JEVTANA

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
JEVTANA 60 mg koncentrāts un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens mililitrs koncentrāta satur 40 mg kabazitaksela (cabazitaxelum). Katrs flakons ar 1,5 ml (nominālais tilpums) koncentrāta satur 60 mg kabazitaksela (cabazitaxelum). Pēc sākotnējās atšķaidīšanas ar visu šķīdinātāja tilpumu viens ml šķīduma satur 10 mg kabazitaksela.
Piezīme: gan JEVTANA 60 mg/1,5 ml koncentrāta flakonā (pildījuma tilpums: 73,2 mg kabazitaksela/1,83 ml), gan šķīdinātāja flakonā (pildījuma tilpums: 5,67 ml) ir vairāk šķīduma, lai kompensētu tā zudumu sagatavošanas laikā. Šis liekais daudzums nodrošina, ka pēc atšķaidīšanas ar VISU pievienotā šķīdinātāja daudzumu šķīdums satur 10 mg/ml kabazitaksela.
Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katrs šķīdinātāja flakons satur 573,3 mg 96% etilspirta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts). Koncentrāts ir dzidrs dzeltens līdz brūngandzeltens eļļains šķīdums. Šķīdinātājs ir dzidrs un bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
JEVTANA lietošana kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu ir indicēta metastātiska pret kastrāciju rezistenta priekšdziedzera vēža ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, ja iepriekš lietota docetakselu saturoša ķīmijterapijas shēma (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
JEVTANA drīkst lietot tikai nodaļās, kas specializējušās citotoksisku līdzekļu ievadīšanā, un to drīkst ievadīt tikai pretvēža ķīmijterapijas lietošanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā. Tā lietošanas laikā jābūt pieejamām telpām un iekārtām nopietnu paaugstinātas jutības reakciju, piemēram, hipotensijas un bronhu spazmu, terapijai (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Premedikācija Lai mazinātu paaugstinātas jutības risku un smaguma pakāpi, vismaz 30 minūtes pirms katras JEVTANA ievadīšanas reizes ieteicama premedikācija ar šādām intravenozām zālēm:
• antihistamīna līdzekļi (5 mg dekshlorfeniramīna vai 25 mg difenhidramīna, vai līdzvērtīgu līdzekli),
• kortikosteroīdi (8 mg deksametazona vai līdzvērtīgu zāļu) un • H2 receptoru antagonisti (ranitidīns vai līdzvērtīgas zāles) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ieteicama profilakse ar pretvemšanas līdzekļiem, un tos pēc vajadzības var lietot perorāli vai intravenozi.
Visā terapijas laikā jānodrošina adekvāta pacienta hidratācija, lai novērstu terapijas komplikācijas, piemēram, nieru mazspēju.
2

Devas Ieteicamā JEVTANA deva ir 25 mg/m2, ko ievada 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām, kombinācijā ar 10 mg perorāla prednizona vai prednizolona vienu reizi dienā, kas jālieto visu JEVTANA terapijas laiku.
Devas pielāgošana Ja pacientam rodas tālāk norādītās nevēlamās blakusparādības (informāciju par smaguma pakāpi skatīt vispārējos blakusparādību terminoloģijas kritērijos [Common Terminology Criteria for Adverse Effects - CTCAE 4.0]), deva ir jāpielāgo.
1. tabula. Ieteicamā devas pielāgošana, ja pacientiem kabazitaksela lietošanas laikā radušās blakusparādības

Nevēlamā blakusparādība Ilgstoša 3. pakāpes neitropēnija (ilgāk par 1 nedēļu), neraugoties uz atbilstošu terapiju, tai skaitā ar G-KSF Febrila neitropēnija vai neitropēniska infekcija
3. pakāpes caureja vai pastāvīga caureja, neraugoties uz atbilstošu terapiju, tai skaitā šķidruma un elektrolītu aizstājterapiju 2. pakāpes perifēra neiropātija

Devas pielāgošana
Terapiju atliek, līdz neitrofilo leikocītu skaits ir >1 500 šūnas/mm3, tad samazina kabazitaksela devu no 25 mg/m2 līdz 20 mg/m2
Terapiju turpināt tikai tad, ja blakusparādība mazinājusies vai izzudusi, un ja neitrofilo leikocītu skaits ir >1 500 šūnas/mm3, un kabazitaksela devu mazināt no 25 mg/m2 līdz 20 mg/m2 Terapiju atliek, līdz blakusparādība mazinājusies vai izzudusi, tad samazina kabazitaksela devu no 25 mg/m2 līdz 20 mg/m2
Terapiju atliek, līdz blakusparādība mazinājusies, tad samazina kabazitaksela devu no 25 mg/m2 līdz 20 mg/m2

Ja pacientiem kāda no šīm reakcijām turpinās, lietojot 20 mg/m2 devu, jāapsver turpmāka devas samazināšana līdz 15 mg/m2 vai JEVTANA lietošanas pārtraukšana. Datu par pacientiem, kas lieto devu līdz 20 mg/m2, ir maz.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem Kabazitaksels tiek intensīvi metabolizēts aknās. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (kopējā bilirubīna līmenis > 1 līdz ≤ 1,5 x virs normas augšējās robežas (NAR) vai AsAT līmenis > 1,5 x virs NAR) kabazitaksela deva jāsamazina līdz 20 mg/m2. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem kabazitaksels jālieto piesardzīgi, rūpīgi kontrolējot tā drošumu. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (kopējā bilirubīna līmenis > 1,5 līdz ≤ 3,0 x virs NAR) maksimālā panesamā deva (MPD) bija 15 mg/m2. Ja paredzēts ārstēt pacientu ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, kabazitaksela deva nedrīkst pārsniegt 15 mg/m2, lai gan dati par šādas devas efektivitāti ir ierobežoti. Kabazitakselu nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (kopējā bilirubīna līmenis > 3 x virs NAR) (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Kabazitaksela izvadīšana caur nierēm ir minimāla. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuru dēļ nav nepieciešama hemodialīze, deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā (kreatinīna klīrensu (KLKR) < 15 ml/min/1,73 m2) šī stāvokļa un ierobežotā pieejamo datu apjoma dēļ terapijas laikā jāievēro piesardzība, un viņi rūpīgi jākontrolē (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

3

Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem pacientiem īpaša kabazitaksela devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt arī 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).
Citu zāļu vienlaicīga lietošana Jāizvairās lietot vienlaicīgi ar zālēm, kas ir spēcīgi CYP3A4 induktori vai spēcīgi inhibitori. Tomēr, ja pacientam vienlaicīgi jālieto spēcīgs CYP3A inhibitors, jāapsver kabazitaksela devas samazināšana par 25% (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija JEVTANA nav piemērots lietošanai pediatriskajā populācijā. JEVTANA drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, nav pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Lietošanas veids Norādījumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas un ievadīšanas skatīt 6.6. apakšpunktā. Nedrīkst izmantot PVH infūziju maisus un poliuretāna infūziju sistēmas. JEVTANA nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.
4.3. Kontrindikācijas
 Paaugstināta jutība pret kabazitakselu, citiem taksāniem, polisorbātu 80 vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
 Neitrofilo leikocītu skaits mazāks par 1500/mm3.  Smagi aknu darbības traucējumi (kopējā bilirubīna līmenis >3 x virs NAR).  Vienlaicīga vakcinācija ar dzeltenā drudža vakcīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Paaugstinātas jutības reakcijas Pirms sākt kabazitaksela infūziju, visiem pacientiem jāveic premedikācija (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacienti rūpīgi jākontrolē, vai nerodas paaugstinātas jutības reakcijas, īpaši pirmās un otrās infūzijas laikā. Paaugstinātas jutības reakcijas var rasties dažu minūšu laikā pēc kabazitaksela infūzijas sākuma, tādēļ jābūt pieejamām telpām un aprīkojumam hipotensijas un bronhu spazmu terapijai. Var rasties smagas reakcijas, un tās var izpausties ar ģeneralizētiem izsitumiem/eritēmu, hipotensiju un bronhu spazmām. Smagu paaugstinātas jutības reakciju gadījumā nekavējoties jāpārtrauc kabazitaksela ievadīšana un jāsāk atbilstoša terapija. Pacientiem, kuriem rodas paaugstinātas jutības reakcija, ārstēšana ar JEVTANA jāpārtrauc (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Kaulu smadzeņu nomākums Kaulu smadzeņu nomākuma iespējamās izpausmes ir neitropēnija, anēmija, trombocitopēnija vai pancitopēnija (skatīt tālāk 4.4. apakšpunktā, “Neitropēnijas risks” un “Anēmija”).
Neitropēnijas risks Lai samazinātu neitropēnijas komplikāciju (febrilas neitropēnijas, ilgstošas neitropēnijas vai neitropēniskas infekcijas) risku vai ārstētu tās, ar kabazitakselu ārstētiem pacientiem profilaktiski var ievadīt G-KSF atbilstoši Amerikas Klīnisko onkologu biedrības (ASCO) un/vai aktuālām klīnikas vadlīnijām. Primārā profilakse ar G-KSF jāapsver pacientiem ar klīniskiem paaugstināta riska faktoriem (vecums >65 gadi, slikts funkcionālais stāvoklis, agrāk bijušas febrilas neitropēnijas epizodes, plaša iepriekš saņemtā starojuma zona, slikts barojums vai citas nopietnas blakusslimības), kas rada noslieci uz pastiprinātu ilgstošas neitropēnijas komplikāciju rašanos. Pierādīts, ka G-KSF lietošana mazina neitropēnijas sastopamību un smaguma pakāpi. Neitropēnija ir biežākā kabazitaksela blakusparādība (skatīt 4.8. apakšpunktu). Absolūti nepieciešama pilnas asins ainas kontrole katru nedēļu 1.cikla laikā un turpmāk pirms katra terapija cikla, lai nepieciešamības gadījumā varētu pielāgot zāļu devu.
4

Tad, ja neraugoties uz atbilstošu terapiju, pacientam ir febrila neitropēnija vai ilgstoša neitropēnija, zāļu deva jāsamazina (skatīt 4.2. apakšpunktu). Atsākt terapiju drīkst tikai tad, ja neitrofilo leikocītu skaits atjaunojas līdz ≥1500/mm3 (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Nopietnas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes agrīnas izpausmes var būt sāpes vēderā un jutīgums, drudzis, ilgstošs aizcietējums, caureja ar neitropēniju vai bez tās. Šo simptomu gadījumā nekavējoties jāveic izmeklēšana un jānozīmē ārstēšana. Var būt nepieciešama kabazitaksela terapijas atlikšana vai pārtraukšana.
Sliktas dūšas, vemšanas, caurejas un dehidratācijas risks Ja pacientiem pēc kabazitaksela ievadīšanas rodas caureja, to var ārstēt ar parasti lietotajiem līdzekļiem pret caureju. Jāveic atbilstošas procedūras pacientu rehidratēšanai. Pacientiem, kuriem iepriekš veikta vēdera dobuma un mazā iegurņa staru terapija, caureja var rasties biežāk. Dehidratācija biežāk rodas pacientiem no 65 gadu vecuma. Jāveic atbilstošas procedūras pacientu rehidratēšanai un elektrolītu, sevišķi kālija, līmeņa kontrolei un korekcijai serumā. Ja radusies 3. pakāpes caureja, var būt nepieciešama terapijas atlikšana vai devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja pacientiem rodas slikta dūša vai vemšana, to var ārstēt ar parasti lietotajiem pretvemšanas līdzekļiem.
Nopietnu kuņģa-zarnu trakta reakciju risks Pacientiem, kuri ārstēti ar kabazitakselu, ziņots par kuņģa-zarnu trakta (KZT) asiņošanu un perforāciju, ileusu, kolītu, tai skaitā ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ārstējot pacientus, kuriem ir augstāks kuņģa-zarnu trakta komplikāciju risks – pacienti ar neitropēniju, gados vecāki cilvēki, vienlaicīga NPL, antiagregantu vai antikoagulantu lietošana un pacienti, kuriem anamnēzē ir iegurņa staru terapija vai kuņģa-zarnu trakta slimība, piemēram, čūla un KZT asiņošana, ieteicama piesardzība.
Perifēra neiropātija Pacientiem, kuri saņem kabazitakselu, novēroti perifēras neiropātijas, perifēras sensoras neiropātijas (piemēram, parestēziju, dizestēzijas) un perifēras motoras neiropātijas gadījumi. Pacientiem, kuri saņem ārstēšanu ar kabazitakselu, jāiesaka informēt ārstu, ja rodas tādi neiropātijas simptomi kā sāpes, dedzināšanas, durstīšanas sajūta, notirpums vai vājums, un tikai tad turpināt ārstēšanu. Ārstiem pirms katra terapijas cikla jānovērtē, vai pacientam nav radusies vai pastiprinājusies neiropātija. Ārstēšana jāatliek, līdz simptomi mazinājušies. Ja saglabājas 2. pakāpes perifēra neiropātija, kabazitaksela deva jāsamazina no 25 mg/m2 līdz 20 mg/m2 (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Anēmija Pacientiem, kuri saņem kabazitakselu, novērota anēmija (skatīt 4.8. apakšpunktu). Hemoglobīns un hematokrīts jāpārbauda pirms ārstēšanas ar kabazitakselu un ja pacientam ir anēmijas vai asins zuduma simptomi vai pazīmes. Piesardzība jāievēro pacientiem, kuriem hemoglobīns ir <10 g/dl, un klīnisku indikāciju gadījumā jāveic atbilstoši pasākumi.
Nieru mazspējas risks Saņemti ziņojumi par nieru darbības traucējumiem, kas saistīti ar sepsi, smagu dehidratāciju pēc caurejas, vemšanas un obstruktīvas uropātijas. Novēroti nieru mazspējas gadījumi, tai skaitā ar letālu iznākumu. Nieru mazspējas gadījumā jāveic atbilstoši pasākumi, lai atklātu tās cēloni un veiktu intensīvu tās terapiju. Visā kabazitaksela terapijas laikā jānodrošina adekvāta hidratācija. Pacientam jāiesaka nekavējoties ziņot par jebkādām nozīmīgām urīna dienas tilpuma izmaiņām. Pirms terapijas uzsākšanas, katrā asins ainas noteikšanas reizē un tad, ja pacients ziņo par urīna daudzuma pārmaiņām, jānosaka kreatinīna līmenis serumā. Kabazitaksela terapija jāpārtrauc, ja pacientam jebkādā veidā ir pasliktinājusies nieru darbība un radusies 3. pakāpes nieru mazspēja atbilstoši CTCAE 4.0 kritērijiem.
5

