Juluca

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Juluca 50 mg/25 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra apvalkotā tablete satur dolutegravīra nātrija sāli, kas atbilst 50 mg dolutegravīra (dolutegravirum), un rilpivirīna hidrohlorīdu, kas atbilst 25 mg rilpivirīna (rilpivirinum). Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 52 mg laktozes (kā monohidrātu). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete (tablete). Rozā, ovālas, abpusēji izliektas tabletes, aptuveni 14 x 7 mm, ar iespiedumu ‘SV J3T’ vienā pusē.
4. KLĪNISKĀ IFNORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Juluca indicēts tādu ar 1. tipa cilvēka imūndeficīta vīrusu (Human Immunodeficiency Virus, HIV-1) inficētu pieaugušo ārstēšanai, kuriem ir virusoloģisks nomākums (HIV-1 RNS <50 kopiju/ml), lietojot stabilu pretretrovīrusu līdzekļu shēmu vismaz sešus mēnešus, bez virusoloģiski neveiksmīgas terapijas anamnēzē un bez zināmas vai iespējamas rezistences pret kādu nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru vai integrāzes inhibitoru (skatīt 5.1. apakšpunktu). 4.2. Devas un lietošanas veids Juluca drīkst ordinēt ārsti, kuriem ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā. Devas Juluca ieteicamā deva ir viena tablete vienu reizi dienā. Juluca jālieto maltītes laikā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Gadījumos, kad indicēta vienas aktīvās vielas lietošanas pārtraukšana vai devas korekcija, pieejami atsevišķi dolutegravīra un rilpivirīna preparāti (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tādos gadījumos ārstam jālasa šo zāļu apraksti.
2

Izlaistas devas Ja pacients izlaiž Juluca devas lietošanu un nākamās devas lietošana turpmāko 12 stundu laikā nav paredzēta, pacientam Juluca jālieto kopā ar maltīti, tiklīdz iespējams. Ja nākamā deva lietojama turpmāko 12 stundu laikā, pacients nedrīkst lietot izlaisto devu, bet viņam jāatsāk zāļu lietošana pēc ierastās shēmas.
Ja 4 stundu laikā pēc Juluca lietošanas pacientam rodas vemšana, maltītes laikā jāieņem vēl viena tablete. Ja vemšana rodas vairāk nekā 4 stundas pēc Juluca lietošanas, pacientam nav jālieto vēl viena Juluca deva līdz nākamajai regulāri ieplānotajai devai.
Gados vecāki cilvēki Pieejamie dati par Juluca lietošanu pacientiem, kuru vecums ir 65 vai vairāk gadi, ir ierobežoti. Nav pierādījumu, ka gados vecākiem pacientiem būtu vajadzīga citāda deva nekā gados jaunākiem pieaugušiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā Juluca un spēcīga CYP3A inhibitora kombinācija jālieto tikai tad, ja ieguvums atsver risku. Dati par pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, nav pieejami, kaut gan šajā populācijā nav paredzamas farmakokinētikas atšķirības (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (A vai B pakāpe atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai) deva nav jāpielāgo. Juluca uzmanīgi jālieto pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C pakāpe atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai) nav pieejami, tāpēc Juluca šiem pacientiem nav ieteicams (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Juluca drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām sniegt nav iespējams.
Grūtniecība Juluca drošums un efektivitāte grūtniecības laikā līdz šim nav pierādīta. Dati par dolutegravīra lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Grūtniecības laikā novērota mazāka dolutegravīra un rilpivirīna kopējā iedarbība. Nav iespējams sniegt ieteikumus par Juluca devu pielāgošanu. Tāpēc Juluca lietošana grūtniecības laikā nav ieteicama (skatīt 4.4., 4.6., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Perorāla lietošana. Juluca jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā maltītes laikā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Apvalkoto tableti ieteicams norīt veselu, uzdzerot ūdeni, un to nedrīkst sakošļāt vai sasmalcināt.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Nedrīkst lietot vienlaicīgi ar turpmāk minētajām zālēm: - dofetilīds, - karbamazepīns, okskarbazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns, - rifampicīns, rifapentīns,
3

- protonu sūkņa inhibitori, piemēram, omeprazols, esomeprazols, lansoprazols, pantoprazols, rabeprazols, - sistēmiskas iedarbības deksametazons, izņemot vienas devas terapiju, - divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
HIV transmisija
Lai gan pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Paaugstinātas jutības reakcijas
Saistībā ar dolutegravīru ir ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām, un tām bija raksturīgi izsitumi, sistēmiskas atrades un — dažkārt — orgānu disfunkcija, ieskaitot smagas aknu reakcijas. Ja rodas paaugstinātas jutības reakciju pazīmes vai simptomi (tai skaitā (bet ne tikai) smagi izsitumi vai izsitumi, ko pavada paaugstināts aknu enzīmu līmenis, drudzis, slikta vispārējā pašsajūta, nogurums, muskuļu vai locītavu sāpes, čulgas, bojājumi mutes dobumā, konjunktivīts, sejas tūska, eozinofīlija, angioedēma), Juluca lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Jākontrolē klīniskais stāvoklis, ietverot aknu aminotransferāžu un bilirubīna rādītāju kontroli. Ja ārstēšanu ar Juluca pēc paaugstinātas jutības parādīšanās pārtrauc novēloti, rezultātā var rasties dzīvībai bīstama alerģiska reakcija.
Kardiovaskulāri traucējumi
Supraterapeitiskās devās (pa 75 mg un 300 mg vienu reizi dienā) rilpivirīna lietošana bija saistīta ar QTc intervāla pagarināšanos elektrokardiogrammā (EKG) (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu). Rilpivirīna lietošana ieteiktā devā – pa 25 mg vienu reizi dienā – nav saistīta ar klīniski būtisku ietekmi uz QTc. Vienlaicīgi ar zālēm, kas var izraisīt torsade de pointes, Juluca jālieto, ievērojot piesardzību.
Oportūnistiskas infekcijas
Pacienti jāinformē, ka Juluca neizārstē HIV infekciju un ka viņiem joprojām ir iespējama oportūnistisku infekciju un citu HIV infekcijas komplikāciju rašanās. Tādēļ pacientiem jāpaliek stingrā ārstu, kuriem ir pieredze šādu ar HIV saistītu slimību ārstēšanā, uzraudzībā.
Osteonekroze
Lai gan etioloģiju uzskata par multifaktoriālu (ieskaitot kortikosteroīdu lietošanu, bifosfonātus, alkohola lietošanu, smagu imūnsupresiju, palielinātu ķermeņa masas indeksu), ir ziņots par osteonekrozes gadījumiem pacientiem ar progresējošu HIV slimību un/vai pēc ilgstošas CART lietošanas. Pacienti jāinformē, ka gadījumā, ja rodas sāpes locītavās, locītavu stīvums vai apgrūtinātas kustības, viņiem jāmeklē medicīniska palīdzība.
Pacienti ar B vai C hepatītu
Klīniski dati par pacientiem ar vienlaicīgu B hepatīta infekciju nav pieejami.. Ārstam jāņem vērā spēkā esošās HIV ārstēšanas vadlīnijas par HIV infekcijas ārstēšanu pacientiem, kuri vienlaicīgi ir inficēti ar B hepatīta vīrusu. Pieejams neliels datu apjoms par pacientiem ar vienlaicīgu C hepatīta infekciju. Ar dolutegravīru un rilpivirīnu ārstētiem pacientiem, kuriem vienlaicīgi bija C hepatīta infekcija, biežāk nekā tiem, kuriem nebija blakusinfekcijas, novēroti paaugstināti aknu bioķīmiskie raksturlielumi (1. pakāpe). Pacientiem, kuriem vienlaicīgi ir B un/vai C hepatīta infekcija, ieteicams kontrolēt aknu darbību.
4

Mijiedarbība ar citām zālēm Juluca nevajadzētu lietot kopā ar citām pretretrovīrusu zālēm HIV infekcijas ārstēšanai (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Juluca nevajadzētu lietot vienlaicīgi ar H2 receptoru antagonistiem. Šīs zāles ieteicams lietot 12 stundas pirms vai 4 stundas pēc Juluca lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Juluca nevajadzētu lietot vienlaicīgi ar antacīdiem līdzekļiem. Šīs zāles ieteicams lietot 6 stundas pirms vai 4 stundas pēc Juluca lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Kalciju vai dzelzi saturoši uztura bagātinātāji vai multivitamīnu preparāti jālieto vienlaicīgi ar Juluca maltītes laikā. Ja kalciju vai dzelzi saturošus uztura bagātinātājus vai multivitamīnu preparātus nevar lietot vienlaicīgi ar Juluca, šos uztura bagātinātājus ieteicams lietot 6 stundas pirms vai 4 stundas pēc Juluca lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Dolutegravīrs paaugstināja metformīna koncentrāciju. Kad tiek sākta vai pārtraukta dolutegravīra lietošana vienlaicīgi ar metformīnu, jāapsver nepieciešamība pielāgot metformīna devu, lai saglabātu glikēmijas kontroli (skatīt 4.5. apakšpunktu). Metformīns tiek izvadīts caur nierēm, tādēļ vienlaicīgas Juluca terapijas laikā ir svarīgi uzraudzīt nieru darbību. Šī kombinācija pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (3.a stadija, kreatinīna klīrenss [KrKl] 45–59 ml/min) var palielināt laktacidozes risku, tādēļ ieteicams ievērot piesardzību. Ir ļoti ieteicams apsvērt nepieciešamību samazināt metformīna devu.
Juluca nevajadzētu lietot vienlaicīgi ar kādu citu dolutegravīru vai rilpivirīnu saturošu medikamentu, izņemot vienlaicīgas lietošanas gadījumu ar rifabutīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Grūtniecība
Juluca lietošanas drošums un efektivitāte grūtniecības laikā līdz šim nav pierādīta. Dati par dolutegravīra lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Mazāku dolutegravīra un rilpivirīna kopējo iedarbību grūtniecības laikā novēroja, lietojot to vienreiz dienā kombinācijā ar pamata shēmu. 3. fāzes pētījumos mazāka rilpivirīna kopējā iedarbība – līdzīga tai, ko novēroja grūtniecības laikā, – bija saistīta ar palielinātu virusoloģiskās neveiksmes risku. Nav iespējams sniegt ieteikumus par Juluca devu pielāgošanu. Tāpēc Juluca lietošana grūtniecības laikā nav ieteicama (skatīt 4.6., 5.1. un 5.2. apakšpunktus).
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms
HIV inficētiem pacientiem, kam kombinētās pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy; CART) uzsākšanas brīdī ir bijis izteikts imūndeficīts, var rasties iekaisuma reakcija pret asimptomātiskiem vai reziduāliem oportūnistiskiem patogēniem, kas var izraisīt nopietnus klīniskus stāvokļus vai simptomu saasinājumu. Tipiskos gadījumos šādas reakcijas novērotas pirmajās nedēļās vai mēnešos pēc CART uzsākšanas. Piemēri ir citomegalovīrusu retinīts, ģeneralizētas un/vai perēkļveida mikobaktēriju infekcijas un Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija. Jebkādi iekaisuma simptomi jānovērtē un, ja nepieciešams, jāsāk ārstēšana. Imūnsistēmas reaktivācijas gadījumā ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, par Greivsa slimību), taču ziņotais traucējumu parādīšanās laiks ir dažāds, un tie var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas.
Palīgvielas
Juluca satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, totālu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
5

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Juluca paredzēts lietot kā pilnvērtīgu HIV-1 infekcijas ārstēšanas shēmu, ko nevajadzētu lietot kopā ar kādām citām pretretrovīrusu zālēm HIV infekcijas ārstēšanai. Tāpēc informācija par zāļu mijiedarbību ar citām pretretrovīrusu zālēm netiek sniegta. Juluca sastāvā ir dolutegravīrs un rilpivirīns, tāpēc jebkāda mijiedarbība, kas atklāta ar šīm aktīvajām vielām, attiecas uz Juluca. Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Citu zāļu ietekme uz dolutegravīra un rilpivirīna farmakokinētiku
Dolutegravīrs tiek eliminēts galvenokārt ar uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes (UGT)1A1 metabolisma starpniecību. Dolutegravīrs ir arī UGT1A3, UGT1A9, citohroma P450 (CYP)3A4, Pglikoproteīna (Pgp) un krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) substrāts. Tādēļ zāles, kas inducē šos enzīmus, var pazemināt dolutegravīra koncentrāciju plazmā un samazināt tā terapeitisko iedarbību (skatīt 1. tabulu). Juluca un citu zāļu, kas inhibē šos enzīmus, vienlaicīga lietošana var paaugstināt dolutegravīra koncentrāciju plazmā (skatīt 1. tabulu).
Dolutegravīra uzsūkšanos mazina daži antacīdie līdzekļi (skatīt 1. tabulu).
Rilpivirīnu metabolizē galvenokārt citohroms CYP3A. Zāles, kas inducē vai inhibē CYP3A, tādējādi var ietekmēt rilpivirīna klīrensu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Novērots, ka, lietojot vienlaicīgi Juluca un zāles, kas inducē CYP3A, pazeminās rilpivirīna koncentrācija plazmā, kas var samazināt Juluca terapeitisko iedarbību (skatīt 1. tabulu). Novērots, ka, lietojot vienlaicīgi Juluca un zāles, kas inhibē CYP3A, var paaugstināties rilpivirīna koncentrācija plazmā (skatīt 1. tabulu).
Lietojot vienlaicīgi Juluca un zāles, kas palielina kuņģa pH, var samazināties rilpivirīna koncentrācija plazmā, kas var samazināt Juluca terapeitisko iedarbību.
Dolutegravīra un rilpivirīna ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku
Pamatojoties uz in vivo un/vai in vitro datiem, dolutegravīram nav paredzama ietekme uz tādu zāļu farmakokinētiku, kas ir kādu nozīmīgo enzīmu vai transportvielu, piemēram, CYP3A4, CYP2C9 un P-gp, substrāti (sīkāku informāciju skatīt 5.2. apakšpunktā).
In vitro dolutegravīrs inhibēja renālo organisko katjonu transportvielu 2 (OCT2) un vairāku zāļu un toksīnu ekstrūzijas transportvielu 1 (MATE1). In vivo pacientiem novēroja kreatinīna klīrensa (sekretorā frakcija atkarīga no OCT2 un MATE-1 transporta) samazinājumu par 10 – 14%. In vivo dolutegravīrs var paaugstināt koncentrāciju plazmā zālēm, kuru izvade ir atkarīga no OCT2 vai MATE-1 (piemēram, dofetilīds, metformīns) (skatīt 1. tabulu un 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
In vitro dolutegravīrs inhibēja renālās saistīšanās transportvielas – organiskās anjonu transportvielas (OAT)1 un OAT3. Ņemot vērā ietekmes neesamību uz OAT substrāta tenofovīra farmakokinētiku in vivo, OAT1 inhibīcija in vivo ir maz ticama. OAT3 inhibīcija in vivo nav pētīta. Dolutegravīrs var paaugstināt tādu zāļu, kuru izvade ir atkarīga no OAT3, koncentrāciju plazmā.
Nav paredzams, ka rilpivirīna lietošana pa 25 mg vienu reizi dienā klīniski būtiski ietekmēs CYP enzīmu metabolizētu zāļu kopējo iedarbību.
Rilpivirīns in vitro inhibē P-gp (IK50 ir 9,2 μM). Klīniskā pētījumā rilpivirīns nozīmīgi neietekmēja digoksīna farmakokinētiku. Tomēr nevar pilnībā izslēgt, ka rilpivirīns var pastiprināt citu zāļu, ko transportē P-gp un kas ir jutīgākas pret P-gp inhibēšanu zarnās, piemēram, dabigatrāna eteksilāta, iedarbību.
6

Rilpivirīns in vitro inhibē transportsistēmu MATE-2K ar IK50 < 2,7 nM. Šī atklājuma klīniskā nozīme pašlaik nav zināma.

