Ketoconazole HRA

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ketoconazole HRA 200 mg tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra tablete satur 200 mg ketokonazola (ketoconazole). Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra tablete satur 19 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Tablete. Gandrīz balta vai gaišas krēmkrāsas, apaļa, diametrs 10 mm, abpusēji izliekta.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1 Terapeitiskās indikācijas Ketoconazole HRA ir indicēts endogēna Kušinga sindroma ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem pēc 12 gadu vecuma. 4.2 Devas un lietošanas veids Ārstēšana jāsāk un jāuzrauga ārstiem ar pieredzi endokrinoloģijā un internajā medicīnā, kuriem ir pieejams atbilstošs aprīkojums bioķīmisko atbildreakciju novērošanai, jo deva jāpielāgo pacienta terapeitiskajām vajadzībām, pamatojoties uz kortizola koncentrācijas normalizēšanos. Devas Sākums Sākumā ieteicamā deva pieaugušajiem ir 400–600 mg dienā, lietojot iekšķīgi divās vai trīs reizes devās ēdienreižu laikā, un šo devu var strauji palielināt līdz 800–1200 mg dienā, lietojot divās vai trīs reizes devās. Ārstēšanas sākumā ik pēc dažām dienām vai nedēļām jānosaka brīvā kortizola koncentrācija urīnā 24 stundu periodā. Devas pielāgošana Ketokonazola dienas deva periodiski individuāli jāpielāgo ar mērķi normalizēt brīvā kortizola koncentrāciju urīnā un/vai kortizola koncentrāciju plazmā.
2

- Ja brīvā kortizola līmenis urīnā un/vai kortizola līmenis plazmā ir virs normas, var apsvērt devas palielināšanu par 200 mg dienā ik pēc 7 līdz 28 dienām, kamēr vien tāda deva ir pacientam panesama;
- Normālas kortizola koncentrācijas atjaunošanai var būt nepieciešama balstdeva no 400 mg dienā līdz maksimālajai devai 1200 mg dienā, lietojot perorāli 2 līdz 3 dalītu devu veidā. Lielākajā daļā publikāciju balstdeva bija no 600 mg dienā līdz 800 mg dienā;
- Kad noteikta ketokonazola efektīvā deva, brīvā kortizola koncentrāciju urīnā un/vai kortizola koncentrāciju plazmā var noteikt ik pēc 3 līdz 6 mēnešiem (skatīt 4.4. apakšpunktu);
- Virsnieru mazspējas gadījumā un atkarībā no notikuma smaguma ketokonazola deva jāsamazina vismaz par 200 mg dienā vai ārstēšana uz laiku jāpārtrauc un/vai jāpievieno kortikosteroīdu terapija, līdz notikums izzudis. Pēc tam var atsākt ketokonazola lietošanu mazākā devā (skatīt 4.4. apakšpunktu);
- Ja vēlamas izmaiņas terapijas stratēģijā (piem., ķirurģiska ārstēšana), ārstēšanu ar ketokonazolu var pārtraukt strauji, un nav vajadzīga pakāpeniska devas samazināšana.
Aknu darbības uzraudzība
Pirms ārstēšanas sākuma obligāti: - jānosaka aknu enzīmu (AsAT, AlAT, gammaGT un sārmainās fosfatāzes) un bilirubīna koncentrācija; - jāinformē pacienti par hepatotoksicitātes risku, arī par nepieciešamību nekavējoties pārtraukt zāļu
lietošanu sazināties ar ārstu sliktas pašsajūtas gadījumā vai ja rastos tādi simptomi kā anoreksija, slikta dūša, vemšana, nogurums, dzelte, vēdersāpes vai tumšs urīns. Ja rodas tādi simptomi, ārstēšana nekavējoties jāpārtrauc un jānosaka aknu funkcionālie rādītāji.
Ketokonazola zināmās toksicitātes dēļ ārstēšanu ar to nedrīkst sākt pacientiem, kuriem aknu enzīmu līmenis vairāk nekā 2 reizes pārsniedz normas augšējo robežvērtību (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Ārstēšanas laikā - Jānodrošina rūpīga klīniskā novērošana. - Bieži jānosaka aknu enzīmu (AsAT, AlAT, gamma GT un sārmainās fosfatāzes) un bilirubīna
koncentrācija:
o reizi nedēļā viena mēneša garumā pēc ārstēšanas sākuma; o pēc tam 6 mēnešus reizi mēnesī; o reizi nedēļā viena mēneša garumā pēc katras devas palielināšanas reizes.
Ja ir paaugstināts aknu enzīmu līmenis, bet tas nepārsniedz normas augšējo robežvērtību vairāk nekā 3 reižu, biežāk jānosaka aknu funkcionālie rādītāji un dienas deva jāsamazina vismaz par 200 mg.
Ja ir paaugstināts aknu enzīmu līmenis un tas 3 vai vairāk reižu pārsniedz normas augšējo robežvērtību, smagas hepatotoksicitātes riska dēļ ketokonazola lietošana nekavējoties jāpārtrauc, un to nedrīkst atsākt. Ja rodas klīniski hepatīta simptomi, ketokonazola lietošana nekavējoties jāpārtrauc.
Ilgstošas ārstēšanas gadījumā (vairāk nekā 6 mēneši): Lai gan hepatotoksicitāti parasti novēro ārstēšanas sākumā un pirmo sešu ārstēšanas mēnešu laikā, jāveic aknu enzīmu monitorings saskaņā ar medicīniskiem kritērijiem. Piesardzības apsvērumu dēļ devas palielināšanas gadījumā pēc pirmajiem sešiem ārstēšanas mēnešiem vienu mēnesi jāatkārto aknu enzīmu pārbaudes reizi nedēļā.
Devu shēmas balstterapijā Turpmāko balstterapiju var īstenot vienā no diviem veidiem:
- Tikai bloķēšanas shēma: var turpināt lietot ketokonazola balstdevu, kā aprakstīts iepriekš; - Bloķēšanas un aizvietošanas shēma: ketokonazola balstdeva jāpalielina vēl par 200 mg un jāpievieno
vienlaicīga kortikosteroīdu aizstājterapija (skatīt 4.4. apakšpunktu).
3

Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti Dati par ketokonazola lietošanu pacientiem pēc 65 gadu vecuma ir ierobežoti, bet nav pierādījumu, kas liecinātu, ka šādiem pacientiem būtu nepieciešama īpaša devas pielāgošana (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Lai gan dati ir ierobežoti, pacientiem ar nieru mazspēju ketokonazola farmakokinētika būtiski neatšķiras no farmakokinētikas veseliem indivīdiem, un īpaša devas pielāgošana šajā populācijā nav ieteicama.
Aknu darbības traucējumi Ketokonazols ir kontrindicēts pacientiem ar akūtiem vai hroniskiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3., 4.4. un 5.3. apakšpunktu). Šīs zāles nedrīkst sākt lietot pacientiem, kuriem aknu enzīmu līmenis vairāk nekā 2 reizes pārsniedz normas augšējo robežvērtību.
Pediatriskā populācija Ketoconazole HRA drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 12 gadiem, nav pierādīta. Pašreiz pieejamie dati ir aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām sniegt nav iespējams,
Lietošanas veids
Perorālai lietošanai.
4.3 Kontrindikācijas
- Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai pret kādu no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām; - paaugstināta jutība pret jebkurām imidazola grupas pretsēnīšu zālēm; - akūta vai hroniska aknu slimība un/vai ja aknu enzīmu koncentrācija vairāk nekā 2 reizes pārsniedz
normas augšējo robežvērtību (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu); - grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu); - bērna barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu); - Iedzimts vai apstiprināts iegūts QTc intervāla pagarinājums; - Vienlaicīga ārstēšana ar jebkurām no tālāk minētajām zālēm, kurām iespējama mijiedarbība un kuras
varētu izraisīt iespējami dzīvībai bīstamas blakusparādības (skatīt 4.5. apakšpunktu): o HMG-CoA reduktāzes inhibitori (piem., simvastatīns, atorvastatīns un lovastatīns), kurus metabolizē CYP3A4, jo ir palielināts skeleta muskuļu toksicitātes, arī rabdomiolīzes, risks; o eplerenons palielināta hiperkaliēmijas un hipotensijas riska dēļ; o vielas, kuru koncentrācija plazmā var būt paaugstināta un kurām piemīt QT intervāla pagarināšanas potenciāls: metadons, dizopiramīds, hinidīns, dronedarbons, pimozīds, sertindols, sahinavīrs (sahinavīrs/ ritonavīrs 1000/ 100 mg divas reizes dienā), ranolazīns, mizolastīns, halofantrīns; o dabigatrāns palielināta asiņošanas riska dēļ; o triazolāms, midazolāms perorāli un alprazolāms, jo var būt paildzināta vai pastiprināta sedācija vai elpošanas nomākums; o melnā rudzu grauda alkaloīdi (piem., dihidroergotamīns, ergometrīns (ergonovīns), ergotamīns un metilergometrīns (metilergonovīns), jo ir palielināts ergotisma un citu būtisku vazospastisku blakusparādību risks; o lurazidons; o kvetiapīns, jo ir palielināts toksicitātes risks;
4