Elpošanas sistēmas traucējumi Ir ziņots par intersticiālu pneimoniju un/vai pneimonītu, arī intersticiālu plaušu slimību. Šīs patoloģijas var būt saistītas ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja attīstās jauni vai pastiprinās jau radušies ar plaušām saistītie simptomi, pacients rūpīgi jānovēro, nekavējoties jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Kamēr nav noteikta diagnoze, ārstēšanu ar kabazitakselu ieteicams pārtraukt. Stāvokļa atvieglošanai var palīdzēt agrīna uzturošu pasākumu sākšana. Rūpīgi jāvērtē kabazitaksela terapijas atsākšanas sniegtais ieguvums.
Sirds aritmiju risks Ziņots par aritmijām, visbiežāk par tahikardiju un priekškambaru mirgošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem cilvēkiem (≥65 gadu vecuma) ar lielāku varbūtību var rasties noteiktas blakusparādības, tai skaitā neitropēnija un febrila neitropēnija (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem Ārstēšana ar JEVTANA ir kontrindicēta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (kopējā bilirubīna līmenis > 3,0 x virs NAR; skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (kopējā bilirubīna līmenis > 1 līdz ≤ 1,5 x virs NAR vai AsAT līmeni > 1,5 x virs NAR) ir jāsamazina deva (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Mijiedarbība Jāizvairās no lietošanas vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, jo tie var paaugstināt kabazitaksela koncentrāciju plazmā (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu). Ja nevar izvairīties no vienlaicīgas lietošanas ar spēcīgu CYP3A inhibitoru, jāapsver rūpīga toksiskās ietekmes kontrole un kabazitaksela devas samazināšana (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).
Jāizvairās no lietošanas vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A induktoriem, jo tie var pazemināt kabazitaksela koncentrāciju plazmā (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).
Palīgvielas Šķīdinātājs satur 573,3 mg 96% etilspirta (15 tilp.%), kas atbilst 14 ml alus vai 6 ml vīna. Kaitīgs pacientiem ar atkarību no alkohola. Jāņem vērā paaugstināta riska grupu pacientiem, piemēram, pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
In vitro pētījumos pierādīts, ka kabazitaksela metabolisms notiek galvenokārt ar CYP3A palīdzību (80 - 90%) (skatīt 5.2. apakšpunktu).
CYP3A inhibitori Spēcīga CYP3A inhibitora ketokonazola (400 mg vienu reizi dienā) atkārtota lietošana samazināja kabazitaksela klīrensu par 20%, kas atbilst AUC pieaugumam par 25%. Tādēļ jāizvairās no lietošanas vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromicīnu, indinaviru, nefazodonu, nelfinaviru, ritonaviru, sakvinaviru, telitromicīnu, vorikonazolu), jo var paaugstināties kabazitaksela koncentrācija plazmā (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Vidēji spēcīga CYP3A inhibitora aprepitanta vienlaicīga lietošana neietekmēja kabazitaksela klīrensu.
6

CYP3A induktori Spēcīga CYP3A induktora rifampīna (600 mg reizi dienā) atkārtota lietošana palielināja kabazitaksela klīrensu par 21%, kas atbilst AUC samazinājumam par 17%. Tādēļ jāizvairās no vienlaicīgas lietošanas ar spēcīgiem CYP3A induktoriem (piemēram, ar fenitoīnu, karbamazepīnu, rifampīnu, rifabutīnu, rifapentīnu, fenobarbitālu), jo var pazemināties kabazitaksela koncentrācija plazmā (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Bez tam pacientiem jāatturas arī no asinszāles preparātu lietošanas.
OATP1B1 Kabazitaksels in vitro inhibē organisko anjonu transporta proteīnu polipeptīdus OATP1B1. Mijiedarbības ar OATTP1B1 substrātiem (piemēram, statīniem, valsartānu vai repaglinīdu) risks ir iespējams, īpaši infūzijas laikā (1 stunda) un līdz 20 minūtēm pēc tās beigām. Pirms OATP1B1 substrātu ievadīšanas pirms infūzijas nepieciešams vismaz 12 stundu ilgs starplaiks, bet pēc infūzijas beigām nepieciešams vismaz trīs stundas ilgs starplaiks.
Vakcinācija Dzīvu vai dzīvu novājinātu vakcīnu lietošana pacientiem, kuru imūnās sistēmas darbību nomākuši ķīmijterapijas līdzekļi, var izraisīt nopietnu vai letālu infekciju. Pacientiem, kuri saņem kabazitakselu, jāizvairās no vakcinācijas ar dzīvu novājinātu vakcīnu. Šādiem pacientiem drīkst ievadīt nogalinātas vai inaktivētas vakcīnas; taču atbildes reakcija pret šādām vakcīnām var būt samazināta.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Informācijas par kabazitaksela lietošanu grūtniecēm nav. Pētījumos ar dzīvniekiem, lietojot zāles mātītei toksiskās devās, novērota reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu) un atklāts, ka kabazitaksels šķērso placentāro barjeru (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iedarbojoties uz grūtnieci, tāpat kā citi citotoksiskie līdzekļi, arī kabazitaksels var kaitēt auglim. Kabazitaksela lietošana nav ieteicama grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto kontracepciju.
Barošana ar krūti Pieejamā informācija par farmakokinētiskām īpašībām dzīvniekiem liecina, ka kabazitaksels un tā metabolīti izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku ar krūti barotam zīdainim. Kabazitakselu nedrīkst lietot bērna barošanas ar krūti laikā.
Fertilitāte Pētījumos ar dzīvniekiem kabazitaksels ietekmēja žurku un suņu tēviņu reproduktīvo sistēmu, taču tam nebija funkcionālas ietekmes uz auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Taču, ievērojot taksānu grupas līdzekļu farmakoloģisko aktivitāti, to iespējamo genotoksisko iedarbību un dažu šīs grupas savienojumu ietekmi uz fertilitāti pētījumos ar dzīvniekiem, nevar izslēgt ietekmi uz vīriešu auglību cilvēkam.
Tā kā iespējama ietekme uz vīrišķām dzimumšūnām un iedarbība uz sēklas šķidrumu, kabazitakselu lietojošiem vīriešiem visā terapijas laikā jāizmanto efektīva kontracepcijas metode, un ieteicams to turpināt lietot līdz 6 mēnešus pēc pēdējās kabazitaksela devas. Tā kā iespējama zāļu iedarbība pēc saskares ar sēklas šķidrumu, kabazitakselu lietojošiem vīriešiem visā terapijas laikā jānovērš ejakulāta saskare ar citu personu. Vīriešiem, kuri ārstēti ar kabazitakselu, pirms ārstēšanas ieteicams konsultēties par spermas saglabāšanu.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Kabazitaksels var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus, jo tas var izraisīt nogurumu un reiboni. Pacientiem jāiesaka nevadīt transportlīdzekli un neapkalpot mehānismus, ja terapijas laikā viņiem rodas šādas blakusparādības.
7

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums
JEVTANA drošums kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu vērtēts 371 pacientam ar metastātisku pret kastrāciju rezistentu priekšdziedzera vēzi, kurš nejaušinātā, atklātā, kontrolētā III fāzes klīniskā pētījumā ārstēts ar kabazitakselu 25 mg/m2 vienu reizi ik pēc trīs nedēļām. Pacientu saņemto kabazitaksela kursu ilguma mediāna bija 6 cikli.

Biežākās (10%) jebkādas smaguma pakāpes blakusparādības bija anēmija (97,3%), leikopēnija (95,7%), neitropēnija (93,5%), trombocitopēnija (47,4%) un caureja (46,6%). Biežākās (5%) 3.pakāpes blakusparādības kabazitaksela grupā bija neitropēnija (81,7%), leikopēnija (68,2%), anēmija (10,5%), febrila neitropēnija (7,5%), caureja (6,2%).

Blakusparādību dēļ terapiju pārtrauca 68 pacienti (18,3%), kuri saņēma kabazitakselu. Biežākā blakusparādība, kuras dēļ pārtrauca kabazitaksela lietošanu, bija neitropēnija.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā 2. tabulā norādītas blakusparādības, grupējot tās pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības
samazinājuma secībā. Blakusparādību intensitātes pakāpe noteikta atbilstoši CTCAE 4.0 (3.pakāpe = P≥3). Biežums attiecas uz visu pakāpju blakusparādības rašanās biežumu un iedalīts grupās šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

2. tabula. Blakusparādības un hematoloģiskie traucējumi, par kuriem ziņots kabazitaksela un prednizona vai prednizolona kombinētas lietošanas laikā TROPIC pētījumā (n = 371)

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība
Septisks šoks Sepse Celulīts Urīnceļu infekcija

Visas smaguma pakāpes

n (%)

Ļoti bieži

Bieži

4 (1,1)

4 (1,1)

6 (1,6)

27 (7,3)

>3. pakāpe n (%)
4 (1,1) 4 (1,1) 2 (0,5) 4 (1,1)

Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi

Gripa Cistīts Augšējo elpceļu infekcija Herpes zoster Kandidoze Neitropēnijaa* Anēmija a Leikopēnijaa Trombocitopēnijaa Febrila neitropēnija Paaugstināta jutība
Anoreksija Dehidratācija Hiperglikēmija Hipokaliēmija Trauksme Apjukums

347 (93,5) 361 (97,3) 355 (95,7) 176 (47,4)
59 (15,9)

11 (3) 10 (2,7) 10 (2,7)
5 (1,3) 4 (1,1)
28 (7,5) 5 (1,3)
18 (4,9) 4 (1,1) 4 (1,1) 11 (3) 5 (1,3)

0 1 (0,3) 0
0 0 303 (81,7) 39 (10,5) 253 (68,2) 15 (4) 28 (7,5) 0
3 (0,8) 8 (2,2) 3 (0,8) 2 (0,5) 0 0

8

Orgānu sistēmu klasifikācija
Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi*
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un

Nevēlamā blakusparādība
Garšas sajūtas traucējumi Perifēra neiropātija Perifēra sensora neiropātija Reibonis Galvassāpes Parestēzijas Letarģija Hipoestēzija Išiass Konjunktivīts Pastiprināta asarošana Troksnis ausīs Vertigo Priekškambaru mirgošana Tahikardija Hipotensija Dziļo vēnu tromboze Hipertensija Ortostatiska hipotensija Karstuma viļņi Pietvīkums Elpas trūkums Klepus Sāpes mutes dobumā un rīklē Pneimonija Caureja Slikta dūša Vemšana Aizcietējums Sāpes vēderā Dispepsija Sāpes vēdera augšdaļā Hemoroīdi Gastroezofageālā atviļņa slimība Asiņošana no taisnās zarnas Sausa mute Vēdera uzpūšanās Alopēcija Sausa āda Eritēma Muguras sāpes

