Kanuma

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
KANUMA 2 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs ml koncentrāta satur 2 mg alfa sebelipāzes (sebelipase alfa)*. Katrs 10 ml flakons satur 20 mg alfa sebelipāzes.
*Alfa sebelipāze tiek ražota transgēnu dējējvistu olas baltumā, izmantojot rekombinanto DNS (rDNS) tehnoloģiju.
Palīgviela ar zināmu iedarbību: katrs flakons satur 33 mg nātrija.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).
Dzidrs vai viegli opalescējošs, bezkrāsains vai viegli iekrāsots šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
KANUMA ir paredzēts ilgstošai enzīmu aizstājterapijai (EAT) jebkura vecuma pacientiem ar lizosomu skābes lipāzes (LSL) deficītu.
4.2. Devas un lietošanas veids
KANUMA lietošana jāuzrauga veselības aprūpes speciālistam, kuram ir pieredze LSL deficīta, citu vielmaiņas traucējumu vai hronisku nieru slimību ārstēšanā. KANUMA ievadīšana jāveic apmācītam veselības aprūpes speciālistam, kurš spēj atbilstoši rīkoties ārkārtas situācijās.
Devas Ir svarīgi uzsākt ārstēšanu iespējami agrāk pēc LSL deficīta diagnozes.
Norādījumus par piesardzības pasākumiem un paaugstinātas jutības reakciju uzraudzību skatīt 4.4. apakšpunktā. Pēc paaugstinātas jutības reakcijas jāapsver atbilstoša profilaktiskā ārstēšana saskaņā ar aprūpes standartiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Zīdaiņi (< 6 mēnešu vecumā) Ieteicamā sākuma deva zīdaiņiem (< 6 mēnešu vecumā) ar strauji progresējošu LSL deficītu ir 1 mg/kg intravenozas infūzijas veidā vienu reizi nedēļā. Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas jāapsver devas palielināšana līdz 3 mg/kg reizi nedēļā.
2

Bērni un pieaugušie Ieteicamā deva bērniem un pieaugušajiem, kuriem nav strauji progresējošs LSL deficīts līdz 6 mēnešu vecumam ir 1 mg/kg intravenozas infūzijas veidā reizi divās nedēļās.
Īpašas populācijas Nieru vai aknu darbības traucējumi Pamatojoties uz pašreizējām zināšanām par alfa sebelipāzes farmakokinētiku un farmakodinamiku, pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama devas pielāgošana. Skatīt 5.2. apakšpunktu.
Pediatriskā populācija KANUMA lietošana zīdaiņiem ar apstiprinātu vairāku orgānu mazspēju jāveic pēc ārstējošā ārsta ieskatiem.
Pacienti ar palielinātu ķermeņa masu KANUMA drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem ar palielinātu ķermeņa masu, nav pilnībā novērtēta un tādēļ šobrīd šiem pacientiem nav ieteikumu par alternatīviem dozēšanas režīmiem.
Gados vecāku cilvēku populācija(≥ 65 gadi) KANUMA drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem vecumā no 65 gadiem, nav novērtēta, un nav ieteikumu par alternatīviem dozēšanas režīmiem šiem pacientiem. Skatīt 5.1. apakšpunktu.
Lietošanas veids KANUMA paredzēts tikai intravenozai lietošanai.
Kopējais infūzijas tilpums jāievada aptuveni 2 stundu laikā. Ja devas panesamība pacientam ir pierādīta, var apsvērt 1 stundu ilgu infūziju. Pēc devas palielināšanas infūzijas ilgumu var pagarināt.
KANUMA jāievada caur 0,2 μm filtru (skatīt 6.6. apakšpunktu).
Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Dzīvību apdraudoša paaugstināta jutība (anafilaktiska reakcija) pret aktīvo vielu, kad atkārtotas lietošanas mēģinājumi nav veiksmīgi, vai pret olām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Paaugstinātas jutības reakcijas, ieskaitot anafilaksi Pacientiem, kuri lietojuši alfa sebelipāzi, ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot anafilaksi; skatīt 4.8. apakšpunktu. Šī iemesla dēļ alfa sebelipāzes ievadīšanas laikā jābūt pieejamai atbilstošai medicīniskai palīdzībai. Ja vērojamas smagas reakcijas, alfa sebelipāzes infūzija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšanu. Pēc smagi izteiktas reakcijas jāapsver atkārtotas alfa sebelipāzes lietošanas riski un ieguvumi.
Pēc alfa sebelipase pirmās infūzijas, ieskaitot pirmo infūziju pēc devas palielināšanas, pacienti 1 stundu jānovēro, lai uzraudzītu, vai neparādās jebkādas anafilakses vai smagas paaugstinātas jutības reakcijas pazīmes vai simptomi.
Paaugstinātas jutības reakciju gadījumā var rasties nepieciešamība uz laiku pārtraukt infūziju, samazināt infūzijas ātrumu un/vai lietot antihistamīna līdzekļus, antipirētiskos līdzekļus un/vai kortikosteroīdus. Pacientiem, kuriem infūzijas laikā novērota alerģiska reakcija, jāievēro piesardzība atkārtotas lietošanas laikā. Pēc infūzijas pārtraukšanas to var atsākt ar mazāku ātrumu un palielināt ātrumu, ja panesamība ir apmierinoša. Profilaktiska antipirētisko un/vai antihistamīna līdzekļu lietošana var novērst reakciju rašanos gadījumos, kad bija nepieciešama tikai simptomātiska ārstēšana.
3

Smagu infūzijas reakciju gadījumos un gadījumos, kad novēro efektivitātes samazināšanos vai zudumu, jāpārbauda, vai pacientiem nav antivielas.
Šīs zāles var saturēt olu olbaltumvielu daļiņas. Pacienti ar zināmu alerģiju pret olām tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Palīgvielas Šīs zāles satur 33 mg nātrija vienā flakonā, un to ievadīšanai izmanto nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu infūzijām (skatīt 6.6. apakšpunktu). Tas jāņem vērā pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Tā kā alfa sebelipāze ir rekombinanta cilvēku olbaltumviela, nav sagaidāma mijiedarbība ar citohroma P450 metabolizētajām vai citām zālēm.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Dati par alfa sebelipāzes lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no alfa sebelipāzes lietošanas grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti Dati no pētījumiem par zāļu lietošanu sievietēm, kuras baro ar krūti, nav pieejami. Nav zināms, vai alfa sebelipāze izdalās cilvēka pienā. Lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar alfa sebelipāzi jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.
Fertilitāte Klīniskie dati par alfa sebelipāzes ietekmi uz fertilitāti nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par kaitīgu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
KANUMA neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Nopietnākās blakusparādības, kas tika novērotas 3% pacientu klīniskajos pētījumos, bija anafilaktisko reakciju pazīmes un simptomi. Tie ietvēra diskomfortu krūtīs, konjunktīvas apsārtumu, aizdusu, ģeneralizētus un niezošus izsitumus, ādas hiperēmiju, vieglu plakstiņu tūsku, rinoreju, smagu respiratoru distresu, tahikardiju, paātrinātu elpošanu un nātreni.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā 1. tabulas dati apraksta novērotās nevēlamās blakusparādības zīdaiņiem, kuri klīniskajos pētījumos saņēma KANUMA devās līdz 3 mg/kg nedēļā. 2. tabulas dati apraksta ziņotās nevēlamās blakusparādības bērniem un pieaugušajiem, kuri klīniskajos pētījumos saņēma alfa sebelipāzi pa 1 mg/kg devai reizi divās nedēļās.
Nevēlamās blakusparādības ir norādītas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam. Biežums ir norādīts saskaņā ar šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (no ≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
4