Mijiedarbību tabula

1. tabulā norādīta atsevišķa pierādīta un teorētiska mijiedarbība starp dolutegravīru, rilpivirīnu un vienlaicīgi lietotām zālēm. (palielinājums apzīmēts ar “↑”, samazinājums – ar “↓”, izmaiņu neesamība – ar “↔”, laukums zem koncentrācijas un laika līknes – ar “AUC”, maksimālā novērotā koncentrācija – ar “Cmax”, koncentrācija dozēšanas intervāla beigās – ar “Cτ”).

1. tabula. Zāļu mijiedarbība

Zāles pa terapeitiskajām kategorijām
Pretvīrusu aktīvās vielas Tenofovīra disoproksils /Dolutegravīrs1

Mijiedarbība Vidējās ģeometriskās izmaiņas (%)
Dolutegravīrs ↔ AUC ↑ 1% Cmax ↓ 3% Cτ ↓ 8%

Ieteikumi attiecībā uz vienlaicīgu lietošanu
Deva nav jāpielāgo.

Tenofovīra disoproksils / Rilpivirīns1,2

Tenofovīrs ↔
Rilpivirīns AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔

Tenofovīra alafenamīds / Dolutegravīrs

Tenofovīrs AUC ↑ 23% Cmin ↑ 24% Cmax ↑ 19%
Dolutegravīrs ↔ (Nav pētīts)

Deva nav jāpielāgo.

Tenofovīra alafenamīds / Rilpivirīns1

Rilpivirīns ↔

Lamivudīns/ Dolutegravīrs

Dolutegravīrs ↔

Deva nav jāpielāgo.

Lamivudīns/ Rilpivirīns Entekavīrs/ Dolutegravīrs Entekavīrs/ Rilpivirīns Boceprevīrs/ Dolutegravīrs1

Rilpivirīns ↔ (Nav pētīts) Dolutegravīrs ↔ (Nav pētīts)
Rilpivirīns ↔ (Nav pētīts) Dolutegravīrs ↔ AUC ↑ 7% Cmax ↑ 5%
Cτ ↑ 8%

Deva nav jāpielāgo. Deva nav jāpielāgo.

7

Boceprevīrs/ Rilpivirīns Daklatazvīrs/ Dolutegravīrs1
Daklatazvīrs/ Rilpivirīns Simeprevīrs/ Dolutegravīrs Simeprevīrs/ Rilpivirīns
Sofosbuvīrs / Dolutegravīrs1 Sofosbuvīrs / Rilpivirīns
Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs / Dolutegravīrs1 Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs / Rilpivirīns

Boceprevīrs ↔ (vēsturiska kontrolgrupa).
Rilpivirīns ↑ (Nav pētīts, CYP3A enzīmu inhibīcija). Dolutegravīrs ↔ AUC ↑ 33% Cmax ↑ 29%
Cτ ↑45%
Daklatazvīrs ↔
Rilpivirīns ↔
Dolutegravīrs ↔

Deva nav jāpielāgo. Deva nav jāpielāgo.

Rilpivirīns ↔ AUC ↔ Cmin ↑ 25% Cmax ↔
Simeprevīrs ↔ AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↑ 10% Dolutegravīrs ↔ (Nav pētīts)
Rilpivirīns ↔ AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔
Sofosbuvīrs ↔ AUC ↔ Cmax ↑ 21%
Sofosbuvīra metabolīts GS331007 ↔ AUC ↔ Cmax ↔ Dolutegravīrs ↔ (Nav pētīts)
Rilpivirīns ↔ AUC ↓ 5% Cmin ↓ 7% Cmax ↓ 3%
Ledipasvīrs ↔ AUC ↑ 2% Cmin ↑ 2% Cmax ↑ 1% Sofosbuvīrs ↔ AUC ↑ 5%

Deva nav jāpielāgo. Deva nav jāpielāgo.

8

Sofosbuvīrs/ Velpatasvīrs/ Dolutegravīrs1 Sofosbuvīrs/ Velpatasvīrs/ Rilpivirīns
Ribavirīns/ Dolutegravīrs Ribavirīns/ Rilpivirīns Citas aktīvas vielas Antiaritmiskie līdzekļi Dofetilīds/ Dolutegravīrs

Cmax ↓ 4% Sofosbuvīra metabolīts GS331007 ↔ AUC ↑ 8% Cmin ↑ 10%
Cmax ↑ 8% Dolutegravīrs ↔ (Nav pētīts)
Rilpivirīns ↔ AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔
Sofosbuvīrs ↔ AUC ↔ Cmax ↔
Sofosbuvīra metabolīts GS331007 ↔ AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ Velpatasvīrs ↔ AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ Dolutegravīrs ↔ (Nav pētīts)
Rilpivirīns ↔ (Nav pētīts)
Dofetilīds ↑ Nav pētīts. Iespējama pastiprināšanās ar OCT2 transportsistēmas inhibīcijas starpniecību.

Digoksīns/ Dolutegravīrs Digoksīns/ Rilpivirīns1
Pretkrampju līdzekļi Karbamazepīns/ Dolutegravīrs1

Dolutegravīrs ↔ (Nav pētīts)
Rilpivirīns ↔
Digoksīns AUC ↔ Cmin NP Cmax ↔
Dolutegravīrs ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73%

9

Deva nav jāpielāgo.
Deva nav jāpielāgo.
Dolutegravīra un dofetilīda vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta iespējamās dzīvību apdraudošās toksicitātes dēļ, ko rada augsta dofetilīda koncentrācija (skatīt 4.3. apakšpunktu). Deva nav jāpielāgo.
Metabolisma induktori var nozīmīgi pazemināt dolutegravīra/rilpivirīna koncentrāciju plazmā, izraisot

Karbamazepīns/ Rilpivirīns
Okskarbazepīns Fenitoīns Fenobarbitāls/ Dolutegravīrs
Okskarbazepīns Fenitoīns Fenobarbitāls/ Rilpivirīns
Azola pretsēnīšu līdzekļi Ketokonazols/ Dolutegravīrs Ketokonazols/ Rilpivirīns1,2
Flukonazols Itrakonazols Izavukonazols Posakonazols Vorikonazols/ Dolutegravīrs
Flukonazols Itrakonazols Izavukonazols Posakonazols Vorikonazols/ Rilpivirīns Ārstniecības augu līdzekļi Divšķautņu asinszāle/ Dolutegravīrs

Rilpivirīns↓ Nav pētīts. Paredzama nozīmīga rilpivirīna koncentrācijas pazemināšanās plazmā (CYP3A enzīmu indukcija).
Dolutegravīrs ↓ Nav pētīts. Paredzama samazināšanās UGT1A1 un CYP3A enzīmu indukcijas dēļ – līdzīga kopējās iedarbības samazinājumam karbamazepīna lietošanas gadījumā.
Rilpivirīns ↓ Nav pētīts. Paredzama nozīmīga rilpivirīna koncentrācijas pazemināšanās plazmā (CYP3A enzīmu indukcija).

terapeitiskās iedarbības zudumu. Juluca lietošana vienlaicīgi ar šiem metabolisma induktoriem ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Metabolisma induktori var nozīmīgi pazemināt dolutegravīra/rilpivirīna koncentrāciju plazmā, izraisot terapeitiskās iedarbības zudumu. Juluca lietošana vienlaicīgi ar šiem metabolisma induktoriem ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Dolutegravīrs ↔ (Nav pētīts)

Deva nav jāpielāgo.

Rilpivirīns AUC ↑ 49% Cmin ↑ 76% Cmax ↑ 30% (CYP3A enzīmu inhibīcija).

Ketokonazols
AUC ↓ 24% Cmin ↓ 66% Cmax ↔ (CYP3A indukcija lielās rilpivirīna devas dēļ pētījumā). Dolutegravīrs ↔ (Nav pētīts)

Deva nav jāpielāgo.

Rilpivirīns ↑ Nav pētīts. Var izraisīt rilpivirīna koncentrācijas paaugstināšanos plazmā (CYP3A enzīmu inhibīcija).

Dolutegravīrs ↓ Nav pētīts. Paredzama samazināšanās UGT1A1 un CYP3A enzīmu indukcijas dēļ

Vienlaicīga lietošana var nozīmīgi pazemināt rilpivirīna koncentrāciju plazmā. Tas var izraisīt Juluca terapeitiskās

10

Divšķautņu asinszāle/ Rilpivirīns
Protonu sūkņa inhibitori Omeprazols Lansoprazols Rabeprazols Pantoprazols Esomeprazols/ Dolutegravīrs
Omeprazols/ Rilpivirīns1,2

– līdzīga kopējās iedarbības samazinājumam karbamazepīna lietošanas gadījumā.
Rilpivirīns ↓ Nav pētīts. Paredzama nozīmīga rilpivirīna koncentrācijas pazemināšanās plazmā (CYP3A enzīmu indukcija).
Dolutegravīrs ↔ (Nav pētīts)
Rilpivirīns AUC ↓ 40% Cmin ↓ 33% Cmax ↓ 40% (samazināta uzsūkšanās kuņģa pH paaugstināšanās dēļ).

iedarbības zudumu. Juluca lietošana vienlaicīgi ar divšķautņu asinszāles preparātiem ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana var nozīmīgi pazemināt rilpivirīna koncentrāciju plazmā. Tas var izraisīt Juluca terapeitiskās iedarbības zudumu. Juluca lietošana vienlaicīgi ar protonu sūkņa inhibitoriem ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Omeprazols AUC ↓ 14% Cmin NP Cmax ↓ 14%

Lansoprazols Rabeprazols Pantoprazols Esomeprazols/ Rilpivirīns
H2 receptoru antagonisti Famotidīns Cimetidīns Nizatidīns Ranitidīns/ Dolutegravīrs
Famotidīns/ Rilpivirīns1,2 40 mg viena deva, lietota 12 stundas pirms rilpivirīna
Famotidīns/ Rilpivirīns1,2 40 mg viena deva, lietota 2 stundas pirms rilpivirīna

Rilpivirīns ↓ Nav pētīts. Paredzama nozīmīga rilpivirīna koncentrācijas pazemināšanās plazmā (samazināta uzsūkšanās kuņģa pH paaugstināšanās dēļ).

Dolutegravīrs ↔ (Nav pētīts)
Rilpivirīns AUC ↓ 9% Cmin NP Cmax ↔
Rilpivirīns AUC ↓ 76% Cmin NP Cmax ↓ 85% (samazināta uzsūkšanās kuņģa pH paaugstināšanās dēļ).

Juluca un H2 receptoru antagonistu kombinācija jālieto īpaši uzmanīgi. Jālieto tikai tie H2 receptoru antagonisti, ko var lietot reizi dienā.
H2 receptoru antagonisti un Juluca jālieto ar ievērojamu laika atstarpi (vismaz 4 stundas pēc vai 12 stundas pirms Juluca)

11

Famotidīns/ Rilpivirīns1,2 40 mg viena deva, lietota 4 stundas pēc rilpivirīna

Rilpivirīns AUC ↑ 13% Cmin NP
Cmax ↑ 21%

Cimetidīns

Rilpivirīns ↓

Nizatidīns

Nav pētīts. Paredzama

Ranitidīns/

nozīmīga rilpivirīna

Rilpivirīns

koncentrācijas pazemināšanās

plazmā (samazināta uzsūkšanās

kuņģa pH paaugstināšanās dēļ).

Antacīdie līdzekļi un uztura bagātinātāji

Antacīdie līdzekļi (piemēram, Dolutegravīrs ↓

alumīnija magnija hidroksīds

AUC ↓ 74%

un/vai kalcija karbonāts)/ Dolutegravīrs1

Cmax ↓ 72% C24 ↓ 74%

(kompleksa saistīšanās ar

polivalentiem joniem)

Juluca un antacīdo līdzekļu kombinācija jālieto īpaši uzmanīgi. Antacīdie līdzekļi un Juluca jālieto ar ievērojamu laika atstarpi (vismaz 6 stundas
pirms vai 4 stundas pēc Juluca).

Antacīdie līdzekļi (piemēram, alumīnija magnija hidroksīds un/vai kalcija karbonāts)/ Rilpivirīns

Rilpivirīns ↓ Nav pētīts. Paredzama nozīmīga rilpivirīna koncentrācijas pazemināšanās plazmā (samazināta uzsūkšanās kuņģa pH paaugstināšanās dēļ).