Visas smaguma pakāpes

n (%)

Ļoti bieži

Bieži

41 (11,1)

30 (8,1) 20 (5,4)

30 (8,1) 28 (7,5) 17 (4,6) 5 (1,3) 5 (1,3) 4 (1,1) 5 (1,3) 5 (1,3)

5 (1,3) 5 (1,3) 4 (1,1)

6 (1,6) 20 (5,4) 8 (2,2)

6 (1,6) 5 (1,3)

44 (11,9) 40 (10,8)

5 (1,3) 4 (1,1)
13 (3,5)

173 (46,6) 127 (34,2) 84 (22,6) 76 (20,5) 43 (11,6)

9 (2,4)
25 (6,7) 20 (5,4)

14 (3,8) 12 (3,2)

8 (2,2)

37 (10) 60 (16,2)

8 (2,2) 5 (1,3)
9 (2,4) 5 (1,3)

9

>3. pakāpe n (%)
0
2 (0,5) 1 (0,3)
0 0 0 1 (0,3) 0 1 (0,3) 0 0
0 0 2 (0,5)
0 2 (0,5) 7 (1,9)
1 (0,3) 1 (0,3)
0 0 5 (1,3) 0 0
6 (1,6) 23 (6,2) 7 (1,9) 7 (1,9) 4 (1,1) 7 (1,9) 0 0
0 0
2 (0,5)
1 (0,3) 1 (0,3) 0 0 0 14 (3,8)

Orgānu sistēmu

Nevēlamā

Visas smaguma pakāpes

klasifikācija

blakusparādība

n (%)

Ļoti bieži

Bieži

saistaudu sistēmas Artralģija

39 (10,5)

bojājumi

Sāpes ekstremitātēs

30 (8,1)

Muskuļu spazmas

27 (7,3)

Mialģija

14 (3,8)

Krūšu kurvja

11 (3)

skeleta-muskuļu

sāpes

Sāpes sānos

7 (1,9)

Akūta nieru

8 (2,2)

mazspēja

Nieru mazspēja

7 (1,9)

Dizūrija

25 (6,7)

Nieru kolika

5 (1,3)

Nieru un urīnizvades Hematūrija

62 (16,7)

sistēmas traucējumi Pollakiūrija

13 (3,5)

Hidronefroze

9 (2,4)

Urīna aizture

9 (2,4)

Urīna nesaturēšana

9 (2,4)

Urīnvadu

7 (1,9)

nosprostojums

Reproduktīvās

Sāpes iegurnī

7 (1,9)

sistēmas traucējumi un

krūts slimības

Nespēks

136 (36,7)

Astēnija

76 (20,5)

Pireksija

45 (12,1)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Perifēra tūska Gļotādas iekaisums Sāpes Sāpes krūtīs

34 (9,2) 22 (5,9) 20 (5,4) 9 (2,4)

Tūska

7 (1,9)

Drebuļi

6 (1,6)

Vājums

5 (1,3)

Samazināta ķermeņa

32 (8,6)

masa

Palielināts aspartāta

4 (1,1)

Izmeklējumi

aminotransferāzes līmenis

Palielināts

4 (1,1)

transamināžu

līmenis

>3. pakāpe n (%)
4 (1,1) 6 (1,6) 0 1 (0,3) 1 (0,3)
3 (0,8) 6 (1,6)
6 (1,6) 0 1 (0,3) 7 (1,9) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 0 5 (1,3)
1 (0,3)
18 (4,9) 17 (4,6) 4 (1,1) 2 (0,5) 1 (0,3) 4 (1,1) 2 (0,5) 1 (0,3) 0 0 0
0
0

a pamatojoties uz laboratoriskiem izmeklējumiem. * skatīt detalizētu aprakstu tālāk.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Neitropēnija un ar to saistītie klīniskie notikumi Pamatojoties uz laboratoriskiem datiem,  3. pakāpes neitropēnijas sastopamība bija 81,7%. Vismaz 3. pakāpes klīniskas neitropēnijas un febrilas neitropēnijas sastopamība bija attiecīgi 21,3% un 7,5%. Neitropēnija bija biežākā nevēlamā blakusparādība, kuras dēļ tika pārtraukta zāļu lietošana (2,4%).

10

Neitropēniskās komplikācijas bija neitropēniskas infekcijas (0,5%), neitropēniska sepse (0,8%) un septisks šoks (1,1%), dažos gadījumos – ar letālu iznākumu. Pierādīts, ka G-KSF lietošana samazina neitropēnijas sastopamību un smaguma pakāpi (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Sirds funkcijas traucējumi un aritmijas Lietojot kabazitakselu, visu smaguma pakāpju sirds funkcijas traucējumi bija sastopami biežāk, 6 pacientiem (1,6%) bija 3. smaguma pakāpes aritmija. Tahikardijas sastopamība, lietojot kabazitakselu, bija 1,6%, nevienā gadījumā tā nebija 3. smaguma pakāpes. Priekškambaru mirgošanas sastopamība kabazitaksela grupā bija 1,1%. Lietojot kabazitakselu, sirds mazspējas sastopamība bija lielāka, par šādu traucējumu ziņots 2 pacientiem (0,5%). Viens pacients kabazitaksela grupā mira no sirds mazspējas. Par letālu kambaru fibrilāciju ziņots 1 pacientam (0,3%) un par sirdsdarbības apstāšanos – 2 pacientiem (0,5%). Pēc pētnieku domām neviens gadījums nebija saistīts ar kabazitaksela lietošanu.
Haematūrija 20,8% pacientiem novērota visu pakāpju hematūrija EFC11785 pētījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Gandrīz divās trešdaļās gadījumu tika atklāti jaucējfaktori, piemēram slimības progresēšana, instrumentācija, infekcija vai antikoagulanta/NPL/aspirīna lietošana.
Cita veida patoloģija laboratoriskos izmeklējumos Vismaz 3. pakāpes anēmijas, paaugstināta ASAT, ALAT un bilirubīna līmeņa sastopamība, pamatojoties uz laboratorisko izmeklējumu rezultātiem, bija attiecīgi 10,6%, 0,7%, 0,9% un 0,6%.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Novērots kolīts, enterokolīts, gastrīts, neitropēnisks enterokolīts. Ziņots arī par kuņģa-zarnu trakta asiņošanu un perforāciju, ileusu un zarnu nosprostojumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Elpošanas sistēmas traucējumi Ir ziņots par intersticiālas pneimonijas un/vai pneimonīta, arī intersticiālas plaušu slimības gadījumiem, kas dažkārt bijuši letāli. Šādu gadījumu biežums nav zināms (to nevar noteikt pēc pieejamiem datiem, skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Skatīt 4.2. apakšpunktu.
Citas īpašas pacientu grupas Gados vecāki pacienti No 371 pacienta, kurš priekšdziedzera vēža pētījumā saņēma terapiju ar kabazitakselu, 240 pacienti bija 65 gadus veci un vecāki, tai skaitā 70 pacienti bija vecāki par 75 gadiem. Pacientiem, kuri bija 65 gadus veci un vecāki, salīdzinot ar gados jaunākiem pacientiem, nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots 5% un biežāk bija nespēks (40,4%, salīdzinot ar 29,8%), klīniska neitropēnija (24,2%, salīdzinot ar 17,6%), astēnija (23,8%, salīdzinot ar 14,5%), pireksija (14,6%, salīdzinot ar 7,6%), reibonis (10,0%, salīdzinot ar 4,6%), urīnceļu infekcija (9,6%, salīdzinot ar 3,1%) un dehidratācija (6,7%, salīdzinot ar 1,5%). Salīdzinot ar gados jaunākiem pacientiem, 65 gadus veciem pacientiem šādu 3. pakāpes blakusparādību sastopamība bija lielāka – neitropēnija, pamatojoties uz laboratorisko izmeklējumu rezultātiem (86,3%, salīdzinot ar 73,3%), klīniska neitropēnija (23,8%, salīdzinot ar 16,8%) un febrila neitropēnija (8,3%, salīdzinot ar 6,1%) (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
No 595 pacientiem, kas tika ārstēti ar 25 mg/m2 kabazitaksela prostatas vēža EFC 11785 pētījumā, 420 pacienti bija 65 gadus veci vai vecāki. Blakusparādības, par kurām ziņots vismaz par 5% biežāk pacientiem, kas bija 65 gadus veci un vecāki, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, bija caureja (42,9% pret 32,6%), nogurums (30,2% pret 19,4%), astēnija (22,4% pret 13,1%), aizcietējums (20,2% pret 12,6%), klīniska neitropēnija (12,9% pret 6,3%), febrila neitropēnija (11,2% pret 4,6%) un aizdusa (9,5% pret 3,4%).
11

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Kabazitaksela antidots nav zināms. Pārdozēšanas sagaidāmās komplikācijas būs pastiprinātas blakusparādības, piemēram, kaulu smadzeņu nomākums un kuņģa un zarnu trakta traucējumi. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāuzturas specializētā palātā un viņš rūpīgi jānovēro. Pēc pārdozēšanas atklāšanas pacientam pēc iespējas ātrāk ir jāsaņem G-KSF. Jāveic citi atbilstoši simptomātiski pasākumi.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvēža līdzekļi, taksāni, ATĶ kods: L01CD04
Darbības mehānisms Kabazitaksels ir pretvēža līdzeklis, kas darbojas, ietekmējot šūnas mikrocaurulīšu tīklu. Kabazitaksels piesaistās pie tubulīna un veicina tubulīna organizēšanos mikrocaurulītēs, vienlaicīgi nomācot to dezorganizāciju. Šādi mikrocaurulītes tiek stabilizētas, tādēļ tiek nomākta šūnas darbība mitozē un starpfāzē.
Farmakodinamiskā iedarbība Kabazitakselam pierādīta plaša spektra pretaudzēju aktivitāte pret progresējušiem cilvēka audzējiem, kas implantēti pelēm. Kabazitaksels ir aktīvs pret docetakselu jutīgos audzējos. Bez tam kabazitakselam pierādīta aktivitāte audzēju modeļos, kas bijuši nejutīgi pret ķīmijterapiju ar docetakselu.
Klīniskā efektivitāte un drošums JEVTANA efektivitāte un drošums kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu vērtēts nejaušinātā, atklātā, starptautiskā, daudzcentru III fāzes pētījumā pacientiem ar metastātisku pret kastrāciju rezistentu priekšdziedzera vēzi, kuriem iepriekš veikta terapija ar docetakselu saturošu shēmu.
Pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze (overall survival; OS). Sekundārie mērķa kritēriji bija dzīvildze bez slimības progresēšanas [PFS - Progression Free Survival (kas noteikta kā laiks no nejaušinātas iedalīšanas grupās līdz audzēja progresēšanai, prostatas specifiskā antigēna (PSA) progresēšanai, sāpju progresēšanai vai jebkāda cēloņa izraisītai nāvei atkarībā no tā, kurš notikums radies pirmais], audzēja atbildes reakcijas novērtējums, pamatojoties uz atbildes reakcijas vērtējuma kritērijiem norobežotu audzēju gadījumā (RECIST – Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), PSA līmeņa progresēšana (kas noteikta kā PSA līmeņa paaugstināšanās pacientiem bez atbildes reakcijas un pacientiem ar atbildes reakciju attiecīgi par ≥25% un ≥50%), PSA atbildes reakcija (PSA līmeņa pazemināšanās serumā par vismaz 50%), sāpju progresēšana [vērtēta, izmantojot esošo sāpju intensitātes (Present Pain Intensity – PPI) skalu no Makdžila-Melzaka (McGill-Melzack) aptaujas anketas un Analgētisko līdzekļu skalu (AS)], kā arī sāpju atbildes reakcija (kas definēta kā vidējā PPI mazināšanās par vismaz 2 punktiem, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bez vienlaicīgas palielināšanās AS vai analgētisko līdzekļu patēriņa mazināšanās par  50%, salīdzinot ar vidējo AS pētījuma sākumā, bez vienlaicīgas sāpju pastiprināšanās).
Kopā 755 pacienti nejaušināti tika iedalīti, lai saņemtu JEVTANA 25 mg/m2 intravenozi ik pēc 3 nedēļām ne ilgāk par 10 cikliem kopā ar prednizonu vai prednizolonu 10 mg perorāli vienu reizi dienā
12

(n=378) vai mitoksantronu 12 mg/m2 intravenozi ik pēc 3 nedēļām ne ilgāk par 10 cikliem kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu 10 mg perorāli vienu reizi dienā (n=377).