o telitromicīns un klaritromicīns pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jo ir palielināts hepatotoksicitātes un QT intervāla pagarināšanās risks;
o felodipīns, nisoldipīns, jo ir palielināts tūskas un sastrēguma sirds mazspējas risks; o kolhicīns pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, jo ir palielināts būtisku blakusparādību
risks; o irinotekāns šo zāļu metabolisma izmaiņu dēļ; o everolīms, sirolīms (zināms arī kā rapamicīns), jo ir paaugstināta šādu zāļu koncentrācija
plazmā; o vardenafils vīriešiem pēc 75 gadu vecuma, jo ir palielināts blakusparādību risks; o paritaprevīrs/ombitasvīrs (ritonavīrs) nevēlamo blakusparādību riska dēļ; o fesoterodīns un solifenacīns pacientiem ar nieru darbības traucējumiem; o tolvaptāns, ko lieto specifiskas slimības, kuras nosaukums ir "neatbilstošas antidiurētiskā
hormona sekrēcijas sindroms", ārstēšanai.
Iepriekš minētie nav visi savienojumi, kam ir iespējama mijiedarbība ar ketokonazolu un kas var radīt iespējami dzīvībai bīstamas reakcijas.
4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Aknu darbības monitorings
Visiem pacientiem, kuri lieto ketokonazolu, jāpārbauda aknu enzīmu koncentrācija. Smagas aknu toksicitātes riska dēļ pacienti rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Virsnieru funkcijas monitorings
Regulāri jāpārbauda virsnieru darbības rādītāji, jo ārstēšanas laikā var rasties virsinieru mazspēja relatīva kortizola deficīta apstākļos, ko izraisījis palielināts glikokortikoīdu patēriņš (piem., stresa, ķirurģiskas operācijas vai infekcijas gadījumā), un/vai pārmērīgas ketokonazola lietošanas gadījumā (pacientiem, kuriem izmanto tikai bloķēšanas shēmu) vai ja ir nepietiekama glikokortikoīdu aizstājterapija (pacientiem, kuriem izmanto bloķēšanas un aizstāšanas shēmu). Vismaz vienu nedēļu pēc ketokonazola terapijas sākuma un periodiski pēc tam jāpārbauda kortizola koncentrācija serumā vai plazmā, un/vai siekalās, un/vai brīvā kortizola koncentrācija urīnā. Ja brīvā kortizola koncentrācija urīnā vai kortizola koncentrācija serumā vai plazmā ir normalizējusies vai tuvu mērķa vērtībai un ir noteikta ketokonazola efektīvā deva, pārbaudes var veikt reizi 3 līdz 6 mēnešos (informāciju par devas pielāgošanu virsnieru mazspējas gadījumā skatīt 4.2. apakšpunktā).
Visi pacienti jānovēro un jāinformē par hipokortizolisma pazīmēm un simptomiem (piem., vājums, nogurums, anoreksija, slikta dūša, vemšana, ķermeņa masas samazināšanās, hipotensija, hiponatriēmija, hiperkaliēmija un/vai hipoglikēmija).
Ja ir klīniskie simptomi, kas liecina par virsnieru mazspēju, jānosaka kortizola koncentrācija un uz laiku jāpārtrauc ketokonazola lietošana vai jāsamazina deva un, ja nepieciešams, jāsāk kortikosteroīdu aizvietošana. Pēc tam var atsākt ketokonazola lietošanu mazākā devā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Bloķēšanas un aizvietošanas shēma
Pacientiem, kuriem izmantota bloķēšanas un aizvietošanas shēma, jāiemāca pielāgot glikokortikoīdu aizstājterapiju stresa apstākļos (skatīt 4.2. apakšpunktu). Turklāt viņiem jāizsniedz karte lietošanai ārkārtas situācijās, un viņi jānodrošina ar glikokortikoīdu komplektu ārkārtas situācijām.
5

QTc intervāla kontrolēšana
Ieteicams monitorēt ietekmi uz QTc intervālu. EKG jāveic:
- pirms ketokonazola terapijas sākuma, - vienas nedēļas laikā pēc ārstēšanas sākuma, - kad tā klīniski nepieciešama pēc tam.
Ja vienlaikus tiek lietots līdzeklis, par kuru ir zināms, ka tas pagarina QTc intervālu (skatīt 4.5. apakšpunktu), ieteicams EKG monitorings.
Kontracepcija
Sievietēm jānodrošina vispusīga informācija par kontracepciju. Minimālā prasība ir, lai reproduktīvā vecuma sievietes izmantotu efektīvu kontracepcijas metodi (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Samazināts kuņģa skābums
Ja ir samazināts kuņģa skābums, ir traucēta zāļu uzsūkšanās. Vismaz 2 stundas pēc ketokonazola lietošanas nedrīkst lietot skābi neitralizējošas zāles (piem., alumīnija hidroksīda preparātus). Pacientiem ar ahlorhidriju, piemēram, noteiktiem pacientiem ar AIDS un pacientiem, kuri lieto skābes sekrēciju nomācošus līdzekļus (piem., H2 antagonisti, protonu sūkņa inhibitori), ketokonazola ieteicams lietot kopā ar skābu dzērienu, piemēram, kokakolu vai apelsīnu sulu. Ja vienlaikus izmantotajai terapijai pievieno vai no tās atņem kuņģa skābi nomācošus līdzekļus, ketokonazola deva jāpielāgo atbilstoši kortizola līmenim.
Iespējamā mijiedarbība ar zālēm Ketokonazolam piemīt augsts klīniski nozīmīgas zāļu mijiedarbības potenciāls. Ketokonazolu metabolizē galvenokārt CYP3A4. Spēcīgu CYP3A4 enzīmu inducētāju vienlaicīga lietošana var mazināt ketokonazola biopieejamību. Uzsākot ārstēšanu ar ketokonazolu, jāpārskata vienlaikus lietotās zāles, jo ketokonazols ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors. Ieteikumi par vienlaikus lietoto zāļu lietošanu kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem jāskata šo zāļu aprakstos. Ketokonazols ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors: ketokonazola izraisītās CYP3A4 inhibīcijas dēļ pacientiem var spēcīgāk iedarboties vairākas zāles, kuru metabolismā iesaistīta šī enzīmu sistēma (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ketokonazols ir arī spēcīgs P-gp inhibitors: ketokonazola izraisītās P-gp inhibīcijas dēļ pacientiem var spēcīgāk iedarboties zāles, kuras ir P-gp substrāti (skatīt 4.5. apakšpunktu). CYP3A4 metabolizētās vielas un/vai P-gp substrāti, par kuriem ir zināms, ka tie pagarina QT intervālu, var būt kontrindicēti vai nerekomendēti atkarībā no novērotās vai paredzētās ietekmes ar ketokonazolu (t.i. radot plazmas koncentrācijas, AUC, zāļu Cmax palielināšanos) un zināmajām terapeitiskajām zāļu darbībām. Dažas kombinācijas var izraisīt palielinātu ventrikulārās tahiaritmijas risku, arī potenciāli letālas aritmijas torsade de pointes rašanos (skatīt 1. tabulu Mijiedarbība un ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu, 4.5. apakšpunktu).
Lietošana vienlaikus ar hepatotoksiskām zālēm Ketokonazola un citu zāļu, kurām piemīt zināma hepatotoksiska iedarbība (piem., paracetamols), vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo šāda kombinācija var radīt palielinātu aknu bojājumu risku.
Lietošana kombinācijā ar pasireotīdu
Ketokonazola un pasireotīda vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo šāda kombinācija pacientiem ar zināmiem sirds ritma traucējumiem var izraisīt QT intervāla pagarināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktu).
6

Vienlaikus esošs iekaisums/ autoimūni traucējumi
Ir aprakstīts iekaisuma/ autoimūnu traucējumu paasinājums vai rašanās pēc Kušinga sindroma remisijas, arī pēc ārstēšanas ar ketokonazolu. Pacienti ar Kušinga sindromu un vienlaikus esošu iekaisumu/ autoimūniem traucējumiem pēc kortizola koncentrācijas normalizēšanās, lietojot ketokonazolu, jānovēro.
Alkohols
Pacientiem jāiesaka ārstēšanas laikā nelietot alkoholu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Brīdinājums par palīgvielām
Šīs zāles satur laktozi. Pacientiem ar iedzimtu laktozes nepanesību, galaktozēmiju vai glikozes-galaktozes nepanesību šīs zāles nevajadzētu lietot, ja vien tas nav strikti nepieciešams.
4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Vienlaicīga ārstēšana ar zālēm, kuras ketokonazola lietošanas laikā ir kontrindicētas un kuras varētu izraisīt iespējami dzīvībai bīstamas blakusparādības:
o HMG-CoA reduktāzes inhibitori (piem., simvastatīns, atorvastatīns un lovastatīns), jo ir palielināts skeleta muskuļu toksicitātes, arī rabdomiolīzes, risks;
o eplerenons palielināta hiperkaliēmijas un hipotensijas riska dēļ; o vielas, kuru koncentrācija plazmā var būt paaugstināta un kurām piemīt QT intervāla pagarināšanas
potenciāls: metadons, dizopiramīds, hinidīns, dronedarons, pimozīds, sertindols, sahinavīrs (sahinavīrs/ ritonavīrs 1000/ 100 mg divas reizes dienā), ranolazīns, mizolastīns, halofantrīns; o dabigatrāns palielināta asiņošanas riska dēļ; o triazolāms, midazolāms perorāli un alprazolāms, jo var būt paildzināta vai pastiprināta sedācija vai elpošanas nomākums; o melnā rudzu grauda alkaloīdi (piem., dihidroergotamīns, ergometrīns (ergonovīns), ergotamīns un metilergometrīns (metilergonovīns), jo ir palielināts ergotisma un citu būtisku vazospastisku blakusparādību risks; o lurazidons; o kvetiapīns, jo ir palielināts toksicitātes risks; o telitromicīns un klaritromicīns pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jo ir palielināts hepatotoksicitātes un QT intervāla pagarināšanās risks; o felodipīns, nisoldipīns, jo ir palielināts tūskas un sastrēguma sirds mazspējas risks; o kolhicīns pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, jo ir palielināts būtisku blakusparādību risks; o irinotekāns šo zāļu metabolisma izmaiņu dēļ; o everolīms, sirolīms (zināms arī kā rapamicīns), jo ir paaugstināta šādu zāļu koncentrācija plazmā; o vardenafils vīriešiem pēc 75 gadu vecuma, jo ir palielināts blakusparādību risks; o paritaprevīrs/ombitasvīrs (ritonavīrs) nevēlamo blakusparādību riska dēļ; o fesoterodīns un solifenacīns pacientiem ar nieru darbības traucējumiem; o tolvaptāns, ko lieto specifiskas slimības, kuras nosaukums ir "neatbilstošas antidiurētiskā hormona sekrēcijas sindroms", ārstēšanai.
Iepriekš minētie nav visi savienojumi, kam ir iespējama mijiedarbība ar ketokonazolu un kas var radīt iespējami dzīvībai bīstamas reakcijas.
Zāles, kuras ietekmē ketokonazola uzsūkšanos
Zāles, kuras ietekmē kuņģa skābumu, traucē ketokonazola uzsūkšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Citu zāļu ietekme uz ketokonazola metabolismu
Ketokonazolu metabolizē galvenokārt citohroms CYP3A4.
7

Enzīmus inducējošās zāles, piemēram, rifampicīns, rifabutīns, karbamazepīns, izoniazīds, nevirapīns, mitotāns un fenitoīns, var būtiski mazināt ketokonazola biopieejamību. Ketokonazolu nav ieteicams lietot kopā ar spēcīgiem enzīmu inducētājiem. Spēcīgi CYP3A4 inhibitori (piem., pretvīrusu zāles kā ritonavīrs, ar ritonavīru pastiprināts darunavīrs un ar ritonavīru pastiprināts fosamprenavīrs) var palielināt ketokonazola biopieejamību, un, lietojot šīs zāles vienlaicīgi ar ketokonazolu, jāievēro piesardzība, un pacienti rūpīgi jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas virsnieru mazspējas pazīmes un simptomi. Atbilstīgi jāpielāgo ketokonazola deva.

