutē (dažāda veida asins šūnu samazināšanās pazīme). Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem).  Nogurums, niezoša dzeltena āda vai acu baltumi, slikta dūša vai vemšana, apetītes zudums, sāpes augšējā labajā vēdera zonā, tumšs vai brūns urīns, vai ja asiņošana vai asins izplūdumi rodas vieglāk nekā parasti (tās var būt aknu darbības traucējumu pazīmes). Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem).  Sāpes krūtīs vai diskomforts, izmaiņas sirdsdarbībā (ātra vai lēna), sirdsklauves, neskaidra galva, ģībonis, reibonis, lūpas iekrāsojas zilā krāsā, elpas trūkums, apakšējo ekstremitāšu vai ādas tūska (tās var būt sirds traucējumu pazīmes). Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem).  Nopietna infekcija ar paātrinātu sirdsdarbību, elpas trūkumu vai paātrinātu elpošanu, drudzi un drebuļiem (tās var būt sepses, kas ir infekcija asinsrites sistēmā, pazīmes, un tā var būt dzīvību apdraudoša). Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem). Ārsts var likt Jums lietot mazāku zāļu devu, uz laiku pārtraukt ārstēšanu ar Kisqali vai pārtraukt to pavisam.
Citas iespējamās blakusparādības Citas blakusparādības ietver turpmāk uzskaitītās. Ja šīs blakusparādības kļūt smagas, pastāstiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)  Nogurums, bāla āda (iespējamā pazīme mazam sarkano asins šūnu skaitam, anēmija)  Iekaisis kakls, iesnas, drudzis (elpceļu infekcijas pazīmes)  Sāpīga un bieža urinēšana (urīnceļu infekcijas pazīmes)  Samazināta apetīte  Elpas trūkums, apgrūtināta elpošana  Muguras sāpes  Slikta dūša (nelabums)  Caureja  Vemšana  Aizcietējums  Čūlas mutē ar smaganu iekaisumu (stomatīts)  Vēdera sāpes  Matu izkrišana vai mati kļūst plānāki (alopēcija)  Izsitumi
45

 Nieze (prurīts)  Nogurums  Vājums (astēnija)  Drudzis (pireksija)  Galvassāpes  Pietūkušas plaukstas, potītes vai pēdas (perifēra tūska)  Reibonis vai apreibuma sajūta  Klepus
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem)  Sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana un caureja (gastroenterīta, kas ir kuņģa-zarnu trakta infekcija,
pazīmes)  Spontāna asiņošana vai asinsizplūdumu veidošanās (zema asins trombocītu līmeņa pazīmes)  Acu asarošana  Sausas acis  Pazemināts kalcija līmenis asinīs, kas dažreiz var izraisīt krampjus  Pazemināts fosfātu līmenis asinīs  Neparasta garša mutē (disgeizija)  Kuņģa darbības traucējumi, gremošanas traucējumi, grēmas (dispepsija)  Patoloģisks nieru asins analīžu rezultāts (augsts kreatinīna līmenis asinīs)  Ādas apsārtums (eritēma)  Griešanās sajūta (vertigo)  Sausa āda  Ādas krāsas zudums atsevišķos laukumos (vitiligo)  Sausa mute  Iekaisis kakls (sāpes rīklē)
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Kisqali
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt jebkādu iepakojuma bojājumu vai ja ir jebkādu izmaiņu pazīmes.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
46

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Kisqali satur - Aktīvā viela ir ribociklibs. Katra apvalkotā tablete satur ribocikliba sukcinātu, kas atbilst
200 mg ribocikliba. - Citas sastāvdaļas ir:
Tabletes kodols: mikrokristāliskā celuloze; krospovidons (A tips); mazaizvietota hidroksipropilceluloze; magnija stearāts; koloidālais bezūdens silīcija dioksīds. Apvalka materiāls: melnais dzelzs oksīds (E172); sarkanais dzelzs oksīds (E172); sojas lecitīns (E322); polivinilspirts (daļēji hidrolizēts); talks; titāna dioksīds (E171); ksantāna sveķi.

Kisqali ārējais izskats un iepakojums Kisqali tiek izplatīts kā apvalkotās tabletes alumīnija blisteros.

Apvalkotās tabletes ir gaiši pelēcīgi violetas, bez dalījuma līnijas, apaļas, ar iespiedumu “RIC” vienā pusē un “NVR” otrā pusē.

Ir pieejami šādi iepakojuma izmēri: Iepakojumi pa 21, 42 vai 63 apvalkotajām tabletēm un vairāku kastīšu iepakojumi pa 63 (3 iepakojumi pa 21), 126 (3 iepakojumi pa 42) vai 189 (3 iepakojumi pa 63) apvalkotajām tabletēm. Kisqali iepakojumi, kas satur 63 tabletes ir paredzētas pacientiem, kuri lieto pilnu ribocikliba 600 mg dienas devu (3 tabletes vienu reizi dienā). Kisqali iepakojumi, kas satur 42 tabletes ir paredzētas pacientiem, kuri lieto samazinātu ribocikliba 400 mg dienas devu (2 tabletes vienu reizi dienā). Kisqali iepakojumi, kas satur 63 tabletes ir paredzētas pacientiem, kuri lieto viszemāko ribocikliba 200 mg dienas devu (1 tableti vienu reizi dienā).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

Ražotājs Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nuremberg Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva SIA „Novartis Baltics“ Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

47

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12
España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00
France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00
Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690
Latvija SIA “Novartis Baltics” Tel: +371 67 887 070

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872
Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 555
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600
România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01
Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

48