Šajā pētījumā piedalījās par 18 gadiem vecāki pacienti ar metastātisku pret kastrāciju rezistentu priekšdziedzera vēzi, kas vai nu bija mērāms atbilstoši RECIST kritērijiem, vai arī nebija mērāms, bet kura gadījumā bija pieaugošs PSA līmenis vai radās jauni bojājumi, un funkcionālais stāvoklis pēc Austrumu Onkoloģijas sadarbības grupas (ECOG) kritērijiem bija no 0 līdz 2. Pacientiem bija jāatbilst šādiem laboratoriskiem kritērijiem: neitrofilie leikocīti >1 500/mm3, trombocīti >100 000/mm3, hemoglobīna līmenis >10 g/dl, kreatinīna līmenis <1,5 x virs NAR, kopējā bilirubīna līmenis <1 x virs NAR, ASAT un ALAT līmenis <1,5 x virs NAR.

Pētījumā netika iekļauti pacienti, kuriem anamnēzē ir sastrēguma sirds mazspēja vai pēdējo 6 mēnešu laikā bijis miokarda infarkts, kā arī pacienti ar nekontrolētu aritmiju, stenokardiju un/vai hipertensiju.

Abas terapijas grupas bija līdzsvarotas pēc demogrāfiskiem rādītājiem, tai skaitā vecuma, rases un ECOG funkcionālā stāvokļa (no 0 līdz 2). JEVTANA grupā vidējais vecums bija 68 gadi (intervāls 46-92 gadi), bet rasu sadalījums bija šāds: 83,9% baltās rases, 6,9% aziātu/Tuvo Austrumu iedzīvotāju, 5,3% melnādainu pacientu un 4% citu.

Ciklu skaita mediāna JEVTANA grupā bija 6, bet mitoksantrona grupā – 4. Pētāmo terapiju (10 ciklus) pabeidza 29,4% un 13,5% pacientu attiecīgi JEVTANA grupā un salīdzinājuma zāļu grupā.

Kopējā dzīvildze JEVTANA grupā bija nozīmīgi lielāka nekā mitoksantrona grupā (attiecīgi 15,1 mēneši un 12,7 mēneši), un, salīdzinot ar mitoksantrona grupu, nāves risks mazinājās par 30% (skatīt 3. tabulu un 1. attēlu).

59 pacientu apakšgrupā pacienti iepriekš bija saņēmuši kumulatīvu docetaksela devu < 225 mg/m2 (29 pacienti JEVTANA grupā, 30 pacienti mitoksantrona grupā). Šajā pacientu grupā kopējā dzīvildze būtiski neatšķīrās (RA (95% TI) 0,96 (0,49 – 1,86)).

3. tabula. JEVTANA efektivitāte pacientiem ar metastātisku pret kastrāciju rezistentu priekšdziedzera vēzi EFC6193 pētījumā

JEVTANA + prednizons mitoksantrons + prednizons

n=378

n=377

Kopējā dzīvildze

Mirušo pacientu skaits (%)

234 (61,9%)

279 (74%)

Dzīvildzes mediāna (mēneši) (95%

15,1 (14,1-16,3)

12,7 (11,6-13,7)

TI)

Riska attiecība (RA)1 (95% TI)

0,70 (0,59-0,83)

p vērtība

<0,0001

1RA noteikta ar Cox modeli; riska attiecība, kas mazāka par 1, liecina par labu JEVTANA lietošanai.

13

1. attēls. Kaplāna-Meijera (Kaplan Meier) kopējās dzīvildzes līknes (EFC6193)

Kopē 100 jās dzīvil 90 dzes propo 80 rcija
70

mitoksantrons + prednizons kabazitaksels + prednizons

60

50

40

30

20

10

0

0

6

12

18

24

30

Riskam pakļauto pacientu

Laiks

smkitaoiktssantron

377

300

18(m8 ēneši) 67

11

1

s+

prednizons

378

321

231

90

28

4

kabazitaksels

+ prednizons

JEVTANA grupā, salīdzinot ar mitoksantrona grupu, uzlabojās PFS: 2,8 (2,4 - 3,0) mēneši, salīdzinot ar 1,4 (1,4 - 1,7), RA (95%TI) 0,74 (0,64 - 0,86), p<0,0001.

Pacientiem JEVTANA grupā bija nozīmīgi augstāks audzēja atbildes reakcijas rādītājs – 14,4% (95%TI: 9,6 - 19,3), salīdzinot ar 4,4% (95%TI: 1,6 - 7,2) pacientu mitoksantrona grupā, p=0,0005.

JEVTANA grupā bija arī labāki PSA sekundārie mērķa kritēriji. PSA progresēšanas laika mediāna pacientiem JEVTANA grupā bija 6,4 mēneši (95%TI: 5,1 - 7,3), salīdzinot ar 3,1 mēnesi (95%TI: 2,2 - 4,4) mitoksantrona grupā, RA 0,75 mēneši (95%TI: 0,63 - 0,90), p=0,0010. PSA atbildes reakcija radās 39,2% pacientu JEVTANA grupā (95%TI: 33,9 - 44,5), salīdzinot ar 17,8% pacientu mitoksantrona grupā (95% TI: 13,7 - 22,0), p=0,0002.

Pēc sāpju progresēšanas un sāpju atbildes reakcijas abas terapijas grupas statistiski neatšķīrās.

Vismaz līdzvērtību pierādošā, daudzcentru, daudznacionālā, randomizētā, atklātā III fāzes pētījumā
(EFC11785 study) 1200 pacienti ar metastātisku pret kastrāciju rezistentu prostatas vēzi, kas iepriekš ārstēti ar docetakselu saturošu shēmu, tika randomizēti, lai saņemtu vai nu 25 mg/m2 (n=602), vai 20 mg/m2 (n=598) kabazitaksela devu. Kopējā dzīvildze (overall survival, OS) bija primārais mērķa
kritērijs. Pētījuma galvenais mērķis tika sasniegts, pierādot, ka ar 20 mg/m2 kabazitaksela iegūstamie rezultāti nav sliktāki par sasniegtiem ar 25 mg/m2 devu (skat. 4. tabulu). Statistiski nozīmīgi lielākai daļai (p<0,001) pacientu bija PSA atbildreakcija 25 mg/m2 lietotāju grupā (42,9%), salīdzinot ar 20 mg/m2
grupu (29,5%). Statistiski nozīmīgi lielāks PSA progresēšanas risks tika novērots pacientiem no 20

14

mg/m2 devas grupas attiecībā pret 25 mg/m2 devas lietotājiem (RA 1,195; 95%TI: 1,025 līdz 1,393). Nebija statistiskas atšķirības citos sekundāros mērķa kritērijos (PFS, audzēja un sāpju atbildreakcija, audzēja un sāpju progresēšana un piecās FACT-P apakškategorijās).

4. tabula. Kopējā dzīvildze EFC11785 pētījumā kabazitaksela 25 mg/m2 devas lietotāju grupā, salīdzinot ar 20 mg/m2 kabazitaksela lietotāju grupu (ārstēšanai paredzēto analīze) – efektivitātes
mērķa kritērijs

CBZ20+PRED

CBZ25+PRED

n=598

n=602

Kopējā dzīvildze

Nāves gadījumu skaits, n (%)

497 (83,1 %)

501 (83,2%)

Dzīvildzes mediāna (95% TI)

13,4 (12,19 līdz 14,88)

14,5 (13,47 līdz 15,28)

(mēneši)

Riska attiecībaa

pret CBZ25+PRED

1,024

-

vienpusēja 98,89% UCI

1,184

-

vienpusēja 95% LCI

0,922

-

CBZ20=kabazitaksela 20 mg/m2, CBZ25=kabazitaksela 25 mg/m2, PRED=prednizons/prednizolons

TI=ticamības intervāls, LCI=ticamības intervāla apakšējā robeža, UCI=ticamības intervāla augšējā

robeža

a Riska attiecība vērtēta, lietojot Koksa proporcionālās riska regresijas modeli. Riska attiecība < 1

liecina par mazāku risku ar 20 mg/m2 kabazitaksela attiecībā pret 25 mg/m2.

25 mg/m2 kabazitaksela drošuma īpašības, kas novērotas pētījumā EFC11785, bija kvalitatīvi un kvantitatīvi līdzīgas pētījumā EFC6193 novērotām. Pētījums EFC11785 liecināja par labākām 20 mg/m2 kabazitaksela devas drošuma īpašībām.
5. tabula. Drošuma datu apkopojums kabazitaksela 25 mg/m2 lietotāju grupu, salīdzinot ar kabazitaksela 20 mg/m2 lietotāju grupu EFC11785 pētījumā

Ciklu skaita mediāna/ ārstēšanas ilguma mediāna

CBZ20 +PRED n=580
6/ 18 nedēļas

CBZ25 +PRED n=595
7/ 21 nedēļas

Pacientu skaits, kam samazināja devu n (%)

No 20 līdz 15 mg/m2: 58 (10,0%) No 15 līdz 12 mg/m2: 9 (1,6%)

No 25 līdz 20 mg/m2: 128 (21,5%) No 20 līdz 15 mg/m2: 19 (3,2%) No 15 līdz 12 mg/m2: 1 (0,2%)

Visu pakāpju blakusparādībasa (%)

Caureja

30,7

39,8

Slikta dūša

24,5

32,1

Nogurums

24,7

27,1

Hematūrija

14,1

20,8

Astēnija

15,3

19,7

Pavājināta ēstgriba

13,1

18,5

Vemšana

14,5

18,2

Aizcietējums

17,6

18,0

Muguras sāpes

11,0

13,9

15

Klīniska neitropēnija

3,1

10,9

Urīnceļu infekcija

6,9

10,8

Perifēra sensora neiropātija

6,6

10,6

Garšas sajūtas pārmaiņas

7,1

10,6

≥ 3. Pakāpes blakusparādībasb (%)

Klīniska neitropēnija

2,4

9,6

Febrila neitropēnija

2,1

9,2

Hematoloģiskas novirzesc (%)

≥ 3. pakāpes neitropēnija

41,8

73,3

≥ 3. pakāpes anēmija

9,9

13,7

≥ 3. pakāpec

4,2

trombocitopēnija

2,6

CBZ20=kabazitaksela 20 mg/m2, CBZ25=kabazitaksela 25 mg/m2, PRED=prednizons/prednizolons

a Visu pakāpju blakusparādības, kuru sastopamība ir lielāka nekā 10%

b ≥ 3. pakāpes blakusparādības, kuru sastopamība ir lielāka nekā 5%

c Balstoties uz laboratoriskiem raksturlielumiem

Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus JEVTANA visās pediatriskās populācijas apakšgrupās priekšdziedzera vēža indikācijai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

JEVTANA vērtēja nemaskētā, daudzcentru 1./2. fāzes pētījumā kopumā 39 pediatriskajiem pacientiem (vecumā no 4 līdz 18 gadiem pētījuma 1. fāzē un no 3 līdz 16 gadiem pētījuma 2. fāzē). Otrās fāzes daļā netika pierādīta kabazitaksela kā vienīgā līdzekļa efektivitāte pediatriskajā populācijā atkārtotas vai refraktāras difūzas iekšējās galvas smadzeņu tilta gliomas (diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG) vai augstas diferenciācijas pakāpes gliomas (high grade glioma, HGG) gadījumā, lietojot devu 30 mg/m².

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Populācijas farmakokinētiskā analīze tika veikta 170 pacientiem, tai skaitā pacientiem ar progresējošu norobežotu audzēju (n=69), metastātisku krūts vēzi (n=34) un metastātisku priekšdziedzera vēzi (n=67). Šie pacientiem saņēma kabazitakselu devā no 10 līdz 30 mg/m2 vienu reizi nedēļā vai reizi 3 nedēļās.

Uzsūkšanās Pēc stundu ilgas intravenozas kabazitaksela 25 mg/m2 devas ievadīšanas pacientiem ar metastātisku priekšdziedzera vēzi (n=67) Cmax bija 226 ng/ml (variācijas koeficients (VK): 107%) un to sasniedza 1 stundu ilgās infūzijas beigās (Tmax). Vidējais AUC bija 991 ng.h/ml (VK: 34%). Pacientiem ar progresējušiem norobežotiem audzējiem (n=126), lietojot zāles devā no 10 līdz 30 mg/m2, netika novērota būtiska novirze no proporcionalitātes devai.