Kalcija preparāti/ Dolutegravīrs1
Dzelzs preparāti/ Dolutegravīrs1
Multivitamīnu preparāti/ Dolutegravīrs1
Kortikosteroīdi Prednizons/ Dolutegravīrs1

Dolutegravīrs ↓ AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% (Kompleksa saistīšanās ar polivalentiem joniem) Dolutegravīrs ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% (Kompleksa saistīšanās ar polivalentiem joniem) Dolutegravīrs ↓ AUC ↓ 33% Cmax ↓ 35% C24 ↓ 32% (Kompleksa saistīšanās ar polivalentiem joniem)
Dolutegravīrs ↔ AUC ↑11% Cmax ↑ 6% Cτ ↑ 17%

Juluca un uztura bagātinātāju kombinācija jālieto īpaši uzmanīgi. Kalcija preparāti, dzelzs preparāti vai multivitamīnu preparāti jālieto vienlaicīgi ar Juluca maltītes laikā.
Ja kalcija preparātus, dzelzs preparātus vai multivitamīnu preparātus nevar lietot vienlaicīgi ar Juluca, tie jālieto ar ievērojamu laika atstarpi no Juluca lietošanas (vismaz 6 stundas pirms vai 4 stundas pēc Juluca).
Deva nav jāpielāgo.

Prednizons/ Rilpivirīns

Rilpivirīns ↔ (Nav pētīts)

12

Deksametazons/ Dolutegravīrs Deksametazons/ Rilpivirīns (sistēmiski, izņemot vienreizējas devas lietošanu)
Pretdiabēta līdzekļi Metformīns/ Dolutegravīrs1 Metformīns/ Rilpivirīns1
Pretmikobaktēriju līdzekļi Rifampicīns/ Dolutegravīrs1
Rifampicīns/ Rilpivirīns1,2

Dolutegravīrs ↔ (Nav pētīts)
Rilpivirīns ↓ Nav pētīts. Paredzama no devas lieluma atkarīga rilpivirīna koncentrācijas pazemināšanās plazmā (CYP3A enzīmu indukcija).

Vienlaicīga lietošana var nozīmīgi pazemināt rilpivirīna koncentrāciju plazmā. Tas var izraisīt Juluca terapeitiskās iedarbības zudumu. Vienlaicīga Juluca un sistēmiska deksametazona lietošana ir
kontrindicēta (izņemot vienreizējas devas veidā), skatīt 4.3. apakšpunktu. Jāapsver alternatīvas, īpaši ilgstošai lietošanai.

Metformīns ↑ AUC ↑ 79% Cmin NP Cmax ↑ 66%
Metformīns AUC ↔ Cmin NP Cmax ↔

Jāapsver metformīna devas pielāgošana, kad tiek sākta vai pārtraukta vienlaicīga lietošana ar Juluca, lai saglabātu glikēmijas kontroli. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem jāapsver metformīna devas pielāgošana, lietojot vienlaicīgi ar dolutegravīru, jo paaugstinātās metformīna koncentrācijas dēļ ir palielināts laktacidozes risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dolutegravīrs ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓72% (UGT1A1 un CYP3A enzīmu indukcija)
Rilpivirīns AUC ↓ 80% Cmin ↓ 89% Cmax ↓ 69% (CYP3A enzīmu indukcija)

Vienlaicīga lietošana var nozīmīgi pazemināt rilpivirīna koncentrāciju plazmā. Tas var izraisīt Juluca terapeitiskās iedarbības zudumu. Vienlaicīga Juluca un rifampicīna lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Rifabutīns/ Dolutegravīrs1

Rifampicīns AUC ↔ Cmin NP Cmax ↔ 25-dezacetilrifampicīns AUC ↓ 9% Cmin NP Cmax ↔ Dolutegravīrs ↔ AUC ↓ 5% Cmax ↑ 16% Cτ ↓ 30% (UGT1A1 un CYP3A enzīmu indukcija).

Vienlaicīga lietošana, domājams, izraisīs nozīmīgu rilpivirīna koncentrācijas pazemināšanos plazmā (CYP3A enzīmu indukcija). Juluca lietojot vienlaicīgi ar rifabutīnu, vienā laikā ar Juluca

13

Rifabutīns/ Rilpivirīns1 300 mg vienu reizi dienā2
300 mg vienu reizi dienā (+ 25 mg rilpivirīna vienu reizi dienā) 300 mg vienu reizi dienā (+ 50 mg rilpivirīna vienu reizi dienā)
Rifapentīns/ Dolutegravīrs Rifapentīns/ Rilpivirīns

Rifabutīns AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ 25-O-dezacetilrifabutīns AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔
Rilpivirīns AUC ↓ 42% Cmin ↓ 48% Cmax ↓ 31%
Rilpivirīns AUC ↑ 16%* Cmin ↔* Cmax ↑ 43%*
* salīdzinot ar tikai 25 mg rilpivirīna vienu reizi dienā
(CYP3A enzīmu indukcija) Dolutegravīrs ↓ (Nav pētīts)
Rilpivirīns ↓ Nav pētīts. Paredzama nozīmīga rilpivirīna koncentrācijas pazemināšanās plazmā.

Pretmalārijas līdzekļi Artemeters/ Lumefantrīns/ Dolutegravīrs

Dolutegravīrs ↔ (Nav pētīts)

Artemeters/ Lumefantrīns/ Rilpivirīns
Atovakvons/ Proguanils/ Dolutegravīrs

Rilpivirīns ↓ Nav pētīts. Paredzama samazināta rilpivirīna kopējā iedarbība (CYP3A enzīmu indukcija).
Dolutegravīrs ↔ (Nav pētīts)

Atovakvons/

Rilpivirīns ↔

Proguanils/

(Nav pētīts).

Rilpivirīns

Makrolīdu grupas antibiotiskie līdzekļi

Klaritromicīns

Dolutegravīrs ↔

Eritromicīns

(Nav pētīts)

/Dolutegravīrs

Klaritromicīns

Rilpivirīns ↑

jālieto papildu 25 mg rilpivirīna tablete dienā visu rifabutīna vienlaicīgās lietošanas laiku (šai devas korekcijai ir pieejama atsevišķa rilpivirīna zāļu forma, skatīt 4.2. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana var nozīmīgi pazemināt rilpivirīna koncentrāciju plazmā. Tas var izraisīt Juluca terapeitiskās iedarbības zudumu (CYP3A enzīmu indukcija). Vienlaicīga Juluca un rifapentīna lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Juluca un artemetera/lumefantrīna kombinācija jālieto uzmanīgi.
Deva nav jāpielāgo.
Kad iespējams, jāapsver alternatīvi līdzekļi, piemēram, azitromicīns.

14

Eritromicīns

Nav pētīts. Paredzama

/Rilpivirīns

palielināta rilpivirīna kopējā

iedarbība (CYP3A enzīmu

inhibīcija).

Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi

Etinilestradiols (EE)1 un

Dolutegravīrs ↔

norelgestromīns (NGMN)1 /

EE ↔

Dolutegravīrs

AUC ↑ 3%

Cmax ↓ 1%

Etinilestradiols (EE)1 un Noretindrons1/ Rilpivirīns

NGMN ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11%
Rilpivirīns ↔* EE ↔ AUC ↔ Cmin ↔
Cmax ↑ 17%

Noretindrons ↔ AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔

Pretsāpju līdzekļi Metadons/ Dolutegravīrs1
Metadons / Rilpivirīns1

*ņemot vērā vēsturiskās kontrolgrupas.
Dolutegravīrs ↔ Metadons ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↔ 0%
Cτ ↓ 1%
Rilpivirīns: AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔*

R(-) metadons:
AUC: ↓ 16% Cmin: ↓ 22% Cmax: ↓ 14%

Paracetamols/ Dolutegravīrs

*ņemot vērā vēsturiskās kontrolgrupas.
Dolutegravīrs ↔ (Nav pētīts)

Paracetamols / Rilpivirīns1,2

Rilpivirīns AUC ↔ Cmin ↑ 26% Cmax ↔

Dolutegravīrs un rilpivirīns klīniski nozīmīgā apmērā nemainīja etinilestradiola un norelgestromīna (dolutegravīrs) vai noretindrona (rilpivirīns) koncentrāciju plazmā. Lietojot vienlaicīgi ar Juluca, perorālo pretapaugļošanās līdzekļu deva nav jāpielāgo.
Deva nav jāpielāgo, kad sāk vienlaicīgu metadona un Juluca lietošanu. Tomēr klīniska uzraudzība ir vēlama, jo dažiem pacientiem varētu būt jāpielāgo metadona balstterapija.
Deva nav jāpielāgo.

15

Antikoagulanti
Dabigatrāna eteksilāts/ Dolutegravīrs

Paracetamols AUC ↔ Cmin NP Cmax ↔
Dolutegravīrs ↔ (Nav pētīts)

Juluca un dabigatrāna eteksilāta kombinācija jālieto uzmanīgi.

Dabigatrāna eteksilāts/ Rilpivirīns
HMG CO-A reduktāzes inhibitori Atorvastatīns/ Dolutegravīrs Atorvastatīns/ Rilpivirīns1,2

Rilpivirīns ↔ Nav pētīts. Dabigatrāna eteksilāts ↑ Nevar izslēgt dabigatrāna koncentrācijas paaugstināšanās risku plazmā (zarnu P-gp inhibīcija).
Dolutegravīrs ↔ (Nav pētīts)
Rilpivirīns AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↓ 9%

Deva nav jāpielāgo.

Atorvastatīns

AUC ↔

Cmin ↓ 15%

Cmax ↑ 35%

5. tipa fosfodiesterāzes (PDE-5) inhibitori

Sildenafils / Dolutegravīrs

Dolutegravīrs ↔

Deva nav jāpielāgo.

Sildenafils/ Rilpivirīns1,2

Rilpivirīns AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔

Vardenafils Tadalafils/ Dolutegravīrs

Sildenafils AUC ↔ Cmin NP Cmax ↔ Dolutegravīrs ↔ (Nav pētīts)

Deva nav jāpielāgo.

Vardenafils

Tadalafils/

Rilpivirīns ↔

Rilpivirīns

(Nav pētīts)

1

Mijiedarbību starp dolutegravīru un/vai rilpivirīnu un zālēm vērtēja klīniskā pētījumā. Visas

citas zāļu-zāļu mijiedarbības ir paredzētas.

2

Šis mijiedarbības pētījums veikts ar devu, kas pārsniedz ieteikto rilpivirīna devu, vērtējot

maksimālo ietekmi uz vienlaicīgi lietotajām zālēm.

NP = Nav piemērojams

16

QT intervālu pagarinošas zāles
Informācijas par iespējamu farmakodinamisku mijiedarbību starp rilpivirīnu un zālēm, kas pagarina QTc intervālu EKG, ir maz. Pētījumā ar veseliem cilvēkiem pierādīts, ka par terapeitiskām lielākas rilpivirīna devas (75 mg vienu reizi dienā un 300 mg vienu reizi dienā) pagarina QTc intervālu EKG (skatīt 5.1. apakšpunktu). Juluca vienlaicīgi ar zālēm, kas rada Torsade de Pointes risku, jālieto piesardzīgi.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Klīnisko datu par dolutegravīra lietošanu grūtniecības laikā ir maz. Juluca ietekme uz grūtniecību cilvēkiem nav zināma.
Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīts, ka dolutegravīrs šķērso placentāro barjeru. Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi attiecībā uz reproduktīvo toksicitāti neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Grūtniecības laikā tika novērota mazāka dolutegravīra un rilpivirīna kopējā iedarbība (skatīt 4.2., 4.4., 5.1., 5.2. apakšpunktu).
Juluca lietošana grūtniecības laikā nav ieteicama.
Barošana ar kūti
Nav zināms, vai dolutegravīrs un rilpivirīns izdalās mātes pienā cilvēkiem. Pieejamie dati par toksikoloģiju dzīvniekiem liecina par dolutegravīra un rilpivirīna izdalīšanos pienā. Žurkām laktācijas periodā, kuras 10 dienas pēc mazuļu piedzimšanas saņēma vienreizēju perorālu dolutegravīra 50 mg/kg devu, dolutegravīrs tika konstatēts pienā, un koncentrācija pienā parasti bija augstāka nekā asinīs. HIV inficētām sievietēm ieteicams nekādos apstākļos nebarot zīdaiņus ar krūti, lai izvairītos no HIV transmisijas.
Fertilitāte
Datu par dolutegravīra vai rilpivirīna ietekmi uz vīriešu vai sieviešu fertilitāti nav. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par klīniski nozīmīgu ietekmi uz tēviņu vai mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pacienti jāinformē, ka ir ziņots par nogurumu, reiboni un miegainību ārstēšanas laikā ar Juluca sastāvdaļām. Izvērtējot pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis un Juluca nevēlamo blakusparādību spektrs.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Klīnisko datu par Juluca drošumu ir maz. Biežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības, ko uzskata par iespējami vai varbūtēji saistītām ar kombinētu dolutegravīra un rilpivirīna lietošanu 513 ar HIV-1 inficētām pētāmām personām 3. fāzes klīniskos pētījumos (skatīt 5.1. apakšpunktu), bija caureja (2%) un galvassāpes (2%).
17

Smagākā nevēlamā blakusparādība, kas iespējami saistīta ar ārstēšanu ar dolutegravīru (no apkopotiem 2.b un 3. fāzes klīniskiem pētījumiem) un novērota vienam pacientam, bija paaugstinātas jutības reakcija, kas ietvēra izsitumus un smagus aknu darbības traucējumus (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Nevēlamās blakusparādības, ko uzskata par vismaz iespējami saistītām ar Juluca sastāvdaļu lietošanu un kas atklātas klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā, 2. tabulā norādītas pa organisma sistēmām, orgānu grupām un pēc biežuma. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nav iespējams noteikt pēc pieejamajiem datiem).

