Keytruda

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
KEYTRUDA 50 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens flakons ar pulveri satur 50 mg pembrolizumaba (pembrolizumab).
Pēc atšķaidīšanas 1 ml koncentrāta satur 25 mg pembrolizumaba.
Pembrolizumabs ir humanizēta monoklonāla anti-programmēta šūnu nāves-1 (PD-1) antiviela (IgG4/kappa izotipa ar stabilizējošas secības izmaiņām Fc reģionā), kas iegūta no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām, izmantojot rekombinantās DNS tehnoloģiju.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.
Balts vai gandrīz balts liofilizēts pulveris.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas KEYTRUDA monoterapijas veidā ir indicēts lietošanai progresējošas (nerezecējamas vai metastātiskas) melanomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem.
KEYTRUDA monoterapijas veidā ir indicēts adjuvantai terapijai pieaugušiem pacientiem ar 3. stadijas melanomu un limfmezglu iesaisti, kuriem veikta pilnīga rezekcija (skatīt 5.1. apakšpunktu).
KEYTRUDA monoterapijas veidā ir indicēts kā pirmās izvēles terapija metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža (NSŠPV) ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem audzēji ekspresē PD-L1 ar audzēja īpatsvara novērtējuma punktu skaitu (TPS) ≥50% bez EGFR vai ALK pozitīvām audzēju mutācijām.
KEYTRUDA kombinācijā ar pemetreksedu un platīnu saturošu ķīmijterapiju indicēts kā pirmās izvēles terapija metastātiska neplakanšūnu NSŠPV ārstēšanai pieaugušajiem, kuru audzējiem nav EGFR vai ALK pozitīvu mutāciju.
KEYTRUDA kombinācijā ar karboplatīnu un vai nu paklitakselu, vai nab-paklitakselu indicēts kā pirmās izvēles terapija metastātiska plakanšūnu NSŠPV ārstēšanai pieaugušajiem.
KEYTRUDA monoterapijas veidā ir indicēts lokāli progresējošai vai metastātiskai NSŠPV terapijai pieaugušajiem, kuriem audzēji ekspresē PD-L1 ar TPS ≥1% un kuri ir saņēmuši vismaz vienu ķīmijterapijas kursu. Pacientiem ar EGFR vai ALK pozitīvām audzēju mutācijām pirms KEYTRUDA lietošanas arī vajadzētu saņemt mērķētu terapiju.
2

KEYTRUDA monoterapijas veidā ir indicēts pieaugušiem pacientiem recidivējošas vai refraktāras klasiskās Hodžkina limfomas (kHL) ārstēšanai pēc nesekmīgas terapijas, veicot autologu cilmes šūnu transplantāciju (ASCT; autologous stem cell transplant) un lietojot brentuksimaba vedotīnu (BV), vai transplantācijai nepiemērotiem pieaugušiem pacientiem pēc nesekmīgas ārstēšanas ar BV.

KEYTRUDA monoterapijas veidā ir indicēts lokāli progresējošas vai metastātiskas urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinomas ārstēšanai pieaugušajiem, kas iepriekš ir saņēmuši platīnu saturošu ķīmijterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu).

KEYTRUDA monoterapijas veidā ir indicēts lokāli progresējošas vai metastātiskas urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinomas ārstēšanai pieaugušajiem, kas nav piemēroti cisplatīnu saturošai ķīmijterapijai un kuriem audzēji ekspresē PD-L1 ar kombinēto pozitīvo vērtējumu (CPS ) ≥ 10 (skatīt 5.1. apakšpunktu).

KEYTRUDA monoterapijas veidā ir indicēts kā terapija atkārtotas vai metastātiskas galvas un kakla plakanšūnu vēža (GKPŠV) ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem audzēji ekspresē PD-L1 ar TPS ≥50%, un tie ir progesējuši platīnu saturošas ķīmijterapijas laikā vai pēc tās (skatīt 5.1. apakšpunktu).

KEYTRUDA kombinācijā ar aksitinibu ir indicēts kā pirmās izvēles terapija pieaugušajiem progresējošas nieru šūnu karcinomas (NŠK) gadījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze vēža ārstēšanā.

PD-L1 testēšana pacientiem ar NSŠPV, urotēlija karcinomu vai GKPŠV Pacientiem ar NSŠPV ieteicams noteikt PD-L1 ekspresiju audzējā, izmantojot pārbaudītu testu. Pacientiem ar NSŠPV, kuru audzēju PD-L1 ekspresija ir liela, jāapsver, kāds ir kombinētas terapijas nevēlamu blakusparādību risks, salīdzinot ar pembrolizumaba monoterapiju, un jānovērtē kombinētas terapijas ieguvuma un riska līdzsvars katram pacientam (skatīt 4.1., 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Pacientiem ar iepriekš neārstētu urotēlija karcinomu vai GKPŠV vajadzētu izvēlēties ārstēšanu, kas pamatojas uz PD-L1 ekspresijas klātbūtnes apstiprināšanu ar novērtēšanas testiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas KEYTRUDA monoterapijā ieteicamā deva ir vai nu 200 mg ik pēc 3 nedēļām, vai 400 mg ik pēc 6 nedēļām, ko ievada 30 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā.

KEYTRUDA ieteicamā deva kombinētas terapijas ietvaros ir 200 mg ik pēc 3 nedēļām, ko ievada 30 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā.

Pacienti ar KEYTRUDA jāārstē līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes attīstībai. Ir novērotas atipiskas atbildes reakcijas (t.i., sākotnēji pārejoša audzēja izmēra palielināšanās vai mazu jaunu bojājumu parādīšanās dažu pirmo mēnešu laikā, ar pēc tam sekojošu audzēja samazināšanos). Klīniski stabiliem pacientiem ar sākotnējiem pierādījumiem par slimības progresēšanu ieteicams ārstēšanu turpināt līdz slimības progresēšanas apstiprināšanai.

Melanomas adjuvantās terapijas gadījumā KEYTRUDA jālieto līdz slimības recidīvam, nepieņemamai toksicitātei vai nepārsniedzot viena gada periodu.

Devas atlikšana vai lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.4. apakšpunktu)

1. tabula. Ieteikumi par ārstēšanas ar KEYTRUDA pielāgošanu

Ar imūno sistēmu

Smaguma pakāpe

saistītas blakusparādības

Ārstēšanas pielāgošana

3

Ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības Pneimonīts
Kolīts
Nefrīts
Endokrinopātijas
Hepatīts PIEZĪME: norādījumus par devām NŠK slimniekiem, kas ārstēti ar pembrolizumaba un aksitiniba kombināciju un kam ir paaugstināts aknu enzīmu līmenis, skatīt pēc šīs tabulas.
Ādas reakcijas

Smaguma pakāpe
2. smaguma pakāpe
3. vai 4. smaguma pakāpe vai atkārtoti 2. smaguma pakāpe 2. vai 3. smaguma pakāpes
4. smaguma pakāpe vai atkārtoti 3. smaguma pakāpe 2. smaguma pakāpe ar kreatinīna līmeni, kas > 1,5 un ≤ 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (NAR) ≥ 3. smaguma pakāpe ar kreatinīna līmeni, kas > 3 reizes pārsniedz NAR Simptomātisks hipofizīts 1. tipa diabēts, kas saistīts ar ≥ 3. smaguma pakāpes hiperglikēmiju (glikozes līmenis > 250 mg/dl jeb > 13,9 mmol/l) vai ar ketoacidozi ≥ 3. smaguma pakāpes hipertireoze
2. smaguma pakāpe ar aspartāta aminotransferāzes (AsAT) vai alanīna aminotransferāzes (AlAT) līmeni > 3 – 5 reizes pārsniedz NAR vai kopējais bilirubīns> 1,5 – 3 reizes pārsniedz NAR. ≥ 3. smaguma pakāpe ar AsAT vai AlAT> 5 reizes NAR vai kopējais bilirubīns > 3 reizes. Pacientiem ar metastāzēm aknās, kuriem sākotnējā stāvoklī ir 2. smaguma pakāpes paaugstināts AsAT vai AlAT līmenis, hepatīts ar AsAT vai AlAT līmeņa paaugstināšanos ≥50%, kas ilgst ≥1 nedēļu 3. smaguma pakāpes vai iespējams Stīvensa-Džonsona sindroms (SDžS) vai toksiska epidermas nekrolīze (TEN)

Ārstēšanas pielāgošana
Devu izlaiž, līdz nevēlamās blakusparādības samazinās līdz 0.–1. smaguma pakāpei* Pilnībā pārtraukt
Devu izlaiž, līdz nevēlamās blakusparādības samazinās līdz 0.–1. smaguma pakāpei* Pilnībā pārtrauc
Devu izlaiž, līdz nevēlamās blakusparādības samazinās līdz 0.–1. smaguma pakāpei*
Pilnībā pārtraukt
Devu izlaiž, līdz nevēlamās blakusparādības samazinās līdz 0.–1. smaguma pakāpei* Pacientiem ar 3. vai 4. smaguma pakāpes endokrinopātiju, kas mazinās līdz 2. vai zemākai smaguma pakāpei un tiek kontrolēta ar hormonaizstājterapiju, ja tas ir indicēts, var apsvērt pembrolizumaba lietošanas turpināšanu pēc kortikosteroīdu devas samazināšanas, ja nepieciešams. Pretējā gadījumā ārstēšana ir jāpārtrauc. Hipotireozi var ārstēt ar aizstājterapiju, nepārtraucot ārstēšanu. Devu izlaiž, līdz nevēlamās blakusparādības samazinās līdz 0.–1. smaguma pakāpei*
Pilnībā pārtrauc
Pilnībā pārtrauc
Devu izlaiž līdz nevēlamās blakusparādības samazinās līdz 0.–1. smaguma pakāpei *

4

Ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības
Citas ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības

Smaguma pakāpe
4. smaguma pakāpes vai apstiprināts SDžS vai TEN Pamatojoties uz reakcijas smagumu un veidu (2. vai 3. smaguma pakāpes)
3. vai 4. smaguma pakāpes miokardīts 3. vai 4. smaguma pakāpes encefalīts 3. vai 4. smaguma pakāpes GijēnaBarē (Guillain-Barré) sindroms

Ārstēšanas pielāgošana
Pilnībā pārtrauc
Devu izlaiž, līdz nevēlamās blakusparādības samazinās līdz 0.–1. smaguma pakāpei*
Pilnībā pārtrauc

4. smaguma pakāpe vai atkārtoti 3.

smaguma pakāpe

Pilnībā pārtrauc

Ar infūziju saistītas

3.vai 4. smaguma pakāpe

Pilnībā pārtrauc

reakcijas

Piezīme: toksicitātes pakāpes norādītas saskaņā ar Nacionālā Vēža institūta vispārējiem

blakusparādību terminoloģijas kritērijiem, 4.0 versiju (NCI-CTCAE v.4).

* Ja ar terapiju saistītā toksicitāte nemazinās līdz 0.–1. smaguma pakāpei 12 nedēļu laikā pēc

KEYTRUDA pēdējās devas vai arī ja kortikosteroīdu devu 12 nedēļu laikā nevar samazināt līdz

≤10 mg prednizona dienā vai līdzvērtīgai, KEYTRUDA lietošana ir pilnībā jāpārtrauc.

Pembrolizumaba atkārtoti uzsāktas terapijas drošums pacientiem, kuriem iepriekš bijis ar imūno sistēmu saistīts miokardīts, nav zināms.

KEYTRUDA monoterapijas vai kombinētas terapijas veidā lietošana pilnībā jāpārtrauc, ja ir 4. smaguma pakāpes blakusparādības vai atkārtoti rodas 3. smaguma pakāpes ar imūnsistēmu saistītas blakusparādības, ja vien 1. tabulā nav norādīts citādi.

Ja ir 4. smaguma pakāpes hematoloģiskā toksicitāte, bet tikai pacientiem ar kHL, KEYTRUDA lietošana ir jāatliek, līdz nevēlamās blakusparādības smazinās līdz 0.–1. smaguma pakāpei.

KEYTRUDA kombinācijā ar aksitinibu, ārstējot NŠK Informāciju par aksitiniba devām pacientiem, kam NŠK ir ārstējama ar KEYTRUDA un aksitiniba kombināciju, skatīt aksitiniba zāļu aprakstā (ZA). Kad jālieto kombinācija ar pembrolizumabu, var apsvērt aksitiniba devas paaugstināšanu virs sākumdevas – 5 mg, to lietojot ar sešu nedēļu vai ilgākiem starplaikiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās pacientiem ar NŠK, kas tiek ārstēta ar KEYTRUDA un aksitiniba kombināciju: Ja AlAT vai AsAT līmenis ≥ 3, bet < 10 reizes pārsniedz NAR, un kopējā bilirubīna līmenis nav
≥ 2 reizes augstāks par NAR, KEYTRUDA un aksitiniba lietošana jāpārtrauc līdz brīdim, kad šīs nevēlamās blakusparādības ir vājinājušās līdz 0.–1. pakāpei. Ir apsverama ārstēšana ar kortikosteroīdiem. Pēc atlabšanas var apsvērt vienu vai abu zāļu secīgu lietošanas atsākšanu. Ja tiek atsākta aksitiniba lietošana, var apsvērt devas samazināšanu, kā norādīts aksitiniba ZA. Ja AlAT vai AsAT līmenis ≥ 10 reizes pārsniedz NAR, vai > 3 reizes pārsniedz NAR un kopējā bilirubīna līmenis vienlaikus ≥ 2 reizes pārsniedz NAR, pilnībā jāpārtrauc KEYTRUDA un aksitiniba lietošana, un var apsvērt ārstēšanu ar kortikosteroīdiem.

Ar KEYTRUDA ārstētiem pacientiem jāizsniedz Pacienta brīdinājuma karte un jāinformē par risku saistībā ar KEYTRUDA lietošanu (skatīt arī lietošanas instrukciju).

Īpašas pacientu grupas Gados vecāki pacienti Devas pielāgošana ≥ 65 gadus veciem pacientiem nav nepieciešama (skatīt 5.1. apakšpunktu). Dati par ≥ 65 gadus veciem pacientiem ir pārāk ierobežoti, lai izdarītu secinājumus par kHL pacientu populāciju (skatīt 5.1. apakšpunktu). Dati par pembrolizumaba monoterapiju pacientiem ar rezecētu 3.

5

stadijas melanomu, par pembrolizumaba un aksitiniba kombinācijas lietošanu pacientiem ar progresējošu NŠK un par kombinēto ķīmijterapiju pacientiem ar metastātisku NSŠPV ≥ 75 gadus veciem pacientiem ir ierobežoti (skatīt 4.4 un 5.1. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Devas pielāgošana pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama. KEYTRUDA nav pētīts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Devas pielāgošana pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama. KEYTRUDA nav pētīts pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Acs melanoma Dati par KEYTRUDA drošumu un efektivitāti pacientiem ar acs melanomu ir ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) veiktspējas statusa rezultāts ≥ 2 Pacienti ar ECOG veiktspējas statusa rezultātu ≥ 2 tika izslēgti no melanomas NSŠPV, kHL un GKPŠV klīniskajiem pētījumiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija KEYTRUDA drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Šobrīd pieejamie dati ir izklāstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā.
Lietošanas veids KEYTRUDA jāievada intravenozas infūzijas veidā 30 minūšu laikā. KEYTRUDA nedrīkst ievadīt straujas vai bolus intravenozas injekcijas veidā.
Ja jāizmanto kombinācija, skatīt vienlaikus lietojamo līdzekļu ZA. Ja KEYTRUDA ievada kombinācijā ar intravenozu ķīmijterapiju, KEYTRUDA ir jāievada vispirms.
Norādījumus par zāļu izšķīdināšanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, ievadīto zāļu nosaukums un sērijas numurs skaidri jānorāda pacienta dokumentācijā.
PD-L1 statusa novērtējums Veicot PD-L1 audzēja statusa novērtēšanu, svarīgi ir izvēlēties labi pārbaudītu un ticamu metodiku, lai mazinātu viltus negatīvu vai viltus pozitīvu rezultātu iegūšanu.
Ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības Pembrolizumabu saņēmušajiem pacientiem ir bijušas ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības, ieskaitot smagus un letālus gadījumus. Vairums ar imūno sistēmu saistīto blakusparādību bija atgriezeniskas un tika novērstas ar pembrolizumaba lietošanas pārtraukšanu, kortikosteroīdu lietošanu un/vai atbalstošu aprūpi. Ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības novērotas arī pēc pēdējās pembrolizumaba devas ievadīšanas. Ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības, kas ietekmē vairāk nekā vienu orgānu sistēmu, var rasties vienlaicīgi.
6

Ja ir aizdomas par ar imūno sistēmu saistītām blakusparādībām, jānodrošina atbilstoša izvērtēšana, lai apstiprinātu etioloģiju vai izslēgtu citus cēloņus. Ņemot vērā blakusparādību smaguma pakāpi, jāpārtrauc pembrolizumaba lietošana un jānozīmē kortikosteroīdi. Tiklīdz panākta uzlabošanās līdz ≤ 1 smaguma pakāpei, jāsāk un jāturpina pakāpeniska kortikosteroīdu devas samazināšana vismaz 1 mēneša laikā. Pamatojoties uz ierobežoto datu apjomu no klīniskajiem pētījumiem, pacientiem, kuriem ar imūno sistēmu saistītās blakusparādības nevar mazināt ar kortikosteroīdu lietošanu, var apsvērt citu sistēmisku imūnsupresantu lietošanu.
Pembrolizumaba lietošanu var atsākt 12 nedēļu laikā pēc pēdējās KEYTRUDA devas, ja nevēlamās blakusparādības smaguma pakāpe saglabājas ≤ 1. un kortikosteroīda deva samazināta līdz ≤ 10 mg prednizona vai līdzvērtīgu zāļu devai dienā.
Pembrolizumaba lietošana jāpārtrauc pilnīgi, ja atkārtoti rodas jebkāda 3. smaguma pakāpes ar imūno sistēmu saistīta blakusparādība un jebkāda 4. smaguma pakāpes ar imūno sistēmu saistīta toksicitāte, izņemot endokrinopātijas, ko ārstē ar hormonu aizstājterapiju (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Ar imūno sistēmu saistīts pneimonīts Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu, ir ziņots par pneimonītu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jānovēro vai nerodas pneimonīta pazīmes un simptomi. Aizdomu gadījumā par pneimonītu jāveic radioloģiska izmeklēšana, lai izslēgtu citus cēloņus. ≥ 2. smaguma pakāpes gadījumos jālieto kortikosteroīdi (sākuma deva 1-2 mg/kg/dienā prednizona vai līdzvērtīgu zāļu ar sekojošu pakāpenisku devas samazināšanu), pembrolizumaba lietošana uz laiku jāpārtrauc 2. smaguma pakāpes pneimonīta gadījumā un pilnībā jāpārtrauc 3. smaguma pakāpes, 4. smaguma pakāpes vai atkārtota 2. smaguma pakāpes pneimonīta gadījumā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ar imūno sistēmu saistīts kolīts Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu ir ziņots par kolītu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jānovēro, vai nerodas kolīta pazīmes un simptomi, un jāizslēdz citi cēloņi. ≥ 2. smaguma pakāpes gadījumā jālieto kortikosteroīdi (sākuma deva 1-2 mg/kg/dienā prednizona vai līdzvērtīgu zāļu ar sekojošu pakāpenisku devas samazināšanu), pembrolizumaba lietošana uz laiku jāpārtrauc 2. smaguma pakāpes vai 3. smaguma pakāpes kolīta gadījumā un pilnībā 4. smaguma pakāpes kolīta gadījumā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Jāņem vērā iespējamais kuņģa-zarnu trakta perforācijas risks.
Ar imūno sistēmu saistīts hepatīts Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu, ir ziņots par hepatītu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jākontrolē pacientu aknu darbības izmaiņas (sākot ārstēšanu, periodiski ārstēšanas laikā un pēc indikācijām, ņemot vērā klīnisko izvērtējumu) un hepatīta simptomi, jāizslēdz citi cēloņi. Jālieto kortikosteroīdi (sākuma deva 0,5 -1 mg/kg/dienā (2. smaguma pakāpes gadījumā) un 1-2 mg/kg/dienā (≥ 3. smaguma pakāpes gadījumā) prednizona vai līdzvērtīgu zāļu ar sekojošu pakāpenisku devas samazināšanu) un, pamatojoties uz aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās pakāpi, pembrolizumaba lietošana jāpārtrauc uz laiku vai pilnībā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ar imūno sistēmu saistīts nefrīts Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu, ir ziņots par nefrītu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jākontrolē pacientu nieru darbības izmaiņas, un jāizslēdz citi nieru darbības traucējumu cēloņi. ≥ 2. smaguma pakāpes parādību gadījumos jālieto kortikosteroīdi (sākuma deva 1 -2 mg/kg/dienā prednizona vai līdzvērtīgu zāļu ar sekojošu pakāpenisku devas samazināšanu) un, pamatojoties uz kreatinīna līmeņa paaugstināšanās pakāpi, pembrolizumaba lietošana jāpārtrauc uz laiku 2. smaguma pakāpes gadījumos un pilnībā jāpārtrauc 3. smaguma pakāpes vai 4. smaguma pakāpes nefrīta gadījumā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ar imūno sistēmu saistītas endokrinopātijas Saistībā ar pembrolizumaba terapiju ir novērotas smagas endokrinopātijas, tai skaitā hipofizīts, 1. tipa cukura diabēts, diabētiskā ketoacidoze, hipotireoze un hipertireoze.
Ar imūno sistēmu saistītu endokrinopātiju gadījumā var būt nepieciešama ilgstoša hormonu aizstājterapija.
7

Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu, ir ziņots par hipofizītu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jānovēro, vai nerodas hipofizīta pazīmes un simptomi (tai skaitā hipopituitārismu un sekundāro virsnieru mazspēju) un jāizslēdz citi cēloņi. Ja klīniski indicēts, sekundārās virsnieru mazspējas ārstēšanai jālieto kortikosteroīdi un, cita hormonu aizstājterapija, simptomātiska hipofizīta gadījumā pembrolizumaba lietošana jāpārtrauc uz laiku, līdz traucējums tiek kontrolēts ar hormonu aizstājterapiju. Pembrolizumaba lietošanas turpināšanu nepieciešamības gadījumā var apsvērt pēc kortikosteroīdu devas pakāpeniskas samazināšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lai nodrošinātu atbilstošu hormonu aizstājterapiju, ir jākontrolē hipofīzes darbība un hormonu līmenis.
Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu, ir ziņots par 1. tipa cukura diabētu, tai skaitā diabētisko ketoacidozi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jānovēro, vai nerodas hiperglikēmija vai citas diabēta pazīmes un simptomi. 1. tipa cukura diabēta gadījumā jālieto insulīns un 3. smaguma pakāpes hiperglikēmijas gadījumos, jāpārtrauc pembrolizumaba lietošana uz laiku, līdz tiek panākta vielmaiņas kontrole (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu, ir ziņots par vairogdziedzera traucējumiem, tai skaitā hipotireozi, hipertireozi un tireoidītu, un tie var rasties jebkurā brīdī ārstēšanas laikā. Par hipotireozi ir biežāk ziņots pacientiem ar GKPŠV, kuri iepriekš bija saņēmuši staru terapiju. Jākontrolē vai pacientiem nerodas vairogdziedzera darbības izmaiņas (uzsākot ārstēšanu, periodiski ārstēšanas laikā un pēc indikācijām, ņemot vērā klīnisko izvērtējumu) un vairogdziedzera darbības traucējumu simptomi. Hipotireozi var ārstēt ar aizstājterapiju bez ārstēšanas pārtraukuma un bez kortikosteroīdu lietošanas. Hipertireozi var ārstēt simptomātiski. Pembrolizumaba lietošana uz laiku jāpārtrauc ≥ 3. smaguma pakāpes gadījumos līdz traucējumi samazinās līdz ≤ 1. smaguma pakāpes hipertireozei. Pacientiem ar 3. vai 4. smaguma pakāpes hipertireozi, kas samazinājusies līdz 2. vai zemākai smaguma pakāpei, nepieciešamības gadījumā pēc kortikosteroīdu devas pakāpeniskas samazināšanas var apsvērt pembrolizumaba lietošanas turpināšanu (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Lai nodrošinātu atbilstošu hormonaizstājterapiju, jākontrolē vairogdziedzera darbība un hormonu līmenis.
Ar imūno sistēmu saistītas nevēlamas ādas blakusparādības Ziņots, ka pembrolizumabu saņēmušiem pacientiem ir bijušas smagas, ar imūno sistēmu saistītas ādas reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jāuzrauga attiecībā uz iespējamām smagām ādas reakcijām, un ir jāizslēdz citu iemeslu iespējamība. Atkarībā no nevēlamo reakciju smaguma pakāpes uz laiku vai pilnībā jāpārtrauc pembrolizumaba lietošana, kā arī jāordinē kortikosteroīdi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ziņots, ka pembrolizumabu saņēmušajiem pacientiem ir bijuši Stīvensa-Džonsona sindroma (SDžS) un toksiskas epidermas nekrolīzes (TEN) gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja rodas SDžS vai TEN pazīmes vai simptomi, pembrolizumaba lietošana uz laiku jāpārtrauc un pacients jānosūta uz specializētu nodaļu izmeklēšanai un ārstēšanai. Ja tiek apstiprināta SDžS vai TEN diagnoze, pembrolizumaba lietošana pilnībā jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Jāievēro piesardzība, apsverot pembrolizumaba lietošanu pacientiem, kam jau ir bijusi smaga vai dzīvībai bīstama nevēlama ādas reakcija, lietojot citus imūno sistēmu stimulējošus pretvēža līdzekļus.
Citas ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā papildus ir ziņots par šādām klīniski nozīmīgām, ar imūno sistēmu saistītām blakusparādībām: uveīts, artrīts, miozīts, miokardīts, pankreatīts, Gijēna-Barē sindroms, miastēniskais sindroms, hemolītiskā anēmija, sarkoidoze un encefalīts (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Ņemot vērā blakusparādības smaguma pakāpi, pembrolizumaba lietošana uz laiku jāpārtrauc un jānozīmē kortikosteroīdi.
Pembrolizumaba lietošanu var atsākt 12 nedēļu laikā pēc pēdējās KEYTRUDA devas, ja blakusparādības smaguma pakāpe saglabājas ≤ 1. smaguma pakāpes līmenī un kortikosteroīdu devas samazināta līdz ≤ 10 mg prednizona vai līdzvērtīgu zāļu devai dienā.
8

Pembrolizumaba lietošana jāpārtrauc pilnībā jebkādas 3. smaguma pakāpes ar imunitāti saistītas blakusparādības gadījumā, kas atkārtojas, un jebkādas 4. smaguma pakāpes ar imunitāti saistītas nevēlamas blakusparādības gadījumā (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri ārstēti ar PD-1 inhibitoriem, ir ziņots par norobežota orgāna transplantāta atgrūšanu. Ārstēšana ar pembrolizumabu var paaugstināt norobežota orgāna transplantāta atgrūšanas risku. Attiecībā uz šiem pacientiem ir jāapsver ieguvumi no ārstēšanas ar pembrolizumabu pret iespējamo orgāna atgrūšanas risku.
Alogēnu asinsrades cilmes šūnu transplantācijas (HSCT; Haematopoietic Stem Cell Transplant) komplikācijas Alogēna HSCT pēc ārstēšanas ar pembrolizumabu Pembrolizumabu iepriekš saņēmušiem pacientiem ar klasisko Hodžkina limfomu pēc alogēnas HSCT ir novēroti “transplantāta reakcijas pret saimnieku” (TPR) slimības un venookluzīvas slimības (VOS) gadījumi. Kamēr nav pieejami papildu dati, katrā konkrētajā gadījumā ir rūpīgi jāvērtē iespējamais HSCT radītais ieguvums un transplantācijas komplikāciju riska paaugstināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Alogēna HSCT pirms ārstēšanas ar pembrolizumabu Pacientiem ar alogēnu HSCT anamnēzē pēc ārstēšanas ar pembrolizumabu ir ziņots par akūtu TPR slimību, ieskaitot letālu TPR. Pacientiem, kuriem pēc transplantācijas procedūras radās TPR, iespējams, ir paaugstināts TPR risks pēc ārstēšanas ar pembrolizumabu. Pacientiem ar alogēnu HSCT anamnēzē vērtējiet ārstēšanas ar pembrolizumabu radīto ieguvumu un iespējamas TPR risku.
Ar infūziju saistītas reakcijas Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu, ir ziņots par smagām ar infūziju saistītām reakcijām, ieskaitot paaugstinātu jutību un anafilaksi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Smagas ar infūziju saistītas reakcijas gadījumā jāpārtrauc infūzija un pilnībā jāpārtrauc pembrolizumaba lietošana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacienti ar vieglām vai vidēji smagām ar infūziju saistāmām reakcijām var turpināt pembrolizumaba lietošanu rūpīgā uzraudzībā, var apsvērt premedikāciju ar pretdrudža un antihistamīna līdzekļiem.
Ar slimību saistīti īpaši piesardzības pasākumi
Pembrolizumaba lietošana pacientiem ar urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinomu, kas iepriekš ir saņēmuši platīnu saturošu ķīmijterapiju Pirms uzsākt terapiju pacientiem ar sliktākiem prognostiskajiem parametriem un/vai agresīvāku slimību, ārstiem ir jāņem vērā aizkavētais pembrolizumaba darbības sākums. Urīnizvades sistēmas pārejas šunu vēža gadījumā pembrolizumaba lietotājiem tika novērots lielāks nāves gadījumu skaits 2 mēnešu laikā, nekā ķīmijterapijas lietotājiem (skatīt 5.1 apakšpunktu). Ar agrīnu nāvi saistītie faktori bija ātri progresējoša slimība iepriekš īstenotās platīna terapijas laikā un aknu metastāzes.
Pembrolizumaba lietošana pacientiem ar urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinomu, kas ir atzīti par nepiemērotiem cisplatīna saturošajai ķīmijterapijai un kuriem audzēji ekspresē PD-L1 ar CPS ≥ 10 KEYNOTE-052 pētījuma populācijas sākotnējie un ar slimības prognozi saistītie dati ietvēra pacientu procentuālo īpatsvaru, kuri bija piemēroti karboplatīnu saturošai kombinētai terapijai, kuru ieguvums no terapijas pašlaik tiek novērtēts salīdzinošā pētījumā, un pacientus, kuri bija piemēroti monoķīmijterapijai, un par kuriem nav pieejami randomizācijas dati. Turklāt dati par drošumu un efektivitāti novājinātākiem pacientiem, kuri ir atzīti par nepiemērotiem ķīmijterapijai (piemēram, ECOG veiktspējas statuss 3), nav pieejami. Tā kā šādu datu nav, pembrolizumabs šajā populācijā ir jālieto piesardzīgi, rūpīgi apsverot katra pacienta ieguvuma un riska līdzsvaru.
Pembrolizumaba lietošana pirmās izvēles terapijā pacientiem ar NSŠPV Kopumā novērots, ka pembrolizumaba kombinētas terapijas nevēlamo blakusparādību biežums ir lielāks, nekā pembrolizumaba monoterapijai vai ķīmijterapijai atsevišķi, kas atspoguļo katra
9

komponenta lomu (skatīt 4.2 un 4.8. apakšpunktu). Pembrolizumaba kombinācijas ar ķīmijterapiju tiešs salīdzinājums ar pembrolizumaba monoterapiju nav pieejams.
Ārstiem jāapsver pieejamo terapijas izvēļu (pembrolizumaba monoterapija vai pembrolizumabs kombinācijā ar ķīmijterapiju) ieguvuma un riska līdzsvars pirms iepriekš neārstētu pacientu ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kuru audzējs ekspresē PD-L1, ārstēšanas sākšanas.
Dati par drošumu un efektivitāti ≥ 75 gadus veciem pacientiem ir ierobežoti. Pembrolizumaba kombinēta terapija ≥ 75 gadus veciem pacientiem jālieto piesardzīgi, pēc tam, kad ir rūpīgi novērtēta katra pacienta ieguvuma/riska attiecība (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pembrolizumaba lietošana adjuvantai terapijai melanomas pacientiem ≥ 75 gadus veciem pacientiem tika novērota biežāka smagu un nopietnu nevēlamu blakusparādību rašanās tendence. Dati par drošumu, lietojot pembrolizumabu ≥ 75 gadus veciem pacientu adjuvantās melanomas terapijai, ir ierobežoti.
Pembrolizumaba un aksitiniba kombinācijas lietošana pirmās izvēles terapijā pacientiem ar NŠK Pēc pembrolizumaba un aksitiniba kombinācijas lietošanas pacientiem ar progresējošu NŠK ziņots, ka AlAT un AsAT līmeņa 3. un 4. pakāpes paaugstināšanās sastopamība ir bijusi lielāka par paredzamo (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms terapijas uzsākšanas un periodiski ārstēšanas laikā jānosaka aknu enzīmu līmenis. Var apsvērt biežāku aknu enzīmu līmeņa kontroli nekā tad, kad zāles tiek lietotas monoterapijā. Jāievēro terapijas vadlīnijas par abu zāļu lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu un aksitiniba ZA).
Pacienti, kas izslēgti no klīniskajiem pētījumiem Pacienti ar šādiem stāvokļiem tika izslēgti no klīniskiem pētījumiem: aktīvas CNS metastāzes, ar ECOG veiktspējas statusa rezultāts ≥ 2 (izņemot urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinomai un NŠK); HIV, B hepatīta vai C hepatīta infekcija; aktīva sistēmiska autoimūna slimība, intersticiāla plaušu slimība, anamnēzē pneimonīts, kad nepieciešama sistēmisko kortikosteroīdu lietošana, smaga paaugstināta jutība pret citām monoklonālām antivielām anamnēzē, pacienti, kas saņem imūnsupresīvu terapiju, un kuriem anamnēzē smagas, ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības, kas saistītas ar ipilimumaba lietošanu, definētas kā jebkura 4. smaguma pakāpes toksicitāte vai 3. smaguma pakāpes toksicitāte, kuras gadījumā nepieciešama kortikosteroīdu terapija (> 10 mg/dienā prednizonu vai līdzvērtīgu zāļu) vismaz 12 nedēļas. No klīniskiem pētījumiem tika izslēgti pacienti ar aktīvu infekciju, kuriem pirms pembrolizumaba terapijas uzsākšanas bija nepieciešama infekcijas ārstēšana. Pacientiem, kuriem aktīva infekcija radās pembrolizumaba ārstēšanas laikā, tika nozīmēta atbilstoša medicīniskā terapija. Pacienti ar sākotnēji klīniski nozīmīgiem nieru (kreatinīns > 1,5 x NAR) vai aknu darbības (bilirubīns > 1,5 x NAR, AlAT, AsAT > 2,5 x NAR, ja nav metastāžu aknās) traucējumiem tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem, tāpēc informācijas par pacientiem ar smagiem nieru un vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežota.
Klīniskie dati par pembrolizumaba lietošanu pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru klasisko Hodžkina limfomu, kuri ASCT nav piemēroti citu iemeslu, nevis nesekmīgas glābšanas ķīmijterapijas dēļ, ir ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Šajās pacientu grupās pembrolizumabu var lietot kopā ar atbilstošu medicīnisku ārstēšanu pēc rūpīgas potenciāli paaugstinātā riska apsvēršanas.
Pacienta brīdinājuma karte Visiem ārstiem, kas paraksta KEYTRUDA, jāizlasa Informācija ārstam un Ārstēšanas vadlīnijas. Ārstam ar pacientu ir jāapspriež ar KEYTRUDA terapiju saistītais risks. Pacienta brīdinājuma karte tiks izsniegta pacientam katru reizi, saņemot recepti.
10

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Oficiāli zāļu farmakokinētikās mijiedarbības pētījumi ar pembrolizumabu nav veikti. Tā kā pembrolizumabs tiek izvadīts no asinsrites ar katabolisma palīdzību, metaboliska zāļu mijiedarbība nav sagaidāma.
Jāizvairās no sistēmisko kortikosteroīdu vai imūnsupresantu lietošanas pirms pembrolizumaba terapijas uzsākšanas, jo pastāv iespējama ietekme uz pembrolizumaba farmakodinamisko darbību un efektivitāti. Tomēr sistēmiskos kortikosteroīdus vai citus imūnsupresantus var lietot pēc pembrolizumaba terapijas uzsākšanas, lai ārstētu ar imūno sistēmu saistītās nevēlamās blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja pembrolizumabs tiek lietots kopā ar ķīmijterapiju, kortikosteroīdus var izmantot arī kā premedikāciju vemšanas profilaksei un/vai ar ķīmijterapiju saistīto nevēlamo blakusparādību mazināšanai.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar pembrolizumabu un līdz vismaz 4 mēnešus pēc pēdējās pembrolizumaba devas lietošanas jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Grūtniecība Dati par pembrolizumaba lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami. Dzīvnieku reprodukcijas pētījumi ar pembrolizumabu nav veikti; tomēr peļu grūsnības modeļos ir pierādīta PD-L1 signalizācijas blokāde kas var kaitēt auglim un izraisīt paaugstinātu augļa bojāejas iespējamību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pamatojoties uz tās darbības mehānismu, šie rezultāti liecina par iespējamu pembrolizumaba lietošanas risku grūtniecības laikā, kas var kaitēt auglim, tai skaitā palielinot aborta vai nedzīvi dzimušu bērnu rādītājus. Ir zināms, ka humānais imūnglobulīns (IgG4) šķērso placentāro barjeru; tāpēc pembrolizumabs, kas ir IgG4, var tikt nodots no mātes auglim tā attīstības periodā. Pembrolizumabu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien terapija ar pembrolizumabu ir nepieciešama sievietes klīniskā stāvokļa dēļ.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai pembrolizumabs izdalās cilvēka pienā. Zināms, ka antivielas var izdalīties mātes pienā, tāpēc nevar izslēgt risku jaundzimušajam/zīdainim. Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai ārstēšanu ar pembrolizumabu, jāpieņem izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no pembrolizumaba terapijas sievietei.
Fertilitāte Klīniskie dati par iespējamo pembrolizumaba ietekmi uz fertilitāti nav pieejami. Nozīmīga nevēlama ietekme uz tēviņu un mātīšu reproduktīvo orgānu sistēmu pērtiķiem, pamatojoties uz 1 mēnesi un 6 mēnešus ilgiem atkārtotu devu toksicitātes pētījumiem, nav novērota (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pembrolizumabs nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pēc pembrolizumaba lietošanas ir ziņots par nogurumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Pembrolizumaba lietošana visbiežāk izraisa ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības. Pārsvarā tās, tai skaitā smagas reakcijas, izzūd pēc atbilstošas ārstēšanas uzsākšanas vai pembrolizumaba lietošanas pārtraukšanas (skatīt “Atsevišķu blakusparādību apraksts” tālāk tekstā).
Pembrolizumaba monoterapijas drošums vērtēts klīniskajos pētījumos 4948 pacientiem ar progresējošu melanomu, rezecētu 3. stadijas melanomu (adjuvanta terapija), NSŠPV, kHL, urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinomu vai GKPŠV, lietojot visas četras devas (2 mg/kg ik pēc 3
11

nedēļām, 200 mg ik pēc 3 nedēļām vai 10 mg/kg ik pēc 2 vai 3 nedēļām). Tālāk tekstā un 2. tabulā norādītais blakusparādību biežums ietver visas ziņotās zāļu blakusparādības neatkarīgi no pētnieka veiktā parādību cēlonības vērtējuma. Šajā pacientu grupā novērojumu ilguma mediāna bija 7,3 mēneši (diapazonā no 1 dienas līdz 31 mēnesim), un visbiežākās nevēlamās blakusparādības, lietojot pembrolizumabu, bija nogurums (34,1%), izsitumi (22,7%), slikta dūša (21,7%), caureja (21,5%) un nieze (20,2%). Vairumā gadījumu paziņoto monoterapijas blakusparādību bija 1. vai 2. smaguma pakāpe. Visnopietnākās bija ar imūno sistēmu saistītās blakusparādības un smagas, ar infūziju saistītas reakcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pembrolizumaba kombinācijā ar ķīmijterapiju drošums vērtēts klīniskos pētījumos 791 pacientam ar NSŠPV, kuri saņēma 200 mg, 2 mg/kg vai 10 mg/kg pembrolizumaba ik pēc 3 nedēļām. Zemāk un 2. tabulā norādītie sastopamības biežumi balstās uz visām ziņotajām nevēlamajām blakusparādībām neatkarīgi no pētnieka veiktā cēloņsakarības vērtējuma. Šajā pacientu grupā visbiežākās blakusparādības bija slikta dūša (49%), anēmija (48%), nogurums (38%), aizcietējums (34%), caureja (31%), neitropēnija (29%) un samazināta ēstgriba (28%). 3.-5. smaguma pakāpes nevēlamo blakusparādību biežums bija 67% pembrolizumaba kombinētai terapijai un 66% ķīmijterapijai atsevišķi.

Pembrolizumaba un aksitiniba kombinācijas lietošanas drošums vērtēts klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 429 pacienti ar progresējošu NŠK, kuri ik pēc trim nedēļām saņēma pa 200 mg pembrolizumaba un divreiz dienā lietoja pa 5 mg aksitiniba. Šajā pacientu populācijā visbiežākās nevēlamās blakusparādības bija caureja (54%), hipertensija (45%), nogurums (38%), hipotireoze (35%), samazināta ēstgriba (30%), palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindroms (28%), slikta dūša (28%), paaugstināts AlAT līmenis (27%), paaugstināts AsAT līmenis (26%), disfonija (25%), klepus (21%) un aizcietējums (21%). 3.-5. smaguma pakāpes nevēlamo blakusparādību sastopamība kombinētas pembrolizumaba terapijas laikā un sunitiniba monoterapijas laikā bija attiecīgi 76 un 71%.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā Nevēlamās blakusparādības, ko novēroja klīniskajos pētījumos par pembrolizumaba monoterapiju vai kombināciju ar ķīmijterapiju vai citām pretvēža zālēm, vai tās, par kurām ziņoja pēcreģistrācijas lietošanas laikā, ir uzskaitītas 2. tabulā. Nevēlamās blakusparādības, kas rodas, lietojot pembrolizumabu vai ķīmijterapiju monoterapijā, var rasties ārstēšanas ar šo zāļu kombināciju laikā, pat tad, ja šīs reakcijas nav minētas ziņojumos par kombinētas terapijas klīniskajiem pētījumiem. Šīs reakcijas ir apkopotas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma. Biežuma kategorijas definētas šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz <1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz <1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

2. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem, kuri tika ārstēti ar pembrolizumabu*

Monoterapija

Kombinācijā ar

ķīmijterapiju

Infekcijas un infestācijas

Bieži

pneimonija

pneimonija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

anēmija

neitropēnija, anēmija,

trombocitopēnija

Bieži

trombocitopēnija,

febrila neitropēnija,

limfopēnija

leikopēnija, limfopēnija

Retāk

neitropēnija,

eozinofīlija

leikopēnija,

eozinofīlija

Kombinācijā ar aksitinibu pneimonija
anēmija, neitropēnija, leikopēnija, trombocitopēnija limfopēnija, eozinofilija

12

Reti

imūna

trombocitopēniska

purpura, hemolītiska

anēmija, izolēta

eritrocītu aplāzija,

hemofagocītiska

limfohistiocitoze

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

ar infūziju saistīta reakcijaa

Retāk

sarkoidoze

Nav zināmi

norobežota orgāna

transplantāta atgrūšana

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

hipotireozeb

Bieži

hipertireoze

ar infūziju saistīta reakcijaa hipotireoze, hipertireoze

Retāk

hipofizītsc, tireoidītsd , hipofizītsc, tireoidīts,

virsnieru mazspēja

virsnieru mazspēja

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

samazināta ēstgriba samazināta ēstgriba

Bieži

hiponatrēmija,

hiponatrēmija,

hipokalēmija,

hipokalēmija,

Retāk

hipokalcēmija

hipokalcēmija

1. tipa cukura diabētse 1. tipa cukura diabēts

Psihiskie traucējumi

Bieži

bezmiegs

bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

galvassāpes

reibonis, perifēriska

neiropātija, disgeizija,

galvassāpes

Bieži

reibonis, perifēriska letarģija

neiropātija, letarģija,

disgeizija

Retāk Reti

epilepsija

epilepsija

Gijēna-Barē sindromsf,

miastēniskais sindromsg, meningīts

(aseptisks), encefalīts

Acu bojājumi

Bieži Retāk

sausa acs uveītsh

sausa acs

Reti

Fogta– Kojanagi–

Haradas sindroms

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

sirds aritmija† (arī

sirds aritmija† (arī

priekškambaru

priekškambaru mirdzēšana)

mirdzēšana)

Retāk

perikardiāls izsvīdums, perikardiāls izsvīdums,

perikardīts

perikardīts

Reti

miokardīts

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Bieži

hipertensija

hipertensija

Elpošanas, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

aizdusa, klepus

aizdusa, klepus

ar infūziju saistīta reakcijaa
hipertireoze, hipotireozeb hipofizītsc, tiroidītsd, virsnieru mazspēja
samazināta ēstgriba hipokalēmija, hiponatrēmija, hipokalcēmija 1. tipa cukura diabētse bezmiegs galvassāpes, disgeizija
reibonis, letarģija, perifēriska neiropātija miastēnijas sindromsg
sausa acs uveītsh
sirds aritmija† (arī priekškambaru mirdzēšana) miokardīts
hipertensija
aizdusa, klepus, disfonija

13

Bieži

pneimonītsi

pneimonītsi

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

caureja, sāpes vēderāj, caureja, slikta dūša,

Bieži Retāk

slikta dūša, vemšana,
aizcietējums kolītsk, sausa mute pankreatītsl

vemšana, aizcietējums, sāpes vēderāj kolītsk, sausa mute pankreatītsl

Reti

tievo zarnu perforācija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

hepatītsm

Retāk

hepatītsm

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

izsitumin, niezeo

izsitumin, alopēcija, niezeo

Bieži

smagas ādas reakcijasp, eritēma, vitiligoq, sausa āda,

smagas ādas reakcijasp, eritēma, aknes veida dermatīts, sausa āda

alopēcija, ekzēma,

Retāk

aknes veida dermatīts lihenoīdā keratozer, psoriāze, dermatīts,

psoriāze, dermatīts, ekzēma, matu krāsas

papulas, matu krāsas izmaiņas, lihenoīdā

izmaiņas

keratoze, papulas, vitiligoq

Reti

toksiska epidermas

nekrolīze, Stīvensa-

Džonsona sindroms,

erythema nodosum

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

sāpes muskuļos un

sāpes muskuļos un kauloss,

kauloss, artralģija

artralģija

Bieži

sāpes ekstremitātēs, miozītst, sāpes

miozītst, artrītsu

ekstremitātēs, artrītsu

pneimonītsi
caureja, sāpes vēderāj, slikta dūša, vemšana, aizcietējums kolītsk, sausa mute pankreatītsl
hepatītsm
palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindroms, izsitumin, niezeo smagas ādas reakcijasp, aknes veida dermatīts, dermatīts, sausa āda, alopēcija, ekzēma, eritēma
matu krāsas izmaiņas, lihenoīdā keratozer, papulas, psoriāze, vitiligoq
sāpes muskuļos un kauloss, artralģija, sāpes ekstremitātēs miozītst, artrītsu, tendosinovītsv

Retāk

tendosinovītsv

tendosinovītsv

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

nefrītsw, akūts nieru

Retāk

nefrītsw

bojājums

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

nogurums, astēnija, nogurums, astēnija, tūskax,

tūskax, drudzis

drudzis

Bieži

gripai līdzīga slimība, drebuļi, gripai līdzīga

drebuļi

slimība

Izmeklējumi

Ļoti bieži

alanīnaminotransferāzes

līmeņa paaugstināšanās,

paaugstināts kreatinīna

līmenis asinīs

akūts nieru bojājums, nefrītsw
nogurums, astēnija, drudzis
tūskax, gripai līdzīga slimība, drebuļi
paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis, paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

14

Bieži

aspartāta

aspartāta aminotransferāzes paaugstināts sārmainās

aminotransferāzes

līmeņa paaugstināšanās, fosfatāzes līmenis asinīs,

līmeņa

hiperkalcēmija,

hiperkalcēmija, paaugstināts

paaugstināšanās,

paaugstināts sārmainās

bilirubīna līmenis asinīs

alanīnaminotransferāz fosfatāzes līmenis

es līmeņa

paaugstināšanās,

hiperkalcēmija,

paaugstināts sārmainās

fosfatāzes līmenis,

paaugstināts bilirubīna

līmenis asinīs,

paaugstināts kreatinīna

līmenis asinīs

Retāk

paaugstināts amilāzes paaugstināts amilāzes

paaugstināts amilāzes līmenis

līmenis

līmenis, paaugstināts

bilirubīna līmenis asinīs

*2. tabulā norādītais blakusparādību biežums var nebūt attiecināms tikai uz pembrolizumabu, bet var ietvert arī pamatslimības

vai kombinācijā lietotu citu zāļu ietekmi. †Pamatojoties uz standartanketas jautājumu atbildēm, arī par bradiaritmiju un tahiaritmiju.

Sekojoši termini pārstāv radniecīgu blakusparādību grupu, kas apraksta medicīnisku stāvokli, nevis atsevišķu gadījumu. a. ar infūziju saistīta reakcija (paaugstināta jutība pret zālēm, anafilaktiska reakcija, anafilaktoīda reakcija, paaugstināta

jutība un citokīnu atbrīvošanās sindroms). b. hipotireoze (miksedēma).

c. hipofizīts (hipopituitārisms). d. tiroidīts (autoimūns tiroidīts un vairogdziedzera darbības traucējumi).

e. 1. tipa cukura diabēts (diabētiskā ketoacidoze). f. Gijēna-Barē sindroms (aksonāla neiropātija) un demielinizējoša polineiropātija).

g. miastēniskais sindroms (myasthenia gravis, ieskaitot slimības paasinājumu). h. uveīts (irīts un iridociklīts).

i. pneimonīts (intersticiāla plaušu slimība). j. sāpes vēderā (diskomforta sajūta vēderā, sāpes vēdera augšadaļā un sāpes vēdera lejasdaļā).

k. kolīts (mikroskopiskais kolīts, enterkolīts, hemorāģisks enterokolīts un autoimūnais kolīts). l. pankreatīts (autoimūns pankreatīts un akūts pankreatīts).

m. hepatīts (autoimūns hepatīts, ar imunitāti saistīts hepatīts un medikamentu izraisīts aknu bojājums). n. izsitumi (eritematozi izsitumi, folikulāri izsitumi, ģeneralizēti izsitumi, makulozi izsitumi, makulo-papulozi izsitumi,

papulozi izsitumi, niezoši izsitumi, vezikulāri izsitumi un ģenitāliju izsitumi). o. nieze (nātrene, papuloza nātrene, ģeneralizēta nātrene un ģenitāliju nieze).

p.smagas ādas reakcijas (bullozs dermatīts, eksfoliatīvs dermatīts, erythema multiforme, eksfoliatīvi izsitumi, pemphigus, ādas nekroze, toksiski ādas izsitumi un šādi ≥ 3. smaguma pakāpes traucējumi: akūta febrila neitrofila

dermatoze, ievainojumi, izgulējumi, psoriāzes veida dermatīts, zāļu izraisīti ādas izsitumi, dzelte, pemfigoīds, nieze, ģeneralizēta nieze, izsitumi, eritematozi izsitumi, ģeneralizēti izsitumi, makulo-papulozi izsitumi, niezoši izsitumi,

pustulāri izsitumi un ādas bojājumi). q. vitiligo (ādas depigmentācija, ādas hipopigmentācija un acu plakstiņu hipopigmentācija).

r.lihenoīdā keratoze (lichen planus un lichen sclerosus). s.skeleta-muskuļu sāpes (diskomforta sajūta kaulos un skeleta muskuļos, muguras sāpes, skeleta muskuļu stīvums,

skeleta-muskuļu sāpes krūtīs un torticollis). t. miozīts (mialģija, miopātija, polymyalgia rheumatica un rabdomiolīze).

u. artrīts (locītavu pietūkums, poliartrīts un izsvīdums locītavās). v. tendosinovīts (tendinīts, sinovīts un cīpslu sāpes).

w. nefrīts (autoimūns nefrīts, tubulointersticiāls nefrīts un nieru mazspēja, akūta nieru mazspēja vai akūts nieru bojājums ar pierādījumiem par nefrītu, nefrotiskais sindroms).

x.tūska (perifēra tūska, ģeneralizēta tūska, šķidruma pārslodze, šķidruma aizture, plakstiņu tūska un lūpu tūska, sejas tūska, lokalizēta tūska, un periorbitāla tūska).

Atsevišķu blakusparādību apraksts Dati par tālāk minētajām ar imūno sistēmu saistītajām blakusparādībām pamatojas uz pacientiem, kas klīniskajos pētījumos saņēma četras pembrolizumaba devas (2 mg/kg ik pēc 3 nedēļām, 10 mg/kg ik pēc 2 vai 3 nedēļām vai 200 mg ik pēc 3 nedēļām) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Norādījumi par šo blakusparādību ārstēšanu aprakstīti 4.4. apakšpunktā.