Ketokonazola ietekme uz citu zāļu metabolismu

- Ketokonazols ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors un var inhibēt zāļu, kuras metabolizē šis enzīms, metabolismu. Rezultātā to iedarbība var būt spēcīgāka vai ilgāka, un tas attiecas arī uz blakusparādībām.
- In vitro datos ir redzams, ka ketokonazols ir CYP1A2 inhibitors un tas neuzrāda ievērojamu CYP 2A6 un 2E1 inhibēšanu. Pie klīniski piemērotām koncentrācijas vērtībām nevar izslēgt ketokonazola veiktu CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 un 2D6 inhibēšanu.
- Ketokonazols var inhibēt zāļu transportēšanu ar P-gp, kā rezultātā var būt paaugstināta šādu zāļu koncentrācija plazmā.
- In vitro pētījumos ketokonazols inhibē BCRP (krūts vēža rezistences proteīns, Breast Cancer Resistance Protein). Dati par inhibīciju liecina, ka sistēmiskā līmenī mijiedarbības risku ar BCRP substrātiem nevar izslēgt pie ļoti augstām ketokonazola devām. Tomēr klīniski nozīmīgā koncentrācijā ketokonazols var būt BCRP inhibitors intestinālā līmenī. Ņemot vērā ketokonazola straujo uzsūkšanos, BCRP substrātu lietošana jāatliek uz 2 stundām pēc ketokonazola lietošanas.

1. tabula. Mijiedarbība un ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu.

Tālāk esošajā tabulā sniegta informācija par ketokonazola mijiedarbību ar citām zālēm (pieaugums tiek apzīmēts ar “↑”, samazinājums tiek apzīmēts ar “↓”, izmaiņu neesamība — ar “↔”). Tālāk norādītās mijiedarbības pakāpes nav absolūtās vērtības un var būt atkarīgas no lietotās devas; ir minēti rezultāti pēc 200 mg ketokonazola devas lietošanas, un, lietojot lielāku devu un/vai izmantojot īsākus devu intervālus, var būt paredzama spēcīgāka mijiedarbība. Tālāk dotajā sarakstā nav minētas visas zāles, ar kurām ketokonazols varētu mijiedarboties.

Zāles pa terapeitiskajām kategorijām Opiātu grupas pretsāpju līdzekļi Metadons

Paredzamā ietekme uz zāļu koncentrāciju
Iespējams metadona koncentrācijas plazmā ↑

Buprenorfīns IV un sublingvāli
Alfentanils, fentanils

Buprenorfīns: AUC: ↑ 1,5 reizes Cmax: ↑ 1,7 reizes
Iespējams alfentanila un fentanila koncentrācijas ↑ plazmā

Oksikodons

Novērots oksikodona koncentrācijas plazmā ↑

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu
Kontrindicēta, jo ir palielināts būtisku kardiovaskulāru notikumu, arī QT intervāla pagarinājuma un torsade de pointes vai elpošanas, vai CNS nomākuma risks (skatīt 4.3. apakšpunktu). Rūpīgs monitorings. Jāpielāgo buprenorfīna deva.
Ieteicams rūpīgs blakusparādību (elpošanas nomākums, sedācija) monitorings. Var būt nepieciešams samazināt alfentanila vai fentanila devu. Rūpīgs monitorings. Var pielāgot oksikodona devu.

8

Zāles pa terapeitiskajām kategorijām Antiaritmiski līdzekļi Dizopiramīds Hinidīns Dronedarons
Digoksīns Antikoagulanti un antiagreganti Dabigatrāns
Rivaroksabāns
Apiksabāns
Cilostazols
Varfarīns un citas kumarīna tipa zāles
Edoksabāns
Pretkrampju līdzekļi Karbamazepīns Fenitoīns
Pretdiabēta līdzekļi Repaglinīds
Saksagliptīns
Tolbutamīds

Paredzamā ietekme uz zāļu koncentrāciju
Iespējams dizopiramīda un hinidrīna koncentrācijas plazmā ↑
Atkārtoti lietotas 200 mg ketokonazola dienas devas izraisīja dronedarona ekspozīcijas palielināšanos 17 reižu Iespējams digoksīna koncentrācijas plazmā ↑
Dabigatrāns: AUC: ↑ 2,6 reizes Cmax: ↑ 2,5 reizes Rivaroksabāns: AUC: ↑ 2,6 reizes Cmax: ↑ 1,7 reizes Apiksabāns AUC: ↑ 2 reizes Cmax: ↑ 1,6 reizes Cilostazols: AUC: ↑ 2,2 reizes
Lietojot vienlaicīgi ar ketokonazolu, cilostazola vispārējā farmakoloģiskā aktivitāte palielinās par 35 %. Iespējams varfarīna koncentrācijas plazmā ↑
AUC: ↑ 1,8 reizes Cmax: ↑ 1,8 reizes
Iespējams karbamazepīna un fenitoīna koncentrācijas plazmā ↑
Paredzams iespējams ketokonazola koncentrācijas plazmā ↓. (CYP3A enzīmu indukcija)
Repaglinīds: AUC: ↑ 1,2 reizes Cmax: ↑ 1,2 reizes Saksagliptīns: AUC: ↑ 2,5 reizes Cmax: ↑ 1,6 reizes Saistīts ar aktīvā metabolīta attiecīgo vērtību samazinājumu. Tolbutamīds: AUC: ↑ 1,7 reizes

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu
Kontrindicēta būtisku kardiovaskulāru notikumu, arī QT intervāla pagarinājuma, riska dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Ieteicams rūpīgs digoksīna koncentrācijas monitorings.
Kontrindicēta palielināta asiņošanas riska dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Nav ieteicama palielināta asiņošanas riska dēļ.
Nav ieteicams palielināta asiņošanas riska dēļ.
Rūpīgs monitorings. Kombinācijā ar Ketoconazole HRA ieteicamā cilostazola deva ir 50 mg divreiz dienā.
Rūpīgs monitorings. Ieteicams kontrolēt INR (starptautiskais standartizētais koeficients). Edoksabāna deva ir jāsamazina, ja lieto vienlaikus; skatiet edoksabāna zāļu aprakstu.
Nav ieteicama. (Skatīt arī "Citu zāļu ietekme uz Ketoconazole HRA metabolismu").
Rūpīgs monitorings. Var būt nepieciešama repaglinīda devas pielāgošana. Rūpīgs monitorings. Var būt nepieciešama saksagliptīna devas pielāgošana.
Rūpīgs monitorings. Var būt nepieciešama tolbutamīda devas pielāgošana.

9

Zāles pa terapeitiskajām kategorijām Pretinfekcijas līdzekļi Rifabutīns Rifampicīns Izoniazīds
Telitromicīns Klaritromicīns
Izavukonazols
Prazikvantels
Zāles pret migrēnu Melnā rudzu grauda alkaloīdi, piemēram, dihidroergotamīns, ergometrīns (ergonovīns), ergotamīns, metilergometrīns (metilergonovīns) Eletriptāns
Pretaudzēju līdzekļi Irinotekāns
Sunitinibs Dazatinibs Lapatinibs Nilotinibs Erlotinibs Dabrafenibs Kabozantinibs

Paredzamā ietekme uz zāļu koncentrāciju

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu

Iespējams rifabutīna koncentrācijas plazmā ↑ Paredzams iespējams ketokonazola koncentrācijas plazmā ↓. (CYP3A4 enzīmu indukcija) Telitromicīns: AUC: ↑ 2 reizes Cmax: ↑ 1,5 reizes Iespējams klaritromicīna koncentrācijas plazmā ↑
AUC: ↑ 5 reizes Cmax: ↑ 1,1 reize
Novērots prazikvantela koncentrācijas plazmā ↑

Nav ieteicama. (Skatīt arī "Citu zāļu ietekme uz Ketoconazole HRA metabolismu")
Nav ieteicama. Kontrindicēta pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jo pastāv QT intervāla pagarināšanās un būtisku hepatoloģisku blakusparādību risks (skatīt 4.3. apakšpunktu). Nav ieteicams izavukonazola blakusparādību paaugstinātā riska dēļ; skatiet izavukonazola zāļu aprakstu Rūpīgs monitorings. Var būt nepieciešama prazikvantela devas pielāgošana.

Iespējams melnā rudzu grauda alkaloīdu koncentrācijas plazmā ↑

Kontrindicēta, jo ir palielināts ergotisma un citu būtisku nevēlamu vazospastisku notikumu risks (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Eletriptāns: AUC: ↑ 5,9 reizes Cmax: ↑ 2,7 reizes
Irinotekāns: AUC: ↑ 2,1 reizes Sunitinibs AUC: ↑ 1,5 reizes Cmax: ↑ 1,5 reizes Lapatinibs: AUC: ↑ 3,6 reizes Nilotinibs: AUC: ↑ 3,0 reizes Erlotinibs: AUC: ↑ 1,9 reizes Cmax: ↑ 1,7 reizes Dazatinibs Novērots dazatiniba koncentrācijas plazmā ↑ Dabrafenibs: AUC: ↑ 1,7 reizes Cmax: ↑ 1,3 reizes Kabozantinibs: AUC: ↑ 1,4 reizes Cmax: ↔

Nav ieteicama.
Kontrindicēts šo zāļu metabolisma izmaiņu dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu). Nav ieteicama, jo ir palielināts pastiprinātas šādu zāļu ekspozīcijas un QT intervāla pagarināšanās risks.

10

Zāles pa terapeitiskajām kategorijām Ibrutinibs
Krizotinibs

Paredzamā ietekme uz zāļu koncentrāciju
Ibrutinibs: AUC: ↑ 24 reizes Cmax: ↑ 29 reizes Krizotinibs AUC: ↑ 3,2 reizes Cmax: ↑ 1,4 reizes

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu
Nav ieteicams, jo var palielināt ar ibrutinibu saistīto toksicitāti.
Nav ieteicams, jo ir palielināts QT intervāla pagarināšanas risks un būtisku aknu nevēlamo blakusparādību risks.

QT pagarināšanas uzraudzība, ja lieto

vienlaikus.

Bortezomibs

Bortezomibs:

Rūpīgs monitorings.

Busulfāns

AUC: ↑ 1,4 reizes

Var būt nepieciešama visu zāļu devas

Docetaksels

Imatinibs:

pielāgošana.

Imatinibs

AUC: ↑ 1,4 reizes

Kabazitaksels

Cmax: ↑ 1,3 reizes

Novērots docetaksela koncentrācijas

plazmā ↑

Iespējams busulfāna koncentrācijas

plazmā ↑

Kabazitaksels

AUC: ↑ 1,3 reizes

Paklitaksels

Paklitaksels:

Rūpīgs monitorings.

Lietojot paklitaksela koncentrātu,

Var būt nepieciešama paklitaksela

izmaiņas koncentrācijā plazmā nav

devas pielāgošana.

konstatētas. Pētījumi ar pie albumīniem

saistītām nanodaļiņām nav veikti.

Vinkristīns, vinblastīns Iespējams vinca alkaloīdu koncentrācijas Rūpīgs monitorings, jo tā var izraisīt

(vinca alkaloīdi)

plazmā ↑

agrāku blakusparādību parādīšanos

un/vai smagākas blakusparādības.