1. tabula. Ziņotās nevēlamās blakusparādības zīdaiņiemc pēc KANUMA saņemšanas

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Biežumsa

MedDRA ieteicamais termins

Imūnās sistēmas traucējumi Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži Ļoti bieži

Acs plakstiņu tūska Uzbudinājumsb, aizkaitināmībab

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Hipotonija

Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži Ļoti bieži

Tahikardijab Hipertensija, bālumsb

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

Respirators distress, sēkšana, klepus, rinīts, aizlikts deguns, šķavas

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži Ļoti bieži

Caureja, gastroezofageālā atviļņa slimība, rīstīšanās, vemšanab Nātreneb, izsitumib, ekzēmab, nieze,
makulopapulāri izsitumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Drebuļi, hipertermija, drudzisb, tūska

Paaugstināta ķermeņa temperatūra,

Izmeklējumi

Ļoti bieži

samazināta skābekļa saturācija, paaugstināts asinsspiediens, paātrināta

sirdsdarbība, paātrināta elpošana

a Ļoti bieži = ziņots ≥ 1 pacientam pēc KANUMA saņemšanas

b Ziņots ≥ 2 pacientiem pēc KANUMA saņemšanas c Vecums pirmās devas saņemšanas laikā: 1 līdz 6 mēneši

2. tabula. Ziņotās nevēlamās blakusparādības bērniem un pieaugušajiemd pēc KANUMA

saņemšanas

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Biežumsa

MedDRA ieteicamais termins

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Urīnceļu infekcija

Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi

Bieži Bieži Bieži

Anafilaktiska reakcija, acs plakstiņu tūska Pārejoša hiperholesterinēmija, pārejoša hipertrigliceridēmija Nemiersc, bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Reibonis

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

Tahikardija

Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži

Hiperēmijae, hipotensija
Balsenes tūskae, aizdusab,c,e
Caurejab,e, sāpes vēderāb,e, vēdera uzpūšanās, slikta dūšab, e Nātrene, izsitumic,e (ieskaitot papulārus un niezošus izsitumus), niezee, ekzēmae
Menorāģija
Drebuļi, diskomforts krūtīsc,e, tūska, vājums, sabiezējums infūzijas vietā, drudzis Paaugstināta ķermeņa temperatūrab,c

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Bieži

a Bieži = ziņots ≥ 1 pacientam pēc KANUMA saņemšanas

Ar infūziju saistīta reakcijac

5

b Ziņots vienādi bieži pacientiem pēc KANUMA vai placebo saņemšanas, vai ziņots biežāk pacientiem pēc placebo saņemšanas LAL-CL02 dubultaklajā periodā
c Ziņots kā daļa no blakusparādības vienam pacientam pēc KANUMA saņemšanas LAL-CL02 pētījumā
d Vecums pirmās devas saņemšanas laikā: 4 līdz 58 gadi e Ziņots ≥ 2 pacientiem pēc KANUMA saņemšanas
Atsevišķu blakusparādību apraksts Paaugstināta jutība Trim no 106 (3%) pacientiem, kuri saņēma KANUMA klīniskajos pētījumos, ieskaitot 1 no 14 (7%) zīdaiņiem un 2 no 92 (2%) bērniem un pieaugušajiem novēroja anafilaksei raksturīgās pazīmes un simptomus. Anafilakse infūzijas laikā tika novērota pat 1 gadu pēc ārstēšanas uzsākšanas.
Klīniskajos pētījumos 21 no 106 (20%) ar KANUMA ārstētajiem pacientiem, ieskaitot 9 no 14 (64%) zīdaiņiem un 12 no 92 (13%) bērniem un pieaugušajiem, novēroja pazīmes un simptomus, kas atbilst vai varētu būt saistīti ar paaugstinātas jutības reakcijām. Šīs pazīmes un simptomi, kas ziņoti diviem vai vairāk pacientiem, ietvēra sāpes vēderā, uzbudinājumu, drebuļus, caureju, ekzēmu, hipertensiju, aizkaitināmību, balsenes tūsku, sliktu dūšu, tūsku, bālumu, niezi, drudzi/ķermeņa temperatūras paaugstināšanos, izsitumus, tahikardiju, nātreni un vemšanu. Vairums reakciju notika infūzijas laikā vai 4 stundu laikā pēc tās.
Pārejoša hiperlipidēmija Atbilstoši zāļu darbības mehānismam pēc ārstēšanas uzsākšanas novērota asimptomātiska cirkulējošā holesterīna un triglicerīdu līmeņa paaugstināšanās. Lielākoties šī iedarbība novērota pirmajās 2 līdz 4 ārstēšanas nedēļās un mazinājusies nākamajās 8 nedēļās. Skatīt 5.1. apakšpunktu.
Imunogenitāte Pacientiem pēc alfa sebelipāzes lietošanas ir izveidojušās antivielas pret zālēm (AVZ). Pamatojoties uz šobrīd pieejamiem ierobežotiem datiem, AVZ attīstība biežāk novērota zīdaiņiem.
LAL-CL03 pētījumā 4 no 7 vērtējumam derīgajiem zīdaiņiem (57%) attīstījās AVZ KANUMA lietošanas laikā. Kad AVZ tika konstatētas pirmo reizi, 3 pacienti saņēma 1 mg/kg devu vienu reizi nedēļā un 1 pacients saņēma 3 mg/kg devu reizi nedēļā. Lielākajai daļai pacientu AVZ attīstījās pirmajos 2 ārstēšanas mēnešos. Pēc ilgstošas ārstēšanas 3 no 4 pacientiem AVZ titrs samazinājās līdz nenosakāmam līmenim. Diviem pacientiem tika konstatētas pozitīvas antivielas, kas inhibē in vitro enzīmu aktivitāti un enzīmu uzņemšanu šūnās. Atsevišķā pētījumā ar zīdaiņiem vienam no pieciem novērtētajiem pacientiem attīstījās antivielas, kas inhibē in vitro enzīmu aktivitāti un enzīmu uzņemšanu šūnās.
LAL-CL02 pētījumā 5 no 35 vērtējumam piemērotajiem bērniem un pieaugušajiem (14%), kuri lietoja KANUMA pētījuma 20 nedēļu dubultaklajā periodā, attīstījās AVZ. Visi pacienti saņēma 1 mg/kg devu reizi divās nedēļās. Pacientiem, kuriem attīstījās AVZ, tas notika pirmo 3 ārstēšanas mēnešu laikā. Pēc ilgstošas ārstēšanas visiem pacientiem AVZ titrs samazinājās līdz nenosakāmam līmenim. Diviem pacientiem pozitīvas antivielas tika konstatētas tikai vienā laika punktā. Nevienam pacientam neattīstījās antivielas, kas inhibētu in vitro enzīmu aktivitāti un vienam pacientam attīstījās antivielas, kas inhibēja in vitro enzīmu uzņemšanu šūnās.
Saikne starp AVZ attīstību pret alfa sebelipāzi un ārstēšanas iedarbības samazināšanos vai nevēlamu blakusparādību rašanos nav noteikta.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
6