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību apkopojums Juluca lietošanas gadījumā tabulas veidā, ņemot vērā Juluca un tā atsevišķo sastāvdaļu klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas uzraudzības pieredzi

Orgānu sistēmu klasifikācija (OSC) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Biežuma iedalījums* bieži

Zāļu nevēlamās blakusparādības samazināts leikocītu skaits pazemināts hemoglobīna līmenis

Imūnās sistēmas traucējumi

retāk

samazināts trombocītu skaits paaugstināta jutība (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Vielmaiņas un uztures
traucējumi

nav zināmi ļoti bieži
bieži

imūnās reaktivācijas sindroms paaugstināts kopējā holesterīna līmenis (tukšā dūšā)
paaugstināts ZBL holesterīna līmenis (tukšā dūšā) pavājināta ēstgriba

Psihiskie traucējumi

ļoti bieži bieži

paaugstināts triglicerīdu līmenis (tukšā dūšā) bezmiegs dīvaini sapņi

depresija

miega traucējumi

nomākts garastāvoklis

Nervu sistēmas traucējumi

retāk ļoti bieži bieži

trauksme pašnāvības domas vai pašnāvības mēģinājums (īpaši pacientiem ar depresiju vai psihiskām slimībām anamnēzē) galvassāpes
reibonis miegainība

18

Kuņģa-zarnu trakta
traucējumi

ļoti bieži

slikta dūša paaugstināts aizkuņģa dziedzera amilāzes līmenis

caureja

bieži

vēdera sāpes

vemšana

meteorisms

paaugstināts lipāzes līmenis

diskomforta sajūta vēderā

sāpes vēdera augšdaļā

mutes sausums

Aknu un/vai žults

ļoti bieži

paaugstināts transamināžu

izvades

(alanīnaminotransferāzes (ALAT) un/vai

sistēmas traucējumi

aspartātaminotransferāzes (ASAT)) līmenis

bieži

paaugstināts bilirubīna līmenis

retāk

hepatīts

reti

akūta aknu mazspēja**

Ādas un zemādas audu bieži

izsitumi

bojājumi

nieze

Skeleta-muskuļu un

retāk

artralģija

saistaudu sistēmas bojājumi

mialģija

Vispārēji traucējumi

bieži

nogurums

un reakcijas

ievadīšanas vietā

Izmeklējumi

bieži

paaugstināts kreatīnfosfokināzes (KFK) līmenis

*

Biežums norādīts, ņemot vērā apkopoto SWORD pētījumos un pētījumos ar atsevišķām

sastāvdaļām novēroto maksimālo biežumu

** Šo nevēlamo blakusparādību novēroja pēcreģistrācijas uzraudzības laikā, dolutegravīru

kombinācijā lietojot kopā ar citiem PRVL. Biežuma iedalījums “reti” tika noteikts, ņemot vērā

pēcreģistrācijas perioda ziņojumus.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Laboratorisko bioķīmisko vērtību novirzes

Dolutegravīra un rilpivirīna lietošana bijusi saistīta ar seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanos pirmajā ārstēšanas nedēļā, lietojot kopā ar citām pretretrovīrusu zālēm. Seruma kreatinīna līmenis paaugstinājās pirmajās četrās ārstēšanas nedēļās ar Juluca un saglabājās stabils līdz 48 nedēļām. Pēc 48 nedēļu ārstēšanas novēroja 8,22 µmol/l vidējo pārmaiņu, salīdzinot ar sākumstāvokli (robežās no 26,5 līdz 51,2 µmol/l). Šīs pārmaiņas saistītas ar aktīvās transportsistēmas inhibīciju un nav uzskatāmas par klīniski nozīmīgām, jo neliecina par glomerulārās filtrācijas ātruma pārmaiņu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot

19

par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pēc dolutegravīra vai rilpivirīna akūtas pārdozēšanas nav atklāti nekādi specifiski simptomi vai pazīmes, izņemot tās, kas norādītas kā nevēlamas blakusparādības.
Turpmākajā ārstēšanā jāvadās pēc klīniskajām indikācijām vai nacionālā toksikoloģijas centra ieteikumiem, ja tādi ir pieejami. Juluca pārdozēšanas gadījumā nav specifiskas terapijas. Ja notikusi pārdozēšana, pacienta ārstēšana ietver vispārējus atbalstošus pasākumus, tostarp organisma stāvokļa galveno rādītāju un EKG (QT intervāla) uzraudzību, atbilstoši nepieciešamībai. Dolutegravīrs un rilpivirīns izteikti saistās ar plazmas olbaltumvielām, tāpēc maz ticams, ka ar dialīzi varēs izvadīt nozīmīgu aktīvo vielu daudzumu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: sistēmiski lietojamie pretvīrusu līdzekļi, pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinācijas. ATĶ kods: J05AR21
Darbības mehānisms
Dolutegravīrs inhibē HIV integrāzi, saistoties pie integrāzes aktīvās daļas un bloķējot retrovīrusu dezoksiribonukleīnskābes (DNS) integrācijas pavediena pārneses etapu, kas ir būtiski svarīgs HIV replikācijas cikla norisei.
Rilpivirīns ir HIV-1 diarilpirimidīna nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NNRTI). Rilpivirīna aktivitāti pastarpina nekonkurējoša HIV-1 reversās transkriptāzes (RT) inhibīcija. Rilpivirīns nenomāc cilvēka šūnu DNS polimerāzes α, β un γ.
Farmakodinamiskā iedarbība
Pretvīrusu darbība šūnu kultūrā Dolutegravīra IC50 vērtība dažādiem laboratorijas celmiem, izmantojot PBMC, bija 0,5 nM; izmantojot MT-4 šūnas, tā variēja no 0,7 līdz 2 nM. Līdzīgas IC50 vērtības novērotas arī ar klīniskiem izolātiem, un netika konstatētas būtiskas atšķirības starp apakštipiem; 24 HIV-1 izolātu panelī, kurā ietilpa A, B, C, D, E, F un G apakštipi, kā arī O grupa, vidējā IC50 vērtība bija 0,2 nM (diapazons 0,02 – 2,14). Vidējā IC50 vērtība 3 HIV-2 izolātiem bija 0,18 nM (diapazons 0,09 – 0,61).
Rilpivirīnam piemita iedarbība pret dabīga tipa HIV-1 laboratoriskajiem celmiem akūti inficētā T šūnu līnijā ar IC50 mediānu HIV-1/IIIB gadījumā 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpivirīnam pierādīta ierobežota in vitro iedarbība pret HIV-2 ar IC50 vērtībām robežās no 2510 līdz 10 830 nM.
Rilpivirīnam konstatēja arī pretvīrusu iedarbību pret plašu HIV-1 M grupas (A, B, C, D, F, G, H apakštips) primāro izolātu loku ar IC50 vērtībām robežās no 0,07 līdz 1,01 nM un O grupas primāriem izolātiem ar IC50 vērtībām robežās no 2,88 līdz 8,45 nM.
Cilvēka seruma un seruma olbaltumvielu ietekme 100% cilvēka serumā vidējā dolutegravīra olbaltumvielu kārta bija 75, kā rezultātā pēc olbaltumvielām koriģētā IC90 vērtība ir 0,064 µg/ml.
20

Novērota rilpivirīna pretvīrusu iedarbības pavājināšanās 1 mg/ml alfa-1-skābā glikoproteīna, 45 mg/ml cilvēka seruma albumīna un 50% cilvēka seruma klātbūtnē, par ko liecina IC50 mediānās vērtības attiecīgi 1,8, 39,2 un 18,5.
Rezistence
Rezistence in vitro In vitro rezistences attīstības pētīšanai izmanto pasāžu sēriju. Dolutegravīra lietošanas gadījumā izmantojot HIV-1 IIIB laboratorijas celmu pasāžā, kuras ilgums pārsniedza 112 dienas, mutācijas radās lēni, ar substitūciju pozīcijā S153Y un F. Klīniskajos pētījumos ar dolutegravīru ārstētiem pacientiem šīs mutācijas neveidojās. Izmantojot celmu NL432, radās integrāzes mutācijas E92Q (kārtas izmaiņa [FC] 3) un G193E (kārtas izmaiņa [FC] 3). Šīs mutācijas radās pacientiem ar iepriekš bijušu rezistenci pret raltegravīru, kurus pēc tam ārstēja ar dolutegravīru (tās noteiktas kā sekundāras dolutegravīra izraisītas mutācijas).
Turpmākos selekcijas eksperimentos, izmantojot B apakštipa klīniskos izolātus, visiem pieciem izolātiem konstatēja mutāciju R263K (pēc 20 nedēļām un vēlāk). C apakštipa (n=2) un A/G apakštipa izolātos (n=2) integrāzes substitūcija R263K radās vienam izolātam, bet G118R – diviem izolātiem. 3. fāzes klīniskajā programmā pacientiem, kuri bija lietojuši ART, bet nebija lietojuši INI, R263K konstatēja diviem atsevišķiem pacientiem ar B apakštipu un C apakštipu, taču tas neietekmēja jutīgumu pret dolutegravīru in vitro. G118R mazina vietas noteiktu mutantu (FC 10) jutīgumu pret dolutegravīru, taču 3. fāzes programmā pacientiem, kuri lietoja dolutegravīru, to nekonstatēja.
Primārās mutācijas, kas saistītas ar raltegravīru/elvitegravīru (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I), atsevišķu mutāciju veidā neietekmē jutīgumu pret dolutegravīru in vitro. Eksperimentos ar vietas noteiktiem mutantiem minētās primārās mutācijas papildinot ar mutācijām, kas uzskatāmas par sekundārām ar integrāzes inhibitoriem (raltegravīru/elvitegravīru) saistītām mutācijām, jutīgums pret dolutegravīru joprojām palika savvaļas tipa vīrusam raksturīgā līmenī vai tuvu tam (izņemot Q148 mutāciju). Q148 mutāciju vīrusu gadījumā dolutegravīra kārtas izmaiņas pieaugums atbilst sekundāro mutāciju skaita palielinājumam. Q148 mutāciju (H/R/K) ietekme bija līdzīga arī pasāžu eksperimentos in vitro ar vietas noteiktiem mutantiem. Pasāžu sērijā ar NL432 celma vietas noteiktiem mutantiem, kam bija N155H vai E92Q, turpmāka rezistences selekcija netika novērota (FC vērtība nemainīgi bija ap 1). Turpretī, sākot pasāžu ar mutantiem, kam bija mutācija Q148H (FC 1), uzkrājās dažādas sekundāras mutācijas, kas saistītas ar rezistenci pret raltegravīru, ar konsekventu FC vērtības pieaugumu līdz pat >10.
Klīniski nozīmīga fenotipiska robežvērtība (FC salīdzinājumā ar savvaļas tipa vīrusu) nav noteikta; labāks iznākuma prognostiskais faktors bija genotipiskā rezistence.
Pret rilpivirīnu rezistentus celmus konstatēja visās šūnu kultūrās, sākot ar dažādas izcelsmes un apakštipu dabīgā tipa HIV-1, kā arī pret NNRTI rezistentiem HIV-1 vīrusiem. Visbiežāk novērotās radušās aminoskābju substitūcijas bija L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C un M230I. Rilpivirīna rezistence tika noteikta kā FC EC50 vērtībai virs bioloģiskās robežvētības (biological cut-off, BCO).
Rezistence in vivo Divām pētāmajām personām apvienotos SWORD-1 (201636) un SWORD-2 (201637) pētījumos katrā ārstēšanas grupā radās apstiprināta virusoloģiska neveiksme, kā dēļ kādā brīdī līdz 48. nedēļai bija jāpārtrauc terapija. Ar NNRTI rezistenci saistītu substitūciju – K101K/E maisījumu bez jutības samazināšanās pret rilpivirīnu (FC=1,2) – novēroja vienai pētāmai personai ar noskaidrotām līdzestības problēmām, kas saņēma dolutegravīru un rilpivirīnu. Rezistenci pret integrāzi nenovēroja. Šim pacientam vīrusu slodze bija 1 059 771 kopija/ml iespējamās virusoloģiskās pārtraukšanas vizītes laikā un <50 kopiju/ml pārtraukšanas vizītē. Pārējām trim pētāmajām personām, kurām bija apstiprināta virusoloģiska neveiksme, nenovēroja ar ārstēšanu un rezistenci saistītas substitūcijas.
21

Iepriekš neārstētiem pacientiem, kuri saņēma dolutegravīru + 2 NRTI 2.b un 3. fāzes pētījumos, rezistences veidošanos pret integrāzes vai NRTI grupas līdzekļiem nekonstatēja (n=876, novērošanas ilgums 48 – 96 nedēļas).
Iepriekš nesekmīgi ārstētiem, bet integrāzes grupas līdzekļus nesaņēmušiem pacientiem (pētījums SAILING) ar integrāzes inhibitoriem saistītas substitūcijas novēroja 4 no 354 pacientiem (novērošanas ilgums 48 nedēļas), kurus ārstēja ar dolutegravīru, ko lietoja kombinācijā ar pētnieka izvēlētu fona shēmu (FS). Divām no šīm četrām pētāmajām personām bija unikāla R263K integrāzes substitūcija ar maksimālo FC vērtību 1,93, vienai pētāmai personai bija polimorfiska V151V/I integrāzes substitūcija ar maksimālo FC vērtību 0,92 un vienai pētāmajai personai bija jau iepriekš bijušas integrāzes mutācijas, un viņu atzina par vai nu iepriekš lietojušu integrāzes grupas līdzekļus, vai par inficētu ar vīrusu, kas transmisijas laikā bijis rezistents pret integrāzes grupas līdzekļiem. In vitro tika iegūta arī mutācija R263K (skatīt iepriekš).
Rilpivirīna 3. fāzes pētījumu 48. nedēļas apvienotā rezistences analīzē iepriekš neārstētiem pacientiem 62 (no kopumā 72) viroloģiskās neveiksmes gadījumiem rilpivirīna grupā bija dati par rezistenci pētījuma sākumā un neveiksmes laikā. Šajā analīzē ar rezistenci pret NNRTI saistītās mutācijas (RSM), kas radās vismaz divos rilpivirīna virusoloģiskās neveiksmes gadījumos, bija: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y un F227C. Pētījumos mutāciju V90I un V189I esamība pētījuma sākumā neietekmēja atbildes reakciju. Rilpivirīna terapijas laikā visbiežāk radās E138K substitūcija, bieži vien apvienojumā ar M184I substitūciju. 48. nedēļas analīzē 31 no 62 virusoloģiskās neveiksmes gadījumiem, lietojot rilpivirīnu, bija RSM vienlaicīgi pret NNRTI un NRTI; 17 gadījumos no šī 31 gadījuma konstatēta E138K un M184I kombinācija. Visbiežāk novērotās mutācijas 48. un 96. nedēļas analīzēs bija vienādas. Laika posmā no 48. nedēļas analīzes līdz 96. nedēļas analīzei rilpivirīna un efavirenza grupā papildus radās attiecīgi 24 (3,5%) un 14 (2,1%) virusoloģiskās neveiksmes gadījumi.
Krusteniskā rezistence
Ar konkrētu vietu saistīti INI mutanti vīrusi Dolutegravīra iedarbību noteica pret 60 INI rezistentiem, konkrētā vietā mutējušiem HIV-1 vīrusiem (28 ar atsevišķām substitūcijām un 32 ar 2 vai vairāk substitūcijām). Atsevišķas INI rezistentas substitūcijas T66K, I151L un S153Y noteica vairāk nekā divkāršu jutības samazināšanos pret dolutegravīru (robežas: 2,3 – 3,6 reizes, salīdzinot ar atsauci). Multiplu substitūciju kombinācijas T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R vai K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 un substitūcijas E138/G140/Q148 gadījumā jutība pret dolutegravīru samazinājās vairāk nekā 2 reizes (robežas: 2,5 – 21 reizi, salīdzinot ar atsauci).
Ar konkrētu vietu saistīti NNRTI mutanti vīrusi 67 HIV-1 rekombinantu laboratorijas celmu ar vienas aminoskābes substitūciju RT pozīcijās, kas saistīta ar rezistenci pret NNRTI, panelī, kas ietvēra biežāk konstatētās substitūcijas K103N un Y181C, rilpivirīnam konstatēja pretvīrusu aktivitāti (FC≤BCO) pret 64 (96%) no šiem celmiem. Atsevišķas aminoskābes substitūcijas, kas saistītas ar jutības zudumu pret rilpivirīnu, bija K101P, Y181I un Y181V. K103N substitūcija neizraisīja jutības mazināšanos pret rilpivirīnu, bet K103N un L100I kombinācija izraisīja septiņkārtīgu jutības samazināšanos pret rilpivirīnu. Ņemot vērā visus pieejamos in vitro un in vivo datus, rilpivirīna aktivitāti var ietekmēt šādas aminoskābju substitūcijas, ja tās ir terapijas sākumā: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I un M230L.
Rekombinanti klīniskie izolāti Jutīgumu pret dolutegravīru noteica 705 pret raltegravīru rezistentiem izolātiem, kas bija izdalīti no pacientiem, ārstētiem ar raltegravīru. Dolutegravīra kārtas izmaiņa 94% no 705 klīniskajiem izolātiem bija <10.
22