Antipsihotiskie,

anksiolītiskie un miega

līdzekļi

Triazolāms

AUC: novērots ↑

Kontrindicēta iespējami paildzinātas

Alprazolāms

Cmax: novērots ↑

vai pastiprinātas sedācijas un

Midazolāms perorāli

elpošanas nomākuma riska dēļ (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Lurazidons

Lurazidons:

Kontrindicēta palielināta

AUC: ↑ 9 reizes

blakusparādību riska dēļ (skatīt

Cmax: ↑ 6 reizes

4.3. apakšpunktu).

Pimozīds

Iespējams pimozīda koncentrācijas

Kontrindicēta būtisku

plazmā ↑

kardiovaskulāru notikumu, arī QT

intervāla pagarinājuma, riska dēļ

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sertindols

Iespējams sertindola koncentrācijas

Kontrindicēta palielināta QT

plazmā ↑

intervāla pagarināšanās riska dēļ

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

Kvetiapīns

Kvetiapīns:

Kontrindicēta, jo var palielināties ar

AUC: ↑ 6,2 reizes

kvetiapīnu saistītā toksicitāte (skatīt

Cmax: ↑ 3,4 reizes

4.3. apakšpunktu).

Haloperidols

Iespējams haloperidola koncentrācijas Nav ieteicama, jo ir palielināts QT

plazmā ↑

intervāla pagarināšanās un

ekstrapiramidālo simptomu risks. Var

būt nepieciešams samazināt

haloperidola devu.

11

Zāles pa terapeitiskajām kategorijām Reboksetīns Midazolāms IV
Buspirons
Aripiprazols
Risperidons
Pretvīrusu līdzekļi Sahinavīrs (sahinavīrs/ritonavīrs) 1000/100 mg divreiz dienā)

Paredzamā ietekme uz zāļu koncentrāciju

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu

Reboksetīns: AUC: ↑ 1,5 reizes abiem enantiomēriem Midazolāms: AUC: ↑ 1,6 reizes
Iespējams buspirona koncentrācijas plazmā ↑
Aripiprazols AUC: ↑ 1,6 reizes Cmax: ↑ 1,4 reizes
Iespējams risperidona AUC ↑:

Nav ieteicama reboksetīna nelielā terapeitiskās darbības platuma dēļ. Rūpīgs monitorings. Var būt nepieciešama IV midazolāma devas pielāgošana. Rūpīgs monitorings. Var būt nepieciešama buspirona devas pielāgošana. Rūpīgs monitorings. Aripiprazola deva jāsamazina aptuveni līdz pusei no parakstītās devas.
Rūpīgs monitorings. Var būt nepieciešama risperidona devas
pielāgošana.

Sahinavīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Ketokonazole
AUC: ↑ 2,7 reizes Cmax:↑ 1,5 reizes (ritonavīrs inhibē CYP3A4 enzīmus)
Paritaprevīrs: AUC: ↑2,2 reizes Cmax: ↑1,7 reizes

Kontrindicēta palielināta QT intervāla pagarināšanās riska dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Kontrindicēts palielināta nevēlamo blakusparādību riska dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ombitasvīrs:

Paritaprevīrs/ombitasvīr AUC: ↑1,3 reizes

s

Cmax: ↔

(ritonavīrs)

Ketokonazols:

AUC: ↑2,1 reizes

Cmax: ↑1,1 reizes

t1/2: ↑ 4 reizes

Nevirapīns

Ketokonazols:
AUC: ↓ 0,28 reizes Cmax: ↓ 0,56 reizes Nevirapīns: koncentrācija plazmā: ↑1,15–1,28 reizes, salīdzinot ar vēsturiskajām kontrolēm

Nav ieteicama

Maraviroks Indinavīrs

(CYP3A enzīmu indukcija) Maraviroks:
AUC: ↑ 5 reizes Cmax: ↑ 3,4 reizes Indinavīrs (600 mg TID): AUC= 0,8 reizes
Cmin: ↑ 1,3 reizes (Salīdzinājumā tikai ar indinavīru 800 mg TID)

Rūpīgs monitorings. Maraviroka deva jāsamazina līdz 150 mg divreiz dienā.
Rūpīgs monitorings. Jāapsver indinavīra devas samazināšana līdz 600 mg reizi 8 stundās.

12

Zāles pa

Paredzamā ietekme uz zāļu

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu

terapeitiskajām

koncentrāciju

kategorijām

Ketokonazols:

Lietojot vienlaicīgi ar ritonavīru,

AUC: ↑ 3,4 reizes

kuru izmanto kā pretretrovīrusu

Ritonavīrs

Cmax: ↑ 1,6 reizes

līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju, jāapsver ketokonazola

(CYP3A enzīmu inhibīcija)

devas samazināšana. (Skatīt arī "Citu

zāļu ietekme uz Ketoconazole HRA

metabolismu").

Beta blokatori

Nadolols

Novērots nadolola koncentrācijas plazmā Rūpīgs monitorings. Var būt

↑

nepieciešama nadolola devas

pielāgošana.

Kalcija kanālu

blokatori

Felodipīns

AUC: novērots ↑

Kontrindicēts palielināta tūskas un

Nisoldipīns

Cmax: novērots ↑

sastrēguma sirds mazspējas riska dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Citi dihidropiridīni

Iespējams šo zāļu koncentrācijas plazmā Rūpīgs monitorings. Var būt

Verapamils

↑

nepieciešams pielāgot dihidropiridīnu

un verapamila devu.

Kardiovaskulārās zāles,

dažādi līdzekļi

Ranolazīns

Ranolazīns:

Kontrindicēta būtisku

AUC: ↑ 3,0 līdz 3,9 reizes

kardiovaskulāru notikumu, arī QT

intervāla pagarinājuma, dēļ (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Bosentāns

Bosentāns:

Nav ieteicama, jo iespējama toksiska

AUC: ↑ 2 reizes

ietekme uz aknām (skatīt

Cmax: ↑ 2 reizes

4.3. apakšpunktu).

Aliskirēns

Aliskirēns:

Rūpīgs monitorings.

AUC: ↑ 1,8 reizes

Var būt nepieciešama aliskirēna

devas pielāgošana.

Diurētiskie līdzekļi

Eplerenons

Eplerenons

Kontrindicēta palielināta

AUC: ↑ 5,5 reizes

hiperkaliēmijas un hipotensijas riska

dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Gastrointestinālās zāles

Aprepitants

Aprepitants:

Rūpīgs monitorings.

AUC: ↑ 5 reizes

Var būt nepieciešama aprepitanta

devas pielāgošana.

Domperidons

Domperidons:

Nav ieteicama palielināta QT

AUC: ↑ 3,0 reizes

intervāla pagarināšanās riska dēļ.

Cmax: ↑ 3,0 reizes

Naloksegols

Naloksegols

Nav ieteicams

AUC ↑ 12,9 reizes

Cmax ↑ 9,6 reizes

Imūndepresanti

Everolims

Everolims:

Kontrindicēta izteiktās šo zāļu

Sirolims (rapamicīns)

AUC: ↑ 15,3 reizes Cmax: ↑ 4,1 reizes Sirolims (rapamicīns):

koncentrācijas paaugstināšanās dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).

AUC: ↑ 10,9 reizes

Cmax: ↑ 4,4 reizes

13

Zāles pa terapeitiskajām kategorijām Temsirolims
Takrolims Ciklosporīns Budezonīds Ciklezonīds
Deksametazons, flutikazons, metilprednizolons Zāles lipīdu līmeņa pazemināšanai Lovastatīns, simvastatīns, atorvastatīns*
Respiratorās zāles Salmeterols
Uroloģiskās zāles Fezoterodīns Tolterodīns Solifenacīns
Fosfodiesterāzes (PDE5) inhibitori Sildenafils Tadalafils Vardenafils
Citas Tolvaptāns
Mizolastīns Halofantrīns

Paredzamā ietekme uz zāļu koncentrāciju

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu

Temsirolims:
AUC: ↔ Cmax: ↔ Ciklezonīda aktīvais metabolīts: AUC: ↑ 3,5 reizes

Nav ieteicama, ja vien nav nepieciešama. Var būt nepieciešams rūpīgs monitorings un šo zāļu devas pielāgošana.

Pārējās zāles

Novērots šo zāļu koncentrācijas plazmā ↑

Iespējams šo zāļu koncentrācijas plazmā Rūpīgs monitorings.

↑

Var būt nepieciešama šo zāļu devas

pielāgošana.

Iespējams šo zāļu koncentrācijas plazmā ↑

Kontrindicēta, jo ir palielināta toksiska iedarbība uz skeleta muskuļiem, arī rabomiolīze (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Salmeterols AUC: ↑ 15 reizes Cmax: ↑ 1,4 reizes

Nav ieteicama palielināta QT intervāla pagarināšanās riska dēļ.

Fezoterodīna aktīvais metabolīts: AUC: ↑ 2,3 reizes Cmax: ↑ 2,0 reizes
Solifenacīns: AUC: ↑ 3,0 reizes

Nav ieteicama palielināta QT intervāla pagarināšanās riska dēļ. Fezoterodīns un solifenacīns ir kontrindicēti pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Novērots tolterodīna koncentrācijas plazmā ↑

Tadalafils: AUC: ↑ 4 reizes Cmax: ↑ 1,2 reizes
Vardenafils: AUC: ↑ 10 reizes Cmax: ↑ 4 reizes

Nav ieteicama palielināta blakusparādību riska dēļ.
Vardenafils ir kontrindicēts vīriešiem pēc 75 gadu vecuma (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Iespējams sildenafila koncentrācijas plazmā ↑

Novērots tolvaptāna koncentrācijas plazmā ↑
Iespējams šo zāļu koncentrācijas plazmā ↑

Kontrindicēta koncentrācijas plazmā paaugstināšanās dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Kontrindicēta būtisku kardiovaskulāru notikumu, arī QT intervāla pagarinājuma, dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).

14

Zāles pa terapeitiskajām kategorijām Kolhicīns
Cinakalcets
Ebastīns

Paredzamā ietekme uz zāļu koncentrāciju

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu

Novērots kolhicīna koncentrācijas

Nav ieteicama iespējamās ar

plazmā ↑

kolhicīnu saistītās toksicitātes

palielināšanās dēļ.

Kontrindicēta pacientiem ar nieru

darbības traucējumiem (skatīt

4.3. apakšpunktu)

Cinakalcets

Rūpīgs monitorings.

AUC: ↑ 2 reizes

Var būt nepieciešama cinakalceta

Cmax: ↑ 2 reizes

devas pielāgošana.

Novērots ebastīna koncentrācijas plazmā Nav ieteicama palielināta QT

↑

intervāla pagarināšanās riska dēļ.

* Rosuvastatīns nav CYP 3A4 substrāts. Ketokonazols nekā nemainīja rosuvastatīna farmakokinētiku, tāpēc
rosuvastatīna toksicitātes riska palielināšanās ketokonazola un rosuvastatīna vienlaicīgas lietošanas gadījumā ir maz ticama. Citus statīnus, kas nav CYP3A4 substrāti (pravastatīns un nfluvastatīns), var lietot vienlaicīgi ar ketokonazolu.