4.9. Pārdozēšana
Klīniskajos pētījumos tika pētītas līdz 5 mg/kg lielas alfa sebelipāzes devas vienu reizi nedēļā, un, lietojot lielāku devu, netika konstatētas specifiskas pazīmes vai simptomi. Rīcību nevēlamu blakusparādību gadījumā skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktā.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Citi gremošanas trakta un metabolisma produkti, enzīmi; ATĶ kods: vēl nav piešķirts
Lizosomu skābes lipāzes (LSL) deficīts LSL deficīts ir reta slimība ar smagām izpausmēm un lielu mirstību, ar kuru slimo cilvēki no zīdaiņa līdz pieaugušo vecumam. LSL deficīta izpausmes zīdaiņiem ir neatliekama medicīniska situācija ar strauju slimības progresēšanu pāris nedēļu laikā un parasti letālu iznākumu dzīves pirmajos 6 mēnešos. LSL deficīts ir autosomāli recesīva lizosomu uzkrāšanās slimība, kuras pamatā ir ģenētisks defekts, kas izraisa ievērojamu lizosomu skābes lipāzes (LSL) enzīma aktivitātes samazināšanos vai zudumu.
Nepietiekama LSL enzīma aktivitāte izraisa holesterilesteru un triglicerīdu uzkrāšanos lizosomās. Uzkrāšanās aknās izraisa hepatomegāliju, tauku satura pieaugumu aknās, transamināžu līmeņa pieaugumu, kas liecina par hronisku aknu bojājumu, un slimības progresēšanu līdz aknu fibrozei, cirozei un aknu slimības beigu stadijas komplikācijām. Liesā LSL deficīts izraisa splenomegāliju, anēmiju un trombocitopēniju. Lipīdu uzkrāšanās zarnu sieniņā izraisa malabsorbciju un augšanas aizturi. Bieži novēro dislipidēmiju ar paaugstinātu ZBL un triglicerīdu līmeni un zemu ABL līmeni, kas saistās ar palielinātu tauku saturu aknās un transamināžu līmeņa pieaugumu. Papildu aknu slimībai pacientiem ar LSL deficītu novēro paaugstinātu kardiovaskulāro slimību risku un pastiprinātu aterosklerozes attīstību.
Darbības mehānisms Alfa sebelipāze ir rekombinanta cilvēku lizosomu skābes lipāze (rcLSL).
Alfa sebelipāze piesaistās šūnas virsmas receptoriem, pateicoties uz proteīna virsmas ekspresētajiem glikāniem, un vēlāk iekļūst lizosomās. Alfa sebelipāze katalizē holesterilesteru un triglicerīdu hidrolīzi lizosomās, veidojot brīvo holesterīnu, glicerīnu un brīvās taukskābes. LSL enzīma aktivitātes aizstāšana izraisa aknu tauku satura un transamināžu līmeņa samazināšanos un veicina holesterilesteru un triglicerīdu metabolismu lizosomā, samazinot zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) holesterīna, neaugsta blīvuma lipoproteīnu (ne-ABL) holesterīna un triglicerīdu līmeni un paaugstinot ABL holesterīna līmeni. Tā kā notiek substrāta redukcija zarnās, tiek veicināta augšana.
Klīniskie pētījumi Zīdaiņi ar LSL deficīta izpausmēm LAL-CL03 bija daudzcentru, atklātā tipa, vienas grupas KANUMA pētījums 9 pacientiem ar LSL deficītu, kuriem līdz 6 mēnešu vecumam konstatēta augšanas aizture un citas strauji progresējošas slimības pazīmes. Pacientiem bija arī strauji progresējoša aknu slimība un smaga hepatosplenomegālija. Pacientu vecums pētījuma sākumā bija 1-6 mēneši. Pacienti saņēma alfa sebelipāzi 0,35 mg/kg lielu devu reizi nedēļā pirmās 2 nedēļas un pēc tam 1 mg/kg vienu reizi nedēļā. Pamatojoties uz klīnisko atbildes reakciju, devas palielināšana līdz 3 mg/kg reizi nedēļā notika pacientiem vecumā no 1 mēneša līdz 20 mēnešiem, uzsākot ārstēšanu ar 1 mg/kg devu. Bija atļauta devas palielināšana līdz 5 mg/kg reizi nedēļā.
Efektivitāte tika novērtēta, salīdzinot ar KANUMA ārstēto pacientu dzīvildzi, ja viņiem izdevās izdzīvot ilgāk par 12 mēnešiem LAL-CL03 pētījumā, ar dzīvildzi neārstētu zīdaiņu vēsturiskajā kohortā, kurā novērots LSL deficīts ar līdzīgām klīniskajām izpausmēm. LAL-CL03 pētījumā 6 no 9 ar KANUMA ārstētajiem zīdaiņiem izdzīvoja ilgāk par 12 mēnešiem (67% 12 mēnešu dzīvildze,
7