15

Ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Ar imūno sistēmu saistīts pneimonīts Pneimonīts radās 182 (3,7%) pacientiem, tai skaitā 2., 3., 4. vai 5. smaguma pakāpes gadījumi attiecīgi 78 (1,6%), 48 (1,0%), 9 (0,2%) un 7 (0,1%) pacientiem, kas saņēma pembrolizumabu. Laika līdz pneimonīta sākumam mediāna bija 3,7 mēneši (robežās no 2 dienām līdz 21,3 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 1,9 mēneši (robežās no 1 dienas līdz 17,2+ mēnešiem). Pneimonīts biežāk attīstījās pacientiem ar krūškurvja apstarošanu anamnēzē (8,1%), nekā pacientiem, kuriem krūškurvis iepriekš nebija apstarots (3,3%). Pneimonīta dēļ pembrolizumaba terapija bija jāpārtrauc 75 (1,5%) pacientiem. Pneimonīts tika izārstēts 101 pacientam, no kuriem diviem bija paliekošas sekas.
Pneimonīts radās 107 (4,9%) pacientiem ar NSŠPV, ieskaitot 2., 3., 4. un 5. pakāpes pneimonītu, kas radās attiecīgi 39 (1,8%), 30 (1,4%), 10 (0,5%) un 9 (0,4%) pacientiem. Pneimonīts radās 8,1% pacientu ar NSŠPV un krūškurvja apstarošanu anamnēzē.
Ar imūno sistēmu saistīts kolīts Kolīts radās 97 (2,0%) pacientiem, tai skaitā 2., 3. vai 4. smaguma pakāpes gadījumi attiecīgi 28 (0, 6%), 56 (1,1%) un 3 (<0,1%) pacientiem, kas saņēma pembrolizumabu monoterapijas veidā. Laika līdz kolīta sākumam mediāna bija 3,8 mēneši (robežās no 7 dienām līdz 20,2 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 1,2 mēneši (robežās no 1 dienas līdz 8,7+ mēnešiem). Kolīta dēļ pembrolizumaba terapija bija jāpārtrauc 28 (0,6%) pacientiem. Kolīts tika izārstēts 75 pacientiem, no kuriem 1 bija paliekošas sekas.
Ar imūno sistēmu saistīts hepatīts Hepatīts radās 39 (0,8%) pacientiem, tai skaitā 2., 3. vai 4. smaguma pakāpes gadījumi attiecīgi 7 (0,1%), 26 (0,5%) un 4 (<0,1%), pacientiem, kas saņēma pembrolizumabu. Laika līdz hepatīta sākumam mediāna bija 2,8 mēneši (robežās no 8 dienām līdz 21,4 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 1,1 mēneši (robežās no 1 dienas līdz 20,9+ mēnešiem). Hepatīta dēļ pembrolizumaba terapija bija jāpārtrauc 14 (0,3%) pacientiem. Hepatīts tika izārstēts 27 pacientiem.
Ar imūno sistēmu saistīts nefrīts Nefrīts radās 17 (0,3%) pacientiem, tai skaitā 2., 3. vai 4. smaguma pakāpes gadījumi attiecīgi 3 (0,1%), 12 (0,2%) un 1 (<0,1%) pacientam, kas saņēma pembrolizumabu monoterapijas veidā. Laika līdz nefrīta sākumam mediāna bija 5,1 mēnesis (robežās no 12 dienām līdz 12,8 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 1,8 mēneši (robežās no 6 dienām līdz vairāk nekā 10,5+ mēnešiem). Nefrīta dēļ pembrolizumaba terapija bija jāpārtrauc 7 (0,1%) pacientiem. Nefrīts tika izārstēts 9 pacientiem, no kuriem 1 bija paliekošas sekas. Pacientiem ar neplakanšūnu NSŠPV, kurus ārstēja ar pembrolizumabu kombinācijā ar pemetreksedu un platīnu saturošu ķīmijterapiju (n=488), nefrīta biežums bija 1,4% (visu pakāpju), savukārt 3. pakāpes nefrīta biežums bija 0,8%, bet 4. pakāpes - 0,4%.
Ar imūno sistēmu saistītas endokrinopātijas Hipofizīts radās 32 (0,6%) pacientam, tai skaitā 2., 3. vai 4. smaguma pakāpes gadījumi attiecīgi 13 (0,3%), 15 (0,3%) un 1 (<0,1%) pacientam, kas saņēma pembrolizumabu. Laika līdz hipofizīta sākumam mediāna bija 5,3 mēneši (robežās no 1 dienas līdz 17,7 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 1,7 mēneši (robežās no 3 dienām līdz 18,1+ mēnešiem). Hipofizīta dēļ pembrolizumaba terapija bija jāpārtrauc 8 (0,2%) pacientiem. Hipofizīts tika izārstēts 9 pacientiem, 7 pacientiem - ar paliekošām sekām.
Hipertireoze radās 197 (4,0%) pacientiem, tai skaitā 2. vai 3. smaguma pakāpes gadījumi attiecīgi 52 (1,1%) un 5 (0,1%) pacientiem, kas saņēma pembrolizumabu. Laika līdz hipertireozes sākumam mediāna bija 1,4 mēneši (robežās no 1 dienas līdz 21,9 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 1,7 mēneši (robežās no 4 dienām līdz 15,5+ mēnešiem). Hipertireozes dēļ pembrolizumaba terapija bija jāpārtrauc 3 (0,1%) pacientiem. Hipertireoze tika izārstēta 152 (77,2%) pacientiem, no kuriem vienam bija paliekošas sekas.
16

Hipotireoze radās 514 (10,4%) pacientiem, tai skaitā attiecīgi 2. vai 3. smaguma pakāpes 377 (7,6%) un 7 (0,1%) pacientiem, kas saņēma pembrolizumabu. Laika līdz hipotireozes sākumam mediāna bija 3,5 mēneši (robežās no 1 dienas līdz 18,9 mēnešiem). Ilguma mediāna netika sasniegta (robežās no 2 dienām līdz vairāk nekā 29,9+ mēnešiem). Diviem pacientiem (< 0,1%) bija jāpārtrauc pembrolizumaba terapija hipotireozes dēļ. Hipotireoze tika izārstēta 107 (20,8%) pacientiem, 9 pacientiem ar paliekošām sekām. Pacientiem ar kHL (n = 241) visu smaguma pakāpju hipotireozes sastopamība bija 14,1%, bet 3. smaguma pakāpes hipotireozes sastopamība bija 0,4%. Pacientiem ar GKPŠV (n=609) hipotireozes sastopamība bija 15,1% (visu pakāpju), bet 3. smaguma pakāpes hipotireozes sastopamība bija 0,5%.
Ar imūno sistēmu saistītas nevēlamas ādas blakusparādības Ar imūno sistēmu saistītas smagas ādas reakcijas radās 66 (1,3%) pacientiem, tai skaitā attiecīgi 2., 3. vai 5. smaguma pakāpes reakcijas 6 (0,1%), 48 (1,0%) un 1 (< 0,1%) pacientam, kas saņēma pembrolizumabu. Laika mediāna līdz smagu ādas reakciju sākumam bija 3,2 mēneši (robežās no 4 dienām līdz 19,4 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 1,6 mēneši (no 1 dienas līdz 16,1+ mēnešiem). Pieciem pacientiem (0,2%) bija jāpārtrauc pembrolizumaba lietošana smagu ādas reakciju dēļ. 46 pacientiem smagās ādas reakcijas izzuda.
Ir novēroti reti SDžS un TEN gadījumi, daži arī letāli (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Alogēnas HSCT komplikācijas, ārstējot klasisko Hodžkina limfomu No 23 pacientiem ar kHL, kuriem pēc ārstēšanas ar pembrolizumabu tika veikta alogēna HSCT, sešiem pacientiem (26%) attīstījās TPR, kas vienā gadījumā bija letāla, un diviem pacientiem (9%) pēc vājākas stāvokļa uzlabošanās attīstījās smaga aknu VOS, kas vienā gadījumā bija letāla. Šo 23 pacientu novērošanas ilguma mediāna pēc sekojošas alogēnās HSCT bija 5,1 mēnesis ( 0– 26,2 mēneši).
Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās pēc pembrolizumaba un aksitiniba kombinācijas lietošanas NŠK ārstēšanai Klīniskā pētījumā par vēl neārstētiem pembrolizumaba un aksitiniba kombināciju saņēmušiem NŠK slimniekiem novērots, ka 3. un 4. pakāpes AlAT un AsAT līmeņa paaugstināšanās ir notikusi biežāk nekā paredzēts (attiecīgi 20 un 13% pacientu). Laika mediāna līdz AlAT līmeņa paaugstināšanās brīdim bija 2,3 mēneši (no septiņām dienām līdz 19,8 mēnešiem). 94% pacientu, kam AlAT līmenis ≥ 3 reizes pārsniedza NAR (2.–4 pakāpes paaugstināšanās, n = 116), tas atjaunojās 0.– 1. pakāpē. 59% pacientu, kam bija paaugstināts AlAT līmenis, sistēmiski saņēma kortikosteroīdus. 92 atlabušie pacienti (84%) atsāka saņemt vai nu pembrolizumaba (3%), vai aksitiniba monoterapiju (31%) vai abas zāles (50%). 55% šo pacientu AlAT līmenis vairs nepaaugstinājās līdz tādam, kas > 3 reizes pārsniedza NAR, un atlaba visi pacienti, kam AlAT līmenis vēlreiz bija paaugstinājies līdz tādam, kas > 3 reizes pārsniedza NAR. Par 5. smaguma pakāpes aknu patoloģiju gadījumiem nav ziņots.
Laboratoriskās novirzes Ar pembrolizumaba monoterapiju ārstēto pacientu vidū tādu pacientu īpatsvars, kuriem novēroja novirzi no sākotnējā līmeņa līdz laboratorisko izmaiņu 3. vai 4. pakāpei, bija šāds: 10,8% pazeminājās limfocītu skaits, 7,6% pazeminājās nātrija līmenis, 6,5% pazeminājās hemoglobīna līmenis, 5,2% pazeminājās fosfāta līmenis, 5,2% paaugstinājās glikozes līmenis, 2,9% paaugstinājās sārmainās fosfatāzes līmenis, 2,6% paaugstinājās AsAT, 2,3% paaugstinājās AlAT, 2% pazeminājās kālija līmenis, 1,8% paaugstinājās bilirubīna līmenis, 1,6% paaugstinājās kālija līmenis, 1,5% pazeminājās albumīna līmenis, 1,5% paaugstinājās kalcija līmenis, 1,4% paaugstinājās kreatinīna līmenis, 1,4% samazinājās trombocītu skaits, 1,4% samazinājās neitrofilu skaits, 1,2% pazeminājās kalcija līmenis, 0,8% paaugstinājās magnija līmenis, 0,6% samazinājās leikocītu skaits, 0,5% pazeminājās glikozes līmenis, 0,2% pazeminājās magnija līmenis un 0,2% paaugstinājās nātrija līmenis.
Ar pembrolizumabu kombinācijā ar ķīmijterapiju ārstēto pacientu vidū tādu pacientu īpatsvars, kuriem novēroja novirzi no sākotnējā līmeņa līdz laboratorisko izmaiņu 3. vai 4. pakāpei, bija šāds: 23,8% samazinājās neitrofilo leikocītu skaits, 20,2% samazinājās limfocītu skaits, 16,2% pazeminājās hemoglobīna līmenis, 14,6% samazinājās leikocītu skaits, 10,3% samazinājās trombocītu skaits, 7,9%
17

paaugstinājās glikozes līmenis, 7,8% pazeminājās fosfātu līmenis, 7,4% pazeminājās nātrija līmenis, 4,6% pazeminājās kālija līmenis, 3,7% paaugstinājās AlAT līmenis, 3,6% paaugstinājās kreatinīna līmenis, 3,5% paaugstinājās AsAT līmenis, 2,9% pazeminājās kalcija līmenis, 2,6% paaugstinājās kālija līmenis, 2,5% pazeminājās albumīna līmenis, 1,7% paaugstinājās kalcija līmenis, 1,2% paaugstinājās sārmainās fosfatāzes līmenis, 0,9% pazeminājās glikozes līmenis, 0,7% paaugstinājās bilirubīna līmenis un 0,1% paaugstinājās nātrija līmenis.
To ar pembrolizumaba un aksitiniba kombināciju ārstēto pacientu daļa, kam salīdzinājumā ar stāvokli pētījuma sākumā laboratorisko analīžu parametri mainījās līdz 3. vai 4. smaguma pakāpei, bija šāda: 20,1% pacientu paaugstinājās AlAT līmenis, 13,2% pacientu paaugstinājās AsAT līmenis, 10,8% pacientu samazinājās limfocītu skaits, 8,9% pacientu paaugstinājās glikozes līmenis, 7,8% pacientu pazeminājās nātrija līmenis, 6,4% pacientu pazeminājās fosfātu līmenis, 6,2% pacientu paaugstinājās kālija līmenis, 4,3% pacientu paaugstinājās kreatinīna līmenis, 3,6% pacientu pazeminājās kālija līmenis, 2,1% pacientu paaugstinājās bilirubīna līmenis, 2,1% pacientu pazeminājās hemoglobīna līmenis, 1,7% pacientu paaugstinājās sārmainās fosfatāzes līmenis, 1,5% pacientu palielinājās INR raksturojošā protrombīna līmenis, 1,4% pacientu samazinājās leikocītu skaits, 1,4% pacientu samazinājās trombocītu skaits, 1,2% pacientu pagarinājās parciālā aktivētā tromboplastīna laiks, 1,2% pacientu samazinājās neitrofilo leikocītu skaits, 1,2% pacientu paaugstinājās nātrija līmenis, 0,7% pacientu pazeminājās kalcija līmenis, 0,7% pacientu paaugstinājās kalcija līmenis, 0,5 % pacientu pazeminājās albumīnu līmenis, 0,2% pacientu pazeminājās glikozes līmenis.
Imūngenitāte Klīniskajos pētījumos pacientiem, kas ārstēti ar pembrolizumabu 2 mg/kg ik pēc trim nedēļām, 200 mg ik pēc trim nedēļām vai 10 mg/kg ik pēc divām vai trīs nedēļām monoterapijas veidā, 36 (1,8%) no 2034 vērtētajiem pacientiem atklāja ārstēšanas izraisītas antivielas pret pembrolizumabu, no kuriem 9 (0,4%) pacientiem bija neitralizējošas antivielas pret pembrolizumabu. Pierādījumi par farmakokinētikas vai drošuma profila izmaiņām, veidojoties pret pembrolizumabu vērstām saistošām vai neitralizējošām antivielām, nebija.
Pediatriskā populācija Monoterapijā lietota pembrolizumaba drošums ir vērtēts 154 pediatriskiem pacientiem ar progresējošu melanomu, limfomu vai PD-L1 pozitīviem, progresējošiem, recidivējošiem vai refraktāriem norobežotiem audzējiem, lietojot 2 mg/kg reizi 3 nedēļās I/II fāzes pētījumā KEYNOTE-051. Drošuma profils šiem pediatriskajiem pacientiem kopumā atbilda tam, ko novēroja ar pembrolizumabu ārstētiem pieaugušajiem. Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības (par kurām ziņoja vismaz 20% pediatrisko pacientu) bija drudzis (31%), vemšana (26%), galvassāpes (22%), sāpes vēderā (21%), anēmija (21%) un aizcietējums (20%). Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību, par kurām ziņoja, lietojot monoterapiju, bija 1. un 2. smaguma pakāpes. Sešdesmit deviņiem (44,8%) pacientiem bija 1 vai vairākas 3.-5. smaguma pakāpes nevēlamas blakusparādības, tostarp 6 (3,9%) pacientiem bija 1 vai vairākas nevēlamas reakcijas, kuru rezultātā iestājās nāve. Norādītais sastopamības biežums balstās uz visām ziņotajām nevēlamajām blakusparādībām neatkarīgi no pētnieka veiktā cēloņsakarības vērtējuma.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/risku attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9.Pārdozēšana
Datu par pembrolizumaba pārdozēšanu nav.
Pārdozēšanas gadījumā pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas nevēlamu reakciju pazīmes un simptomi, un jāuzsāk piemērota simptomātiska ārstēšana.
18

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi; monoklonālās antivielas; ATĶ kods: L01XC18.
Darbības mehānisms KEYTRUDA ir humanizētas monoklonālas antivielas, kas piesaistās programmētās šūnas nāves 1 (programmed death-1, PD-1) receptoram un bloķē to mijiedarbību ar PD-L1 un PD-L2 ligandiem. PD-1 receptors ir negatīvs T šūnu aktivitātes regulators, kas piedalās T šūnu imūnās atbildes reakcijas kontrolē. KEYTRUDA pastiprina T šūnu atbildes reakciju, tai skaitā pretaudzēja atbildes reakciju, bloķējot PD-1 saistīšanos ar PD-L1 un PD-L2, kas ekspresējas antigēnus saturošajās šūnās un var ekspresēties audzējos vai citās šūnās audzēja mikrovidē.
Klīniskā efektivitāte un drošums Klīniskajos pētījumos par melanomu un iepriekš ārstētu NSŠPV tika vērtētas pembrolizumaba devas 2 mg/kg ik pēc 3 nedēļām, 10 mg/kg ik pēc 3 nedēļām un 10 mg/kg ik pēc 2 nedēļām. Pamatojoties uz attiecību starp devu un kopējo iedarbību kā pembrolizumaba drošuma un efektivitātes kritēriju modelēšanu un simulāciju, pacientiem ar melanomu vai NSŠPV klīniski nozīmīgu atšķirību starp pembrolizumaba devu 200 mg ik pēc 3 nedēļām, 2 mg/kg ik pēc 3 nedēļām un 400 mg ik pēc 6 nedēļām monoterapijā efektivitāti vai drošumu nav (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Melanoma KEYNOTE-006: ar ipilimumabu iepriekš neārstētu melanomas pacientu kontrolēts pētījums Pembrolizumaba drošums un efektivitāte tika pētīti KEYNOTE-006 – daudzcentru, kontrolētā III fāzes pētījumā – progresējušas melanomas ārstēšanā pacientiem, kas iepriekš nebija saņēmuši ipilimumabu. Pacienti tika randomizēti (1:1:1), lai saņemtu pembrolizumabu 10 mg/kg ik pēc 2 (n = 279) vai 3 nedēļām (n = 277) vai ipilimumabu 3 mg/kg ik pēc 3 nedēļām (n = 278). Pacientiem ar BRAF V600E mutāciju melanomu nebija prasība, lai viņi iepriekš būtu saņēmuši BRAF inhibitoru terapiju.
Pacienti tika ārstēti ar pembrolizumabu līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. Klīniski stabiliem pacientiem ar sākotnējiem pierādījumiem par slimības progresēšanu tika atļauts turpināt ārstēšanu līdz slimības progresēšanas apstiprināšanai. Audzēja statusu novērtēja pēc 12 nedēļām, pēc tam ik pēc 6 nedēļām līdz 48. nedēļai, pēc tam ik pēc 12 nedēļām.
No 834 pacientiem 60% bija vīrieši, 44% bija ≥65 gadi (vecuma mediāna bija 62 gadi [diapazons 1889]), un 98% bija baltās rases pārstāvji. 65% pacientu bija M1c stadija, 9% pacientu anamnēzē bija metastāzes smadzenēs, 66% nebija iepriekš saņēmuši terapiju un 34% iepriekš bija saņēmuši vienu terapiju. 31% ECOG veiktspējas statuss bija 1, 69% ECOG veiktspējas statuss bija 0 un 32% bija paaugstināts LDH. Par BRAF mutācijām ziņoja 302 (36%) pacientiem. Starp pacientiem ar BRAF mutāciju audzējiem 139 (46%) iepriekš tika ārstēti ar BRAF inhibitoriem.
Primārie efektivitātes rādītāji bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression free survival; PFS, vērtēta pēc Integrated Radiology and Oncology Assessment [IRO], izmantojot Norobežotu audzēju atbildes reakcijas novērtēšanas kritērijus [RECIST 1.1. versiju], un kopējā dzīvildze (overall survival, OS). Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija kopējais atbildes reakcijas rādītājs (overall response rate, ORR) un atbildes reakcijas ilgums. 3. tabulā ir apkopoti galvenie pēc vismaz 21 mēnesi ilgas novērošanas veiktajā galīgajā analīzē iegūtie efektivitātes rādītāji pacientiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar ipilimumabu. Ar galīgo analīzi pamatotas Kaplana-Meijera OS un PFS līknes ir attēlotas 1. un 2. attēlā.
19

3. tabula. Pētījumā KEYNOTE-006 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs Pembrolizumabs

Ipilimumabs

10 mg/kg ik pēc 3 10 mg/kg ik pēc 2 3 mg/kg ik pēc

nedēļām

nedēļām

3 nedēļām

n=277

n=279

n=278

OS

Pacientu skaits (%), kuriem

119 (43%)

122 (44%)

142 (51%)

novēroja kritēriju

Riska attiecība* (95% TI)

0,68 (0,53; 0,86) 0,68 (0,53; 0,87)

---

p vērtība†

< 0,001

< 0,001

---

Mediāna mēnešos (95% TI)

Netika sasniegta Netika sasniegta

16

(24, NP)

(22, NP)

(14; 22)

PFS

Pacientu skaits (%), kuriem

183 (66%)

181 (65%)

202 (73%)

novēroja kritēriju

Riska attiecība* (95% TI)

0,61 (0,50; 0,75) 0,61 (0,50; 0,75)

---

p vērtība†

< 0,001

< 0,001

---

Mediāna mēnešos (95% TI)

4,1

5,6

2,8

(2,9; 7,2)

(3,4; 8,2)

(2,8; 2,9)

Labākā kopējā atbildes reakcija

ORR % (95% TI)

36%

37%

13%

(30; 42)

(31; 43)

(10; 18)

Pilnīga atbildes reakcija %

13%

12%

5%

Daļēja atbildes reakcija %

23%

25%

8%

Atbildes reakcijas ilgums‡

Mediāna mēnešos

Netika sasniegta Netika sasniegta Netika sasniegta

(diapazons) % turpinās pēc 18 mēnešiem

(2,0; 22,8+) 68%§

(1,8; 22,8+) 71%§

(1,1+; 23,8+) 70%§

* Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ipilimumabu), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska
modeli. † Pamatojoties uz stratificētu log rank testu. ‡ Pamatojoties uz pacientiem ar labāko kopējo atbildes reakciju, kas apstiprināta ar pilnīgu vai daļēju atbildes reakciju. § Pamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes.
NP = nav pieejams.

20

1.attēls. Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līkne katrā terapijas grupā KEYNOTE-006 pētījumā (ārstēt paredzēto pacientu populācija)
2. attēls. Kaplana-Meijera dzīvildzes bez slimības progresēšanas līkne katrā terapijas grupā KEYNOTE-006 pētījumā (ārstēt paredzēto pacientu populācija)
21

KEYNOTE-002: Kontrolēts pētījums melanomas pacientiem, kuri iepriekš tika ārstēti ar ipilimumabu Pembrolizumaba drošums un efektivitāte tika pētīti KEYNOTE-002 – daudzcentru, kontrolētā pētījumā pacientiem ar progresējošu melanomu, kuri iepriekš tika ārstēti ar ipilimumabu un, pozitīvas BRAF V600 mutācijas gadījumā, ar BRAF vai MEK inhibitoru. Pacienti tika randomizēti (1:1:1), lai saņemtu pembrolizumabu 2 mg/kg (n = 180) vai 10 mg/kg (n = 181) ik pēc 3 nedēļām vai ķīmijterapiju (n = 179; tai skaitā dakarbazīnu, temozolomīdu, karboplatīnu, paklitakselu vai karboplatīnu+ paklitakselu). Pētījumā netika iekļauti pacienti ar autoimūnu slimību vai tie, kas saņem imūnsupresantus; papildu izslēgšanas kritēriji bija smagas vai dzīvībai bīstamas ar imūno sistēmu saistītas ipilimumaba terapijas izraisītas nevēlamas blakusparādības anamnēzē, kas definētas kā jebkāda 4. vai 3. smaguma pakāpes toksicitāte, kuras gadījumā nepieciešama kortikosteroīdu terapija (> 10 mg/dienā prednizona vai līdzvērtīgu zāļu devas) ilgāk nekā 12 nedēļas; esošas ≥ 2. smaguma pakāpes nevēlamās blakusparādības no iepriekšējās ārstēšanas ar ipilimumabu; iepriekš bijusi izteikti paaugstināta jutība pret citām monoklonālām, antivielām; pneimonīts vai intersticiāla plaušu slimība anamnēzē; HIV, B hepatīts vai C hepatīta infekcija un ECOG veiktspējas statuss ≥ 2.
Pacienti tika ārstēti ar pembrolizumabu līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. Klīniski stabiliem pacientiem ar sākotnējiem pierādījumiem par slimības progresēšanu, atļāva turpināt ārstēšanu līdz slimības progresēšana tika apstiprināta. Audzēja statusu izvērtēšana tika veikta pēc 12 nedēļām, pēc tam ik pēc 6 nedēļām līdz 48. nedēļai, pēc tam ik pēc 12 nedēļām. Pacienti, kuri saņēma ķīmijterapiju un kuriem konstatēja neatkarīgi apstiprinātu slimības progresēšanu pēc pirmās plānotās slimības novērtēšanas, varēja pāriet uz citu terapijas grupu un dubultaklā veidā saņemt pembrolizumabu 2 mg/kg vai 10 mg/kg ik pēc 3 nedēļām.
No 540 pacientiem, 61% bija vīrieši, 43% bija ≥65 gadus veci (vecuma mediāna bija 62 gadi [diapazons 15-89]) un 98% bija baltās rases pārstāvji. 82% bija M1c stadija, 73% bija vismaz divas un 32% pacientu bija trīs vai vairāk iepriekšējas sistēmiskas terapijas progresējošas melanomas ārstēšanai. 45% bija ECOG veiktspējas statuss 1,40% bija paaugstināts LDH līmenis un 23% bija BRAF mutācijas audzējs.
Primārie efektivitātes mērķa rādītāji bija PFS, vērtēta pēc IRO, izmantojot RECIST 1.1. versiju, un OS. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija ORR un atbildes reakcijas ilgums. 4. tabulā ir apkopoti galīgās analīzes galvenie efektivitātes rādītāji pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ipilimumabu, un Kaplana-Meijera PFS līkne attēlota 3. attēlā. Abās pembrolizumaba grupās bija labāks PFS rezultāts nekā ķīmijterapijas grupā, un starp pembrolizumaba devām nebija atšķirību. Galīgajā OS analīzē, kas nebija koriģēta attiecībā uz terapijas grupas nomaiņas jaucējietekmi, nebija statistiski nozīmīgas atšķirības starp pembrolizumabu un ķīmijterapiju. No pacientiem, kas randomizēti ķīmijterapijas grupā, 55% pārgāja uz citu terapijas grupu un turpmāk saņēma ārstēšanu ar pembrolizumabu.
22

4. tabula. Pētījumā KEYNOTE-002 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs Pembrolizumabs Ķīmijterapija

2 mg/kg ik pēc 3 10 mg/kg ik pēc 3

nedēļām

nedēļām

n=180

n=181

n=179

PFS

Pacientu skaits (%), kuriem

150 (83%)

144 (80%)

172 (96%)

novēroja kritēriju

Riska attiecība* (95% TI)

0,58 (0,46; 0,73) 0,47 (0,37; 0,60)

---

p vērtība†

< 0,001

< 0,001

---

Mediāna mēnešos (95% TI)

2,9 (2,8; 3,8)

3,0 (2,8; 5,2)

2,8 (2,6; 2,8)

OS

Pacientu skaits (%), kuriem

123 (68%)

117 (65%)

128 (72%)

novēroja kritēriju

Riska attiecība*

0,86 (0,67; 1,10) 0,74 (0,57; 0,96)

---

(95% TI) p vērtība†

0,1173

0,0106‡

---

Mediāna mēnešos (95% TI)

13,4 (11,0; 16,4) 14,7 (11,3; 19,5) 11,0 (8,9; 13,8)

Labākā kopējā atbildes reakcija

ORR % (95% TI)

22% (16, 29)

28% (21, 35)

5% (2; 9)

Pilnīga atbildes reakcija %

3%

7%

0%

Daļēja atbildes reakcija %

19%

20%

5%

Atbildes reakcijas ilgums§

Mediāna mēnešos (diapazons)

22,8

Netika sasniegts

6,8

% turpinās pēc 12 mēnešiem

(1,4+; 25,3+) 73%¶

(1,1+; 28,3+) 79%¶

(2,8; 11,3) 0%¶

* Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ķīmijterapiju), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli
† Pamatojoties uz stratificētu log rank testu. ‡ Pēc korekcijas atbilstoši daudzveidībai nav statistiski nozīmīgs. § Pamatojoties uz pacientiem ar labāko kopējo atbildes reakciju, kas apstiprināta ar pilnīgu vai daļēju atbildes reakciju
atbilstoši galīgajai analīzei.
¶
Pamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes.

23

3. attēls. Kaplana-Meijera dzīvildzes bez slimības progresēšanas līkne katrā terapijas grupā KEYNOTE-002 pētījumā (ārstēt paredzēto pacientu populācija)
KEYNOTE-001: ar ipilimumabu iepriekš neārstētu un iepriekš ārstētu melanomas pacientu atklāts pētījums Pembrolizumaba drošums un efektivitāte pacientiem ar nerezecējamu vai metastātisku melanomu tika pētīti nekontrolētā, atklātā pētījumā KEYNOTE-001. Efektivitāte tika novērtēta 276 pacientiem no divām noteiktām kohortām, vienā bija iekļauti pacienti, kuri iepriekš saņēma terapiju ar ipilimumabu (un ja BRAF V600 mutācija bija pozitīva ar BRAF vai MEK inhibitoru), un otrā – pacienti, kas iepriekš nebija saņēmuši ārstēšanu ar ipilimumabu. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu pembrolizumabu 2 mg/kg ik pēc 3 nedēļām vai 10 mg/kg ik pēc 3 nedēļām. Pacienti tika ārstēti ar pembrolizumabu līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. Klīniski stabiliem pacientiem ar sākotnējiem slimības progresēšanas pierādījumiem atļāva palikt terapijas grupā, līdz tika apstiprināta slimības progresēšana. Izslēgšanas kritēriji bija līdzīgi kā KEYNOTE-002. No 89 pacientiem, kuri saņēma 2 mg/kg pembrolizumaba un iepriekš tika ārstēti ar ipilimumabu, 53% bija vīrieši, 33% bija ≥65 gadus veci, un vecuma mediāna bija 59 gadi (diapazonā no 18-88). Visi, izņemot divus pacientus, bija baltās rases pārstāvji. Astoņdesmit četriem procentiem bija M1c stadija un 8% pacientu anamnēzē bija metastāzes smadzenēs. Septiņdesmit procentiem bija vismaz divi un 35% pacientu bija trīs vai vairākas iepriekšējas sistēmiskas terapijas progresējošas melanomas ārstēšanai. Par BRAF mutācijām tika ziņotas 13% pētījuma populācijas. Visi pacienti ar BRAF mutācijas audzējiem iepriekš tika ārstēti ar BRAF inhibitoru. No 51 pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu 2 mg/kg un iepriekš netika ārstēti ar ipilimumabu, 63% bija vīrieši, 35% bija ≥65 gadus veci, un vecuma mediāna bija 60 gadi (diapazons 35-80). Visi, izņemot vienu pacientu, bija baltās rases pārstāvji. Sešdesmit trīs procentiem bija M1c stadija un 2% pacientu anamnēzē bija metastāzes smadzenēs. Četrdesmit pieci procenti iepriekš nebija saņēmuši terapiju progresējošas melanomas ārstēšanai. Par BRAF mutācijām tika ziņots 20 (39%) pacientiem. No pacientiem ar BRAF mutāciju audzējiem 10 (50%) iepriekš tika ārstēti ar BRAF inhibitoru.
24

Primārais efektivitātes rādītājs bija ORR, kas tika vērtēts, izmantojot neatkarīgu pārskatu pēc RECIST 1.1. Sekundārie efektivitātes rādītāji bija slimības kontroles rādītājs (disease control rate – DCR, ieskaitot pilnīgu atbildes reakciju, daļēju reakciju un stabilu slimību), atbildes reakcijas ilgums, PFS un OS. Audzēja atbildes reakcija tika novērtēta ar 12 nedēļu intervālu. 5. tabulā ir apkopoti galvenie efektivitātes rādītāji iepriekš ar ipilimumabu neārstētiem un ārstētiem pacientiem, kas saņēma pembrolizumabu 2 mg/kg devā, pamatojoties uz minimālo novērošanas laiku vismaz 30 mēneši visiem pacientiem.

5. tabula. Pētījumā KEYNOTE-001 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs 2 mg/kg ik Pembrolizumabs 2 mg/kg ik

pēc 3 nedēļām pacientiem, pēc 3 nedēļām pacientiem,

kas iepriekš ārstēti ar kas iepriekš nav ārstēti ar

ipilimumabu

ipilimumabu

n=89

n=51

Labākā kopējā reakcija*pēc IRO†

atbildes

ORR %, (95% TI)

26% (17; 36)

35% (22; 50)

Pilnīga atbildes reakcija

7%

12%

Daļēja atbildes reakcija

19%

24%

Slimības kontroles rādītājs%‡

48%

49%

Atbildes reakcijas ilgums§

Mediāna mēnešos (diapazons) % turpinās pēc 24 mēnešiem¶

30,5 (2,8+; 30,6+) 75%

27,4 (1,6+; 31,8+) 71%

PFS

Mediāna mēnešos (95% TI)

4,9 (2,8; 8,3)

4,7 (2,8; 13,8)

PFS rādītājs pēc 12 mēnešiem

34%

38%

OS

Mediāna mēnešos (95% TI)

18,9 (11, nav pieejams)

28,0 (14, nav pieejams)

OS rādītājs pēc 24 mēnešiem

44%

56%

* Ietver pacientus bez sākotnējā stāvoklī neatkarīgā radioloģiskā izmeklējumā nosakāmas slimības. † IRO = Integrētais radiologa un onkologa vērtējums, izmantojot RECIST 1.1. ‡ Pamatojoties uz stabilas slimības vai labāka stāvokļa labāko atbildes reakciju. § Pamatojoties uz pacientiem ar neatkarīgā pārskatā apstiprinātu atbildes reakciju, sākot no dienas, kad atbildes reakcija tika pirmo reizi dokumentēta; n = 23 pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar ipilimumabu; n = 18 pacientiem, kas iepriekš netika ārstēti ar ipilimumabu.
¶
Pamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes.

Iepriekš ar ipilimumabu ārstētiem (n=84) un iepriekš neārstētiem (n=52) pacientiem, kuri saņēma 10 mg/kg pembrolizumaba ik pēc 3 nedēļām, rezultāti bija līdzīgi kā pacientiem, kuri saņēma 2 mg / kg pembrolizumaba ik pēc 3 nedēļām.

25

Apakšpopulācijas analīze

BRAF mutācijas statuss melanomas gadījumā KEYNOTE-002 apakšgrupu analīze galvenās analīzes ietvaros tika veikta pacientiem ar savvaļas tipa BRAF (n=414; 77%) vai BRAF mutāciju ar iepriekšēju BRAF ārstēšanu (n=126; 23%), kā apkopots 6. tabulā.

6. tabula. Pētījumā KEYNOTE-002 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti atbilstoši BRAF mutācijas statusam

Savvaļas tipa BRAF

BRAF mutācija ar iepriekšēju BRAF

ārstēšanu

Mērķa kritērijs Pembrolizumabs

Ķīmijterapija

Pembrolizumabs

Ķīmijterapija

2 mg/kg ik pēc

(n=137)

2 mg/kg ik pēc

N=42

3 nedēļām (n=136)

3 nedēļām (n=44)

PFS riska attiecība* 0,50 (0,39; 0,66)

---

0,79 (0,50; 1,25)

---

(95% TI)

OS riska attiecība* 0,78 (0,58; 1,04)

---

1,07 (0,64; 1,78)

---

(95% TI)

ORR%

26%

6%

9%

0%

*Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ķīmijterapiju), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli.

KEYNOTE-006 apakšgrupu analīze galvenās analīzes ietvaros tika veikta pacientiem ar savvaļas tipa BRAF (n=525; 63%), BRAF mutāciju bez iepriekšējas BRAF ārstēšanas (n=163; 20%) un BRAF mutāciju ar iepriekšēju BRAF ārstēšanu (n=139; 17%), kā apkopots 7. tabulā.

7. tabula. Pētījumā KEYNOTE-006 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti atbilstoši BRAF mutācijas statusam

Savvaļas tipa BRAF

BRAF mutācija bez iepriekšējas BRAF mutācija ar iepriekšēju

BRAF ārstēšanas

BRAF ārstēšanu

Mērķa Pembrolizumabs Ipilimumabs Pembrolizumabs Ipilimumabs Pembrolizumabs Ipilimumabs

kritērijs 10 mg/kg ik pēc (n=170) 10 mg/kg ik pēc

(n=55)

10 mg/kg ik pēc

(n=52)

2 vai 3 nedēļām

2 vai 3 nedēļām

2 vai 3 nedēļām

(apkopoti dati)

(apkopoti dati)

(apkopoti dati)

PFS riska 0,61 (0,49; 0,76)

---

0,52 (0,35; 0,78)

---

0,76 (0,51; 1,14)

---

attiecība*

(95% TI)

OS riska 0,68 (0,52; 0,88)

---

0,70 (0,40; 1,22)

---

0,66 (0,41; 1,04)

---

attiecība*

(95% TI)

ORR%

38%

14%

41%

15%

24%

10%

*Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ipilimumbu), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli.

PD-L1 statuss melanomas gadījumā KEYNOTE-002 apakšgrupu analīze galvenās analīzes ietvaros tika veikta pacientiem ar pozitīvu PDL1 (PD-L1 ekspresiju > 1% audzēja un ar audzēju saistītajās imūnsistēmas šūnās attiecībā pret visām dzīvotspējīgajām audzēja šūnām – MEL vērtējums), salīdzinot ar negatīvu PD-L1. PD-L1 ekspresija tika testēta retrospektīvi ar imūnhistoķīmijas testu ar 22C3 anti-PD-L1 antivielu. Pacientiem, kuriem varēja izvērtēt PD-L1 ekspresiju (79%), 69% (n = 294) bija PD-L1 pozitīvi un 31% (n= 134) bija PDL1 negatīvi. 8. tabulā ir apkopoti efektivitātes rezultāti atbilstoši PD-L1 ekspresijai.

26

8. tabula. Pētījumā KEYNOTE-002 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti atbilstoši PD-L1 ekspresijai

Mērķa kritērijs Pembrolizumabs

Ķīmijterapija

Pembrolizumabs

Ķīmijterapija

2 mg/kg ik pēc

2 mg/kg ik pēc

3 nedēļām

3 nedēļām

PD–L1 pozitīvs

PD–L1 negatīvs

PFS riska attiecība* 0,55 (0,40; 0,76)

---

0,81 (0,50; 1,31)

---

(95% TI)

OS riska attiecība* 0,90 (0,63; 1,28)

---

1,18 (0,70; 1,99)

---

(95% TI)

ORR%

25%

4%

10%

8%

*Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ķīmijterapiju), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli.

KEYNOTE-006 apakšgrupu analīze galvenās analīzes ietvaros tika veikta pacientiem, kuri bija PD-L1 pozitīvi (n = 671; 80%), salīdzinot ar PD-L1 negatīviem pacientiem (n = 150; 18%). Pacientiem, kuriem varēja izvērtēt PD-L1 ekspresiju (98%), 82% bija PD-L1 pozitīvi un 18% bija PD-L1 negatīvi. 9. tabulā ir apkopoti efektivitāti raksturojošie rezultāti atbilstoši PD-L1 ekspresijai.

9. tabula. Pētījumā KEYNOTE-006 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti atbilstoši PD-L1 ekspresijai

Mērķa kritērijs Pembrolizumabs

Ipilimumabs

Pembrolizumabs

Ipilimumabs

10 mg/kg ik pēc 2

10 mg/kg ik pēc 2

vai 3 nedēļām

vai 3 nedēļām

(apkopoti dati)

(apkopoti dati)

PDL1 pozitīvs

PDL1 negatīvs

PFS riska attiecība* 0,53 (0,44; 0,65)

---

0,87 (0,58; 1,30)

---

(95% TI)

OS riska attiecība* 0,63 (0,50; 0,80)

---

0,76 (0,48; 1,19)

---

(95% TI)

ORR%

40%

14%

24%

13%

* Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ipilimumabu), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska

modeli.

Acs melanoma KEYNOTE-001 pētījumā iekļautajiem 20 pacientiem ar acs melanomu netika ziņota objektīvā atbildes reakcija; par stabilu slimību tika ziņots par 6 pacientiem.

KEYNOTE-054: Placebo kontrolēts pētījums ar adjuvantu terapiju pacientiem ar pilnīgu melanomas rezekciju Pembrolizumaba efektivitāte tika pētīta KEYNOTE-054 – daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā ar pacientiem, kuriem veikta pilnīga IIIA (>1 mm limfmezglu metastāze), IIIB vai IIIC stadijas melanomas rezekcija. Kopumā tika randomizēti 1019 pieauguši pacienti (1:1), lai saņemtu 200 mg pembrolizumaba reizi trīs nedēļās (n=514) vai placebo (n=505) uz laika periodu līdz vienam gadam līdz slimības recidīvam vai nepieņemamai toksicitātei. Randomizācija tika stratificēta atbilstoši Amerikas Apvienotās komitejas vēža jautājumos (American Joint Committee on Cancer, AJCC) izstrādātās vēža stadiju klasifikācijas 7. izdevumam (IIIA vs. IIIB vs. IIIC 1-3 pozitīvi limfmezgli vs. IIIC ≥ 4 pozitīvi limfmezgli) un ģeogrāfiskajiem reģioniem (Ziemeļamerika, Eiropas valstis, Austrālija un citas valstis atbilstoši norādītajam). Pacientiem bija jābūt veiktai limfmezgla disekcijai un, ja indicēts, radioterapijai 13 nedēļu laikā pirms ārstēšanas sākuma. Pacienti ar aktīvu autoimūnu slimību vai tādu medicīnisku stāvokli, kam nepieciešama imūnsupresīva ārstēšana, vai ar gļotādas vai acs melanomu netika iekļauti. Netika iekļauti pacienti, kuriem iepriekš bija veikta cita, nevis ķirurģiska melanomas ārstēšana, vai kuri bija saņēmuši citu terapiju, nevis interferonu biezas primārās melanomas ārstēšanai bez limfmezglu iesaistes pierādījumiem. Pēc pirmās pembrolizumaba devas saņemšanas pacientiem attēldiagnostika tika veikta reizi 12 nedēļās pirmo divu gadu laikā, pēc tam, no 3. gada līdz 5. gadam, reizi 6 mēnešos, un pēc tam reizi gadā.

27

Starp 1019 pacientiem sākotnējā līmeņa rādītāji bija šādi: vecuma mediāna 54 gadi (25% 65 gadus vai vecāki); 62% bija vīrieši un ECOG funkcionālo spēju statuss bija 0 (94%) un 1 (6%). Sešpadsmit procentiem bija IIIA stadija; 46% bija IIIB stadija; 18% bija IIIC stadija (1-3 pozitīvi limfmezgli) un 20% bija IIIC stadija (≥ 4 pozitīvi limfmezgli); 50% bija pozitīva BRAF V600 mutācija, un 44% bija BRAF savvaļas tips. PD-L1 ekspresija tika pārbaudīta retrospektīvi ar imūnhistoloģisku analīzi ar 22C3 anti-PD-L1 antivielu; 84% pacientu bija PD-L1 pozitīva melanoma (PD-L1 ekspresija ≥ 1% audzēja un ar audzēju saistītajās imūnšūnās attiecībā pret visām dzīvotspējīgajām audzēja šūnām). Tika izmantota tāda pati novērtēšanas sistēma kā metastātiskai melanomai (MEL vērtējums).

Primārie efektivitātes rādītāji bija dzīvildze bez recidīva (recurrence-free survival, RFS) atbilstoši pētnieka vērtējumam visā populācijā un populācijā ar PD-L1 pozitīviem audzējiem, kur RFS tika definēta kā laiks starp randomizācijas datumu un pirmā recidīva (lokāla, reģionāla vai attāla metastāze) datumu vai nāvi – atkarībā no tā, kas notiek pirmais. Pētījums uzrādīja statistiski nozīmīgu RFS uzlabojumu pacientiem, kuri bija randomizēti prembrolizumaba grupā salīdzinājumā ar placebo grupu iepriekš noteiktajā starpposmu analīzē. Efektivitātes rezultāti, pamatojoties uz papildus 7 mēnešu novērošanas periodu, apkopoti 10. tabulā un 4. attēlā.

10. tabula: efektivitātes rezultāti KEYNOTE-054

Mērķa kritērijs

KEYTRUDA

Placebo

200 mg reizi

3 nedēļās

n=514

n=505

Pacientu skaits (%), kuriem

158 (31%)

246 (49%)

novēroja kritēriju

Mediāna mēnešos (95% TI)

NR

21,7 (17,1, NR)

Riska attiecība* (98% TI)

0,56 (0,44, 0,72)

p-vērtība (stratificēts log rank

< 0,0001

tests)

RFS 6 mēnešos

RFS rādītājs

82%

73%

RFS 12 mēnešos

RFS rādītājs

76%

61%

RFS 18 mēnešos

RFS rādītājs

72%

54%

* Pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli NR – nav sasniegts.

KEYNOTE-054 iekļāva pacientus atbilstoši AJCC 7. redakcijai, un pēc RFS pētījuma rezultātu paziņošanas tika veikta RFS apakšgrupu analīze atbilstoši AJCC 8. redakcijai. Visā populācijā visās rezecētas III stadijas melanomas grupās atbilstoši AJCC 7. redakcijai tika demonstrēts statistiski nozīmīgs RFS uzlabojums pacientiem, kuri bija randomizēti pembrolizumaba grupā, salīdzinājumā ar placebo grupu. IIIA stadijas melanoma atbilstoši AJCC 8. redakcijai norāda uz pacientu populāciju ar labāku prognozi salīdzinājumā ar IIIA stadiju atbilstoši AJCC 7. redakcijai. Saskaņā ar AJCC 8. redakcijas klasifikāciju kopā 82 pētāmās personas tika klasificētas kā IIIA stadija; 42 no tām pembrolizumaba grupā un 40 – placebo grupā; pavisam kopā 13 RFS notikumi; 6 no tiem pembrolizumaba grupā un 7 – placebo grupā. Dati par pētāmām personām ar IIIA stadiju atbilstoši AJCC 8. redakcijai šī RFS pētījuma laikā bija ierobežoti.

28

4. attēls: Kaplana-Meijera dzīvildzes bez recidīva līkne pēc terapijas grupas KEYNOTE-054 pētījumā (ārstēt paredzēto pacientu populācija)

Lai arī analīzes veikšana pacientiem ar PD-L1 pozitīviem audzējiem bija līdzvērtīgs mērķa kritērijs, iepriekš definētu apakšgrupu analīzes tika veiktas pacientiem ar PD-L1 negatīvu audzēju, pozitīvu vai negatīvu BRAF mutāciju. 11. tabulā apkopoti efektivitātes rezultāti atbilstoši PD-L1 ekspresijas un BRAF mutācijas statusam.

11. tabula: effektivitātes rezultāti atbilstoši PD-L1 ekspresijas un BRAF mutācijas statusam pētījumā KEYNOTE-054

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs

Placebo

200 mg reizi

3 nedēļās

PD-L1 pozitīvs

n=428

n=425

RFS riska attiecība* (95% 0,54 (0,42, 0,69)

---

TI)

RFS rādītājs pēc

84%

75%

6 mēnešiem

BRAF mutācija pozitīva

n=245

n=262

RFS riska attiecība* (95% 0,49 (0,36, 0,67)

---

TI)

RFS rādītājs pēc

83%

73%

6 mēnešiem

*Pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli

Pembrolizumabs Placebo

200 mg reizi

3 nedēļās

PD-L1 negatīvs

n=59

n=57

0,47 (0,26, 0,85)

---

81%

64%

BRAF mutācija negatīva

n=233

n=214

0,64 (0,47, 0,87)

---

80%

72%

29

NSŠPV KEYNOTE-024: Kontrolēts pētījums iepriekš neārstētiem NSŠPV pacientiem Pembrolizumaba drošums un efektivitāte tika pētīti iepriekš neārstēta metastātiska NSŠPV ārstēšanai KEYNOTE-024 daudzcentru kontrolētā pētījumā. Pacientiem PD-L1 ekspresija bija  50% audzēja īpatsvara novērtējuma punktu skaits (TPS), balstoties uz PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit. Pacienti tika randomizēti (1:1), lai saņemtu pembrolizumabu 200 mg devā ik pēc 3 nedēļām (n=154) vai pētnieka izvēlētu platīnu saturošu ķīmijterapiju (n=151; ieskaitot pemetrekseds + karboplatīns, pemetrekseds + cisplatīns, gemcitabīns + cisplatīns, gemcitabīns + karboplatīns vai paklitaksels + karboplatīns. Neplakanšūnu vēža pacienti var saņemt arī pemetrekseda uzturošo terapiju). Pacienti tika ārstēti ar pembrolizumabu līdz nepieņemamai toksicitātei vai slimības progresēšanai. Ārstēšana varēja turpināties pēc slimības progresēšanas, ja pacients bija klīniski stabils un, pēc pētnieka domām, tika nodrošināts klīniskais ieguvums. Pacienti bez slimības progresēšanas varēja tikt ārstēti līdz 24 mēnešiem. No pētījuma tika izslēgti pacienti ar vēža EGFR vai ALK gēnu aberācijām; autoimūnas slimības, kurām 2 gadu laikā pēc ārstēšanas bija nepieciešama sistēmiska terapija; medicīnisks stāvoklis, kam nepieciešama imūnsupresija; vai kuri bija saņēmuši vairāk nekā 30 Gy starojuma krūškurvim pēdējo 26 nedēļu laikā. Audzēja statusu novērtēja ik pēc 9 nedēļām. Pacienti, kuri saņēma ķīmijterapiju un kuriem bija neatkarīgi apstiprināta slimības progresēšana, varēja pāriet uz citu terapijas grupu un saņemt pembrolizumabu. No 305 pacientiem KEYNOTE-024 pētījumā, sākotnējie rādītāji bija: vecuma mediāna 65 gadi (54% pacienti 65 gadu vecumā vai vecāki); 61% vīrieši, 82% baltās rases pārstāvji, 15% aziāti; un ECOG funkcionālo spēju statuss 0 un 1 attiecīgi 35% un 65%. Slimības raksturojums bija plakanšūnu (18%) un neplakanšūnu (82%) vēzis; M1 (99%); un metastāzes smadzenēs (9%). Primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija PFS, vērtēti pēc maskēta neatkarīga centrālā pārskata (BICR), izmantojot RECIST 1.1. versiju. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija OS un ORR (vērtēti pēc BICR, izmantojot RECIST 1.1. versiju). 12. tabulā attēloti galvenie efektivitātes rādītāji visā ārstēt paredzēto pacientu (ITT) populācijā. PFS un ORR rezultāti ir ziņoti, izmantojot starpposma analīzi ar novērošanas ilguma mediānu 11 mēneši. OS rezultāti ir ziņoti, izmantojot galīgo analīzi ar novērošanas ilguma mediānu 25 mēneši.
30

12. tabula. Pētījumā KEYNOTE-024 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs Ķīmijterapija

200 mg ik pēc

3 nedēļām

n=154

n=151

PFS

Pacientu skaits (%), kuriem

73 (47%)

116 (77%)

novēroja kritēriju

Riska attiecība* (95% TI)

0,50 (0,37; 0,68)

p-vērtība†

< 0,001

Mediāna mēnešos (95% TI)

10,3 (6,7; NP) 6,0 (4,2; 6,2)

OS

Pacientu skaits (%), kuriem

73 (47%)

96 (64%)

novēroja kritēriju

Riska attiecība* (95% TI)

0,63 (0,47; 0,86)

p-vērtība†

0,002

Mediāna mēnešos (95% TI)

30,0

14,2

(18,3; NP)

(9,8; 19,0)

Kopējā atbildes reakcija

ORR % (95% TI)

45% (37; 53)

28% (21; 36)

Pilnīga atbilde %

4%

1%

Daļēja atbilde %

41%

27%

Atbildes reakcijas ilgums‡

Mediāna mēnešos (diapazons) Netika sasniegts

6,3

(1,9+; 14,5+)

(2,1+; 12,6+)

% ar ilgumu ≥ 6 mēneši

88%§

59%¶

* Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ķīmijterapiju), pamatojoties uz

stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli. † Pamatojoties uz stratificētu log rank testu. ‡ Pamatojoties uz pacientiem ar labāko kopējo atbildes reakciju, kas apstiprināta ar

pilnīgu vai daļēju atbildes reakciju. § Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķinu; iekļāva 43 pacientus ar atbildes reakciju
6 mēnešus vai ilgāk. ¶ Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķinu; iekļāva 16 pacientus ar atbildes reakciju

6 mēnešus vai ilgāk.

NP = nav pieejams.