Cita mijiedarbība

Ir ziņots par atsevišķiem disulfirāmam līdzīgas reakcijas gadījumiem, kad ketokonazols bija lietots vienlaicīgi ar alkoholu; raksturīgās pazīmes bija pietvīkums, izsitumi, perifēra tūska, slikta dūša un galvassāpes. Dažu stundu laikā visi simptomi pilnībā izzuda.

Ketokonazola un pasireotīda vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo šāda kombinācija pacientiem ar zināmiem sirds ritma traucējumiem var izraisīt QT intervāla pagarināšanos.

Nav pierādījumu, kas liecinātu par mijiedarbību starp ketokonazolu un citiem steroidoģenēzes inhibitoriem (piem.,metiraponu).

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods
Grūtniecība
Dati par ketokonazola lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt apakšpunktu 5.3). Preklīniskie dati liecina, ka ketokonazols šķērso placentāro barjeru un ir teratogēns. Ketokonazols grūtniecības laikā ir kontrindicēts, un to nedrīkst lietot reproduktīvā vecuma sievietes, kuras neizmanto efektīvu kontracepcijas metodi (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Tā kā ketokonazols izdalās pienā, mātes, kuras tiek ārstētas, Ketoconazole HRA lietošanas laikā nedrīkst barot bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Fertilitāte
Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēta ietekme uz tēviņu un mātīšu reproduktīvajiem raksturlielumiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Ketokonazols mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jābrīdina par iespējamu reiboni un miegainību (skatīt 4.8. apakšpunktu), un viņi jāinformē, ka gadījumā, ja rodas tādi simptomi, vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus nav atļauts.
15

4.8 Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Visbiežākās nevēlamās blakusparādības ir virsnieru mazspēja, slikta dūša, vemšana, vēdersāpes, caureja, nieze, izsitumi un paaugstināta aknu enzīmu koncentrācija. Visbūtiskākā blakusparādība ir hepatotoksicitāte, galvenokārt kā akūta aknu šūnu toksicitāte, bet var izpausties arī kā holestātisks bojājums vai jaukta toksicitāte. Ārstēšanas laikā bieži jāpārbauda AsAT, AlAT, gammaGT, bilirubīns un sārmainā fosfatāze (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā
Ketokonazola drošums vērtēts, pamatojoties uz publicēto literatūru un ketokonazola kā pretsēnīšu līdzekļa lietošanu.
Tālāk 2. tabulā uzskaitītās nevēlamās blakusparādības ir klasificētas pēc orgānu sistēmām. Biežums noteikts, vadoties pēc šādas shēmas: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi: nevar noteikt pēc pieejamiem datiem. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
2. tabula. Blakusparādību un izteiktu laboratorisko vērtību noviržu sastopamība pieaugušajiem un bērniem, kā ziņots literatūrā

Sistēmas orgānu klase
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk Retāk

Biežums

Endokrīnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi

Bieži
Nav zināmi
Nav zināmi Retāk Nav zināmi

Acu bojājumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes
slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Nav zināmi Nav zināmi
Bieži Nav zināmi

Blakusparādība
Trombocitopēnija
Alerģiskas reakcijas, arī anafilaktiskais šoks, anafilaktoīda reakcija, anafilaktiska reakcija un angioneirotiskā tūska Virsnieru mazspēja
Alkohola nepanesība, anoreksija, palielināta ēstgriba Bezmiegs, nervozitāte Galvassāpes, reibonis, miegainība
Paaugstināts intrakraniālais spiediens (papilloedēma, izspiedies avotiņš), parestēzija Fotofobija Asiņošana no deguna
Slikta dūša, vēdersāpes, vemšana, caureja
Gremošanas traucējumi, flatulence, mēles krāsas izmaiņas, sausa mute, garšas sajūtas pārmaiņas

16

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži Reti

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži
Retāk Nav zināmi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Nav zināmi
Nav zināmi
Retāk
Ļoti reti Nav zināmi Ļoti bieži Retāk Nav zināmi

Aknu funkcionālo rādītāju novirzes
Smaga hepatotoksicitāte, arī dzelte, hepatīts, aknu nekroze, aknu ciroze, aknu mazspēja, arī gadījumi, kad nepieciešama transplantācija vai rezultātā iestājas nāve. Nieze, izsitumi
Nātrene, alopēcija Fotosensibilizācija, erythema multiforme, dermatīts, eritēma, kserodermija Mialģija, artralģija
Menstruālie traucējumi, azoospermija, erektilā disfunkcija, ginekomastija
Astēnija
Pireksija Perifēra tūska, savārgums, karstuma viļņi Paaugstināta aknu enzīmu koncentrācija Samazināts trombocītu skaits Pārejoša testosterona koncentrācijas pazemināšanās

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Hepatotoksicitāte Ketokonazola terapijas izraisīta smaga aknu toksicitāte ir reta (1/15000). Akūtu aknu šūnu bojājumu galvenokārt novēro kā holestātisku dzelti vai jauktu toksicitāti. Ir ziņots par gadījumiem ar letālu iznākumu, it īpaši, ja ārstēšanu turpina, neraugoties uz paaugstinātu aknu enzīmu koncentrāciju. Paaugstināta aknu
enzīmu koncentrācija (≤ 5N un > 5N) novērota attiecīgi ~13,5 % un ~2,5 % pacientu un galvenokārt pirmo 6 ārstēšanas mēnešu laikā. 2–12 nedēļu laikā pēc devas samazināšanas vai ketokonazola lietošanas pārtraukšanas atjaunojās normāls aknu enzīmu līmenis. Domājams, ka hepatotoksicitāte nav atkarīga no devas. Pirms domāt par ārstēšanu ar ketokonazolu, jāņem vērā visi iespējamie ar hepatotoksicitāti saistītie faktori un pirms ketokonazola lietošanas sākuma jāpārbauda, vai nav aknu enzīmu rādītāju noviržu. Ketokonazolu nedrīkst lietot, ja aknu enzīmu līmenis vairāk nekā 2 reizes pārsniedz normas augšējo robežvērtību, vai kopā ar citām hepatotoksiskām zālēm. Aknu enzīmu līmenis pirmajā ārstēšanas mēnesī jānosaka reizi nedēļā, bet pēc tam sešus mēnešus — reizi mēnesī. Ja tiek konstatēta paaugstināta aknu enzīmu vērtība, kas pārsniedz normas augšējo robežvērtību mazāk nekā 3 reizes, jāveic rūpīgs aknu funkcijas monitorings un dienas deva jāsamazina vismaz par 200 mg. Ja aknu enzīmu līmenis ir paaugstināts un vairāk nekā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežvērtību, ketokonazola lietošana smagas aknu toksicitātes riska dēļ nekavējoties jāpārtrauc, un to nedrīkst atsākt.

Virsnieru mazspēja Pacientiem, kuri lieto ketokonazolu bez kortikosteroīdu aizvietošanas (tikai bloķēšanas shēma), vai ja ir nepietiekama glikokortikoīdu aizstājterapija (pacientiem, kurus ārstē saskaņā ar bloķēšanas un aizvietošanas shēmu), var rasties virsnieru mazspēja. Visi pacienti jānovēro un jāinformē par hipokortizolisma pazīmēm un simptomiem (piem., vājums, nogurums, anoreksija, slikta dūša, vemšana, hipotensija, hiperkaliēmija, hiponatriēmija un/vai hipoglikēmija). Virsnieru mazspēju var konstatēt, periodiski veicot klīniskus novērtējumus un kontrolējot kortizola koncentrāciju plazmā vai serumā, vai siekalās. Virsnieru mazspējas

17

gadījumā uz laiku jāpārtrauc ārstēšana ar Ketoconazole HRA vai jāsamazina šo zāļu deva un, ja nepieciešams, jāpievieno kortikosteroīdu aizstājterapija.
Pediatriskā populācija Pusaudžiem hepatotoksicitātes biežums var būt lielāks nekā pieaugušajiem. Literatūrā ir ziņas, ka diviem no 24 pediatriskajiem pacientiem, kurus ārstēja ar ketokonazolu, radās smaga hepatotoksicitāte. 14 gadus vecai meitenei, kurai ārstēja Kušinga slimību ar ketokonazola devu 200 mg divreiz dienā, vienu mēnesi vēlāk radās dzeltes drudzis, anoreksija, slikta dūša un vemšana. Ketokonazola lietošana tika pārtraukta, bet meitenes stāvoklis strauji pasliktinājās, un viņa nomira. 17 gadus vecai meitenei ar ketokonazola devu 1200 mg dienā tika ārstēts virsnieru vēzis ar metastāzēm aknās, un viņai pēc 22 dienām tika konstatētas aknu funkcionālo rādītāju izmaiņas. 3 nedēļu laikā pēc ketokonazola lietošanas pārtraukšanas atjaunojās normāls aknu enzīmu līmenis (5.1. apakšpunkts).
Ziņošana par iespējamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ketokonazolam nav zināma antidota. Maksimālā Kušinga sindroma ārstēšanā izmantotā deva ir bijusi 1600 mg dienā. Nejaušas pārdozēšanas gadījumā ārstēšanu veido atbalstoši pasākumi. Pirmajā stundā pēc lietošanas var veikt kuņģa skalošanu. Ja to uzskata par atbilstošu, var lietot aktivēto ogli. Ja ir pazīmes, kas liecina par virsnieru mazspēju, papildus vispārējiem pasākumiem zāļu izvadīšanai un to uzsūkšanās mazināšanai uzreiz jāievada 100 mg hidrokortizona deva kopā ar fizioloģiskā šķīduma un glikozes infūziju. Būs vajadzīga rūpīga uzraudzība: dažas dienas jākontrolē asinsspiediens un šķidruma un elektrolītu līdzsvars.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretsēnīšu līdzekļi sistēmiskai lietošanai; imidazola atvasinājumi, ATĶ kods: J02AB02.
Darbības mehānisms
Ketokonazols ir steroidoģenēzes inhibitors. Ketokonazols ir imidazola atvasinājums un spēcīgs kortizola sintēzes inhibitors, ko nosaka tā spēja inhibēt vairākus citohroma P450 enzīmus virsnieru dziedzeros. Galvenokārt ketokonazols inhibē 17α-hidoksilāzes aktivitāti, bet tas inhibē arī 11-hidroksilācijas posmus un, lielākās devās, holesterīna sānu ķēdes atšķelšanas enzīmu. Tādējādi ketokonazols ir kortizola un aldosterona sintēzes inhibitors. Ketokonazols ir arī spēcīgs androgēnu sintēzes inhibitors, inhibējot C17-20 liāzes aktivitāti virsnierēs un arī Leidiga šūnās. Bez virsnieru blokatora efekta ketokonazolam var būt arī tieša ietekme uz kortikotropu audzēju šūnām pacientiem ar Kušinga slimību.
Klīniskā efektivitāte
Ketokonazola efektivitāte un drošums, ārstējot jebkādas etioloģijas Kušinga sindromu, ir aprakstīts vairākos publicētos retrospektīvajos pētījumos, pārskatos un ziņojumos par atsevišķiem gadījumiem. Ārstēšanas efektivitāte vērtēta ne tikai pēc Kušinga sindroma klīniskajiem simptomiem, bet arī kontrolējot korizola koncentrāciju serumā vai plazmā, vai urīnā. Ar ketokonazolu, izmantojot atšķirīgu ārstēšanas ilgumu un
18