Pret rilpivirīnu bija jutīgi (FC ≤ BCO) 62% no 4786 HIV-1 rekombinantiem klīniskiem izolātiem, kas bija rezistenti pret efavirenzu un/vai nevirapīnu.
Iepriekš neārstēti ar HIV-1 inficēti pieauguši pacienti 96. nedēļas apvienotās virusoloģiskās neveiksmes analīzēs, kad sākotnējā vīrusu slodze bija ≤100 000 kopiju/ml un bija konstatēta rezistence pret rilpivirīnu (n = 5), pētāmajām personām bija krusteniskā rezistence pret efavirenzu (n = 3), etravirīnu (n = 4) un nevirapīnu (n = 1).
Ietekme uz elektrokardiogrammu
Rilpivirīna ietekmi uz QTcF intervālu, lietojot ieteicamo devu – 25 mg vienu reizi dienā –, vērtēja randomizētā, ar placebo un aktīvu līdzekli (moksifloksacīns 400 mg vienu reizi dienā) kontrolētā krusteniskā pētījumā 60 veseliem pieaugušajiem, veicot 13 mērījumus 24 stundu laikā līdzsvara stāvoklī. Rilpivirīns, lietojot ieteiktajā devā – 25 mg vienu reizi dienā –, nav saistīts ar klīniski nozīmīgu ietekmi uz QTc.
Pētot par terapeitiskām devām lielākas rilpivirīna devas (75 mg vienu reizi dienā un 300 mg vienu reizi dienā) veseliem pieaugušajiem, maksimālās vidējās laikam pielāgotās (95% augšējā ticamības robeža) QTcF intervāla atšķirības, salīdzinot ar placebo, pēc sākotnējās korekcijas bija attiecīgi 10,7 (15,3) un 23,3 (28,4) ms. Līdzsvara apstāklī lietojot 75 mg rilpivirīna vienu reizi dienā un 300 mg rilpivirīna vienu reizi dienā, vidējā Cmax bija attiecīgi aptuveni 2,6 reizes un 6,7 reizes augstāka nekā vidējā līdzsvara Cmax, kas novērota, lietojot ieteicamo rilpivirīna devu – 25 mg vienu reizi dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietojot dolutegravīra devas, kas aptuveni 3 reizes pārsniedza klīnisko devu, būtisku ietekmi uz QTc intervālu nekonstatēja.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Pārejas no pretretrovīrusu terapijas shēmas (satur 2 NRTI plus vai nu INI, vai NNRTI, vai PI) uz divkāršu shēmu ar 50 mg dolutegravīra un 25 mg rilpivirīna efektivitāti un drošumu vērtēja 2 identiskos 48 nedēļu, randomizētos, atklātos, daudzcentru, paralēlu grupu, līdzvērtīguma pētījumos SWORD-1 (201636) un SWORD-2 (201637). Pētāmās personas iekļāva, ja tās lietoja savu pirmo vai otro pretretrovīrusu terapijas shēmu un anamnēzē nebija virusoloģiskas neveiksmes, nebija iespējamas vai apstiprinātas rezistences pret kādu pretretrovīrusu līdzekli un bija stabila supresija (HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml) vismaz 6 mēnešus pirms atlases. Pētāmās personas nejaušināti iedalīja attiecībā 1:1 turpināt savu CAR vai pāriet uz divu zāļu shēmu – dolutegravīrs plus rilpivirīns, lietojot vienu reizi dienā. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs SWORD pētījumos bija pētāmo personu daļa ar plazmas HIV-1 RNS <50 kopiju/ml 48. nedēļā (Snapshot algoritms ITT-E populācijai).
Sākotnēji apkopotajā analīzē abās ārstēšanas grupās raksturlielumi bija līdzīgi – pētāmo personu vecuma mediāna bija 43 gadi (28% 50 gadi vai vairāk; 3% 65 gadi vai vairāk), 22% sieviešu, 20% ne baltās rases un 77% bija CDC A grupa. CD+ šūnu skaita mediāna bija aptuveni 600 šūnu mm3, 11% pacientu CD4+ šūnu skaitam nepārsniedzot 350 šūnu mm3. Apvienotajā analīzē 54%, 26%, un 20% pētāmo personu kā sākotnējo trešo zāļu grupu pirms randomizācijas saņēma NNRTI, PI vai INI (attiecīgi).
Apvienotā primārā analīze parādīja, ka dolutegravīrs plus rilpivirīns nav sliktāks par CAR, 95% pētāmo personu abās grupās, sasniedzot primāro mērķa kritēriju – <50 kopiju/ml plazmas HIV-1 RNS 48. nedēļā, ņemot vērā Snapshot algoritmu (3. tabula).
Primārais mērķa kritērijs un citi galaiznākumi (arī saistītie ar galvenajiem sākotnējiem blakus mainīgajiem) apvienotajos SWORD-1 un SWORD-2 pētījumos parādīti 3. tabulā.
23

3. tabula. Randomizētas terapijas virusoloģiskie iznākumi 48. nedēļā (Snapshot algoritms)

SWORD-1 un SWORD-2 apvienotie dati***

DTG + RPV

CAR

N=513

N=511

n (%)

n (%)

HIV-1 RNS <50 kopiju/ml

486 (95%)

485 (95%)

Terapijas atšķirība*

-0,2 (-3,0, 2,5)

Nav virusoloģiskas atbildes reakcijas**

3 (<1%)

6 (1%)

Iemesli

Dati konkrētajā brīdī nav <50 kopiju/ml

0

2 (<1%)

Pārtraukts pētījums neefektivitātes dēļ

2 (<1%)

2 (<1%)

Pārtraukts pētījums citu iemeslu dēļ un nav <50 kopiju/ml

1 (<1%)

1 (<1%)

ART pārmaiņa

0

1 (<1%)

Nav virusoloģisko datu 48. nedēļā

24 (5%)

20 (4%)

Iemesli

Pārtraukts pētījums/pētāmo zāļu lietošana nevēlama notikuma vai nāves dēļ

17 (3%)

3 (<1%)

Pārtraukts pētījums/pētāmo zāļu lietošana cita iemesla dēļ

7 (1%)

16 (3%)

Trūkst datu konkrētajā brīdī, bet turpina pētījumu

0

1 (<1%)

HIV-1 RNS <50 kopiju/ml atbilstoši sākotnējiem blakus mainīgajiem

n/N (%)

n/N (%)

Sākotnēji CD4+ (šūnas/ mm3)

<350

51 / 58 (88%)

46 / 52 (88%)

≥350

435 / 455 (96%)

439 / 459 (96%)

Sākotnēji trešā medikamenta grupa

INI

99 / 105 (94%)

92 / 97 (95%)

NNRTI

263 / 275 (96%)

265 / 278 (95%)

PI

124 / 133 (93%)

128 / 136 (94%)

Dzimums

Vīrieši

375 / 393 (95%)

387 / 403 (96%)

Sievietes

111 / 120 (93%)

98 / 108 (91%)

Rase

Baltā

395 / 421 (94%)

380 / 400 (95%)

Afroamerikāņu/Afrikāņu/Cita

91 / 92 (99%)

105 / 111 (95%)

Vecums (gadi)

<50

350 / 366 (96%)

348 / 369 (94%)

≥50

136 / 147 (93%)

137 / 142 (96%)

* Koriģēts atbilstoši sākotnējiem stratifikācijas faktoriem un vērtēts, izmantojot līdzvērtīguma robežu - 8%.

** Līdzvērtīgs dolutegravīra plus rilpivirīna vērtējums CAR pētāmo personu daļā, kas klasificēti kā bez

virusoloģiskas atbildes reakcijas, tika pierādīts, izmantojot līdzvērtīguma robežu 4%. Koriģētā atšķirība (95%

TI) -0,6 (-1,7, 0,6).

*** Apkopotās analīzes rezultāti atbilst individuālajos pētījumos iegūtajiem, kur daļu atšķirības, sasniedzot

primāro mērķa kritēriju <50 kopiju/ml plazmas HIV-1 RNS 48. nedēļā (ņemot vērā Snapshot algoritmu)

DTG+RPV salīdzinājumā ar CAR, bija -0,6 (95% TI: -4,3; 3,0) SWORD-1 un 0,2 (95% TI: -3,9; 4,2)

SWORD-2 ar iepriekš noteiktu “ne sliktāka” robežu -10%.

N = pētāmo personu skaits katrā terapijas grupā

CAR = pašreizējā pretretrovīrusu terapijas shēma (current antiretroviral regimen); DTG+RPV = dolutegravīrs

plus rilpivirīns;

INI = integrāzes inhibitors; NNRTI = nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors;

PI = proteāzes inhibitors

24

Ietekme uz kauliem DEXA apakšpētījumā vidējais kaulu minerālvielu blīvums (KMB) pētāmām personām, kas sāka lietot dolutegravīru plus rilpivirīnu, no pētījuma sākuma līdz 48. nedēļai palielinājās (par 1,34% gūžai kopumā un par 1,46% mugurkaula jostas daļai), salīdzinot ar tiem, kas turpināja ārstēšanu ar TDF saturošu pretretrovīrusu shēmu (par 0,05% gūžai kopumā un par 0,15% mugurkaula jostas daļai). Labvēlīga ietekme uz lūzumu biežumu netika pētīta.
Grūtniecība
Dati par dolutegravīra un rilpivirīna kombinācijas efektivitāti un drošumu grūtniecības laikā nav pieejami. Rilpivirīnu kombinācijā ar pamata shēmu vērtēja klīniskajā pētījumā 19 grūtniecēm otrā un trešā trimestra laikā un pēcdzemdību periodā. Farmakokinētikas dati parādīja, ka rilpivirīna kopējā iedarbība (AUC) pretretrovīrusu shēmas ietvaros grūtniecības laikā bija par apmēram 30% mazāka nekā pēcdzemdību periodā (6 – 12 nedēļas). No 12 pētāmajām personām, kuras pabeidza pētījumu, 10 pētāmajām personām pētījuma beigās bija vērojama vīrusu supresija; abām pārējām pētāmajām personām vīrusu slodzes pieaugums tika novērots pēcdzemdību periodā, 1 pētāmajai personai iespējamas suboptimālas līdzestības dēļ. Vīrusu transmisija no mātes bērnam nenotika nevienam no 10 zīdaiņiem, kuri piedzima pētījumu pabeigušajām mātēm, kurām bija pieejama informācija par HIV statusu. Jaunas drošuma atrades papildus ar HIV-1 inficētajiem pieaugušajiem zināmajam rilpivirīna drošuma profilam netika konstatētas.
Nelielam skaitam sievietēm, kuras saņēma dolutegravīru 50 mg vienu reizi dienā kombinācijā ar fona shēmu, kopējā iedarbība (AUC) uz dolutegravīru bija par 37% zemāka grūtniecības 2. trimestrī, un par 29% zemāka grūtniecības 3. trimestrī, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu (6-12 nedēļas). No 29 pētāmajām personām, kuras pabeidza pētījumu, 27 pētāmajām personām pētījuma beigās bija vērojama vīrusu supresija. Vīrusu transmisija no mātes bērnam netika novērota. Lai gan 24 zīdaiņi tika apstiprināti kā neinficēti, 5 nebija apstiprināti, jo tika pārbaudīti nepilnīgi, skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par Juluca lietošanu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās, ārstējot HIV infekciju.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Juluca ir bioekvivalents dolutegravīra 50 mg tabletei un rilpivirīna 25 mg tabletei, lietotām kopā maltītes laikā.
Dolutegravīra farmakokinētika veselām pētāmām personām un ar HIV inficētām pētāmām personām ir līdzīga. Dolutegravīra FK mainība ir neliela vai vidēja. 1. fāzes pētījumos veselām pētāmām personām CVb% pētījumos starp personām AUC un Cmax variēja no ~20 līdz 40% un Cτ no 30 līdz 65%. Ar HIV inficētām pētāmām personām dolutegravīra FK mainība starp personām bija lielāka HIV inficētām personām nekā veselām pētāmām personām. Mainība katrai personai (CVw%) ir mazāk izteikta nekā atšķirība starp personām.
Rilpivirīna farmakokinētiskās īpašības vērtētas pieaugušām veselām pētāmām personām un ar HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši pretretrovīrusu terapiju. Ar HIV-1 inficētiem pacientiem rilpivirīna sistēmiskā kopējā iedarbība parasti bija mazāka nekā veselām pētāmām personām.
Uzsūkšanās
Pēc iekšķīgas lietošanas dolutegravīrs ātri uzsūcas, Tmax mediāna tiek sasniegta 2 – 3 stundas pēc tabletes zāļu formas lietošanas. Pēc iekšķīgas lietošanas rilpivirīna maksimālā koncentrācija plazmā parasti tiek sasniegta 4 – 5 stundās.
25