95% TI: 30% līdz 93%). Turpinot ilgstošu ārstēšanu pēc 12 mēnešu vecuma, vēl 1 pacients nomira 15 mēnešu vecumā. Vēsturiskajā kohortā 0 no 21 pacienta izdzīvoja pēc 8 mēnešu vecuma (0% 12 mēnešu dzīvildze, 95% TI: 0% līdz 16%).
Lietojot līdz 1 mg/kg lielu KANUMA devu reizi nedēļā, novēroja alanīnaminotransferāzes (ALAT) un aspartātaminotransferāzes (ASAT) līmeņa uzlabošanos un ķermeņa masas pieaugumu pirmajās ārstēšanas nedēļās. No sākotnējā stāvokļa līdz 48. nedēļai vidējais ALAT un ASAT līmeņa samazinājums bija attiecīgi -34,0 V/l un -44,5 V/l. Devas palielināšana līdz 3 mg/kg reizi nedēļā izraisīja papildu ķermeņa masas pieaugumu, limfadenopātijas un seruma albumīna līmeņa uzlabošanos. No sākotnējā stāvokļa līdz 48. nedēļai vidējā vecuma ķermeņa masas procentīle uzlabojās no 12,74% līdz 29,83% un vidējais albumīna līmenis serumā uzlabojās no 26,7 g/l līdz 38,7 g/l.
Viens zīdainis saņēma 5 mg/kg devu reizi nedēļā LAL-CL03 pētījumā; lietojot šo devu, netika ziņotas jaunas nevēlamās blakusparādības. Klīnisko datu trūkuma dēļ šo devu nav ieteicams lietot.
Bērni un pieaugušie ar LSL deficītu LAL-CL02 bija daudzcentru, dubultakls, placebo kontrolēts pētījums, kurā piedalījās 66 bērni un pieaugušie ar LSL deficītu. Pacienti pēc nejaušības principa tika sadalīti grupās, lai lietotu 1 mg/kg lielu KANUMA devu (n=36) vai placebo (n=30) vienu reizi divās nedēļās 20 nedēļas pētījuma dubultaklajā periodā. Pacientu vecums randomizācijas brīdī bija 4-58 gadi (71% bija < 18 gadiem). Lai piedalītos pētījumā, pacientu ALAT līmenim bija jābūt ≥ 1,5 X augšējā normas robeža (ANR). Lielākajai daļai pacientu (58%) ZBL holesterīns pētījuma sākumā bija > 190 mg/dl, un 24% pacientu ar ZBL holesterīnu > 190 mg/dl lietoja lipīdu līmeni pazeminošas zāles. No 32 pacientiem, kuriem pētījuma sākumā tika veikta aknu biopsija, 100% bija aknu fibroze un 31% bija ciroze. Pacienti, kuriem biopsijā tika pierādīta aknu ciroze, bija vecumā no 4-21 gadam.
Tika novērtēti šādi mērķa kritēriji: ALAT līmeņa normalizēšanās, ZBL holesterīna samazināšanās, neABL holesterīna samazināšanās, ASAT līmeņa normalizēšanās, triglicerīdu līmeņa samazināšanās, ABL holesterīna palielināšanās, aknu tauku satura samazināšanās, vērtējot ar multi-eho gradienta eho magnētiskās rezonanses attēlveidošanu (MEGE-MR), un aknu steatozes uzlabošanās, vērtējot ar morfometriju.
Alfa sebelipāzes lietotāju grupā novēroja statistiski nozīmīgu vairāku mērķa kritēriju uzlabošanos, salīdzinot ar placebo grupu pēc pētījuma 20 nedēļu dubultaklā perioda, kā parādīts 3. tabulā. Absolūtais vidējā ALAT līmeņa samazinājums bija -57,9 U/l (-53%) alfa sebelipāzes lietotāju grupā un -6,7 U/l (-6%) placebo grupā.

3. tabula. Primārie un sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji LAL-CL02 pētījumā

Mērķa kritērijs

KANUMA (n=36)

Placebo (n=30)

Primārais mērķa kritērijs ALAT normalizēšanāsa

31%

7%

Sekundārie mērķa kritēriji

ZBL holesterīns, vidējā % atšķirība no sākotnējā stāvokļa

-28%

-6%

Ne-ABL holesterīns, vidējā % atšķirība no sākotnējā stāvokļa

-28%

-7%

ASAT normalizēšanāsb

42%

3%

Triglicerīdi, vidējā % atšķirība no sākotnējā stāvokļa

-25%

-11%

ABL holesterīns, vidējā % atšķirība no sākotnējā
stāvokļa Aknu tauku satursc, vidējā % atšķirība no sākotnējā
stāvokļa

20% -32%

-0,3% -4%

P-vērtībad
0,0271
< 0,0001 < 0,0001 0,0003 0,0375 < 0,0001 < 0,0001

8

a Pacientu īpatsvars, kas sasniedza rādītāju normalizēšanos, definētu kā 34 vai 43 V/l atkarībā no vecuma un dzimuma.
b Pacientu īpatsvars, kas sasniedza rādītāju normalizēšanos, definētu kā 34–59 V/l atkarībā no vecuma un dzimuma. Vērtējums veikts pacientiem ar novirzēm sākotnējā stāvokļa vērtībās (n=36 KANUMA grupā; n=29 placebo grupā).
c Vērtējums veikts pacientiem ar MEGE-MR izmeklējumu (n=32 KANUMA grupā; n=25 placebo grupā).
d P-vērtības iegūtas ar Fišera testu normalizēšanās mērķa kritērijiem un Vilkoksona rangu testu visiem pārējiem mērķa kritērijiem.
Pacientu apakšgrupai bija pieejamas pāra biopsijas no sākotnējā stāvokļa un 20. nedēļā (n=26). No pacientiem ar pieejamām pāra aknu biopsijām 63% (10/16) KANUMA lietotāju novēroja aknu steatozes uzlabošanos (samazināšanos par vismaz ≥ 5%), vērtējot ar morfometriju, salīdzinājumā ar 40% (4/10) pacientu placebo grupā. Šī atšķirība nebija statistiski nozīmīga.
Atklātais periods Sešdesmit pieci no 66 pacientiem piedalījās pētījuma atklātajā periodā (līdz 130 nedēļām) un lietoja 1 mg/kg lielu KANUMA devu reizi divās nedēļās. Pacientiem, kuri saņēma KANUMA pētījuma dubultaklajā periodā, saglabājās pirmajās 20 ārstēšanas nedēļās novērotais ALAT līmeņa samazinājums un tika novērota turpmāka lipīdu rādītāju uzlabošanās, ieskaitot ZBL holesterīna un ABL holesterīna līmeni. Četriem (4) no 65 pacientiem atklātajā periodā devu palielināja līdz 3 mg/kg reizi divās nedēļās, pamatojoties uz klīnisko atbildes reakciju.
Placebo lietotājiem pētījuma dubultaklajā periodā saglabājās paaugstināts transamināžu līmenis serumā un novirzes seruma lipīdu rādītājos. Apstiprinot novērojumus par KANUMA lietošanu pētījuma dubultaklajā periodā, KANUMA lietošanas uzsākšana atklātajā periodā izraisīja strauju ALAT līmeņa un lipīdu rādītāju uzlabošanos, ieskaitot ZBL holesterīnu un ABL holesterīnu.
Atsevišķā atklātā tipa pētījumā (LAL-CL01/LAL-CL04) pieaugušiem pacientiem ar LSL deficītu ārstēšanas 104 nedēļu periodā saglabājās seruma transamināžu un lipīdu līmeņa uzlabošanās.
Pediatriskā populācija Piecdesmit seši no 84 pacientiem (67%), kuri saņēma alfa sebelipāzi klīniskajos pētījumos (LALCL01/LAL-CL04, LAL-CL02 un LAL-CL03), bija bērni un pusaudži (no 1 mēneša līdz 18 gadu vecumam).
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt ar KANUMA saistīto pētījumu rezultātus vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar LSL deficītu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
LSL deficīta reģistrs Medicīnas un veselības aprūpes speciālisti tiek aicināti piedalīties un reģistrēt visus pacientus, kuriem diagnosticēts LSL deficīts, LSL deficīta reģistrā.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Bērni un pieaugušie Alfa sebelipāzes farmakokinētika bērniem un pieaugušajiem tika noteikta, veicot populācijas farmakokinētisko analīzi 65 pacientiem ar LSL deficītu, kuri saņēma 1 mg/kg lielas KANUMA devas intravenozo infūziju reizi divās nedēļās LAL-CL02 pētījumā. Divdesmit četriem pacientiem bija 4–11 gadi, 23 pacientiem bija 12–17 gadi un 18 pacientiem bija ≥ 18 gadi (4. tabula). Pamatojoties uz nenodalījumu analīzi par pieaugušo pacientu datiem (LAL-CL01/LAL-CL-04), alfa sebelipāzes farmakokinētika izrādījās nelineāra ar kopējo iedarbību, kas ir lielāka par devai proporcionālu pieaugumu, lietojot no 1 līdz 3 mg/kg. Netika novērota uzkrāšanās, lietojot 1 mg/kg (reizi nedēļā vai reizi divās nedēļās) vai 3 mg/kg reizi nedēļā.
9