modalitātes, ārstēts vairāk nekā 800 pacientu. Aptuveni 200 pacienti tika ārstēti ilgāk par 6 mēnešiem, bet daži no viņiem ārstēti vairākus gadus.
Aptuveni 50% pacientu, kuri lietoja ketokonazolu, normalizējās brīvā kortizola koncentrācijas urīnā (BKU) rādītāji. Atbildreakcijas biežums atkarībā no pētījuma un atbildreakcijas kritērijiem variēja no 43 līdz 80%. Aptuveni 75% pacientu, lietojot ketokonazolu, BKU līmenis salīdzinājumā ar līmeni pirms ārstēšanas pazeminājās vairāk nekā par 50%.
Kombinēta terapija Ketokonazols lietots gan kā vienīgās zāles, gan kombinācijā ar citām zālēm, galvenokārt metiraponu, — pacientiem ar smagāku slimību vai pacientiem, kuriem nebija vērojama pilnīga atbildreakcija uz vienas aktīvās vielas lietošanu, vai pacientiem, kuriem panesības uzlabošanai bija nepieciešama vismaz vienu zāļu devas samazināšana. Ketokonazols lietots arī kopā ar citiem terapijas veidiem, tostarp ar ķirurģiskām operācijām un hipofīzes apstarošanu. Kopumā ir pierādīts, ka ketokonazols ir efektīvas zāles kortizola līmeņa normalizēšanai jebkādas etioloģijas Kušinga sindroma gadījumā un ka ārstēšanu ar ketokonazolu, ja tā ir panesama, var turpināt ilgstoši.
Izvairīšanās fenomens Aptuveni 10 līdz 15% ar ketokonazolu ārstēto pacientu novērots "izvairīšanās fenomens", un šādiem pacientiem ir lielāka vajadzība pēc ilgstošas klīniskas un bioķīmiskas novērošanas. Ja rodas šāds fenomens, tad normālas kortizola koncentrācijas saglabāšanai var būt nepieciešama turpmāka devas palielināšana.
Lietošana Kušinga slimības gadījumā Literatūrā ir pieejami dati par 535 pacientiem ar Kušinga slimību, kuri ārstēti ar ketokonazolu, un 13 ziņojumi par atsevišķiem gadījumiem. Retrospektīvā pētījumā, kas veikts vairākos centros Francijā, laikā no 1995. līdz 2012.gadam novēroti 200 pacienti ar Kušinga slimību. Pēdējā vizītē kontrolēts stāvoklis bija 78 pacientiem (49,3%), 37 pacientiem (23,4%) bija daļēji kontrolēts stāvoklis ar BKU līmeņa pazeminājumu vismaz par 50% (bez normalizēšanās), bet 43 pacientiem (27,2%) BKU līmenis bija palicis nemainīgs. Klīnisko pazīmju uzlabojums pēdējā apsekošanā bija vērojams 74/134 pacientiem (55,2%), hipertensijas uzlabojums — 36/90 (40%), hipokaliēmijas uzlabojums — 10/26 pacientiem (38,4%) un cukura diabēta uzlabojums — 23/39 pacientiem (59%).
Lietošana ektopiska adrenokortikotropā hormona (AKTH) sindroma gadījumā Tika pārskatīti dati par 91 ar ketokonazolu ārstētu pacientu ar ektopisku AKTH sindromu un 18 ziņojumi par atsevišķiem gadījumiem. Kanādā veiktā pētījumā 10 no 12 novērtēšanai atbilstošajiem pacientiem (no 15), lietojot ketokonazolu devā no 400 līdz 1200 mg dienā, bija vērojama zemāka brīvā kortizola koncentrācija urīnā, bet tikai pieciem bija konstatējama pilnīga atveseļošanās. Hipokaliēmijas, metabolās alkalozes, cukura diabēta un hipertensijas klīniskais uzlabojums bija konstatējams arī tad, ja nebija pilnīgas hormonālas atbildreakcijas.
Lietošana no AKTH neatkarīga Kušinga sindroma gadījumā Literatūrā ir pieejami dati par 17 pacientiem ar virsnieru audzēju un par 2 pacientiem ar primāru nodulāru adrenokortikālu hiperplāziju (NAH), kuri ārstēti ar ketokonazolu, kā arī 17 ziņojumi par atsevišķiem gadījumiem pacientiem ar labdabīgu vai ļaundabīgu audzēju vai NAH un informācija par 2 gadījumiem, kad bērniem bijis McCune Albright sindroms. Lielākajai daļai pacientu pēc ārstēšanas uzsākšanas bija vērojams klīnisko simptomu uzlabojums. Tomēr dažos gadījumos hiperkortizolisma uzlabojums pacientiem ar ļaundabīgu audzēju virsnieru garozā, lietojot ketokonazolu, bija ierobežots.
Pediatriskā populācija
Literatūrā pieejami dati par 24 ar ketokonazolu ārstētiem pediatriskajiem pacientiem ar endogēnu Kušinga sindromu; 16 no tiem bija vecāki par 12 gadiem, un 8 bija jaunāki par 12 gadiem. Vairumā gadījumu ārstēšana ar ketokonazolu pediatriskajiem pacientiem ļāva panākt brīvā kortizola koncentrācijas urīnā normalizēšanos un klīnisku uzlabojumu, arī augšanas ātruma un gonādu funkcijas atjaunošanos, asinsspiediena, Kušinga sindroma iezīmju un ķermeņa masas samazinājuma normalizēšanos.
19

Pusaudžiem pēc 12 gadu vecuma lietoja tādas pašas devas kā pieaugušiem pacientiem ar endogēno Kušinga sindromu.
5.2 Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Ketokonazols ir vājš dibāziska aktīvā viela, un tāpēc, lai tas izšķīstu un uzsūktos, vajadzīgs skābums. Vidējā maksimālā koncentrācija plazmā, kas ir 3,5 μg/ml, tiek sasniegta 1 līdz 2 stundu laikā pēc vienreizējas perorālas 200 mg devas lietošanas ēdienreizes laikā. Cmax un zemlīknes laukums AUC pieaug vairāk nekā proporcionāli devai. Ziņots, ka, lietojot dienas devu no 200 mg līdz 1200 mg, vidējā maksimālā koncentrācija līdzsvara fāzē ir no 1,7 µg/ml līdz 15,6 µg/ml.
Sadalījums
In vitro saistīšanās ar plazmas proteīniem, galvenokārt ar albumīnu frakciju, notiek 99% apmērā. Ketokonazols plaši izkliedējas audos, tomēr cerebrospinālo šķidrumu sasniedz tikai niecīga daļa ketokonazola.
Biotransformācija
Ketokonazols tiek plaši metabolizēts par lielu daudzumu neaktīvu metabolītu. In vitro pētījumos pierādīts, ka galvenais ketokonazola metabolismā iesaistītais enzīms ir CYP3A4. Svarīgākie identificējamie metabolisma ceļi ir oksidēšanās un imidazola un piperazīna gredzenu šķelšanās, oksidatīva O-dealkilēšanās un aromātiska hidroksilēšanās. Ketokonazols ir spēcīgs CYP3A4 un P-gp inhibitors. Ketokonazolam nav pierādīta spēja inducēt pašam savu metabolismu.
Eliminācija
Eliminācija no plazmas notiek divās fāzēs: pusperiods pirmajās 10 stundās ir divas stundas, bet pēc tam — astoņas stundas. Ketokonazola pusperiods palielinās līdz ar devas un ārstēšanas ilguma palielināšanos. Ar devu >400 mg dienā ir ziņots par pusperiodu no 3 līdz 10 stundām. Aptuveni 13 % devas tiek izvadīta ar urīnu, un 2 līdz 4% no šī daudzuma ir nemainītas zāles. Nozīmīgākais izvadīšanas ceļš ir ar žults starpniecību caur zarnu traktu.
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija Pamatojoties uz ierobežotiem datiem, ketokonazola farmakokinētiskie raksturlielumi (AUC, Cmax un pusperiods), lietojot devas no 5 līdz 10 mg/kg dienā, kas aptuveni atbilst 200–800 mg lielai dienas devai, pediatriskajā un pieaugušo populācijā ir līdzīgi.
Nieru darbības traucējumi Salīdzinot ar veseliem indivīdiem, ketokonazola farmakokinētika pacientiem ar nieru mazspēju būtiski neatšķīrās.
Gados vecāki pacienti Vecuma ietekme uz ketokonazola farmakokinētiku formāli nav vērtēta. Nav datu, kas liktu domāt, ka šajā populācijā būtu nepieciešama īpaša devu pielāgošana.
In vitro dati uzrāda, ka ketokonazols ir OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT1 un OCT2 iespējamais inhibitors un mazākā apjomā OAT1 un BSEP iespējamais inhibitors. Šo dažādu transportieru inhibīciju klīniski atbilstīgā ketokonazola koncentrācijā nevar izslēgt.
20

5.3 Preklīniskie dati par drošumu
Ketokonazola toksikoloģiskais profils noteikts ilgtermiņa pētījumos ar žurkām un suņiem. Ziņots par žurkām novērotu kaulu trauslumu un kāju lūzumiem, taču citu sugu dzīvniekiem to nenovēroja. Atbilstoši ketokonazola farmakoloģiskajai darbībai, žurkām un suņiem tika novērota ietekme uz virsnierēm un gonādām. Tika ziņots par žurkām un suņiem novērotām paaugstinātām aknu enzīmu vērtībām un histoloģiskām pārmaiņām aknās, kas ietvēra ar devu saistītu lipofuscīna uzkrāšanos hepatocītos, pēc atkārtotas ketokonazola lietošanas. Elektropatofizioloģijas pētījumos pierādīts, ka ketokonazols inhibē strauji aktivējošo sirds vēlīnā taisngrieža kālija plūsmas komponentu, pagarina potenciāla ilgumu un var pagarināt QT intervālu. Tomēr suņiem, 12 mēnešu garumā lietojot dienas devas līdz 40 mg/kg, izmaiņas EKG netika konstatētas. Ketokonazols in vitro un in vivo pētījumos nebija genotoksisks. Tomēr ieteiktajai devu shēmai, ārstējot endogēnu Kušinga sindromu, genotoksicitātes potenciāls nav pienācīgi noteikts. Ketokonazols nav kancerogēns. Reproduktivitātes pētījumos ketokonazols negatīvi ietekmēja tēviņu un mātīšu fertilitāti. 25 mg/kg un lielākas devas žurku un suņu tēviņiem izraisīja novirzes spermatozoīdu raksturlielumos un samazināja fertilitāti žurkām. Devās līdz 40 mg/kg ketokonazols neietekmēja žurku mātīšu fertilitāti, savukārt 75 mg/kg un lielākas devas samazināja grūsnības biežumu un ieligzdošanās vietu skaita samazinājumu. Devas 80 un 160 mg/kg kavēja ovulāciju nenobriedušām žurkām. 40 mg/kg dienā un lielākā devā ketokonazols žurkām un trušiem uzrāda embriotoksisku un teratogēnu iedarbību. Novērotie teratogēnie efekti bija galvenokārt skeleta anomālijas, arī aukslēju šķeltne, brahidaktīlija, ektrodaktīlija un sindaktīlija. Nepieaugušu žurku ārstēšana 30 dienu garumā, sākot no 21 dienas vecuma, aizkavēja pubertātes iestāšanos. Nevar izslēgt ietekmi uz reproduktivitāti cilvēkiem. Pētījumi ar grūsnām žurkām un jūrascūciņām, izmantojot 3H-ketokonazolu, liecina, ka ketokonazols šķērso placentāro barjeru.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1 Palīgvielu saraksts
Kukurūzas ciete Laktozes monohidrāts Povidons Mikrokristāliskā celuloze Koloīdāls silīcija dioksīds Magnija stearāts
6.2 Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3 Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
21