31

Dzīvildze bez progresijas (%)
Progression-Free Survival (%)

5. attēls. Kaplana-Meijera dzīvildzes bez progresijas līkne pēc terapijas grupas KEYNOTE-024 pētījumā (ārstēt paredzēto pacientu populācija)

100 90

TrTeeartmapeinjat sargmrupaPFS PraFteSabti6ežmuomnsthpsēc P6FmS ērant.e aPt 1F2Smboienžthusms pHēRc(9152%mCēIn) . Rp-Aval(u9e5%TI) p vērtība

PePmembrborliozluimzuamb abs

62% 62%

48%

480%.50 (0.37, 0.680) ,50<0(.000,317, 0,68) <0,001

CĶheīmmoijttheerraappiyja

50% 50%

15%

15%

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0

3

6

9

12

15

18

NRuismkabmerpaakt ļRauistokpacinetu skaits

LaTiikmseminēMneošnothss

PPeembbrroolliizzuummaabsb:: 151454

104

89

44

22

3

1

CĶhīmemijtoerthapeirjaa:py:

151 151

99

70

18

9

1

0

6. attēls. Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līkne terapijas grupā KEYNOTE-024 pētījumā (ārstēt paredzēto pacientu populācija)

Apakšgrupu analīzēs, mazam pacientu skaitam, kuri nekad nebija bijuši smēķētāji, novēroja samazinātu ieguvumu no pembrolizumaba attiecībā uz dzīvildzi, salīdzinot ar ķīmijterapiju, tomēr maza pacientu skaita dēļ nevar izdarīt galīgos secinājumus par šiem datiem.
32

KEYNOTE-189: Kontrolēts pētījums par kombinētu terapiju iepriekš neārstētiem neplakanšūnu NSŠPV slimniekiem Pembrolizumaba efektivitāte kombinācijā ar pemetreksedu un platīnu saturošu ķīmijterapiju tika pētīta daudzcentru, randomizētā, aktīvi kontrolētā, dubultaklā pētījumā KEYNOTE-189. Galvenie kritēriji iekļaušanai pētījumā bija metastātisks neplakanšūnu NSŠPV, pacientam iepriekš nebija veikta sistēmiska terapija metastātiska NSŠPV ārstēšanai, un audzējam nebija EGFR vai ALK gēnu aberāciju. Pacienti ar kādu autoimūnu slimību, kuriem 2 gadu laikā pirms terapijas bija nepieciešama sistēmiska terapija; ar medicīnisku stāvokli, kad nepieciešama imūnsupresija;vai kuri bija saņēmuši vairāk nekā 30 Gy starojuma krūškurvim pēdējo 26 nedēļu laikā, pētījumam nebija piemēroti. Pacienti tika randomizēti (2:1), lai saņemtu vienu no šādām shēmām:
 pembrolizumabs 200 mg ar pemetreksedu 500 mg/m2 un pētnieka izvēlēto cisplatīnu 75 mg/m2 vai karboplatīnu AUC 5 mg/ml/min intravenozi ik pēc 3 nedēļām 4 ciklus, kam sekoja pembrolizumabs 200 mg un pemetrekseds 500 mg/m2 intravenozi ik pēc 3 nedēļām (n=410),
 placebo ar pemetreksedu 500 mg/m2 un pētnieka izvēlēto cisplatīnu 75 mg/m2 vai karboplatīnu AUC 5 mg/ml/min intravenozi ik pēc 3 nedēļām 4 ciklus, kam sekoja placebo un pemetrekseds 500 mg/m2 intravenozi ik pēc 3 nedēļām (n=206).
Ārstēšana ar pembrolizumabu turpinājās līdz saskaņā ar RECIST 1.1 definētai slimības progresēšanai, ko noteica pētnieks, nepieņemamai toksicitātei vai līdz brīdim, kad būs pagājuši 24 mēneši. Pembrolizumaba ievadīšanu atļāva pēc tam, kad slimība bija progresējusi (saskaņā BICR, izmantojot RECIST 1.1. versiju), vai pēc pemetrekseda lietošanas pārtraukšanas, ja pacients bija klīniski stabils un, pēc pētnieka domām, tika nodrošināts klīniskais ieguvums. Pacientiem, kuri bija pabeiguši 24 mēnešus garu terapiju vai arī kuriem bija vērojama pilnīga atbildes reakcija, ārstēšanu ar pembrolizumabu varēja atsākt slimības progresēšanas gadījumā, un ievadīt zāles līdz vēl 1 papildu gadam. Audzēja statusu novērtēja pēc 6 nedēļām un pēc 12 nedēļām, tad ik pēc 9 nedēļām. Pacientiem, kuri saņēma placebo kopā ar ķīmijterapiju, un kuru slimība saskaņā ar neatkarīgiem novērtējumiem, progresēja, tika piedāvāts pembrolizumabs monoterapijā.
KEYNOTE-189 pētījumā randomizētajiem 616 pacientiem sākotnējie rādītāji bija šādi: vecuma mediāna bija 64 gadi (49% bija 65 gadus veci vai vecāki); 59% bija vīrieši; 94% bija baltās rases pārstāvji un 3% bija aziāti; 43% un 56% ECOG veiktspējas statuss bija attiecīgi 0 un 1; 31% bija PDL1 negatīvi (TPS < 1%); un 18% pētījuma sākumā bija ārstētas vai neārstētas smadzeņu metastāzes. 67 pacienti no grupas, kurā lietoja placebo ar ķīmijterapiju, slimībai progresējot, tika iekļauti grupā, kurā lietoja pembrolizumabu monoterapijā, un vēl 18 pacienti kontrolpunktu inhibitoru saņēma kā turpmāko terapiju.
Primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija OS un PFS (saskaņā ar BICR novērtējumu, izmantojot RECIST 1.1). Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija ORR un atbildes reakcijas ilgums, saskaņā ar BICR novērtējumu, izmantojot RECIST 1.1. Novērošanas ilguma mediāna bija 10,5 mēneši (diapazons: 0,2-20,4 mēneši). 13. tabulā ir apkopoti galvenie efektivitātes kritēriji. OS un PFS Kaplana-Meijera līknes ir attēlotas 7. un 8. attēlā.
33

13. tabula: KEYNOTE-189 efektivitātes rezultāti

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs

Placebo +

+ pemetrekseds + pemetrekseds +

platīnu saturoša platīnu saturoša

ķīmijterapija

ķīmijterapija

n=410

n=206

OS

Pacientu skaits (%), kuriem

127 (31%)

108 (52%)

novēroja kritēriju

Riska attiecība* (95% TI) p-vērtība†

0,49 (0,38: 0,64) < 0,00001

Mediāna mēnešos (95% TI)

Netika sasniegta

11,3

(NP, NP)

(8,7; 15,1)

PFS

Pacientu skaits (%), kuriem

244 (60%)

166 (81%)

novēroja kritēriju

Riska attiecība* (95% TI) p-vērtība†

0,52 (0,43; 0,64) < 0,00001

Mediāna mēnešos (95% TI)

8,8 (7,6; 9,2)

4,9 (4,7; 5,5)

Objektīvas atbildes reakcijas

rādītājs ORR‡ % (95% TI)

48% (43; 53)

19% (14; 25)

Pilnīga atbilde %

0,5%

0,5%

Daļēja atbilde % p-vērtība§

47%

18%

< 0,0001

Atbildes reakcijas ilgums

Mediāna mēnešos (diapazons)

11,2

7,8

% ar ilgumu ≥ 6 mēneši¶ % ar ilgumu ≥ 9 mēneši¶

(1,1+; 18,0+) 81% 60%

(2,1+; 16,4+) 63% 44%

* Pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli. † Pamatojoties uz stratificētu log rank testu. ‡ Pamatojoties uz pacientiem ar labāko kopējo atbildes reakciju, kas apstiprināta ar pilnīgu
vai daļēju atbildes reakciju. § Pamatojoties uz Mietinena un Nurminena metodi, stratificējot atbilstoši PD-L1 statusam,
platīnu saturošai ķīmijterapijai un smēķēšanas ieradumiem. ¶ Pamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes.
NP = nav pieejams

34

7. attēls: Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līkne katrā terapijas grupā KEYNOTE-189 (ārstēt paredzēto pacientu populācija)
100

90

80

70

Kopējā dzīvildze (%)

60

50

40

30

20

Terapijas grupa OS rādītājs 6 mēnešos OS rādītājs 9 mēnešos HR (95% TI) p-vērtība

Pembrolizumabs

85%

10

Kontrole

72%

78% 56%

0,49 (0,38, 0,64) < 0,00001

0

0

3

6

9

12

15

18

21

Riskam pakļauto pacientu skaits

Laiks mēnešos

Pembrolizumabs: 410

377

347

278

163

71

18

0

Kontrole:

206

183

149

104

59

25

8

0

8. attēls: Kaplana-Meijera dzīvildzes bez slimības progresēšanas līkne katrā terapijas grupā KEYNOTE-189 (ārstēt paredzēto pacientu populācija)

100 90

Terapijas grupa PFS rādītājs 6 mēnešos PFS rādītājs 9 mēnešos RA (95% TI) p-vērtība

Pembrolizumabs

66%

40%

0.52 (0.43, 0.64) <0.00001

Kontrole

48%

25%

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (%)

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0

3

6

9

12

15

18

21

Riskam pakļauto pacientu skaits

Laiks mēnešos

Pembrolizumabs: 410

322

256

149

60

17

5

0

Kontrole:

206

141

80

40

16

3

1

0

35

KEYNOTE-189 tika veikta analīze pacientiem ar PD-L1 TPS < 1% [pembrolizumaba kombinēta terapija: n=127 (31%), salīdzinot ar ķīmijterapiju: n=63 (31%)], TPS 1-49% [pembrolizumaba kombinēta terapija: n=128 (31%), salīdzinot ar ķīmijterapiju: n=58 (28%)] un ≥ 50% [pembrolizumaba kombinēta terapija: n=132 (32%), salīdzinot ar ķīmijterapiju: n=70 (34%)] (skatīt 14. tabulu).

14. tabula: Efektivitātes rezultāti atkarībā no PD-L1 ekspresijas KEYNOTE-189

Mērķa

Pembrolizumaba Ķīmijterapija Pembrolizumaba Ķīmijterapija Pembrolizumaba Ķīmijterapija

kritērijs

kombinēta

kombinēta

kombinēta

terapija

terapija

terapija

TPS < 1%

TPS 1 līdz 49%

TPS ≥ 50%

OS riska

attiecība*

0,59 (0,38; 0,92)

0,55 (0,34; 0,90)

0,42 (0,26; 0,68)

(95% TI)

PFS riska

attiecība*

0,75 (0,53; 1,05)

0,55 (0,37; 0,81)

0,36 (0,25; 0,52)

(95% TI)

ORR %

32%

14%

48%

21%

61%

23%

* Riska attiecība (pembrolizumaba kombinēta terapija salīdzinājumā ar ķīmijterapiju), pamatojoties uz stratificētu Koksa

proporcionālā riska modeli

KEYNOTE-189 pētījumā tika iesaistīti piecdesmit septiņi ≥ 75 gadus veci NSŠPV pacienti (35 pembrolizumaba kombinētas terapijas grupā un 22 kontrolgrupā). Šajā pētījuma apakšgrupā pembrolizumaba kombinācijas ar ķīmijterapiju grupā ziņoja par RA=2,09 [95% TI 0,84; 5,23] - OS un RA=1,73 [95% TI 0,77;3,90] - PFS. Dati par pembrolizumaba drošumu un efektivitāti kombinācijā ar platīnu saturošu ķīmijterapiju šajā pacientu grupā ir ierobežoti.

KEYNOTE-407: Kontrolēts kombinētas terapijas pētījums par iepriekš neārstētiem plakanšunu NSŠPV pacientiem Pembrolizumaba efektivitāte kombinācijā ar karboplatīnu un vai nu paklitakselu vai nab-paklitakselu tika pētīta randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru, placebo kontrolētā pētījumā KEYNOTE-407. Galvenie kritēriji iekļaušanai pētījumā bija metastātisks plakanšūnu NSŠPV neatkarīgi no audzēja PDL1 ekspresijas, kā arī iepriekš neveikta metastātiskas slimības sistēmiska ārstēšana. Pacienti ar kādu autoimūnu slimību, kuriem 2 gadu laikā pirms terapijas bija nepieciešama sistēmiska terapija; ar medicīnisku stāvokli, kad nepieciešama imūnsupresija; vai kuri bija saņēmuši vairāk nekā 30 Gy starojuma krūškurvim pēdējo 26 nedēļu laikā, pētījumam nebija piemēroti. Randomizācija tika stratificēta atbilstoši audzēja PD-L1 ekspresijai (TPS < 1% [negatīvi], salīdzinot ar TPS ≥ 1%), tam, vai pētnieks izvēlējās paklitakselu vai nab-paklitakselu, un ģeogrāfiskajam reģionam (Austrumāzija, salīdzinot ar pārējo teritoriju). Pacienti tika randomizēti (1:1) vienā no šādām terapijas ar intravenozu infūziju grupām:
 pembrolizumabs 200 mg ar karboplatīnu AUC 6 mg/ml/min katra 21 dienas cikla 1. dienā 4 ciklus, ar paklitakselu 200 mg/m2 katra 21 dienas cikla 1. dienā 4 ciklus vai nab-paklitakselu 100 mg/m2 katra 21 dienas cikla 1., 8. un 15. dienā 4 ciklus, kam sekoja pembrolizumabs 200 mg ik pēc 3 nedēļām. Pembrolizumabs 1. dienā tika ievadīts pirms ķīmijterapijas;
 placebo ar karboplatīnu AUC 6 mg/ml/min katra 21 dienas cikla 1. dienā 4 ciklus, ar paklitakselu 200 mg/m2 katra 21 dienas cikla 1. dienā 4 ciklus vai nab-paklitakselu 100 mg/m2 katra 21 dienas cikla 1., 8. un 15. dienā 4 ciklus, kam sekoja placebo ik pēc 3 nedēļām.

Ārstēšana ar pembrolizumabu vai placebo turpinājās līdz RECIST 1.1 definētai slimības progresēšanai, ko noteica, izmantojot maskētu neatkarīgu centrālo pārskatu (blinded independent central review, BICR), nepieņemamai toksicitātei vai līdz brīdim, kad būs pagājuši 24 mēneši. Pembrolizumaba lietošana bija atļauta pēc RECIST definētas slimības progresēšanas, ja pacients bija klīniski stabils un, pēc pētnieka domām, tika nodrošināts klīniskais ieguvums.

Pacientiem pacebo grupā pēc slimības progresēšanas piedāvāja pembrolizumabu monoterapijā.

Audzēja statusu vērtēja ik pēc 6 nedēļām līdz 18 nedēļai, tad ik pēc 9 nedēļām līdz 45. nedēļai un pēc tam ik pēc 12 nedēļām.

36

Kopā tika randomizēti 559 pacienti. Pētījuma populācijas parametri bija šādi: vecuma mediāna bija 65 gadi (diapazons: 29-88); 55% bija 65 gadus veci vai vecāki; 81% bija vīrieši; 77% bija baltās rases pārstāvji; ECOG veiktspējas statuss bija 0 (29%) un 1 (71%), bet 8% pirms pētījuma bija ārstētas smadzeņu metastāzes. Trīsdesmit pieciem procentiem audzēji ekspresēja PD-L1 TPS < 1% [negatīvi]; 19% bija Austrumāzijas izcelsmes; un 60% saņēma paklitakselu.

Primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija OS un PFS (saskaņā ar BICR novērtējumu, izmantojot RECIST 1.1). Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija ORR un atbildes reakcijas ilgums, saskaņā ar BICR novērtējumu, izmantojot RECIST 1.1. Novērošanas ilguma mediāna bija 7,8 mēneši (diapazons: 0,1-19,1 mēneši). 15. tabulā ir apkopoti galvenie efektivitātes kritēriji. OS un PFS Kaplana-Meijera līknes ir attēlotas 9. un 10. attēlā.

15. tabula: Pētījumā KEYNOTE-407 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs Karboplatīns

Placebo Karboplatīns

Paklitaksels/Nab-

Paklitaksels/Nab-

paklitaksels

paklitaksels

n=278

n=281

OS

Notikumu skaits (%)

85 (31%)

120 (43%)

Mediāna mēnešos (95% TI)

15,9 (13,2; NP)

11,3 (9,5; 14,8)

Riska attiecība* (95% TI) p vērtība†

0.64 (0,49; 0,85) 0,0008

PFS

Notikumu skaits (%)

152 (55%)

197 (70%)

Mediāna mēnešos (95% TI)

6,4 (6,2; 8,3)

4,8 (4,3; 5,7)

Riska attiecība* (95% TI) p vērtība†

0,56 (0,45; 0,70) < 0,0001

Kopējā atbildes reakcija

Kopējā atbildes reakcija (95%

58% (52; 64)

38% (33; 44)

TI)

Pilnīga atbildes reakcija %

1,4%

2,1%

Daļēja atbildes reakcija %

57%

36%

p vērtība‡

< 0,0001

Atbildes reakcijas ilgums

Atbildes reakcijas ilguma

7,7 (1,1+; 14,7+)

4,8 (1,3+; 15,8+)

mediāna mēnešos (diapazons)

% turpinās pēc 6 mēnešiem§

62%

40%

* Pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli † Pamatojoties uz stratificētu log rank testu ‡ Pamatojoties uz Mietinena un Nurminena metodi § Pamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes
NP = nav pieejams

37

9. attēls: Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līkne katrā terapijas grupā KEYNOTE-407
38

10. attēls: Kaplana-Meijera dzīvildzes bez slimības progresēšanas līkne katrā terapijas grupā KEYNOTE-407

KEYNOTE-407 tika veikta analīze pacientiem ar PD-L1 TPS < 1% [grupā, kurā lietoja pembrolizumabu ar ķīmijterapiju: n=95 (34%), salīdzinot ar grupu, kurā lietoja placebo ar ķīmijterapiju: n=99 (35%)], TPS 1-49% [grupā, kurā lietoja pembrolizumabu ar ķīmijterapiju: n=103 (37%), salīdzinot ar grupu, kurā lietoja placebo ar ķīmijterapiju: n=104 (37%)] vai TPS ≥ 50% [grupā, kurā lietoja pembrolizumabu ar ķīmijterapiju: n=73 (26%), salīdzinot ar grupu, kurā lietoja placebo ar ķīmijterapiju: n=73 (26%)] (skatīt 16. tabulu).

16. tabula: Efektivitātes rezultāti atkarībā no PD-L1 ekspresijas KEYNOTE-407

Mērķa

Pembrolizumaba Ķīmijterapija Pembrolizumaba Ķīmijterapija Pembrolizumaba Ķīmijterapija

kritērijs

kombinācijas

kombinācijas

kombinācijas

terapija

terapija

terapija

TPS < 1%

TPS 1 līdz 49%

TPS ≥ 50%

OS riska

attiecība*

0,61 (0,38; 0,98)

0,57 (0,36; 0,90)

0,64 (0,37; 1,10)

(95% TI)

PFS riska

attiecība*

0,68 (0,47; 0,98)

0,56 (0,39; 0,80)

0,37 (0,24; 0,58)

(95% TI)

ORR %

63%

40%

50%

41%

60%

33%

* Riska attiecība (pembrolizumaba kombinācijas terapija, salīdzinot ar ķīmijterapiju) pamatojoties uz stratificētu Cox

proporcionālā riska modeli

KEYNOTE-407 pētījumā tika iesaistīti sešdesmit pieci ≥ 75 gadus veci NSŠPV pacienti (34 pembrolizumaba kombinētas terapijas grupā un 31 kontrolgrupā). Šajā pētījuma apakšgrupā ziņoja par RA=0,96 [95% TI 0,37; 2,52] - OS, RA =0,60 [95% TI 0,29; 1,21] - PFS un attiecīgi 47% un 42% ORR pembrolizumaba kombinācijas terapijai, salīdzinot ar ķīmijterapiju. Dati par pembrolizumaba drošumu un efektivitāti kombinācijā ar platīnu saturošu ķīmijterapiju šajā pacientu grupā ir ierobežoti.

39

KEYNOTE-010: Kontrolēts pētījums NSŠPV pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju Pembrolizumaba drošums un efektivitāte progresējoša NSŠPV ārstēšanai pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar platīnu saturošu ķīmijterapiju, tika pētīts KEYNOTE-010 daudzcentru, atklātā, kontrolētā pētījumā. Pacientiem PD-L1 ekspresija bija ar  1% TPS, balstoties uz PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit. Pacientiem ar EGFR aktivācijas mutāciju vai ALK translokāciju arī bija slimības progresēšana pēc šīm mutācijām apstiprinātas terapijas saņemšanas, pirms pembrolizumaba nozīmēšanas. Pacienti tika randomizēti (1:1:1), lai saņemtu pembrolizumabu 2 mg/kg (n=344) vai 10 mg/kg (n=346) devās ik pēc 3 nedēļām, vai docetakselu 75 mg/m2 devā ik pēc 3 nedēļām (n=343) līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. No pētījuma tika izslēgti pacienti ar autoimūnām slimībām; medicīnisku stāvokli, kad nepieciešama imūnsupresija; vai kuri bija saņēmuši vairāk nekā 30 Gy starojuma krūškurvim pēdējo 26 nedēļu laikā. Audzēja statusa novērtējumu veica ik pēc 9 nedēļām.

Šīs populācijas pamatrādītāji: vecuma mediāna 63 gadi (42% 65 gadu vecuma vai vecāki); 61% vīrieši; 72% baltās rases pārstāvji un 21% aziāti, un 34% un 66% ar ECOG funkcionālo spēju statusu attiecīgi 0 un 1. Slimības raksturojums bija plakanšūnu (21%) un neplakanšūnu (70%) audzējs; M1 (91%); stabilas metastāzes galvas smadzenēs (15%), un mutāciju sastopamība bija EGFR (8%) vai ALK (1%). Iepriekšēja terapija divkāršā platīna režīmā (100%); pacienti saņēma vienu (69%) vai divas un vairākas (29%) izvēles terapijas .

Primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija OS un PFS, vērtēti pēc maskēta neatkarīga centrālā pārskata (BICR), izmantojot RECIST 1.1. versiju. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija ORR un atbildes reakcijas ilgums. 17. tabulā ir apkopoti galvenie efektivitātes rādītāji kopējā populācijā (TPS  1%) un pacientu apakšgrupā ar TPS  50%, un 11. attēlā ir parādīta Kaplana-Meijera OS līkne (TPS  1%), kas balstīta uz galīgo analīzi ar novērošanas ilguma mediānu 42,6 mēneši.

17. tabula. Atbildes reakcija uz pembrolizumabu 2 mg/kg vai 10 mg/kg ik pēc 3 nedēļām pacientiem ar iepriekš ārstētu NSŠPV KEYNOTE-010 pētījumā

Mērķa kritērijs
TPS  1% Pacientu skaits OS Pacientu skaits (%), kuriem novēroja kritēriju Riska attiecība* (95% TI) p vērtība† Mediāna mēnešos (95% TI) PFS‡ Pacientu skaits (%), kuriem novēroja kritēriju Riska attiecība* (95% TI) p vērtība† Mediāna mēnešos (95% TI) Kopējā atbildes reakcija‡ ORR % (95% TI) Pilnīga atbildes reakcija (%) Daļēja atbildes reakcija (%) Atbildes reakcijas ilgums‡,§ Mediāna mēnešos (diapazons)
% turpinās

Pembrolizumabs 2 mg/kg ik pēc
3 nedēļām
344
284 (83%)
0,77 (0,66; 0,91) 0,00128
10,4 (9,5; 11,9)
305 (89%)
0,88 (0,75; 1,04) 0,065
3,9 (3,1; 4,1)
20% (16, 25) 2% 18%
Netika sasniegts (2,8, 46,2+) 42%

Pembrolizumabs 10 mg/kg ik pēc
3 nedēļām
346
264 (76%)
0,61 (0,52; 0,73) < 0,001
13,2 (11,2; 16,7)
292 (84%)
0,75 (0,63; 0,89) < 0,001
4,0 (2,7; 4,5)
21% (17, 26) 3% 18%
37,8 (2,0+, 49,3+)
43%

Docetaksels 75 mg/m2 ik pēc
3 nedēļām
343
295 (86%)
----8,4 (7,6; 9,5)
314 (92%)
----4,1 (3,8; 4,5)
9% (6, 13) 0% 9%
7,1 (1,4+, 16,8)
6%

TPS  50%

40

Pacientu skaits

139

151

152

OS

Pacientu skaits (%), kuriem

97 (70%)

102 (68%)

127 (84%)

novēroja kritēriju Riska attiecība* (95% TI)

0,56 (0,43; 0,74) 0,50 (0,38; 0,65)

---

p vērtība†

< 0,001

< 0,001

---

Mediāna mēnešos (95% TI) PFS‡

15,8 (10,8; 22,5) 18,7 (12,1; 25,3) 8,2 (6,4; 9,8)

Pacientu skaits (%), kuriem 107 (77%)

115 (76%)

138 (91%)

novēroja kritēriju Riska attiecība* (95% TI) p vērtība†

0,59 (0,45, 0,77) 0,53 (0,41; 0,70)

---

< 0,001

< 0,001

---

Mediāna mēnešos (95% TI) Kopējā atbildes reakcija‡

5,3 (4,1; 7,9)

5,2 (4,1; 8,1)

4,2 (3,8; 4,7)

ORR % (95% TI)

32% (24, 40)

32% (25, 41)

9% (5, 14)

Pilnīga atbildes reakcija (%)

4%

4%

0%

Daļēja atbildes reakcija (%)

27%

28%

9%

Atbildes reakcijas ilgums‡,§

Mediāna mēnešos (diapazons)

Netika sasniegts

37,5

8,1

(2,8, 44,0+)

(2,0+, 49,3+)

(2,6, 16,8)

% turpinās

55%

47%

8%

* Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar docetakselu), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli.
† Pamatojoties uz stratificētu log rank testu. ‡
Novērtēts, pamatojoties uz maskētu neatkarīgu centrālu pārskatu (BICR), izmantojot RECIST 1.1. versiju.
§ Pamatojoties uz pacientiem ar labāko kopējo atbildes reakciju, kas apstiprināta ar pilnīgu vai daļēju atbildes reakciju.

41

11. attēls. Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līkne terapijas grupā KEYNOTE-010 pētījumā (pacienti ar audzēja PD-L1 audzēja ekspresijas īpatsvaru  1%, ārstēt paredzēto pacientu populācija)

100 90

Terapijas grupa

OS rādītājs pēc 24 mēnešiem OS rādītāji 36 mēnešiem RA (95% TI)

Pembrolizumabs 2 mg/kg

28%

20%

0,77 (0,66, 0,91)

Pembrolizumabs 10 mg/kg

36%

26%

0,61 (0,52, 0.73)

Docetaksels

14%

11%

p-vērtība 0,00128 0,00001

80

70

Kopējā dzīvildze (%)

60

50

40

30

20

10

0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Riskam pakļauto pacientu skaits

Laiks mēnešos

Pembrolizumabs 2 mg/kg: 344 261 177 136 111 91

72

67

36

17

2

0

0

Pembrolizumabs 10 mg/kg: 346 262 197 159 137 120 99

84

50

28

3

0

0

Docetaksels:

343 226 135 90

57

44

40

35

20

13

2

0

0

Efektivitātes rezultāti bija līdzīgi 2 mg/kg un 10 mg/kg pembrolizumaba grupās. Efektivitātes rezultāti OS bija neatkarīgi no audzēja parauga vecuma (jauns salīdzinājumā ar arhivētu), pamatojoties uz grupu savstarpēju salīdzinājumu.
Apakšgrupu analīzēs pacientiem, kuri nekad nebija bijuši smēķētāji, vai pacientiem, kuriem ir audzēji ar EGFR aktivācijas mutācijām un kuri saņēma vismaz ķīmijterapiju ar platīna līdzekli un tirozīna kināzes inhibitoru, novēroja samazinātu ieguvumu attiecībā uz dzīvildzi no pembrolizumaba, salīdzinot ar docetakselu; tomēr neliela pacientu skaita dēļ, pamatojoties uz šiem datiem, galīgus secinājumus nevar izdarīt.
Pembrolizumaba efektivitāte un drošums pacientiem ar audzēju bez PD-L1 ekspresijas nav pierādīts.
Klasiskā Hodžkina limfoma KEYNOTE-087 un KEYNOTE-013 – atklāti pētījumi pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru klasisko Hodžkina limfomu (kHL) Pembrolizumaba efektivitāte ir vērtēta, divos atklātos daudzcentru pētījumos KEYNOTE-087 un KEYNOTE-013, ārstējot 241 pacientu, kam bija kHL. Šajos pētījumos tika iekļauti pacienti, kas bija nesekmīgi ārstēti, izmantojot ASCT un BV, kas nebija piemēroti ASCT, jo nebija spējuši sasniegt pilnu vai daļēju remisiju pēc glābšanas ķīmijterapijas, un bija nesekmīgi ārstēti ar BV, vai kas bija nesekmīgi ārstēti, izmantojot ASCT, un nebija ārstēti ar BV. Pieci pētījuma dalībnieki ASCT nebija piemēroti citu iemeslu, nevis nesekmīgas glābšanas ķīmijterapijas dēļ. Abos pētījumos pacienti tika iekļauti neatkarīgi no PD-L1 ekspresijas. Nevienam pētījumam nebija piemēroti pacienti ar aktīvu neinfekciozu pneimonītu, pēdējo piecu gadu laikā saņemtu alogēnu transplantātu (vai arī agrāk saņemtu transplantātu, ja ir bijusi TPR), aktīvu autoimūnu slimību vai patoloģiju, kuras dēļ

42

nepieciešama imūnsupresija. Pacienti līdz nepieņemamai toksicitātei vai dokumentētai slimības progresijai ik pēc 3 nedēļām saņēma 200 mg pembrolizumaba (pētījumā KEYNOTE-087, n = 210) vai ik pēc 2 nedēļām saņēma 10 mg/kg pembrolizumaba (pētījumā KEYNOTE-013, n = 31). Pacientiem, kuri piedalījās pētījumā KEYNOTE-087, bija šādas sākotnējās īpašības: vecuma mediāna 35 gadi (9% pacientu bija vismaz 65 gadus veci), 54% bija vīrieši, 88% bija baltās rases, un attiecīgi 49% un 51% funkcionālo spēju statuss pēc ECOG klasifikācijas bija “0” un “1”. kHL ārstēšanai jau izmantoto terapijas līniju skaita mediāna bija 4 (1–12). 81% pacientu bija refraktāri pret vismaz vienu no agrāk izmantotajiem ārstēšanas veidiem, tai skaitā 35% pacientu bija refraktāri pret pirmās izvēles terapiju. 61% pacientu bija veikta Auto-SCT, 38% transplantācijai nebija piemēroti, 17% iepriekš nebija saņēmuši brentuksimaba vedotīnu, un 36% iepriekš bija saņēmuši staru terapiju. Iedalot pēc slimības apakštipa, 80% pacientu bija mezglainā skleroze, 11% bija jaukta tipa šūnu Hodžkina limfoma, 4% bija ar limfocītiem bagāta Hodžkina limfoma, un 2% pacientu bija Hodžkina limfoma ar limfocītu deficītu. Pacientiem, kuri piedalījās pētījumā KEYNOTE-013, bija šādas sākotnējās īpašības: vecuma mediāna 32 gadi (7% pacientu bija vismaz 65 gadus veci), 58% bija vīrieši, 94% bija baltās rases, un attiecīgi 45% un 55% funkcionālo spēju statuss pēc ECOG klasifikācijas bija “0” un “1”. kHL ārstēšanai jau izmantoto terapijas līniju skaita mediāna bija 5 (2–15). 84% pacientu bija refraktāri pret vismaz vienu no agrāk izmantotajiem ārstēšanas veidiem, tai skaitā 35% bija refraktāri pret pirmās izvēles terapiju. 74% pacientu bija veikta Auto-SCT, 26% transplantācijai nebija piemēroti, un 45% iepriekš bija saņēmuši staru terapiju. Iedalot pēc slimības apakštipa, 97% pacientu bija mezglainā skleroze, un 3% bija jaukta tipa šūnu Hodžkina limfoma. Galvenos efektivitāti raksturojošos rezultātus (ORR un CRR) saskaņā ar pārskatītajiem Starptautiskās darba grupas (IWG; International Working Group) 2007. gada kritērijiem maskēti vērtēja centrāla neatkarīga vērtēšanas grupa. Sekundārie efektivitāti raksturojošie rezultāti bija atbildes reakcijas ilgums, PFS un OS. Pētījumā KN087 un KN013 atbildes reakcija tika vērtēta attiecīgi ik pēc 12 un astoņām nedēļām, un pirmā plānotā vērtēšana pēc pētījuma uzsākšanas notika 12. nedēļā. Efektivitāti raksturojošie rezultāti ir apkopoti 18. tabulā.
43

18. tabula. Pētījumā KEYNOTE-087 un KEYNOTE-013 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti

KEYNOTE-087a

KEYNOTE-013b

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs

Pembrolizumabs

200 mg ik pēc 3 nedēļām 10 mg/kg ik pēc 2 nedēļām

n = 210

n = 31

Objektīvas atbildes reakcijas rādītājsc

ORR % (95% TI)

69% (62,3, 75,2)

58% (39,1, 75,5)

Pilnīga remisija

22%

19%

Daļēja remisija Atbildes reakcijas ilgumsc
Mediāna mēnešos (diapazons) % ar ilgumu ≥ 6 mēneši % ar ilgumu ≥ 12 mēneši

47%
11,1 (0,0+, 11,1)d 76%f ---

39%
Nav sasniegts (0,0+, 45,6+)e 80%g 70%h

Laiks līdz atbildes reakcijai
Mediāna mēnešos (diapazons) PFSc

2,8 (2,1, 8,8)d

2,8 (2,4, 8,6)e

Pacientu skaits, kuriem novēroja kritēriju (%)

70 (33%)

19 (61%)

Mediāna mēnešos (95% TI)

11,3 (10,8, nav sasniegts)

11,4 (4,9, 27,8)

Sešu mēnešu PFS rādītājs

72%

66%

Deviņu mēnešu PFS rādītājs

62%

---

12 mēnešu PFS rādītājs

---

48%

OS

Pacientu skaits, kuriem novēroja kritēriju (%)

4 (2%)

6 (19%)

6 mēnešu OS rādītājs

99,5%

100%

12 mēnešu OS rādītājs

97,6%

87,1%

a Novērošanas ilguma mediāna 10,1 mēnesis. b Novērošanas ilguma mediāna 52,8 mēneši. c Maskētas neatkarīgas centrālas vērtēšanas grupas novērtējums saskaņā ar pārskatītajiem Starptautiskās darba
grupas (IWG) 2007. gada kritērijiem, izmantojot PET DT skenēšanas rezultātus. d Pamatojoties uz rezultātiem par pacientiem (n = 145), kuriem saskaņā ar neatkarīgā pārskata rezultātiem tika

novērota atbildes reakcija. e Pamatojoties uz rezultātiem par pacientiem (n = 18), kuriem saskaņā ar neatkarīgā pārskata rezultātiem tika

novērota atbildes reakcija. f Pamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes. Iekļauts 31 pacients, kuram bija vismaz 6 mēnešus
ilga atbildes reakcija.
g
Pamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes. Iekļauti 9 pacienti, kuriem bija vismaz 6 mēnešus

ilga atbildes reakcija. h Pamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes. Iekļauti 7 pacienti, kuriem bija vismaz 12 mēnešus
ilga atbildes reakcija.

Drošums un efektivitāte gados vecākiem pacientiem Pētījumā KEYNOTE-087 un KEYNOTE-013 ar pembrolizumabu tika ārstēti 20 ≥ 65 gadus veci kHL pacienti. Par šiem pacientiem iegūto datu ir pārāk maz, lai izdarītu jebkādus secinājumus par drošumu un efektivitāti šajā populācijā.

Urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinoma KEYNOTE-045: kontrolēts pētījums urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinomas pacientiem, kuri iepriekš ir saņēmuši platīnu saturošu ķīmijterapiju Pembrolizumaba drošums un efektivitāte tika vērtēti KEYNOTE-045, daudzcentru, randomizētā (1:1), kontrolētā pētījumā lokāli progresējošas vai metastātiskas urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinomas ārstēšanai pacientiem, kam slimība bija progresējusi platīnu saturošas ķīmijterapijas laikā vai pēc tās. Pacientiem vajadzēja būt saņēmušiem vai nu platīnu saturošu pirmās izvēles terapijas shēmu lokāli progresējošas/metastātiskas slimības ārstēšanai, vai neoadjuvantu/adjuvantu terapiju, bet

44

slimība bija recidivējusi/progresējusi ≤12 mēnešus pēc terapijas beigām. Pacienti tika randomizēti (1:1), lai saņemtu vai nu KEYTRUDA 200 mg ik pēc 3 nedēļām (n=270), vai jebkuru no šādām pētnieka izvēlētajām ķīmijterapijas shēmām, ko ievadīja intravenozi ik pēc 3 nedēļām (n=272): paklitaksels 175 mg/m2 (n=84), docetaksels 75 mg/m2 (n=84) vai vinflunīns 320 mg/m2 (n=87). Pacienti tika ārstēti ar pembrolizumabu līdz nepieņemamai toksicitātei vai slimības progresēšanai. Ārstēšana varēja turpināties pēc slimības progresēšanas, ja pacients bija klīniski stabils un, pēc pētnieka domām, tika nodrošināts klīniskais ieguvums. Pacienti bez slimības progresēšanas varēja tikt ārstēti līdz 24 mēnešiem. No pētījuma tika izslēgti pacienti ar autoimūnām slimībām, medicīniskiem stāvokļiem, kam nepieciešama imūnsupresija, un pacienti ar vairāk nekā 2 iepriekšējām sistēmiskām izvēles ķīmijterapijām metastātiska urīnizvades sistēmas pārejas šūnu vēža ārstēšanai. Pacientiem, kuru ECOG veiktspējas statuss bija 2, hemoglobīnam bija jābūt ≥10 g/dl, viņiem nedrīkstēja būt metastāžu aknās, un iepriekš saņemtās ķīmijterapijas shēmas pēdējai devai vajadzēja būt ievadītai ≥3 mēnešus pirms iekļaušanas pētījumā. Audzēja statusu novērtēja 9 nedēļas pēc pirmās devas, tad ik pēc 6 nedēļām pirmā gada laikā, bet pēc tam ik pēc 12 nedēļām. KEYNOTE-045 pētījumā randomizētajiem 542 pacientiem sākotnējie rādītāji bija: vecuma mediāna 66 gadi (robežās no 26 līdz 88), 58% bija 65 gadus veci vai vecāki; 74% bija vīrieši; 72% bija baltās rases pārstāvji un 23% bija aziāti; 56% ECOG veiktspējas statuss bija 1 un 1% ECOG veiktspējas statuss bija 2; 96% bija M1 slimība un 4% bija M0 slimība. Astoņdesmit septiņiem procentiem pacientu bija metastāzes iekšējos orgānos, ieskaitot 34% pacientu ar metastāzēm aknās. Astoņdesmit sešiem procentiem primārais audzējs bija apakšējos urīnceļos, bet 14% primārais audzējs bija augšējos urīnceļos. Piecpadsmit procentiem pacientu slimība bija progresējusi pēc iepriekšējas platīnu saturošas neoadjuvantas vai adjuvantas ķīmijterapijas. Divdesmit viens procents iepriekš bija saņēmuši 2 sistēmiskas shēmas metastātiskas slimības gadījumā. Septiņdesmit seši procenti pacientu iepriekš bija saņēmuši cisplatīnu, 23% iepriekš bija saņēmuši karboplatīnu un 1% bija ārstēti ar citu platīnu saturošu shēmu. Primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija OS un PFS saskaņā ar BICR novērtējumu, izmantojot RECIST v1.1. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija ORR (saskaņā ar BICR novērtējumu, izmantojot RECIST v1.1) un atbildes reakcijas ilgums. 19. tabulā ir apkopoti galvenie efektivitātes kritēriji ārstēšanai paredzētajai (ITT) populācijai galīgajā analīzē. Uz galīgo OS analīzi balstītā Kaplana-Meijera līkne ir parādīta 12. attēlā. Pētījums uzrādīja statistiski nozīmīgu OS un ORR uzlabošanos pacientiem, kas bija randomizēti pembrolizumaba grupā, salīdzinot ar ķīmijterapijas grupu. Statistiski nozīmīgas PFS atšķirības starp pembrolizumaba un ķīmijterapijas grupām nebija.
45

19. tabula. Atbildes reakcija uz pembrolizumabu 200 mg ik pēc 3 nedēļām pacientiem ar urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinomu, kas iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju KEYNOTE045 pētījumā

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs

Ķīmijterapija

200 mg/kg ik pēc 3

nedēļām

n=272

n=270

OS

Pacientu skaits (%), kuriem novēroja kritēriju

200 (74%)

219 (81%)

Riska attiecība* (95% TI) p vērtība†

0,70 (0,57; 0,85) < 0,001

Mediāna mēnešos (95% TI) PFS‡

10,1 (8,0; 12,3)

7,3 (6,1; 8,1)

Pacientu skaits (%), kuriem novēroja kritēriju

233 (86%)

237 (87%)

Riska attiecība* (95% TI) p vērtība†

0,96 (0,79; 1,16) 0,313

Mediāna mēnešos (95% TI) Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs‡

2,1 (2,0; 2,2)

3,3 (2,4; 3,6)

ORR % (95% TI) p-vērtība§

21% (16; 27)

11% (8; 15)

< 0,001

Pilnīga atbildes reakcija

9%

3%

Daļēja atbildes reakcija

12%

8%

Stabila slimība Atbildes reakcijas ilgums‡,¶

17%

34%

Mediāna mēnešos (diapazons)

Netika sasniegta

4,4

Pacientu skaits (%#) ar ilgumu ≥6 mēneši Pacientu skaits (%#) ar ilgumu ≥12 mēneši

(1,6+; 30,0+) 46 (84%) 35 (68%)

(1,4+; 29,9+) 8 (47%) 5 (35%)

* Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ķīmijterapiju), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska

modeli. † Pamatojoties uz stratificētu log rank testu. ‡ Saskaņā ar BICR novērtējumu, izmantojot RECIST 1.1 § Pamatojoties uz Miettinena un Nurminena metodi ¶ Pamatojoties uz pacientiem ar labāko kopējo atbildes reakciju, kas ir apstiprināta pilnīga vai daļēja atbildes reakcija # Pamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes.

46

12. attēls Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līkne terapijas grupā KEYNOTE-045 pētījumā (ārstēt paredzēto pacientu populācija)

KEYNOTE-045 tika veikta analīze pacientiem ar PD-L1 CPS <10 [pembrolizumabs: n=186 (69%), salīdzinot ar ķīmijterapiju: n= 176 (65%)] vai ≥10 [pembrolizumabs: n=74 (27%), salīdzinot ar ķīmijterapiju: n= 90 (33%)] gan pembrolizumaba, gan ķīmijterapijas grupā (skatīt 20. tabulu).

20. tabula OS atbilstoši PD-L1 ekspresijai

PD-L1 ekspresija Pembrolizumabs

Ķīmijterapija

OS atbilstoši PD-L1 ekspresijai

Riska attiecība†

Notikumu skaits (pacientu skaits)*

(95% TI)

CPS <10

140 (186)

144 (176)

0,75 (0,59;0,95)

CPS ≥10

53 (74)

72 (90)

0,55 (0,37, 0,81)

* Balstīts uz galīgo analīzi. † Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ķīmijterapiju), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā
riska modeli.

Pacientu ziņotie iznākumi (Patient-reported outcomes - PROs) tika novērtēti, izmantojot EORTC QLQ-C30. Pacientiem, kurus ārstēja ar pembrolizumabu, salīdzinot ar pētnieka izvēlēto ķīmijterapiju novēroja pagarinātu laiku līdz pasliktinājās EORTC QLQ-C30 vispārējais veselības stāvoklis/dzīves kvalitāte (global health status/QoL) (RA 0,70; 95% TI 0,55-0,90). 15 nedēļu novērošanas perioda laikā pacientiem, kurus ārstēja ar pembrolizumabu, bija stabils vispārējais veselības stāvoklis/dzīves kvalitāte, savukārt tiem, kas bija ārstēti ar pētnieka izvēlēto ķīmijterapiju, vispārējais veselības stāvoklis/dzīves kvalitāte pasliktinājās. Šie rezultāti ir jāinterpretē atklātā pētījuma dizaina kontekstā un tādēļ ir jāuztver piesardzīgi.

47

KEYNOTE-052: atklāts pētījums urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinomas pacientiem, kas nav piemēroti cisplatīnu saturošai ķīmijterapijai Pembrolizumaba drošums un efektivitāte tika pētīti KEYNOTE-052, daudzcentru, atklātā pētījumā lokāli progresējošas vai metastātiskas urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinomas ārstēšanai pacientiem, kas nebija piemēroti cisplatīnu saturošai ķīmijterapijai. Pacienti saņēma pembrolizumabu 200 mg ik pēc 3 nedēļām līdz nepieņemamai toksicitātei vai slimības progresēšanai. Ārstēšana varēja turpināties pēc slimības progresēšanas, ja pacients bija klīniski stabils un, pēc pētnieka domām, tika nodrošināts klīniskais ieguvums. Pacienti bez slimības progresēšanas varēja tikt ārstēti līdz 24 mēnešiem. No pētījuma tika izslēgti pacienti ar autoimūnām slimībām vai medicīniskiem stāvokļiem, kam nepieciešama imūnsupresija. Audzēja statusu novērtēja 9 nedēļas pēc pirmās devas, tad ik pēc 6 nedēļām pirmā gada laikā, un pēc tam ik pēc 12 nedēļām. No 370 pacientiem ar urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinomu, kas nebija piemēroti cisplatīnu saturošas ķīmijterapijas saņemšanai, sākotnējie rādītāji bija: vecuma mediāna 74 gadi (82% bija 65 gadus veci vai vecāki); 77% bija vīrieši; 89% bija baltās rases pārstāvji un 7% bija aziāti. Astoņdesmit astoņiem procentiem bija M1 slimība, un 12% bija M0 slimība. Astoņdesmit pieciem procentiem pacientu bija metastāzes iekšējos orgānos, ieskaitot 21% ar metastāzēm aknās. Iemesli cisplatīna nepiemērotībai bija sākotnējais kreatinīna klīrenss <60 ml/min (50%), ECOG veiktspējas statuss 2 (32%), ECOG veiktspējas statuss 2 un sākotnējais kreatinīna klīrenss <60 ml/min (9%) un citi (III klases sirds mazspēja, 2. pakāpes vai smagāka perifērā neiropātija un 2. pakāpes vai smagāks dzirdes zudums; 9%). Deviņdesmit procenti pacientu iepriekš nebija ārstēti, 10% iepriekš bija saņēmuši adjuvantu vai neoadjuvantu platīnu saturošu ķīmijterapiju. Astoņdesmit vienam procentam primārais audzējs bija apakšējos urīnceļos, bet 19% primārais audzējs bija augšējos urīnceļos. Primārais efektivitātes rādītājs bija ORR saskaņā ar BICR novērtējumu, izmantojot RECIST 1.1. Sekundārie efektivitātes kritēriji bija atbildes reakcijas ilgums, PFS un OS. 21. tabulā ir apkopoti galvenie efektivitātes rādītāji pētījuma populācijai galīgajā analīzē, pamatojoties uz novērošanas laika mediānu 11,4 mēneši (diapazons: 0,1; 41,2 mēneši) visiem pacientiem.
48

21. tabula. Atbildes reakcija uz pembrolizumabu 200 mg ik pēc 3 nedēļām pacientiem ar urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinomu, kuri nav piemēroti cisplatīnu saturošai ķīmijterapijai KEYNOTE-052 pētījumā

Mērķa kritērijs

n=370

Objektīvā atbildes reakcija*

ORR %, (95% TI) Slimības kontroles rādītājs†

29% (24; 34) 47%

Pilnīga atbildes reakcija

9%

Daļēja atbildes reakcija

20%

Stabila slimība

18%

Atbildes reakcijas ilgums

Mediāna mēnešos (diapazons)

30,1

% turpinās ≥ 6-mēnešus

(1,4+; 35,9+) 81%‡

Laiks līdz atbildes reakcijai

Mediāna mēnešos (diapazons)

2,1 (1,3; 9,0)

PFS*

Mediāna mēnešos (95% TI)

2,2 (2,1; 3,4)

PFS 6 mēnešu rādītājs

33%

PFS 12 mēnešu rādītājs

22%

OS

Mediāna mēnešos (95% TI)

11,3 (9,7; 13,1))

OS 6 mēnešu rādītājs

67%

OS 12 mēnešu rādītājs

47%

* Saskaņā ar BICR novērtējumu, izmantojot RECIST 1.1 † Pamatojoties uz labāko atbildes reakciju, kas ir stabila slimība vai labāka. ‡ Pamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes; ietver 84 pacientus ar 6 mēnešus

garu vai garāku atbildes reakciju.

KEYNOTE-052 tika veikta analīze par pacientiem, kam bija audzēji, kuri ekspresēja PD-L1 ar CPS <10 (n=251; 68%) vai ≥10 (n=110; 30%), balstoties uz PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit (skatīt
22. tabulu).

22. tabula. ORR un OS atbilstoši PD-L1 ekspresijai

Mērķa kritērijs
Objektīvā atbildes reakcija* ORR %, (95% TI)
OS Mediāna mēnešos (95% TI) OS 12 mēnešu rādītājs
* BICR novērtējums, izmantojot RECIST 1.1

CPS < 10 N=251
20% (16, 26)
10 (8, 12) 41%

CPS ≥ 10 N=110
47% (38, 57)
19 (12, 29) 61%

KEYNOTE-361 ir šobrīd notiekošs randomizēts, kontrolēts, atklāts III fāzes pembrolizumaba klīniskais pētījums ar vai bez platīnu saturošo kombinēto ķīmijterapiju salīdzinājumā ar ķīmijterapiju kā pirmas izvēles terapiju pacientiem ar progresējošo vai metastātisko urotēlija karcinomu. Sākotnējie dati no agrīnās izvērtēšanas liecināja par samazinātu dzīvildzi pacientiem pembrolizumaba monoterapijas grupā, kuriem audzēji ekspresē PD-L1 ar CPS <10, salīdzinājumā ar standarta ķīmijterapiju.

49

Pamatojoties uz Ārējās datu uzraudzības komitejas ieteikumu, iekļaušana pembrolizumaba monoterapijas grupā tika pārtraukta pacientiem, kuriem audzēji ekspresē PD-L1 ar CPS < 10. Pembrolizumaba monoterapijas grupa palika atvērta tikai pacientiem, kuriem audzēji ekspresē PD-L1 ar CPS ≥ 10. Pacienti, kuriem audzēji ekspresē PD-L1 CPS < 10, un kas jau bija iekļauti pembrolizumaba monoterapijas grupā, varēja turpināt ārstēšanu. Randomizācija ķīmijterapijas un pembrolizumaba – ķīmijterapijas grupās palika atvērta.
Galvas un kakla plakanšūnu vēzis KEYNOTE-040: kontrolēts GKPŠV pētījums par pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar platīnu saturošu ķīmijterapiju Pembrolizumaba drošums un efektivitāte tika pētīti KEYNOTE-040 - daudzcentru, atklātā, randomizētā, kontrolētā pētījumā par atkārtota vai metastātiska GKPŠV ārstēšanu pacientiem, kuru slimība progresēja platīnu saturošas ķīmijterapijas laikā vai pēc tās, ja terapija bija ievadīta sākuma, vienlaicīgas vai adjuvantas terapijas ietvaros atkārtota vai metastātiska GKPŠV ārstēšanai, un pacienti nebija piemēroti lokālai terapijai ar mērķi izārstēt slimību. Pacienti tika stratificēti atbilstoši PD-L1 ekspresijai (TPS ≥ 50%), HPV statusam un ECOG veiktspējas statusam, un pēc tam randomizēti (1:1), lai saņemtu vai nu pembrolizumabu 200 mg ik pēc 3 nedēļām (n=247), vai vienu no trim standartterapijām (n=248): metotreksātu 40 mg/m2 reizi nedēļā (n=64), docetakselu 75 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām (n=99) vai cetuksimabu ar 400 mg/m2 sākuma devu un pēc tam 250 mg/m2 reizi nedēļā (n=71). Ārstēšana varēja turpināties pēc slimības progresēšanas, ja pacients bija klīniski stabils un, pēc pētnieka domām, tika nodrošināts klīniskais ieguvums. Pētījumā netika iekļauti pacienti ar aktīvu autoimūnu slimību, kuriem 2 gadu laikā pirms terapijas bija nepieciešama sistēmiska terapija, ar patoloģiju, kuras dēļ bija nepieciešama imūnsupresija, un tie, kuri iepriekš bija saņēmuši 3 vai vairāk sistēmiskas shēmas atkārtota vai metastātiska GKPŠV ārstēšanai. Audzēja statusu novērtēja pēc 9 nedēļām, pēc tam ik pēc 6 nedēļām līdz 52. nedēļai, pēc tam ik pēc 9 nedēļām, līdz pagāja 24 mēneši.
129 (26%) no 495 pacientiem KEYNOTE-040 pētījumā bija audzēji, kuri ekspresēja PD-L1 ar TPS ≥ 50%, balstoties uz PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit. Šo 129 pacientu pamatrādītāji bija: vecuma mediāna 62 gadi (40% 65 gadu vecuma vai vecāki); 81% vīrieši; 78% baltās rases pārstāvji, 11% aziāti un 2% melnās rases pārstāvji; 23% un 77% ECOG veiktspējas statuss bija attiecīgi 0 vai 1, un 19% bija HPV pozitīvi audzēji. Sešdesmit septiņiem procentiem (67%) pacientu slimība bija M1 stadijā, un lielākajai daļai slimība bija IV stadijā (IV stadija - 32%, IVa stadija - 14%, IVb stadija - 4% un IVc stadija - 44%). Sešpadsmit procentiem (16%) slimība bija progresējusi pēc platīnu saturošas neoadjuvantas vai adjuvantas ķīmijterapijas, bet 84% iepriekš bija saņēmuši 1-2 sistēmiskas shēmas metastātiskas slimības ārstēšanai.
Galvenais efektivitātes mērķa kritērijs bija OS ārstēt paredzēto pacientu populācijā. Sākotnējā analīzē tika konstatēts, ka OS riska attiecība bija 0,82 (95% TI: 0,67, 1,01), un vienpusējas metodes p-vērtība bija 0,0316. OS mediāna bija 8,4 mēneši pembrolizumabam, salīdzinot ar 7,1 mēnesi standartterapijai 23. tabulā ir apkopoti galvenie efektivitātes rādītāji TPS ≥ 50% populācijā. Kaplana-Meijera OS līkne (TPS ≥ 50%) parādīta 13. attēlā.
50

23. tabula. Pembrolizumaba 200 mg ik pēc 3 nedēļām efektivitāte pacientiem ar GKPŠV un TPS ≥ 50%, kas iepriekš ārstēti ar platīnu saturošu ķīmijterapiju KEYNOTE-040 pētījumā

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs

Standartterapija*

200 mg ik pēc 3

n=65

nedēļām

n=64

OS

Pacientu skaits (%), kuriem novēroja

41 (64)

56 (86)

kritēriju Riska attiecība† (95% TI) p-vērtība‡

0,53 (0,35; 0,81) 0,001

Mediāna mēnešos (diapazons) (95% TI) PFS§

11,6 (8,3; 19,5)

6,6 (4,8; 9,2)

Pacientu skaits (%), kuriem novēroja

52 (81)

58 (89)

kritēriju Riska attiecība† (95% TI) p-vērtība‡

0,58 (0,39; 0,86) 0,003

Mediāna mēnešos (95% TI)

3,5 (2,1; 6,3)

2,1 (2,0; 2,4)

6 mēnešu rādītājs (%) (95% TI) Objektīvas atbildes reakcijas rādītājs§

40,1 (28,1; 51,9)

17,1 (8,8; 27,7)

ORR% (95% TI)

26,6 (16,3; 39,1)

9,2 (3,5; 19,0)

p-vērtība ¶

0,0009

Pilnīga atbilde

5%

2%

Daļēja atbilde

22%

8%

Stabila slimība Atbildes reakcijas ilgums§,#

23%

23%

Mediāna mēnešos (diapazons)

Netika sasniegts (2,7;

6,9 (4,2; 18,8)

13,8+)

Pacientu skaits (%Þ), kuriem reakcija ilga ≥6 mēnešus

9 (66)

2 (50)

* Metotreksāts, docetaksels vai cetuksimabs

† Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar standartterapiju), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā

riska modeli ‡ Vienpusējas metodes p-vērtība, pamatojoties uz log-rank testu § Saskaņā ar BICR novērtējumu, izmantojot RECIST 1.1 ¶ Pamatojoties uz Mietinena un Nurminena metodi # Pamatojoties uz pacientiem ar labāko kopējo atbildes reakciju, kas apstiprināta ar pilnīgu vai daļēju atbildes reakciju Þ Pamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes

51

13. attēls. Kaplana-Meiera kopējās dzīvildzes līkne katrā terapijas grupā KEYNOTE-040 pētījumā pacientiem ar PD-L1 audzēja ekspresiju (TPS ≥ 50%)

100 Terapijas grupa OS rādītājs pēc 12 mēnešiem RA (95% TI) p-vērtība

Pembrolizumabs

47%

0.53 (0.35, 0.81) 0.00136

90

Standartterapija

25%

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0

5

10

15

20

25

Riskam pakļauto pacientu skaits

Laiks mēnešos

Pembrolizumabs: 64

49

35

19

7

1

Standartterapija 65

38

22

9

2

0

Nieru šūnu karcinoma Pētījums KEYNOTE-426: kontrolēts pētījums par kombinētas terapijas izmantošanu vēl neārstētiem NŠK slimniekiem Pembrolizumaba un aksitiniba kombinācijas efektivitāte vērtēta pētījumā KEYNOTE-426 - atklātā randomizētā, ar aktīvo vielu kontrolētā daudzcentru pētījumā par pacientiem ar progresējošu NŠK un nepārprotamu šūnu iesaisti neatkarīgi no audzēja PD-L1 ekspresijas līmeņa un Starptautiskā metastātiskas NŠK ārstēšanas datubāzes konsorcija (IMDC) definētās riska kategorijas. No pētījuma tika izslēgti pacienti ar autoimūnām slimībām vai patoloģijām, kuru dēļ nepieciešama imūnsupresija. Randomizācija tika stratificēta pēc riska grupām (labvēlīga, mērena vai nelabvēlīga riska) un ģeogrāfiskā reģiona (Ziemeļamerikas, Rietumeiropas un “pārējās pasaules”). Pacienti attiecībā 1:1 tika randomizēti iedalīti vienā no šādas terapijas grupām:
 pembrolizumabs pa 200 mg intravenozi ik pēc trim nedēļām kombinācijā ar 5 mg aksitiniba perorāli divreiz dienā. Pacientiem, kas divus ārstēšanas ciklus (t. i., sešas nedēļas) pēc kārtas bija panesuši 5 mg aksitiniba lietošanu divreiz dienā, kam nebija novērotas aksitiniba terapijas izraisītas par 2. pakāpi smagākas nevēlamas blakusparādības un bija labi kontrolēts asinsspiediens ≤ 150/90 mm/Hg, bija atļauta aksitiniba devas palielināšana līdz 7 mg divreiz dienā. Pēc šiem pašiem kritērijiem bija atļauta aksitiniba devas palielināšana līdz 10 mg divreiz dienā. Toksicitātes kontrolei bija atļauta aksitiniba lietošanas pārtraukšana vai devas samazināšana līdz 3 mg un vēlāk līdz 2 mg dienā.
 četras nedēļas perorāli pa 50 mg sunitiniba vienreiz dienā un pēc tam terapijas pārtraukšana uz divām nedēļām.