4. tabula. Vidējie populācijas farmakokinētiskie rādītāji

LAL-CL02 pētījums - bērni un pieaugušie

Farmakokinētiskais rādītājs

4-11 gadi n=24

1 mg/kg reizi divās nedēļās 12-17 gadi n=23

≥ 18 gadi n=18

0. nedēļa 22. nedēļa* 0. nedēļa 22. nedēļa* 0. nedēļa 22. nedēļa*

AUCss (ng∙h/ml)

1133,8

941,6

1436,4

1453,6

1989,3

1861,0

Cmax (ng/ml)

571,7

489,6

736,4

783,6

1076,9

957,0

Tmax (h)

1,2

1,3

1,2

1,1

1,4

1,3

Cl (l/h)

28,8

31,1

35,1

37,4

36,4

38,2

Vc (l)

3,3

3,6

5,0

5,4

5,5

5,3

T1/2 (h)

0,1

0,1

0,1

0,1

0,1

0,1

* Placebo lietotājiem 22. nedēļa tika uzskatīta par 0. nedēļu, t.i., pirmo aktīvās ārstēšanas nedēļu.

AUCss = laukums zem plazmas koncentrācijas laika līknes līdzsvara stāvoklī

Cmax = maksimālā koncentrācija

Tmax = laiks līdz maksimālajai koncentrācijai Cl = klīrenss

Vc = centrālais izkliedes tilpums

T1/2 = eliminācijas pusperiods

Zīdaiņi (< 6 mēnešu vecumā) LAL-CL03 pētījumā alfa sebelipāzes eliminācija no sistēmiskās cirkulācijas notika ar vidējo T1/2 0,1 h (intervāls: 0,1–0,2), lietojot 3 mg/kg devu reizi nedēļā (n=4). Alfa sebelipāzes iedarbības atšķirība, salīdzinot 0,35 mg/kg devu reizi nedēļā un 3 mg/kg devu, bija lielāka par proporcionāli devai novēroto, jo devas palielināšana 8,6 reizes izraisīja AUC pieaugumu 9,6 reizes un Cmax pieaugumu 10,0 reizes.

Linearitāte/nelinearitāte Pamatojoties uz šiem datiem, alfa sebelipāzes farmakokinētika izrādījās nelineāra ar iedarbību, kas ir lielāka par devai proporcionālu pieaugumu, lietojot no 1 līdz 3 mg/kg lielu devu.

Īpašas populācijas Veicot alfa sebelipāzes populācijas farmakokinētikas modeļa kovariātu analīzi, netika konstatēta nozīmīga vecuma, ķermeņa masas un dzimuma ietekme uz alfa sebelipāzes Cl un Vc. Alfa sebelipāzes lietošana nav pētīta pacientiem vecumā no 2 līdz 4 gadiem vai pacientiem pēc 65 gadu vecuma.

Pieejama ierobežota informācija par alfa sebelipāzes farmakokinētiku etniskajām grupām, kas nepieder eiropeīdai rasei.

Alfa sebelipāze ir olbaltumviela, tādēļ sagaidāma tās sadalīšanās peptīdu hidrolīzes ceļā. Tātad aknu darbības traucējumu gadījumā nav sagaidāma ietekme uz alfa sebelipāzes farmakokinētiku. Trūkst datu par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Alfa sebelipāzes elimināciju caur nierēm uzskata par maznozīmīgu klīrensa ceļu. Trūkst datu par pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.

Pieejama ierobežota informācija par zāļu antivielu ietekmi uz alfa sebelipāzes farmakokinētiku.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti žurkām un pērtiķiem, fertilitāti, embriofetālo attīstību un pre- un postnatālo attīstību žurkām un trušiem neliecina par īpašu risku cilvēkam. Hroniskas toksicitātes pētījumi jauniem makaku sugas pērtiķiem neuzrādīja toksicitāti, lietojot līdz 3 reizēm lielāku devu nekā ieteicamo devu zīdaiņiem un 10 reizes lielāku devu nekā ieteicamo devu pieaugušajiem/bērniem. Netika novērotas nevēlamas parādības žurku un trušu embriofetālās attīstības pētījumos, lietojot vismaz 10 reizes lielāku devu nekā

10

ieteicamo devu pieaugušajiem/bērniem, un žurku fertilitātes un pre- un postnatālās attīstības pētījumos, lietojot līdz 10 reizēm lielāku devu nekā ieteicamo devu pieaugušajiem/bērniem.
Pētījumi alfa sebelipāzes mutagēnā un kancerogēnā potenciāla novērtēšanai nav veikti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Trinātrija citrāta dihidrāts Citronskābes monohidrāts Cilvēka seruma albumīns Ūdens injekcijām.
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērti flakoni: 2 gadi.
Pēc atšķaidīšanas: Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta līdz 24 stundām 2 °C līdz 8 °C temperatūrā vai līdz 12 stundām temperatūrā līdz 25 °C.
No mikrobioloģiskā viedokļa atšķaidītais šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja šķīdumu neizlieto nekavējoties, atbildība par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas jāuzņemas lietotājam, un parasti uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2 °C līdz 8 °C temperatūrā vai 12 stundas temperatūrā līdz 25 °C, ja vien atšķaidīšana nav notikusi kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 °C - 8 °C). Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Dzidra stikla flakons (I klases) ar silikonizētu butilgumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu ar noņemamu plastmasas virsmu, kas satur 10 ml koncentrāta.
Iepakojuma lielums: 1 flakons
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Katrs KANUMA flakons ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. KANUMA jāatšķaida ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu infūzijām, ievērojot aseptikas noteikumus. Atšķaidītais šķīdums jāievada pacientiem, izmantojot proteīnus maz saistošu infūzijas sistēmu ar sistēmā integrētu, proteīnus maz saistošu 0,2 μm filtru ar virsmas laukumu virs 4,5 cm2, lai nepieļautu filtra oklūziju.
Alfa sebelipāzes infūzijas sagatavošana KANUMA jāsagatavo un jālieto atbilstoši tālāk minētajām darbībām. Jāevēro aseptikas noteikumi.
11