6.5 Iepakojuma veids un saturs PVH/Alu blisteris, kurā ir 10 tabletes Iepakojumu izmērs: 60 tablešu (6 blisteri, kuros ir pa 10 tabletēm). 6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS LABORATOIRE HRA PHARMA 200 avenue de Paris 92320 CHATILLON Francija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/965/001 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmās reģistrācijas datums: 2014. gada 19. novembris Pēdējās pārreģistrācijas datums: <GGGG. DD. mēnesis> 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
22

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI
VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
23

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Centre Spécialités Pharmaceutiques 76-78 avenue du Midi 63800 Courron d‘Auvergne Francija vai
Polfarmex S.A. ul. Jozefow 9 99-300 Kutno Polija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU
LIETOŠANU • Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Papildināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija,
kas var būtiski ietekmēt ieguvuma/riska līdzsvaru vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
24

• Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi:

Apraksts
Pēcreģistrācijas drošuma pētījums (PDP): starptautisks novērošanas reģistrs, lai apkopotu klīnisko informāciju par pacientiem ar Kušinga sindromu, kuri lietojuši keteokonazolu (vēlams, izmantojot jau esošo Eiropas Kušinga sindroma reģistru (European Registry on Cushing’s syndrome, ERCUSYN, ja iespējams), ar mērķi novērtēt zāļu lietošanas tendences un dokumentētu ketokonazola drošumu (piem., hepatotoksicitāte, QT pagarināšanās) un efektivitāti.

Izpildes termiņš Iesniegšana reizi gadā

25

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
26

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
27

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ketoconazole HRA 200 mg tabletes ketoconazole
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 200 mg ketokonazola.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
28

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE LABORATOIRE HRA PHARMA 200 avenue de Paris 92320 CHATILLON Francija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/965/001 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Ketoconazole HRA 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
29

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ketoconazole HRA 200 mg tabletes ketoconazole 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS HRA Pharma 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
30

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
31

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Ketoconazole HRA 200 mg tabletes ketoconazole
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Ketoconazole HRA un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Ketoconazole HRA lietošanas 3. Kā lietot Ketoconazole HRA 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Ketoconazole HRA 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Ketoconazole HRA un kādam nolūkam tās lieto
Ketoconazole HRA ir zāles, kuru sastāvā ir aktīvā viela ketokonazols. Tās izmanto endogēna Kušinga sindroma (kad organismā pārmērīgi veidojas kortizols) ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma.
Kušinga sindromu izraisa pārmērīga hormona kortizola veidošanās; kortizols veidojas virsnieru dziedzeros. Ketoconazole HRA var bloķēt par kortizola sintēzi atbildīgo enzīmu aktivitāti un tādējādi mazināt pārmērīgo kortizola veidošanos organismā un uzlabot ar Kušinga sindromu saistītos simptomus.
2. Kas Jums jāzina pirms Ketoconazole HRA lietošanas
Nelietojiet Ketoconazole HRA šādos gadījumos:
- ja Jums ir alerģija pret ketokonazolu un/vai pret jebkurām imidazola grupas pretsēnīšu zālēm, vai pret kādu no 6. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;
- ja Jums ir aknu darbības traucējumi; - ja Jūs esat grūtniece; - ja Jūs barojat bērnu ar krūti; - ja Jums iepriekš ir bijusi neritmiska sirdsdarbība; - ja Jūs lietojat kādas no tālāk minētajām zālēm:
- noteiktas zāles, lai pazeminātu holesterīna līmeni asinīs: simvastatīns, atorvastatīns, lovastatīns; - noteiktas zāles sirdij: epleronons, dronedarons, dizopiramīds, felodipīns, nisoldipīns, ranolazīns; - noteiktas zāles malārijas ārstēšanai: hinidīns, halofantrīns; - noteiktas zāles, kuras lieto smagu psihiskās veselības traucējumu vai smagas depresijas
gadījumā: pimozīds, sertindols, lurazidons, kvetiapīns;
32

- noteiktas zāles, kuras lieto alerģijas gadījumā: mizolastīns; - dabigatrāns — zāles pret asins trombu veidošanos; - noteiktas miega zāles un zāles trauksmainības novēršanai: triazolāms, alprazolāms, midazolāms
(lietots iekšķīgi); - noteiktas zāles, ko lieto migrēnas lēkmju gadījumā: dihidroergotamīns, ergometrīns (ergonovīns)
ergotamīns un metilergometrīns (metilergonovīns); - noteiktas zāles, kuras lieto vēža gadījumā: irinotekāns, everolīms; - sirolīms: to lieto, lai organisms neatgrūstu transplantētu nieri; - tolvaptāns, kuru lieto specifiskas slimības gadījumā, kuras nosaukums ir “neatbilstošas
antidiurētiskā hormona sekrēcijas sindroms”; - vardenafils vīriešiem pēc 75 gadu vecuma — zāles erektilās disfunkcijas ārstēšanai pieaugušiem
vīriešiem; - noteiktas zāles, kuras lieto HIV infekcijas gadījumā: sahinavīrs/ritonavīrs, sahinavīrs; - noteiktas zāles, ar ko ārstē ilgstošu (hronisku) C hepatītu (infekcijas slimība, kas skar aknas, ko
izraisa C hepatīta vīruss): paritaprevīrs/ombitasvīrs (ritonavīrs); - metadons: zāles, lai ārstētu atkarību no narkotikām; - pacientiem ar nieru darbības traucējumiem:
 kolhicīns: zāles podagras ārstēšanai;  fesoterodīns un solifenacīns: zāles pārmērīgi aktīva urīnpūšļa simptomu ārstēšanai;  telitromicīns un klaritromicīns: zāles, kuras izmanto infekciju ārstēšanai.
Nelietojiet Ketoconazole HRA, ja kaut kas no iepriekš minētā ir attiecināms uz Jums. Ja šaubāties, pirms Ketoconazole HRA lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Ketoconazole HRA lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Aknu slimība Ja Jums agrāk ir bijusi aknu slimība, konsultējieties ar ārstu. Jums jāzina, ka smagas aknu toksicitātes riska dēļ pirms ārstēšanas sākuma, vienu reizi nedēļā pirmajā mēnesī pēc Ketoconazole HRA lietošanas sākuma un pēc tam sešus mēnešus vienu reizi mēnesī Jums veiks aknu enzīmu analīzes. Ja vēlāk ārsts Jums palielinās ketokonazola dienas devu, tās veiks atkal. Ja Jums ir slikta pašsajūta vai tādi simptomi kā ēstgribas trūkums, slikta dūša, vemšana, nogurums, dzelte, vēdersāpes un tumša urīna krāsa, Jums nekavējoties jāpārtrauc ārstēšana un jāsazinās ar ārstu.
Īpaša devu shēma Ja Jūs vienlaikus ar Ketoconazole HRA lietojat glikokortikoīdu aizstājterapiju, ārstam Jūs jāinformē, kā pielāgot glikokortikoīdu aizstājterapijas devu, ja ciešat no stresa vai ja Jums ir ķirurģiska operācija vai infekcija. Turklāt Jums jāsaņem karte lietošanai ārkārtas situācijās un jābūt nodrošinātam ar glikokortikoīdu komplektu ārkārtas situācijām.
Virsnieru darbība Jums regulāri kontrolēs virsnieru darbību, jo tā ir standarta aprūpe, vērtējot Kušinga sindroma terapiju, un tāpēc, ka ārstēšanas laikā var rasties virsnieru mazspēja. Ja Jums ir tādi simptomi kā vājums, nogurums, ēstgribas trūkums, slikta dūša, vemšana vai zems asinsspiediens, Jums nekavējoties jāsazinās ar ārstu.
Sirds slimība Ketoconazole HRA var izmainīt sirdsdarbību — tas var būt nopietni. Ja ārstēšanas laikā Jums rodas sirdsklauves vai neritmiska sirdsdarbība, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Kuņģa skābums Vismaz 2 stundas pēc Ketoconazole HRA lietošanas Jūs nedrīkstat lietot antacīdus (piem., alumīnija hidroksīda preparātus) vai citas zāles pret skābi.
33