Ārstēšana ar pembrolizumaba un aksitiniba kombināciju tika turpināta līdz slimības progresēšanai saskaņā ar RECIST 1.1. versiju un apstiprināšanai pēc BICR novērtējuma, pētnieka apstiprinātai slimības progresēšanai, nepieņemamai toksicitātei vai pēc pembrolizumaba lietošanas ne ilgāk kā 24 mēnešus. Pembrolizumaba un aksitiniba kombinācijas ievadīšanas turpināšana pēc slimības progresēšanas saskaņā ar RECIST definīciju bija atļauta, ja pacientu klīniskais stāvoklis bija stabils un
52

pētnieks uzskatīja, ka viņi joprojām saņems klīnisku ieguvumu. Audzēja stāvoklis tika vērtēts pētījuma sākumā, 12. nedēļā pēc randomizēšanas, vēlāk līdz 54. nedēļai ik pēc sešām nedēļām un pēc tam ik pēc 12 nedēļām. Katra cikla laikā tika izdarītas laboratoriskas asiņu ķīmiskā sastāva un hematoloģisko rādītāju analīzes.

Pavisam tika randomizēts 861 pacients. Pētījuma populācija bija šāda: vecuma mediāna 62 gadi (26– 90), vismaz 65 gadus veci bija 38% pacientu, 73% pacientu bija vīrieši, attiecīgi 79 un 16% pacientu bija baltādaini vai aziāti; 80% pacientu novērtējums pēc Karnovska metodes (KPS) bija 90-100 un 20% pacientu KPS bija 70-80; attiecīgi 31, 56 un 13% pacientu riska novērtējums pēc IMDC metodes bija labvēlīgs, mērens un nelabvēlīgs.

Galvenie efektivitāti raksturojošie vērtēšanas kritēriji bija OS un PFS saskaņā ar BICR novērtējumu, izmantojot RECIST v 1.1. Sekundārie efektivitāti raksturojošie vērtēšanas kritēriji bija ORR un atbildes reakcijas ilgums saskaņā ar BICR novērtējumu, izmantojot RECIST v 1.1. Novērojumu ilguma mediāna bija 13,2 mēneši (0,1 līdz 21,5 mēneši). Galvenie efektivitāti raksturojošie rādītāji noteiktajā starpposmu analīzē apkopoti 24. tabulā. Pēc Kaplana-Meijera metodes aprēķinātās OS un PFS raksturojošās līknes, kas pamatojas uz papildus 4 mēnešu novērojumiem, parādītas 14. un 15. attēlā.

24. tabula. Pētījumā KEYNOTE-426 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs Aksitinibs

Sunitinibs n = 429

n = 432

OS

Gadījumu skaits (%)

59 (14%)

97 (23%)

Mediāna mēnešos (95 % TI)

Nav sasniegts (NP, NP)

Nav sasniegts (NP, NP)

Riska attiecība* (95% TI) p vērtība† PFS‡

0,53 (0,38; 0,74) 0,00005

Gadījumu skaits (%)

183 (42%)

213 (50%)

Mediāna mēnešos (95 % TI)

15,1 (12,6; 17,7)

11,0 (8,7; 12,5)

Riska attiecība* (95% TI) p vērtība†

0,69 (0,56; 0,84) 0,00012

Objektīvas atbildes reakcijas

rādītājs ORR§ % (95 % TI)

59 (54; 64)

36 (31; 40)

Pilnīga atbildes reakcija

6%

2%

Daļēja atbildes reakcija p vērtība¶

53%

34%

< 0,0001

Atbildes reakcijas ilgums

Mediāna mēnešos (diapazons) Nav sasniegts (1,4+, 18,2+)

To pacientu daļa (%#), kam

161 (88%)

15,2 (1,1+, 15,4+) 84 (81%)

ilgums bija ≥ 6 mēneši To pacientu daļa (%#), kam

58 (71%)

26 (62%)

ilgums bija ≥ 12 mēneši

* Pamatojoties uz stratificēto Koksa proporcionālā riska modeli. † Pamatojoties uz stratificētā log rank testa rezultātiem. ‡ Vērtēts pēc BICR, izmantojot RECIST 1.1. v. § Pamatojoties uz to pacientu skaitu, kuriem novērota vislabākā kopējā atbildes reakcija kā apstiprināta pilnīga
vai daļēja atbildes reakcija. ¶ Pamatojoties uz Mītinena-Nurminena metodes izmantošanas rezultātiem, stratificējot pēc IMDC definētās
riska grupas un ģeogrāfiskā reģiona. # Pamatojoties uz aprēķinu pēc Kaplana-Meijera metodes
NP – nav pieejams

53

14. attēls. Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līkne katrā terapijas grupā KEYNOTE-426 pētījumā (ārstēt paredzēto pacientu populācija)*

100

90

80

Kopējā dzīvildze (%)

70 60

50

40

30

20

Terapijas grupa

OS rādītājs 12 mēnesī OS rādītājs 18.mēnesī RA (95% TI) p-vērtība

Pembrolizumabs + Aksitinibs

90%

81%

0.59 (0.45, 0.78) 0.00010

10

Sunitinibs

79%

71%

0

0

5

10

15

20

25

30

Laiks mēnešos

Riskam pakļauto pacientu skaits

Pembrolizumabs + Aksitinibs: 432

411

392

275

133

9

0

Sunitinibs:

429

389

346

230

111

6

0

*p-vērtība ir nomināla. Skatīt 24. tabulā norādīto OS secīgo testu p-vērtību, kas pamatojas uz noteikto starpposmu analīzi, kur tika sasniegta statistiska nozīme.

54

15. attēls. Kaplana-Meijera dzīvildzes, bez slimības progresēšanas, līkne katrā terapijas grupā KEYNOTE-426 pētījumā (ārstēt paredzēto pacientu populācija)*

100

90

80

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (%)

70

60

50

40

30

20

10

0 0

Riskam pakļauto pacientu skaits

KEYTRUDA + Aksitinibs: 432

Sunitinibs:

429

Terapijas grupa PFS rādītājs 12. mēnesī PFS rādītājs 18. mēnesī RA (95% TI) p-vērtība

KEYTRUDA + Aksitinibs

60%

48%

0.69 (0.57, 0.83) 0.00005

Sunitinibs

48%

36%

5

10

15

20

25

30

Laiks mēnešos

324

247

145

51

0

0

277

175

90

32

0

0

*p-vērtība ir nomināla. Skatīt 24. tabulā norādīto PFS secīgo testu p-vērtību, kas pamatojas uz noteikto starpposmu analīzi, kur tika sasniegta statistiska nozīme.

Pētījumā KEYNOTE 426 apakšgrupu analīzes pa iekļaušanas grupām notika pacientiem ar PD L1 CPS ≥ 1 [pembrolizumaba/aksitiniba kombinācija: n = 243 (56%), salīdzinot ar sunitibu: n = 254 (59%)]; CPS < 1 [pembrolizumaba/aksitiniba kombinācija: n = 167 (39%), salīdzinot ar sunitibu: n = 158 (37%)], kā arī pacientiem, kam bija labvēlīga [pembrolizumaba/aksitiniba kombinācija: n = 138 (32%), salīdzinot ar sunitibu: n = 131 (31%)], mērena [pembrolizumaba/aksitiniba kombinācija: n = 238 (55%), salīdzinot ar sunitibu: n = 246 (57%)] un nelabvēlīga [pembrolizumaba/aksitiniba kombinācija: n = 56 (13%), salīdzinot ar sunitibu: n = 52 (12%)] riska kategorija. Ieguvums saistībā ar OS un PFS tika novērots neatkarīgi no PD-L1 ekspresijas līmeņa. Pētījumā KEYNOTE-426 nevērtēja efektivitāti atsevišķās pacientu apakšgrupās. 25. tabulā apkopoti efektivitāti raksturojošie rādītāji atkarībā no IMDC definētās riska kategorijas.

25. tabula. Pētījumā KEYNOTE-426 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti atkarībā no IMDC definētās riska kategorijas

Mērķa kritērijs
OS Labvēlīga riska kategorija Mērena riska

Pembrolizumabs +

Sunitinibs

aksitinibs

n = 429

n = 432

12 mēnešu % PFS rādītājs (95 % TI)

95,2 (89,6; 97,9)

93,8 (87,4; 97,0)

92,1 (84,7; 96,0)

76,7 (70,6; 81,8)

Pembrolizumabs + aksitinibs pret sunitinibu
OS RA (95 % TI) 0,64 (0,24; 1,68)
0,53 (0,35; 0,82)

55

kategorija
Nelabvēlīga riska kategorija PFS

70,3 (56,1; 80,7)

45,2 (30,0; 59,3)

Mediāna (95% TI) mēnešos

0,43 (0,23; 0,81) PFS RA (95% TI)

Labvēlīga riska kategorija Mērena riska kategorija Nelabvēlīga riska kategorija Apstiprināta ORR
Labvēlīga riska kategorija Mērena riska kategorija Nelabvēlīga riska kategorija NP – nav pieejams

17,7 (15.2, NP)

12,7 (11,5, NP)

14,5 (12,4; 18,0)

9,5 (8,0; 12,5)

4,9 (2,9; 12,4)

2,9 (2,7; 4,2)

% (95% TI)

66,7 (58,1; 74,5)

49,6 (40,8; 58,5)

59,2 (52,7; 65,5)

33,7 (27,9; 40,0)

41,1 (28,1; 55,0)

9,6 (3,2; 21,0)

0,81 (0,53; 1,24)
0,70 (0,54; 0,91)
0,58 (0,35; 0,94)
ORR atšķirība % (95% TI) 17,0 (5,3; 28,4)
25,5 (16,7; 33,9)
31,5 (15,7; 46,2)

Atjaunota OS analīze tika veikta, kad pacientiem bija novērojuma ilguma mediāna 16,6 mēneši (robežās no 0,1 līdz 26,3 mēneši). Šīs analīzes laikā riska attiecība kopējā populācijā (95% TI) bija 0,59 (0,45, 0,78) ar 84/432 (19,4%) gadījumiem kombinētās terapijas grupā un 122/429 (28,4%) gadījumiem sunitiniba grupā. OS rādītājs 12. mēnesī bija 89,5% (95% TI 86,2, 92,1) pembrolizumabam kombinācijā ar aksitinibu un 78,8% (95% TI 74,7, 82,4) sunitinibam. OS rādītājs 18. mēnesī bija 81,0% (95% TI 76,7, 84,6) pembrolizumabam kombinācijā ar aksitinibu un 70,7% (95% TI 65,8, 75,1) sunitinibam. OS riska attiecība IMDC riska kategorijām bija 0,94 (95% TI 0,43, 2,07) labvēlīgai riska kategorijai, 0,52 (95% TI 0,36, 0,75) mērena riska kategorijai, un 0,50 (95% TI 0,29, 0,87) nelabvēlīga riska kategorijai.

Pediatriskā populācija KEYNOTE-051 pētījumā 154 pediatriski pacienti (60 bērni vecumā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem un 94 pusaudži vecumā no 12 līdz 18 gadiem) ar progresējošu melanomu vai PD-L1 pozitīviem, progresējošiem, recidivējošiem vai refraktāriem norobežotiem audzējiem vai limfomu lietoja pembrolizumabu 2 mg/kg reizi 3 nedēļās. Pacientu saņemto devu skaita mediāna bija 3 devas (diapazons 1-35 devas), un 130 pacienti (84,4%) saņēma 2 vai vairāk pembrolizumaba devas. Tika iesaistīti dalībnieki ar kādu no 28 veidu audzējiem kā primāro diagnozi. Visbiežāk sastopamie audzēju veidi, saskaņā ar histoloģiju, bija Hodžkina limfoma (11,7%), glioblastoma multiforme (9,1%), neiroblastoma (6,5%), osteosarkoma (6,5%) un melanoma (5,2%). No šiem 154 pacientiem 134 bija norobežoti audzēji, 18 bija Hodžkina limfoma un 2 bija citas limfomas. Pacientiem ar norobežotiem audzējiem un citām limfomām ORR bija 5,9%, nevienam pacientam nebija pilnīgas atbildes reakcijas, bet 8 pacientiem (5,9%) bija daļēja atbildes reakcija. Hodžkina limfomas populācijā ORR bija 50,0%, 2 pacientiem (11,1%) bija pilnīga atbildes reakcija, bet 7 pacientiem (38,9%) bija daļēja atbildes reakcija.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījuma rezultātus pembrolizumabam vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās Hodžkina limfomas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pembrolizumaba farmakokinētika tika pētīta 2 993 pacientiem ar metastātisku vai nerezecējamu melanomu, NSŠPV vai karcinomu, kas saņēma devas robežās no 1 līdz 10 mg/kg ik pēc 2 nedēļām, no 2 līdz 10 mg/kg ik pēc 3 nedēļām vai 200 mg ik pēc 3 nedēļām.

56

Uzsūkšanās Pembrolizumabs tiek ievadīts intravenozi, tādēļ biopieejamība ir pilnīga un tūlītēja.
Izkliede Saskaņā ar ierobežotu ekstravaskulāro izkliedi, pembrolizumaba izkliedes tilpums stabilā stāvoklī ir mazs (6,0 l; CV: 20%). Kā varētu sagaidīt attiecībā uz antivielām, pembrolizumabs nesaistās ar plazmas olbaltumiem īpašā veidā.
Biotransformācija Pembrolizumabs tiek katabolizēts caur nespecifiskiem ceļiem; metabolisms neietekmē tā klīrensu.
Eliminācija Kad sasniegtas maksimālās izmaiņas līdsvara stāvokļa koncentrācijā, pembrolizumaba klīrenss, salīdzinot ar pirmo devu (252 ml/dienā [CV%: 37%]), samazinās par 23% (vidējais ģeometriskais, 195 ml/dienā [CV%: 40%]); šis klīrensa samazinājums laika gaitā netiek uzskatīts par klīniski nozīmīgu. Terminālā eliminācijas pusperioda vidējā ģeometriskā vērtība (CV%) ir 22 dienas (32%).
Linearitāte/nelinearitāte Pembrolizumaba iedarbība, kas izteikta ar maksimālo koncentrāciju (Cmax) vai laukumu zem plazmas koncentrācijas laika līknes (AUC), palielinājās proporcionāli devai efektīvas devas ietvaros. Pembrolizumaba līdzsvara stāvokļa koncentrācijas tika sasniegtas 16 nedēļās, ievadot devas ik pēc 3 nedēļām, un sistēmiskā uzkrāšanās bija 2,1 reizes liela. Minimālās koncentrācijas (Cmin) mediāna līdzsvara apstākļos bija aptuveni 22 mkg/ml, ja ik pēc 3 nedēļām bija ievadīta 2 mg/kg deva, un 29 mkg/ml, ja ik pēc 3 nedēļām bija ievadīta 200 mg deva. Laukuma zem koncentrācijas un laika attiecības līknes mediāna līdzsvara koncentrācijas apstākļos 3 nedēļu garumā (AUC0–3 ned.) bija 794 mkg x d/ml, ja ik pēc 3 nedēļām bija ievadīta 2 mg/kg deva, un 1053 mkg x d/ml, ja ik pēc 3 nedēļām bija ievadīta 200 mg deva.
Pēc tam, kad pacientiem ar kHL ik pēc 3 nedēļām bija ievadītas pembrolizumaba 200 mg devas, līdzsvara apstākļos novērotā Cmin mediāna bija pat par 40% lielāka par to, kas novērota, ar tādām pašām devām ārstējot citas vēža formas, tomēr minimālās koncentrācijas diapazons bija līdzīgs. Ar kHL un citām audzēju formām saistītas nozīmīgas Cmax mediānas atšķirības nav atklātas. Pamatojoties uz pieejamajiem drošuma datiem, kas iegūti, ārstējot kHL vai citas audzēju formas, šīm atšķirībām nav klīniskas nozīmes.
Īpašas pacientu grupas Populācijas farmakokinētikas analīzē tika novērtēta dažādu kovarianču ietekme uz pembrolizumaba farmakokinētiku. Klīniski nozīmīgas ietekmes uz pembrolizumaba klīrensu nebija šādiem faktoriem: vecums (diapazons 15-94 gadi), dzimums, rase, viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi, viegli aknu darbības traucējumi un audzēja slodze. Sakarība starp ķermeņa masu un klīrensu pamato vai nu fiksētas devas lietošanu vai arī ar ķermeņa masu pamatotu devu noteikšanu, lai nodrošinātu atbilstīgu un līdzīgu iedarbības intensitātes kontroli. Pembrolizumaba koncentrācijas, lietojot ar ķermeņa masu pamatotas devas 2 mg/kg reizi 3 nedēļās, pediatriskiem pacientiem (2 līdz 17 gadi) ir līdzīgas kā pieaugušajiem, kuri lieto tādu pašu devu.
Nieru darbības traucējumi Nieru darbības traucējumu ietekme uz pembrolizumaba klīrensu tika izvērtēta populācijas farmakokinētikas analīzēs pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Klīniski nozīmīgas pembrolizumaba klīrensa atšķirības pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību netika konstatētas. Pembrolizumabs nav pētīts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.
Aknu darbības traucējumi Aknu darbības traucējumu ietekme uz pembrolizumaba klīrensu tika izvērtēta populācijas farmakokinētikas analīzēs pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (kā definēts, izmantojot ASV Nacionālā vēža institūta kritērijus aknu darbības traucējumiem), salīdzinot
57

ar pacientiem ar normālu aknu darbību. Klīniski nozīmīgas pembrolizumaba klīrensa atšķirības pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu aknu darbību netika konstatētas. Pembrolizumabs nav pētīts pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Pembrolizumaba drošums tika novērtēts 1 mēnesi un 6 mēnešus ilgā atkārtotu devas toksicitātes pētījumā Makaku sugas pērtiķiem, lietojot intravenozi devas 6, 40 vai 200 mg/kg vienu reizi nedēļā 1 mēneša pētījumā un ik pēc divām nedēļām 6 mēnešu pētījumā, kam sekoja 4 mēnešu periods bez terapijas. Nozīmīgas toksikoloģiskas atradnes netika novērotas, un devas līmenis, kura gadījumā nenovēroja nevēlamu iedarbību (no observed adverse effect level – NOAEL) abos pētījumos bija ≥200 mg/kg, kā rezultātā kopējā iedarbība 19 un 94 reizes pārsniedza kopējo iedarbību cilvēkiem lietojot attiecīgi 10 un 2 mg/kg devas. NOAEL un cilvēkam lietotas 200 mg devas kopējā iedarbība atšķīrās 74 reizes.
Dzīvnieku reprodukcijas pētījumi ar pembrolizumabu nav veikti. Uzskata, ka PD-1/PD-L1 ceļš piedalās tolerances saglabāšanās pret augli grūtniecības laikā. Peļu grūsnības modeļos pierādīts, ka PD-L1 signālceļu blokāde izjauc toleranci pret augli un palielina augļa bojāejas iespējamību.
Dzīvnieku fertilitātes pētījumi ar pembrolizumabu nav veikti. Viena mēneša un 6 mēnešu ilgos atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar pērtiķiem nebija nozīmīgas ietekmes uz tēviņu un mātīšu reproduktīviem orgāniem; taču daudzi dzīvnieki šajos pētījumos nebija seksuāli nobrieduši.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
L-histidīns L-histidīna hidrohlorīda monohidrāts Saharoze Polisorbāts 80
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons. 3 gadi.
Pēc sagatavošanas No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavotais vai atšķaidītais šķīdums ir jāizlieto nekavējoties. Pagatavoto vai atšķaidīto šķīdumu nedrīkst sasaldēt. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, ķīmiskā un fizikālā KEYTRUDA stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 96 stundas 2 °C – 8 °C temperatūrā. Šis kopējais 96 stundu uzglabāšanas laiks pēc sagatavošanas varētu ietvert uzglabāšanu istabas temperatūrā līdz 6 stundām (25 °C vai zemāk). Pirms lietošanas flakoniem un/vai intravenoziem maisiņiem jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai, ja tie tiek uzglabāti ledusskapī.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C).
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas vai atšķaidīšanas skatīt 6.3 apakšpunktā.
58

6.5.Iepakojuma veids un saturs
15 ml I tipa stikla flakons, kas noslēgts ar pelēku butilkaučuka aizbāzni un alumīnija vāciņu ar avokado krāsas noņemamu vāciņu, kas satur 50 mg pembrolizumaba.
Katrā iepakojumā ir viens flakons.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Sagatavošana un lietošana  Pirms izšķīdināšanas, liofilizēta pulvera flakons var atrasties ārpus ledusskapja (25C vai
zemākā temperatūrā) līdz 24 stundām ilgi.  Aseptiski pievienojiet 2,3 ml ūdens injekcijām, lai iegūtu 25 mg/ml (pH 5,2-5,8) KEYTRUDA
šķīdumu. Katrs flakons papildus satur 10 mg (0,4 ml), lai nodrošinātu KEYTRUDA 50 mg devas iegūšanu no flakona. Pēc sagatavošanas 1 ml koncentrāta satur 25 mg pembrolizumaba.  Lai izvairītos no putošanās, lejiet ūdeni gar flakona sienām, nevis tieši uz liofilizētā pulvera.  Lēnām groziet flakonu, lai izšķīdinātu liofilizēto pulveri. Atstājiet uz 5 minūtēm, lai izzustu burbuļi. Nekratiet flakonu.  Parenterālās zāles pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai nav redzamu daļiņu vai krāsas pārmaiņu. Izšķīdināts KEYTRUDA ir dzidrs vai nedaudz opalescējošs, bezkrāsains vai viegli iedzeltens šķīdums. Ja novērojiet daļiņas, flakonu iznīciniet.  No KEYTRUDA flakona ievelciet nepieciešamo tilpumu līdz 2 ml (50 mg) un pārlejiet infūzijas maisā, kas satur 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda vai 50 mg/ml (5%) glikozes, lai sagatavotu atšķaidītu šķīdumu ar galīgo koncentrāciju no 1 līdz 10 mg/ml. Sajauciet atšķaidīto šķīdumu viegli apgriežot.  No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavotais vai atšķaidītais šķīdums ir jāizlieto nekavējoties. Pagatavoto vai atšķaidīto šķīdumu nedrīkst sasaldēt. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, ķīmiskā un fizikālā KEYTRUDA stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 96 stundas 2 °C – 8 °C temperatūrā. Šis kopējais 96 stundu uzglabāšanas laiks pēc sagatavošanas varētu ietvert uzglabāšanu istabas temperatūrā līdz 6 stundām (25 °C vai zemāk). Pirms lietošanas flakoniem un/vai intravenoziem maisiņiem jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai, ja tie tiek uzglabāti ledusskapī. Atšķaidītajā šķīdumā var būt redzamas caurspīdīgas līdz baltas olbaltumvielu daļiņas. Ievadiet infūzijas šķīdumu intravenozi 30 minūšu laikā, lietojot sterilu, apirogēnu, olbaltumvielas maz saistošu 0,2-5 mikronu pievienojamo vai sistēmā iestrādātu filtru.  Neievadiet vienlaikus citas zāles caur to pašu infūzijas sistēmu.  KEYTRUDA ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Iznīciniet neizlietoto zāļu daļu, kas atlikusi flakonā.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/15/1024/001
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
59

Reģistrācijas datums: 2015. gada 17. jūlijs 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
60

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
KEYTRUDA 25 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens flakons ar 4 ml koncentrāta satur 100 mg pembrolizumaba (pembrolizumab). Katrs koncentrāta ml satur 25 mg pembrolizumaba.
Pembrolizumabs ir humanizēta monoklonāla anti-programmēta šūnu nāves-1 (PD-1) antiviela (IgG4/kappa izotipa ar stabilizējošas secības izmaiņām Fc reģionā), kas iegūta no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām, izmantojot rekombinantās DNS tehnoloģiju.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.
Dzidrs līdz nedaudz opalescējošs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltens šķīdums, pH 5,2 – 5,8.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
KEYTRUDA monoterapijas veidā ir indicēts lietošanai progresējošas (nerezecējamas vai metastātiskas) melanomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem.
KEYTRUDA monoterapijas veidā ir indicēts adjuvantai terapijai pieaugušiem pacientiem ar 3. stadijas melanomu un limfmezglu iesaisti, kuriem veikta pilnīga rezekcija (skatīt 5.1. apakšpunktu).
KEYTRUDA monoterapijas veidā ir indicēts kā pirmās izvēles terapija metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža (NSŠPV) ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem audzēji ekspresē PD-L1 ar audzēja īpatsvara novērtējuma punktu skaitu (TPS) ≥50% bez EGFR vai ALK pozitīvām audzēju mutācijām.
KEYTRUDA kombinācijā ar pemetreksedu un platīnu saturošu ķīmijterapiju indicēts kā pirmās izvēles terapija metastātiska neplakanšūnu NSŠPV ārstēšanai pieaugušajiem, kuru audzējiem nav EGFR vai ALK pozitīvu mutāciju.
KEYTRUDA kombinācijā ar karboplatīnu un vai nu paklitakselu, vai nab-paklitakselu indicēts kā pirmās izvēles terapija metastātiska plakanšūnu NSŠPV ārstēšanai pieaugušajiem.
KEYTRUDA monoterapijas veidā ir indicēts lokāli progresējošai vai metastātiskai NSŠPV terapijai pieaugušajiem, kuriem audzēji ekspresē PD-L1 ar TPS ≥1% un kuri ir saņēmuši vismaz vienu ķīmijterapijas kursu. Pacientiem ar EGFR vai ALK pozitīvām audzēju mutācijām pirms KEYTRUDA lietošanas arī vajadzētu saņemt mērķētu terapiju.
61

KEYTRUDA monoterapijas veidā ir indicēts pieaugušiem pacientiem recidivējošas vai refraktāras klasiskās Hodžkina limfomas (kHL) ārstēšanai pēc nesekmīgas terapijas, veicot autologu cilmes šūnu transplantāciju (ASCT; autologous stem cell transplant) un lietojot brentuksimaba vedotīnu (BV), vai transplantācijai nepiemērotiem pieaugušiem pacientiem pēc nesekmīgas ārstēšanas ar BV.

KEYTRUDA monoterapijas veidā ir indicēts lokāli progresējošas vai metastātiskas urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinomas ārstēšanai pieaugušajiem, kas iepriekš ir saņēmuši platīnu saturošu ķīmijterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu).

KEYTRUDA monoterapijas veidā ir indicēts lokāli progresējošas vai metastātiskas urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinomas ārstēšanai pieaugušajiem, kas nav piemēroti cisplatīnu saturošai ķīmijterapijai un kuriem audzēji ekspresē PD-L1 ar kombinēto pozitīvo vērtējumu (CPS ) ≥ 10 (skatīt 5.1. apakšpunktu).

KEYTRUDA monoterapijas veidā ir indicēts kā terapija atkārtota vai metastātiska galvas un kakla plakanšūnu vēža (GKPŠV) ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem audzēji ekspresē PD-L1 ar TPS ≥50%, un tie ir progesējuši platīnu saturošas ķīmijterapijas laikā vai pēc tās (skatīt 5.1. apakšpunktu).

KEYTRUDA kombinācijā ar aksitinibu ir indicēts kā pirmās izvēles terapija pieaugušajiem progresējošas nieru šūnu karcinomas (NŠK) gadījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze vēža ārstēšanā.

PD-L1 testēšana pacientiem ar NSŠPV, urotēlija karcinomu vai GKPŠV Pacientiem ar NSŠPV ieteicams noteikt PD-L1 ekspresiju audzējā, izmantojot pārbaudītu testu. Pacientiem ar NSŠPV, kuru audzēju PD-L1 ekspresija ir liela, jāapsver, kāds ir kombinētas terapijas nevēlamu blakusparādību risks, salīdzinot ar pembrolizumaba monoterapiju, un jānovērtē kombinētas terapijas ieguvuma un riska līdzsvars katram pacientam (skatīt 4.1., 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Pacientiem ar iepriekš neārstētu urotēlija karcinomu vai GKPŠV vajadzētu izvēlēties ārstēšanu, kas pamatojas uz PD-L1 ekspresijas klātbūtnes apstiprināšanu ar novērtēšanas testiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas KEYTRUDA monoterapijā ieteicamā deva ir vai nu 200 mg ik pēc 3 nedēļām, vai 400 mg ik pēc 6 nedēļām, ko ievada 30 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā.

KEYTRUDA ieteicamā deva kombinētas terapijas ietvaros ir 200 mg ik pēc 3 nedēļām, ko ievada 30 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā.

Pacienti ar KEYTRUDA jāārstē līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes attīstībai. Ir novērotas atipiskas atbildes reakcijas (t.i., sākotnēji pārejoša audzēja izmēra palielināšanās vai mazu jaunu bojājumu parādīšanās dažu pirmo mēnešu laikā, ar pēc tam sekojošu audzēja samazināšanos). Klīniski stabiliem pacientiem ar sākotnējiem pierādījumiem par slimības progresēšanu ieteicams ārstēšanu turpināt līdz slimības progresēšanas apstiprināšanai.

Melanomas adjuvantās terapijas gadījumā KEYTRUDA jālieto līdz slimības recidīvam, nepieņemamai toksicitātei vai nepārsniedzot viena gada periodu.

Devas atlikšana vai lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.4. apakšpunktu)

1. tabula. Ieteikumi par ārstēšanas ar KEYTRUDA pielāgošanu

Ar imūno sistēmu

Smaguma pakāpe

saistītas blakusparādības

Ārstēšanas pielāgošana

62

Ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības Pneimonīts
Kolīts
Nefrīts
Endokrinopātijas
Hepatīts PIEZĪME: norādījumus par devām NŠK slimniekiem, kas ārstēti ar pembrolizumaba un aksitiniba kombināciju un kam ir paaugstināts aknu enzīmu līmenis, skatīt pēc šīs tabulas.
Ādas reakcijas

Smaguma pakāpe
2. smaguma pakāpe
3. vai 4. smaguma pakāpe vai atkārtoti 2. smaguma pakāpe 2. vai 3. smaguma pakāpe
4. smaguma pakāpe vai atkārtoti 3. smaguma pakāpe 2. smaguma pakāpe ar kreatinīna līmeni, kas > 1,5 un ≤ 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (NAR) ≥ 3. smaguma pakāpe ar kreatinīna līmeni, kas > 3 reizes pārsniedz NAR Simptomātisks hipofizīts 1. tipa diabēts, kas saistīts ar ≥ 3. smaguma pakāpes hiperglikēmiju (glikozes līmenis > 250 mg/dl jeb > 13,9 mmol/l) vai ar ketoacidozi ≥ 3. smaguma pakāpes hipertireoze
2. smaguma pakāpe ar aspartāta aminotransferāzes (AsAT) vai alanīna aminotransferāzes (AlAT) līmeni > 3 – 5 reizes pārsniedz NAR vai kopējais bilirubīns> 1,5 – 3 reizes pārsniedz NAR. ≥ 3. smaguma pakāpe ar AsAT vai AlAT> 5 reizes NAR vai kopējais bilirubīns > 3 reizes NAR. Pacientiem ar metastāzēm aknās, kuriem sākotnējā stāvoklī ir 2. smaguma pakāpes paaugstināts AsAT vai AlAT līmenis, hepatīts ar AsAT vai AlAT līmeņa paaugstināšanos ≥50%, kas ilgst ≥1 nedēļu 3. smaguma pakāpes vai iespējams Stīvensa-Džonsona sindroms (SDžS) vai toksiska epidermas nekrolīze (TEN)

Ārstēšanas pielāgošana
Devu izlaiž, līdz nevēlamās blakusparādības samazinās līdz 0.–1. smaguma pakāpei* Pilnībā pārtraukt
Devu izlaiž, līdz nevēlamās blakusparādības samazinās līdz 0.–1. smaguma pakāpei* Pilnībā pārtrauc
Devu izlaiž, līdz nevēlamās blakusparādības samazinās līdz 0.–1. smaguma pakāpei*
Pilnībā pārtraukt
Devu izlaiž, līdz nevēlamās blakusparādības samazinās līdz 0.–1. smaguma pakāpei* Pacientiem ar 3. vai 4. smaguma pakāpes endokrinopātiju, kas mazinās līdz 2. vai zemākai smaguma pakāpei un tiek kontrolēta ar hormonaizstājterapiju, ja tas ir indicēts, var apsvērt pembrolizumaba lietošanas turpināšanu pēc kortikosteroīdu devas samazināšanas, ja nepieciešams. Pretējā gadījumā ārstēšana ir jāpārtrauc. Hipotireozi var ārstēt ar aizstājterapiju, nepārtraucot ārstēšanu. Devu izlaiž, līdz nevēlamās blakusparādības samazinās līdz 0.–1. smaguma pakāpei*
Pilnībā pārtrauc
Pilnībā pārtrauc
Devu izlaiž līdz nevēlamās blakusparādības samazinās līdz 0.–1. smaguma pakāpei *

63

Ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības
Citas ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības

Smaguma pakāpe
4. smaguma pakāpes vai apstiprināts SDžS vai TEN Pamatojoties uz reakcijas smagumu un veidu (2. vai 3. smaguma pakāpes)

Ārstēšanas pielāgošana
Pilnībā pārtrauc
Devu izlaiž līdz nevēlamās blakusparādības samazinās līdz 0.–1. smaguma pakāpei*

3. vai 4. smaguma pakāpes miokardīts 3. vai 4. smaguma pakāpes encefalīts 3. vai 4. smaguma pakāpes GijēnaBarē (Guillain-Barré) sindroms

Pilnībā pārtrauc

4. smaguma pakāpe vai atkārtoti 3. Pilnībā pārtrauc

smaguma pakāpe

Ar infūziju saistītas

3.vai 4. smaguma pakāpe

Pilnībā pārtrauc

reakcijas

Piezīme: toksicitātes pakāpes norādītas saskaņā ar Nacionālā Vēža institūta vispārējiem

blakusparādību terminoloģijas kritērijiem, 4.0 versiju (NCI-CTCAE v.4).

* Ja ar terapiju saistītā toksicitāte nemazinās līdz 0.–1. smaguma pakāpei 12 nedēļu laikā pēc

KEYTRUDA pēdējās devas vai arī ja kortikosteroīdu devu 12 nedēļu laikā nevar samazināt līdz

≤10 mg prednizona vai līdzvērtīgai, KEYTRUDA lietošana ir pilnībā jāpārtrauc.

Pembrolizumaba atkārtoti uzsāktas terapijas drošums pacientiem, kuriem iepriekš bijis ar imūno sistēmu saistīts miokardīts, nav zināms.

KEYTRUDA monoterapijas vai kombinētas terapijas veidā lietošana pilnībā jāpārtrauc, ja ir 4. smaguma pakāpes blakusparādības vai atkārtoti 3. smaguma pakāpes ar imūnsistēmu saistītu blakusparādības, ja vien 1. tabulā nav norādīts citādi.

Ja ir 4. smaguma pakāpes hematoloģiskā toksicitāte, bet tikai pacientiem ar kHL, KEYTRUDA lietošana ir jāatliek, līdz nevēlamās blakusparādības samazinās līdz 0.–1. smaguma pakāpei.

KEYTRUDA kombinācijā ar aksitinibu, ārstējot NŠK Informāciju par aksitiniba devām pacientiem, kam NŠK ir ārstējama ar KEYTRUDA un aksitiniba kombināciju, skatīt aksitiniba zāļu aprakstā (ZA). Kad jālieto kombinācija ar pembrolizumabu, var apsvērt aksitiniba devas paaugstināšanu virs sākumdevas – 5 mg, to lietojot ar sešu nedēļu vai ilgākiem starplaikiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās pacientiem ar NŠK, kas tiek ārstēta ar KEYTRUDA un aksitiniba kombinācijām
Ja AlAT vai AsAT līmenis ≥ 3, bet < 10 reizes pārsniedz NAR, un kopējā bilirubīna līmenis nav ≥ 2 reizes augstāks par NAR, KEYTRUDA un aksitiniba lietošana jāpārtrauc līdz brīdim, kad šīs nevēlamās blakusparādības ir vājinājušās līdz 0.–1. pakāpei. Ir apsverama ārstēšana ar kortikosteroīdiem. Pēc atlabšanas var apsvērt vienu vai abu zāļu secīgu lietošanas atsākšanu. Ja tiek atsākta aksitiniba lietošana, var apsvērt devas samazināšanu, kā norādīts aksitiniba ZA.  Ja AlAT vai AsAT līmenis ≥ 10 reizes pārsniedz NAR, vai > 3 reizes pārsniedz NAR un kopējā bilirubīna līmenis vienlaikus ≥ 2 reizes pārsniedz NAR, pilnībā jāpārtrauc KEYTRUDA un aksitiniba lietošana, un var apsvērt ārstēšanu ar kortikosteroīdiem.

Ar KEYTRUDA ārstētiem pacientiem jāizsniedz Pacienta brīdinājuma karte un jāinformē par risku saistībā ar KEYTRUDA lietošanu (skatīt arī lietošanas instrukciju).

Īpašas pacientu grupas Gados vecāki pacienti Devas pielāgošana ≥ 65 gadus veciem pacientiem nav nepieciešama (skatīt 5.1. apakšpunktu).

64

Dati par ≥ 65 gadus veciem pacientiem ir pārāk ierobežoti, lai izdarītu secinājumus par kHL pacientu populāciju (skatīt 5.1. apakšpunktu). Dati par pembrolizumaba monoterapiju pacientiem ar rezecētu 3. stadijas melanomu, par pembrolizumaba un aksitiniba kombinācijas lietošanu pacientiem ar progresējošu NŠK un par kombinēto ķīmijterapiju pacientiem ar metastātisku NSŠPV ≥ 75 gadus veciem pacientiem ir ierobežoti (skatīt 4.4 un 5.1. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Devas pielāgošana pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama. KEYTRUDA nav pētīts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Devas pielāgošana pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama. KEYTRUDA nav pētīts pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Acs melanoma Dati par KEYTRUDA drošumu un efektivitāti pacientiem ar acs melanomu ir ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) veiktspējas statusa rezultāts ≥ 2 Pacienti ar ECOG veiktspējas statusa rezultātu ≥ 2 tika izslēgti no melanomas NSŠPV, kHL un GKPŠV klīniskajiem pētījumiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija KEYTRUDA drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Šobrīd pieejamie dati ir izklāstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā.
Lietošanas veids KEYTRUDA jāievada intravenozas infūzijas veidā 30 minūšu laikā. KEYTRUDA nedrīkst ievadīt straujas vai bolus intravenozas injekcijas veidā.
Ja jāizmanto kombinācija, skatīt vienlaikus lietojamo līdzekļu ZA. Ja KEYTRUDA ievada kombinācijā ar intravenozu ķīmijterapiju, KEYTRUDA ir jāievada vispirms. Norādījumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, ievadīto zāļu nosaukums un sērijas numurs skaidri jānorāda pacienta dokumentācijā.
PD-L1 statusa novērtējums Veicot PD-L1 audzēja statusa novērtēšanu, svarīgi ir izvēlēties labi pārbaudītu un ticamu metodiku, lai mazinātu viltus negatīvu vai viltus pozitīvu rezultātu iegūšanu.
Ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības Pembrolizumabu saņēmušajiem pacientiem ir bijušas ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības, ieskaitot smagus un letālus gadījumus. Vairums ar imūno sistēmu saistīto blakusparādību bija atgriezeniskas un tika novērstas ar pembrolizumaba lietošanas pārtraukšanu, kortikosteroīdu lietošanu un/vai atbalstošu aprūpi. Ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības novērotas arī pēc pēdējās pembrolizumaba devas ievadīšanas. Ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības, kas ietekmē vairāk nekā vienu orgānu sistēmu, var rasties vienlaicīgi.
65

Ja ir aizdomas par ar imūno sistēmu saistītām blakusparādībām, jānodrošina atbilstoša izvērtēšana, lai apstiprinātu etioloģiju vai izslēgtu citus cēloņus. Ņemot vērā blakusparādību smaguma pakāpi, jāpārtrauc pembrolizumaba lietošana un jānozīmē kortikosteroīdi. Tiklīdz panākta uzlabošanās līdz ≤ 1 smaguma pakāpei, jāsāk un jāturpina pakāpeniska kortikosteroīdu devas samazināšana vismaz 1 mēneša laikā. Pamatojoties uz ierobežoto datu apjomu no klīniskajiem pētījumiem, pacientiem, kuriem ar imūno sistēmu saistītās blakusparādības nevar mazināt ar kortikosteroīdu lietošanu, var apsvērt citu sistēmisku imūnsupresantu lietošanu.
Pembrolizumaba lietošanu var atsākt 12 nedēļu laikā pēc pēdējās KEYTRUDA devas, ja nevēlamās blakusparādības smaguma pakāpe saglabājas ≤ 1. un kortikosteroīda deva samazināta līdz ≤ 10 mg prednizona vai līdzvērtīgu zāļu devai dienā.
Pembrolizumaba lietošana jāpārtrauc pilnīgi, ja atkārtoti rodas jebkāda 3. smaguma pakāpes ar imūno sistēmu saistīta blakusparādība un jebkāda 4. smaguma pakāpes ar imūno sistēmu saistīta toksicitāte, izņemot endokrinopātijas, ko ārstē ar hormonu aizstājterapiju (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Ar imūno sistēmu saistīts pneimonīts Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu, ir ziņots par pneimonītu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jānovēro vai nerodas pneimonīta pazīmes un simptomi. Aizdomu gadījumā par pneimonītu jāveic radioloģiska izmeklēšana, lai izslēgtu citus cēloņus. ≥ 2. smaguma pakāpes gadījumos jālieto kortikosteroīdi (sākuma deva 1-2 mg/kg/dienā prednizona vai līdzvērtīgu zāļu ar sekojošu pakāpenisku devas samazināšanu), pembrolizumaba lietošana uz laiku jāpārtrauc 2. smaguma pakāpes pneimonīta gadījumā un pilnībā jāpārtrauc 3. smaguma pakāpes, 4. smaguma pakāpes vai atkārtota 2. smaguma pakāpes pneimonīta gadījumā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ar imūno sistēmu saistīts kolīts Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu ir ziņots par kolītu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jānovēro, vai nerodas kolīta pazīmes un simptomi, un jāizslēdz citi cēloņi. ≥ 2. smaguma pakāpes gadījumā jālieto kortikosteroīdi (sākuma deva 1-2 mg/kg/dienā prednizona vai līdzvērtīgu zāļu ar sekojošu pakāpenisku devas samazināšanu), pembrolizumaba lietošana uz laiku jāpārtrauc 2. smaguma pakāpes vai 3. smaguma pakāpes kolīta gadījumā un pilnībā 4. smaguma pakāpes kolīta gadījumā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Jāņem vērā iespējamais kuņģa-zarnu trakta perforācijas risks.
Ar imūno sistēmu saistīts hepatīts Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu, ir ziņots par hepatītu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jākontrolē pacientu aknu darbības izmaiņas (sākot ārstēšanu, periodiski ārstēšanas laikā un pēc indikācijām, ņemot vērā klīnisko izvērtējumu) un hepatīta simptomi, jāizslēdz citi cēloņi. Jālieto kortikosteroīdi (sākuma deva 0,5 -1 mg/kg/dienā (2. smaguma pakāpes gadījumā) un 1-2 mg/kg/dienā (≥ 3. smaguma pakāpes gadījumā) prednizona vai līdzvērtīgu zāļu ar sekojošu pakāpenisku devas samazināšanu) un, pamatojoties uz aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās pakāpi, pembrolizumaba lietošana jāpārtrauc uz laiku vai pilnībā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ar imūno sistēmu saistīts nefrīts Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu, ir ziņots par nefrītu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jākontrolē pacientu nieru darbības izmaiņas, un jāizslēdz citi nieru darbības traucējumu cēloņi. ≥ 2. smaguma pakāpes parādību gadījumos jālieto kortikosteroīdi (sākuma deva 1 -2 mg/kg/dienā prednizona vai līdzvērtīgu zāļu ar sekojošu pakāpenisku devas samazināšanu) un, pamatojoties uz kreatinīna līmeņa paaugstināšanās pakāpi, pembrolizumaba lietošana jāpārtrauc uz laiku 2. smaguma pakāpes gadījumos un pilnībā jāpārtrauc 3. smaguma pakāpes vai 4. smaguma pakāpes nefrīta gadījumā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ar imūno sistēmu saistītas endokrinopātijas Saistībā ar pembrolizumaba terapiju ir novērotas smagas endokrinopātijas, tai skaitā hipofizīts, 1. tipa cukura diabēts, diabētiskā ketoacidoze, hipotireoze un hipertireoze.
66

Ar imūno sistēmu saistītu endokrinopātiju gadījumā var būt nepieciešama ilgstoša hormonu aizstājterapija.
Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu, ir ziņots par hipofizītu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jānovēro, vai nerodas hipofizīta pazīmes un simptomi (tai skaitā hipopituitārismu un sekundāro virsnieru mazspēju) un jāizslēdz citi cēloņi. Ja klīniski indicēts, sekundārās virsnieru mazspējas ārstēšanai jālieto kortikosteroīdi un, cita hormonu aizstājterapija, simptomātiska hipofizīta gadījumā pembrolizumaba lietošana jāpārtrauc uz laiku, līdz traucējums tiek kontrolēts ar hormonu aizstājterapiju. Pembrolizumaba lietošanas turpināšanu nepieciešamības gadījumā var apsvērt pēc kortikosteroīdu devas pakāpeniskas samazināšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lai nodrošinātu atbilstošu hormonu aizstājterapiju, ir jākontrolē hipofīzes darbība un hormonu līmenis.
Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu, ir ziņots par 1. tipa cukura diabētu, tai skaitā diabētisko ketoacidozi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jānovēro, vai nerodas hiperglikēmija vai citas diabēta pazīmes un simptomi. 1. tipa cukura diabēta gadījumā jālieto insulīns un 3. smaguma pakāpes hiperglikēmijas gadījumos, jāpārtrauc pembrolizumaba lietošana uz laiku, līdz tiek panākta vielmaiņas kontrole (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu, ir ziņots par vairogdziedzera traucējumiem, tai skaitā hipotireozi, hipertireozi un tireoidītu, un tie var rasties jebkurā brīdī ārstēšanas laikā. Par hipotireozi ir biežāk ziņots pacientiem ar GKPŠV, kuri iepriekš bija saņēmuši staru terapiju. Jākontrolē vai pacientiem nerodas vairogdziedzera darbības izmaiņas (uzsākot ārstēšanu, periodiski ārstēšanas laikā un pēc indikācijām, ņemot vērā klīnisko izvērtējumu) un vairogdziedzera darbības traucējumu simptomi. Hipotireozi var ārstēt ar aizstājterapiju bez ārstēšanas pārtraukuma un bez kortikosteroīdu lietošanas. Hipertireozi var ārstēt simptomātiski. Pembrolizumaba lietošana uz laiku jāpārtrauc ≥ 3. smaguma pakāpes gadījumos līdz traucējumi samazinās līdz ≤ 1. smaguma pakāpes hipertireozei. Pacientiem ar 3. vai 4. smaguma pakāpes hipertireozi, kas samazinājusies līdz 2. vai zemākai smaguma pakāpei, nepieciešamības gadījumā pēc kortikosteroīdu devas pakāpeniskas samazināšanas var apsvērt pembrolizumaba lietošanas turpināšanu (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Lai nodrošinātu atbilstošu hormonaizstājterapiju, jākontrolē vairogdziedzera darbība un hormonu līmenis.
Ar imūno sistēmu saistītas nevēlamas ādas blakusparādības Ziņots, ka pembrolizumabu saņēmušiem pacientiem ir bijušas smagas, ar imūno sistēmu saistītas ādas reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jāuzrauga attiecībā uz iespējamām smagām ādas reakcijām, un ir jāizslēdz citu iemeslu iespējamība. Atkarībā no nevēlamo reakciju smaguma pakāpes uz laiku vai pilnībā jāpārtrauc pembrolizumaba lietošana, kā arī jāordinē kortikosteroīdi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ziņots, ka pembrolizumabu saņēmušajiem pacientiem ir bijuši Stīvensa-Džonsona sindroma (SDžS) un toksiskas epidermas nekrolīzes (TEN) gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja rodas SDžS vai TEN pazīmes vai simptomi, pembrolizumaba lietošana uz laiku jāpārtrauc un pacients jānosūta uz specializētu nodaļu izmeklēšanai un ārstēšanai. Ja tiek apstiprināta SDžS vai TEN diagnoze, pembrolizumaba lietošana pilnībā jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Jāievēro piesardzība, apsverot pembrolizumaba lietošanu pacientiem, kam jau ir bijusi smaga vai dzīvībai bīstama nevēlama ādas reakcija, lietojot citus imūno sistēmu stimulējošus pretvēža līdzekļus.
Citas ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā papildus ir ziņots par šādām klīniski nozīmīgām, ar imūno sistēmu saistītām blakusparādībām: uveīts, artrīts, miozīts, miokardīts, pankreatīts, Gijēna-Barē sindroms, miastēniskais sindroms, hemolītiskā anēmija, sarkoidoze un encefalīts (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Ņemot vērā blakusparādības smaguma pakāpi, pembrolizumaba lietošana uz laiku jāpārtrauc un jānozīmē kortikosteroīdi.
67

Pembrolizumaba lietošanu var atsākt 12 nedēļu laikā pēc pēdējās KEYTRUDA devas, ja blakusparādības smaguma pakāpe saglabājas ≤ 1. smaguma pakāpes līmenī un kortikosteroīdu devas samazināta līdz ≤ 10 mg prednizona vai līdzvērtīgu zāļu devai dienā.
Pembrolizumaba lietošana jāpārtrauc pilnībā jebkādas 3. smaguma pakāpes ar imunitāti saistītas blakusparādības gadījumā, kas atkārtojas, un jebkādas 4. smaguma pakāpes ar imunitāti saistītas nevēlamas reakcijas gadījumā (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri ārstēti ar PD-1 inhibitoriem, ir ziņots par norobežota orgāna transplantāta atgrūšanu. Ārstēšana ar pembrolizumabu var paaugstināt norobežota orgāna transplantāta atgrūšanas risku. Attiecībā uz šiem pacientiem ir jāapsver ieguvumi no ārstēšanas ar pembrolizumabu pret iespējamo orgāna atgrūšanas risku.
Alogēnas asinsrades cilmes šūnu transplantācijas (HSCT; Haematopoietic Stem Cell Transplant) komplikācijas Alogēna HSCT pēc ārstēšanas ar pembrolizumabu Pembrolizumabu iepriekš saņēmušiem pacientiem ar klasisko Hodžkina limfomu pēc alogēnas HSCT ir novēroti “transplantāta reakcijas pret saimnieku” (TPR) slimības un venookluzīvas slimības (VOS) gadījumi. Kamēr nav pieejami papildu dati, katrā konkrētajā gadījumā ir rūpīgi jāvērtē iespējamais HSCT radītais ieguvums un transplantācijas komplikāciju riska paaugstināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Alogēna HSCT pirms ārstēšanas ar pembrolizumabu Pacientiem ar alogēnu HSCT anamnēzē pēc ārstēšanas ar pembrolizumabu ir ziņots par akūtu TPR slimību, ieskaitot letālu TPR. Pacientiem, kuriem pēc transplantācijas procedūras radās TPR, iespējams, ir paaugstināts TPR risks pēc ārstēšanas ar pembrolizumabu. Pacientiem ar alogēnu HSCT anamnēzē vērtējiet ārstēšanas ar pembrolizumabu radīto ieguvumu un iespējamas TPR risku.
Ar infūziju saistītas reakcijas Pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu, ir ziņots par smagām ar infūziju saistītām reakcijām, ieskaitot paaugstinātu jutību un anafilaksi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Smagas ar infūziju saistītas reakcijas gadījumā jāpārtrauc infūzija un pilnībā jāpārtrauc pembrolizumaba lietošana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacienti ar vieglām vai vidēji smagām ar infūziju saistāmām reakcijām var turpināt pembrolizumaba lietošanu rūpīgā uzraudzībā, var apsvērt premedikāciju ar pretdrudža un antihistamīna līdzekļiem.
Ar slimību saistīti īpaši piesardzības pasākumi
Pembrolizumaba lietošana pacientiem ar urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinomu, kas iepriekš ir saņēmuši platīnu saturošu ķīmijterapiju Pirms uzsākt terapiju pacientiem ar sliktākiem prognostiskajiem parametriem un/vai agresīvāku slimību, ārstiem ir jāņem vērā aizkavētais pembrolizumaba darbības sākums. Urīnizvades sistēmas pārejas šūnu vēža gadījumā pembrolizumaba lietotājiem tika novērots lielāks nāves gadījumu skaits 2 mēnešu laikā nekā ķīmijterapijas lietotājiem (skatīt 5.1 apakšpunktu). Ar agrīnu nāvi saistītie faktori bija ātri progresējoša slimība iepriekšējas platīna terapijas laikā un aknu metastāzes.
Pembrolizumaba lietošana pacientiem ar urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinomu, kas ir atzīti par nepiemērotiem cisplatīna saturošajai ķīmijterapijai un kuriem audzēji ekspresē PD-L1 ar CPS ≥ 10 KEYNOTE-052 pētījuma populācijas sākotnējie un ar slimības prognozi saistītie dati ietvēra pacientu procentuālo īpatsvaru, kuri bija piemēroti karboplatīnu saturošai kombinētai terapijai, kuru ieguvums no terapijas pašlaik tiek novērtēts salīdzinošā pētījumā, un pacientus, kuri bija piemēroti monoķīmijterapijai, un par kuriem nav pieejami randomizācijas dati. Turklāt dati par drošumu un efektivitāti novājinātākiem pacientiem, kuri ir atzīti par nepiemērotiem ķīmijterapijai (piemēram, ECOG veiktspējas statuss 3), nav pieejami. Tā kā šādu datu nav, pembrolizumabs šajā populācijā ir jālieto piesardzīgi, rūpīgi apsverot katra pacienta ieguvuma un riska līdzsvaru.
68