a. Infūzijas nolūkiem atšķaidīšanai nepieciešamo flakonu skaitu jānosaka, ņemot vērā pacienta ķermeņa masu un paredzēto devu.
b. Pirms infūziju šķīduma sagatavošanas, lai samazinātu alfa sebelipāzes olbaltumvielu daļiņu veidošanās risku šķīdumā, ieteicams ļaut KANUMA flakoniem sasniegt temperatūru no 15 līdz 25 ºC. Flakonus nedrīkst atstāt ārpus ledusskapja ilgāk par 24 stundām pirms atšķaidīšanas infūzijai. Flakonus nedrīkst sasaldēt, uzsildīt un uzkarsēt mikroviļņu krāsnī un tie ir jāsargā no gaismas.
c. Flakonus nedrīkst sakratīt. Pirms atšķaidīšanas šķīdums flakonos vizuāli jānovērtē; šķīdumam jābūt dzidram vai viegli opalescējošam, bezkrāsainam vai viegli iekrāsotam (dzeltenam). Tā kā zāles satur olbaltumvielas, flakona šķīdumā iespējama nelielu flokulāciju (piem., plānu caurspīdīgu šķiedru) klātbūtne, tomēr šķīdumu drīkst lietot.
d. Nelietojiet šķīdumu, ja tas ir mainījis krāsu, duļķains vai redzamas svešas daļiņas. e. No katra flakona lēnām jāievelk līdz 10 ml šķīduma un atšķaidiet ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija
hlorīda šķīdumu infūzijām. Ieteicamo kopējo infūzijas tilpumu atkarībā no pacienta ķermeņa masas skatīt 5. tabulā. Šķīdums saudzīgi jāsajauc un to nedrīkst sakratīt.

5. tabula. Ieteicamie infūzijas tilpumi (1 mg/kg deva)*

Ķermeņa masa (kg)

Kopējais infūzijas tilpums (ml)

1-10

10

11-24

25

25-49

50

50-99

100

100-120

250

* Infūzijas tilpums jānosaka atkarībā no paredzētās devas, un galīgajai alfa sebelipāzes koncentrācijai

jābūt 0,1-1,5 mg/ml.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret Francija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1033/001

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 2015. gada 28. augusts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
12

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN
RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
13

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāja nosaukums un adrese
Fujifilm Diosynth Biotechnologies USA Inc 6051 George Watts Hill Drive Research Triangle Park North Carolina NC 27709 AMERIKAS SAVIENOTĀS VALSTIS
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Almac Pharma Services Ltd. Seagoe Industrial Estate Craigavon Co Armagh BT63 5UA Lielbritānija
Alexion Pharma International Operations Unlimited Company College Business and Technology Park Blanchardstown Dublin 15 Īrija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;
14

• ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
Papildu riska mazināšanas pasākumi
Pirms Kanuma izplatīšanas katrā dalībvalstī reģistrācijas apliecības īpašniekam (RAĪ) jāvienojas ar valsts kompetentajām iestādēm par izglītojošo materiālu saturu un formātu, ieskaitot plašsaziņas līdzekļiem, izplatīšanas noteikumiem un jebkuriem citiem programmas aspektiem.
Izglītojošo materiālu mērķis ir veicināt veselības aprūpes speciālistus iekļaut pacientus ar lizosomālās skābās lipāzes (LSL) deficītu prospektīvā slimību un klīnisko rezultātu reģistrā, lai monitorētu Kanuma efektivitāti un drošumu (LSL deficīta reģistrs), pievēršot īpašu uzmanību paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot anafilaksi, un antivielu pret zālēm (AVZ) attīstībai, kas ietekmē ārstēšanas atbildes reakciju.
RAĪ jānodrošina, lai katrā dalībvalstī, kurā Kanuma nonāk tirdzniecībā, visiem veselības aprūpes speciālistiem, kuri varētu lietot Kanuma, būtu pieejami izglītojošie materiāli. Izglītojošajiem materiāliem jāietver:
• zāļu apraksts;
• ceļvedis veselības aprūpes speciālistiem.
Ceļvedim veselības aprūpes speciālistiem jāietver šādi galvenie elementi:
• brīdinājumi un piesardzība lietošanā saistībā ar paaugstinātas jutības risku, ieskaitot anafilaksi, vai AVZ attīstību, īpaši pievēršoties simptomiem, laikam līdz to rašanās sākumam un smagumam;
• informācija par rīcību smagu paaugstinātas jutības reakciju gadījumā, ieskaitot anafilaksi.
• norādījumi par iespējamas AVZ veidošanās monitorēšanu, uzsākot ārstēšanu ar Kanuma, it sevišķi pacientiem, kuriem Kanuma lietošanas laikā attīstās klīniski nozīmīgas paaugstinātas jutības reakcijas vai potenciāls klīniskās atbildes reakcijas zudums;
• informācija veselības aprūpes speciālistiem par to, ka testu nodrošināšana AVZ pozitīvu pacientu monitorēšanai ir RAĪ atbildība, ieskaitot norādījumus testa pieprasīšanai;
• informācija par notiekošo LSL deficīta reģistru, ieskaitot to, cik svarīgi ir iekļaut reģistrā pacientus, tostarp tos, kuri nelieto Kanuma, un dalības noteikumi.

Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic turpmāk norādītie pasākumi:

Apraksts Neintervences pēcreģistrācijas drošuma pētījums (post-authorisation safety studyPASS): LSL deficīta reģistrs: neintervences, daudzcentru, prospektīvs slimības un klīnisko rezultātu reģistrs pacientiem ar lizosomālās skābās lipāzes deficītu, lai labāk izprastu slimību, tās progresēšanu un saistītās komplikācijas, un izvērtētu Kanuma ilgtermiņa efektivitāti (aknu funkcijas normalizēšanos) un drošumu (it sevišķi paaugstinātas jutības reakcijas, ieskaitot anafilaksi, un zāļu antivielu attīstību, kas potenciāli ietekmē ārstēšanas atbildes reakciju) atbilstoši saskaņotajam protokolam.