Izkliede Līdzsvara stāvoklī izkliedes tilpums (Vss) bija 4870 l (2640 l/m2 pacientam ar vidējo ĶVL 1,84 m2). In vitro kabazitaksela saistīšanās ar cilvēka seruma proteīniem bija 89 - 92%, un tā nebija piesātināma līdz koncentrācijai 50 000 ng/ml, kas atbilst maksimālajai klīniskos pētījumos novērotai koncentrācijai. Kabazitaksels saistās galvenokārt ar cilvēka seruma albumīnu (82,0%) un

16

lipoproteīniem (87,9% ABLP, 69,8% ZBLP un 55,8% ĻZBLP). In vitro koncentrācijas attiecība asinīs un plazmā cilvēka asinīs mainījās no 0,90 līdz 0,99, un tas liecina, ka kabazitaksels asinīs un plazmā izkliedējas vienādā pakāpē.
Biotransformācija Kabazitaksels tiek intensīvi metabolizēts aknās (>95%), kur to veic galvenokārt CYP3A izoenzīms (80 - 90%). Kabazitaksels ir galvenais asinsritē esošais savienojums cilvēka plazmā. Plazmā atklāti septiņi metabolīti (tai skaitā 3 aktīvi metabolīti, kas rodas O-demetilēšanas rezultātā), un galvenais metabolīts nodrošina 5% sākotnējā savienojuma kopējās iedarbības. Aptuveni 20 kabazitaksela metabolītu tiek izvadīti ar cilvēka urīnu un fēcēm.
Pamatojoties uz pētījumiem in vitro, zālēm, kas galvenokārt ir CYP3A substrāti, klīniski nozīmīgās kabazitaksela koncentrācijās iespējams tā ierosināts potenciāls šo zāļu inhibīcijas risks. Tomēr klīniskā pētījumā novērots, ka kabazitaksels (ievadot 25 mg/m2 vienu stundu ilgas vienreizējas infūzijas veidā) neizraisa CYP3A marķiersubstrāta midazolāma koncentrācijas plazmā izmaiņas. Tādēļ nav paredzams, ka CYP3A substrātu un kabazitaksela vienlaicīgai lietošanai terapeitiskās devās pacientiem varētu būt kāda klīniska ietekme. Zālēm, kas ir citu CYP enzīmu (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 un 2D6) substrāti, potenciāla inhibīcijas riska nav, kā arī nav kabazitaksela ierosinātas inducēšanas potenciālā riska zālēm, kas ir CYP1A, CYP2C9 un CYP3A substrāti. In vitro kabazitaksels nenomāca varfarīna galveno biotransformācijas reakciju ķēdi par 7-hidroksivarfarīnu, kuru nodrošina CYP2C9. Tādēļ in vivo nav sagaidāma farmakokinētiska kabazitaksela mijiedarbība ar varfarīnu. Kabazitaksels in vitro neinhibēja proteīnus, kas saistīti ar rezistenci pret vairākām zālēm (MRP proteīnus): MRP1, MRP2 vai organisko katjonu transporta sistēmu (OCT1). Koncentrācijā, kas vismaz 15 reizes lielāka par to, kas novērota klīniskajā praksē, kabazitaksels inhibēja P glikoproteīna (PgP) transportu (digoksīna un vinblastīna gadījumā), krūts vēža rezistences proteīnu (BCRP) transportu (metotreksāta gadījumā) un organisko anjonu transporta polipeptīda OATTP1B3 (CCK8) transportu, turpretim koncentrācijā, kas tikai piecas reizes lielāka par to, kas novērota klīniskajā praksē, tas inhibēja OATP1B1 transportu (estradiola-17-glikuronīda gadījumā). Tādēļ mijiedarbības risks ar MRP, OCT1, PgP, BCRP un OATP1B3 substrātiem in vivo, lietojot 25 mg/m2 devu, ir maz ticams. Mijiedarbības ar OATTP1B1 substrātiem (piemēram, statīniem, valsartānu vai repaglinīdu) risks ir iespējams, īpaši infūzijas laikā (1 stunda) un līdz 20 minūtēm pēc tās beigām (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Eliminācija Pēc 1 stundu ilgas [14C]-kabazitaksela intravenozas infūzijas pacientiem 25 mg/m2 devā aptuveni 80% ievadītās devas tika izvadīti 2 nedēļu laikā. Kabazitaksels tiek izvadīts galvenokārt ar fēcēm vairāku metabolītu veidā (76% devas); savukārt kabazitaksela un tā metabolītu veidā caur nierēm tiek izvadīti mazāk nekā 4% devas (2,3% neizmainītu zāļu veidā ar urīnu).
Kabazitakselam ir liels plazmas klīrenss 48,5 l/h (26,4 l/m2 pacientam ar vidējo ĶVL 1,84 m2) un ilgs terminālais eliminācijas pusperiods – 95 stundas.
Īpašas pacientu grupas Gados vecāki pacienti Populācijas farmakokinētikas analīzē 70 pacientiem pēc 65 gadu vecuma (57 pacienti vecuma grupā no 65 līdz 75 gadiem un 13 pacienti vecāki par 75 gadiem) nenovēroja vecuma ietekmi uz kabazitaksela farmakokinētiku.
Pediatriskie pacienti JEVTANA drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, nav pierādīta.
17

Aknu darbības traucējumi Kabazitaksela eliminācija galvenokārt notiek pēc metabolisma aknās. Īpašā pētījumā 43 vēža pacientiem ar aknu darbības traucējumiem novēroja, ka viegli aknu darbības traucējumi (kopējā bilirubīna līmenis no > 1 līdz ≤ 1,5 x virs NAR vai AsAT līmenis > 1,5 x virs NAR) vai vidēji smagi aknu darbības traucējumi (kopējā bilirubīna līmenis no > 1,5 līdz ≤ 3,0 x virs NAR) neietekmē kabazitaksela farmakokinētiku. Kabazitaksela maksimālā panesamā deva (MPD) bija attiecīgi 20 mg/m2 un 15 mg/m2. Trijiem pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (kopējā bilirubīna līmenis > 3,0 x virs NAR) salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem bija viegli aknu darbības traucējumi, novēroja kabazitaksela klīrensa ātruma samazināšanos par 39%, un tas norāda, ka smagi aknu darbības traucējumi zināmā mērā ietekmē kabazitaksela farmakokinētiku. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem kabazitaksela MPD nav noteikta. Pamatojoties uz datiem par drošumu un panesamību, pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem ir jāsamazina kabazitaksela deva (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem JEVTANA ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Kabazitaksels tiek izvadīts caur nierēm minimālā daudzumā (2,3% devas). Populācijas farmakokinētiskā analīze 170 pacientiem, tai skaitā 14 pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss robežās no 30 līdz 50 ml/min) un 59 pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss robežās no 50 līdz 80 ml/min) liecināja, ka viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nebija nozīmīgas ietekmes uz kabazitaksela farmakokinētiku. Tas ir apstiprināts īpašā salīdzinošā farmakokinētikas pētījumā pacientiem ar norobežotu vēzi un normālu nieru darbību (astoņiem pacientiem), vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (astoņiem pacientiem) un smagiem nieru darbības traucējumiem (deviņiem pacientiem). Visiem šiem pacientiem vairākos ciklos vienas i.v. infūzijas veidā tika ievadīts līdz 25 mg/m2 kabazitaksela.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Blakusparādības, kas klīniskos pētījumos netika novērotas, bet suņiem radās pēc vienas devas ievadīšanas, kā arī ievadīšanas vienu reizi 5 dienās un vienu reizi nedēļā, nodrošinot iedarbības līmeni, kas bija zemāks par klīniskās iedarbības līmeni, un ir iespējami saistītas ar klīnisko lietošanu, bija arteriolāra/periarteriolāra nekroze aknās, žults izvadkanāla hiperplāzija un/vai hepatocelulāra nekroze (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Blakusparādības, kas klīniskos pētījumos netika novērotas, bet žurkām radās atkārtotas devas toksicitātes pētījumos tāda iedarbības līmeņa gadījumā, kas bija augstāks par klīniskās iedarbības līmeni, un ir iespējami saistītas ar klīnisko lietošanu, bija acu slimības, kam raksturīga subkapsulāra lēcas šķiedru tūska/deģenerācija. Šī ietekme pēc 8 nedēļām bija daļēji atgriezeniska.
Kabazitaksela kancerogenitātes pētījumi nav veikti. Kabazitaksels neierosināja mutāciju rašanos baktēriju reverso mutāciju (Eimsa) testā. In vitro cilvēka limfocītos tas nebija klastogēns (neierosināja strukturālas hromosomu aberācijas, bet palielināja poliploīdo šūnu skaitu), bet in vivo testā ar žurkām tas ierosināja kodoliņu skaita palielināšanos. Taču šāda veida genotoksiska iedarbība atbilst savienojuma farmakoloģiskajai aktivitātei (tubulīna depolimerizācijas nomākšana) un ir novērota zālēm, kurām piemīt tāda pati farmakoloģiskā aktivitāte.
Kabazitaksels neietekmēja ārstēto žurku tēviņu pārošanās uzvedību vai fertilitāti. Taču atkārtotas devas toksicitātes pētījumos žurkām novēroja sēklas pūslīšu deģenerāciju un sēklvada atrofiju sēkliniekos, savukārt suņiem novēroja sēklinieku deģenerāciju (minimāla atsevišķu epitēlija šūnu nekroze sēklinieka piedēklī). Zāļu iedarbība dzīvniekiem bija tāda pati vai mazāka par iedarbību, kāda bijusi cilvēkiem, kuri saņēma klīniski nozīmīgas kabazitaksela devas.
Žurku mātītēm, kurām kabazitakselu ievadīja intravenozi vienu reizi dienā no grūsnības 6. līdz 17. dienai, tas ierosināja embriofetālu toksicitāti, kas bija saistīta ar toksisku ietekmi uz mātīti un
18

izpaudās ar augļa bojāeju un samazinātu vidējo augļa svaru kopā ar aizkavētu skeleta pārkaulošanos. Iedarbība dzīvniekiem bija mazāka nekā iedarbība, kāda novērota cilvēkiem, kuri saņēma klīniski nozīmīgas kabazitaksela devas. Žurkām kabazitaksels šķērsoja placentāro barjeru.
Žurkām kabazitaksels un tā metabolīti ekskretējās mātes pienā daudzumā līdz 1,5% no ievadītās devas 24 stundu laikā.
Vides riska novērtējums (VRN) Vides riska novērtējuma pētījumu rezultāti liecināja, ka JEVTANA lietošana neizraisīs nozīmīgu risku ūdens videi (skatīt 6.6. apakšpunktu par neizlietoto zāļu iznīcināšanu).
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Koncentrāts Polisorbāts 80 Citronskābe
Šķīdinātājs 96% etilspirts Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās). Infūziju šķīduma sagatavošanai un ievadīšanai nedrīkst izmantot PVH infūziju maisus vai poliuretāna infūziju sistēmas.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērti flakoni 3 gadi.
Pēc atvēršanas Koncentrāta un šķīdinātāja flakoni jāizlieto nekavējoties. Ja tie netiek izlietoti nekavējoties, uzglabāšanas laiks un apstākļi pēc iepakojuma atvēršanas ir lietotāja atbildība.
Pēc sākotnējās koncentrāta atšķaidīšanas ar šķīdinātāju Ķīmiskā un fiziskā stabilitāte lietošanas laikā pierādīta 1 stundu istabas temperatūrā (15°C - 30C). No mikrobioloģiskā viedokļa koncentrāta-šķīdinātāja maisījums jāizlieto nekavējoties. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, uzglabāšanas laiks un apstākļi pēc šķīduma sagatavošanas ir lietotāja atbildība un parasti nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2 - 8 oC temperatūrā, ja vien atšķaidīšana nav notikusi kontrolētā un validētā aseptiskā vidē.
Pēc galīgās atšķaidīšanas infūzijas maisā/pudelē Infūziju šķīduma ķīmiskā un fiziskā stabilitāte pierādīta 8 stundas ilgi istabas temperatūrā (tai skaitā 1 stundu ilgā infūzija) un 48 stundas ledusskapī (tai skaitā 1 stundu ilgā infūzija). No mikrobioloģiskā viedokļa infūziju šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, uzglabāšanas laiks un apstākļi pēc šķīduma sagatavošanas ir lietotāja atbildība un parasti nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2 - 8 oC temperatūrā, ja vien šķīduma sagatavošana nav notikusi kontrolētā un validētā aseptiskā vidē.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 oC.
19