Pembrolizumaba lietošana pirmās izvēles terapijā pacientiem ar NSŠPV Kopumā ir novērots, ka pembrolizumaba kombinētas terapijas nevēlamo blakusparādību biežums ir lielāks, nekā pembrolizumaba monoterapijai vai ķīmijterapijai atsevišķi, kas atspoguļo katra komponenta lomu (skatīt 4.2 un 4.8. apakšpunktu). Pembrolizumaba kombinācijas ar ķīmijterapiju tiešs salīdzinājums ar pembrolizumaba monoterapiju nav pieejams.
Ārstiem jāapsver pieejamo ārstēšanas izvēļu (pembrolizumaba monoterapija vai pembrolizumabs kombinācijā ar ķīmijterapiju) ieguvuma un riska līdzsvars pirms iepriekš neārstētu pacientu ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kuru audzējs ekspresē PD-L1, ārstēšanas sākšanas.
Dati par drošumu un efektivitāti ≥ 75 gadus veciem pacientiem ir ierobežoti. Pembrolizumaba kombinēta terapija ≥ 75 gadus veciem pacientiem jālieto piesardzīgi, pēc tam, kad ir rūpīgi novērtēta katra pacienta ieguvuma/riska attiecība (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pembrolizumaba lietošana adjuvantai terapijai melanomas pacientiem ≥ 75 gadus veciem pacientiem tika novērota biežāka smagu un nopietnu nevēlamu blakusparādību rašanās tendence. Dati par drošumu, lietojot pembrolizumabu ≥ 75 gadus vecu pacientu adjuvantās melanomas terapijai, ir ierobežoti.
Pembrolizumaba un aksitiniba kombinācijas lietošana pirmās izvēles terapijā pacientiem ar NŠK Pēc pembrolizumaba un aksitiniba kombinācijas lietošanas pacientiem ar progresējošu NŠK ziņots, ka AlAT un AsAT līmeņa 3. un 4. pakāpes paaugstināšanās sastopamība ir bijusi lielāka par paredzamo (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms terapijas uzsākšanas un periodiski ārstēšanas laikā jānosaka aknu enzīmu līmenis. Var apsvērt biežāku aknu enzīmu līmeņa kontroli nekā tad, kad zāles tiek lietotas monoterapijā. Jāievēro terapijas vadlīnijas par abu zāļu lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu un aksitiniba ZA).
Pacienti, kas izslēgti no klīniskajiem pētījumiem Pacienti ar šādiem stāvokļiem tika izslēgti no klīniskiem pētījumiem: aktīvas CNS metastāzes, ECOG veiktspējas statusa rezultāts ≥ 2 (izņemot urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinomu un NŠK), HIV, B hepatīta vai C hepatīta infekcijas; aktīva sistēmiska autoimūna slimība, intersticiāla plaušu slimība, anamnēzē pneimonīts, kad nepieciešama sistēmisko kortikosteroīdu lietošana, smaga paaugstināta jutība pret citām monoklonālām antivielām anamnēzē, pacienti, kas saņem imūnsupresīvu terapiju, un kuriem anamnēzē smagas, ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības, kas saistītas ar ipilimumaba lietošanu, definētas kā jebkura 4. smaguma pakāpes toksicitāte vai 3. smaguma pakāpes toksicitāte, kuras gadījumā nepieciešama kortikosteroīdu terapija (> 10 mg/dienā prednizonu vai līdzvērtīgu zāļu) vismaz 12 nedēļas. No klīniskiem pētījumiem tika izslēgti pacienti ar aktīvu infekciju, kuriem pirms pembrolizumaba terapijas uzsākšanas bija nepieciešama infekcijas ārstēšana. Pacientiem, kuriem aktīva infekcija radās pembrolizumaba ārstēšanas laikā, tika nozīmēta atbilstoša medicīniskā terapija. Pacienti ar sākotnēji klīniski nozīmīgiem nieru (kreatinīns > 1,5 x NAR) vai aknu darbības (bilirubīns > 1,5 x NAR, AlAT, AsAT > 2,5 x NAR, ja nav metastāžu aknās) traucējumiem tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem, tāpēc informācijas par pacientiem ar smagiem nieru un vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežota.
Klīniskie dati par pembrolizumaba lietošanu pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru klasisko Hodžkina limfomu, kuri ASCT nav piemēroti citu iemeslu, nevis nesekmīgas glābšanas ķīmijterapijas dēļ, ir ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Šajās pacientu grupās pembrolizumabu var lietot kopā ar atbilstošu medicīnisku ārstēšanu pēc rūpīgas potenciāli paaugstinātā riska apsvēršanas.
Pacienta brīdinājuma karte Visiem ārstiem, kas paraksta KEYTRUDA, jāizlasa Informācija ārstam un Ārstēšanas vadlīnijas. Ārstam ar pacientu ir jāapspriež ar KEYTRUDA terapiju saistītais risks. Pacienta brīdinājuma karte tiks izsniegta pacientam katru reizi, saņemot recepti.
69

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Oficiāli zāļu farmakokinētikās mijiedarbības pētījumi ar pembrolizumabu nav veikti. Tā kā pembrolizumabs tiek izvadīts no asinsrites ar katabolisma palīdzību, metaboliska zāļu mijiedarbība nav sagaidāma.
Jāizvairās no sistēmisko kortikosteroīdu vai imūnsupresantu lietošanas pirms pembrolizumaba terapijas uzsākšanas, jo pastāv iespējama ietekme uz pembrolizumaba farmakodinamisko darbību un efektivitāti. Tomēr sistēmiskos kortikosteroīdus vai citus imūnsupresantus var lietot pēc pembrolizumaba terapijas uzsākšanas, lai ārstētu ar imūno sistēmu saistītās nevēlamās blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja pembrolizumabs tiek lietots kopā ar ķīmijterapiju, kortikosteroīdus var izmantot arī kā premedikāciju vemšanas profilaksei un/vai ar ķīmijterapiju saistīto nevēlamo blakusparādību mazināšanai.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar pembrolizumabu un līdz vismaz 4 mēnešus pēc pēdējās pembrolizumaba devas lietošanas jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Grūtniecība Dati par pembrolizumaba lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami. Dzīvnieku reprodukcijas pētījumi ar pembrolizumabu nav veikti; tomēr peļu grūsnības modeļos ir pierādīta PD-L1 signalizācijas blokāde kas var kaitēt auglim un izraisīt paaugstinātu augļa bojāejas iespējamību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pamatojoties uz tās darbības mehānismu, šie rezultāti liecina par iespējamu pembrolizumaba lietošanas risku grūtniecības laikā, kas var kaitēt auglim, tai skaitā palielinot aborta vai nedzīvi dzimušu bērnu rādītājus. Ir zināms, ka humānais imūnglobulīns (IgG4) šķērso placentāro barjeru; tāpēc pembrolizumabs, kas ir IgG4, var tikt nodots no mātes auglim tā attīstības periodā. Pembrolizumabu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien terapija ar pembrolizumabu ir nepieciešama sievietes klīniskā stāvokļa dēļ.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai pembrolizumabs izdalās cilvēka pienā. Zināms, ka antivielas var izdalīties mātes pienā, tāpēc nevar izslēgt risku jaundzimušajam/zīdainim. Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai ārstēšanu ar pembrolizumabu, jāpieņem izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no pembrolizumaba terapijas sievietei.
Fertilitāte Klīniskie dati par iespējamo pembrolizumaba ietekmi uz fertilitāti nav pieejami. Nozīmīga nevēlama ietekme uz tēviņu un mātīšu reproduktīvo orgānu sistēmu pērtiķiem, pamatojoties uz 1 mēnesi un 6 mēnešus ilgiem atkārtotu devu toksicitātes pētījumiem, nav novērota (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pembrolizumabs nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pēc pembrolizumaba lietošanas ir ziņots par nogurumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Pembrolizumaba lietošana visbiežāk izraisa ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības. Pārsvarā tās, tai skaitā smagas reakcijas, izzūd pēc atbilstošas ārstēšanas uzsākšanas vai pembrolizumaba lietošanas pārtraukšanas (skatīt “Atsevišķu blakusparādību apraksts” tālāk tekstā).
Pembrolizumaba monoterapijas drošums vērtēts klīniskajos pētījumos 4948 pacientiem ar progresējošu melanomu, rezecētu 3. stadijas melanomu (adjuvanta terapija), NSŠPV, kHL, urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinomu vai GKPŠV, lietojot visas četras devas (2 mg/kg ik pēc 3
70

nedēļām, 200 mg ik pēc 3 nedēļām vai 10 mg/kg ik pēc 2 vai 3 nedēļām). Tālāk tekstā un 2. tabulā norādītais blakusparādību biežums ietver visas ziņotās zāļu blakusparādības neatkarīgi no pētnieka veiktā parādību cēlonības vērtējuma. Šajā pacientu grupā novērošanas ilguma mediāna bija 7,3 mēneši (diapazonā no 1 dienas līdz 31 mēnesim), un visbiežākās nevēlamās blakusparādības, lietojot pembrolizumabu, bija nogurums (34,1%), izsitumi (22,7%), slikta dūša (21,7%), caureja (21,5%) un nieze (20,2%). Vairumā gadījumu paziņoto monoterapijas blakusparādību bija 1. vai 2. smaguma pakāpe. Visnopietnākās bija ar imūno sistēmu saistītās blakusparādības un smagas, ar infūziju saistītas reakcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pembrolizumaba kombinācijā ar ķīmijterapiju drošums ir vērtēts klīniskos pētījumos 791 pacientam ar NSŠPV, kuri saņēma 200 mg, 2 mg/kg vai 10 mg/kg pembrolizumaba ik pēc 3 nedēļām. Zemāk un 2. tabulā norādītie sastopamības biežumi balstās uz visām ziņotajām nevēlamajām blakusparādībām neatkarīgi no pētnieka veiktā cēloņsakarības vērtējuma. Šajā pacientu grupā visbiežākās blakusparādības bija slikta dūša (49%), anēmija (48%), nogurums (38%), aizcietējums (34%), caureja (31%), neitropēnija (29%) un samazināta ēstgriba (28%). 3.-5. smaguma pakāpes nevēlamo blakusparādību biežums bija 67% pembrolizumaba kombinētai terapijai un 66% ķīmijterapijai atsevišķi.

Pembrolizumaba un aksitiniba kombinācijas lietošanas drošums vērtēts klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 429 pacienti ar progresējošu NŠK, kuri ik pēc trim nedēļām saņēma pa 200 mg pembrolizumaba un divreiz dienā lietoja pa 5 mg aksitiniba. Šajā pacientu populācijā visbiežākās nevēlamās blakusparādības bija caureja (54%), hipertensija (45%), nogurums (38%), hipotireoze (35%), vājāka ēstgriba (30%), palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindroms (28%), slikta dūša (28%), paaugstināts AlAT līmenis (27%), paaugstināts AsAT līmenis (26%), disfonija (25%), klepus (21%) un aizcietējums (21%). 3.-5. smaguma pakāpes nevēlamo blakusparādību sastopamība kombinētas pembrolizumaba terapijas laikā un sunitiniba monoterapijas laikā bija attiecīgi 76 un 71%.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā Nevēlamās blakusparādības, ko novēroja klīniskajos pētījumos par pembrolizumaba monoterapiju vai kombināciju ar ķīmijterapiju vai citām pretvēža zālēm, vai tās, par kurām ziņoja pēcreģistrācijas lietošanas laikā, ir uzskaitītas 2. tabulā. Nevēlamās blakusparādības, kas rodas, lietojot pembrolizumabu, vai ķīmijterapiju monoterapijā, var rasties ārstēšanas ar šo zāļu kombināciju laikā, pat tad, ja šīs reakcijas nav minētas ziņojumos par kombinētas terapijas klīniskajiem pētījumiem. Šīs reakcijas ir apkopotas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma. Biežuma kategorijas definētas šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz <1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz <1/100); reti (≥ 1 / 10 000 līdz <1 / 1 000); ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

2. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem, kuri tika ārstēti ar pembrolizumabu*

Monoterapija

Infekcijas un infestācijas

Bieži

pneimonija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

anēmija

Bieži

trombocitopēnija, limfopēnija

Retāk

neitropēnija, leikopēnija, eozinofīlija

Kombinācijā ar ķīmijterapiju
pneimonija
neitropēnija, anēmija, trombocitopēnija febrila neitropēnija, leikopēnija, limfopēnija
eozinofīlija

Kombinācijā ar aksitinibu
pneimonija
anēmija, neitropēnija, leikopēnija, trombocitopēnija limfopēnija, eozinofilija

71

Reti

imūna trombocitopēniska

purpura, hemolītiska anēmija,

izolēta eritrocītu

aplāzija, hemofagocītiska

limfohistiocitoze

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

ar infūziju saistīta reakcijaa

Retāk

sarkoidoze

Nav zināmi

norobežota orgāna transplantāta

atgrūšana

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

hipotireozeb

Bieži

hipertireoze

Retāk

hipofizītsc, tireoidītsd, virsnieru

mazspēja

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

samazināta ēstgriba

Bieži

hiponatriēmija, hipokalēmija,

hipokalcēmija

Retāk

1. tipa cukura diabētse

Psihiskie traucējumi

Bieži

bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

galvassāpes

Bieži

reibonis, perifēriska neiropātija,

letarģija, disgeizija

Retāk Reti

epilepsija Gijēna-Barē miastēniskais

sindromsf, sindromsg,

meningīts (aseptisks), encefalīts

Acu bojājumi

Bieži Retāk

sausa acs uveītsh

Reti

Fogta– Kojanagi– Haradas

sindroms

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

sirds aritmija† (arī

priekškambaru mirdzēšana)

Retāk

perikardiāls izsvīdums,

perikardīts

Reti

miokardīts

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Bieži

hipertensija

Elpošanas, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži Bieži

aizdusa, klepus pneimonītsi

ar infūziju saistīta reakcijaa
hipotireoze, hipertireoze hipofizītsc, tireoidīts, virsnieru mazspēja samazināta ēstgriba hiponatrēmija, hipokalēmija, hipokalcēmija 1. tipa cukura diabēts bezmiegs reibonis, perifēriska neiropātija, disgeizija, galvassāpes letarģija epilepsija
sausa acs
sirds aritmija† (arī priekškambaru mirdzēšana) perikardiāls izsvīdums, perikardīts
hipertensija aizdusa, klepus pneimonītsi

ar infūziju saistīta reakcijaa

hipertireoze, hipotireozeb hipofizītsc, tiroidītsd,
virsnieru mazspēja

samazināta ēstgriba hipokalēmija, hiponatrēmija, hipokalcēmija 1. tipa cukura diabētse
bezmiegs
galvassāpes, disgeizija

reibonis,

letarģija,

perifēriska neiropātija miastēnijas sindromsg

sausa acs uveītsh
sirds aritmija† (arī priekškambaru mirdzēšana) miokardīts
hipertensija
aizdusa, klepus, disfonija pneimonītsi

72

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

caureja, sāpes vēderāj, slikta

dūša, vemšana, aizcietējums

Bieži Retāk

kolītsk, sausa mute pankreatītsl

Reti

tievo zarnu perforācija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži Retāk

hepatītsm

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

izsitumin, niezeo

caureja, slikta dūša, vemšana, aizcietējums, sāpes vēderāj kolītsk, sausa mute pankreatītsl
hepatītsm
izsitumin, alopēcija, niezeo

Bieži

smagas ādas reakcijasp, eritēma, smagas ādas reakcijasp, vitiligoq, sausa āda, alopēcija, eritēma, aknes veida dermatīts,
ekzēma, aknes veida dermatīts sausa āda

Retāk

lihenoīdā keratozer, psoriāze, dermatīts, papulas, matu krāsas izmaiņas

Reti

toksiska epidermas nekrolīze,

Stīvensa-Džonsona sindroms,

erythema nodosum

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

sāpes muskuļos un kauloss,

artralģija

psoriāze, dermatīts, ekzēma, matu krāsas izmaiņas, lihenoīdā keratoze, papulas, vitiligoq
sāpes muskuļos un kauloss, artralģija

Bieži Retāk

sāpes ekstremitātēs, miozītst, artrītsu tendosinovītsv

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

miozītst, sāpes ekstremitātēs, artrītsu tendosinovītsv
nefrītsw, akūts nieru bojājums

Retāk

nefrītsw

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

nogurums, astēnija, tūskax, nogurums, astēnija, tūskax,

drudzis

drudzis

Bieži

gripai līdzīga slimība, drebuļi drebuļi, gripai līdzīga slimība

Izmeklējumi Ļoti bieži

alanīnaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

caureja, sāpes vēderāj, slikta dūša, vemšana, aizcietējums, kolītsk, sausa mute pankreatītsl
hepatītsm
palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindroms, izsitumin, niezeo smagas ādas reakcijasp, aknes veida dermatīts, dermatīts, sausa āda, alopēcija, ekzēma, eritēma matu krāsas izmaiņas, lihenoīdā keratozer, papulas, psoriāze, vitiligoq
sāpes muskuļos un kauloss, artralģija, sāpes ekstremitātēs miozītst, artrītsu, tendosinovītsv
akūts nieru bojājums, nefrītsw
nogurums, astēnija, drudzis tūskax, gripai līdzīga slimība, drebuļi
paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis, paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

73

Bieži

aspartāta aminotransferāzes

aspartāta aminotransferāzes

līmeņa paaugstināšanās,

līmeņa paaugstināšanās,

alanīnaminotransferāzes līmeņa hiperkalcēmija, paaugstināts

paaugstināšanās, hiperkalcēmija, sārmainās fosfatāzes līmenis

paaugstināts sārmainās

fosfatāzes līmenis, paaugstināts

bilirubīna līmenis asinīs,

paaugstināts kreatinīna līmenis

asinīs

Retāk

paaugstināts amilāzes līmenis paaugstināts amilāzes līmenis,

paaugstināts bilirubīna līmenis

asinīs

*2. tabulā norādītais blakusparādību biežums var nebūt attiecināms tikai uz pembrolizumabu, bet var
ietvert arī pamatslimības vai kombinācijā lietotu citu zāļu ietekmi. †Pamatojoties uz standartanketas jautājumu atbildēm, arī par bradiaritmiju un tahiaritmiju.

Sekojoši termini pārstāv radniecīgu blakusparādību grupu, kas apraksta medicīnisku stāvokli, nevis

atsevišķu gadījumu.

a. ar infūziju saistīta reakcija (paaugstināta jutība pret zālēm, anafilaktiska reakcija, anafilaktoīda

reakcija, paaugstināta jutība un citokīnu atbrīvošanās sindroms).

b. hipotireoze (miksedēma). c. hipofizīts (hipopituitārisms).

d. tiroidīts (autoimūns tiroidīts un vairogdziedzera darbības traucējumi). e. 1. tipa cukura diabēts (diabētiskā ketoacidoze).

f. Gijēna-Barē sindroms (aksonāla neiropātija un demielinizējoša polineiropātija). g. miastēniskais sindroms (myasthenia gravis, ieskaitot slimības paasinājumu).

h.uveīts (irīts un iridociklīts). i. pneimonīts (intersticiāla plaušu slimība).

j. sāpes vēderā (diskomforta sajūta vēderā, sāpes vēdera augšdaļā un sāpes vēdera lejasdaļā). k. kolīts (mikroskopiskais kolīts, enterokolīts, hemorāģisks enterokolīts un autoimūnais kolīts).

l. pankreatīts (autoimūns pankreatīts un akūts pankreatīts). m. hepatīts (autoimūns hepatīts, ar imunitāti saistīts hepatīts un medikamentu izraisīts aknu bojājums).

n. izsitumi (eritematozi izsitumi, folikulāri izsitumi, ģeneralizēti izsitumi, makulozi izsitumi,

makulo-papulozi izsitumi, papulozi izsitumi, niezoši izsitumi, vezikulāri izsitumi un ģenitāliju izsitumi). o. nieze (nātrene, papuloza nātrene, ģeneralizēta nātrene un ģenitāliju nieze).

p. smagas ādas reakcijas (bullozs dermatīts, eksfoliatīvs dermatīts, erythema multiforme,

eksfoliatīvi izsitumi, pemphigus, ādas nekroze, toksiski ādas izsitumi un šādi ≥ 3. smaguma pakāpes traucējumi: akūta febrila neitrofila dermatoze, ievainojumi, izgulējumi, psoriāzes veida dermatīts, zāļu izraisīti ādas izsitumi, dzelte, pemfigoīds, nieze, ģeneralizēta nieze, izsitumi,

eritematozi izsitumi, ģeneralizēti izsitumi, makulo-papulozi izsitumi, niezoši izsitumi, pustulāri izsitumi un ādas bojājumi).

q. vitiligo (ādas depigmentācija, ādas hipopigmentācija un acu plakstiņu hipopigmentācija). r. lihenoīdā keratoze (lichen planus un lichen sclerosus).

s. sāpes muskuļos un kaulos (diskomforta sajūta kaulos un skeleta muskuļos, muguras sāpes, skeleta muskuļu stīvums, skeleta-muskuļu sāpes krūtīs un torticollis).

t. miozīts (mialģija, miopātija, polymyalgia rheumatica un rabdomiolīze). u. artrīts (locītavu pietūkums, poliartrīts un izsvīdums locītavās).

v. tendosinovīts (tendinīts, sinovīts un cīpslu sāpes). w. nefrīts (autoimūns nefrīts, tubulointersticiāls nefrīts un nieru mazspēja, akūta nieru mazspēja vai

akūts nieru bojājums ar pierādījumiem par nefrītu, nefrotiskais sindroms). x. tūska (perifēra tūska, ģeneralizēta tūska, šķidruma pārslodze, šķidruma aizture, plakstiņu tūska
un lūpu tūska, sejas tūska, lokalizēta tūska, un periorbitāla tūska).

paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, hiperkalcēmija, paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs
paaugstināts amilāzes līmenis

Atsevišķu blakusparādību apraksts Dati par tālāk minētajām ar imūno sistēmu saistītajām blakusparādībām pamatojas uz pacientiem, kas klīniskajos pētījumos saņēma četras pembrolizumaba devas (2 mg/kg ik pēc 3 nedēļām, 10 mg/kg ik pēc 2 vai 3 nedēļām vai 200 mg ik pēc 3 nedēļām) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Norādījumi par šo blakusparādību ārstēšanu aprakstīti 4.4. apakšpunktā.

74

Ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Ar imūno sistēmu saistīts pneimonīts Pneimonīts radās 182 (3,7%) pacientiem, tai skaitā 2., 3., 4. vai 5. smaguma pakāpes gadījumi attiecīgi 78 (1,6%), 48 (1,0%), 9 (0,2%) un 7 (0,1%) pacientiem, kas saņēma pembrolizumabu. Laika līdz pneimonīta sākumam mediāna bija 3,7 mēneši (robežās no 2 dienām līdz 21,3 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 1,9 mēneši (robežās no 1 dienas līdz vairāk nekā 17,2+ mēnešiem). Pneimonīts biežāk attīstījās pacientiem ar krūškurvja apstarošanu anamnēzē (8,1%), nekā pacientiem, kuriem krūškurvis iepriekš nebija apstarots (3,3%). Pneimonīta dēļ pembrolizumaba terapija bija jāpārtrauc 75 (1,5%) pacientiem. Pneimonīts tika izārstēts 101 pacientam, no kuriem diviem bija paliekošas sekas.
Pneimonīts radās 107 (4,9%) pacientiem ar NSŠPV, ieskaitot 2., 3., 4. un 5. pakāpes pneimonītu, kas radās attiecīgi 39 (1,8%), 30 (1,4%), 10 (0,5%) un 9 (0,4%) pacientiem. Pneimonīts radās 8,1% pacientu ar NSŠPV un krūškurvja apstarošanu anamnēzē.
Ar imūno sistēmu saistīts kolīts Kolīts radās 97 (2,0%) pacientiem, tai skaitā 2., 3. vai 4. smaguma pakāpes gadījumi attiecīgi 28 (0,6%), 56 (1,1%) un 3 (<0,1%) pacientiem, kas saņēma pembrolizumabu. Laika līdz kolīta sākumam mediāna bija 3,8 mēneši (robežās no 7 dienām līdz 20,2 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 1,2 mēneši (robežās no 1 dienas līdz 8,7+ mēnešiem). Kolīta dēļ pembrolizumaba terapija bija jāpārtrauc 28 (0,6%) pacientiem. Kolīts tika izārstēts 75 pacientiem, no kuriem 1 bija paliekošas sekas.
Ar imūno sistēmu saistīts hepatīts Hepatīts radās 39 (0,8%) pacientiem, tai skaitā 2., 3. vai 4. smaguma pakāpes gadījumi attiecīgi 7 (0,1%), 26 (0, 5%) un 4 (<0,1%), pacientiem, kas saņēma pembrolizumabu. Laika līdz hepatīta sākumam mediāna bija 2,8 mēneši (robežās no 8 dienām līdz 21,4 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 1,1 mēneši (robežās no 1 dienas līdz 20,9+ mēnešiem). Hepatīta dēļ pembrolizumaba terapija bija jāpārtrauc 14 (0,3%) pacientiem. Hepatīts tika izārstēts 27 pacientiem.
Ar imūno sistēmu saistīts nefrīts Nefrīts radās 17 (0,3%) pacientiem, tai skaitā 2., 3. vai 4. smaguma pakāpes gadījumi attiecīgi 3 (0,1%), 12 (0,2%) un 1 (<0,1%) pacientam, kas saņēma pembrolizumabu monoterapijas veidā. Laika līdz nefrīta sākumam mediāna bija 5,1 mēnesis (robežās no 12 dienām līdz 12,8 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 1,8 mēneši (robežās no 6 dienām līdz vairāk nekā 10,5+ mēnešiem). Nefrīta dēļ pembrolizumaba terapija bija jāpārtrauc 7 (0,1%) pacientiem. Nefrīts tika izārstēts 9 pacientiem, no kuriem 1 bija paliekošas sekas. Pacientiem ar neplakanšūnu NSŠPV, kurus ārstēja ar pembrolizumabu kombinācijā ar pemetreksedu un platīnu saturošu ķīmijterapiju (n=488), nefrīta biežums bija 1,4% (visu pakāpju), savukārt 3. pakāpes nefrīta biežums bija 0,8%, bet 4. pakāpes - 0,4%.
Ar imūno sistēmu saistītas endokrinopātijas Hipofizīts radās 32 (0,6%) pacientam, tai skaitā 2., 3. vai 4. smaguma pakāpes gadījumi attiecīgi 13 (0,3%), 15 (0,3%) un 1 (<0,1%) pacientam, kas saņēma pembrolizumabu. Laika līdz hipofizīta sākumam mediāna bija 5,3 mēneši (robežās no 1 dienas līdz 17,7 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 1,7 mēneši (robežās no 3 dienām līdz 18,1+ mēnešiem). Hipofizīta dēļ pembrolizumaba terapija bija jāpārtrauc 8 (0,2%) pacientiem. Hipofizīts tika izārstēts 9 pacientiem, 7 pacientiem - ar paliekošām sekām.
Hipertireoze radās 197 (4,0%) pacientiem, tai skaitā 2. vai 3. smaguma pakāpes gadījumi attiecīgi 52 (1,1%) un 5 (0,1%) pacientiem, kas saņēma pembrolizumabu. Laika līdz hipertireozes sākumam mediāna bija 1,4 mēneši (robežās no 1 dienas līdz 21,9 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 1,7 mēneši (robežās no 4 dienām līdz 15,5+ mēnešiem). Hipertireozes dēļ pembrolizumaba terapija bija jāpārtrauc 3 (0,1%) pacientiem. Hipertireoze tika izārstēta 152 (77,2%) pacientiem, no kuriem vienam bija paliekošas sekas.
Hipotireoze radās 514 (10,4%) pacientiem, tai skaitā attiecīgi 2. vai 3. smaguma pakāpes 377 (7,6%) un 7 (0,1%) pacientiem, kas saņēma pembrolizumabu. Laika līdz hipotireozes sākumam mediāna bija
75

3,5 mēneši (robežās no 1 dienas līdz 18,9 mēnešiem). Ilguma mediāna netika sasniegta (robežās no 2 dienām līdz vairāk nekā 29,9+ mēnešiem). Diviem pacientiem (< 0,1%) bija jāpārtrauc pembrolizumaba terapija hipotireozes dēļ. Hipotireoze tika izārstēta 107 (20,8%) pacientiem, 9 pacientiem ar paliekošām sekām. Pacientiem ar kHL (n = 241) visu smaguma pakāpju hipotireozes sastopamība bija 14,1%, bet 3. smaguma pakāpes hipotireozes sastopamība bija 0,4%. Pacientiem ar GKPŠV (n=609) hipotireozes sastopamība bija 15,1% (visu pakāpju), bet 3. smaguma pakāpes hipotireozes sastopamība bija 0,5%.
Ar imūno sistēmu saistītas nevēlamas ādas blakusparādības Ar imūno sistēmu saistītas smagas ādas reakcijas radās 66 (1,3%) pacientiem, tai skaitā attiecīgi 2., 3. vai 5. smaguma pakāpes reakcijas 6 (0,1%), 48 (1,0%) un 1 (< 0,1%) pacientam, kas saņēma pembrolizumabu. Laika mediāna līdz smagu ādas reakciju sākumam bija 3,2 mēneši (robežās no 4 dienām līdz 19,4 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 1,6 mēneši (no 1 dienas līdz 16,1+ mēnešiem). Pieciem pacientiem (0,2%) bija jāpārtrauc pembrolizumaba lietošana smagu ādas reakciju dēļ. 46 pacientiem smagās ādas reakcijas izzuda.
Ir novēroti reti SDžS un TEN gadījumi, daži arī letāli (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Alogēnas HSCT komplikācijas, ārstējot klasisko Hodžkina limfomu No 23 pacientiem ar kHL, kuriem pēc ārstēšanas ar pembrolizumabu tika veikta alogēna HSCT, sešiem pacientiem (26%) attīstījās TPR, kas vienā gadījumā bija letāla, un diviem pacientiem (9%) pēc vājākas stāvokļa uzlabošanās attīstījās smaga aknu VOS, kas vienā gadījumā bija letāla. Šo 23 pacientu novērošanas ilguma mediāna pēc sekojošas alogēnās HSCT bija 5,1 mēnesis ( 0– 26,2 mēneši).
Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās pēc pembrolizumaba un aksitiniba kombinācijas lietošanas NŠK ārstēšanai Klīniskā pētījumā par vēl neārstētiem pembrolizumaba un aksitiniba kombināciju saņēmušiem NŠK slimniekiem novērots, ka 3. un 4. pakāpes AlAT un AsAT līmeņa paaugstināšanās ir notikusi biežāk nekā paredzēts (attiecīgi 20 un 13% pacientu). Laika mediāna līdz AlAT līmeņa paaugstināšanās brīdim bija 2,3 mēneši (no septiņām dienām līdz 19,8 mēnešiem). 94% pacientu, kam AlAT līmenis ≥ 3 reizes pārsniedza NAR (2.–4 pakāpes paaugstināšanās, n = 116), tas atjaunojās 0.– 1. pakāpē. 59% pacientu, kam bija paaugstināts AlAT līmenis, sistēmiski saņēma kortikosteroīdus. 92 atlabušie pacienti (84%) atsāka saņemt vai nu pembrolizumaba (3%), vai aksitiniba monoterapiju (31%) vai abas zāles (50%). 55% šo pacientu AlAT līmenis vairs nepaaugstinājās līdz tādam, kas > 3 reizes pārsniedza NAR, un atlaba visi pacienti, kam AlAT līmenis vēlreiz bija paaugstinājies līdz tādam, kas > 3 reizes pārsniedza NAR. Par 5. smaguma pakāpes aknu patoloģiju gadījumiem nav ziņots.
Laboratoriskās novirzes Ar pembrolizumaba monoterapiju ārstēto pacientu vidū tādu pacientu īpatsvars, kuriem novēroja novirzi no sākotnējā līmeņa līdz laboratorisko izmaiņu 3. vai 4. pakāpei, bija šāds: 10,8% pazeminājās limfocītu skaits, 7,6% pazeminājās nātrija līmenis, 6,5% pazeminājās hemoglobīna līmenis, 5,2% pazeminājās fosfāta līmenis, 5,2% paaugstinājās glikozes līmenis, 2,9% paaugstinājās sārmainās fosfatāzes līmenis, 2,6% paaugstinājās AsAT, 2,3% paaugstinājās AlAT, 2% pazeminājās kālija līmenis, 1,8% paaugstinājās bilirubīna līmenis, 1,6% paaugstinājās kālija līmenis, 1,5% pazeminājās albumīna līmenis, 1,5% paaugstinājās kalcija līmenis, 1,4% paaugstinājās kreatinīna līmenis, 1,4% samazinājās trombocītu skaits, 1,4% samazinājās neitrofilu skaits, 1,2% pazeminājās kalcija līmenis, 0,8% paaugstinājās magnija līmenis, 0,6% samazinājās leikocītu skaits, 0,5% pazeminājās glikozes līmenis, 0,2% pazeminājās magnija līmenis un 0,2% paaugstinājās nātrija līmenis.
Ar pembrolizumabu kombinācijā ar ķīmijterapiju ārstēto pacientu vidū tādu pacientu īpatsvars, kuriem novēroja novirzi no sākotnējā līmeņa līdz laboratorisko izmaiņu 3. vai 4. pakāpei, bija šāds: 23,8% samazinājās neitrofilo leikocītu skaits, 20,2% samazinājās limfocītu skaits, 16,2% pazeminājās hemoglobīna līmenis, 14,6% samazinājās leikocītu skaits, 10,3% samazinājās trombocītu skaits, 7,9% paaugstinājās glikozes līmenis, 7,8% pazeminājās fosfātu līmenis, 7,4% pazeminājās nātrija līmenis, 4,6% pazeminājās kālija līmenis, 3,7% paaugstinājās AlAT līmenis, 3,6% paaugstinājās kreatinīna
76

līmenis, 3,5% paaugstinājās AsAT līmenis, 2,9% pazeminājās kalcija līmenis, 2,6% paaugstinājās kālija līmenis, 2,5% pazeminājās albumīna līmenis, 1,7% paaugstinājās kalcija līmenis, 1,2% paaugstinājās sārmainās fosfatāzes līmenis, 0,9% pazeminājās glikozes līmenis, 0,7% paaugstinājās bilirubīna līmenis un 0,1% paaugstinājās nātrija līmenis.
To ar pembrolizumaba un aksitiniba kombināciju ārstēto pacientu daļa, kam salīdzinājumā ar stāvokli pētījuma sākumā laboratorisko analīžu parametri mainījās līdz 3. vai 4. smaguma pakāpei, bija šāda: 20,1% pacientu paaugstinājās AlAT līmenis, 13,2% pacientu paaugstinājās AsAT līmenis, 10,8% pacientu samazinājās limfocītu skaits, 8,9% pacientu paaugstinājās glikozes līmenis, 7,8% pacientu pazeminājās nātrija līmenis, 6,4% pacientu pazeminājās fosfātu līmenis, 6,2% pacientu paaugstinājās kālija līmenis, 4,3% pacientu paaugstinājās kreatinīna līmenis, 3,6% pacientu pazeminājās kālija līmenis, 2,1% pacientu paaugstinājās bilirubīna līmenis, 2,1% pacientu pazeminājās hemoglobīna līmenis, 1,7% pacientu paaugstinājās sārmainās fosfatāzes līmenis, 1,5% pacientu palielinājās INR raksturojošā protrombīna līmenis, 1,4% pacientu samazinājās leikocītu skaits, 1,4% pacientu samazinājās trombocītu skaits, 1,2% pacientu pagarinājās parciālā aktivētā tromboplastīna laiks, 1,2% pacientu samazinājās neitrofilo leikocītu skaits, 1,2% pacientu paaugstinājās nātrija līmenis, 0,7% pacientu pazeminājās kalcija līmenis, 0,7% pacientu paaugstinājās kalcija līmenis, 0,5 % pacientu pazeminājās albumīnu līmenis, 0,2% pacientu pazeminājās glikozes līmenis.
Imūngenitāte Klīniskajos pētījumos pacientiem, kas ārstēti ar pembrolizumabu 2 mg/kg ik pēc trim nedēļām, 200 mg ik pēc trim nedēļām vai 10 mg/kg ik pēc divām vai trīs nedēļām monoterapijas veidā, 36 (1,8%) no 2034 vērtētajiem pacientiem atklāja ārstēšanas izraisītas antivielas pret pembrolizumabu, no kuriem 9 (0,4%) pacientiem bija neitralizējošas antivielas pret pembrolizumabu. Pierādījumi par farmakokinētikas vai drošuma profila izmaiņām, veidojoties pret pembrolizumabu vērstām saistošām vai neitralizējošām antivielām, nebija.
Pediatriskā populācija Monoterapijā lietota pembrolizumaba drošums ir vērtēts 154 pediatriskiem pacientiem ar progresējošu melanomu, limfomu vai PD-L1 pozitīviem, progresējošiem, recidivējošiem vai refraktāriem norobežotiem audzējiem, lietojot 2 mg/kg reizi 3 nedēļās I/II fāzes pētījumā KEYNOTE-051. Drošuma profils šiem pediatriskajiem pacientiem kopumā atbilda tam, ko novēroja ar pembrolizumabu ārstētiem pieaugušajiem. Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības (par kurām ziņoja vismaz 20% pediatrisko pacientu) bija drudzis (31%), vemšana (26%), galvassāpes (22%), sāpes vēderā (21%), anēmija (21%) un aizcietējums (20%). Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību, par kurām ziņoja, lietojot monoterapiju, bija 1. un 2. smaguma pakāpes. Sešdesmit deviņiem (44,8%) pacientiem bija 1 vai vairākas 3.-5. smaguma pakāpes nevēlamas blakusparādības, tostarp 6 (3,9%) pacientiem bija 1 vai vairākas nevēlamas reakcijas, kuru rezultātā iestājās nāve. Norādītais sastopamības biežums balstās uz visām ziņotajām nevēlamajām blakusparādībām neatkarīgi no pētnieka veiktā cēloņsakarības vērtējuma.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/risku attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9.Pārdozēšana
Datu par pembrolizumaba pārdozēšanu nav.
Pārdozēšanas gadījumā pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas nevēlamu reakciju pazīmes un simptomi, un jāuzsāk piemērota simptomātiska ārstēšana.
77

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi; monoklonālās antivielas; ATĶ kods: L01XC18.
Darbības mehānisms KEYTRUDA ir humanizētas monoklonālas antivielas, kas piesaistās programmētās šūnas nāves 1 (programmed death-1, PD-1) receptoram un bloķē to mijiedarbību ar PD-L1 un PD-L2 ligandiem. PD-1 receptors ir negatīvs T šūnu aktivitātes regulators, kas piedalās T šūnu imūnās atbildes reakcijas kontrolē. KEYTRUDA pastiprina T šūnu atbildes reakciju, tai skaitā pretaudzēja atbildes reakciju, bloķējot PD-1 saistīšanos ar PD-L1 un PD-L2, kas ekspresējas antigēnus saturošajās šūnās un var ekspresēties audzējos vai citās šūnās audzēja mikrovidē.
Klīniskā efektivitāte un drošums Klīniskajos pētījumos par melanomu un iepriekš ārstētu NSŠPV tika vērtētas pembrolizumaba devas 2 mg/kg ik pēc 3 nedēļām, 10 mg/kg ik pēc 3 nedēļām un 10 mg/kg ik pēc 2 nedēļām. Pamatojoties uz attiecību starp devu un kopējo iedarbību kā pembrolizumaba drošuma un efektivitātes kritēriju modelēšanu un simulāciju, pacientiem ar melanomu vai NSŠPV klīniski nozīmīgu atšķirību starp pembrolizumaba devu 200 mg ik pēc 3 nedēļām, 2 mg/kg ik pēc 3 nedēļām un 400 mg ik pēc 6 nedēļām monoterapijā efektivitāti vai drošumu nav (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Melanoma KEYNOTE-006: ar ipilimumabu iepriekš neārstētu melanomas pacientu kontrolēts pētījums Pembrolizumaba drošums un efektivitāte tika pētīti KEYNOTE-006 – daudzcentru, kontrolētā III fāzes pētījumā – progresējušas melanomas ārstēšanā pacientiem, kas iepriekš nebija saņēmuši ipilimumabu. Pacienti tika randomizēti (1:1:1), lai saņemtu pembrolizumabu 10 mg/kg ik pēc 2 (n = 279) vai 3 nedēļām (n = 277) vai ipilimumabu 3 mg/kg ik pēc 3 nedēļām (n = 278). Pacientiem ar BRAF V600E mutāciju melanomu nebija prasība, lai viņi iepriekš būtu saņēmuši BRAF inhibitoru terapiju.
Pacienti tika ārstēti ar pembrolizumabu līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. Klīniski stabiliem pacientiem ar sākotnējiem pierādījumiem par slimības progresēšanu tika atļauts turpināt ārstēšanu līdz slimības progresēšanas apstiprināšanai. Audzēja statusu novērtēja pēc 12 nedēļām, pēc tam ik pēc 6 nedēļām līdz 48. nedēļai, pēc tam ik pēc 12 nedēļām.
No 834 pacientiem 60% bija vīrieši, 44% bija ≥65 gadi (vecuma mediāna bija 62 gadi [diapazons 1889]), un 98% bija baltās rases pārstāvji. 65% pacientu bija M1c stadija, 9% pacientu anamnēzē bija metastāzes smadzenēs, 66% nebija iepriekš saņēmuši terapiju un 34% iepriekš bija saņēmuši vienu terapiju. 31% ECOG veiktspējas statuss bija 1, 69% ECOG veiktspējas statuss bija 0 un 32% bija paaugstināts LDH. Par BRAF mutācijām ziņoja 302 (36%) pacientiem. Starp pacientiem ar BRAF mutāciju audzējiem 139 (46%) iepriekš tika ārstēti ar BRAF inhibitoriem.
Primārie efektivitātes rādītāji bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression free survival; PFS, vērtēta pēc Integrated Radiology and Oncology Assessment [IRO], izmantojot Norobežotu audzēju atbildes reakcijas novērtēšanas kritērijus [RECIST 1.1. versiju], un kopējā dzīvildze (overall survival, OS). Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija kopējais atbildes reakcijas rādītājs (overall response rate, ORR) un atbildes reakcijas ilgums. 3. tabulā ir apkopoti pēc vismaz 21 mēnesi ilgas novērošanas veiktajā galīgajā analīzē iegūtie galvenie efektivitātes rādītāji pacientiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar ipilimumabu. Ar galīgo analīzi pamatotās Kaplana-Meijera OS un PFS līknes ir attēlotas 1. un 2. attēlā.
78

3. tabula. Pētījumā KEYNOTE-006 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs Pembrolizumabs

Ipilimumabs

10 mg/kg ik pēc 3 10 mg/kg ik pēc 2 3 mg/kg ik pēc

nedēļām

nedēļām

3 nedēļām

n=277

n=279

n=278

OS

Pacientu skaits (%), kuriem

119 (43%)

122 (44%)

142 (51%)

novēroja kritēriju

Riska attiecība* (95% TI)

0,68 (0,53; 0,86) 0,68 (0,53; 0,87)

---

p vērtība†

< 0,001

< 0,001

---

Mediāna mēnešos (95% TI)

Netika sasniegta Netika sasniegta

16

(24, NP)

(22, NP)

(14; 22)

PFS

Pacientu skaits (%), kuriem

183 (66%)

181 (65%)

202 (73%)

novēroja kritēriju

Riska attiecība* (95% TI)

0,61 (0,50; 0,75) 0,61 (0,50; 0,75)

---

p vērtība†

< 0,001

< 0,001

---

Mediāna mēnešos (95% TI)

4,1

5,6

2,8

(2,9; 7,2)

(3,4; 8,2)

(2,8; 2,9)

Labākā kopējā atbildes reakcija

ORR % (95% TI)

36%

37%

13%

(30; 42)

(31; 43)

(10; 18)

Pilnīga atbildes reakcija %

13%

12%

5%

Daļēja atbildes reakcija %

23%

25%

8%

Atbildes reakcijas ilgums‡

Mediāna mēnešos

Netika sasniegta Netika sasniegta Netika sasniegta

(diapazons) % turpinās pēc 18 mēnešiem

(2,0; 22,8+) 68%§

(1,8; 22,8+) 71%§

(1,1+; 23,8+) 70%§

* Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ipilimumabu), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska
modeli. † Pamatojoties uz stratificētu log rank testu. ‡ Pamatojoties uz pacientiem ar labāko kopējo atbildes reakciju, kas apstiprināta ar pilnīgu vai daļēju atbildes reakciju. § Pamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes.
NP = nav pieejams.

79

1.attēls. Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līkne katrā terapijas grupā KEYNOTE-006 pētījumā (ārstēt paredzēto pacientu populācija)
2. attēls. Kaplana-Meijera dzīvildzes bez slimības progresēšanas līkne katrā terapijas grupā KEYNOTE-006 pētījumā (ārstēt paredzēto pacientu populācija)
80

KEYNOTE-002: Kontrolēts pētījums melanomas pacientiem, kuri iepriekš tika ārstēti ar ipilimumabu Pembrolizumaba drošums un efektivitāte tika pētīti KEYNOTE-002 – daudzcentru, kontrolētā pētījumā pacientiem ar progresējošu melanomu, kuri iepriekš tika ārstēti ar ipilimumabu un, pozitīvas BRAF V600 mutācijas gadījumā, ar BRAF vai MEK inhibitoru. Pacienti tika randomizēti (1:1:1), lai saņemtu pembrolizumabu 2 mg/kg (n = 180) vai 10 mg/kg (n = 181) ik pēc 3 nedēļām vai ķīmijterapiju (n = 179; tai skaitā dakarbazīnu, temozolomīdu, karboplatīnu, paklitakselu vai karboplatīnu+ paklitakselu). Pētījumā netika iekļauti pacienti ar autoimūnu slimību vai tie, kas saņem imūnsupresantus; papildu izslēgšanas kritēriji bija smagas vai dzīvībai bīstamas ar imūno sistēmu saistītas ipilimumaba terapijas izraisītas nevēlamas blakusparādības anamnēzē, kas definētas kā jebkāda 4. vai 3. smaguma pakāpes toksicitāte, kuras gadījumā nepieciešama kortikosteroīdu terapija (> 10 mg/dienā prednizona vai līdzvērtīgu zāļu devas) ilgāk nekā 12 nedēļas; esošas ≥ 2. smaguma pakāpes nevēlamās blakusparādības no iepriekšējās ārstēšanas ar ipilimumabu; iepriekš bijusi izteikti paaugstināta jutība pret citām monoklonālām, antivielām; pneimonīts vai intersticiāla plaušu slimība anamnēzē; HIV, B hepatīts vai C hepatīta infekcija un ECOG veiktspējas statuss ≥ 2.
Pacienti tika ārstēti ar pembrolizumabu līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. Klīniski stabiliem pacientiem ar sākotnējiem pierādījumiem par slimības progresēšanu, atļāva turpināt ārstēšanu līdz slimības progresēšana tika apstiprināta. Audzēja statusa izvērtēšana tika veikta pēc 12 nedēļām, pēc tam ik pēc 6 nedēļām līdz 48. nedēļai, pēc tam ik pēc 12 nedēļām. Pacienti, kuri saņēma ķīmijterapiju un kuriem konstatēja neatkarīgi apstiprinātu slimības progresēšanu pēc pirmās plānotās slimības novērtēšanas, varēja pāriet uz citu terapijas grupu un dubultaklā veidā saņemt pembrolizumabu 2 mg/kg vai 10 mg/kg ik pēc 3 nedēļām.
No 540 pacientiem, 61% bija vīrieši, 43% bija ≥65 gadus veci (vecuma mediāna bija 62 gadi [diapazons 15-89]) un 98% bija baltās rases pārstāvji. 82% bija M1c stadija, 73% bija vismaz divas un 32% pacientu bija trīs vai vairāk iepriekšējas sistēmiskas terapijas progresējošas melanomas ārstēšanai. 45% bija ECOG veiktspējas statuss 1,40% bija paaugstināts LDH līmenis un 23% bija BRAF mutācijas audzējs.
Primārie efektivitātes mērķa rādītāji bija PFS, vērtēta pēc IRO, izmantojot RECIST 1.1. versiju, un OS. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija ORR un atbildes reakcijas ilgums. 4. tabulā ir apkopoti galīgās analīzes galvenie efektivitātes rādītāji pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ipilimumabu, un Kaplana-Meijera PFS līkne attēlota 3. attēlā. Abās pembrolizumaba grupās bija labāks PFS rezultāts nekā ķīmijterapijas grupā, un starp pembrolizumaba devām nebija atšķirību. Galīgajā OS analīzē, kas nebija koriģēta attiecībā uz terapijas grupas nomaiņas jaucējietekmi, nebija statistiski nozīmīgas atšķirības starp pembrolizumabu un ķīmijterapiju. No pacientiem, kas randomizēti ķīmijterapijas grupā, 55% pārgāja uz citu terapijas grupu un turpmāk saņēma ārstēšanu ar pembrolizumabu.
81

4. tabula. Pētījumā KEYNOTE-002 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs Pembrolizumabs Ķīmijterapija

2 mg/kg ik pēc 3 10 mg/kg ik pēc 3

nedēļām

nedēļām

n=180

n=181

n=179

PFS

Pacientu skaits (%), kuriem

150 (83%)

144 (80%)

172 (96%)

novēroja kritēriju

Riska attiecība* (95% TI)

0,58 (0,46; 0,73) 0,47 (0,37; 0,60)

---

p vērtība†

< 0,001

< 0,001

---

Mediāna mēnešos (95% TI)

2,9 (2,8; 3,8)

3,0 (2,8; 5,2)

2,8 (2,6; 2,8)

OS

Pacientu skaits (%), kuriem

123 (68%)

117 (65%)

128 (72%)

novēroja kritēriju

Riska attiecība*

0,86 (0,67; 1,10) 0,74 (0,57; 0,96)

---

(95% TI) p vērtība†

0,1173

0,0106‡

--

Mediāna mēnešos (95% TI)

13,4 (11,0; 16,4) 14,7 (11,3; 19,5) 11,0 (8,9; 13,8)

Labākā kopējā atbildes reakcija

ORR % (95% TI)

22% (16, 29)

28% (21, 35)

5% (2; 9)

Pilnīga atbildes reakcija %

3%

7%

0%

Daļēja atbildes reakcija %

19%

20%

5%

Atbildes reakcijas ilgums§

Mediāna mēnešos (diapazons)

22,8

Netika sasniegta

6,8

% turpinās pēc 12 mēnešiem

(1,4+; 25,3+) 73%¶

(1,1+; 28,3+) 79%¶

(2,8; 11,3) 0%¶

* Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ķīmijterapiju), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska
modeli.
† Pamatojoties uz stratificētu log rank testu. ‡ Pēc korekcijas atbilstoši daudzveidībai nav statistiski nozīmīgs. § Pamatojoties uz pacientiem ar labāko kopējo atbildes reakciju, kas apstiprināta ar pilnīgu vai daļēju atbildes reakciju
atbilstoši galīgajai analīzei.
¶
Pamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes.