Juluca jālieto maltītes laikā, lai rilpivirīns uzsūktos optimāli (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lietojot Juluca maltītes laikā, palielinājās gan dolutegravīra, gan rilpivirīna uzsūkšanās. Vidēji treknas un ļoti treknas maltītes palielināja dolutegravīra AUC(0-∞) par aptuveni 87% un Cmax par aptuveni 75%. Vidēji treknas un ļoti treknas maltītes rilpivirīna AUC(0-∞) palielināja par attiecīgi 57% un 72% un Cmax par 89% un 117%, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Ja Juluca lieto tukšā dūšā vai kopā ar tikai olbaltumvielām bagātinātu barojošu dzērienu, iespējama pazemināta rilpivirīna koncentrācija plazmā, kas var mazināt Juluca terapeitisko iedarbību.
Dolutegravīra un rilpivirīna absolūtā biopieejamība nav pētīta.
Izkliede
Pamatojoties uz in vitro datiem, dolutegravīrs izteikti (>99% apmērā) saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes datiem, šķietamais izkliedes tilpums ar HIV inficētiem pacientiem ir 17 – 20 l. Dolutegravīra saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām nav atkarīga no dolutegravīra koncentrācijas. Kopējās ar zālēm saistītās radioaktivitātes koncentrācijas attiecība asinīs un plazmā bija no 0,441 līdz 0,535, kas liecina par minimālu radioaktivitātes saistību ar asins šūnām. Nesaistītā dolutegravīra frakcija plazmā pieauga, ja bija zema albumīnu koncentrācija serumā (<35 g/l), kā novērots pētāmām personām ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem.
Dolutegravīrs konstatējams cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). 13 iepriekš neārstētām pētāmām personām, kuras lietoja stabilu dolutegravīra un abakavīra/lamivudīna shēmu, dolutegravīra koncentrācija CSŠ vidēji bija 18 ng/ml (salīdzināma ar nesaistītās frakcijas koncentrāciju plazmā un pārsniedz IC50).
Dolutegravīrs konstatējams sieviešu un vīriešu dzimumorgānu sistēmā. AUC cervikovaginālajā šķidrumā, dzemdes kakla audos un maksts audos bija 6 – 10% no atbilstošās zāļu koncentrācijas plazmā līdzsvara stāvoklī. AUC spermā bija 7%, bet taisnās zarnas audos – 17% no koncentrācijas plazmā līdzsvara fāzē.
In vitro aptuveni 99,7% rilpivirīna saistās ar plazmas olbaltumvielām, galvenokārt ar albumīnu. Rilpivirīna izkliede citos nodalījumos, nevis plazmā (piemēram, cerebrospinālajā šķidrumā, dzimumorgānu sekrētos) cilvēkiem nav vērtēta.
Biotransformācija
Dolutegravīrs tiek primāri metabolizēts glikuronidācijā ar UGT1A1 starpniecību ar nelielu CYP3A līdzdalību. Dolutegravīrs ir dominējošais plazmā cirkulējošais savienojums; nemainītas aktīvas vielas izvade caur nierēm ir neliela (< 1% devas). Piecdesmit trīs procenti kopējās perorālās devas tiek izvadīti nemainītā veidā ar izkārnījumiem. Nav zināms, vai visu šo daudzumu vai tā daļu veido neabsorbētā aktīvā viela vai glikuronīda konjugāta izvade caur žultsceļiem, kas zarnu lūmenā var šķelties tālāk, veidojot sākotnējo savienojumu. Trīsdesmit divi procenti kopējās perorāli uzņemtās devas izvadās ar urīnu, galvenokārt dolutegravīra ētera glikuronīda veidā (18,9% kopējās devas), Ndezalkilācijas metabolīta veidā (3,6% kopējās devas) un benziloglekļa oksidācijas ceļā veidota metabolīta veidā (3,0% kopējās devas).
In vitro eksperimenti rāda, ka rilpivirīns primāri pakļauts oksidatīvam metabolismam, ko mediē CYP3A sistēma.
Zāļu mijiedarbība
In vitro konstatēts, ka dolutegravīram nepiemīt tieša ietekme vai ka tas vāji inhibē (IC50>50 µM) citohroma P450 (CYP) enzīmus 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,
26

CYP3A, uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzi (UGT)1A1 vai UGT2B7 vai Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 vai MRP4 transportētājus. In vitro dolutegravīrs neinducēja CYP1A2, CYP2B6 vai CYP3A4. Pamatojoties uz šiem datiem, dolutegravīram nav paredzama ietekme uz tādu zāļu farmakokinētiku, kas ir būtisko enzīmu vai transportētāju substrāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).
In vitro dolutegravīrs nebija cilvēka OATP 1B1, OATP 1B3 vai OCT1 substrāts.
Eliminācija
Dolutegravīra terminālais eliminācijas pusperiods ir ~14 stundas. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, šķietamais perorālais klīrenss (CL/F) ar HIV inficētiem pacientiem ir aptuveni 1 l/h.
Rilpivirīna terminālais eliminācijas pusperiods ir apmēram 45 stundas. Pēc 14C-rilpivirīna vienreizējas devas perorālas lietošanas izkārnījumos un urīnā var konstatēt attiecīgi 85% un 6,1% radioaktivitātes. Izkārnījumos konstatētais nemainītais rilpivirīns bija vidēji 25% no lietotās devas. Urīnā konstatēja tikai nelielu daudzumu nemainīta rilpivirīna (< 1% devas).
Īpašas pacientu grupas
Bērni Ne Juluca, ne dolutegravīra un rilpivirīna kā atsevišķu vielu kombinācija nav pētīta bērniem. Ieteikumus par devām pediatriskiem pacientiem nevar sniegt, jo nav pietiekamu datu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Dolutegravīra farmakokinētika 10 ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem (vecumā no 12 līdz <18 gadiem, kuri sver ≥40 kg), kuri saņēmuši ārstēšanu ar pretretrovīrusu līdzekļiem, liecināja, ka 50 mg dolutegravīra iekšķīgi vienu reizi dienā viņiem radīja līdzīgu dolutegravīra kopējo iedarbību kā 50 mg dolutegravīra iekšķīgi vienu reizi dienā pieaugušajiem. Farmakokinētiku vērtēja 11 bērniem 6 – 12 gadu vecumā: 25 mg vienu reizi dienā pacientiem, kuri svēra vismaz 20 kg, un 35 mg vienu reizi dienā pacientiem, kuri svēra vismaz 30 kg, izraisīja pieaugušajiem pielīdzināmu dolutegravīra kopējo iedarbību.
Rilpivirīna farmakokinētika 36 ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem (12 - <18 gadu vecumā), kuri saņēma rilpivirīnu 25 mg vienu reizi dienā, bija līdzīga tiem iepriekš neārstētajiem ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem, kuri saņēma rilpivirīnu 25 mg vienu reizi dienā. Pētījumā C213 rilpivirīna farmakokinētiku neietekmēja pediatrisko pētāmo personu ķermeņa masa (no 33 līdz 93 kg) – līdzīgi pieaugušajiem novērotajam.
Gados vecāki cilvēki Populācijas farmakokinētikas analīze, izmantojot datus par pieaugušajiem ar HIV-1 infekciju, liecināja, ka vecumam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz dolutegravīra un rilpivirīna kopējo iedarbību. Farmakokinētisko datu par pētāmām personām pēc 65 gadu vecuma ir ļoti maz.
Nieru darbības traucējumi Nemainītas aktīvās vielas renālais klīrenss ir maznozīmīgs dolutegravīra eliminācijas ceļš. Veikts pētījums par dolutegravīra farmakokinētiku pētāmām personām ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr <30 ml/min) un atbilstošām veselām pētāmām personām. Pētāmām personām ar smagiem nieru darbības traucējumiem dolutegravīra kopējā iedarbība bija par aptuveni 40% mazāka. Samazinājuma mehānisms nav zināms. Rilpivirīna farmakokinētika pacientiem ar nieru mazspēju nav pētīta.
Rilpivirīna izdalīšanās caur nierēm ir neliela. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā Juluca jālieto piesardzīgi, jo var paaugstināties rilpivirīna
27

koncentrācija plazmā zāļu uzsūkšanās, izkliedes un/vai nieru darbības traucējumu izraisītu metabolisma pārmaiņu dēļ. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā Juluca kombinācijā ar spēcīgu CYP3A inhibitoru drīkst lietot tikai tad, ja ieguvums attaisno risku. Juluca nav pētīts pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze. Dolutegravīrs un rilpivirīns izteikti saistās ar plazmas olbaltumvielām, tādēļ maz ticams, ka tos varēs nozīmīgā daudzumā izvadīt ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Gan dolutegravīru, gan rilpivirīnu primāri metabolizē un izvada aknas. Vienu dolutegravīra 50 mg devu ievadīja 8 pētāmām personām ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B pakāpe atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai) un 8 pieskaņotiem, veseliem kontrolgrupas pieaugušajiem. Kopējā dolutegravīra koncentrācija plazmā bija līdzīga, bet pētāmām personām ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nesaistīta dolutegravīra kopējā iedarbība palielinājās 1,5 – 2 reizes, salīdzinot ar veseliem kontrolgrupas pārstāvjiem.
Pētījumā, kurā salīdzināja 8 pacientus ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A pakāpe atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai) ar 8 līdzīgiem kontrolgrupas cilvēkiem un 8 pacientus ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B pakāpe atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai) ar 8 līdzīgiem kontroles grupas cilvēkiem, rilpivirīna iedarbība pēc vairāku devu lietošanas pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija par 47% lielāka, bet pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem par 5% lielāka. Tomēr nevar izslēgt, ka vidēji smagu aknu darbības traucējumu gadījumā var nozīmīgi pastiprināties farmakoloģiski aktīvā, nesaistītā rilpivirīna iedarbība.
Uzskata, ka pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (A vai B pakāpe atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai) deva nav jāpielāgo. Juluca uzmanīgi jālieto pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Smagu aknu darbības traucējumu (C pakāpe atbilstoši ChildPugh klasifikācijai) ietekme uz dolutegravīra un rilpivirīna farmakokinētiku nav pētīta, tāpēc šiem pacientiem Juluca neiesaka.
Dzimums Populācijas farmakokinētikas analīzes pētījumos ar atsevišķām sastāvdaļām atklāja, ka dzimumam nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz dolutegravīra un rilpivirīna farmakokinētiku.
Rase Klīniski nozīmīgas dolutegravīra un rilpivirīna farmakokinētikas atšķirības starp rasēm nav atklātas.
Vienlaicīga B vai C hepatīta infekcija Populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka vienlaicīgai C hepatīta vīrusa infekcijai nebija klīniski būtiskas ietekmes uz dolutegravīra un rilpivirīna kopējo iedarbību. Pētāmās personas ar vienlaicīgu B vai C hepatīta infekciju, kam bija nepieciešama anti-HCV terapija, netika iekļautas pētījumos ar dolutegravīra un rilpivirīna dubulto kombināciju.
Grūtniecība un pēcdzemdību periods Farmakokinētikas dati par dolutegravīra un rilpivirīna kombināciju grūtniecības laikā nav pieejami. Nelielam skaitam sieviešu, kuras klīniskā pētījuma IMPAACT P1026 ietvaros 2.grūtniecības trimestra laikā saņēma dolutegravīru 50 mg vienu reizi dienā, kopējā dolutegravīra vidējās vienai personai iegūtās Cmax, AUC24h un Cmin vērtības bija attiecīgi par 26%, 37% un 51% mazākas nekā pēcdzemdību periodā; un grūtniecības 3. trimestrī Cmax, AUC24h un Cmin vērtības bija attiecīgi par 25%, 29% un 34% mazākas salīdzinot ar pēcdzemdību periodu (skatīt 4.2., 4.4. un 4.6. apakšpunktu).
Sievietēm, kuras 25 mg rilpivirīna vienu reizi dienā saņēma grūtniecības 2. trimestrī, kopējā rilpivirīna vidējās vienai personai iegūtās Cmax, AUC24h un Cmin vērtības bija attiecīgi par 21%, 29% un 35% mazākas nekā pēcdzemdību periodā; grūtniecības 3. trimestrī Cmax, AUC24h un Cmin vērtības bija attiecīgi par 20%, 31% un 42% mazākas nekā pēcdzemdību periodā (skatīt 4.2., 4.4. un 4.6. apakšpunktu).
28