Neatdzesēt.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Vienā iepakojumā ir viens koncentrāta flakons un viens šķīdinātāja flakons:
 koncentrāts: 1,5 ml koncentrāta 15 ml dzidra stikla (I klases) flakonā, kas noslēgts ar pelēku hlorbutila gumijas aizbāzni un aizvākots ar alumīnija vāciņu, kam ir gaiši zaļš, noplēšams plastmasas vāciņš. Katrā flakonā ir 60 mg kabazitaksela 1,5 ml nominālā tilpuma (pildījuma tilpums: 73,2 mg kabazitaksela/1,83 ml). Šis pildījuma tilpums ir noteikts JEVTANA izstrādes laikā un ir paredzēts šķidruma zudumu kompensācijai bāzes šķīduma sagatavošanas laikā. Virspildījums nodrošina, ka pēc visa satura atšķaidīšanas ar pievienoto JEVTANA šķīdinātāju minimālais bāzes šķīduma tilpums, ko iespējams paņemt no flakona, ir 6 ml, kas satur 10 mg/ml JEVTANA. Tas atbilst uz marķējuma norādītajam daudzumam – 60 mg katrā flakonā.
 šķīdinātājs: 4,5 ml šķīdinātāja 15 ml dzidra stikla (I klases) flakonā, kas noslēgts ar pelēku hlorbutila gumijas aizbāzni un aizvākots ar zelta krāsas alumīnija vāciņu, kuram ir bezkrāsains noplēšams plastmasas vāciņš. Katrā flakonā ir 4,5 ml nominālā tilpuma (pildījuma tilpums: 5,67 ml). Šis pildījuma tilpums ir noteikts izstrādes laikā, un virspildījums nodrošina, ka pēc visa šķīdinātāja flakona satura pievienošanas JEVTANA 60 mg koncentrāta flakona saturam JEVTANA bāzes šķīduma koncentrācija būs 10 mg/ml.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
JEVTANA drīkst sagatavot un ievadīt tikai darbinieki, kas apmācīti citotoksisko līdzekļu lietošanā. Grūtnieces nedrīkst strādāt ar šīm zālēm. Tāpat kā visu citu pretvēža līdzekļu gadījumā, arī rīkojoties ar JEVTANA šķīdumiem un sagatavojot tos lietošanai, jāievēro piesardzība un jāizmanto piesārņojumu norobežojošas ierīces, personiskie aizsarglīdzekļi (piemēram, cimdi) un sagatavošanas procedūras. Ja, rīkojoties ar JEVTANA, tas kādā brīdī nonāk saskarē ar ādu, tā nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja līdzeklis saskāries ar gļotādu, tā nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.
Pirms pievienošanas infūziju šķīdumam koncentrātu infūzijas šķīduma pagatavošanai vienmēr atšķaidiet ar visu iepakojumam pievienoto šķīdinātāju.
Pirms samaisīšanas un atšķaidīšanas uzmanīgi izlasiet VISU apakšpunktu. Pirms ievadīšanas JEVTANA jāatšķaida DIVAS reizes. Ievērojiet tālāk sniegtos norādījumus par sagatavošanu.
Piezīme: gan JEVTANA 60 mg/1,5 ml koncentrāta flakonā (pildījuma tilpums: 73,2 mg kabazitaksela/1,83 ml), gan šķīdinātāja flakonā (pildījuma tilpums: 5,67 ml) ir vairāk šķīduma, lai kompensētu tā zudumu sagatavošanas laikā. Šis liekais daudzums nodrošina, ka pēc atšķaidīšanas ar VISU pievienotā šķīdinātāja daudzumu šķīdums satur 10 mg/ml kabazitaksela.
Sagatavojot infūziju šķīdumu, jāveic šāds divpakāpju atšķaidīšanas process, ievērojot aseptiskas procedūras.
1. darbība. Koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai sākotnējā atšķaidīšana ar iepakojumam pievienoto šķīdinātāju

1.1. darbība
Apskatiet koncentrāta flakonu un pievienoto šķīdinātāju. Koncentrāta šķīdumam un šķīdinātājam jābūt dzidram.
20

Koncentrāta flakons (60 mg – 1,5 ml)
1.2. darbība Ar šļirci, kurai piestiprināta adata, aseptiski atvelciet visu pievienotā šķīdinātāja daudzumu, daļēji sasverot flakonu.

Šķīdinātāja flakons

1.3. darbība
Visu saturu injicējiet atbilstošajā koncentrāta flakonā.
Lai pēc iespējas vairāk ierobežotu putošanos, injicējot šķīdinātāju, vērsiet adatu pret koncentrāta šķīduma flakona iekšējo sieniņu un injicējiet lēnām.
Pēc atšķaidīšanas iegūtais šķīdums satur 10 mg/ml kabazitaksela.
1.4. darbība
Izvelciet šļirci ar adatu un manuāli uzmanīgi samaisiet, atkārtoti apgriežot flakonu, līdz iegūts dzidrs un viendabīgs šķīdums. Tas varētu aizņemt aptuveni 45 sekundes.

Šķīdinātāja flakons

Koncentrātašķīdinātāja maisījums
10 mg/ml

Šķīdinātāja flakons

Koncentrāta-šķīdinātāja maisījums 10 mg/ml

21

1.5. darbība
Ļaujiet šķīdumam pastāvēt aptuveni 5 minūtes un tad pārbaudiet, vai šķīdums ir viendabīgs un dzidrs.
Tas ir normāli, ka pēc šī laika joprojām ir putas.

Koncentrāta-šķīdinātāja maisījums 10 mg/ml

Iegūtais koncentrāta-šķīdinātāja maisījums satur 10 mg/ml kabazitaksela (vismaz 6 ml ievadāma tilpuma). Otrā atšķaidīšana jāveic nekavējoties (1 stundas laikā), kā norādīts 2. darbībā.

Parakstītās devas ievadīšanai var būt nepieciešams vairāk nekā viens koncentrāta-šķīdinātāja maisījuma flakons.

2. darbība. Otrā (galīgā) atšķaidīšana infūziju šķīduma sagatavošanai

2.1. darbība

Aseptiski atvelciet nepieciešamo koncentrātašķīdinātāja maisījuma (10 mg/ml kabazitaksela) tilpumu ar graduētu šļirci, kurai piestiprināta
adata. Piemēram, 45 mg JEVTANA devai nepieciešami 4,5 ml koncentrāta-šķīdinātāja maisījuma, kas sagatavots atbilstoši
norādījumiem 1. darbībā.

Tā kā uz šī šķīduma flakona sieniņām pēc sagatavošanas atbilstoši norādījumiem 1. darbībā var saglabāties putas, vēlams
atvilkšanas brīdī novietot šļirces adatu vidū.

Koncentrāta-šķīdinātāja maisījums 10 mg/ml

22

2.2. darbība

Injicējiet sterilā, PVH nesaturošā konteinerā ar 5% glikozes šķīdumu vai nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu infūzijām. Infūzijas šķīduma koncentrācijai jābūt no 0,10 mg/ml līdz 0,26 mg/ml.

Nepieciešamais koncentrāta-šķīdinātāja maisījuma tilpums

2.3. darbība
Noņemiet šļirci un samaisiet infūzijas maisa vai pudeles saturu manuāli ar kratīšanu.

5% glikozes šķīdums vai nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdums infūzijām

2.4. darbība
Tāpat kā visu parenterāli ievadāmu zāļu gadījumā, sagatavotais infūziju šķīdums pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda. Tā kā infūzijas šķīdums ir pārsātināts, tajā laika gaitā var rasties kristāli. Tādā gadījumā šķīdumu nedrīkst lietot un tas jāiznīcina.
Šķīdums infūzijām jāizmanto nekavējoties. Taču noteiktos apstākļos, kas norādīti 6.3. apakšpunktā, uzglabāšanas laiks pēc infūziju šķīduma sagatavošanas var būt ilgāks. Ievadīšanas laikā ieteicams izmantot infūziju sistēmas filtru ar nominālo poru izmēru 0,22 mikrometri (sauc arī par 0,2 mikrometru izmēru).
Sagatavojot JEVTANA lietošanai un to ievadot, neizmantojiet PVH infūzijas maisus/pudeles vai poliuretāna infūzijas sistēmas.
JEVTANA nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
sanofi-aventis groupe
23

54, rue La Boétie F - 75008 Paris Francija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/11/676/001 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2011. gada 17. marts. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 19. novembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www.ema.europa.eu/.
24

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
25

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst 65926 Frankfurt am Main Vācija Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
26

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
27

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
28

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS JEVTANA 60 mg koncentrāts un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai cabazitaxelum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 ml koncentrāta satur 40 mg kabazitaksela. Viens flakons ar 1,5 ml koncentrāta satur 60 mg kabazitaksela. Koncentrāta flakonā (pildījums: 73,2 mg kabazitaksela/1,83 ml) un šķīdinātāja flakonā (5,67 ml) ir vairāk šķīduma, lai kompensētu tā zudumu sagatavošanas laikā. Šis liekais daudzums nodrošina, ka pēc sākotnējās atšķaidīšanas ar VISU pievienotā šķīdinātāja flakona daudzumu kabazitaksela koncentrācija ir 10 mg/ml.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas Koncentrāta flakons: polisorbāts 80 un citronskābe. Šķīdinātāja flakons: 96% etilspirts un ūdens injekcijām. Vairāk informācijas lasiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai. 1 flakons ar 1,5 ml koncentrāta un 1 flakons ar 4,5 ml šķīdinātāja.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Vienreiz lietojami flakoni. UZMANĪBU: jāveic divu posmu atšķaidīšana. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai ievadīšanai (infūzijai) PĒC galīgās atšķaidīšanas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS CITOTOKSISKS LĪDZEKLIS
29

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Informāciju par atšķaidīta šķīduma uzglabāšanas laiku skatīt lietošanas instrukcijā.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Neatdzesēt.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie F - 75008 Paris Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/11/676/001
13. SĒRIJAS NUMURS LOT
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts. 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
30

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
31

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA ETIĶETE uz KONCENTRĀTA FLAKONA 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) JEVTANA 60 mg sterils koncentrāts cabazitaxelum 2. LIETOŠANAS VEIDS Atšķaidīt ar VISU iepakojumam pievienoto šķīdinātāju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1,5 ml 10 mg/ml pēc pirmās atšķaidīšanas. 6. CITA Šķīdums i.v. infūzijai pēc galīgās atšķaidīšanas (skatīt lietošanas instrukciju). Satur lieku tilpumu.
32

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA ETIĶETE uz ŠĶĪDINĀTĀJA FLAKONA 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) JEVTANA ŠĶĪDINĀTĀJS 2. LIETOŠANAS VEIDS Šķīduma sagatavošanai izmantojiet VISU tilpumu (skatīt lietošanas instrukciju). 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 4,5 ml (96% etilspirts un ūdens injekcijām). 6. CITA Šis flakons satur lieku tilpumu.
33