Vienlaikus esošs iekaisums/ autoimūni traucējumi Pastāstiet ārstam, ja Jums ir autoimūni traucējumi; Jūs rūpīgi novēros.
Bērni un pusaudži Šīs zāles nav ieteicamas bērniem līdz 12 gadu vecumam, jo trūkst datu par šādiem pacientiem.
Citas zāles un Ketoconazole HRA Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Dažas zāles kopā ar Ketoconazole HRA nedrīkst lietot (skatīt 2. punktu). Ja lietojat Ketoconazole HRA kopā ar citām zālēm, vairāk informācijas vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Zāles, kuras var mijiedarboties ar Ketoconazole HRA: - pasireotīds, citas zāles noteikta Kušinga slimības veida ārstēšanai, jo tās var izraisīt smagas
blakusparādības pacientiem, kuriem ir sirdsdarbības traucējumi; - iekšķīgi lietojamās zāles, kas novērš asins sarecējumu veidošanos: rivaroksabāns, apiksabāns, edoksabāns,
cilostazols, varfarīns un citas kumarīna tipa zāles; - zāles HIV ārstēšanai, piemēram, maraviroks, indinavīrs, nevirapīns, ritonavīrs; - noteiktas zāles, kuras lieto vēža gadījumā, piemēram, kapmirtes alkaloīdi, busulfāns, docetaksels,
erlotinibs, imatinibs, dazatinibs, sunitinibs, lapatinibs, nilotinibs, bortezomibs, paklitaksels, vinkristīns, vinblastīns, kabozantinibs, dabrafenibs, kabazitaksels, krizotinībs, ibrutinībs; - noteiktas zāles, kuras izmanto infekciju ārstēšanai: rifabutīns, telitromicīns, rifampicīns, izoniazīds, klaritromicīns, izavukonazols; - noteikti pretdiabēta līdzekļi: repaglinīds, saksagliptīns, tolbutamīds; - noteiktas zāles psihisku traucējumu ārstēšanai: buspirons, aripiprazols, haloperidols, reboksetīns, risperidons - noteiktas zāles sirdij— verapamils, digoksīns, nadolols, aliskirēns; - noteikti pretkrampju līdzekļi: karbamazepīns, fenitoīns; - noteikti glikokortikoīdi — piemēram, budezonīds, flutikazons, deksametazons, metilprednizolons, ciklezonīds; - noteikti spēcīgi (narkotiskie) pretsāpju līdzekļi, piemēram, alfentanuils, fentanils, buprenorfīns (injekcijās un zem mēles lietojams), oksikodons; - noteiktas zāles, kuras lieto sliktas dūšas un vemšanas gadījumā: domperidons, aprepitants; - naloksegols (zāles, ko lieto aizcietējuma ārstēšanai, ko īpaši izraisa spēcīgas pretsāpju zāles); - solifenacīns, fesoterodīns pacientiem ar nieru darbības traucējumiem; - citi līdzekļi: sildenafils, tolterodīns, mitotāns, prazikvantels, eletriptāns, salmeterols, bosentāns, midazolāms (injekcijās), tadalafils, vardenafils, temsirolims, cinakalcets, takrolims, ebastīns, ciklosporīns, kolhicīns.
Vismaz 2 stundas pēc Ketoconazole HRA lietošanas Jūs nedrīkstat lietot antacīdus (piem., alumīnija hidroksīda preparātus) vai citas zāles pret skābi (skatīt "Brīdinājumi un piesardzība lietošanā").
Ketoconazole HRA kopā ar alkoholu Ketokonazola lietošanas laikā nedrīkst dzert alkoholu.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Nelietojiet šīs zāles grūtniecības laikā. Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. Ja lietojat Ketoconazole HRA, nebarojiet bērnu ar krūti.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ir ziņots par reiboni vai miegainību Ketoconazole HRA lietošanas laikā. Nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus, ja Jums rodas šādi simptomi.
Ketoconazole HRA satur laktozi Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
34

3. Kā lietot Ketoconazole HRA
Ārstēšanas uzsākšana un turpināšana jāuzrauga endokrinoloģijas speciālistiem.
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Pirms ārstēšanas sākuma un regulāri ārstēšanas laikā Jūsu ārsts veiks Jums asinsnalīzes, lai konstatētu jebkādas iespējamas novirzes un arī noteiktu kortizola līmeni. Deva tiks pielāgota Jūsu stāvoklim ar mērķi atjaunot normālu kortizola līmeni.
Ieteicamā sākumdeva parasti ir 600 mg dienā, ko lieto iekšķīgi (3 tabletes dienā 3 lietošanas reizēs). Normālas kortizola koncentrācijas atjaunošanai var būt nepieciešama deva no 400 mg dienā (2 tabletes) līdz 1200 mg dienā (6 tabletes), lietojot iekšķīgi 2 līdz 3 lietošanas reizēs.
Ja esat lietojis Ketoconazole HRA vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis par parakstīto lielāku Ketoconazole HRA devu, Jums nekavējoties jāsazinās ar ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot Ketoconazole HRA Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Ja aizmirstat lietot vienu devu, lietojiet to, tiklīdz atceraties. Pēc tam atgriezieties pie ierastās noteiktās shēmas. Jūs nedrīkstat pats mainīt parakstīto devu.
Ja Jūs pārtraucat lietot Ketoconazole HRA Pārtraucot Ketoconazole HRA lietošanu, kortizola līmenis atkal var paaugstināties, un simptomi var atjaunoties. Tāpēc nepārtrauciet Ketoconazole HRA lietošanu, ja vien to neliek darīt Jūsu ārsts.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Dažas nevēlamās blakusparādības var būt nopietnas. Reti var rasties aknu darbības traucējumi (tie var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem). Nekavējoties pārtrauciet Ketoconazole HRA lietošanu un konsultējieties ar ārstu, ja Jums rodas jebkurš no tālāk minētajiem simptomiem: - ilgstošas un stipras galvassāpes vai redzes miglošanās; - izteikts ēstgribas trūkums (anoreksija); - ķermeņa masas samazināšanās; - slikta dūša vai vemšana; - neparasts nogurums vai drudzis; - vēdersāpes; - muskuļu vājums; - ādas vai acu baltumu dzelte; - neparasti tumšas krāsas urīns vai gaiši izkārnījumi.
Bieži rodas virsnieru mazspēja, un tā var būt būtiska blakusparādība. Ketoconazole HRA var uz laiku samazināt virsnieru veidoto hormonu (kortizola) daudzumu zem normas robežas, taču Jūsu ārsts to koriģēs, izmantojot atbilstošus hormonālos līdzekļus vai pielāgojot Ketoconazole HRA devu. Ja Jums ir tādi simptomi kā vājums, nogurums, ēstgribas zudums, slikta dūša, vemšana vai zems asinsspiediens, Jums nekavējoties jāsazinās ar ārstu.
Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):
• Paaugstināts aknu enzīmu līmenis asinīs
35

Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):

• Slikta dūša • Vēdersāpes • Vemšana

• Caureja • Ādas reakcijas (nieze, izsitumi)

Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):

• Alerģiskas reakcijas, kas retos gadījumos var būt nopietnas
• Laboratorisko marķieru vērtību izmaiņas • Samazināts trombocītu skaits • Galvassāpes • Reibonis

• Miegainība • Ādas reakcijas (nātrene) • Matu izkrišana • Nespēks

Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem):

• Drudzis

Blakusparādības, kuru biežums nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):

• Bezmiegs
• Nervozitāte • Alkohola nepanesība • Ēstgribas zudums vai palielināta ēstgriba • Galvassāpes • Tirpšana vai kņudēšana • Nepatika pret gaismu
• Asiņošana no deguna • Dispepsija (gremošanas traucējumi) • Gāzu izdalīšanās • Mēles krāsas pārmaiņas • Sausuma sajūta mutē • Garšas sajūtas traucējumi • Ādas apsārtums, sausums, nieze

• Fotosensibilizācija (pastiprināta reakcija pret saules gaismu: apsārtums, niezoši izsitumi)
• Mialģija (muskuļu sāpes) • Artralģija (locītavu sāpes) • Menstruāli traucējumi • Azospermija (spermatozoīdu trūkums) • Erektilā disfunkcija • Ginekomastija (krūšu audu piebriešana
vīriešiem) • Perifēra tūska (ekstremitāšu pietūkums) • Savārgums • Karstuma viļņi • Pārejošs testosterona, vīrišķā (androgēnā)
hormona, kas veidojas organismā, galvenokārt sēkliniekos, daudzuma samazinājums

Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Ketoconazole HRA
- Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. - Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc Derigs lidz/ EXP.
Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. - Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. - Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs
nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
36

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Ketoconazole HRA satur - Aktīvā viela ir ketokonazols. Katra tablete satur 200 miligramus ketokonazola. - Citas sastāvdaļas ir kukurūzas ciete, laktozes monohidrāts (skatīt 2. punktu), povidons,
mikrokristāliskā celuloze, koloidāls silīcija dioksīds, magnija stearāts.

Ketoconazole HRA ārējais izskats un iepakojums Ketoconazole HRA ir pieejams iepakojumos pa 60 tabletēm.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks LABORATOIRE HRA PHARMA 200 avenue de Paris 92320 CHATILLON Francija

Ražotājs Centre Spécialités Pharmaceutiques 76-78 avenue du Midi 63800 Courron d‘Auvergne Francija

vai

Polfarmex S.A. ul. Józefów 9, 99-300 Kutno Polija

Lai saņemtu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien HRA Pharma Benelux Tél/Tel: + 32 2 709 2295

Lietuva Laboratoire HRA Pharma Tél/Tel: + 33 (0)1 40 33 11 30

България Laboratoire HRA Pharma
Tél/Tel: + 33 (0)1 40 33 11 30

Luxembourg/Luxemburg HRA Pharma Benelux Tél/Tel: + 32 2 709 2295

Česká republika Laboratoire HRA Pharma
Tél/Tel: + 33 (0)1 40 33 11 30

Magyarország Laboratoire HRA Pharma Tél/Tel: + 33 (0)1 40 33 11 30

Danmark Laboratoire HRA Pharma Tél/Tel: + 33 (0)1 40 33 11 30

Malta Laboratoire HRA Pharma Tél/Tel: + 33 (0)1 40 33 11 30

Deutschland HRA Pharma Deutschland GmbH Tel: + 49 (0)611 890777-0

Nederland HRA Pharma Benelux Tél/Tel: + 32 2 709 2295

Eesti Laboratoire HRA Pharma Tél/Tel: + 33 (0)1 40 33 11 30

Norge Laboratoire HRA Pharma Tél/Tel: + 33 (0)1 40 33 11 30

37

Ελλάδα Laboratoire HRA Pharma Tél/Tel: + 33 (0)1 40 33 11 30
España HRA Pharma Iberia S.L. Tel: + 34 902 107 428
France HRA Pharma France Tel: + 33 (0)1 53 24 81 00
Hrvatska Arenda d.o.o Tél/Tel: + 385-(0)1 644 4480
Ireland Laboratoire HRA Pharma Tél/Tel: + 33 (0)1 40 33 11 30
Ísland Laboratoire HRA Pharma Tél/Tel: + 33 (0)1 40 33 11 30
Italia HRA Pharma Italia Srl Società Unipersonale Tel: + 39 06 59 60 09 87
Κύπρος Laboratoire HRA Pharma Tél/Tel: + 33 (0)1 40 33 11 30
Latvija Laboratoire HRA Pharma Tél/Tel: + 33 (0)1 40 33 11 30

Österreich HRA Pharma Deutschland GmbH Tel: + 49 (0) 234 516 592-0
Polska Laboratoire HRA Pharma Tél/Tel: + 33 (0)1 40 33 11 30
Portugal HRA Pharma Iberia S.L. Sucursal em Portugal Tel: +351 707 501 996
România Laboratoire HRA Pharma Tél/Tel: + 33 (0)1 40 33 11 30
Slovenija Laboratoire HRA Pharma Tél/Tel: + 33 (0)1 40 33 11 30
Slovenská republika Laboratoire HRA Pharma Tél/Tel: + 33 (0)1 40 33 11 30
Suomi/Finland Laboratoire HRA Pharma Tél/Tel: + 33 (0)1 40 33 11 30
Sverige Laboratoire HRA Pharma Tél/Tel: + 33 (0)1 40 33 11 30
United Kingdom HRA Pharma UK & Ireland Ltd Tel: 0800 917 9548

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.

38