82

3. attēls. Kaplana-Meijera dzīvildzes bez slimības progresēšanas līkne katrā terapijas grupā KEYNOTE-002 pētījumā (ārstēt paredzēto pacientu populācija)
KEYNOTE-001: ar ipilimumabu iepriekš neārstētu un iepriekš ārstētu melanomas pacientu atklāts pētījums Pembrolizumaba drošums un efektivitāte pacientiem ar nerezecējamu vai metastātisku melanomu tika pētīti nekontrolētā, atklātā pētījumā KEYNOTE-001. Efektivitāte tika novērtēta 276 pacientiem no divām noteiktām kohortām, vienā bija iekļauti pacienti, kuri iepriekš saņēma terapiju ar ipilimumabu (un ja BRAF V600 mutācija bija pozitīva ar BRAF vai MEK inhibitoru), un otrā – pacienti, kas iepriekš nebija saņēmuši ārstēšanu ar ipilimumabu. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu pembrolizumabu 2 mg/kg ik pēc 3 nedēļām vai 10 mg/kg ik pēc 3 nedēļām. Pacienti tika ārstēti ar pembrolizumabu līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. Klīniski stabiliem pacientiem ar sākotnējiem slimības progresēšanas pierādījumiem atļāva palikt terapijas grupā, līdz tika apstiprināta slimības progresēšana. Izslēgšanas kritēriji bija līdzīgi kā KEYNOTE-002. No 89 pacientiem, kuri saņēma 2 mg/kg pembrolizumaba un iepriekš tika ārstēti ar ipilimumabu, 53% bija vīrieši, 33% bija ≥65 gadus veci, un vecuma mediāna bija 59 gadi (diapazonā no 18-88). Visi, izņemot divus pacientus, bija baltās rases pārstāvji. Astoņdesmit četriem procentiem bija M1c stadija un 8% pacientu anamnēzē bija metastāzes smadzenēs. Septiņdesmit procentiem bija vismaz divi un 35% pacientu bija trīs vai vairākas iepriekšējas sistēmiskas terapijas progresējošas melanomas ārstēšanai. Par BRAF mutācijām tika ziņotas 13% pētījuma populācijas. Visi pacienti ar BRAF mutācijas audzējiem iepriekš tika ārstēti ar BRAF inhibitoru. No 51 pacientiem, kuri saņēma pembrolizumabu 2 mg/kg un iepriekš netika ārstēti ar ipilimumabu, 63% bija vīrieši, 35% bija ≥65 gadus veci, un vecuma mediāna bija 60 gadi (diapazons 35-80). Visi, izņemot vienu pacientu, bija baltās rases pārstāvji. Sešdesmit trīs procentiem bija M1c stadija un 2% pacientu anamnēzē bija metastāzes smadzenēs. Četrdesmit pieci procenti iepriekš nebija saņēmuši terapiju progresējošas melanomas ārstēšanai. Par BRAF mutācijām tika ziņots 20 (39%) pacientiem. No pacientiem ar BRAF mutāciju audzējiem 10 (50%) iepriekš tika ārstēti ar BRAF inhibitoru. Primārais efektivitātes rādītājs bija ORR, kas tika vērtēts, izmantojot neatkarīgu pārskatu pēc RECIST 1.1. Sekundārie efektivitātes rādītāji bija slimības kontroles rādītājs (disease control rate – DCR, ieskaitot pilnīgu atbildes reakciju, daļēju reakciju un stabilu slimību), atbildes reakcijas ilgums, PFS un OS. Audzēja atbildes reakcija tika novērtēta ar 12 nedēļu intervālu. 5. tabulā ir apkopoti galvenie
83

efektivitātes rādītāji iepriekš ar ipilimumabu neārstētiem un ārstētiem pacientiem, kas saņēma pembrolizumabu 2 mg/kg devā, pamatojoties uz minimālo novērošanas laiku vismaz 30 mēneši visiem pacientiem.

5. tabula. Pētījumā KEYNOTE-001 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs 2 mg/kg ik Pembrolizumabs 2 mg/kg ik

pēc 3 nedēļām pacientiem, pēc 3 nedēļām pacientiem,

kas iepriekš ārstēti ar kas iepriekš nav ārstēti ar

ipilimumabu

ipilimumabu

n=89

n=51

Labākā kopējā reakcija*pēc IRO†

atbildes

ORR %, (95% TI)

26% (17; 36)

35% (22; 50)

Pilnīga atbildes reakcija

7%

12%

Daļēja atbildes reakcija

19%

24%

Slimības kontroles rādītājs%‡

48%

49%

Atbildes reakcijas ilgums§

Mediāna mēnešos (diapazons) % turpinās pēc 24 mēnešiem¶

30,5 (2,8+; 30,6+) 75%

27,4 (1,6+; 31,8+) 71%

PFS

Mediāna mēnešos (95% TI)

4,9 (2,8; 8,3)

4,7 (2,8; 13,8)

PFS rādītājs pēc 12 mēnešiem

34%

38%

OS

Mediāna mēnešos (95% TI)

18,9 (11, nav pieejams)

28,0 (14, nav pieejams)

OS rādītājs pēc 24 mēnešiem

44%

56%

* Ietver pacientus bez sākotnējā stāvoklī neatkarīgā radioloģiskā izmeklējumā nosakāmas slimības. † IRO = Integrētais radiologa un onkologa vērtējums, izmantojot RECIST 1.1. ‡ Pamatojoties uz stabilas slimības vai labāka stāvokļa labāko atbildes reakciju. § Pamatojoties uz pacientiem ar neatkarīgā pārskatā apstiprinātu atbildes reakciju, sākot no dienas, kad atbildes reakcija tika
pirmo reizi dokumentēta; n = 23 pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar ipilimumabu; n = 18 pacientiem, kas iepriekš netika ārstēti ar ipilimumabu.
¶
Pamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes.

Iepriekš ar ipilimumabu ārstētiem (n=84) un iepriekš neārstētiem (n=52) pacientiem, kuri saņēma 10 mg/kg pembrolizumaba ik pēc 3 nedēļām, rezultāti bija līdzīgi kā pacientiem, kuri saņēma 2 mg / kg pembrolizumaba ik pēc 3 nedēļām.

Apakšpopulācijas analīze

BRAF mutācijas statuss melanomas gadījumā KEYNOTE-002 apakšgrupu analīze galvenās analīzes ietvaros tika veikta pacientiem ar savvaļas tipa BRAF (n=414; 77%) vai BRAF mutāciju ar iepriekšēju BRAF ārstēšanu (n=126; 23%), kā apkopots 6. tabulā.

84

6. tabula. Pētījumā KEYNOTE-002 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti atbilstoši BRAF mutācijas statusam

Savvaļas tipa BRAF

BRAF mutācija ar iepriekšēju BRAF

ārstēšanu

Mērķa kritērijs Pembrolizumabs

Ķīmijterapija

Pembrolizumabs

Ķīmijterapija

2 mg/kg ik pēc

(n=137)

2 mg/kg ik pēc

N=42

3 nedēļām (n=136)

3 nedēļām (n=44)

PFS riska attiecība* 0,50 (0,39; 0,66)

---

0,79 (0,50; 1,25)

---

(95% TI)

OS riska attiecība* 0,78 (0,58; 1,04)

---

1,07 (0,64; 1,78)

---

(95% TI)

ORR%

26%

6%

9%

0%

*Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ķīmijterapiju), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli.

KEYNOTE-006 apakšgrupu analīze galvenās analīzes ietvaros tika veikta pacientiem ar savvaļas tipa BRAF (n=525; 63%), BRAF mutāciju bez iepriekšējas BRAF ārstēšanas (n=163; 20%) un BRAF mutāciju ar iepriekšēju BRAF ārstēšanu (n=139; 17%), kā apkopots 7. tabulā.

7. tabula. Pētījumā KEYNOTE-006 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti atbilstoši BRAF mutācijas statusam

Savvaļas tipa BRAF

BRAF mutācija bez iepriekšējas BRAF mutācija ar iepriekšēju

BRAF ārstēšanas

BRAF ārstēšanu

Mērķa Pembrolizumabs Ipilimumabs Pembrolizumabs Ipilimumabs Pembrolizumabs Ipilimumabs

kritērijs 10 mg/kg ik pēc (n=170) 10 mg/kg ik pēc

(n=55)

10 mg/kg ik pēc

(n=52)

2 vai 3 nedēļām

2 vai 3 nedēļām

2 vai 3 nedēļām

(apkopoti dati)

(apkopoti dati)

(apkopoti dati)

PFS riska 0,61 (0,49; 0,76)

---

0,52 (0,35; 0,78)

---

0,76 (0,51; 1,14)

---

attiecība*

(95% TI)

OS riska 0,68 (0,52; 0,88)

---

0,70 (0,40; 1,22)

---

0,66 (0,41; 1,04)

---

attiecība*

(95% TI)

ORR%

38%

14%

41%

15%

24%

10%

*Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ipilimumbu), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli.

PD-L1 statuss melanomas gadījumā KEYNOTE-002 apakšgrupu analīze galvenās analīzes ietvaros tika veikta pacientiem ar pozitīvu PDL1 (PD-L1 ekspresiju > 1% audzēja un ar audzēju saistītajās imūnsistēmas šūnās attiecībā pret visām dzīvotspējīgajām audzēja šūnām – MEL vērtējums), salīdzinot ar negatīvu PD-L1. PD-L1 ekspresija tika testēta retrospektīvi ar imūnhistoķīmijas testu ar 22C3 anti-PD-L1 antivielu. Pacientiem, kuriem varēja izvērtēt PD-L1 ekspresiju (79%), 69% (n = 294) bija PD-L1 pozitīvi un 31% (n= 134) bija PDL1 negatīvi. 8. tabulā ir apkopoti efektivitātes rezultāti atbilstoši PD-L1 ekspresijai.

8. tabula. Pētījumā KEYNOTE-002 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti atbilstoši PD-L1 ekspresijai

Mērķa kritērijs Pembrolizumabs

Ķīmijterapija

Pembrolizumabs

Ķīmijterapija

2 mg/kg ik pēc

2 mg/kg ik pēc

3 nedēļām

3 nedēļām

PD–L1 pozitīvs

PD–L1 negatīvs

PFS riska attiecība* 0,55 (0,40; 0,76) ---

0,81 (0,50; 1,31) ---

(95% TI)

OS riska attiecība* 0,90 (0,63; 1,28) ---

1,18 (0,70; 1,99) ---

(95% TI)

ORR%

25%

4%

10%

8%

*Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ķīmijterapiju), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli.

85

KEYNOTE-006 apakšgrupu analīze galvenās analīzes ietvaros tika veikta pacientiem, kuri bija PD-L1 pozitīvi (n = 671; 80%), salīdzinot ar PD-L1 negatīviem pacientiem (n = 150; 18%). Pacientiem, kuriem varēja izvērtēt PD-L1 ekspresiju (98%), 82% bija PD-L1 pozitīvi un 18% bija PD-L1 negatīvi. 9. tabulā ir apkopoti efektivitāti raksturojošie rezultāti atbilstoši PD-L1 ekspresijai.

9. tabula. Pētījumā KEYNOTE-006 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti atbilstoši PD-L1 ekspresijai

Mērķa kritērijs Pembrolizumabs

Ipilimumabs

Pembrolizumabs

Ipilimumabs

10 mg/kg ik pēc 2

10 mg/kg ik pēc 2

vai 3 nedēļām

vai 3 nedēļām

(apkopoti dati)

(apkopoti dati)

PD-L1 pozitīvs

PD-L1 negatīvs

PFS riska attiecība* 0,53 (0,44; 0,65)

---

0,87 (0,58; 1,30)

---

(95% TI)

OS riska attiecība* 0,63 (0,50; 0,80)

---

0,76 (0,48; 1,19)

---

(95% TI)

ORR%

40%

14%

24%

13%

* Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ipilimumabu), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska

modeli.

Acs melanoma KEYNOTE-001 pētījumā iekļautajiem 20 pacientiem ar acs melanomu netika ziņota objektīvā atbildes reakcija; par stabilu slimību tika ziņots par 6 pacientiem.

KEYNOTE-054: Placebo kontrolēts pētījums ar adjuvantu terapiju pacientiem ar pilnīgu melanomas rezekciju Pembrolizumaba efektivitāte tika pētīta KEYNOTE-054 – daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā ar pacientiem, kuriem veikta pilnīga IIIA (>1 mm limfmezglu metastāze), IIIB vai IIIC stadijas melanomas rezekcija. Kopumā tika randomizēti 1019 pieauguši pacienti (1:1), lai saņemtu 200 mg pembrolizumaba reizi trīs nedēļās (n=514) vai placebo (n=505) uz laika periodu līdz vienam gadam līdz slimības recidīvam vai nepieņemamai toksicitātei. Randomizācija tika stratificēta atbilstoši Amerikas Apvienotās komitejas vēža jautājumos (American Joint Committee on Cancer, AJCC) izstrādātās vēža stadiju klasifikācijas 7. izdevumam (IIIA vs. IIIB vs. IIIC 1-3 pozitīvi limfmezgli vs. IIIC ≥ 4 pozitīvi limfmezgli) un ģeogrāfiskajiem reģioniem (Ziemeļamerika, Eiropas valstis, Austrālija un citas valstis atbilstoši norādītajam). Pacientiem bija jābūt veiktai limfmezgla disekcijai un, ja indicēts, radioterapijai 13 nedēļu laikā pirms ārstēšanas sākuma. Pacienti ar aktīvu autoimūnu slimību vai tādu medicīnisku stāvokli, kam nepieciešama imūnsupresīva ārstēšana, vai ar gļotādas vai acs melanomu netika iekļauti. Netika iekļauti pacienti, kuriem iepriekš bija veikta cita, nevis ķirurģiska melanomas ārstēšana, vai kuri bija saņēmuši citu terapiju, nevis interferonu biezas primārās melanomas ārstēšanai bez limfmezglu iesaistes pierādījumiem. Pēc pirmās pembrolizumaba devas saņemšanas pacientiem attēldiagnostika tika veikta reizi 12 nedēļās pirmo divu gadu laikā, pēc tam, no 3. gada līdz 5. gadam, reizi 6 mēnešos, un pēc tam reizi gadā.

Starp 1019 pacientiem bāzes līmeņa rādītāji bija šādi: vecuma mediāna 54 gadi (25% 65 gadus vai vecāki); 62% bija vīrieši un ECOG funkcionālo spēju statuss bija 0 (94%) un 1 (6%). Sešpadsmit procentiem bija IIIA stadija; 46% bija IIIB stadija; 18% bija IIIC stadija (1-3 pozitīvi limfmezgli) un 20% bija IIIC stadija (≥ 4 pozitīvi limfmezgli); 50% bija pozitīva BRAF V600 mutācija, un 44% bija BRAF savvaļas tips. PD-L1 ekspresija tika pārbaudīta retrospektīvi ar imūnhistoloģisku analīzi ar 22C3 anti-PD-L1 antivielu; 84% pacientu bija PD-L1 pozitīva melanoma (PD-L1 ekspresija ≥ 1% audzēja un ar audzēju saistītajās imūnšūnās attiecībā pret visām dzīvotspējīgajām audzēja šūnām). Tika izmantota tāda pati novērtēšanas sistēma kā metastātiskai melanomai (MEL vērtējums).

Primārie efektivitātes rādītāji bija dzīvildze bez recidīva (recurrence-free survival, RFS) atbilstoši pētnieka vērtējumam visā populācijā un populācijā ar PD-L1 pozitīviem audzējiem, kur RFS tika definēta kā laiks starp randomizācijas datumu un pirmā recidīva (lokāla, reģionāla vai attāla metastāze) datumu vai nāvi – atkarībā no tā, kurš notiek pirmais. Pētījums uzrādīja statistiski nozīmīgu RFS uzlabojumu pacientiem, kuri bija randomizēti prembrolizumaba grupā salīdzinājumā ar placebo

86

grupu iepriekš noteiktajā starpposmu analīzē. Efektivitātes rezultāti, pamatojoties uz papildus 7 mēnešu novērošanas periodu, apkopoti 10. tabulā un 4. attēlā.

10. tabula: efektivitātes rezultāti KEYNOTE-054

Mērķa kritērijs

KEYTRUDA

Placebo

200 mg reizi

3 nedēļās

n=514

n=505

Pacientu skaits (%), kuriem

158 (31%)

246 (49%)

novēroja kritēriju

Mediāna mēnešos (95% TI)

NR

21,7 (17,1, NR)

Riska attiecība* (98% TI)

0,56 (0,44, 0,72)

p-vērtība (stratificēts log rank

< 0,0001

tests)

RFS 6 mēnešos

RFS rādītājs

82%

73%

RFS 12 mēnešos

RFS rādītājs

76%

61%

RFS 18 mēnešos

RFS rādītājs

72%

54%

* Pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli. NR – nav sasniegts.

KEYNOTE-054 iekļāva pacientus atbilstoši AJCC 7. redakcijai, un pēc RFS pētījuma rezultātu paziņošanas tika veikta RFS apakšgrupu analīze atbilstoši AJCC 8. redakcijai. Visā populācijā visās rezecētas III stadijas melanomas grupās atbilstoši AJCC 7. redakcijai tika demonstrēts statistiski nozīmīgs RFS uzlabojums pacientiem, kuri bija randomizēti pembrolizumaba grupā, salīdzinājumā ar placebo grupu. IIIA stadijas melanoma atbilstoši AJCC 8. redakcijai norāda uz pacientu populāciju ar labāku prognozi salīdzinājumā ar IIIA stadiju atbilstoši AJCC 7. redakcijai. Saskaņā ar AJCC 8. redakcijas klasifikāciju kopā 82 pētāmās personas tika klasificētas kā IIIA stadija; 42 no tām pembrolizumaba grupā un 40 – placebo grupā; pavisam kopā 13 RFS notikumi; 6 no tiem pembrolizumaba grupā un 7 – placebo grupā. Dati par pētāmām personām ar IIIA stadiju atbilstoši AJCC 8. redakcijai šī RFS pētījuma laikā bija ierobežoti.

87

4. attēls: Kaplana-Meijera dzīvildzes bez recidīva līkne pēc terapijas grupas KEYNOTE-054 pētījumā (ārstēt paredzēto pacientu populācija)

Lai arī analīzes veikšana pacientiem ar PD-L1 pozitīviem audzējiem bija līdzvērtīgs mērķa kritērijs, iepriekš definētu apakšgrupu analīzes tika veiktas pacientiem ar PD-L1 negatīvu audzēju, pozitīvu vai negatīvu BRAF mutāciju. 11. tabulā apkopoti efektivitātes rezultāti atbilstoši PD-L1 ekspresijas un BRAF mutācijas statusam.

11. tabula: effektivitātes rezultāti atbilstoši PD-L1 ekspresijas un BRAF mutācijas statusam pētījumā KEYNOTE-054

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs

Placebo

200 mg reizi

3 nedēļās

PD-L1 pozitīvs

n=428

n=425

RFS riska attiecība* (95% 0,54 (0,42, 0,69)

---

TI)

RFS rādītājs pēc

84%

75%

6 mēnešiem

BRAF mutācija pozitīva

n=245

n=262

RFS riska attiecība* (95% 0,49 (0,36, 0,67)

---

TI)

RFS rādītājs pēc

83%

73%

6 mēnešiem

*Pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli

Pembrolizumabs Placebo

200 mg reizi

3 nedēļās

PD-L1 negatīvs

n=59

n=57

0,47 (0,26, 0,85)

---

81%

64%

BRAF mutācija negatīva

n=233

n=214

0,64 (0,47, 0,87)

---

80%

72%

88

NSŠPV KEYNOTE-024: Kontrolēts pētījums iepriekš neārstētiem NSŠPV pacientiem Pembrolizumaba drošums un efektivitāte tika pētīti iepriekš neārstēta metastatiska NSŠPV ārstēšanai KEYNOTE-024 daudzcentru kontrolētā pētījumā. Pacientiem PD-L1 ekspresija bija  50% audzēja īpatsvara novērtējuma punktu skaits (TPS), balstoties uz PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit. Pacienti tika randomizēti (1:1), lai saņemtu pembrolizumabu 200 mg devā ik pēc 3 nedēļām (n=154) vai pētnieka izvēlētu platīnu saturošu ķīmijterapiju (n=151; ieskaitot pemetrekseds + karboplatīns, pemetrekseds + cisplatīns, gemcitabīns + cisplatīns, gemcitabīns + karboplatīns vai paklitaksels + karboplatīns. Neplakanšūnu vēža pacienti var saņemt arī pemetrekseda uzturošo terapiju). Pacienti tika ārstēti ar pembrolizumabu līdz nepieņemamai toksicitātei vai slimības progresēšanai. Ārstēšana varēja turpināties pēc slimības progresēšanas, ja pacients bija klīniski stabils un, pēc pētnieka domām, tika nodrošināts klīniskais ieguvums. Pacienti bez slimības progresēšanas varēja tikt ārstēti līdz 24 mēnešiem. No pētījuma tika izslēgti pacienti ar vēža EGFR vai ALK gēnu aberācijām; autoimūnas slimības, kurām 2 gadu laikā pēc ārstēšanas bija nepieciešama sistēmiska terapija; medicīnisks stāvoklis, kam nepieciešama imūnsupresija; vai kuri bija saņēmuši vairāk nekā 30 Gy starojuma krūškurvim pēdējo 26 nedēļu laikā. Audzēja statusu novērtēja ik pēc 9 nedēļām. Pacienti, kuri saņēma ķīmijterapiju un kuriem bija neatkarīgi apstiprināta slimības progresēšana, varēja pāriet uz citu terapijas grupu un saņemt pembrolizumabu. No 305 pacientiem KEYNOTE-024 pētījumā, sākotnējie rādītāji bija: vecuma mediāna 65 gadi (54% pacienti 65 gadu vecumā vai vecāki); 61% vīrieši, 82% baltās rases pārstāvji, 15% aziāti; un ECOG funkcionālo spēju statuss 0 un 1 attiecīgi 35% un 65%. Slimības raksturojums bija plakanšūnu (18%) un neplakanšūnu (82%) vēzis; M1 (99%); un metastāzes smadzenēs (9%). Primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija PFS, vērtēti pēc maskēta neatkarīga centrālā pārskata (BICR), izmantojot RECIST 1.1. versiju. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija OS un ORR (vērtēti pēc BICR, izmantojot RECIST 1.1. versiju). 12. tabulā attēloti galvenie efektivitātes rādītāji visā ārstēt paredzēto pacientu (ITT) populācijā. PFS un ORR rezultāti ir ziņoti, izmantojot starpposma analīzi ar novērošanas ilguma mediānu 11 mēneši. OS rezultāti ir ziņoti, izmantojot galīgo analīzi ar novērošanas ilguma mediānu 25 mēneši.
89

12. tabula. KEYNOTE-024 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs Ķīmijterapija

200 mg ik pēc

3 nedēļām

n=154

n=151

PFS

Pacientu skaits (%), kuriem

73 (47%)

116 (77%)

novēroja kritēriju

Riska attiecība* (95% TI) p-vērtība†

0,50 (0,37; 0,68) < 0,001

Mediāna mēnešos (95% TI)

10,3 (6,7; NP) 6,0 (4,2; 6,2)

OS

Pacientu skaits (%), kuriem

73 (47%)

96 (64%)

novēroja kritēriju

Riska attiecība* (95% TI) p-vērtība†

0,63 (0,47; 0,86) 0,002

Mediāna mēnešos (95% TI)

30,0

14,2

(18,3; NP)

(9,8; 19,0)

Kopējā atbildes reakcija

ORR % (95% TI)

45% (37; 53)

28% (21; 36)

Pilnīga atbilde %

4%

1%

Daļēja atbilde %

41%

27%

Atbildes reakcijas ilgums‡

Mediāna mēnešos (diapazons) Netika sasniegts

6,3

(1,9+; 14,5+)

(2,1+; 12,6+)

% ar ilgumu ≥ 6 mēneši

88%§

59%¶

* Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ķīmijterapiju), pamatojoties uz

stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli. † Pamatojoties uz stratificētu log rank testu. ‡ Pamatojoties uz pacientiem ar labāko kopējo atbildes reakciju, kas apstiprināta ar

pilnīgu vai daļēju atbildes reakciju. § Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķinu; iekļāva 43 pacientus ar atbildes reakciju

6 mēnešus vai ilgāk. ¶ Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķinu; iekļāva 16 pacientus ar atbildes reakciju

6 mēnešus vai ilgāk. NP = nav pieejams

90

5. attēls. Kaplana-Meijera dzīvildzes bez progresijas līkne pēc terapijas grupas KEYNOTE-024 pētījumā (ārstēt paredzēto pacientu populācija)

100

90

80

Dzīvildze bez progresijas (%)
Progression-Free Survival (%)

70

60

50

40

30

20

10

0

0
Riskam pakļauto pacinetu

skaits

Number at Risk

PembrolizumPaebms: brolizumab: 154

Ķīmijterapija: Chemotherapy: 151

Terapijas grupa PFS biežums pēc 6 mēn. PFS biežums pēc 12 mēn. RA (95%TI) p vērtība

Treatment arm PFS rate at 6 months PFS rate at 12 months HR (95% CI) p-value

PPeemmbrborloizluizmuambabs

62% 62%

48%

480%.50 (0.37, 0.680),50<0(0.0,0317, 0,68) <0,001

CĶheīmmiojtheerarappijya

50% 50%

15%

15%

3

6

9

12

15

18

LaikTsimme ēinneMšoonsths

104

89

44

22

3

1

99

70

18

9

1

0

6. attēls. Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līkne terapijas grupā KEYNOTE-024 pētījumā (ārstēt paredzēto pacientu populācija)

Apakšgrupu analīzēs, mazam pacientu skaitam, kuri nekad nebija bijuši smēķētāji, novēroja samazinātu ieguvumu no pembrolizumaba attiecībā uz dzīvildzi, salīdzinot ar ķīmijterapiju, tomēr maza pacientu skaita dēļ nevar izdarīt galīgos secinājumus par šiem datiem.
91

KEYNOTE-189: Kontrolēts pētījums par kombinētu terapiju iepriekš neārstētiem neplakanšūnu NSŠPV slimniekiem Pembrolizumaba efektivitāte kombinācijā ar pemetreksedu un platīnu saturošu ķīmijterapiju tika pētīta daudzcentru, randomizētā, aktīvi kontrolētā, dubultaklā pētījumā KEYNOTE-189. Galvenie kritēriji iekļaušanai pētījumā bija metastātisks neplakanšūnu NSŠPV, pacientam iepriekš nebija veikta sistēmiska terapija metastātiska NSŠPV ārstēšanai, un audzējam nebija EGFR vai ALK gēnu aberāciju. Pacienti ar kādu autoimūnu slimību, kuriem 2 gadu laikā pirms terapijas bija nepieciešama sistēmiska terapija; ar medicīnisku stāvokli, kad nepieciešama imūnsupresija; vai kuri bija saņēmuši vairāk nekā 30 Gy starojuma krūškurvim pēdējo 26 nedēļu laikā, pētījumam nebija piemēroti. Pacienti tika randomizēti (2:1), lai saņemtu vienu no šādām shēmām:
 pembrolizumabs 200 mg ar pemetreksedu 500 mg/m2 un pētnieka izvēlēto cisplatīnu 75 mg/m2 vai karboplatīnu AUC 5 mg/ml/min intravenozi ik pēc 3 nedēļām 4 ciklus, kam sekoja pembrolizumabs 200 mg un pemetrekseds 500 mg/m2 intravenozi ik pēc 3 nedēļām (n=410),
 placebo ar pemetreksedu 500 mg/m2 un pētnieka izvēlēto cisplatīnu 75 mg/m2 vai karboplatīnu AUC 5 mg/ml/min intravenozi ik pēc 3 nedēļām 4 ciklus, kam sekoja placebo un pemetrekseds 500 mg/m2 intravenozi ik pēc 3 nedēļām (n=206).
Ārstēšana ar pembrolizumabu turpinājās līdz saskaņā ar RECIST 1.1 definētai slimības progresēšanai, ko noteica pētnieks, nepieņemamai toksicitātei vai līdz brīdim, kad būs pagājuši 24 mēneši. Pembrolizumaba ievadīšanu atļāva pēc tam, kad slimība bija progresējusi (saskaņā BICR, izmantojot RECIST 1.1. versiju), vai pēc pemetrekseda lietošanas pārtraukšanas, ja pacients bija klīniski stabils un, pēc pētnieka domām, tika nodrošināts klīniskais ieguvums. Pacientiem, kuri bija pabeiguši 24 mēnešus garu terapiju vai arī kuriem bija vērojama pilnīga atbildes reakcija, ārstēšanu ar pembrolizumabu varēja atsākt slimības progresēšanas gadījumā, un ievadīt zāles līdz vēl 1 papildu gadam. Audzēja statusu novērtēja pēc 6 nedēļām un pēc 12 nedēļām, tad ik pēc 9 nedēļām. Pacientiem, kuri saņēma placebo kopā ar ķīmijterapiju, un kuru slimība, saskaņā ar neatkarīgiem novērtējumiem, progresēja, tika piedāvāts pembrolizumabs monoterapijā.
KEYNOTE-189 pētījumā randomizētajiem 616 pacientiem sākotnējie rādītāji bija šādi: vecuma mediāna bija 64 gadi (49% bija 65 gadus veci vai vecāki); 59% bija vīrieši; 94% bija baltās rases pārstāvji un 3% bija aziāti; 43% un 56% ECOG veiktspējas statuss bija attiecīgi 0 un 1; 31% bija PDL1 negatīvi (TPS < 1%); un 18% pētījuma sākumā bija ārstētas vai neārstētas smadzeņu metastāzes. 67 pacienti no grupas, kurā lietoja placebo ar ķīmijterapiju, slimībai progresējot, tika iekļauti grupā, kurā lietoja pembrolizumabu monoterapijā, un vēl 18 pacienti kontrolpunktu inhibitoru saņēma kā turpmāko terapiju.
Primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija OS un PFS (saskaņā ar BICR novērtējumu, izmantojot RECIST 1.1). Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija ORR un atbildes reakcijas ilgums, saskaņā ar BICR novērtējumu, izmantojot RECIST 1.1. Novērošanas ilguma mediāna bija 10,5 mēneši (diapazons: 0,2-20,4 mēneši). 13. tabulā ir apkopoti galvenie efektivitātes kritēriji. OS un PFS Kaplana-Meijera līknes ir attēlotas 7. un 8. attēlā.
92

13. tabula: KEYNOTE-189 efektivitātes rezultāti

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs

Placebo +

+ pemetrekseds + pemetrekseds +

platīnu saturoša platīnu saturoša

ķīmijterapija

ķīmijterapija

n=410

n=206

OS

Pacientu skaits (%), kuriem

127 (31%)

108 (52%)

novēroja kritēriju

Riska attiecība* (95% TI) p-vērtība†

0,49 (0,38: 0,64) < 0,00001

Mediāna mēnešos (95% TI)

Netika sasniegta

11,3

(NP, NP)

(8,7; 15,1)

PFS

Pacientu skaits (%), kuriem

244 (60%)

166 (81%)

novēroja kritēriju

Riska attiecība* (95% TI) p-vērtība†

0,52 (0,43; 0,64) < 0,00001

Mediāna mēnešos (95% TI)

8,8 (7,6; 9,2)

4,9 (4,7; 5,5)

Objektīvas atbildes reakcijas

rādītājs ORR‡ % (95% TI)

48% (43; 53)

19% (14; 25)

Pilnīga atbilde %

0,5%

0,5%

Daļēja atbilde % p-vērtība§

47%

18%

< 0,0001

Atbildes reakcijas ilgums

Mediāna mēnešos (diapazons)

11,2

7,8

% ar ilgumu ≥ 6 mēneši¶ % ar ilgumu ≥ 9 mēneši¶

(1,1+; 18,0+) 81% 60%

(2,1+; 16,4+) 63% 44%

* Pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli. † Pamatojoties uz stratificētu log rank testu. ‡ Pamatojoties uz pacientiem ar labāko kopējo atbildes reakciju, kas apstiprināta ar pilnīgu
vai daļēju atbildes reakciju. § Pamatojoties uz Mietinena un Nurminena metodi, stratificējot atbilstoši PD-L1 statusam,
platīnu saturošai ķīmijterapijai un smēķēšanas ieradumiem. ¶ Pamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes.
NP = nav pieejams

93

7. attēls: Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līkne katrā terapijas grupā KEYNOTE-189 (ārstēt paredzēto pacientu populācija)

100

90

80

70

Kopējā dzīvildze (%)

60

50

40

30

20

Terapijas grupa OS rādītājs 6 mēnešos OS rādītājs 9 mēnešos HR (95% TI) p-vērtība

Pembrolizumabs

85%

10

Kontrole

72%

78% 56%

0,49 (0,38, 0,64) < 0,00001

0

0

3

6

9

12

15

18

21

Riskam pakļauto pacientu skaits

Laiks mēnešos

Pembrolizumabs: 410

377

347

278

163

71

18

0

Kontrole:

206

183

149

104

59

25

8

0

94

8. attēls: Kaplana-Meijera dzīvildzes bez slimības progresēšanas līkne katrā terapijas grupā KEYNOTE-189 (ārstēt paredzēto pacientu populācija)

100 90

Terapijas grupa PFS rādītājs 6 mēnešos PFS rādītājs 9 mēnešos RA (95% TI) p-vērtība

Pembrolizumabs

66%

40%

0.52 (0.43, 0.64) <0.00001

Kontrole

48%

25%

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (%)

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0

3

6

9

12

15

18

21

Riskam pakļauto pacientu skaits

Laiks mēnešos

Pembrolizumabs: 410

322

256

149

60

17

5

0

Kontrole:

206

141

80

40

16

3

1

0

KEYNOTE-189 tika veikta analīze pacientiem ar PD-L1 TPS < 1% [pembrolizumaba kombinēta terapija: n=127 (31%), salīdzinot ar ķīmijterapiju: n=63 (31%)], TPS 1-49% [pembrolizumaba kombinēta terapija: n=128 (31%), salīdzinot ar ķīmijterapiju: n=58 (28%)] un ≥ 50% [pembrolizumaba kombinēta terapija: n=132 (32%), salīdzinot ar ķīmijterapiju: n=70 (34%)] (skatīt 14. tabulu).

14. tabula: Efektivitātes rezultāti atkarībā no PD-L1 ekspresijas KEYNOTE-189

Mērķa

Pembrolizumaba Ķīmijterapija Pembrolizumaba Ķīmijterapija Pembrolizumaba Ķīmijterapija

kritērijs

kombinēta

kombinēta

kombinēta

terapija

terapija

terapija

TPS < 1%

TPS 1 līdz 49%

TPS ≥ 50%

OS riska

attiecība*

0,59 (0,38; 0,92)

0,55 (0,34; 0,90)

0,42 (0,26; 0,68)

(95% TI)

PFS riska

attiecība*

0,75 (0,53; 1,05)

0,55 (0,37; 0,81)

0,36 (0,25; 0,52)

(95% TI)

ORR %

32%

14%

48%

21%

61%

23%

* Riska attiecība (pembrolizumaba kombinēta terapija salīdzinājumā ar ķīmijterapiju), pamatojoties uz stratificētu Koksa

proporcionālā riska modeli

KEYNOTE-189 pētījumā tika iesaistīti piecdesmit septiņi ≥ 75 gadus veci NSŠPV pacienti (35 pembrolizumaba kombinētas terapijas grupā un 22 kontrolgrupā). Šajā pētījuma apakšgrupā pembrolizumaba kombinācijas ar ķīmijterapiju grupā ziņoja par RA=2,09 [95% TI 0,84; 5,23] - OS un RA=1,73 [95% TI 0,77;3,90] - PFS. Dati par pembrolizumaba drošumu un efektivitāti kombinācijā ar platīnu saturošu ķīmijterapiju šajā pacientu grupā ir ierobežoti.

95

KEYNOTE-407: Kontrolēts kombinētas terapijas pētījums par iepriekš neārstētiem plakanšūnu NSŠPV pacientiem Pembrolizumaba efektivitāte kombinācijā ar karboplatīnu un vai nu paklitakselu vai nab-paklitakselu tika pētīta randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru, placebo kontrolētā pētījumā KEYNOTE-407. Galvenie kritēriji iekļaušanai pētījumā bija metastātisks plakanšūnu NSŠPV, neatkarīgi no audzēja PD-L1 ekspresijas, kā arī iepriekš neveikta metastātiskas slimības sistēmiska ārstēšana. Pacienti ar kādu autoimūnu slimību, kuriem 2 gadu laikā pirms terapijas bija nepieciešama sistēmiska terapija; ar medicīnisku stāvokli, kad nepieciešama imūnsupresija; vai kuri bija saņēmuši vairāk nekā 30 Gy starojuma krūškurvim pēdējo 26 nedēļu laikā, pētījumam nebija piemēroti. Randomizācija tika stratificēta atbilstoši audzēja PD-L1 ekspresijai (TPS < 1% [negatīvi], salīdzinot ar TPS ≥ 1%), tam, vai pētnieks izvēlējās paklitakselu vai nab-paklitakselu, un ģeogrāfiskajam reģionam (Austrumāzija, salīdzinot ar pārējo teritoriju). Pacienti tika randomizēti (1:1) vienā no šādām terapijas ar intravenozu infūziju grupām:
 pembrolizumabs 200 mg ar karboplatīnu AUC 6 mg/ml/min katra 21 dienas cikla 1. dienā 4 ciklus, ar paklitakselu 200 mg/m2 katra 21 dienas cikla 1. dienā 4 ciklus vai nab-paklitakselu 100 mg/m2 katra 21 dienas cikla 1., 8. un 15. dienā 4 ciklus, kam sekoja pembrolizumabs 200 mg ik pēc 3 nedēļām. Pembrolizumabs 1. dienā tika ievadīts pirms ķīmijterapijas;
 placebo ar karboplatīnu AUC 6 mg/ml/min katra 21 dienas cikla 1. dienā 4 ciklus, ar paklitakselu 200 mg/m2 katra 21 dienas cikla 1. dienā 4 ciklus vai nab-paklitakselu 100 mg/m2 katra 21 dienas cikla 1., 8. un 15. dienā 4 ciklus, kam sekoja placebo ik pēc 3 nedēļām.
Ārstēšana ar pembrolizumabu vai placebo turpinājās līdz RECIST 1.1 definētai slimības progresēšanai, ko noteica, izmantojot maskētu neatkarīgu centrālo pārskatu (blinded independent central review, BICR), nepieņemamai toksicitātei vai līdz brīdim, kad būs pagājuši 24 mēneši. Pembrolizumaba lietošana bija atļauta pēc RECIST definētas slimības progresēšanas, ja pacients bija klīniski stabils un, pēc pētnieka domām, tika nodrošināts klīniskais ieguvums.
Pacientiem pacebo grupā pēc slimības progresēšanas piedāvāja pembrolizumabu monoterapijā.
Audzēja statusu vērtēja ik pēc 6 nedēļām līdz 18 nedēļai, tad ik pēc 9 nedēļām līdz 45. nedēļai un pēc tam ik pēc 12 nedēļām.
Kopā tika randomizēti 559 pacienti. Pētījuma populācijas parametri bija šādi: vecuma mediāna bija 65 gadi (diapazons: 29-88); 55% bija 65 gadus veci vai vecāki; 81% bija vīrieši; 77% bija baltās rases pārstāvji; ECOG veiktspējas statuss bija 0 (29%) un 1 (71%), bet 8% pirms pētījuma bija ārstētas smadzeņu metastāzes. Trīsdesmit pieciem procentiem audzēji ekspresēja PD-L1 TPS < 1% [negatīvi]; 19% bija Austrumāzijas izcelsmes; un 60% saņēma paklitakselu.
Primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija OS un PFS (saskaņā ar BICR novērtējumu, izmantojot RECIST 1.1). Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija ORR un atbildes reakcijas ilgums, saskaņā ar BICR novērtējumu, izmantojot RECIST 1.1. Novērošanas ilguma mediāna bija 7,8 mēneši (diapazons: 0,1-19,1 mēneši). 15. tabulā ir apkopoti galvenie efektivitātes kritēriji. OS un PFS Kaplana-Meijera līknes ir attēlotas 9. un 10. attēlā.
96

15. tabula: Pētījumā KEYNOTE-407 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs

Placebo

Karboplatīns

Karboplatīns

Paklitaksels/Nab-

Paklitaksels/Nab-

paklitaksels

paklitaksels

n=278

n=281

OS

Notikumu skaits (%)

85 (31%)

120 (43%)

Mediāna mēnešos (95% TI)

15,9 (13,2; NP)

11,3 (9,5; 14,8)

Riska attiecība* (95% TI) p vērtība†

0,64 (0,49; 0,85) 0,0008

PFS

Notikumu skaits (%)

152 (55%)

197 (70%)

Mediāna mēnešos (95% TI)

6,4 (6,2; 8,3)

4,8 (4,3; 5,7)

Riska attiecība* (95% TI) p vērtība†

0,56 (0,45; 0,70) < 0,0001

Kopējā atbildes reakcija

Kopējā atbildes reakcija (95%

58% (52; 64)

38% (33; 44)

TI)

Pilnīga atbildes reakcija %

1,4%

2,1%

Daļēja atbildes reakcija %

57%

36%

p vērtība‡

< 0,0001

Atbildes reakcijas ilgums

Atbildes reakcijas ilguma

7,7 (1,1+; 14,7+)

4,8 (1,3+; 15,8+)

mediāna mēnešos (diapazons)

% turpinās pēc 6 mēnešiem§

62%

40%

* Pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli. † Pamatojoties uz stratificētu log rank testu. ‡ Pamatojoties uz Mietinena un Nurminena metodi. § Pamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes.
NP = nav pieejams

97

9. attēls: Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līkne katrā terapijas grupā KEYNOTE-407
98

10. attēls: Kaplana-Meijera dzīvildzes bez slimības progresēšanas līkne katrā terapijas grupā KEYNOTE-407

KEYNOTE-407 tika veikta analīze pacientiem ar PD-L1 TPS < 1% [grupā, kurā lietoja pembrolizumabu ar ķīmijterapiju: n=95 (34%), salīdzinot ar grupu, kurā lietoja placebo ar ķīmijterapiju: n=99 (35%)], TPS 1-49% [grupā, kurā lietoja pembrolizumabu ar ķīmijterapiju: n=103 (37%), salīdzinot ar grupu, kurā lietoja placebo ar ķīmijterapiju: n=104 (37%)] vai TPS ≥ 50% [grupā, kurā lietoja pembrolizumabu ar ķīmijterapiju: n=73 (26%), salīdzinot ar grupu, kurā lietoja placebo un ķīmijterapiju: n=73 (26%)] (skatīt 16. tabulu).

16. tabula: Efektivitātes rezultāti atkarībā no PD-L1 ekspresijas KEYNOTE-407

Mērķa

Pembrolizumaba Ķīmijterapija Pembrolizumaba Ķīmijterapija Pembrolizumaba Ķīmijterapija

kritērijs

kombinācijas

kombinācijas

kombinācijas

terapija

terapija

terapija

TPS < 1%

TPS 1 līdz 49%

TPS ≥ 50%

OS riska

attiecība*

0,61 (0,38; 0,98)

0,57 (0,36; 0,90)

0,64 (0,37; 1,10)

(95% TI)

PFS riska

attiecība*

0,68 (0,47; 0,98)

0,56 (0,39; 0,80)

0,37 (0,24; 0,58)

(95% TI)

ORR %

63%

40%

50%

41%

60%

33%

* Riska attiecība (pembrolizumaba kombinācijas terapija, salīdzinot ar ķīmijterapiju), pamatojoties uz stratificētu Cox

proporcionālā riska modeli

KEYNOTE-407 pētījumā tika iesaistīti sešdesmit pieci ≥ 75 gadus veci NSŠPV pacienti (34 pembrolizumaba kombinētas terapijas grupā un 31 kontrolgrupā). Šajā pētījuma apakšgrupā ziņoja par RA=0,96 [95% TI 0,37; 2,52] - OS, RA =0,60 [95% TI 0,29; 1,21] - PFS un attiecīgi 47% un 42% ORR pembrolizumaba kombinācijas terapijai, salīdzinot ar ķīmijterapiju. Dati par pembrolizumaba drošumu un efektivitāti kombinācijā ar platīnu saturošu ķīmijterapiju šajā pacientu grupā ir ierobežoti.

99

KEYNOTE-010: Kontrolēts pētījums NSŠPV pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju Pembrolizumaba drošums un efektivitāte progresējoša NSŠPV ārstēšanai pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar platīnu saturošu ķīmijterapiju, tika pētīts KEYNOTE-010 daudzcentru, atklātā, kontrolētā pētījumā. Pacientiem PD-L1 ekspresija bija ar  1% TPS, balstoties uz PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit. Pacientiem ar EGFR aktivācijas mutāciju vai ALK translokāciju arī bija slimības progresēšana pēc šīm mutācijām apstiprinātas terapijas saņemšanas, pirms pembrolizumaba nozīmēšanas. Pacienti tika randomizēti (1:1:1), lai saņemtu pembrolizumabu 2 mg/kg (n=344) vai 10 mg/kg (n=346) devās ik pēc 3 nedēļām, vai docetakselu 75 mg/m2 devā ik pēc 3 nedēļām (n=343) līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. No pētījuma tika izslēgti pacienti ar autoimūnām slimībām; medicīnisku stāvokli, kad nepieciešama imūnsupresija; vai kuri bija saņēmuši vairāk nekā 30 Gy starojuma krūškurvim pēdējo 26 nedēļu laikā. Audzēja statusu novērtēja ik pēc 9 nedēļām.

Šīs populācijas pamatrādītāji: vecuma mediāna 63 gadi (42% 65 gadu vecuma vai vecāki); 61% vīrieši; 72% baltās rases pārstāvji un 21% aziāti, un 34% un 66% ar ECOG funkcionālo spēju statusu attiecīgi 0 un 1. Slimības raksturojums bija plakanšūnu (21%) un neplakanšūnu (70%) audzējs; M1 (91%); stabilas metastāzes galvas smadzenēs (15%), un mutāciju sastopamība bija EGFR (8%) vai ALK (1%). Iepriekšēja terapija divkāršā platīna režīmā (100%); pacienti saņēma vienu (69%) vai divas un vairākas (29%) izvēles terapijas.

Primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija OS un PFS, vērtēti pēc maskēta neatkarīga centrālā pārskata (BICR), izmantojot RECIST 1.1. versiju. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija ORR un atbildes reakcijas ilgums. 17. tabulā ir apkopoti galvenie efektivitātes rādītāji kopējā populācijā (TPS  1%) un pacientu apakšgrupā ar TPS  50%, un 11. attēlā ir parādīta Kaplana-Meijera OS līkne (TPS  1%), kas balstīta uz galīgo analīzi ar novērošanas ilguma mediānu 42,6 mēneši.

17. tabula. Atbildes reakcija uz pembrolizumabu 2 mg/kg vai 10 mg/kg ik pēc 3 nedēļām pacientiem ar iepriekš ārstētu NSŠPV KEYNOTE-010 pētījumā

Mērķa kritērijs
TPS  1% Pacientu skaits OS Pacientu skaits (%), kuriem novēroja kritēriju Riska attiecība* (95% TI) p vērtība† Mediāna mēnešos (95% TI) PFS‡ Pacientu skaits (%), kuriem novēroja kritēriju Riska attiecība* (95% TI) p vērtība† Mediāna mēnešos (95% TI) Kopējā atbildes reakcija‡ ORR % (95% TI) Pilnīga atbildes reakcija (%) Daļēja atbildes reakcija (%) Atbildes reakcijas ilgums‡,§ Mediāna mēnešos (diapazons)
% turpinās

Pembrolizumabs 2 mg/kg ik pēc
3 nedēļām
344
284 (83%)
0,77 (0,66; 0,91) 0,00128
10,4 (9,5; 11,9)
305 (89%)
0,88 (0,75; 1,04) 0,065
3,9 (3,1; 4,1)
20% (16, 25) 2% 18%
Netika sasniegts (2,8; 46,2+) 42%

Pembrolizumabs 10 mg/kg ik pēc
3 nedēļām
346
264 (76%)
0,61 (0,52; 0,73) < 0,001
13,2 (11,2; 16,7)
292 (84%)
0,75 (0,63; 0,89) < 0,001
4,0 (2,7; 4,5)
21% (17,26) 3% 18%
37,8 (2,0+, 49,3+)
43%

Docetaksels 75 mg/m2 ik pēc
3 nedēļām
343
295 (86%)
----8,4 (7,6; 9,5)
314 (92%)
----4,1 (3,8; 4,5)
9% (6, 13) 0% 9%
7,1 (1,4+, 16,8)
6%

TPS  50%

100

Pacientu skaits

139

151

152

OS

Pacientu skaits (%), kuriem

97 (70%)

102 (68%)

127 (84%)

novēroja kritēriju Riska attiecība* (95% TI)
p vērtība†

0,56 (0,43; 0,74) 0,50 (0,38; 0,65)

---

< 0,001

< 0,001‡

---

Mediāna mēnešos (95% TI) PFS‡

15,8 (10,8; 22,5) 18,7 (12,1; 25,3) 8,2 (6,4; 9,8)

Pacientu skaits (%), kuriem 107 (77%)

115 (76%)

138 (91%)

novēroja kritēriju Riska attiecība* (95% TI)

0,59 (0,45, 0,77) 0,53 (0,41; 0,70)

---

p vērtība†

< 0,001

< 0,001

---

Mediāna mēnešos (95% TI) Kopējā atbildes reakcija‡ ORR %¶ (95% TI)

5,3 (4,1; 7,9) 32% (24, 40)

5,2 (4,1; 8,1) 32% (25, 41)

4,2 (3,8; 4,7) 9% (5, 14)

Pilnīga atbildes reakcija (%)

4%

4%

0%

Daļēja atbildes reakcija (%)

27%

28%

9%

Atbildes reakcijas ilgums‡,§

Mediāna mēnešos (diapazons)

Netika sasniegts

37,5

8,1

(2,8, 44,0+)

(2,0+, 49,3+)

(2,6, 16,8)

% turpinās

55%

47%

8%

* Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar docetakselu), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska modeli.
† Pamatojoties uz stratificētu log rank testu. ‡
Novērtēts, pamatojoties uz maskētu neatkarīgu centrālu pārskatu (BICR), izmantojot RECIST 1.1. versiju.
§ Pamatojoties uz pacientiem ar labāko kopējo atbildes reakciju, kas apstiprināta ar pilnīgu vai daļēju atbildes reakciju.

11. attēls. Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līkne terapijas grupā KEYNOTE-010 pētījumā (pacienti ar audzēja PD-L1 audzēja ekspresijas īpatsvaru  1%, ārstēt paredzēto pacientu populācija)

100 90

Terapijas grupa

OS rādītājs pēc 24 mēnešiem OS rādītājs pēc 36 mēnešiem

Pembrolizumabs 2 mg/kg

28%

20%

0,77 (0,66, 0,91)

Pembrolizumabs 10 mg/kg

36%

26%

0,61 (0,52, 0.73)

Docetaksels

14%

11%

RA (95% TI) 0,00128 0,00001

p-vērtība

80

70

Kopējā dzīvildze (%)

60

50

40

30

20

10

0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Riskam pakļauto pacientu skaits

Laiks mēnešos

Pembrolizumabs 2 mg/kg: 344 261 177 136 111 91

72

67

36

17

2

0

0

Pembrolizumabs 10 mg/kg: 346 262 197 159 137 120 99

84

50

28

3

0

0

Docetaksels:

343 226 135 90

57

44

40

35

20

13

2

0

0

101

Efektivitātes rezultāti bija līdzīgi 2 mg/kg un 10 mg/kg pembrolizumaba grupās. Efektivitātes rezultāti OS bija neatkarīgi no audzēja parauga vecuma (jauns salīdzinājumā ar arhivētu), pamatojoties uz grupu savstarpēju salīdzinājumu.
Apakšgrupu analīzēs pacientiem, kuri nekad nebija bijuši smēķētāji, vai pacientiem, kuriem ir audzēji ar EGFR aktivācijas mutācijām un kuri saņēma vismaz ķīmijterapiju ar platīna līdzekli un tirozīna kināzes inhibitoru, novēroja samazinātu ieguvumu attiecībā uz dzīvildzi no pembrolizumaba, salīdzinot ar docetakselu; tomēr neliela pacientu skaita dēļ, pamatojoties uz šiem datiem, galīgus secinājumus nevar izdarīt.
Pembrolizumaba efektivitāte un drošums pacientiem ar audzēju bez PD-L1 ekspresijas nav pierādīts.
Klasiskā Hodžkina limfoma KEYNOTE-087 un KEYNOTE-013 –atklāti pētījumi par pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru klasisko Hodžkina limfomu (kHL) Pembrolizumaba efektivitāte ir vērtēta, divos atklātos daudzcentru pētījumos KEYNOTE-087 un KEYNOTE-013, ārstējot 241 pacientu, kam bija kHL. Šajos pētījumos tika iekļauti pacienti, kas bija nesekmīgi ārstēti, izmantojot ASCT un BV, kas nebija piemēroti ASCT, jo nebija spējuši sasniegt pilnu vai daļēju remisiju pēc glābšanas ķīmijterapijas, un bija nesekmīgi ārstēti ar BV, vai kas bija nesekmīgi ārstēti, izmantojot ASCT, un nebija ārstēti ar BV. Pieci pētījuma dalībnieki ASCT nebija piemēroti citu iemeslu, nevis nesekmīgas glābšanas ķīmijterapijas dēļ. Abos pētījumos pacienti tika iekļauti neatkarīgi no PD-L1 ekspresijas. Nevienam pētījumam nebija piemēroti pacienti ar aktīvu neinfekciozu pneimonītu, pēdējo piecu gadu laikā saņemtu alogēnu transplantātu (vai arī agrāk saņemtu transplantātu, ja ir bijusi TPR), aktīvu autoimūnu slimību vai patoloģiju, kuras dēļ nepieciešama imūnsupresija. Pacienti līdz nepieņemamai toksicitātei vai dokumentētai slimības progresijai ik pēc 3 nedēļām saņēma 200 mg pembrolizumaba (pētījumā KEYNOTE-087, n = 210) vai ik pēc 2 nedēļām saņēma 10 mg/kg pembrolizumaba (pētījumā KEYNOTE-013, n = 31).
Pacientiem, kuri piedalījās pētījumā KEYNOTE-087, bija šādas sākotnējās īpašības: vecuma mediāna 35 gadi (9% pacientu bija vismaz 65 gadus veci), 54% bija vīrieši, 88% bija baltās rases, un attiecīgi 49% un 51% funkcionālo spēju statuss pēc ECOG klasifikācijas bija “0” un “1”. kHL ārstēšanai jau izmantoto terapijas līniju skaita mediāna bija 4 (1–12). 81% pacientu bija refraktāri pret vismaz vienu no agrāk izmantotajiem ārstēšanas veidiem, tai skaitā 35% pacientu bija refraktāri pret pirmās izvēles terapiju. 61% pacientu bija veikta Auto-SCT, 38% transplantācijai nebija piemēroti, 17% iepriekš nebija saņēmuši brentuksimaba vedotīnu, un 36% iepriekš bija saņēmuši staru terapiju. Iedalot pēc slimības apakštipa, 80% pacientu bija mezglainā skleroze, 11% bija jaukta tipa šūnu Hodžkina limfoma, 4% bija ar limfocītiem bagāta Hodžkina limfoma, un 2% pacientu bija Hodžkina limfoma ar limfocītu deficītu.
Pacientiem, kuri piedalījās pētījumā KEYNOTE-013, bija šādas sākotnējās īpašības: vecuma mediāna 32 gadi (7% pacientu bija vismaz 65 gadus veci), 58% bija vīrieši, 94% bija baltās rases, un attiecīgi 45% un 55% funkcionālo spēju statuss pēc ECOG klasifikācijas bija “0” un “1”. kHL ārstēšanai jau izmantoto terapijas līniju skaita mediāna bija 5 (2–15). 84% pacientu bija refraktāri pret vismaz vienu no agrāk izmantotajiem ārstēšanas veidiem, tai skaitā 35% bija refraktāri pret pirmās izvēles terapiju. 74% pacientu bija veikta Auto-SCT, 26% transplantācijai nebija piemēroti, un 45% iepriekš bija saņēmuši staru terapiju. Iedalot pēc slimības apakštipa, 97% pacientu bija mezglainā skleroze, un 3% bija jaukta tipa šūnu Hodžkina limfoma.
Galvenos efektivitāti raksturojošos rezultātus (ORR un CRR) saskaņā ar pārskatītajiem Starptautiskās darba grupas (IWG; International Working Group) 2007. gada kritērijiem maskēti vērtēja centrāla neatkarīga vērtēšanas grupa. Sekundārie efektivitāti raksturojošie rezultāti bija atbildes reakcijas ilgums, PFS un OS. Pētījumā KN087 un KN013 atbildes reakcija tika vērtēta attiecīgi ik pēc 12 un astoņām nedēļām, un pirmā plānotā vērtēšana pēc pētījuma uzsākšanas notika 12. nedēļā. Efektivitāti raksturojošie rezultāti ir apkopoti 18. tabulā.
102

18. tabula. Pētījumā KEYNOTE-087 un KEYNOTE-013 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti

KEYNOTE-087a

KEYNOTE-013b

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs

Pembrolizumabs

200 mg ik pēc 3 nedēļām 10 mg/kg ik pēc 2 nedēļām

n = 210

n = 31

Objektīvas atbildes reakcijas rādītājsc

ORR % (95% TI)

69% (62,3, 75,2)

58% (39,1, 75,5)

Pilnīga remisija

22%

19%

Daļēja remisija Atbildes reakcijas ilgumsc
Mediāna mēnešos (diapazons) % ar ilgumu ≥ 6 mēneši % ar ilgumu ≥ 12 mēneši

47%
11,1 (0,0+, 11,1)d 76%f ---

39%
Nav sasniegts (0,0+, 45,6+)e 80%g 70%h

Laiks līdz atbildes reakcijai
Mediāna mēnešos (diapazons) PFSc

2,8 (2,1, 8,8)d

2,8 (2,4, 8,6)e

Pacientu skaits, kuriem novēroja kritēriju (%)

70 (33%)

19 (61%)

Mediāna mēnešos (95% TI)

11,3 (10,8, nav sasniegts)

11,4 (4,9, 27,8)

Sešu mēnešu PFS rādītājs

72%

66%

Deviņu mēnešu PFS rādītājs

62%

---

12 mēnešu PFS rādītājs

---

48%

OS

Pacientu skaits, kuriem novēroja kritēriju (%)

4 (2%)

6 (19%)

6 mēnešu OS rādītājs

99,5%

100%

12 mēnešu OS rādītājs

97,6%

87,1%

a Novērošanas ilguma mediāna 10,1 mēnesis b Novērošanas ilguma mediāna 52,8 mēneši c Maskētas neatkarīgas centrālas vērtēšanas grupas novērtējums saskaņā ar pārskatītajiem Starptautiskās darba
grupas (IWG) 2007. gada kritērijiem, izmantojot PET DT skenēšanas rezultātus d Pamatojoties uz rezultātiem par pacientiem (n = 145), kuriem saskaņā ar neatkarīgā pārskata rezultātiem tika

novērota atbildes reakcija e Pamatojoties uz rezultātiem par pacientiem (n = 18), kuriem saskaņā ar neatkarīgā pārskata rezultātiem tika

novērota atbildes reakcija f Pamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes. Iekļauts 31 pacients, kuram bija vismaz 6 mēnešus
ilga atbildes reakcija
g
Pamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes. Iekļauti 9 pacienti, kuriem bija vismaz 6 mēnešus

ilga atbildes reakcija h Pamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes. Iekļauti 7 pacienti, kuriem bija vismaz 12 mēnešus
ilga atbildes reakcija

Drošums un efektivitāte gados vecākiem pacientiem Pētījumā KEYNOTE-087 un KEYNOTE-013 ar pembrolizumabu tika ārstēti 20 ≥ 65 gadus veci kHLpacienti. Par šiem pacientiem iegūto datu ir pārāk maz, lai izdarītu jebkādus secinājumus par drošumu un efektivitāti šajā populācijā.

Urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinoma KEYNOTE-045: kontrolēts pētījums urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinomas pacientiem, kuri iepriekš ir saņēmuši platīnu saturošu ķīmijterapiju Pembrolizumaba drošums un efektivitāte tika vērtēti KEYNOTE-045, daudzcentru, randomizētā (1:1), kontrolētā pētījumā par lokāli progresējošas vai metastātiskas urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinomas ārstēšanai pacientiem, kam slimība bija progresējusi platīnu saturošas ķīmijterapijas laikā vai pēc tās. Pacientiem vajadzēja būt saņēmušiem vai nu platīnu saturošu pirmās līnijas terapijas kursu lokāli progresējošas/metastātiskas slimības ārstēšanai, vai

103

neoadjuvantu/adjuvantu terapiju, bet slimība bija recidivējusi/progresējusi ≤12 mēnešus pēc terapijas beigām. Pacienti tika randomizēti (1:1), lai saņemtu vai nu KEYTRUDA 200 mg ik pēc 3 nedēļām (n=270), vai jebkuru no šādām pētnieka izvēlētajām ķīmijterapijas shēmām, ko ievadīja intravenozi ik pēc 3 nedēļām (n=272): paklitaksels 175 mg/m2 (n=84), docetaksels 75 mg/m2 (n=84) vai vinflunīns 320 mg/m2 (n=87). Pacienti tika ārstēti ar pembrolizumabu līdz nepieņemamai toksicitātei vai slimības progresēšanai. Ārstēšana varēja turpināties pēc slimības progresēšanas, ja pacients bija klīniski stabils un, pēc pētnieka domām, tika nodrošināts klīniskais ieguvums. Pacienti bez slimības progresēšanas varēja tikt ārstēti līdz 24 mēnešiem. No pētījuma tika izslēgti pacienti ar autoimūnām slimībām, medicīniskiem stāvokļiem, kam nepieciešama imūnsupresija, un pacienti ar vairāk nekā 2 iepriekšējām sistēmiskām izvēles ķīmijterapijām metastātiska urīnizvades sistēmas pārejas šūnu vēža ārstēšanai. Pacientiem, kuru ECOG veiktspējas statuss bija 2, hemoglobīnam bija jābūt ≥10 g/dl, viņiem nedrīkstēja būt metastāžu aknās, un iepriekš saņemtās ķīmijterapijas shēmas pēdējai devai vajadzēja būt ievadītai ≥3 mēnešus pirms iekļaušanas pētījumā. Audzēja statusu novērtēja 9 nedēļas pēc pirmās devas, tad ik pēc 6 nedēļām pirmā gada laikā, bet pēc tam ik pēc 12 nedēļām. KEYNOTE-045 pētījumā randomizētajiem 542 pacientiem sākotnējie rādītāji bija: vecuma mediāna 66 gadi (robežās no 26 līdz 88), 58% bija 65 gadus veci vai vecāki; 74% bija vīrieši; 72% bija baltās rases pārstāvji un 23% bija aziāti; 56% ECOG veiktspējas statuss bija 1 un 1% ECOG veiktspējas statuss bija 2; 96% bija M1 slimība un 4% bija M0 slimība. Astoņdesmit septiņiem procentiem pacientu bija metastāzes iekšējos orgānos, ieskaitot 34% pacientu ar metastāzēm aknās. Astoņdesmit sešiem procentiem primārais audzējs bija apakšējos urīnceļos, bet 14% primārais audzējs bija augšējos urīnceļos. Piecpadsmit procentiem pacientu slimība bija progresējusi pēc iepriekšējas platīnu saturošas neoadjuvantas vai adjuvantas ķīmijterapijas. Divdesmit viens procents iepriekš bija saņēmuši 2 sistēmiskas shēmas metastātiskas slimības gadījumā. Septiņdesmit seši procenti pacientu iepriekš bija saņēmuši cisplatīnu, 23% iepriekš bija saņēmuši karboplatīnu un 1% bija ārstēti ar citu platīnu saturošu shēmu. Primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija OS un PFS saskaņā ar BICR novērtējumu, izmantojot RECIST v1.1. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija ORR (saskaņā ar BICR novērtējumu, izmantojot RECIST v1.1) un atbildes reakcijas ilgums. 19. tabulā ir apkopoti galvenie efektivitātes kritēriji ārstēšanai paredzētajai (ITT) populācijai galīgajā analīzē. Uz galīgo OS analīzi balstītā Kaplana-Meijera līkne ir parādīta 12. attēlā. Pētījums uzrādīja statistiski nozīmīgu OS un ORR uzlabošanos pacientiem, kas bija randomizēti pembrolizumaba grupā, salīdzinot ar ķīmijterapijas grupu. Statistiski nozīmīgas PFS atšķirības starp pembrolizumaba un ķīmijterapijas grupām nebija.
104

19. tabula. Atbildes reakcija uz pembrolizumabu 200 mg ik pēc 3 nedēļām pacientiem ar urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinomu, kas iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju KEYNOTE045 pētījumā

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs

Ķīmijterapija

200 mg/kg ik pēc 3

nedēļām

n=272

n=270

OS

Pacientu skaits (%), kuriem novēroja kritēriju

200 (74%)

219 (81%)

Riska attiecība* (95% TI) p vērtība†

0,70 (0,57; 0,85) < 0,001

Mediāna mēnešos (95% TI) PFS‡

10,1 (8,0; 12,3)

7,3 (6,1; 8.,1)

Pacientu skaits (%), kuriem novēroja kritēriju

233 (86%)

237 (87%)

Riska attiecība* (95% TI) p vērtība†

0,96 (0,79; 1,16) 0,313

Mediāna mēnešos (95% TI) Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs‡

2,1 (2,0; 2,2)

3,3 (2,4; 3,6)

ORR % (95% TI) p-vērtība§

21% (16; 27)

11% (8; 15)

< 0,001

Pilnīga atbildes reakcija

9%

3%

Daļēja atbildes reakcija

12%

8%

Stabila slimība Atbildes reakcijas ilgums‡,¶

17%

34%

Mediāna mēnešos (diapazons)

Netika sasniegta

4,4

Pacientu skaits (%#) ar ilgumu ≥6 mēneši Pacientu skaits (%#) ar ilgumu ≥12 mēneši

(1,6+; 30,0+) 46 (84%) 35 (68%)

(1,4+; 29,9+) 8 (47%) 5 (35%)

* Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ķīmijterapiju), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā riska

modeli. † Pamatojoties uz stratificētu log rank testu. ‡ Saskaņā ar BICR novērtējumu, izmantojot RECIST 1.1 § Pamatojoties uz Miettinena un Nurminena metodi ¶ Pamatojoties uz pacientiem ar labāko kopējo atbildes reakciju, kas ir apstiprināta pilnīga vai daļēja atbildes reakcija # Pamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes.

105

12. attēls. Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līkne terapijas grupā KEYNOTE-045 pētījumā (ārstēt paredzēto pacientu populācija)

KEYNOTE-045 tika veikta analīze pacientiem ar PD-L1 CPS <10 [pembrolizumabs: n=186 (69%), salīdzinot ar ķīmijterapiju: n= 176 (65%)] vai ≥10[pembrolizumabs: n=74 (27%), salīdzinot ar ķīmijterapiju: n= 90 (33%)] gan pembrolizumaba, gan ķīmijterapijas grupā (skatīt 20. tabulu).

20. tabula. OS atbilstoši PD-L1 ekspresijai

PD-L1 ekspresija Pembrolizumabs

Ķīmijterapija

OS atbilstoši PD-L1 ekspresijai

Riska attiecība†

Notikumu skaits (pacientu skaits)*

(95% TI)

CPS <10

140 (186)

144 (176)

0,75 (0,59; 0,95)

CPS ≥10

53 (74)

72 (90)

0,55 (0,37, 0,81)

* Balstīts uz galīgo analīzi. † Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar ķīmijterapiju), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā
riska modeli.

Pacientu ziņotie iznākumi (Patient-reported outcomes - PROs) tika novērtēti, izmantojot EORTC QLQ-C30. Pacientiem, kurus ārstēja ar pembrolizumabu, salīdzinot ar pētnieka izvēlēto ķīmijterapiju novēroja pagarinātu laiku līdz pasliktinājās EORTC QLQ-C30 vispārējais veselības stāvoklis/dzīves kvalitāte (global health status/QoL) (RA 0,70; 95% TI 0,55-0,90). 15 nedēļu novērošanas perioda laikā pacientiem, kurus ārstēja ar pembrolizumabu, bija stabils vispārējais veselības stāvoklis/dzīves kvalitāte, savukārt tiem, kas bija ārstēti ar pētnieka izvēlēto ķīmijterapiju, vispārējais veselības stāvoklis/dzīves kvalitāte pasliktinājās. Šie rezultāti ir jāinterpretē atklātā pētījuma dizaina kontekstā un tādēļ ir jāuztver piesardzīgi.

106

KEYNOTE-052: atklāts pētījums urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinomas pacientiem, kas nav piemēroti cisplatīnu saturošai ķīmijterapijai Pembrolizumaba drošums un efektivitāte tika pētīti KEYNOTE-052, daudzcentru, atklātā pētījumā lokāli progresējošas vai metastātiskas urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinomas ārstēšanai pacientiem, kas nebija piemēroti cisplatīnu saturošai ķīmijterapijai. Pacienti saņēma pembrolizumabu 200 mg ik pēc 3 nedēļām līdz nepieņemamai toksicitātei vai slimības progresēšanai. Ārstēšana varēja turpināties pēc slimības progresēšanas, ja pacients bija klīniski stabils un, pēc pētnieka domām, tika nodrošināts klīniskais ieguvums. Pacienti bez slimības progresēšanas varēja tikt ārstēti līdz 24 mēnešiem. No pētījuma tika izslēgti pacienti ar autoimūnām slimībām vai medicīniskiem stāvokļiem, kam nepieciešama imūnsupresija. Audzēja statusu novērtēja 9 nedēļas pēc pirmās devas, tad ik pēc 6 nedēļām pirmā gada laikā, un pēc tam ik pēc 12 nedēļām. No 370 pacientiem ar urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinomu, kas nebija piemēroti cisplatīnu saturošas ķīmijterapijas saņemšanai, sākotnējie rādītāji bija: vecuma mediāna 74 gadi (82% bija 65 gadus veci vai vecāki); 77% bija vīrieši; 89% bija baltās rases pārstāvji un 7% bija aziāti. Astoņdesmit astoņiem procentiem bija M1 slimība, un 12% bija M0 slimība. Astoņdesmit pieciem procentiem pacientu bija metastāzes iekšējos orgānos, ieskaitot 21% ar metastāzēm aknās. Iemesli cisplatīna nepiemērotībai bija sākotnējais kreatinīna klīrenss <60 ml/min (50%), ECOG veiktspējas statuss 2 (32%), ECOG veiktspējas statuss 2 un sākotnējais kreatinīna klīrenss <60 ml/min (9%) un citi (III klases sirds mazspēja, 2. pakāpes vai smagāka perifērā neiropātija un 2. pakāpes vai smagāks dzirdes zudums; 9%). Deviņdesmit procenti pacientu iepriekš nebija ārstēti, 10% iepriekš bija saņēmuši adjuvantu vai neoadjuvantu platīnu saturošu ķīmijterapiju. Astoņdesmit vienam procentam primārais audzējs bija apakšējos urīnceļos, bet 19% primārais audzējs bija augšējos urīnceļos. Primārais efektivitātes rādītājs bija ORR saskaņā ar BICR novērtējumu, izmantojot RECIST 1.1. Sekundārie efektivitātes kritēriji bija atbildes reakcijas ilgums, PFS un OS. 21. tabulā ir apkopoti galvenie efektivitātes rādītāji pētījuma populācijai galīgajā analīzē, pamatojoties uz novērošanas laika mediānu 11,4 mēneši (diapazons: 0,1; 41,2 mēneši) visiem pacientiem.
107

21. tabula. Atbildes reakcija uz pembrolizumabu 200 mg ik pēc 3 nedēļām pacientiem ar urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinomu, kuri nav piemēroti cisplatīnu saturošai ķīmijterapijai KEYNOTE-052 pētījumā

Mērķa kritērijs

n=370

Objektīvā atbildes reakcija*

ORR %, (95% TI) Slimības kontroles rādītājs†

29% (24; 34) 47%

Pilnīga atbildes reakcija

9%

Daļēja atbildes reakcija

20%

Stabila slimība

18%

Atbildes reakcijas ilgums

Mediāna mēnešos (diapazons)

30,1

% turpinās ≥ 6-mēnešus

(1,4+; 35,9+) 81%‡

Laiks līdz atbildes reakcijai

Mediāna mēnešos (diapazons)

2,1 (1,3; 9,0)

PFS*

Mediāna mēnešos (95% TI)

2,2 (2,1; 3,4)

PFS 6 mēnešu rādītājs

33%

PFS 12 mēnešu rādītājs

22%

OS

Mediāna mēnešos (95% TI)

11,3 (9,7; 13,1)

OS 6 mēnešu rādītājs

67%

OS 12 mēnešu rādītājs

47%

* Saskaņā ar BICR novērtējumu, izmantojot RECIST 1.1 † Pamatojoties uz labāko atbildes reakciju, kas ir stabila slimība vai labāka. ‡ Pamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes; ietver 84 pacientus ar 6 mēnešus

garu vai garāku atbildes reakciju.

KEYNOTE-052 tika veikta analīze par pacientiem, kam bija audzēji, kuri ekspresēja PD-L1 ar CPS <10 (n=251; 68%) vai ≥10 (n=110; 30%), balstoties uz PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit (skatīt
22. tabulu).

22. tabula. ORR un OS atbilstoši PD-L1 ekspresijai

Mērķa kritērijs
Objektīvā atbildes reakcija* ORR %, (95% TI)
OS Mediāna mēnešos (95% TI) OS 12 mēnešu rādītājs
* BICR novērtējums, izmantojot RECIST 1.1

CPS < 10 N=251
20% (16, 26)
10 (8, 12) 41%

CPS ≥ 10 N=110
47% (38, 57)
19 (12, 29) 61%

KEYNOTE-361 ir šobrīd notiekošs randomizēts, kontrolēts, atklāts III fāzes pembrolizumaba klīniskais pētījums ar vai bez platīnu saturošo kombinēto ķīmijterapiju salīdzinājumā ar ķīmijterapiju kā pirmas izvēles terapiju pacientiem ar progresējošo vai metastātisko urotēlija karcinomu. Sākotnējie dati no agrīnās izvērtēšanas liecināja par samazinātu dzīvildzi pacientiem pembrolizumaba monoterapijas grupā, kuriem audzēji ekspresē PD-L1 ar CPS <10, salīdzinājumā ar standarta ķīmijterapiju.

108

Pamatojoties uz Ārējās datu uzraudzības komitejas ieteikumu, iekļaušana pembrolizumaba monoterapijas grupā tika pārtraukta pacientiem, kuriem audzēji ekspresē PD-L1 ar CPS < 10. Pembrolizumaba monoterapijas grupa palika atvērta tikai pacientiem, kuru audzēji ekspresē PD-L1 ar CPS ≥ 10. Pacienti, kuriem audzēji ekspresē PD-L1 CPS < 10, un kas jau bija iekļauti pembrolizumaba monoterapijas grupā, varēja turpināt ārstēšanu. Randomizācija ķīmijterapijas un pembrolizumaba – ķīmijterapijas grupās palika atvērta. Galvas un kakla plakanšūnu vēzis KEYNOTE-040: kontrolēts GKPŠV pētījums par pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar platīnu saturošu ķīmijterapiju Pembrolizumaba drošums un efektivitāte tika pētīti KEYNOTE-040 - daudzcentru, atklātā, randomizētā, kontrolētā pētījumā par atkārtota vai metastātiska GKPŠV ārstēšanu pacientiem, kuru slimība progresēja platīnu saturošas ķīmijterapijas laikā vai pēc tās, ja terapija bija ievadīta sākuma, vienlaicīgas vai adjuvantas terapijas ietvaros atkārtota vai metastātiska GKPŠV ārstēšanai, un pacienti nebija piemēroti lokālai terapijai ar mērķi izārstēt slimību. Pacienti tika stratificēti atbilstoši PD-L1 ekspresijai (TPS ≥ 50%), HPV statusam un ECOG veiktspējas statusam, un pēc tam randomizēti (1:1), lai saņemtu vai nu pembrolizumabu 200 mg ik pēc 3 nedēļām (n=247), vai vienu no trim standartterapijām (n=248): metotreksātu 40 mg/m2 reizi nedēļā (n=64), docetakselu 75 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām (n=99) vai cetuksimabu ar 400 mg/m2 sākuma devu un pēc tam 250 mg/m2 reizi nedēļā (n=71). Ārstēšana varēja turpināties pēc slimības progresēšanas, ja pacients bija klīniski stabils un, pēc pētnieka domām, tika nodrošināts klīniskais ieguvums. Pētījumā netika iekļauti pacienti ar aktīvu autoimūnu slimību, kuriem 2 gadu laikā pirms terapijas bija nepieciešama sistēmiska terapija, ar patoloģiju, kuras dēļ bija nepieciešama imūnsupresija, un tie, kuri iepriekš bija saņēmuši 3 vai vairāk sistēmiskas shēmas atkārtota vai metastātiska GKPŠV ārstēšanai. Audzēja statusu novērtēja pēc 9 nedēļām, pēc tam ik pēc 6 nedēļām līdz 52. nedēļai, pēc tam ik pēc 9 nedēļām, līdz pagāja 24 mēneši.
129 (26%) no 495 pacientiem KEYNOTE-040 pētījumā bija audzēji, kuri ekspresēja PD-L1 ar TPS ≥ 50%, balstoties uz PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit. Šo 129 pacientu pamatrādītāji bija šādi: vecuma mediāna 62 gadi (40% 65 gadu vecuma vai vecāki); 81% vīrieši; 78% baltās rases pārstāvji, 11% aziāti un 2% melnās rases pārstāvji; 23% un 77% ECOG veiktspējas statuss bija attiecīgi 0 vai 1, un 19% bija HPV pozitīvi audzēji. Sešdesmit septiņiem procentiem (67%) pacientu slimība bija M1 stadijā, un lielākajai daļai slimība bija IV stadijā (IV stadija - 32%, IVa stadija - 14%, IVb stadija - 4% un IVc stadija - 44%). Sešpadsmit procentiem (16%) slimība bija progresējusi pēc platīnu saturošas neoadjuvantas vai adjuvantas ķīmijterapijas, bet 84% iepriekš bija saņēmuši 1-2 sistēmiskas shēmas metastātiskas slimības ārstēšanai.
Galvenais efektivitātes mērķa kritērijs bija OS ārstēt paredzēto pacientu populācijā. Sākotnējā analīzē tika konstatēts, ka OS riska attiecība bija 0,82 (95% TI: 0,67, 1,01), un vienpusējas metodes p-vērtība bija 0,0316. OS mediāna bija 8,4 mēneši pembrolizumabam, salīdzinot ar 7,1 mēnesi standartterapijai. 23. tabulā ir apkopoti galvenie efektivitātes rādītāji TPS ≥ 50% populācijā. Kaplana-Meijera OS līkne (TPS ≥ 50%) parādīta 13. attēlā.
109

23. tabula. Pembrolizumaba 200 mg ik pēc 3 nedēļām efektivitāte pacientiem ar GKPŠV un TPS ≥ 50%, kas iepriekš ārstēti ar platīnu saturošu ķīmijterapiju KEYNOTE-040 pētījumā

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs

Standartterapija*

200 mg ik pēc 3

n=65

nedēļām

n=64

OS

Pacientu skaits (%), kuriem novēroja

41 (64)

56 (86)

kritēriju Riska attiecība† (95% TI) p-vērtība‡

0,53 (0,35; 0,81) 0,001

Mediāna mēnešos (diapazons) (95% TI) PFS§

11,6 (8,3; 19,5)

6,6 (4,8; 9,2)

Pacientu skaits (%), kuriem novēroja

52 (81)

58 (89)

kritēriju Riska attiecība† (95% TI) p-vērtība‡

0,58 (0,39; 0,86) 0,003

Mediāna mēnešos (95% TI)

3,5 (2,1; 6,3)

2,1 (2,0; 2,4)

6 mēnešu rādītājs (%) (95% TI) Objektīvas atbildes reakcijas rādītājs§

40,1 (28,1; 51,9)

17,1 (8,8; 27,7)

ORR% (95% TI)

26,6 (16,3; 39,1)

9,2 (3,5; 19,0)

p-vērtība ¶

0,0009

Pilnīga atbilde

5%

2%

Daļēja atbilde

22%

8%

Stabila slimība Atbildes reakcijas ilgums§,#

23%

23%

Mediāna mēnešos (diapazons)

Netika sasniegts (2,7;

6,9 (4,2; 18,8)

13,8+)

Pacientu skaits (%Þ), kuriem reakcija ilga ≥6 mēnešus

9 (66)

2 (50)

* Metotreksāts, docetaksels vai cetuksimabs

† Riska attiecība (pembrolizumabs, salīdzinot ar standartterapiju), pamatojoties uz stratificētu Koksa proporcionālā

riska modeli ‡ Vienpusējas metodes p-vērtība, pamatojoties uz log-rank testu § Saskaņā ar BICR novērtējumu, izmantojot RECIST 1.1 ¶ Pamatojoties uz Mietinena un Nurminena metodi # Pamatojoties uz pacientiem ar labāko kopējo atbildes reakciju, kas apstiprināta ar pilnīgu vai daļēju atbildes reakciju. Þ Pamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplana-Meijera metodes.

110

13. attēls. Kaplana-Meiera kopējās dzīvildzes līkne katrā terapijas grupā KEYNOTE-040 pētījumā pacientiem ar PD-L1 audzēja ekspresiju (TPS ≥ 50%)

100 Terapijas grupa OS rādītājs pēc 12 mēnešiem RA (95% TI) p-vērtība

Pembrolizumabs

47%

0,53 (0,35, 0,81) 0.00136

90

Standartterapija

25%

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0

5

10

15

20

25

Riskam pakļauto pacientu skaits

Laiks mēnešos

Pembrolizumabs: 64

49

35

19

7

1

Standartterapija 65

38

22

9

2

0

Nieru šūnu karcinoma Pētījums KEYNOTE-426: kontrolēts pētījums par kombinētas terapijas izmantošanu vēl neārstētiem NŠK slimniekiem Pembrolizumaba un aksitiniba kombinācijas efektivitāte vērtēta pētījumā KEYNOTE-426 - atklātā randomizētā, ar aktīvo vielu kontrolētā daudzcentru pētījumā par pacientiem ar progresējošu NŠK un nepārprotamu šūnu iesaisti neatkarīgi no audzēja PD-L1 ekspresijas līmeņa un Starptautiskā metastātiskas NŠK ārstēšanas datubāzes konsorcija (IMDC) definētās riska kategorijas. No pētījuma tika izslēgti pacienti ar autoimūnām slimībām vai patoloģijām, kuru dēļ nepieciešama imūnsupresija. Randomizācija tika stratificēta pēc riska grupām (labvēlīga, mērena vai augsta riska) un ģeogrāfiskā reģiona (Ziemeļamerikas, Rietumeiropas un “pārējās pasaules”). Pacienti attiecībā 1:1 tika randomizēti iedalīti vienā no šādas terapijas grupām:
 pembrolizumabs pa 200 mg intravenozi ik pēc trim nedēļām kombinācijā ar 5 mg aksitiniba perorāli divreiz dienā. Pacientiem, kas divus ārstēšanas ciklus (t. i., sešas nedēļas) pēc kārtas bija panesuši 5 mg aksitiniba lietošanu divreiz dienā, kam nebija novērotas aksitiniba terapijas izraisītas par 2. pakāpi smagākas nevēlamas blakusparādības un bija labi kontrolēts asinsspiediens ≤ 150/90 mm/Hg, bija atļauta aksitiniba devas palielināšana līdz 7 mg divreiz dienā. Pēc šiem pašiem kritērijiem bija atļauta aksitiniba devas palielināšana līdz 10 mg divreiz dienā. Toksicitātes kontrolei bija atļauta aksitiniba lietošanas pārtraukšana vai devas samazināšana līdz 3 mg un vēlāk līdz 2 mg dienā.
 četras nedēļas perorāli pa 50 mg sunitiniba vienreiz dienā un pēc tam terapijas pārtraukšana uz divām nedēļām.
Ārstēšana ar pembrolizumaba un aksitiniba kombināciju tika turpināta līdz slimības progresēšanai saskaņā ar RECIST 1.1. versiju un apstiprināšanai pēc BICR novērtējuma, pētnieka apstiprinātai slimības progresēšanai, nepieņemamai toksicitātei vai pēc pembrolizumaba lietošanas ne ilgāk kā 24 mēnešus. Pembrolizumaba un aksitiniba kombinācijas ievadīšanas turpināšana pēc slimības

111

progresēšanas saskaņā ar RECIST definīciju bija atļauta, ja pacientu klīniskais stāvoklis bija stabils un pētnieks uzskatīja, ka viņi joprojām saņems klīnisku ieguvumu. Audzēja stāvoklis tika vērtēts pētījuma sākumā, 12. nedēļā pēc randomizēšanas, vēlāk līdz 54. nedēļai ik pēc sešām nedēļām un pēc tam ik pēc 12 nedēļām. Katra cikla laikā tika izdarītas laboratoriskas asiņu ķīmiskā sastāva un hematoloģisko rādītāju analīzes. Pavisam tika randomizēts 861 pacients. Pētījuma populācija bija šāda: vecuma mediāna 62 gadi (26– 90), vismaz 65 gadus veci bija 38% pacientu, 73% pacientu bija vīrieši, attiecīgi 79 un 16% pacientu bija baltādaini vai aziāti; 80% pacientu novērtējums pēc Karnovska metodes (KPS) bija 90-100 un 20% pacientu KPS bija 70-80; attiecīgi 31, 56 un 13% pacientu riska novērtējums pēc IMDC metodes bija labvēlīgs, mērens un nelabvēlīgs. Galvenie efektivitāti raksturojošie vērtēšanas kritēriji bija OS un PFS saskaņā ar BICR novērtējumu, izmantojot RECIST v 1.1. Sekundārie efektivitāti raksturojošie vērtēšanas kritēriji bija ORR un atbildes reakcijas ilgums saskaņā ar BICR novērtējumu, izmantojot RECIST v 1.1. Novērojumu ilguma mediāna bija 13,2 mēneši (0,1 līdz 21,5 mēneši). Galvenie efektivitāti raksturojošie rādītāji noteiktajā starpposmu analīzē apkopoti 24. tabulā. Pēc Kaplana-Meijera metodes aprēķinātās OS un PFS raksturojošās līknes, kas pamatojas uz papildus 4 mēnešu novērojumiem, parādītas 14. un 15. attēlā.
112

24. tabula. Pētījumā KEYNOTE-426 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti

Mērķa kritērijs

Pembrolizumabs Aksitinibs

Sunitinibs n = 429

n = 432

OS

Gadījumu skaits (%)

59 (14%)

97 (23%)

Mediāna mēnešos (95 % TI)

Nav sasniegts (NP, NP)

Nav sasniegts (NP, NP)

Riska attiecība* (95% TI) p vērtība† PFS‡

0,53 (0,38; 0,74) 0,00005

Gadījumu skaits (%)

183 (42%)

213 (50%)

Mediāna mēnešos (95 % TI)

15,1 (12,6; 17,7)

11,0 (8,7; 12,5)

Riska attiecība* (95% TI) p vērtība†

0,69 (0,56; 0,84) 0,00012

Objektīvas atbildes reakcijas

rādītājs ORR§ % (95 % TI)

59 (54; 64)

36 (31; 40)

Pilnīga atbildes reakcija

6%

2%

Daļēja atbildes reakcija p vērtība¶

53%

34%

< 0,0001

Atbildes reakcijas ilgums

Mediāna mēnešos (diapazons) Nav sasniegts (1,4+, 18,2+)

To pacientu daļa (%#), kam

161 (88%)

15,2 (1,1+, 15,4+) 84 (81%)

ilgums bija ≥ 6 mēneši To pacientu daļa (%#), kam

58 (71%)

26 (62%)

ilgums bija ≥ 12 mēneši

* Pamatojoties uz stratificēto Koksa proporcionālā riska modeli. † Pamatojoties uz stratificētā log rank testa rezultātiem. ‡ Vērtēts pēc BICR, izmantojot RECIST 1.1. v. § Pamatojoties uz to pacientu skaitu, kuriem novērota vislabākā kopējā atbildes reakcija kā apstiprināta pilnīga
vai daļēja atbildes reakcija. ¶ Pamatojoties uz Mītinena-Nurminena metodes izmantošanas rezultātiem, stratificējot pēc IMDC definētās
riska grupas un ģeogrāfiskā reģiona. # Pamatojoties uz aprēķinu pēc Kaplana-Meijera metodes
NP – nav pieejams

113

14. attēls. Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līkne katrā terapijas grupā KEYNOTE-426 pētījumā (ārstēt paredzēto pacientu populācija)*

100

90

Kopējā dzīvildze (%)

80

70

60

50

40

30

20

10

0 0

Riskam pakļauto pacientu skaits Pembrolizumabs + Aksitinibs: 432

Sunitinibs:

429

Terapijas grupa

OS rādītājs 12 mēnesī OS rādītājs 18.mēnesī RA (95% TI) p-vērtība

Pembrolizumabs + Aksitinibs

90%

81%

0.59 (0.45, 0.78) 0.00010

Sunitinibs

79%

71%

5

10

15

20

25

30

Laiks mēnešos

411

392

275

133

9

0

389

346

230

111

6

0

*p-vērtība ir nomināla. Skatīt 24. tabulā norādīto OS secīgo testu p-vērtību, kas pamatojas uz noteikto starpposmu analīzi, kur tika sasniegta statistiska nozīme.

114

15. attēls. Kaplana-Meijera dzīvildzes, bez slimības progresēšanas, līkne katrā terapijas grupā KEYNOTE-426 pētījumā (ārstēt paredzēto pacientu populācija)*

100

90

80

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (%)

70

60

50

40

30

20

10

0 0

Riskam pakļauto pacientu skaits

KEYTRUDA + Aksitinibs: 432

Sunitinibs:

429

Terapijas grupa PFS rādītājs 12. mēnesī PFS rādītājs 18. mēnesī RA (95% TI) p-vērtība

KEYTRUDA + Aksitinibs

60%

48%

0.69 (0.57, 0.83) 0.00005

Sunitinibs

48%

36%

5

10

15

20

25

30

Laiks mēnešos

324

247

145

51

0

0

277

175

90

32

0

0

*p-vērtība ir nomināla. Skatīt 24. tabulā norādīto PFS secīgo testu p-vērtību, kas pamatojas uz noteikto starpposmu analīzi, kur tika sasniegta statistiska nozīme.

Pētījumā KEYNOTE 426 apakšgrupu analīzes pa iekļaušanas grupām notika pacientiem ar PD L1 CPS ≥ 1 [pembrolizumaba/aksitiniba kombinācija: n = 243 (56%), salīdzinot ar sunitibu: n = 254 (59%)]; CPS < 1 [pembrolizumaba/aksitiniba kombinācija: n = 167 (39%), salīdzinot ar sunitibu: n = 158 (37%)], kā arī pacientiem, kam bija labvēlīga [pembrolizumaba/aksitiniba kombinācija: n = 138 (32%), salīdzinot ar sunitibu: n = 131 (31%)], mērena [pembrolizumaba/aksitiniba kombinācija: n = 238 (55%), salīdzinot ar sunitibu: n = 246 (57%)] un nelabvēlīga [pembrolizumaba/aksitiniba kombinācija: n = 56 (13%), salīdzinot ar sunitibu: n = 52 (12%)] riska kategorija. Ieguvums saistībā ar OS un PFS tika novērots neatkarīgi no PD-L1 ekspresijas līmeņa. Pētījumā KEYNOTE-426 nevērtēja efektivitāti atsevišķās pacientu apakšgrupās. 25. tabulā apkopoti efektivitāti raksturojošie rādītāji atkarībā no IMDC definētās riska kategorijas noteiktajā starpposmu analīzē.

25. tabula. Pētījumā KEYNOTE-426 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti atkarībā no IMDC definētās riska kategorijas

Mērķa kritērijs
OS Labvēlīga riska kategorija

Pembrolizumabs +

Sunitinibs

aksitinibs

n = 429

n = 432

12 mēnešu % PFS rādītājs (95 % TI)

95,2 (89,6; 97,9)

93,8 (87,4; 97,0)

Pembrolizumabs + aksitinibs pret sunitinibu
OS RA (95 % TI) 0,64 (0,24; 1,68)

115

Mērena riska kategorija Nelabvēlīga riska kategorija PFS
Labvēlīga riska kategorija Mērena riska kategorija Nelabvēlīga riska kategorija Apstiprināta ORR
Labvēlīga riska kategorija Mērena riska kategorija Nelabvēlīga riska kategorija NP – nav pieejams

92,1 (84,7; 96,0)

76,7 (70,6; 81,8)

70,3 (56,1; 80,7)

45,2 (30,0; 59,3)

Mediāna (95% TI) mēnešos

17,7 (15,2, NP)

12,7 (11,5, NP)

14,5 (12,4; 18,0)

9,5 (8,0; 12,5)

4,9 (2,9; 12,4)

2,9 (2,7; 4,2)

% (95 % TI)

66,7 (58,1; 74,5)

49,6 (40,8; 58,5)

59,2 (52,7; 65,5)

33,7 (27,9; 40,0)

41,1 (28,1; 55,0)

9,6 (3,2; 21,0)

0,53 (0,35; 0,82) 0,43 (0,23; 0,81) PFS RA (95 % TI) 0,81 (0,53; 1,24) 0,70 (0,54; 0,91) 0,58 (0,35; 0,94) ORR atšķirība
% (95 % TI) 17,0 (5,3; 28,4) 25,5 (16,7; 33,9) 31,5 (15,7; 46,2)

Atjaunota OS analīze tika veikta, kad pacientiem bija novērojuma ilguma mediāna 16,6 mēneši (robežās no 0,1 līdz 26,3 mēneši). Šīs analīzes laikā riska attiecība kopējā populācijā (95% TI) bija 0,59 (0,45, 0,78) ar 84/432 (19,4%) gadījumiem kombinētās terapijas grupā un 122/429 (28,4%) gadījumiem sunitiniba grupā. OS rādītājs 12. mēnesī bija 89,5% (95% TI 86,2, 92,1) pembrolizumabam kombinācijā ar aksitinibu un 78,8% (95% TI 74,7, 82,4) sunitinibam. OS rādītājs 18. mēnesī bija 81,0% (95% TI 76,7, 84,6) pembrolizumabam kombinācijā ar aksitinibu un 70,7% (95% TI 65,8, 75,1) sunitinibam. OS riska attiecība IMDC riska kategorijām bija 0,94 (95% TI 0,43, 2,07) labvēlīgai riska kategorijai, 0,52 (95% TI 0,36, 0,75) mērena riska kategorijai, un 0,50 (95% TI 0,29, 0,87) nelabvēlīga riska kategorijai.

Pediatriskā populācija KEYNOTE-051 pētījumā 154 pediatriski pacienti (60 bērni vecumā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem un 94 pusaudži vecumā no 12 līdz 18 gadiem) ar progresējošu melanomu vai PD-L1 pozitīviem, progresējošiem, recidivējošiem vai refraktāriem norobežotiem audzējiem vai limfomu lietoja pembrolizumabu 2 mg/kg reizi 3 nedēļās. Pacientu saņemto devu skaita mediāna bija 3 devas (diapazons 1-35 devas), un 130 pacienti (84,4%) saņēma 2 vai vairāk pembrolizumaba devas. Tika iesaistīti dalībnieki ar kādu no 28 veidu audzējiem kā primāro diagnozi. Visbiežāk sastopamie audzēju veidi, saskaņā ar histoloģiju, bija Hodžkina limfoma (11,7%), glioblastoma multiforme (9,1%), neiroblastoma (6,5%), osteosarkoma (6,5%) un melanoma (5,2%). No šiem 154 pacientiem 134 bija norobežoti audzēji, 18 bija Hodžkina limfoma un 2 bija citas limfomas. Pacientiem ar norobežotiem audzējiem un citām limfomām ORR bija 5,9%, nevienam pacientam nebija pilnīgas atbildes reakcijas, bet 8 pacientiem (5,9%) bija daļēja atbildes reakcija. Hodžkina limfomas populācijā ORR bija 50,0%, 2 pacientiem (11,1%) bija pilnīga atbildes reakcija, bet 7 pacientiem (38,9%) bija daļēja atbildes reakcija.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījuma rezultātus pembrolizumabam vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās Hodžkina limfomas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pembrolizumaba farmakokinētika tika pētīta 2 993 pacientiem ar metastātisku vai nerezecējamu melanomu, NSŠPV vai karcinomu, kas saņēma devas robežās no 1 līdz 10 mg/kg ik pēc 2 nedēļām, no 2 līdz 10 mg/kg ik pēc 3 nedēļām vai 200 mg ik pēc 3 nedēļām.

116

Uzsūkšanās Pembrolizumabs tiek ievadīts intravenozi, tādēļ biopieejamība ir pilnīga un tūlītēja.
Izkliede Saskaņā ar ierobežotu ekstravaskulāro izkliedi, pembrolizumaba izkliedes tilpums stabilā stāvoklī ir mazs (6,0 l; CV: 20%). Kā varētu sagaidīt attiecībā uz antivielām, pembrolizumabs nesaistās ar plazmas olbaltumiem īpašā veidā.
Biotransformācija Pembrolizumabs tiek katabolizēts caur nespecifiskiem ceļiem; metabolisms neietekmē tā klīrensu.
Eliminācija Kad sasniegtas maksimālās izmaiņas līdsvara stāvokļa koncentrācijā, pembrolizumaba klīrenss, salīdzinot ar pirmo devu (252 ml/dienā [CV%: 37%]), samazinās par 23% (vidējais ģeometriskais, 195 ml/dienā [CV%: 40%]); šis klīrensa samazinājums laika gaitā netiek uzskatīts par klīniski nozīmīgu. Terminālā eliminācijas pusperioda vidējā ģeometriskā vērtība (CV%) ir 22 dienas (32%).
Linearitāte/nelinearitāte Pembrolizumaba iedarbība, kas izteikta ar maksimālo koncentrāciju (Cmax) vai laukumu zem plazmas koncentrācijas laika līknes (AUC), palielinājās proporcionāli devai efektīvas devas ietvaros. Pembrolizumaba līdzsvara stāvokļa koncentrācijas tika sasniegtas 16 nedēļas, ievadot devas ik pēc 3 nedēļām, un sistēmiskā uzkrāšanās bija 2,1 reizes liela. Minimālās koncentrācijas (Cmin) mediāna līdzsvara apstākļos bija aptuveni 22 mkg/ml, ja ik pēc 3 nedēļām bija ievadīta 2 mg/kg deva, un 29 mkg/ml, ja ik pēc 3 nedēļām bija ievadīta 200 mg deva. Laukuma zem koncentrācijas un laika attiecības līknes mediāna līdzsvara koncentrācijas apstākļos 3 nedēļu garumā (AUC0–3 ned.) bija 794 mkg x d/ml, ja ik pēc trim nedēļām bija ievadīta 2 mg/kg deva, un 1053 mkg x d/ml, ja ik pēc 3 nedēļām bija ievadīta 200 mg deva.
Pēc tam, kad pacientiem ar kHL ik pēc 3 nedēļām bija ievadītas pembrolizumaba 200 mg devas, līdzsvara apstākļos novērotā Cmin mediāna bija pat par 40% lielāka par to, kas novērota, ar tādām pašām devām ārstējot citas vēža formas, tomēr minimālās koncentrācijas diapazons bija līdzīgs. Ar kHL un citām audzēju formām saistītas nozīmīgas Cmax mediānas atšķirības nav atklātas. Pamatojoties uz pieejamajiem drošuma datiem, kas iegūti, ārstējot kHL vai citas audzēju formas, šīm atšķirībām nav klīniskas nozīmes.
Īpašas pacientu grupas Populācijas farmakokinētikas analīzē tika novērtēta dažādu kovarianču ietekme uz pembrolizumaba farmakokinētiku. Klīniski nozīmīgas ietekmes uz pembrolizumaba klīrensu nebija šādiem faktoriem: vecums (diapazons 15-94 gadi), dzimums, rase, viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi, viegli aknu darbības traucējumi un audzēja slodze. Sakarība starp ķermeņa masu un klīrensu pamato vai nu fiksētas devas lietošanu vai arī ar ķermeņa masu pamatotu devu noteikšanu, lai nodrošinātu atbilstīgu un līdzīgu iedarbības intensitātes kontroli. Pembrolizumaba koncentrācijas, lietojot ar ķermeņa masu pamatotas devas 2 mg/kg reizi 3 nedēļās, pediatriskiem pacientiem (2 līdz 17 gadi) ir līdzīgas kā pieaugušajiem, kuri lieto tādu pašu devu.
Nieru darbības traucējumi Nieru darbības traucējumu ietekme uz pembrolizumaba klīrensu tika izvērtēta populācijas farmakokinētikas analīzēs pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Klīniski nozīmīgas pembrolizumaba klīrensa atšķirības pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību netika konstatētas. Pembrolizumabs nav pētīts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.
Aknu darbības traucējumi Aknu darbības traucējumu ietekme uz pembrolizumaba klīrensu tika izvērtēta populācijas farmakokinētikas analīzēs pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (kā definēts, izmantojot ASV Nacionālā vēža institūta kritērijus aknu darbības traucējumiem), salīdzinot
117

ar pacientiem ar normālu aknu darbību. Klīniski nozīmīgas pembrolizumaba klīrensa atšķirības pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu aknu darbību netika konstatētas. Pembrolizumabs nav pētīts pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Pembrolizumaba drošums tika novērtēts 1 mēnesi un 6 mēnešus ilgā atkārtotu devas toksicitātes pētījumā Makaku sugas pērtiķiem, lietojot intravenozi devas 6, 40 vai 200 mg/kg vienu reizi nedēļā 1 mēneša pētījumā un ik pēc divām nedēļām 6 mēnešu pētījumā, kam sekoja 4 mēnešu periods bez terapijas. Nozīmīgas toksikoloģiskas atradnes netika novērotas, un devas līmenis, kura gadījumā nenovēroja nevēlamu iedarbību (no observed adverse effect level – NOAEL) abos pētījumos bija ≥200 mg/kg, kā rezultātā kopējā iedarbība 19 un 94 reizes pārsniedza kopējo iedarbību cilvēkiem lietojot attiecīgi 10 un 2 mg/kg devas. NOAEL un cilvēkam lietotas 200 mg devas kopējā iedarbība atšķīrās 74 reizes.
Dzīvnieku reprodukcijas pētījumi ar pembrolizumabu nav veikti. Uzskata, ka PD-1/PD-L1 ceļš piedalās tolerances saglabāšanās pret augli grūtniecības laikā. Peļu grūsnības modeļos pierādīts, ka PD-L1 signālceļu blokāde izjauc toleranci pret uz augli un palielina augļa bojāejas iespējamību. Dzīvnieku fertilitātes pētījumi ar pembrolizumabu nav veikti. Viena mēneša un 6 mēnešu ilgos atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar pērtiķiem nebija nozīmīgas ietekmes uz tēviņu un mātīšu reproduktīviem orgāniem; taču daudzi dzīvnieki šajos pētījumos nebija seksuāli nobrieduši.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
L-histidīns L-histidīna hidrohlorīda monohidrāts Saharoze Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons. 2 gadi.
Pēc infūzijas sagatavošanas No mikrobioloģiskā viedokļa atšķaidītais šķīdums ir jāizlieto nekavējoties. Atšķaidīto šķīdumu nedrīkst sasaldēt. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, ķīmiskā un fizikālā KEYTRUDA stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 96 stundas 2 °C – 8 °C. Šis 96 stundu uzglabāšanas laiks varētu ietvert uzglabāšanu istabas temperatūrā līdz 6 stundām (25 °C vai zemāk). Pirms lietošanas flakoniem un/vai intravenoziem maisiņiem jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai, ja tie tiek uzglabāti ledusskapī.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 °C - 8 °C). Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā kastītē, lai pasargātu no gaismas.
118

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3 apakšpunktā.
6.5.Iepakojuma veids un saturs
4 ml koncentrāta 10 ml tilpuma 1. hidrolītiskās klases stikla flakonā, kas noslēgts ar pārklātu pelēku hlorbutila aizbāzni un alumīnija aizdari ar tumši zilu noņemamu vāciņu. Flakonā ir 100 mg pembrolizumaba.
Katrā iepakojumā ir viens flakons.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Infūzijas sagatavošana un ievadīšana  Nekratiet flakonu.  Flakonam jābūt istabas temperatūrā (25C vai zemākā temperatūrā).  Pirms atšķaidīšanas šķidruma flakons var atrasties ārpus ledusskapja (25C vai zemākā
temperatūrā) līdz 24 stundām ilgi.  Parenterālās zāles pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai nav redzamu daļiņu vai krāsas
pārmaiņu. Koncentrāts ir dzidrs vai nedaudz opalescējošs, bezkrāsains vai viegli iedzeltens šķīdums. Ja novērojiet daļiņas, flakonu iznīciniet.  No flakona ievelciet nepieciešamo koncentrāta tilpumu līdz 4 ml (100 mg) un pārlejiet infūzijas maisā, kas satur 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda vai 50 mg/ml (5%) glikozes, lai sagatavotu atšķaidītu šķīdumu ar galīgo koncentrāciju no 1 līdz 10 mg/ml. Katrā flakonā ir virspildījums 0,25 ml (kopējais šķidruma daudzums flakonā ir 4,25 ml), lai iegūtu 4 ml koncentrāta. Sajauciet atšķaidīto šķīdumu viegli apgriežot.  No mikrobioloģiskā viedokļa atšķaidītais šķīdums ir jāizlieto nekavējoties. Atšķaidīto šķīdumu nedrīkst sasaldēt. Ja to nelieto nekavējoties, ķīmiskā un fizikālā KEYTRUDA stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 96 stundas 2 °C – 8 °C. Šis 96 stundu uzglabāšanas laiks varētu ietvert uzglabāšanu istabas temperatūrā līdz 6 stundām (25 °C vai zemāk). Pirms lietošanas flakoniem un/vai intravenoziem maisiņiem jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai, ja tie tiek uzglabāti ledusskapī. Atšķaidītajā šķīdumā var būt redzamas caurspīdīgas līdz baltas olbaltumvielu daļiņas. Ievadiet infūzijas šķīdumu intravenozi 30 minūšu laikā, lietojot sterilu, apirogēnu, olbaltumvielas maz saistošu 0,2-5 mikronu pievienojamo vai sistēmā iestrādātu filtru.  Neievadiet vienlaikus citas zāles caur to pašu infūzijas sistēmu.  KEYTRUDA ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Iznīciniet neizlietoto zāļu daļu, kas atlikusi flakonā.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/15/1024/002
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2015. gada 17. jūlijs
119

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
120

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN
RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
121

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāja nosaukums un adrese
AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Frederick Manufacturing Center (FMC) 633 Research Court Frederick, Maryland (MD) 21703 Amerikas Savienotās Valstis (ASV)
Boehringer Ingelheim (BIB) Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Straße 65 88397 Biberach an der Riss Vācija
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Schering-Plough Labo NV Industriepark 30, Heist-op-den-Berg B-2220, Beļģija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;
122

 ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

 Papildu riska mazināšanas pasākumi

Pirms KEYTRUDA ieviešanas tirgū katrā dalībvalstī reģistrācijas apliecības īpašniekam (RAĪ) jāvienojas ar valsts kompetento iestādi par izglītojošās programmas saturu un formātu, arī par saziņas vidi, izplatīšanas nosacījumiem un jebkādiem citiem programmas aspektiem.

Mācību programma ir izstrādāta, lai vairotu pacientu un/vai viņu aprūpētāju informētību par pazīmēm un simptomiem, kas ļauj agrīni atklāt iespējamas imūnsistēmas pastarpinātas nevēlamas blakusparādības.

RAĪ jānodrošina, lai katrā dalībvalstī, kur KEYTRUDA ir pieejamas tirgū, visiem veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem vai aprūpētājiem, kas varētu parakstīt vai lietot KEYTRUDA, būtu pieejams vai nodrošināts šāds pacientus izglītojošais komplekts.

Pacientam paredzētajā izglītojošajā materiālā jābūt ietvertam:  Pacientam Paredzētajai Informatīvajai Brošūrai;  Pacientam Paredzētajai Brīdinājuma Kartei.

Pacientam paredzētajā Informatīvajā Brošūrā un Pacientam Paredzētajā Brīdinājuma Kartē jābūt ietvertiem šādiem būtiskākajiem elementiem:  AISBB svarīgāko pazīmju vai simptomu apraksts un informācija par to, cik svarīgi ir
nekavējoties informēt ārstējošo ārstu, ja parādās simptomi;  informācija par to, cik svarīgi ir nemēģināt patstāvīgi ārstēt jebkādus simptomus, vispirms
nekonsultējoties ar veselības aprūpes speciālistu;  informācija par to, cik svarīgi ir vienmēr turēt pie sevis pacientam paredzēto brīdinājuma karti
un uzrādīt to ikreiz, kad medicīniskā nolūkā tiek apmeklēts cits veselības aprūpes speciālists, nevis ārsts, kurš parakstījis šīs zāles (piem., neatliekamās medicīniskās palīdzības speciālisti). Kartē pacientiem ir atgādināti nozīmīgākie simptomi, par kuriem nekavējoties jāziņo ārstam vai medmāsai. Tajā ietverts arī pamudinājums ierakstīt ārsta kontaktinformāciju un brīdināt citus ārstus, ka pacients lieto KEYTRUDA.

 Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.

Apraksts

Izpildes

termiņš

1. Pēcreģistrācijas efektivitātes pētījums (PAES): RAĪ jāiesniedz 2. fāzes 2021. gada

klīniskā pētījuma P087 galīgais ziņojums par MK-3475 (pembrolizumaba) 3. ceturksnis

lietošanu pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru (R/R) klasisko

Hodžkina limfomu (kHL) – Pētījuma gala ziņojums.

2. Pēcreģistrācijas efektivitātes pētījums (PAES): RAĪ jāiesniedz

2021. gada

pētījuma P204 galīgais ziņojums: randomizēts, 3. fāzes nemaskēts

2. ceturksnis

klīniskais pētījums, lai salīdzinātu pembrolizumaba un brentuksimaba

vedotīna lietošanu pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru klasisko

Hodžkina limfomu – Pētījuma galīgais ziņojums.