5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Kanceroģenēze un mutaģenēze
Dolutegravīrs nebija mutagēns vai klastogēns in vitro testos ar baktērijām un zīdītāju šūnu kultūrām, un in vivo grauzēju kodoliņu testā. Dolutegravīrs nebija kancerogēns ilgtermiņa pētījumos ar pelēm un žurkām.
Rilpivirīnam bija negatīvs rezultāts metaboliskās aktivācijas sistēmas klātbūtnē un bez tās in vitro Eimsa reversās mutācijas testā un in vitro klastogenitātes peļu limfomas testā. In vivo kodoliņu testā pelēm rilpivirīns neizraisīja hromosomu bojājumu. Kancerogenitātes pētījumos ar rilpivirīnu pelēm un žurkām atklāja iespējamu tumorogēnu iedarbību, kas ir specifiska šīm sugām, taču uzskatāma par neatbilstošu cilvēkam.
Reproduktīvās toksikoloģijas pētījumi
Dolutegravīra perorāla lietošana devās līdz 1000 mg/kg dienā (lielākā pārbaudītā deva - 33 reizes pārsniedz klīnisko iedarbību cilvēkiem, lietojot 50 mg devu, pamatojoties uz AUC) žurkām neietekmēja fertilitāti ne tēviņiem, ne mātītēm.
Dolutegravīra perorāla lietošana devās līdz 1000 mg/kg dienā grūsnām žurkām no 6. līdz 17. gestācijas dienai neizraisīja toksicitāti mātītei, attīstības toksicitāti vai teratogenitāti (38 reizes pārsniedz klīnisko iedarbību cilvēkiem, pamatojoties uz AUC, lietojot 50 mg).
Dolutegravīra perorāla lietošana devās līdz 1000 mg/kg dienā grūsniem trušiem no 6. līdz 18. gestācijas dienai neizraisīja attīstības toksicitāti vai teratogenitāti (0,56 reizes pārsniedz klīnisko iedarbību cilvēkiem, pamatojoties uz AUC, lietojot 50 mg). Trušiem ar 1000 mg/kg devu (0,56 reizes pārsniedz klīnisko iedarbību cilvēkiem, pamatojoties uz AUC, lietojot 50 mg) novēroja toksisku ietekmi mātītei (samazināta barības uzņemšana, samazināts fēču/urīna daudzums vai to iztrūkums, kavēts ķermeņa masas pieaugums).
Ar dzīvniekiem veiktie rilpivirīna pētījumi neliecina par nozīmīgu toksisku ietekmi uz embriju vai augli vai par ietekmi uz reproduktīvo funkciju. Lietojot rilpivirīnu žurkām un trušiem, teratogēnisku ietekmi nekonstatēja. Iedarbība pie līmeņa, kas nerada nelabvēlīgu ietekmi uz embriju-augli (No Observed Adverse Effects Levels (NOAELs)), žurkām un trušiem bija attiecīgi 15 un 70 reižu lielāka nekā iedarbība cilvēkiem, lietojot ieteikto devu – pa 25 mg vienu reizi dienā.
Atkārtotu devu toksicitāte Ietekme, kādu rada ilgstoša lielu dolutegravīra devu lietošana ikdienā, novērtēta atkārtotu perorālu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām (līdz 26 nedēļām) un pērtiķiem (līdz 38 nedēļām). Primārā dolutegravīra iedarbība bija gastrointestināla nepanesība vai kairinājums žurkām un pērtiķiem, lietojot devas, kas veido tādu sistēmisko iedarbību, kas aptuveni attiecīgi 30 un 1,2 reizes pārsniedz klīnisko iedarbību cilvēkam, lietojot 50 mg devu, pamatojoties uz AUC. Uzskata, ka gastrointestinālo (GI) nepanesību nosaka lokāla aktīvās vielas lietošana, tāpēc mg/kg vai mg/ m2 mērījumi ir atbilstošas drošuma determinantes šādas toksicitātes gadījumā. Gastrointestināla nepanesība pērtiķiem radās, lietojot devu, kas 30 reižu pārsniedza devu cilvēkiem, izsakot mg/kg (par pamatu ņemot cilvēku ar ķermeņa masu 50 kg), un 11 reizes pārsniedza devu cilvēkam, izsakot mg/m2, ja klīniskā deva ir 50 mg dienā.
Grauzējiem pēc rilpivirīna lietošanas tika novērota aknu toksicitāte, kas bija saistīta ar aknu enzīmu inducēšanu. Suņiem tika novērota holestāzei līdzīga ietekme.
29

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Mannīts (E421) Magnija stearāts Mikrokristāliskā celuloze Povidons (K29/32) Cietes nātrija glikolāts Nātrija stearilfumarāts Laktozes monohidrāts Kroskarmelozes nātrija sāls Povidons (K30) Polisorbāts 20 Silicificēta mikrokristāliska celuloze
Tabletes apvalks Polivinilspirts, daļēji hidrolizēts Titāna dioksīds (E171) Makrogols Talks Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds(E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu. Neizņemt mitruma saistītāju.
Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Baltas ABPE (augsta blīvuma polietilēna) pudeles ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu un ar polietilēnu pārklātu indukcijas karstuma aizzīmogojumu. Katrā iepakojumā ir viena pudele ar 30 apvalkotām tabletēm un mitruma saistītāju.
Vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 90 (3 iepakojumus pa 30) apvalkoto tablešu. Katrā 30 apvalkoto tablešu iepakojumā ir mitruma saistītājs.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
30

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1282/001 EU/1/18/1282/002 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2018.gada 16.maijs 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
31

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
32

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Glaxo Wellcome, S.A. Avda. Extremadura 3 09400 Aranda De Duero Burgos Spānija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas. D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU
LIETOŠANU • Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Papildināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
33

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
34

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
35

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE (TIKAI ATSEVIŠĶIEM IEPAKOJUMIEM)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Juluca 50 mg/25 mg apvalkotās tabletes dolutegravirum/rilpivirinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur dolutegravīra nātrija sāli, kas atbilst 50 mg dolutegravīra, un rilpivirīna hidrohlorīdu, kas atbilst 25 mg rilpivirīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozes monohidrātu. Vairāk informācijas lasiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 tablešu
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu. Neizņemt mitruma saistītāju.
36

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1282/001
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ juluca
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
37

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE (TIKAI VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMIEM – AR BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Juluca 50 mg/25 mg apvalkotās tabletes dolutegravirum/rilpivirinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur dolutegravīra nātrija sāli, kas atbilst 50 mg dolutegravīra, un rilpivirīna hidrohlorīdu, kas atbilst 25 mg rilpivirīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozes monohidrātu. Vairāk informācijas lasiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Vairāku kastīšu iepakojums: 90 (3 iepakojumi pa 30 tabletēm) tablešu
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu. Neizņemt mitruma saistītāju.
38

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1282/002
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ juluca
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
39

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA STARPKASTĪTE (BEZ BLUE BOX – VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA DAĻA)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Juluca 50 mg/25 mg apvalkotās tabletes dolutegravirum/rilpivirinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur dolutegravīra nātrija sāli, kas atbilst 50 mg dolutegravīra, un rilpivirīna hidrohlorīdu, kas atbilst 25 mg rilpivirīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozes monohidrātu. Vairāk informācijas lasiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 tablešu. Vairāku kastīšu iepakojuma daļa, nepārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu. Neizņemt mitruma saistītāju.
40

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1282/002 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ juluca 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
41

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Juluca 50 mg/25 mg apvalkotās tabletes dolutegravirum/rilpivirinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur dolutegravīra nātrija sāli, kas atbilst 50 mg dolutegravīra, un rilpivirīna hidrohlorīdu, kas atbilst 25 mg rilpivirīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozes monohidrātu. Vairāk informācijas lasiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 tablešu
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu. Neizņemt mitruma saistītāju.
42

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18//1282/001 EU/1/18/1282/002 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
43

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
44

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Juluca 50 mg/25 mg apvalkotās tabletes dolutegravirum/rilpivirinum

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

-

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

-

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

-

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja

šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

-

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas

arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Juluca un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Juluca lietošanas 3. Kā lietot Juluca 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Juluca 6. Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir Juluca un kādam nolūkam tās lieto
Juluca ir zāles, kuru sastāvā ir divas aktīvās vielas, ko lieto cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas ārstēšanai – dolutegravīrs un rilpivirīns. Dolutegravīrs pieder pie pretretrovīrusu zāļu grupas, ko dēvē par integrāzes inhibitoriem (INI), un rilpivirīns pieder pie pretretrovīrusu zāļu grupas, ko dēvē par nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NNRTI).
Juluca lieto HIV infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem no 18 gadu vecuma, kuri lieto citas pretretrovīrusu zāles un kuriem HIV-1 infekcija tiek kontrolēta jau vismaz 6 mēnešus. Juluca var aizstāt Jūsu pašreiz lietotās pretretrovīrusu zāles.
Juluca saglabā HIV vīrusu daudzumu Jūsu organismā zemā līmenī. Tās arī palīdz uzturēt CD4 šūnu skaitu asinīs. CD4 šūnas ir balto asins šūnu paveids, kam ir svarīga nozīme, palīdzot Jūsu organismam cīnīties ar infekciju.

2. Kas Jums jāzina pirms Juluca lietošanas

Nelietojiet Juluca šādos gadījumos:

-

ja Jums ir alerģija pret dolutegravīru vai rilpivirīnu, vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu

sastāvdaļu.

Nelietojiet Juluca, ja lietojat kādas no tālāk minētajām zālēm, jo tās var ietekmēt Juluca

iedarbību:

-

dofetilīds (zāles sirds slimību ārstēšanai);

-

karbamazepīns, okskarbazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns (zāles epilepsijas ārstēšanai un

krampju novēršanai);

-

rifampicīns, rifapentīns (zāles dažu bakteriālu infekciju, piemēram, tuberkulozes, ārstēšanai);

45

-

omeprazols, esomeprazols, lansoprazols, pantoprazols, rabeprazols (zāles kuņģa čūlu, grēmu

vai skābes atviļņa slimības profilaksei un ārstēšanai);

-

deksametazons (kortikosteroīds, ko lieto daudzos gadījumos, piemēram, iekaisuma un

alerģisku reakciju gadījumā), lietots iekšķīgi vai injicēts, izņemot ārstēšanu ar vienu devu;

-

zāles, kas satur asinszāli (Hypericum perforatum) (ārstniecības augs, ko lieto depresijas

gadījumā).

Ja lietojat kaut ko no iepriekš minētā, konsultējieties ar ārstu par alternatīvu izvēli.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Juluca lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Alerģiskas reakcijas Juluca sastāvā ir dolutegravīrs. Dolutegravīrs var izraisīt smagu alerģisku reakciju, ko dēvē par paaugstinātas jutības reakciju. Jums jāzina, kādām svarīgām pazīmēm un simptomiem jāpievērš uzmanība Juluca lietošanas laikā. → Izlasiet informāciju „Alerģiskas reakcijas” šīs lietošanas instrukcijas 4. punktā.

Aknu darbības traucējumi, tai skaitā B un/vai C hepatīts Izstāstiet ārstam, ja Jums ir vai agrāk bijuši aknu darbības traucējumi, tai skaitā B un/vai C hepatīts. Pirms lēmuma pieņemšanas par to, vai Jūs varat lietot Juluca, ārsts var novērtēt, cik Jums ir smaga aknu slimība.

Uzmanieties no nopietniem simptomiem

Dažiem cilvēkiem, kuri lieto zāles HIV infekcijas ārstēšanai, rodas citi traucējumi, kas var būt smagi.

Tie ir, piemēram:

•

infekciju un iekaisuma simptomi,

•

locītavu sāpes, stīvums, kaulu bojājumi.

Jums jāzina, kādām svarīgām pazīmēm un simptomiem jāpievērš uzmanība Juluca lietošanas laikā.

→ Izlasiet informāciju „Citas iespējamās blakusparādības” šīs lietošanas instrukcijas 4. punktā.

Sargiet citus cilvēkus HIV infekcija izplatās seksuālu kontaktu ceļā, stājoties dzimumattiecībās ar inficējušos personu vai pārnesot inficētas asinis (piemēram, lietojot vienu injekciju adatu). Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar savu ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.

Bērni un pusaudži

Šīs zāles nav paredzētas bērniem vai pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo tās šiem pacientiem nav pētītas.

Citas zāles un Juluca

Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.

Juluca nedrīkst lietot kopā ar dažām citām zālēm (skatīt „Nelietojiet Juluca šādos gadījumos” iepriekš 2. punktā).

Dažas zāles var ietekmēt Juluca darbību vai palielināt blakusparādību risku. Arī Juluca var ietekmēt

dažu citu zāļu darbību.

Pastāstiet ārstam, ja lietojat kādas no tālāk minētajām zālēm:

•

metformīnu diabēta ārstēšanai;

46

•

zāles, kas var izraisīt dzīvību apdraudošu neritmisku sirdsdarbību (Torsade de Pointes).

Virkne dažādu zāļu var izraisīt šo traucējumu, tāpēc jautājiet ārstam vai farmaceitam, ja neesat

pārliecināts;

•

zāles, ko dēvē par antacīdiem līdzekļiem, gremošanas traucējumu un grēmu ārstēšanai.

Nelietojiet antacīdo līdzekli 6 stundu laikā pirms Juluca lietošanas un vismaz 4 stundas pēc tā

lietošanas (skatīt arī 3. punktu „Kā lietot Juluca”);

•

kalciju saturoši uztura bagātinātāji, dzelzi saturoši uztura bagātinātāji un

multivitamīnu preparāti jālieto vienlaicīgi ar Juluca maltītes laikā. Ja nevarat lietot šos uztura

bagātinātājus vienlaicīgi ar Juluca, nelietojiet kalciju saturošus uztura bagātinātājus, dzelzi

saturošus uztura bagātinātājus un multivitamīnu preparātus 6 stundu laikā pirms Juluca

lietošanas un vismaz 4 stundas pēc tā lietošanas (skatīt arī 3. punktu „Kā lietot Juluca”);

•

zāles, ko dēvē par H2 receptoru antagonistiem (piemēram, cimetidīns, famotidīns,

nizatidīns, ranitidīns), kuņģa vai zarnu čūlu ārstēšanai vai skābes atviļņa izraisītu grēmu

mazināšanai. Nelietojiet šīs zāles 12 stundu laikā pirms Juluca lietošanas un vismaz 4 stundas pēc tā

lietošanas (skatīt arī 3. punktu „Kā lietot Juluca”);

•

jebkādas zāles HIV infekcijas ārstēšanai;

•

rifabutīns tuberkulozes (TB) un citu bakteriālu infekciju ārstēšanai. Ja lietojat rifabutīnu,

ārsts Jums varētu dot papildu rilpivirīna devu HIV infekcijas ārstēšanai (skatīt 3. punktu „Kā lietot

Juluca”);

•

artemeters/lumefantrīns, ko lieto, lai izvairītos no saslimšanas ar malāriju;

•

klaritromicīns un eritromicīns bakteriālu infekciju ārstēšanai;

•

metadons, ko lieto atkarības ārstēšanai no opioīdiem;

•

dabigatrāna eteksilāts, ko lieto asins trombu ārstēšanai vai profilaksei.

→ Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja lietojat kādas no šīm zālēm. Jūsu ārsts var nolemt, ka Jums nepieciešamas papildu pārbaudes.
Grūtniecība Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību: → Juluca lietot nav ieteicams. Lūdziet padomu ārstam.
Barošana ar krūti HIV pozitīvas sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo HIV infekcija ar mātes pienu var nonākt bērna organismā.
Nav zināms, vai Juluca sastāvdaļas var pāriet mātes pienā.
Ja barojat bērnu ar krūti vai domājat to darīt, → nekavējoties konsultējieties ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Juluca var izraisīt reiboni, nogurumu vai miegainību, kā arī radīt citas blakusparādības, kas mazina modrību.
→ Nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus, ja vien neesat pilnīgi drošs, ka Jums nav šādu traucējumu.
Juluca satur laktozi Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.

47

3. Kā lietot Juluca

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

•

Juluca ieteicamā deva ir pa vienai tabletei vienu reizi dienā. Juluca jālieto maltītes laikā.

Maltīte ir svarīga, lai organismā būtu pareizais zāļu līmenis. Tikai ar olbaltumvielām bagātināts

dzēriens neaizstāj maltīti.

•

Tableti nedrīkst košļāt, sasmalcināt vai dalīt, lai nodrošinātu, ka tiek ieņemta visa deva.

Rifabutīns Rifabutīns – zāles dažu bakteriālu infekciju ārstēšanai – var samazināt Juluca daudzumu organismā un mazināt tā iedarbību. Ja lietojat rifabutīnu, ārsts varētu Jums dot papildu rilpivirīna devu. Rilpivirīna tableti lietojiet vienlaicīgi ar Juluca.
→ Konsultējieties ar ārstu par citiem ieteikumiem par rifabutīna lietošanu kopā ar Juluca.

Antacīdie līdzekļi Antacīdie līdzekļi gremošanas traucējumu un grēmu ārstēšanai var apturēt Juluca uzsūkšanos organismā un mazināt tā iedarbību. Nelietojiet antacīdo līdzekli 6 stundu laikā pirms Juluca lietošanas un vismaz 4 stundas pēc tā lietošanas.
→ Konsultējieties ar ārstu par citiem ieteikumiem par skābes līmeni pazeminošo zāļu lietošanu kopā ar Juluca.

Kalciju saturoši uztura bagātinātāji, dzelzi saturoši uztura bagātinātāji un multivitamīnu preparāti Kalciju saturoši uztura bagātinātāji, dzelzi saturoši uztura bagātinātāji un multivitamīnu preparāti var apturēt Juluca uzsūkšanos organismā un mazināt tā iedarbību. Kalciju saturoši uztura bagātinātāji, dzelzi saturoši uztura bagātinātāji un multivitamīnu preparāti jālieto vienlaicīgi ar Juluca. Juluca jālieto maltītes laikā. Ja nevarat lietot šos uztura bagātinātājus vienlaicīgi ar Juluca, nelietojiet kalciju saturošus uztura bagātinātājus, dzelzi saturošus uztura bagātinātājus un multivitamīnu preparātus 6 stundu laikā pirms Juluca lietošanas un vismaz 4 stundas pēc tā lietošanas.
→ Konsultējieties ar ārstu par citiem ieteikumiem par kalciju saturošu uztura bagātinātāju, dzelzi saturošu uztura bagātinātāju un multivitamīnu preparātu lietošanu kopā ar Juluca.

H2 receptoru antagonisti (piemēram, cimetidīns, famotidīns, nizatidīns, ranitidīns) H2 receptoru antagonisti var apturēt Juluca uzsūkšanos organismā un mazināt tā iedarbību. Nelietojiet šīs zāles 12 stundu laikā pirms Juluca lietošanas un vismaz 4 stundas pēc tā lietošanas.
→ Konsultējieties ar ārstu par citiem ieteikumiem par šo zāļu lietošanu kopā ar Juluca.

Ja esat lietojis Juluca vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis pārāk daudz Juluca tablešu, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai farmaceitu. Ja iespējams, parādiet viņiem Juluca iepakojumu.

Ja esat aizmirsis lietot Juluca
Ja to aptverat 12 stundu laikā kopš parastā Juluca lietošanas brīža, lietojiet tableti, cik drīz vien iespējams. Juluca tablete jālieto maltītes laikā. Pēc tam nākamo devu lietojiet kā parasti. Ja atceraties pēc 12 stundām, izlaidiet šo devu un lietojiet nākamo devu kā parasti.
→ Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Ja Jums ir vemšana mazāk nekā 4 stundas pēc Juluca lietošanas, maltītes laikā lietojiet vēl vienu tabletei. Ja Jums ir vemšana vairāk nekā 4 stundas pēc Juluca lietošanas, nav jālieto vēl viena tablete līdz nākamās plānotās devas lietošanas brīdim.

48

Nepārtrauciet lietot Juluca bez ārsta ieteikuma Lietojiet Juluca tik ilgi, cik iesaka ārsts. Nepārtrauciet lietot zāles, ja vien to neiesaka darīt ārsts.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.

4. Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Šī iemesla dēļ ir ļoti svarīgi pārrunāt ar savu ārstu visas Jūsu veselības stāvokļa izmaiņas.

Alerģiskas reakcijas

Juluca sastāvā ir dolutegravīrs. Dolutegravīrs var izraisīt smagu alerģisku reakciju, ko dēvē par

paaugstinātas jutības reakciju. Tā ir retāk sastopama (var skart ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem)

reakcija cilvēkiem, kuri lieto dolutegravīru. Ja Jums rodas kāds no tālāk minētajiem simptomiem:

•

ādas izsitumi,

•

paaugstināta ķermeņa temperatūra (drudzis),

•

enerģijas trūkums (nogurums),

•

pietūkums, reizēm sejas vai mutes (angioedēma), kas apgrūtina elpošanu,

•

muskuļu vai locītavu sāpes,

→ nekavējoties dodieties pie ārsta. Ārsts var nolemt veikt testus, lai pārbaudītu Jūsu aknas, nieres

vai asinis, un var ieteikt Jums pārtraukt lietot Juluca.

Ļoti bieži sastopamas blakusparādības Tās var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem:

•

galvassāpes,

•

reibonis,

•

caureja,

•

slikta dūša (šķebināšana),

•

miega traucējumi (bezmiegs).

Ļoti bieži sastopamas blakusparādības, kas var parādīties asins analīzēs:

•

paaugstināts aknu enzīmu (aminotransferāžu) līmenis,

•

paaugstināts holesterīna līmenis,

•

paaugstināts aizkuņģa dziedzera amilāzes (gremošanas enzīma) līmenis.

Bieži sastopamas blakusparādības

Tās var skart ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem:

•

ēstgribas zudums,

•

izsitumi,

•

nieze (pruritus),

•

vemšana,

•

sāpes vai diskomforta sajūta vēderā,

•

meteorisms,

•

miegainība,

•

miega traucējumi,

•

dīvaini sapņi,

•

enerģijas trūkums (nogurums),

•

depresija (dziļu bēdu un nevērtības sajūta),

•

nomākts garastāvoklis,

•

trauksme,

•

mutes sausums.

49

Bieži sastopamas blakusparādības, kas var parādīties asins analīzēs:

•

paaugstināts muskuļos izstrādāto enzīmu (kreatīnfosfokināzes) līmenis,

•

samazināts trombocītu, kas piedalās asinsrecē, skaits,

•

mazs balto asins šūnu skaits,

•

pazemināts hemoglobīna līmenis,

•

paaugstināts triglicerīdu (taukvielu veida) līmenis,

•

paaugstināts lipāzes (enzīma, kas piedalās tauku šķelšanā) līmenis,

•

paaugstināts bilirubīna (aknu darbības rādītāja) līmenis asinīs.

Retāk sastopamas blakusparādības

Tās var skart ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem:

•

alerģiska (paaugstinātas jutības) reakcija (skatīt „alerģiskas reakcijas” šajā sadaļā iepriekš),

•

aknu iekaisums (hepatīts),

•

pašnāvības idejas un uzvedība (īpaši pacientiem, kam agrāk bijusi depresija vai psihiski

traucējumi),

•

locītavu sāpes,

•

muskuļu sāpes.

Reti sastopamas blakusparādības

Tās var skart ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem:

•

aknu mazspēja (iespējamās pazīmes ir ādas un acs baltumu dzelte vai neparasti tumšs urīns).

Nav zināmi

Biežumu nav iespējams noteikt pēc pieejamajiem datiem:

•

iekaisuma vai infekcijas pazīmes vai simptomi, piemēram, drudzis, drebuļi, svīšana (imūnās

reaktivācijas sindroms).

Citas iespējamās blakusparādības Cilvēkiem, kuri lieto kombinēto terapiju HIV ārstēšanai, var rasties citas blakusparādības.

Infekciju un iekaisuma simptomi

Cilvēkiem ar progresējošu HIV infekciju (AIDS) ir novājināta imūnsistēma, un viņiem ir lielāka

nopietnu infekciju (oportūnistisku infekciju) rašanās iespējamība. Infekcijas simptomi var parādīties,

kad jau esoša, “slēpta” infekcija atkal uzliesmo, organismam ar to cīnoties. Simptomi parasti ietver

drudzi un kādu no šādiem simptomiem:

•

galvassāpes,

•

vēdera sāpes,

•

apgrūtināta elpošana.

Retos gadījumos, imūnsistēmai nostiprinoties, tā var uzbrukt arī veseliem ķermeņa audiem (autoimūni

traucējumi). Autoimūnu traucējumu simptomi var rasties daudzus mēnešus pēc tam, kad sākta zāļu

lietošana HIV infekcijas ārstēšanai. Simptomi var būt šādi:

•

sirdsklauves (ātri vai neritmiski sirdspuksti) vai trīce,

•

hiperaktivitāte (pārmērīgs nemiers un kustīgums),

•

vājums, kas sākas plaukstās un pēdās un virzās uz rumpi.

Ja Jums rodas jebkādas infekcijas vai ja Jūs pamanāt jebkuru no iepriekš minētajiem simptomiem: → nekavējoties informējiet par to ārstu. Nelietojiet citas zāles infekcijas ārstēšanai,
nekonsultējoties ar ārstu.

Sāpes locītavās, stīvums un ar kauliem saistītas problēmas
50

Dažiem cilvēkiem, kas lieto kombinētu terapiju HIV ārstēšanai, rodas stāvoklis, ko dēvē par osteonekrozi. Tā gadījumā atmirst kaulaudu daļas nepietiekamas asinsapgādes dēļ. Lielāka šī stāvokļa rašanās iespējamība ir cilvēkiem:
• kuri kombinēto terapiju lietojuši ilgstoši; • kuri vienlaikus lieto kortikosteroīdu grupas pretiekaisuma līdzekļus; • kuri lieto alkoholu; • kuriem ir ļoti novājināta imūnsistēma; • kuriem ir liekais svars.
Osteonekrozes pazīmes ir šādas: • stīvums locītavās; • sāpes un smelgšana locītavās (īpaši gūžās, ceļgalos vai plecos); • apgrūtinātas kustības.
Ja konstatējat kādu no šiem simptomiem, → ziņojiet par to savam ārstam.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Juluca
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un pudeles pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu. Neizņemt mitruma saistītāju.
Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Juluca satur - Aktīvās vielas ir dolutegravīrs un rilpivirīns. Katra tablete satur dolutegravīra nātrija sāli, kas
atbilst 50 mg dolutegravīra, un rilpivirīna hidrohlorīdu, kas atbilst 25 mg rilpivirīna. - Citas sastāvdaļas ir mannīts (E421), magnija stearāts, mikrokristāliska celuloze, povidons
(K29/32), cietes nātrija glikolāts, nātrija stearilfumarāts, laktozes monohidrāts, kroskarmelozes nātrija sāls, povidons (K30), polisorbāts 20, silicificēta mikrokristāliska celuloze, daļēji hidrolizēts polivinilspirts , titāna dioksīds (E171), makrogols, talks, dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172). - Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā dozējuma vienībā, - būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
Juluca ārējais izskats un iepakojums
Juluca apvalkotās tabletes ir rozā, ovālas, abpusēji izliektas tabletes ar iespiedumu „SV J3T” vienā pusē.
51

Apvalkotās tabletes ir pudelītēs, kas noslēgtas ar bērnam neatveramu vāciņu. Katrā pudelītē ir 30 apvalkoto tablešu un mitruma saistītājs mitruma mazināšanai. Kad pudelīte atvērta, mitruma saistītājam jāpaliek pudelītē, to nedrīkst izņemt. Pieejams arī vairāku kastīšu iepakojums ar 90 apvalkotajām tabletēm (3 iepakojumi pa 30 apvalkotajām tabletēm). Visi iepakojuma lielumi Jūsu valstī var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nīderlande

Ražotājs Glaxo Wellcome, S.A. Avda. Extremadura, 3 09400 Aranda De Duero Burgos Spānija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien ViiV Healthcare sprl/bvba Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
България ГлаксоСмитКлайн ЕООД Teл.: + 359 2 953 10 34

Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com Luxembourg/Luxemburg ViiV Healthcare sprl/bvba Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00

Česká republika GlaxoSmithKline, s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 cz.info@gsk.com

Magyarország GlaxoSmithKline Kft. Tel.: + 36 1 225 5300

Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com

Malta GlaxoSmithKline (Malta) Limited Tel: + 356 21 238131

Deutschland ViiV Healthcare GmbH Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10 viiv.med.info@viivhealthcare.com

Nederland ViiV Healthcare BV Tel: + 31 (0)30 6986060 contact-nl@viivhealthcare.com

Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com

Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00

Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100

Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0

52

España Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. Tel: + 34 902 051 260 es-ci@viivhealthcare.com
France ViiV Healthcare SAS Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69 Infomed@viivhealthcare.com
Hrvatska GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 385 1 6051 999
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia ViiV Healthcare S.r.l Tel: + 39 (0)45 9212611
Κύπρος GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 397000 gskcyprus@gsk.com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com

at.info@gsk.com
Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000
Portugal VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA Tel: + 351 21 094 08 01 viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: + 4021 3028 208
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
United Kingdom ViiV Healthcare UK Limited Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta{GGGG. mēnesis}.

Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

53