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
34

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
JEVTANA 60 mg koncentrāts un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai cabazitaxelum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.  Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.  Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir JEVTANA un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms JEVTANA lietošanas 3. Kā lietot JEVTANA 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt JEVTANA 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Jevtana un kādam nolūkam to lieto
Jūsu zāļu nosaukums ir JEVTANA. To starptautiskais nosaukums ir kabazitaksels. Tās pieder zāļu grupai, ko sauc par "taksāniem" un ko izmanto vēža ārstēšanai.
JEVTANA lieto, lai ārstētu priekšdziedzera vēzi, kas progresējis pēc cita veida ķīmijterapijas lietošanas. Tas darbojas, apstādinot šūnu augšanu un dalīšanos.
Jūsu terapijas sastāvdaļa būs arī iekšķīga kortikosteroīdu zāļu (prednizona vai prednizolona) lietošana katru dienu. Sīkāku informāciju par šīm zālēm jautājiet savam ārstam.
2. Kas Jums jāzina pirms Jevtana lietošanas
Nelietojiet JEVTANA šādos gadījumos:
 ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret kabazitakselu, citiem taksāniem, polisorbātu 80 vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
 ja Jūsu leikocītu skaits ir pārāk mazs (neitrofilo leikocītu skaits ir mazāks par vai vienāds ar 1500/mm3);
 ja Jums ir smagi aknu darbības traucējumi;  ja Jums nesen ievadīta vai drīzumā tiks ievadīta vakcīna pret dzelteno drudzi.
Ja kāds no iepriekš minētiem faktiem attiecas uz Jums, JEVTANA nedrīkst ievadīt. Ja neesat pārliecināts, pirms JEVTANA ievadīšanas konsultējieties ar savu ārstu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms katras JEVTANA ievadīšanas reizes Jums tiks veiktas asins analīzes, lai pārliecinātos, ka asins šūnu skaits ir pietiekams, kā arī aknu un nieru darbība ir pietiekami laba, lai varētu lietot JEVTANA.
Nekavējoties informējiet savu ārstu šādos gadījumos:  ja Jums ir drudzis. JEVTANA lietošanas laikā ir lielāka iespēja, ka Jums būs samazināts
leikocītu skaits. Ārsts kontrolēs Jūsu asins analīžu rezultātus un vispārējo stāvokli, lai noskaidrotu, vai Jums nav infekcijas pazīmju. Pietiekama asins šūnu skaita uzturēšanai viņš var
35

nozīmēt Jums citas zāles. Ja leikocītu skaits ir mazs, var rasties dzīvībai bīstama infekcija. Pirmā infekcijas izpausme var būt drudzis, tādēļ tad, ja Jums rodas drudzis, nekavējoties paziņojiet par to savam ārstam;
 ja Jums jebkad ir bijusi alerģija. JEVTANA terapijas laikā var rasties nopietnas alerģiskas reakcijas;
 ja Jums ir smaga vai ilgstoša caureja, slikta dūša (šķebināšana) vai vemšana. Visas šīs parādības var izraisīt smagu organisma atūdeņošanos. Iespējams, kā ārstam būs jānozīmē Jums terapija;
 ja Jums ir tirpšanas, durstīšanas, dedzināšanas sajūta vai pazemināta jutība plaukstās vai pēdās;
 ja Jums ir jebkāda zarnu asiņošana vai izkārnījumu krāsas izmaiņas, vai sāpes vēderā. Ja asiņošana vai sāpes ir stipras, ārsts pārtrauks Jūsu ārstēšanu ar JEVTANA, jo JEVTANA var paaugstināt asiņošanas vai zarnas sienas plīsuma risku;
 ja Jums ir nieru darbības traucējumi;
 ja ārstēšanas laikā Jums rodas aknu darbības traucējumi;
 ja Jums nozīmīgi palielinās vai samazinās dienā izdalītā urīna tilpums.
Ja kāds no iepriekš minētajiem faktiem attiecas uz Jums, nekavējoties paziņojiet par to savam ārstam. Ārsts var samazināt Jūsu JEVTANA devu vai pārtraukt tā lietošanu.
Citas zāles un Jevtana
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz zālēm, ko var iegādāties bez receptes. Tas nepieciešams, jo citas zāles var ietekmēt JEVTANA darbību vai JEVTANA var ietekmēt citu zāļu darbību. Šādas zāles ir: - ketokonazols, rifampicīns (infekciju ārstēšanai); - karbamazepīns, fenobarbitāls vai fenitoīns (krampju ārstēšanai); - asinszāles (Hypericum perforatum) preparāti (ārstniecības augu preparāti depresijas un citu stāvokļu ārstēšanai); - statīni (piemēram, simvastatīns, lovastatīns, atorvastatīns, rosuvastatīns vai pravastatīns; holesterīna līmeņa pazemināšanai asinīs); - valsartāns (hipertensijas ārstēšanai); - repaglinīds (diabēta ārstēšanai).
JEVTANA terapijas laikā pirms vakcīnu lietošanas konsultējieties ar savu ārstu.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
JEVTANA nedrīkst lietot grūtniecēm un sievietēm reproduktīvā vecumā, ja viņas nelieto kontracepciju.
JEVTANA nedrīkst lietot bērna barošanas ar krūti periodā.
Dzimumattiecību laikā izmantojiet prezervatīvu, ja Jūsu partnerei ir vai ir iespējama grūtniecība. JEVTANA var būt Jūsu spermā un ietekmēt augli. Jums ieteicams nekļūt par tēvu terapijas laikā un līdz 6 mēnešus pēc terapijas beigām, kā arī konsultēties par spermas saglabāšanu pirms terapijas, jo JEVTANA var ietekmēt vīriešu auglību.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Šo zāļu lietošanas laikā Jums var rasties nogurums vai reibonis. Ja šādas parādības rodas, nevadiet transportlīdzekli, nelietojiet darbarīkus un neapkalpojiet mehānismus, līdz Jums nav kļuvis labāk.
36

JEVTANA satur etilspirtu (alkoholu) Šīs zāles satur 15 tilp.% etilspirta (alkohola), kas atbilst 14 ml alus vai 6 ml vīna. Šīs zāles var būt kaitīgas pacientiem ar atkarību no alkohola. Tas ir jāievēro, ja esat paaugstināta riska grupā, piemēram, kā pacients ar aknu slimību vai epilepsiju.
3. Kā lietot Jevtana Norādījumi par lietošanu Lai mazinātu alerģisku reakciju risku, pirms JEVTANA ievadīšanas Jums nozīmēs pretalerģijas zāles.  JEVTANA Jums ievadīs ārsts vai medicīnas māsa.  Pirms ievadīšanas JEVTANA jāsagatavo lietošanai (jāatšķaida). Šajā lietošanas instrukcijā
ārstiem, medicīnas māsām un farmaceitiem sniegta praktiska informācija par rīkošanos ar JEVTANA un tā ievadīšanu.  JEVTANA ievadīs ar pilienu infūziju Jūsu vēnā (intravenoza ievadīšana) slimnīcā, un infūzijas ilgums būs aptuveni viena stunda.  Terapijas laikā Jums katru dienu būs iekšķīgi jālieto arī kortikosteroīdu līdzeklis (prednizons vai prednizolons). Cik daudz un cik bieži jāveic JEVTANA infūzija  Parastā deva atkarīga no Jūsu ķermeņa virsmas laukuma. Ārsts aprēķinās Jūsu ķermeņa virsmas laukumu kvadrātmetros (m2) un izlems, kāda deva Jums nepieciešama.  Parasti infūziju Jums ievadīs vienu reizi ik pēc 3 nedēļām. Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Ārsts ar Jums pārrunās to un izskaidros Jūsu terapijas iespējamo risku un sniegto ieguvumu. Nekavējoties apmeklējiet ārstu, ja Jums rodas kāda no šīm blakusparādībām:  drudzis (paaugstināta temperatūra). Tas rodas ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no
10 cilvēkiem).  smags ķermeņa šķidruma zudums (dehidratācija). Tas rodas bieži (var rasties ne vairāk kā 1 no
10 cilvēkiem). Tas var rasties, ja Jums ir smaga vai ilgstoša caureja, drudzis vai vemšana.  stipras vai nepārejošas sāpes vēderā. Tās var rasties, ja Jums ir kuņģa, barības vada vai zarnu
plīsums (kuņģa-zarnu trakta perforācija). Tas var izraisīt nāvi. Ja kāds no augstāk minētajiem faktiem attiecas uz Jums, nekavējoties informējiet par to savu ārstu.
37

Citas blakusparādības ir šādas.

Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):



samazināts eritrocītu (anēmija) vai leikocītu (kas svarīgi infekcijas novēršanā) skaits,



samazināts trombocītu skaits (kā rezultātā paaugstinās asiņošanas risks),



ēstgribas zudums (anoreksija),



garšas sajūtas izmaiņas,



elpas trūkums,



klepus,



gremošanas traucējumi, tai skaitā slikta dūša (šķebināšana), vemšana, caureja vai

aizcietējums,



sāpes vēderā,



īslaicīga matu izkrišana (vairumā gadījumu būtu jāatjaunojas normālai matu augšanai),



muguras sāpes,



locītavu sāpes,



asinis urīnā,



noguruma sajūta, vājums vai enerģijas trūkums.

Bieži (var rasties ne vairāk 1 no 10 cilvēkiem):



urīnceļu infekcija,



ar drudzi un infekciju saistīts leikocītu trūkums,



tirpšana, durstīšanas sajūta, dedzināšana vai pazemināta jutība plaukstās un pēdās,



reibonis,



galvassāpes,



pazemināts vai paaugstināts asinsspiediens,



nepatīkama sajūta kuņģī, dedzināšana aiz krūšu kaula vai atraugas,



sāpes vēderā,



hemoroīdi,



muskuļu spazmas,



sāpīga vai bieža urinēšana,



urīna nesaturēšana,



nieru slimība vai darbības traucējumi,



čūla mutes dobumā vai uz lūpām,



infekcija vai infekcijas risks,



paaugstināts cukura līmenis asinīs,



pazemināts kālija līmenis asinīs,



apjukums,



trauksme,



patoloģiskas sajūtas vai jušanas zudums plaukstās un pēdās,



džinkstēšana ausīs,



līdzsvara traucējumi,



paātrināta vai neregulāra sirdsdarbība,



trombs kājā,



sajūta, ka āda ir karsta vai pietvīkusi,



sāpes mutes dobumā vai rīklē,



asiņošana no taisnās zarnas,



ādas apsārtums,



nepatīkama sajūta muskuļos, muskuļu smelgšana vai sāpes,



potīšu vai kāju pietūkšana,



drebuļi.

Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):  intersticiāla plaušu slimība (plaušu iekaisums, kas izraisa klepu un elpošanas traucējumus).

38

Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Jevtana
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakonu etiķetes pēc "EXP". Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 ºC. Neatdzesēt.
Informācija par uzglabāšanu un laiku, kādā JEVTANA pēc šķīduma sagatavošanas ir jāizlieto, sniegta apakšpunktā " PRAKTISKA INFORMĀCIJA MEDICĪNAS VAI VESELĪBAS APRŪPES SPECIĀLISTIEM PAR JEVTANA SAGATAVOŠANU LIETOŠANAI UN RĪKOŠANOS AR TO".
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko JEVTANA satur Aktīvā viela ir kabazitaksels. Viens ml koncentrāta satur 40 mg kabazitaksela. Katrā flakonā koncentrāta ir 60 mg kabazitaksela. Citas sastāvdaļas koncentrātā ir polisorbāts 80 un citronskābe, bet šķīdinātājā ir 96% etilspirts un ūdens injekcijām (skatīt 2. punktā “JEVTANA satur etilspirtu (alkoholu)). Piezīme: gan JEVTANA 60 mg/1,5 ml koncentrāta flakonā (pildījuma tilpums: 73,2 mg kabazitaksela/1,83 ml), gan šķīdinātāja flakonā (pildījuma tilpums: 5,67 ml) ir vairāk šķīduma, lai kompensētu tā zudumu sagatavošanas laikā. Šis liekais daudzums nodrošina, ka pēc atšķaidīšanas ar VISU pievienotā šķīdinātāja daudzumu šķīdums satur 10 mg/ml kabazitaksela.
JEVTANA ārējais izskats un iepakojums JEVTANA ir koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts). Koncentrāts ir dzidrs, dzeltens līdz brūngandzeltens eļļains šķīdums. Šķīdinātājs ir dzidrs un bezkrāsains šķīdums.
Katrā JEVTANA iepakojumā ir:  Viens vienreizējai lietošanai paredzēts caurspīdīga stikla flakons, kas noslēgts ar pelēku hlorbutila gumijas aizbāzni un aizvākots ar alumīnija vāciņu, kam ir gaiši zaļš noplēšams plastmasas vāciņš; flakons satur 1,5 ml (nominālais tilpums) koncentrāta.  Viens vienreizējai lietošanai paredzēts caurspīdīga stikla flakons, kas noslēgts ar pelēku hlorbutila gumijas aizbāzni un aizvākots ar zelta krāsas alumīnija vāciņu, kam ir bezkrāsains noplēšams plastmasas vāciņš; flakons satur 4,5 ml (nominālais tilpums) šķīdinātāju.
39

Reģistrācijas apliecības īpašnieks sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie F - 75008 Paris Francija

Ražotājs Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst 65926 Frankfurt am Main Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00

Lietuva UAB «SANOFI-AVENTIS LIETUVA» Tel: +370 5 2755224

България sanofi-aventis Bulgaria EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00

Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111

Magyarország SANOFI-AVENTIS Zrt., Tel.: +36 1 505 0050

Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00

Malta Sanofi Malta Ltd. Tel: +356 21493022

Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel: +49 (0)180 2 222010

Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755

Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88

Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00

Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00

Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0

España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00

Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00

France sanofi-aventis France Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23 Hrvatska sanofi-aventis Croatia d.o.o. Tel: +385 1 600 34 00

Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 35 89 400
România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36

40

Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Sanofi S.p.A. Tel: +39.800.536389
Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd. Τηλ: +357 22 871600
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51

Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 33 100 100
Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom Sanofi Tel: +44 (0) 845 372 7101

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta <GGGG. mēnesis>
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www,ema.europa.eu.