123

Apraksts
3. Jāturpina pētīt biomarķieru prognozēšanā, konkrēti:

nozīme

pembrolizumaba

Izpildes termiņš efektivitātes

Jāpēta papildu biomarķieri, izņemot PD-L1 ekspresijas statusu ar

imūnhistoķīmijas (IHĶ) testu (piemēram, PD-L2, RNS gēnu ekspresijas

raksturojums u. c.), kas prognozētu pembrolizumaba efektivitāti, kopā ar

plašāku informāciju par PD-L1 ekspresijas veidu, kas iegūta vēl2020. gada 2.

notiekošajos NSŠPV pētījumos (P001, P010, P024 un P042)

ceturksnis

un urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinomas pētījumos (KN045,2019. gada 2.

KN052), GKPŠV pētījumā (KN040) un rezecētas 2. stadijas melanomasceturksnis

adjuvantās terapijas pētījumā (KN716):

2021. gada 4.

Genoma analīzes, izmantojot pilnu eksoma sekvenēšanu un/vai

ceturksnis

RNSsek (piem., nanospirāles RNS gēna ekspresijas raksturojums); 2024. gada

 PD-L2 IHĶ iekrāsošanās;

4. ceturksnis

 dati par RNS un seruma proteomisko raksturojumu.

4. Pēcreģistrācijas efektivitātes pētījums (PAES): RAĪ ir jāiesniedz galīgais2020. gada 2. pētījuma P361 ziņojums: III fāzes randomizēts, kontrolētsceturksnis pembrolizumaba klīniskais pētījums kopā ar platīnu saturošu kombinētu ķīmijterapiju vai bez tās, salīdzinot ar ķīmijterapiju, pacientiem ar progresējošu vai metastātisku urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinomu – Pētījuma ziņojums
5. Pēcreģistrācijas efektivitātes pētījums (PAES): RAĪ ir jāiesniedz pētījuma2023. gada 4. RFS/DMFS gala ziņojums un OS dati pētījumam KN054: III fāzesceturksnis pembrolizumaba klīniskais pētījums (MK-3475) pacientiem ar pilnīgu 3. stadijas augstā riska melanomas rezekciju – Pētījuma gala ziņojums

6. Pēcreģistrācijas efektivitātes pētījums (PAES): RAĪ ir jāiesniedz pētījuma2021. gada 3. P407: Randomizēts dubultmaskēts III fāzes karboplatīnu -ceturksnis paklitakselu/nab-paklitakselu saturošas ķīmijterapijas ar pembrolizumbu (MK-3475) kā pirmās izvēles terapiju vai bez tā metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža (NSŠPV) ārstēšanai pieaugušajiem – Pētījuma gala ziņojums
7. Pēcreģistrācijas efektivitātes pētījums (PAES): RAĪ ir jāiesniedz pētījuma2021. gada 1. P426: Randomizēts atklāts III fāzes pētījums pembrolizumaba (MK-3475)ceturksnis efektivitātes un drošuma novērtējums kombinācijā ar aksitinibu kā pirmās izvēles terapijas lokāli progresējošas vai metastātiskas nieru šūnu karcinomas (mNŠK) ārstēšanai, salīdzinot ar sunitinibu monoterapijā, – Pētījuma gala ziņojums

124

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
125

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
126

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS KEYTRUDA 50 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai pembrolizumab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) Viens flakons ar pulveri satur 50 mg pembrolizumaba. Pēc atšķaidīšanas 1 ml koncentrāta satur 25 mg pembrolizumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: L-histidīns, L-histidīna hidrohlorīda monohidrāts, saharoze, polisorbāts 80.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai. Tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Sagatavota šķīduma flakonu un/vai atšķaidītu intravenozo maisiņu saturu var uzglabāt ar kopējo uzglabāšanas laiku līdz 96 stundām ledusskapī (2°C – 8°C).
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).
127

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1024/001 (1 flakons)
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
128

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) KEYTRUDA 50 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai pembrolizumab Intravenozai ievadīšanai i.v. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA
129

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS KEYTRUDA 25 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai pembrolizumab 100 mg/4 ml
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) Viens 4 ml flakons satur 100 mg pembrolizumaba. Katrs ml koncentrāta satur 25 mg pembrolizumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: L-histidīns, L-histidīna hidrohlorīda monohidrāts, saharoze, polisorbāts 80, ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas. Tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Nekratīt.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Atšķaidītu šķīdumu drīkst uzglabāt līdz 96 stundām ledusskapī (2°C – 8°C).
130

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā kastītē, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1024/002 (1 flakons)
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
131

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) KEYTRUDA 25 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai pembrolizumab 100 mg/4 ml i.v. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA
132

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
133

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
KEYTRUDA 50 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pembrolizumab
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Svarīgi, lai ārstēšanas laikā Jūs saglabātu Brīdinājuma karti. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām
blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir KEYTRUDA un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms KEYTRUDA lietošanas 3. Kā lietot KEYTRUDA 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt KEYTRUDA 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir KEYTRUDA un kādam nolūkam to lieto
KEYTRUDA satur aktīvo vielu pembrolizumabu, kas ir monoklonālā antiviela. KEYTRUDA darbojas, palīdzot jūsu imūnsistēmai cīnīties ar vēzi.
KEYTRUDA lieto pieaugušajiem, lai ārstētu:  ādas vēža veidu, ko sauc par melanomu;  plaušu vēža veidu, ko sauc par nesīkšūnu plaušu vēzi;  vēža veidu, ko sauc par klasisko Hodžkina limfomu;  urīnpūšļa vēža veidu (urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinomu);  vienu no galvas un kakla vēža veidiem, ko sauc par galvas un kakla plakanšūnu vēzi  nieru vēža formu, kas tiek saukta par nieru šūnu karcinomu.
Cilvēki saņem KEYTRUDA, kad viņu vēzis ir izplatījies vai to nevar izoperēt.
Cilvēki saņem KEYTRUDA pēc tam, kad viņiem izoperēta melanoma, lai novērstu vēža atgriešanos (adjuvantā terapija).
KEYTRUDA var ievadīt kombinācijā ar citām pretvēža zālēm. Ir svarīgi, lai Jūs izlasītu arī šo zāļu lietošanas instrukciju. Ja Jums ir kādi jautājumi par šīm zālēm, jautājiet savam ārstam.
2. Kas Jums jāzina pirms KEYTRUDA lietošanas
Nelietojiet KEYTRUDA šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret pembrolizumabu vai kādu citu (6. punktā „Iepakojuma saturs un cita
informācija” minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar ārstu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms KEYTRUDA lietošanas, konsultējieties ar savu ārstu vai medmāsu.
134

Pirms KEYTRUDA lietošanas pastāstiet savam ārstam, ja Jums: - ir autoimūna slimība (traucējums, kad organisms uzbrūk pats savām šūnām); - ir pneimonija vai iekaisums plaušās (sauc par pneimonītu); - esat iepriekš saņēmis ipilimumabu, citas zāles melanomas ārstēšanai un no šīm zālēm Jums
bijušas smagas nevēlamas blakusparādības; - bijusi alerģiska reakcija pret citu terapiju ar monoklonālām antivielām; - ir vai ir bijusi hroniska aknu vīrusinfekcija, tai skaitā B hepatīts (HBV) vai C hepatīts (HCV); - ir cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcija vai iegūtais imūndeficīta sindroms (AIDS); - ir aknu bojājums; - ir nieru bojājums; - ir veikta norobežota orgāna transplantācija vai kaulu smadzeņu (cilmes šūnu) transplantācija,
kurā izmantotas donora (alogēnas) cilmes šūnas.
Lietojot KEYTRUDA, Jums var rasties dažas nopietnas nevēlamas blakusparādības. Dažreiz šīs blakusparādības var būt dzīvībai bīstamas un var izraisīt nāvi. Šīs blakusparādības var izpausties jebkurā ārstēšanas brīdī vai pat pēc Jūsu ārstēšanas beigām. Vienlaicīgi var rasties vairāk nekā viena blakusparādība.
Ja Jums rodas kāds no šiem stāvokļiem, nekavējoties sazinieties vai dodieties pie sava ārsta. Ārsts var Jums iedot citas zāles, lai novērstu vēl smagākus sarežģījumus un mazinātu simptomus. Ārsts var atlikt nākamās KEYTRUDA devas ievadīšanu vai pārtraukt ārstēšanu ar KEYTRUDA: - plaušu iekaisums, kas var ietvert elpas trūkumu, sāpes krūtīs vai klepu; - iekaisums zarnās, kas var ietvert caureju vai pastiprinātu zarnu peristaltiku, melnus, darvai
līdzīgus, lipīgus izkārnījumus vai izkārnījumus ar asinīm vai gļotām, vai stipras vēdera sāpes vai jutīgumu, sliktu dūšu, vemšanu; - aknu iekaisums, kas var ietvert sliktu dūšu vai vemšanu, samazinātu izsalkuma sajūtu, sāpes labajā vēdera pusē, dzeltenu ādu vai acu ābolus, tumšu urīnu, un asiņošanas vai vieglāku zilumu rašanos nekā parasti; - nieru iekaisums, kas var ietvert izmaiņas urīna daudzumā vai krāsā; - iekšējās sekrēcijas dziedzeru iekaisums (īpaši vairogdziedzera, hipofīzes un virsnieru dziedzeru), kas var ietvert ātru sirdsdarbību, ķermeņa masas samazināšanos, pastiprinātu svīšanu, ķermeņa masas palielināšanos, matu izkrišanu, aukstuma sajūtu, aizcietējumus, dziļāku balss tembru, muskuļu sāpes, reiboni vai ģīboni, galvassāpes, kas nepāriet vai neparastas galvassāpes; - 1. tipa cukura diabēts, kas var ietvert izteiktāku izsalkuma vai slāpju sajūtu nekā parasti, nepieciešamību biežāk urinēt vai ķermeņa masas samazināšanos; - acu iekaisums, kas var ietvert redzes izmaiņas; - muskuļu iekaisums, kas var ietvert muskuļu sāpes vai vājumu; - sirds muskuļa iekaisums, kas var ietvert elpas trūkumu, neregulāru sirdsdarbību, nogurumu vai sāpes krūškurvī; - aizkuņģa dziedzera iekaisums, kas var ietvert vēdera sāpes, sliktu dūšu un vemšanu; - ādas iekaisums, kas var ietvert izsitumus, niezi, ādas pūslīšu veidošanos, lobīšanos vai jēlumu un/vai mutes dobuma, deguna, rīkles vai dzimumorgānu gļotādas čūlas; - imūnsistēmas traucējums, kas var skart plaušas, ādu, acis un/vai limfmezglus (sarkoidoze); - smadzeņu iekaisums, kas var ietvert apjukumu, drudzi, atmiņas traucējumus vai krampjus (encefalīts); - ar infūziju saistītas reakcijas, kas var ietvert elpas trūkumu, niezi vai izsitumus, reiboni vai drudzi.
Komplikācijas, ieskaitot “transplantāta reakcijas pret saimnieku” slimību (TPR), cilvēkiem ar kaulu smadzeņu (cilmes šūnu) transplantātu, kurā ir izmantotas donora (alogēnas) cilmes šūnas. Šādas komplikācijas var būt smagas un izraisīt nāvi. Tās var rasties, ja Jūs jau iepriekš esat saņēmis šādu transplantātu vai Jūs to saņemsit nākotnē. Jūsu ārsts novēros Jūs attiecībā uz pazīmēm un simptomiem, kas var ietvert izsitumus uz ādas, aknu iekaisumu, sāpes vēderā un caureju.
Bērni un pusaudži KEYTRUDA nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem.
135

Citas zāles un KEYTRUDA Pastāstiet ārstam - ja Jūs lietojat citas zāles, kas vājina Jūsu imūnsistēmu. Tie var būt kortikosteroīdi, piemēram,
prednizons. Šīs zāles var ietekmēt KEYTRUDA iedarbību. Tomēr, kad tiekat ārstēts ar KEYTRUDA, ārsts var nozīmēt Jums kortikosteroīdus, lai mazinātu KEYTRUDA lietošanas gadījumā iespējamās blakusparādības. Kortikosteroīdus Jums var dot arī pirms Jūs saņemsiet KEYTRUDA kombinācijā ar ķīmijterapiju, lai novērstu un/vai ārstētu sliktu dūšu, vemšanu un citas nevēlamas blakusparādības, ko izraisa ķīmijterapija. - par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Grūtniecība - KEYTRUDA grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien ārsts nav speciāli ieteicis to darīt. - Ja esat grūtniece, domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pastāstiet par
to savam ārstam. - KEYTRUDA var kaitēt nedzimušam bērnam vai izraisīt nedzimušā bērna bojāeju. - Ja jūs esat sieviete, kurai var būt grūtniecība, KEYTRUDA terapijas laikā un vismaz 4 mēnešus
pēc pēdējās devas izmantojiet efektīvu kontracepcijas metodi.
Barošana ar krūti - Ja jūs barojat bērnu ar krūti, pastāstiet par to savam ārstam. - Nebarojiet bērnu ar krūti, kamēr lietojat KEYTRUDA. - Nav zināms, vai KEYTRUDA nokļūst mātes pienā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Pēc KEYTRUDA lietošanas, ja neesat pārliecināts, ka jūtaties labi, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojat mehānismus. Noguruma sajūta vai vājums ir ļoti biežas ar KEYTRUDA lietošanu saistītas blakusparādības. Tās var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
3. Kā lietot KEYTRUDA
KEYTRUDA Jums ievadīs slimnīcā vai klīnikā vēža ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā. - KEYTRUDA ieteicamā deva ir vai nu 200 mg ik pēc 3 nedēļām, vai 400 mg ik pēc 6 nedēļām. - Ārsts ievadīs Jums KEYTRUDA vēnā infūzijas veidā (i.v.) apmēram 30 minūšu laikā. - Jūsu ārsts izlems, cik ilga ārstēšana Jums ir nepieciešama.
Ja esat izlaidis vizīti, kurā Jums vajadzētu ievadīt KEYTRUDA - Nekavējoties sazinieties ar ārstu, lai pārplānotu vizīti. - Ir ļoti svarīgi neizlaist šo zāļu devu.
Ja pārtraucat saņemt KEYTRUDA Ārstēšanas pārtraukšana var apturēt zāļu iedarbību. Nepārtrauciet ārstēšanu ar KEYTRUDA, nekonsultējoties ar ārstu. Ja Jums ir kādi jautājumi par ārstēšanu, jautājiet savam ārstam.
Šo informāciju atradīsiet arī Pacienta brīdinājuma kartē, ko Jums iedos ārsts. Svarīgi ir glabāt šo brīdinājuma karti un parādīt to savam partnerim vai aprūpētājam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Lietojot KEYTRUDA, jums var rasties dažas nopietnas blakusparādības. Skatīt 2. punktu.
136

Lietojot tikai pembrolizumabu, ir ziņots par šādām blakusparādībām:
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - sarkano asins šūnu skaita samazināšanās; - samazināta vairogdziedzera darbība; - samazināta ēstgriba; - galvassāpes; - elpas trūkums, klepus; - caureja, sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana, aizcietējums; - nieze, ādas izsitumi; - sāpes muskuļos un kaulos, sāpes locītavās; - nogurums, neparasts nogurums vai vājums, pietūkums, drudzis.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): - plaušu infekcija; - trombocītu skaita samazināšanās (nemanāma zilumu rašanās vai asiņošana); balto asins šūnu
skaita samazināšanās (limfocīti); - ar zāļu infūziju saistītas reakcijas - pastiprināta vairogdziedzera darbība; karstuma viļņi; - samazināts nātrija, kālija vai kalcija līmenis asinīs; - miega traucējumi; - reibonis; nervu iekaisums, kas izraisa roku un kāju nejutīgumu, vājumu, tirpšanu vai dedzinošas
sāpes; enerģijas trūkums; izmainīta garšas sajūta; - sausa acs; - sirds ritma patoloģijas; - augsts asinsspiediens; - plaušu iekaisums; - zarnu iekaisums; sausa mute; - sarkani, piepacelti ādas izsitumi, dažreiz ar čūlām; plankumi uz ādas, kas ir zaudējuši krāsu;
sausa, niezoša āda; matu izkrišana; pinnēm līdzīgi ādas bojājumi; - muskuļu sāpes, smeldze vai jutīgums; sāpes rokās vai kājās; locītavu sāpes ar pietūkumu; - drebuļi, gripai līdzīgi simptomi; - paaugstināts aknu enzīmu līmenis asinīs; paaugstināts kalcija līmenis asinīs; patoloģiski
izmainīti nieru darbības rādītāji.
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): - balto asins šūnu skaita samazināšanās (neitrofili, leikocīti un eozinofili); - imunoloģiska slimība, kas var skart plaušas, ādu, acis un/vai limfmezglus (sarkoidoze); - hipofīzes, kas atrodas pie smadzeņu pamatnes, iekaisums; samazināta virsnieru hormonu
sekrēcija; vairogdziedzera iekaisums; - 1. tipa cukura diabēts; - krampji; - acu iekaisums; acu sāpes, kairinājums, nieze vai apsārtums; diskomforta sajūta attiecībā uz
gaismu; plankumi acu priekšā; - sirds apvalka iekaisums; šķidruma uzkrāšanās ap sirdi; - aizkuņģa dziedzera iekaisums; - aknu iekaisums; - sabiezējuši, dažreiz zvīņaini ādas veidojumi; ādas iekaisums; matu krāsas izmaiņas; sīki ādas
izciļņi, sabiezējumi vai čūlas; - cīpslu apvalku iekaisums; - nieru iekaisums; - paaugstināts amilāzes, enzīma, kas noārda cieti, līmenis.
Reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem): - iekaisuma atbilde pret trombocītiem vai sarkanajām asins šūnām; vājuma sajūta, galvas
reibonis, elpas trūkums vai ja Jūsu āda ir bāla (zema sarkano asins šūnu līmeņa pazīmes, iespējams anēmijas, kuru sauc par izolēto eritrocītu aplāziju, izraisītas); stāvoklis, ko sauc par
137

hemofagocītisku limfohistiocitozi, kad imūnsistēma veido pārāk daudz pret infekciju darbojošos šūnu, ko sauc par histiocītiem un limfocītiem, kas var izraisīt dažādus simptomus; - īslaicīgs nervu iekaisums, kas izraisa sāpes, vājumu un paralīzi ekstremitātēs; stāvoklis, kad muskuļi kļūst vāji un viegli nogurst; - muguras smadzeņu un galvas smadzeņu apvalka iekaisums, kas var izpausties kā stīvs kakls, galvassāpes, drudzis, acu jutīgums pret gaismu, slikta dūša vai vemšana (meningīts); smadzeņu iekaisums, kas var izpausties kā apjukums, drudzis, atmiņas traucējumi vai krampji (encefalīts); - sirds muskuļa iekaisums, kas var izpausties kā elpas trūkums, neregulāra sirdsdarbība, nogurums vai sāpes krūškurvī; - tievo zarnu perforācija; - jutīgi sarkani izciļņi zem ādas; - nieze, ādas pūslīšu veidošanās, lobīšanās vai jēlums un/vai mutes dobuma, deguna, rīkles vai dzimumorgānu gļotādas čūlas (toksiska epidermas nekrolīze vai Stīvensa-Džonsona sindroms).
Klīniskajos pētījumos par pembrolizumabu kombinācijā ar ķīmijterapiju ir ziņots par šādām blakusparādībām:
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - sarkano asins šūnu skaita samazināšanās; - balto asins šūnu skaita samazināšanās; trombocītu skaita samazināšanās (nemanāma zilumu
rašanās vai asiņošana); - samazināta ēstgriba; - reibonis; galvassāpes; nervu iekaisums, kas izraisa nejutīgumu, vājumu, tirpšanu vai dedzinošas
sāpes rokās un kājās; izmainīta garšas sajūta; - elpas trūkums; klepus; - caureja; slikta dūša, vemšana; aizcietējums; sāpes vēderā; - ādas izsitumi; nieze; matu izkrišana; - sāpes muskuļos un kaulos; locītavu sāpes; - neparasts nogurums vai vājums; tūska; drudzis; - paaugstināts aknu enzīmu līmenis asinīs; patoloģiski izmainīti nieru darbības rādītāji.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): - plaušu infekcija; - balto asins šūnu (neitrofilie leikocīti) skaita samazināšanās ar drudzi; - ar zāļu infūziju saistīta reakcija; - vairogdziedzera darbības traucējumi; - samazināts kālija, nātrija vai kalcija līmenis asinīs; - miega traucējumi; - sausa acs; - sirds ritma patoloģijas; - augsts asinsspiediens; - plaušu iekaisums; - zarnu iekaisums; sausa mute; - aknu iekaisums; - sarkani, piepacelti ādas izsitumi, dažreiz ar čūlām; pinnēm līdzīgi ādas bojājumi; - muskuļu sāpes, smeldze vai jutīgums; locītavu sāpes ar pietūkumu; sāpes rokās vai kājās - nieru iekaisums; pēkšņi nieru bojājumi - drebuļi, gripai līdzīga slimība; - paaugstināts kalcija līmenis asinīs.
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): - samazināts balto asins šūnu (eozinofilo leikocītu) skaits; - hipofīzes, kas atrodas pie smadzeņu pamatnes, iekaisums; vairogdziedzera iekaisums;
samazināta virsnieru hormonu sekrēcija; - 1. tipa cukura diabēts; - krampji; - sirds apvalka iekaisums; šķidruma uzkrāšanās ap sirdi;
138

- aizkuņģa dziedzera iekaisums; - sabiezējuši, dažreiz zvīņaini ādas veidojumi; ādas iekaisums; matu krāsas izmaiņas; sausa,
niezoša āda; plankumi uz ādas, kas ir zaudējuši krāsu, sīki ādas izciļņi, sabiezējumi vai čūlas; - cīpslu apvalku iekaisums; - paaugstināts amilāzes, enzīma, kas noārda cieti, līmenis; paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs.
Pembrolizumaba un aksitiniba kombinācijas klīnisko pētījumu laikā ziņots par šādām blakusparādībām:
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) - vairogdziedzera darbības traucējumi; - samazināta ēstgriba; - galvassāpes, garšas sajūtas pārmaiņas; - augsts asinsspiediens; - elpas trūkums, klepus, balss aizsmakums; - caureja, sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana, aizcietējums; - pūslīši vai izsitumi uz plaukstām vai pēdām, ādas izsitumi, nieze; - noguruma sajūta, neparasts nogurums vai vājums, drudzis; - paaugstināts aknu enzīmu līmenis asinīs, patoloģiski izmainīti nieru darbības rādītāji; - muskuļu un kaulu sāpes, locītavu vai muskuļu sāpes, smeldze vai jutīgums, roku vai kāju sāpes.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem) - plaušu infekcija; - sarkano asins šūnu skaita samazināšanās, leikocītu (neitrofilo un citu leikocītu) skaita
samazināšanās, trombocītu skaita samazināšanās (vieglāka zilumu rašanās nekā parasti vai asiņošana); - zāļu infūzijas izraisītas reakcijas; - hipofīzes, kas atrodas pie smadzeņu pamatnes, iekaisums, vairogdziedzera iekaisums, vājāka virsnieru dziedzeru hormonu sekrēcija; - pazemināts kālija, nātrija vai kalcija līmenis asinīs; - miega traucējumi; - reibonis, enerģijas trūkums, nervu iekaisums, kas izraisa nejutīgumu, vājumu, tirpšanu vai dedzinošas sāpes rokās un kājās; - sausa acs; - sirds ritma anomālijas; - plaušu iekaisums; - zarnu iekaisums, sausa mute; - sarkani, piepacelti ādas izsitumi, dažreiz ar čūlām, pinnēm līdzīgi ādas bojājumi, ādas iekaisums, sausa, niezoša āda, matu izkrišana; - aknu iekaisums; - muskuļu sāpes, sāpes vai jutīgums, locītavu vai muskuļu sāpes kopā ar tūsku, saišu apvalku iekaisums; - pēkšņi nieru bojājumi, nieru iekaisums; - tūska, gripai līdzīga slimība, drebuļi; - paaugstināts kalcija līmenis asinīs, paaugstināts aknu enzīmu līmenis asinīs.
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem) - balto asins šūnu (limfocītu un eozinofilo leikocītu) skaita samazināšanās; - 1. tipa cukura diabēts; - stāvoklis, kad muskuļi kļūst vāji un viegli nogurst; - sirds muskuļa iekaisums ar tādiem simptomiem kā elpas trūkums, neregulāra sirdsdarbība,
noguruma sajūta vai sāpes krūtīs; - acu iekaisums, acu sāpes, kairinājums, nieze vai apsārtums, diskomforta sajūta attiecībā uz
gaismu; plankumi acu priekšā; - aizkuņģa dziedzera iekaisums; - matu krāsas pārmaiņas, sabiezējuši, dažreiz zvīņaini ādas veidojumi, sīki ādas izciļņi,
sabiezējumi vai čūlas, plankumi uz ādas, kas ir zaudējuši krāsu;
139

- paaugstināts amilāzes, enzīma, kas noārda cieti, līmenis asinīs.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt KEYTRUDA
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kartona kastītes un flakona pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).
No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavotais vai atšķaidītais šķīdums ir jāizlieto nekavējoties. Pagatavoto vai atšķaidīto šķīdumu nedrīkst sasaldēt. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, ķīmiskā un fizikālā KEYTRUDA stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 96 stundas 2°C – 8°C. Šis kopējais 96 stundu uzglabāšanas laiks pēc sagatavošanas varētu ietvert uzglabāšanu istabas temperatūrā līdz 6 stundām (25°C vai zemāk). Pirms lietošanas flakoniem un/vai intravenoziem maisiņiem jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai, ja tie tiek uzglabāti ledusskapī.
Neglabājiet neizlietoto infūzijas šķīdumu atkārtotai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko satur KEYTRUDA Aktīvā viela ir pembrolizumabs. Viens flakons satur 50 mg pembrolizumaba.
Pēc sagatavošanas 1 ml koncentrāta satur 25 mg pembrolizumaba.
Citas sastāvdaļas ir L-histidīns, L-histidīna hidrohlorīda monohidrāts, saharoze un polisorbāts 80.
KEYTRUDA ārējais izskats un iepakojums KEYTRUDA ir balts vai gandrīz balts, liofilizēts pulveris. Tas ir pieejams iepakojumā, kas satur vienu stikla flakonu.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
Ražotājs Schering-Plough Labo NV Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg Beļģija
140

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel. + 370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 hungary_msd@merck.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf: + 45 4482 4000 dkmail@merck.com

Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com

Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612) e-mail@msd.de

Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com

Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com

Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no

Ελλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com

Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com

España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@merck.com

Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com

France MSD France Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40

Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 clic@merck.com

Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com

România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: +40 21 529 29 00 msdromania@merck.com

141

Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com

Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 5204 201 msd.slovenia@merck.com

Ísland Vistor hf. Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com

Italia MSD Italia S.r.l. Tel: +39 06 361911 medicalinformation.it@merck.com

Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 info@msd.fi

Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com

Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 medicinskinfo@merck.com

Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: + 371 67364224 msd_lv@merck.com

United Kingdom Merck Sharp & Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medicalinformationuk@merck.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

142

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem: Sagatavošana un lietošana • Pirms pagatavošanas liofilizēta pulvera flakons var atrasties ārpus ledusskapja (25C vai
zemākā temperatūrā) līdz 24 stundām ilgi. • Aseptiski pievienojiet 2,3 ml ūdens injekcijām, lai iegūtu 25 mg/ml (pH 5,2-5,8) KEYTRUDA
šķīdumu. Katrs flakons papildus satur 10 mg (0,4 ml), lai nodrošinātu KEYTRUDA 50 mg devas iegūšanu no flakona. Pēc sagatavošanas ml koncentrāta satur 25 mg pembrolizumaba. • Lai izvairītos no putošanās, lejiet ūdeni gar flakona sienām, nevis tieši uz liofilizētā pulvera. • Lēnām groziet flakonu, lai izšķīdinātu liofilizēto pulveri. Atstājiet to uz 5 minūtēm, lai izzustu burbuļi. Nekratiet flakonu. • Parenterālās zāles pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai nav redzamu daļiņu vai krāsas pārmaiņu. Pagatavots KEYTRUDA ir dzidrs vai nedaudz opalescējošs, bezkrāsains vai viegli iedzeltens šķīdums. Ja novērojat daļiņas, flakonu iznīciniet. • No KEYTRUDA flakona ievelciet nepieciešamo tilpumu līdz 2 ml (50 mg) un pārlejiet infūzijas maisā, kas satur 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda vai 50 mg/ml (5%) glikozes, lai sagatavotu atšķaidītu šķīdumu ar galīgo koncentrāciju no 1 līdz 10 mg/ml. Sajauciet atšķaidīto šķīdumu viegli apgriežot. • No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavotais vai atšķaidītais šķīdums jāizlieto nekavējoties. Pagatavoto vai atšķaidīto šķīdumu nedrīkst sasaldēt. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, ķīmiskā un fizikālā KEYTRUDA stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 96 stundas 2 °C – 8 °C. Šis kopējais 96 stundu uzglabāšanas laiks pēc sagatavošanas varētu ietvert uzglabāšanu istabas temperatūrā līdz 6 stundām (25 °C vai zemāk). Pirms lietošanas flakoniem un/vai intravenoziem maisiņiem jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai, ja tie tiek uzglabāti ledusskapī. Atšķaidītajā šķīdumā var būt redzamas caurspīdīgas līdz baltas olbaltumvielu daļiņas. Ievadiet infūzijas šķīdumu intravenozi 30 minūšu laikā, lietojot sterilu, apirogēnu, olbaltumvielas maz saistošu 0,2 - 5 mikronu pievienojamo vai sistēmā iestrādātu filtru. • Neievadiet vienlaikus citas zāles caur to pašu infūzijas sistēmu. • KEYTRUDA ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Iznīciniet neizlietoto zāļu daļu, kas atlikusi flakonā. Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
143

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
KEYTRUDA 25 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Pembrolizumab
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Svarīgi, lai ārstēšanas laikā Jūs saglabātu Brīdinājuma karti. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām
blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir KEYTRUDA un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms KEYTRUDA lietošanas 3. Kā lietot KEYTRUDA 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt KEYTRUDA 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir KEYTRUDA un kādam nolūkam to lieto
KEYTRUDA satur aktīvo vielu pembrolizumabu, kas ir monoklonālā antiviela. KEYTRUDA darbojas, palīdzot jūsu imūnsistēmai cīnīties ar vēzi.
KEYTRUDA lieto pieaugušajiem, lai ārstētu:  ādas vēža veidu, ko sauc par melanomu;  plaušu vēža veidu, ko sauc par nesīkšūnu plaušu vēzi;  vēža veidu, ko sauc par klasisko Hodžkina limfomu;  urīnpūšļa vēža veidu (urīnizvades sistēmas pārejas šūnu karcinoma);  vienu no galvas un kakla vēža veidiem, ko sauc par galvas un kakla plakanšūnu vēzi  nieru vēža formu, kas tiek saukta par nieru šūnu karcinomu.
Cilvēki saņem KEYTRUDA, kad viņu vēzis ir izplatījies vai to nevar izoperēt.
Cilvēki saņem KEYTRUDA pēc tam, kad viņiem izoperēta melanoma, lai novērstu vēža atgriešanos (adjuvantā terapija).
KEYTRUDA var ievadīt kombinācijā ar citām pretvēža zālēm. Ir svarīgi, lai Jūs izlasītu arī šo citu zāļu lietošanas instrukcijas. Ja Jums ir kādi jautājumi par šīm zālēm, jautājiet savam ārstam.
2. Kas Jums jāzina pirms KEYTRUDA lietošanas
Nelietojiet KEYTRUDA šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret pembrolizumabu vai kādu citu (6. punktā „Iepakojuma saturs un cita
informācija” minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar ārstu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms KEYTRUDA lietošanas, konsultējieties ar savu ārstu vai medmāsu.
144

Pirms KEYTRUDA lietošanas pastāstiet savam ārstam, ja Jums: - ir autoimūna slimība (traucējums, kad organisms uzbrūk pats savām šūnām); - ir pneimonija vai iekaisums plaušās (sauc par pneimonītu); - esat iepriekš saņēmis ipilimumabu, citas zāles melanomas ārstēšanai un no šīm zālēm Jums
bijušas smagas nevēlamas blakusparādības; - bijusi alerģiska reakcija pret citu terapiju ar monoklonālām antivielām; - ir vai ir bijusi hroniska aknu vīrusinfekcija, tai skaitā B hepatīts (HBV) vai C hepatīts (HCV); - ir cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcija vai iegūtais imūndeficīta sindroms (AIDS); - ir aknu bojājums; - ir nieru bojājums; - ir veikta norobežota orgāna transplantācija vai kaulu smadzeņu (cilmes šūnu) transplantācija,
kurā izmantotas donora (alogēnas) cilmes šūnas.
Lietojot KEYTRUDA, Jums var rasties dažas nopietnas nevēlamas blakusparādības. Dažreiz šīs blakusparādības var būt dzīvībai bīstamas un var izraisīt nāvi. Šīs blakusparādības var izpausties jebkurā ārstēšanas brīdī vai pat pēc Jūsu ārstēšanas beigām. Vienlaicīgi var rasties vairāk nekā viena blakusparādība.
Ja Jums rodas kāds no šiem stāvokļiem, nekavējoties sazinieties vai dodieties pie sava ārsta. Ārsts var Jums iedot citas zāles, lai novērstu vēl smagākus sarežģījumus un mazinātu simptomus. Ārsts var atlikt nākamās KEYTRUDA devas ievadīšanu vai pārtraukt ārstēšanu ar KEYTRUDA: - plaušu iekaisums, kas var ietvert elpas trūkumu, sāpes krūtīs vai klepu; - iekaisums zarnās, kas var ietvert caureju vai pastiprinātu zarnu peristaltiku, melnus, darvai
līdzīgus, lipīgus izkārnījumus vai izkārnījumus ar asinīm vai gļotām, vai stipras vēdera sāpes vai jutīgumu, sliktu dūšu, vemšanu; - aknu iekaisums, kas var ietvert sliktu dūšu vai vemšanu, samazinātu izsalkuma sajūtu, sāpes labajā vēdera pusē, dzeltenu ādu vai acu ābolus, tumšu urīnu, un asiņošanas vai vieglāku zilumu rašanos nekā parasti; - nieru iekaisums, kas var ietvert izmaiņas urīna daudzumā vai krāsā; - iekšējās sekrēcijas dziedzeru iekaisums (īpaši vairogdziedzera, hipofīzes un virsnieru dziedzeru, kas var ietvert ātru sirdsdarbību, ķermeņa masas samazināšanos, pastiprinātu svīšanu, ķermeņa masas palielināšanos, matu izkrišanu, aukstuma sajūtu, aizcietējumus, dziļāku balss tembru, muskuļu sāpes, reiboni vai ģīboni, galvassāpes, kas nepāriet vai neparastas galvassāpes; - 1. tipa cukura diabēts, kas var ietvert izteiktāku izsalkuma vai slāpju sajūtu nekā parasti, nepieciešamību biežāk urinēt vai ķermeņa masas samazināšanos; - acu iekaisums, kas var ietvert redzes izmaiņas; - muskuļu iekaisums, kas var ietvert muskuļu sāpes vai vājumu; - sirds muskuļa iekaisums, kas var ietvert elpas trūkumu, neregulāru sirdsdarbību, nogurumu vai sāpes krūškurvī; - aizkuņģa dziedzera iekaisums, kas var ietvert vēdera sāpes, sliktu dūšu un vemšanu; - ādas iekaisums, kas var ietvert izsitumus, niezi, ādas pūslīšu veidošanos, lobīšanos vai jēlumu un/vai mutes dobuma, deguna, rīkles vai dzimumorgānu gļotādas čūlas; - imūnsistēmas traucējums, kas var skart plaušas, ādu, acis un/vai limfmezglus (sarkoidoze); - smadzeņu iekaisums, kas var ietvert apjukumu, drudzi, atmiņas traucējumus vai krampjus (encefalīts); - ar infūziju saistītas reakcijas, kas var ietvert elpas trūkumu, niezi vai izsitumus, reiboni vai drudzi.
Komplikācijas, ieskaitot “transplantāta reakcijas pret saimnieku” slimību (TPR), cilvēkiem ar kaulu smadzeņu (cilmes šūnu) transplantātu, kurā ir izmantotas donora (alogēnas) cilmes šūnas. Šādas komplikācijas var būt smagas un izraisīt nāvi. Tās var rasties, ja Jūs jau iepriekš esat saņēmis šādu transplantātu vai Jūs to saņemsit nākotnē. Jūsu ārsts novēros Jūs attiecībā uz pazīmēm un simptomiem, kas var ietvert izsitumus uz ādas, aknu iekaisumu, sāpes vēderā un caureju.
Bērni un pusaudži KEYTRUDA nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem.
145

Citas zāles un KEYTRUDA Pastāstiet ārstam - ja Jūs lietojat citas zāles, kas vājina Jūsu imūnsistēmu. Tie var būt kortikosteroīdi, piemēram,
prednizons. Šīs zāles var ietekmēt KEYTRUDA iedarbību. Tomēr, kad tiekat ārstēts ar KEYTRUDA, ārsts var nozīmēt Jums kortikosteroīdus, lai mazinātu KEYTRUDA lietošanas gadījumā iespējamās blakusparādības. Kortikosteroīdus Jums var dot arī pirms Jūs saņemsit KEYTRUDA kombinācijā ar ķīmijterapiju, lai novērstu un/vai ārstētu sliktu dūšu, vemšanu un citas nevēlamas blakusparādības, ko izraisa ķīmijterapija. - par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Grūtniecība - KEYTRUDA grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien ārsts nav speciāli ieteicis to darīt. - Ja esat grūtniece, domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pastāstiet par
to savam ārstam. - KEYTRUDA var kaitēt nedzimušam bērnam vai izraisīt nedzimušā bērna bojāeju. - Ja jūs esat sieviete, kurai var būt grūtniecība, KEYTRUDA terapijas laikā un vismaz 4 mēnešus
pēc pēdējās devas izmantojiet efektīvu kontracepcijas metodi.
Barošana ar krūti - Ja jūs barojat bērnu ar krūti, pastāstiet par to savam ārstam. - Nebarojiet bērnu ar krūti, kamēr lietojat KEYTRUDA. - Nav zināms, vai KEYTRUDA nokļūst mātes pienā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Pēc KEYTRUDA lietošanas, ja neesat pārliecināts, ka jūtaties labi, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojat mehānismus. Noguruma sajūta vai vājums ir ļoti biežas ar KEYTRUDA lietošanu saistītas blakusparādības. Tās var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
3. Kā lietot KEYTRUDA
KEYTRUDA Jums ievadīs slimnīcā vai klīnikā vēža ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā. - KEYTRUDA ieteicamā deva ir vai nu 200 mg ik pēc 3 nedēļām, vai 400 mg ik pēc 6 nedēļām. - Ārsts ievadīs Jums KEYTRUDA vēnā infūzijas veidā (i.v.) apmēram 30 minūšu laikā. - Jūsu ārsts izlems, cik ilga ārstēšana Jums ir nepieciešama.
Ja esat izlaidis vizīti, kurā Jums vajadzētu ievadīt KEYTRUDA - Nekavējoties sazinieties ar ārstu, lai pārplānotu vizīti. - Ir ļoti svarīgi neizlaist šo zāļu devu.
Ja pārtraucat saņemt KEYTRUDA Ārstēšanas pārtraukšana var apturēt zāļu iedarbību. Nepārtrauciet ārstēšanu ar KEYTRUDA, nekonsultējoties ar ārstu. Ja Jums ir kādi jautājumi par ārstēšanu, jautājiet savam ārstam.
Šo informāciju atradīsiet arī Pacienta brīdinājuma kartē, ko Jums iedos ārsts. Svarīgi ir glabāt šo brīdinājuma karti un parādīt to savam partnerim vai aprūpētājam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Lietojot KEYTRUDA, jums var rasties dažas nopietnas blakusparādības. Skatīt 2. punktu.
146

Lietojot tikai pembrolizumabu, ir ziņots par šādām blakusparādībām:
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - sarkano asins šūnu skaita samazināšanās; - samazināta vairogdziedzera darbība; - samazināta izsalkuma sajūta; - galvassāpes; - elpas trūkums, klepus; - caureja, sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana, aizcietējums; - nieze, ādas izsitumi; - sāpes muskuļos un kaulos, sāpes locītavās; - nogurums; neparasts nogurums vai vājums; pietūkums, drudzis.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): - plaušu iekaisums; - trombocītu skaita samazināšanās (asiņošana vai viegla zilumu rašanās); balto asins šūnu
samazināšanās (limfocīti); - ar zāļu infūziju saistītas reakcijas; - pastirpināta vairogdziedzera darbība; karstuma viļņi; - samazināts nātrija, kālija vai kalcija līmenis asinīs; - miega traucējumi; - reibonis; nervu iekaisums, kas izraisa roku un kāju nejutīgumu, vājumu, tirpšanu vai dedzinošas
sāpes; enerģijas trūkums; izmainīta garšas sajūta; - sausa acs; - sirds ritma patoloģijas; - augsts asinsspiediens; - plaušu iekaisums; - zarnu iekaisums; sausa mute; - sarkani, piepacelti ādas izsitumi, dažreiz ar čūlām; plankumi uz ādas, kas ir zaudējuši krāsu;
sausa, niezoša āda; matu izkrišana; pinnēm līdzīgi ādas bojājumi; - muskuļu sāpes, smeldze vai jutīgums; sāpes rokās vai kājās; locītavu sāpes ar pietūkumu; - drebuļi, gripai līdzīgi simptomi; - paaugstināts aknu enzīmu līmenis asinīs; paaugstināts kalcija līmenis asinīs; patoloģiski
izmainīti nieru darbības rādītāji.
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): - balto asins šūnu samazināšanās (neitrofili, leikocīti un eozinofili); - imunoloģiska slimība, kas var skart plaušas, ādu, acis un/vai limfmezglus (sarkoidoze); - hipofīzes, kas atrodas pie smadzeņu pamatnes, iekaisums; samazināta virsnieru hormonu
sekrēcija; vairogdziedzera iekaisums; - 1. tipa cukura diabēts; - krampji; - acu iekaisums; acu sāpes, kairinājums, nieze vai apsārtums; diskomforta sajūta attiecībā uz
gaismu; plankumi acu priekšā; - sirds apvalka iekaisums; šķidruma uzkrāšanās ap sirdi; - aizkuņģa dziedzera iekaisums; - aknu iekaisums; - sabiezējuši, dažreiz zvīņaini ādas veidojumi; ādas iekaisums; matu krāsas izmaiņas; sīki ādas
izciļņi, sabiezējumi vai čūlas; - cīpslu apvalku iekaisums; - nieru iekaisums; - paaugstināts amilāzes, enzīma, kas noārda cieti, līmenis.
147

Reti (var rasties līdz 1 no 1 000 cilvēkiem): - iekaisuma atbilde pret trombocītiem vai sarkanajām asins šūnām; vājuma sajūta, galvas
reibonis, elpas trūkums vai ja Jūsu āda ir bāla (zema sarkano asins šūnu līmeņa pazīmes, iespējams anēmijas, kuru sauc par izolēto eritrocītu aplāziju, izraisītas); stāvoklis, ko sauc par hemofagocītisku limfohistiocitozi, kad imūnsistēma veido pārāk daudz pret infekciju darbojošos šūnu, ko sauc par histiocītiem un limfocītiem, kas var izraisīt dažādus simptomus; - īslaicīgs nervu iekaisums, kas izraisa sāpes, vājumu un paralīzi ekstremitātēs; stāvoklis, kad muskuļi kļūst vāji un viegli nogurst; - muguras smadzeņu un galvas smadzeņu apvalka iekaisums, kas var izpausties kā stīvs kakls, galvassāpes, drudzis, acu jutīgums pret gaismu, slikta dūša vai vemšana (meningīts); smadzeņu iekaisums, kas var izpausties kā apjukums, drudzis, atmiņas traucējumi vai krampji (encefalīts); - sirds muskuļa iekaisums, kas var izpausties kā elpas trūkums, neregulāra sirdsdarbība, nogurums vai sāpes krūškurvī; - tievo zarnu perforācija; - jutīgi sarkani izciļņi zem ādas; - nieze, ādas pūslīšu veidošanās, lobīšanās vai jēlums un/vai mutes dobuma, deguna, rīkles vai dzimumorgānu gļotādas čūlas (toksiska epidermas nekrolīze vai Stīvensa-Džonsona sindroms).
Klīniskajos pētījumos par pembrolizumabu kombinācijā ar ķīmijterapiju ir ziņots par šādām blakusparādībām:
Ļoti bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): - sarkano asins šūnu skaita samazināšanās; - balto asins šūnu skaita samazināšanās; trombocītu skaita samazināšanās (asiņošana vai viegla
zilumu rašanās); - samazināta ēstgriba; - reibonis; galvassāpes; nervu iekaisums, kas izraisa nejutīgumu, vājumu, tirpšanu vai dedzinošas
sāpes rokās un kājās; izmainīta garšas sajūta; - elpas trūkums; klepus; - caureja; slikta dūša; vemšana; aizcietējums; sāpes vēderā; - ādas izsitumi; nieze; matu izkrišana; - sāpes muskuļos un kaulos; locītavu sāpes; - neparasts nogurums vai vājums; tūska; drudzis - paaugstināts aknu enzīmu līmenis asinīs; patoloģiski izmainīti nieru darbības rādītāji.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): - plaušu infekcija; - balto asins šūnu (neitrofilie leikocīti) skaita samazināšanās ar drudzi; - ar zāļu infūziju saistīta reakcija; - vairogdziedzera darbības traucējumi; - samazināts kālija, nātrija vai kalcija līmenis asinīs; - miega traucējumi; - sausa acs; - sirds ritma patoloģijas; - augsts asinsspiediens; - plaušu iekaisums; - zarnu iekaisums; sausa mute; - aknu iekaisums; - sarkani, piepacelti ādas izsitumi, dažreiz ar čūlām; pinnēm līdzīgi ādas bojājumi; - muskuļu sāpes, smeldze vai jutīgums; locītavu sāpes ar pietūkumu; sāpes rokās vai kājās; - nieru iekaisums; pēkšņi nieru bojājumi; - drebuļi; gripai līdzīga slimība; - paaugstināts kalcija līmenis asinīs.
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): - samazināts balto asins šūnu (eozinofilo leikocītu) skaits;
148

- hipofīzes, kas atrodas pie smadzeņu pamatnes, iekaisums; vairogdziedzera iekaisums; samazināta virsnieru hormonu sekrēcija;
- 1. tipa cukura diabēts; - krampji; - sirds apvalka iekaisums; šķidruma uzkrāšanās ap sirdi; - aizkuņģa dziedzera iekaisums; - sabiezējuši, dažreiz zvīņaini ādas veidojumi; ādas iekaisums; matu krāsas izmaiņas; sausa,
niezoša āda; plankumi uz ādas, kas ir zaudējuši krāsu, sīki izsitumi, mezgli vai čūlas; - cīpslu apvalku iekaisums; - paaugstināts amilāzes, enzīma, kas noārda cieti, līmenis; paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs.
Pembrolizumaba un aksitiniba kombinācijas klīnisko pētījumu laikā ziņots par šādām blakusparādībām:
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) - vairogdziedzera darbības traucējumi; - samazināta ēstgriba; - galvassāpes, garšas sajūtas pārmaiņas; - augsts asinsspiediens; - elpas trūkums, klepus, balss aizsmakums; - caureja, sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana, aizcietējums; - pūslīši vai izsitumi uz plaukstām vai pēdām, ādas izsitumi, nieze; - noguruma sajūta, neparasts nogurums vai vājums, drudzis; - paaugstināts aknu enzīmu līmenis asinīs, patoloģiski izmainīti nieru darbības rādītāji; - muskuļu un kaulu sāpes, locītavu vai muskuļu sāpes, smeldze vai jutīgums, roku vai kāju sāpes.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem) - plaušu infekcija; - sarkano asins šūnu skaita samazināšanās, leikocītu (neitrofilo un citu leikocītu) skaita
samazināšanās, trombocītu skaita samazināšanās (vieglāka zilumu rašanās nekā parasti vai asiņošana); - zāļu infūzijas izraisītas reakcijas; - hipofīzes, kas atrodas pie smadzeņu pamatnes, iekaisums, vairogdziedzera iekaisums, vājāka virsnieru dziedzeru hormonu sekrēcija; - pazemināts kālija, nātrija vai kalcija līmenis asinīs; - miega traucējumi; - reibonis, enerģijas trūkums, nervu iekaisums, kas izraisa nejutīgumu, vājumu, tirpšanu vai dedzinošas sāpes rokās un kājās; - sausa acs; - sirds ritma anomālijas; - plaušu iekaisums; - zarnu iekaisums, sausa mute; - sarkani, piepacelti ādas izsitumi, dažreiz ar čūlām, pinnēm līdzīgi ādas bojājumi, ādas iekaisums, sausa, niezoša āda, matu izkrišana; - aknu iekaisums; - muskuļu sāpes, sāpes vai jutīgums, locītavu vai muskuļu sāpes kopā ar tūsku, saišu apvalku iekaisums; - pēkšņi nieru bojājumi, nieru iekaisums; - tūska, gripai līdzīga slimība, drebuļi; - paaugstināts kalcija līmenis asinīs, paaugstināts aknu enzīmu līmenis asinīs.
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem) - balto asins šūnu (limfocītu un eozinofilo leikocītu) skaita samazināšanās; - 1. tipa cukura diabēts; - stāvoklis, kad muskuļi kļūst vāji un viegli nogurst; - sirds muskuļa iekaisums ar tādiem simptomiem kā elpas trūkums, neregulāra sirdsdarbība,
noguruma sajūta vai sāpes krūtīs;
149

- acu iekaisums, acu sāpes, kairinājums, nieze vai apsārtums, diskomforta sajūta attiecībā uz gaismu; plankumi acu priekšā;
- aizkuņģa dziedzera iekaisums; - matu krāsas pārmaiņas, sabiezējuši, dažreiz zvīņaini ādas veidojumi, sīki ādas izciļņi,
sabiezējumi vai čūlas, plankumi uz ādas, kas ir zaudējuši krāsu; - paaugstināts amilāzes, enzīma, kas noārda cieti, līmenis asinīs.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt KEYTRUDA
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kartona kastītes un flakona pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā kastītē, lai pasargātu no gaismas.
No mikrobioloģiskā viedokļa atšķaidītais šķidums ir jāizlieto nekavējoties. Atšķaidīto šķīdumu nedrīkst sasaldēt. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, ķīmiskā un fizikālā KEYTRUDA stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 96 stundas 2°C – 8°C. Šis kopējais 96 stundu uzglabāšanas laiks varētu ietvert uzglabāšanu istabas temperatūrā līdz 6 stundām (25°C vai zemāk). Pirms lietošanas flakoniem un/vai intravenoziem maisiņiem jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai, ja tie tiek uzglabāti ledusskapī.
Neglabājiet neizlietoto infūzijas šķīdumu atkārtotai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko satur KEYTRUDA Aktīvā viela ir pembrolizumabs.
Viens 4 ml flakons satur 100 mg pembrolizumaba. Katrs ml koncentrāta satur 25 mg pembrolizumaba.
Citas sastāvdaļas ir L-histidīns, L-histidīna hidrohlorīda monohidrāts, saharoze, polisorbāts 80 un ūdens injekcijām.
KEYTRUDA ārējais izskats un iepakojums KEYTRUDA ir dzidrs līdz nedaudz opalescējošs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltens šķīdums, pH 5,2 – 5,8. Tas ir pieejams iepakojumā, kas satur vienu stikla flakonu.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
150

Ražotājs Schering-Plough Labo NV Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg Beļģija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel. + 370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 hungary_msd@merck.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf: + 45 4482 4000 dkmail@merck.com

Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com

Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612) e-mail@msd.de

Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com

Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com

Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no

Ελλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com

Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com

España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@merck.com

Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com

France MSD France Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40

Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 clic@merck.com

151

Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com

România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: +40 21 529 29 00 msdromania@merck.com

Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com

Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 5204 201 msd.slovenia@merck.com

Ísland Vistor hf. Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com

Italia MSD Italia S.r.l. Tel: +39 06 361911 medicalinformation.it@merck.com

Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 info@msd.fi

Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com

Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 medicinskinfo@merck.com

Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: + 371 67364224 msd_lv@merck.com

United Kingdom Merck Sharp & Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medicalinformationuk@merck.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

152

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem: Infūzijas sagatavošana un ievadīšana • Nekratiet flakonu. • Ļaujiet flakonam sasilt līdz istabas temperatūrai (25°C vai zemākai temperatūrai). • Pirms atšķaidīšanas šķidruma flakons var atrasties ārpus ledusskapja (25°C vai zemākā
temperatūrā) līdz 24 stundām ilgi. • Parenterālās zāles pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai nav redzamu daļiņu vai krāsas
pārmaiņu. Koncentrāts ir dzidrs vai nedaudz opalescējošs, bezkrāsains vai viegli iedzeltens šķīdums. Ja novērojat daļiņas, flakonu iznīciniet. • No flakona ievelciet nepieciešamo koncentrāta tilpumu līdz 4 ml (100 mg) un pārlejiet infūzijas maisā, kas satur 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda vai 50 mg/ml (5%) glikozes, lai sagatavotu atšķaidītu šķīdumu ar galīgo koncentrāciju no 1 līdz 10 mg/ml. Katrā flakonā ir virspildījums 0,25 ml (kopējais šķidruma daudzums flakonā ir 4,25 ml), lai iegūtu 4 ml koncentrāta. Sajauciet atšķaidīto šķīdumu viegli apgriežot. • No mikrobioloģiskā viedokļa atšķaidītais šķīdums ir jāizlieto nekavējoties. Atšķaidīto šķīdumu nedrīkst sasaldēt. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, ķīmiskā un fizikālā KEYTRUDA stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 96 stundas 2 °C – 8 °C. Šis kopējais 96 stundu uzglabāšanas laiks varētu ietvert uzglabāšanu istabas temperatūrā līdz 6 stundām (25 °C vai zemāk). Pirms lietošanas flakoniem un/vai intravenoziem maisiņiem jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai, ja tie tiek uzglabāti ledusskapī. Atšķaidītajā šķīdumā var būt redzamas caurspīdīgas līdz baltas olbaltumvielu daļiņas. Ievadiet infūzijas šķīdumu intravenozi 30 minūšu laikā, lietojot sterilu, apirogēnu, olbaltumvielas maz saistošu 0,2 - 5 mikronu pievienojamo vai sistēmā iestrādātu filtru. • Neievadiet vienlaikus citas zāles caur to pašu infūzijas sistēmu. • KEYTRUDA ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Iznīciniet neizlietoto zāļu daļu, kas atlikusi flakonā. Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
153