Izpildes termiņš Starpposma ziņojumi paredzēti katru gadu
Galīgais pētījuma ziņojums paredzēts 2027. gada janvārī

15

LAL-CL08 pētījums: atklāta tipa, II fāzes pētījums zīdaiņiem ar strauji progresējošu LSL deficītu, lai izpētītu ilgtermiņa drošuma un efektivitātes datus. Efektivitātes mērķi ir aknu darbības novērtējums laika periodā līdz 3 gadiem un dzīvildze 12 mēnešos. Drošuma mērķiem jākoncentrējas uz paaugstinātas jutības reakcijām, it sevišķi zāļu antivielu attīstību, kas ietekmē ārstēšanas atbildes reakciju.

Galīgais pētījuma ziņojums paredzēts 2019. gada jūlijā.

16

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
17

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
18

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS KANUMA 2 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai sebelipase alfa
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 20 mg alfa sebelipāzes 10 ml šķīduma (2 mg/ml)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: Trinātrija citrāta dihidrāts (sīkākai informācijai skatīt lietošanas instrukciju) Citronskābes monohidrāts Cilvēka seruma albumīns Ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 1 flakons ar 10 ml 20 mg/10 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
19

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret Francija.
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1033/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
20

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA 10 ml FLAKONS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) KANUMA 2 mg/ml sterils koncentrāts sebelipase alfa i.v. lietošanai pēc atšķaidīšanas 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 20 mg/10 ml 6. CITA Uzglabāt ledusskapī Nesasaldēt.
21

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
22

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
KANUMA 2 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai alfa sebelipāze (sebelipase alfa)
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām Jums vai Jūsu bērnam novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu saņemšanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām
blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir KANUMA un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms KANUMA saņemšanas 3. Kā saņemt KANUMA 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt KANUMA 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir KANUMA un kādam nolūkam to lieto
KANUMA satur aktīvo vielu alfu sebelipāzi. Alfa sebelipāze ir līdzīga dabiski ražotajam enzīmam, lizosomu skābes lipāzei (LSL), ko organisms izmanto, lai noārdītu taukus. To lieto visu vecumu pacientiem ar lizosomu skābes lipāzes deficītu (LSL deficītu).
LSL deficīts ir ģenētiska slimība, kas izraisa aknu bojājumu, augstu holesterīna līmeni asinīs un cita veida komplikācijas, jo organismā uzkrājas noteikta veida tauki (holesterilesteri un triglicerīdi).
Kā KANUMA darbojas Šīs zāles ir enzīmus aizvietojošā terapija. Tas nozīmē, ka zāles aizstāj neesošo vai nepietiekamo LSL enzīmu pacientiem ar LSL deficītu. Šīs zāles darbojas, samazinot tauku uzkrāšanos, kas ir pamatā medicīniskajām komplikācijām, ieskaitot augšanas traucējumus, aknu bojājumu un sirds problēmas. Tās uzlabo arī tauku līmeni asinīs, tostarp paaugstināto ZBL (“sliktā holesterīna”) un triglicerīdu līmeni.
2. Kas Jums jāzina pirms KANUMA saņemšanas
Jūs nedrīkstat saņemt KANUMA: - ja Jums vai Jūsu bērnam ir bijusi dzīvību apdraudoša alerģiska reakcija pret alfa sebelipāzi, ko
nevar kontrolēt, ja Jūs vai Jūsu bērns atkal saņemtu zāles, vai pret olām vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā - Ja lietojat KANUMA, Jums vai Jūsu bērnam iespējamas blakusparādības, kamēr Jūs vai Jūsu
bērns saņem zāles vai nākamajās stundās pēc infūzijas (skatīt 4. punktu). Šīs blakusparādības tiek dēvētas par reakciju uz infūziju, un dažreiz tās var būt smagi izteiktas un ietvert alerģisku reakciju. Ja Jums vai Jūsu bērnam rodas šāda smagi izteikta infūzijas reakcija, nekavējoties meklējiet medicīnisko palīdzību. Ja Jums vai Jūsu bērnam attīstās infūzijas reakcija, Jūs vai Jūsu bērns varētu saņemt papildu zāles reakciju ārstēšanai vai novēršanai
23

nākotnē. Šīs zāles var ietvert antihistamīnus, drudzi mazinošas zāles un/vai kortikosteroīdus (pretiekaisuma zāles). Ja infūzijas reakcija ir smagi izteikta, Jūsu ārsts varētu pārtraukt KANUMA infūziju un uzsākt Jūsu vai Jūsu bērna atbilstošu ārstēšanu. - Šīs zāles satur olu olbaltumvielas. Ja Jums vai Jūs bērnam ir vai iepriekš ir bijusi alerģija pret olām, pastāstiet to savam ārstam vai medmāsai (skatīt „Jūs nedrīkstat saņemt KANUMA”).
Citas zāles un KANUMA Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras Jūs lietojat vai Jūsu bērns lieto pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Grūtniecība un barošana ar krūti Jūs nedrīkstat saņemt KANUMA grūtniecības laikā, ja vien tas nav tiešām nepieciešams. Nav zināms, vai alfa sebelipāze izdalās krūts pienā, tādēļ ieteicams pārtraukt barošanu ar krūti vai KANUMA lietošanu, ja barojat bērnu ar krūti.
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana KANUMA neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
KANUMA satur nātriju Katrs 10 ml flakons satur 33 mg nātrija. Pastāstiet ārstam, ja Jums vai Jūsu bērnam ir kontrolēta nātrija diēta.
3. Kā saņemt KANUMA
Deva, kuru Jūs vai Jūsu bērns saņem, ir atkarīga no Jūsu vai Jūsu bērna ķermeņa masas. Ieteicamā deva ir 1 mg uz kg ķermeņa masas reizi divās nedēļās pilienu infūzijas veidā vēnā. Pacientiem ar slimības pazīmēm un simptomiem zīdaiņa vecumā ieteicamā sākuma deva ir 1 mg/kg reizi nedēļā. Katra infūzija ilgst apmēram 1 līdz 2 stundas. Jūs vai Jūsu bērnu ārstu vai medmāsa var uzraudzīt vēl papildus stundu pēc infūzijas. Atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas uz ārstēšanu var tikt apsvērta Jūsu vai Jūs bērna devas pielāgošana. KANUMA lietošana jāuzsāk iespējami agrāk, un ir paredzēta ilgstoša ārstēšana.
Jūs vai Jūs bērns saņemsiet KANUMA vēnā infūzijas veidā, to Jums ievadīs ārsts vai medmāsa. Pirms Jūs vai Jūsu bērns saņemsiet zāles, tās tiks atšķaidītas.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Zāļu lietošanas laikā vai drīz pēc zāļu saņemšanas tika novērotas blakusparādības (infūzijas reakcijas). Nopietnākā blakusparādība var būt alerģiska reakcija (ļoti bieži [var novērot vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem] zīdaiņiem līdz 6 mēnešu vecumam, vai bieži [var novērot līdz 1 no 10 cilvēkiem] bērniem un pieaugušajiem) ar tādiem simptomiem kā elpošanas grūtības, rīkles tūska, strauja elpošana, paātrināta sirdsdarbība, diskomforts krūtīs, mērena acs plakstiņu tūska, acu apsārtums, iesnas, piesarkums un nātrene. Ja Jums vai Jūsu bērnam rodas šādiem simptomi, nekavējoties meklējiet medicīnisko palīdzību. Ja Jums attīstās infūzijas reakcijas, Jūs varētu saņemt papildu zāles reakciju ārstēšanai vai novēršanai nākotnē. Ja Jums vai Jūsu bērnam ir smaga infūzijas reakcija ir smagi izteikta, Jūsu ārsts varētu pārtraukt intravenozo KANUMA infūziju un uzsākt atbilstošu ārstēšanu.
Ļoti bieži sastopamas blakusparādības, kas ziņotas par zīdaiņiem (1 līdz 6 mēnešu vecumā), ir šādas:
24