41

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem.
PRAKTISKA INFORMĀCIJA MEDICĪNAS VAI VESELĪBAS APRŪPES SPECIĀLISTIEM PAR JEVTANA 60 mg KONCENTRĀTA UN ŠĶĪDINĀTĀJA INFŪZIJU ŠĶĪDUMA PAGATAVOŠANAI SAGATAVOŠANU, LIETOŠANU UN RĪKOŠANOS AR TO
Šī informācija papildina lietošanas instrukcijas 3. un 5. punktu. Ir svarīgi, lai pirms infūziju šķīduma sagatavošanas lietošanai Jūs izlasītu visu procedūras aprakstu.
Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst lietot maisījumā (sajaukt) ar citām zālēm, izņemot atšķaidījumu sagatavošanai izmantotos infūziju šķīdumus.
Derīguma termiņš un īpaši norādījumi par uzglabāšanu
JEVTANA 60 mg koncentrāta un šķīdinātāja iepakojums Uzglabāt temperatūrā līdz 30 ºC. Neatdzesēt.
Pēc iepakojuma atvēršanas Koncentrāta un šķīdinātāja flakoni jāizlieto nekavējoties. Ja tie netiek izlietoti nekavējoties, uzglabāšanas laiks un apstākļi pēc iepakojuma atvēršanas ir lietotāja atbildība. No mikrobioloģiskā viedokļa divpakāpju šķīduma sagatavošanas procedūrai jānotiek kontrolētā un aseptiskā vidē (skatīt tālāk "Piesardzība šķīduma sagatavošanas un ievadīšanas laikā").
Pēc sākotnējās JEVTANA 60 mg koncentrāta atšķaidīšanas ar visu šķīdinātāja flakona tilpumu ķīmiskā un fiziskā stabilitāte pierādīta 1 stundu ilgi istabas temperatūrā. Pēc galīgās atšķaidīšanas infūzijas maisā/pudelē Pierādīta infūziju šķīduma ķīmiskā un fiziskā stabilitāte 8 stundas istabas temperatūrā (15 - 30C) tai skaitā 1 stundu ilga infūzija un 48 stundas ledusskapī, tai skaitā 1 stundu ilgās infūzijas laikā.
No mikrobioloģiskā viedokļa infūziju šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja tas netiek izmantots nekavējoties, uzglabāšanas laiks un apstākļi ir lietotāja atbildība un parasti nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2 - 8oC temperatūrā, ja vien šķīduma sagatavošana nav notikusi kontrolētā un validētā aseptiskā vidē.
Piesardzība, sagatavojot un ievadot šķīdumu
Tāpat kā visu citu pretvēža līdzekļu gadījumā, arī rīkojoties ar JEVTANA šķīdumiem un sagatavojot tos lietošanai, jāievēro piesardzība un jāizmanto piesārņojumu norobežojošas ierīces, personiskie aizsarglīdzekļi (piemēram, cimdi) un sagatavošanas procedūras. Ja, rīkojoties ar JEVTANA, tas kādā brīdī nonāk saskarē ar ādu, tā nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja līdzeklis saskāries ar gļotādu, tā nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.
JEVTANA drīkst sagatavot lietošanai un ievadīt tikai darbinieki, kas apmācīti rīkoties ar citotoksiskiem līdzekļiem. Ar to nedrīkst rīkoties grūtnieces.
Pirms pievienošanas infūziju šķīdumam koncentrātu infūzijas šķīduma pagatavošanai vienmēr atšķaidiet ar visu iepakojumam pievienoto šķīdinātāju.
Sagatavošanas darbības
Pirms samaisīšanas un atšķaidīšanas uzmanīgi izlasiet VISU apakšpunktu. Pirms ievadīšanas JEVTANA jāatšķaida DIVAS reizes. Ievērojiet tālāk sniegtos norādījumus par pagatavošanu.
42

Piezīme: gan JEVTANA 60 mg/1,5 ml koncentrāta flakonā (pildījuma tilpums: 73,2 mg kabazitaksela/1,83 ml), gan šķīdinātāja flakonā (pildījuma tilpums: 5,67 ml) ir vairāk šķīduma, lai kompensētu tā zudumu sagatavošanas laikā. Šis liekais daudzums nodrošina, ka pēc atšķaidīšanas ar VISU pievienotā šķīdinātāja daudzumu šķīdums satur 10 mg/ml kabazitaksela.
Pagatavojot infūziju šķīdumu, jāveic šāds divpakāpju atšķaidīšanas process, ievērojot aseptiskas procedūras.
 1. darbība. koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai sākotnējā atšķaidīšana ar iepakojumam pievienoto šķīdinātāju
1.1. darbība
Apskatiet koncentrāta flakonu un pievienoto šķīdinātāju. Koncentrāta šķīdumam un šķīdinātājam jābūt dzidram.

1.2. darbība
Ar šļirci, kam piestiprināta adata, aseptiski atvelciet visu pievienotā šķīdinātāja daudzumu, daļēji sasverot flakonu.

Koncentrāta flakons (60 mg – 1,5 ml)

Šķīdinātāja flakons

1.3. darbība
Visu saturu injicējiet atbilstošajā koncentrāta flakonā.
Lai pēc iespējas vairāk ierobežotu putošanos, injicējot šķīdinātāju, vērsiet adatu pret koncentrāta šķīduma flakona iekšējo sieniņu un injicējiet lēnām.
Pēc atšķaidīšanas iegūtais šķīdums satur 10 mg/ml kabazitaksela.

Šķīdinātāja flakons

Koncentrātašķīdinātāja maisījums 10 mg/ml

Šķīdinātāja flakons

43

1.4. darbība
Izvelciet šļirci ar adatu un manuāli uzmanīgi samaisiet, atkārtoti apgriežot flakonu, līdz iegūts dzidrs un viendabīgs šķīdums. Tas varētu aizņemt aptuveni 45 sekundes.

1.5. darbība
Ļaujiet šķīdumam pastāvēt aptuveni 5 minūtes un tad pārbaudiet, vai šķīdums ir viendabīgs un dzidrs.
Tas ir normāli, ka pēc šī laika joprojām ir putas.

Koncentrāta-šķīdinātāja maisījums 10 mg/ml

Koncentrāta-šķīdinātāja maisījums 10 mg/ml

Iegūtais koncentrāta-šķīdinātāja maisījums satur 10 mg/ml kabazitaksela (vismaz 6 ml ievadāma tilpuma). Otrā atšķaidīšana jāveic nekavējoties (1 stundas laikā), kā norādīts 2. darbībā.

Parakstītās devas ievadīšanai var būt nepieciešams vairāk nekā viens koncentrāta-šķīdinātāja maisījuma flakons.

2. darbība. otrā (galīgā) atšķaidīšana infūziju šķīduma sagatavošanai

2.1. darbība

Aseptiski atvelciet nepieciešamo koncentrātašķīdinātāja maisījuma (10 mg/ml kabazitaksela) tilpumu ar graduētu šļirci, kam piestiprināta adata. Piemēram, 45 mg JEVTANA devai nepieciešami 4,5 ml koncentrāta-šķīdinātāja maisījuma, kas sagatavots atbilstoši
norādījumiem 1. posmā.

Tā kā uz šī šķīduma flakona sieniņām pēc sagatavošanas atbilstoši norādījumiem 1. posmā var saglabāties putas, vēlams atvilkšanas brīdī ievietot šļirces adatu vidū.

Koncentrāta-šķīdinātāja maisījums 10 mg/ml

44



2.2. darbība
Injicējiet sterilā, PVH nesaturošā konteinerā ar 5% glikozes šķīdumu, vai nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu infūzijām. Infūzijas šķīduma koncentrācijai jābūt no 0,10 mg/ml līdz 0,26 mg/ml.

Nepieciešamais koncentrātašķīdinātāja maisījuma tilpums

5% glikozes šķīdums vai nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdums infūzijām

2.3. darbība
Noņemiet šļirci un samaisiet infūzijas maisa vai pudeles saturu manuāli ar kratīšanu.

2.4. darbība
Tāpat kā visu parenterāli ievadāmu līdzekļu gadījumā, sagatavotais infūziju šķīdums pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda. Tā kā infūziju šķīdums ir pārsātināts, laika gaitā var veidoties kristāli. Tādā gadījumā šķīdumu nedrīkst lietot un tas jāiznīcina.
Šķīdums infūzijām jāizmanto nekavējoties. Taču noteiktos apstākļos, kas norādīti iepriekš apakšpunktā Derīguma termiņš un īpaši norādījumi par uzglabāšanu, uzglabāšanas laiks pēc infūziju šķīduma sagatavošanas var būt ilgāks.
Neizlietotās zāles un izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
Ievadīšanas metode
JEVTANA ievada 1 stundu ilgas infūzijas veidā. Ievadīšanas laikā ieteicams izmantot infūziju sistēmas filtru ar nominālo poru izmēru 0,22 mikrometri (sauc arī par 0,2 mikrometru izmēru). Infūziju šķīduma sagatavošanai un ievadīšanai nedrīkst izmantot PVH infūziju maisus vai poliuretāna infūziju sistēmas.
45

IV pielikums Zinātniskie secinājumi un reģistrācijas nosacījumu izmaiņu pamatojums
46

Zinātniskie secinājumi
Ņemot vērā Farmakovigilances riska vērtēšanas komitejas (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee – PRAC) novērtējuma ziņojumu par kabazitaksela periodiski atjaunojamiem drošuma ziņojumiem (PADZ), Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejas (Committee for Medicinal Products for Human Use – CHMP) zinātniskie secinājumi ir šādi. Kumulatīvu datu atlasē Eudravigilance datubāzē, tika atklāti vairāki smagi intersticiālas plaušu slimības (16) un pneimonīta (8) gadījumi. Par letālu iznākumu ziņots 6 no 16 intersticiālas plaušu slimības gadījumiem. Dažiem pacientiem, kam attīstījās intersticiāla plaušu slimība/pneimonīts pēc iepriekš veiktas ārstēšanas ar docetakselu, pēc kabazitaksela lietošanas sākšanas novērots intersticiālas plaušu slimības/pneimonīta paasinājums vai recidīvs (4 no 16 intersticiālas plaušu slimības gadījumiem). No šiem četriem gadījumiem trijos bija letāls iznākums. Tādēļ PRAC uzskata, ka zāļu apraksta 4.4. un 4.8. apakšpunktā jāveic izmaiņas, iekļaujot intersticiālu pneimoniju/pneimonītu un intersticiālu plaušu slimību. Atbilstoši jāatjaunina lietošanas instrukcija. Ziņošanas periodā tika atklāts jauns signāls “pancitopēnija/kaulu smadzeņu nomākums”, pēc pieprasījuma veicot pārskatu par papildu piesardzības pasākumiem saistībā ar anēmiju. Saskaņā ar apkopojumu tabulas veidā ziņošanas periodā ziņots par 7 smagiem kaulu smadzeņu mazspējas zāļu nevēlamu blakusparādību gadījumiem un 24 smagiem gadījumiem visā pēcreģistrācijas periodā. Turklāt ziņošanas periodā 3 kaulu smadzeņu mazspējas vai aplāzijas gadījumos bija letāls iznākums. Par visiem šiem gadījumiem bija nejaušinātie ziņojumi, par kuriem cēloņsakarība ar reģistrācijas apliecības īpašnieka kabazitakselu bija “iespējama”. Tādēļ PRAC uzskata, ka ZA 4.4. apakšpunkts jāatjaunina, pievienojot brīdinājumu par kaulu smadzeņu nomākumu. Tādēļ, ņemot vērā izskatītajā PADZ norādītos datus, PRAC uzskata, ka zāļu informācijā par kabazitakselu saturošu zāļu lietošanu ir nepieciešami grozījumi. Balstoties uz pārreģistrācijas procedūru, kas noslēdzās 2015. gada novembrī, un pēc drošuma un efektivitātes datu pārskatīšanas, PRAC uzskata, ka kabazitaksels jāizslēdz no zāļu, kam nepieciešama papildu uzraudzība, saraksta.
CHMP piekrīt PRAC sagatavotajiem zinātniskajiem secinājumiem.
Reģistrācijas nosacījumu izmaiņu pamatojums
Pamatojoties uz zinātniskajiem secinājumiem par kabazitakselu, CHMP uzskata, ka ieguvuma un riska līdzsvars zālēm, kas satur aktīvo vielu kabazitakselu, ir labvēlīgs, ja tiek veiktas ieteiktās izmaiņas zāļu informācijā. CHMP iesaka mainīt reģistrācijas nosacījumus.
47