acs plakstiņu tūska samazināts muskuļu tonuss bālums klepus caureja vemšana ādas apsārtums un tūska drebuļi
ātra sirdsdarbība

uzbudinājums apgrūtināta elpošana aizlikts deguns vai tūska degunā grēmas (atviļņa slimība), nātrene nieze drudzis ātra elpošana
aizkaitināmība

augsts asinsspiediens sēkšana šķavas rīstīšanās nieze izvirzīti izsitumi tūska nepietiekams skābekļa daudzums asinīs

Bieži sastopamas blakusparādības, kas ziņotas par bērniem, pusaudžiem (4 līdz 18 gadu vecumā) un pieaugušajiem ir šādas:

smaga alerģiska reakcija (anafilaktiska reakcija) īslaicīgs holesterīna vai triglicerīdu (tauku) līmeņa pieaugums asinīs bezmiegs sejas apsārtums caureja slikta dūša nieze
drebuļi nogurums

urīnceļu infekcija
ātra sirdsdarbība
reibonis elpas trūkums sāpes vēderā nātrene ādas apsārtums un tūska
diskomforts krūtīs sabiezējums infūzijas vietā

acs plakstiņu tūska
nemiers
zems asinsspiediens rīkles tūska vēdera uzpūšanās izsitumi pastiprināta menstruālā asiņošana tūska drudzis

Blakusparādību biežums, veids un smagums bērniem ir tāds pats kā pieaugušajiem.

Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums vai Jūsu bērnam rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt KANUMA
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma un kastītes, pēc "Derīgs līdz/EXP". Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2 °C - 8 °C). Nesasaldēt. Nekratīt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
Atšķaidīto šķīdumu ieteicams izlietot nekavējoties. Ja netiek izlietots nekavējoties, atšķaidīto šķīdumu var uzglabāt līdz 24 stundām 2 °C līdz 8 °C temperatūrā vai līdz 12 stundām temperatūrā līdz 25 °C.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

25

6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko KANUMA satur - Aktīvā viela ir alfa sebelipāze. Katrs ml šķīduma satur 2 mg alfa sebelipāzes.
Katrs flakons satur 20 mg alfa sebelipāzes 10 ml (2 mg/ml). - Citas sastāvdaļas ir trinātrija citrāta dihidrāts (skatīt 2. punktu, “KANUMA satur nātriju”),
citronskābes monohidrāts, cilvēka seruma albumīns un ūdens injekcijām.
KANUMA ārējais izskats un iepakojums KANUMA ir pieejams kā koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. Tas ir dzidrs vai viegli opalescējošs, bezkrāsains vai viegli iekrāsots šķīdums.
Iepakojuma lielumi: 1 flakons satur 10 ml koncentrāta.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret Francija
Ražotājs: Almac Pharma Services Seagoe Industrial Estate Craigavon BT63 5UA Lielbritānija
Alexion Pharma International Operations Unlimited Company College Business and Technology Park Blanchardstown Dublin 15 Īrija
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta .
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.
Katrs KANUMA flakons ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. KANUMA jāatšķaida ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu infūzijām, ievērojot aseptikas noteikumus. Atšķaidītais šķīdums jāievada pacientiem, izmantojot proteīnus maz saistošu infūzijas sistēmu ar sistēmā integrētu, proteīnus maz saistošu 0,2 μm filtru ar virsmas laukumu virs 4,5 cm2, lai nepieļautu filtra oklūziju.
Alfa sebelipāzes infūzijas sagatavošana KANUMA jāsagatavo un jālieto atbilstoši tālāk minētajām darbībām. Jāevēro aseptikas noteikumi.
26

a. Infūzijas nolūkiem atšķaidīšanai nepieciešamo flakonu skaitu jānosaka, ņemot vērā pacienta ķermeņa masu un paredzēto devu.
b. Pirms infūziju šķīduma sagatavošanas, lai samazinātu alfa sebelipāzes olbaltumvielu daļiņu veidošanās risku šķīdumā, ieteicams ļaut KANUMA flakoniem sasniegt temperatūru no 15 līdz 25 ºC. Flakonus nedrīkst atstāt ārpus ledusskapja ilgāk par 24 stundām pirms atšķaidīšanas infūzijai. Flakonus nedrīkst sasaldēt, uzsildīt un uzkarsēt mikroviļņu krāsnī un tie ir jāsargā no gaismas.
c. Flakonus nedrīkst sakratīt. Pirms atšķaidīšanas šķīdums flakonos vizuāli jānovērtē; šķīdumam jābūt dzidram vai viegli opalescējošam, bezkrāsainam vai viegli iekrāsotam (dzeltenam). Tā kā zāles satur olbaltumvielas, flakona šķīdumā iespējama nelielu flokulāciju (piem., plānu caurspīdīgu šķiedru) klātbūtne, tomēr šķīdumu drīkst lietot.
d. Nelietojiet šķīdumu, ja tas ir mainījis krāsu, duļķains vai redzamas svešas daļiņas. e. No katra flakona lēnām jāievelk līdz 10 ml šķīduma un atšķaidiet ar 9 mg/ml (0,9%)nātrija
hlorīda šķīdumu infūzijām. Ieteicamo kopējo infūzijas tilpumu atkarībā no pacienta ķermeņa masas skatīt 1. tabulā. Šķīdums saudzīgi jāsajauc un to nedrīkst sakratīt.

1. tabula. Ieteicamie infūzijas tilpumi (1 mg/kg deva)*

Ķermeņa masa (kg)

Kopējais infūzijas tilpums (ml)

1–10

10

11–24

25

25–49

50

50–99

100

100–120

250

* Infūzijas tilpums jānosaka atkarībā no paredzētās devas un galīgajai alfa sebelipāzes koncentrācijai

jābūt 0,1-1,5 mg/ml.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

27