Jentadueto

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Jentadueto 2,5 mg/850 mg apvalkotās tabletes Jentadueto 2,5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Jentadueto 2,5 mg/850 mg apvalkotās tabletes Viena tablete satur 2,5 mg linagliptīna (linagliptinum) un 850 mg metformīna hidrohlorīda (metformini hydrochloridum).
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes Viena tablete satur 2,5 mg linagliptīna (linagliptinum) un 1000 mg metformīna hidrohlorīda (metformini hydrochloridum).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Jentadueto 2,5 mg/850 mg apvalkotās tabletes Ovāla, abpusēji izliekta, gaiši oranža apvalkotā tablete (19,2 mm x 9,4 mm) ar iespiedumu „D2/850” vienā pusē un firmas logotipu otrā pusē.
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes Ovāla, abpusēji izliekta, gaiši sārta apvalkotā tablete (21,1 mm x 9,7 mm) ar iespiedumu „D2/1000” vienā pusē un firmas logotipu otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Jentadueto ir indicēts pieaugušajiem ar 2. tipa cukura diabētu kā papildus līdzeklis diētai un fiziskām aktivitātēm, lai uzlabotu glikēmijas kontroli:  pacientiem, kuriem slimība netiek pietiekami kontrolēta, lietojot vienīgi maksimāli panesamo
metformīna devu;  kombinācijā ar citām zālēm diabēta ārstēšanai, tai skaitā insulīnu, pacientiem, kuriem slimība
netiek pietiekami kontrolēta, lietojot metformīnu un šīs zāles;  pacientiem, kuri jau tiek ārstēti ar linagliptīna un metformīna kombināciju atsevišķu tablešu
veidā. (pieejamos datus par dažādām kombinācijām skatīt 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktā).
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas Pieaugušie ar normālu nieru darbību (GFĀ ≥90 ml/min) Ar Jentadueto veiktās antihiperglikēmiskās terapijas deva jānosaka individuāli, ņemot vērā pacienta pašlaik izmantoto terapijas shēmu, tās efektivitāti un panesamību, nepārsniedzot maksimālo ieteicamo dienas devu, kas ir 5 mg linagliptīna kopā ar 2000 mg metformīna hidrohlorīda.
2

Pacienti, kuriem slimība nav pietiekami kontrolēta, lietojot maksimālo panesamo metformīna monoterapijas devu Pacientiem, kuriem slimība nav pietiekami kontrolēta, lietojot tikai metformīnu, parastai Jentadueto sākumdevai vajadzētu nodrošināt linagliptīna lietošanu pa 2,5 mg divreiz dienā (kopējā dienas deva 5 mg) papildus jau lietotai metformīna devai.
Pacienti, kuriem terapija tiek mainīta no linagliptīna un metformīna vienlaikus lietošanas Pacientiem, kuriem terapija tiek mainīta no linagliptīna un metformīna vienlaikus lietošanas, Jentadueto lietošana jāsāk, lietojot līdz šim lietoto linagliptīna un metformīna devu.
Pacienti, kuriem slimība nav pietiekami kontrolēta, lietojot divkāršu kombinētu terapiju ar maksimālo panesamo metformīna un sulfonilurīnvielas atvasinājuma devu Jentadueto devai jānodrošina linagliptīna deva pa 2,5 mg divreiz dienā (kopējā dienas deva 5 mg) un metformīna deva, kas ir līdzīga jau lietotajai. Linagliptīnu un metformīna hidrohlorīdu lietojot kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, var būt jālieto mazāka sulfonilurīnvielas atvasinājuma deva, lai mazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacienti, kuriem slimība nav pietiekami kontrolēta, lietojot divkāršu kombinētu terapiju ar insulīnu un maksimālo panesamo metformīna devu Jentadueto devai jānodrošina linagliptīna deva pa 2,5 mg divreiz dienā (kopējā dienas deva 5 mg) un metformīna deva, kas ir līdzīga jau lietotajai. Gadījumos, kad linagliptīnu un metformīna hidrohlorīdu lieto kombinācijā ar insulīnu, var būt jālieto mazāka insulīna deva, lai mazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lai lietotu dažādas metformīna devas, Jentadueto ir pieejams pa 2,5 mg linagliptīna kopā ar 850 mg metformīna hidrohlorīda un 2,5 mg linagliptīna kopā ar 1000 mg metformīna hidrohlorīda.
Īpašas pacientu grupas Gados vecāki pacienti Metformīns tiek izvadīts caur nierēm, tādēļ Jentadueto jālieto piesardzīgi, palielinoties vecumam. Jākontrolē nieru darbība, lai novērstu ar metformīna saistīto laktacidozi, īpaši gados vecākiem pacientiem (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Klīniskā pieredze pacientiem pēc 80 gadu vecuma ir ierobežota un, ārstējot šo populāciju, jāievēro piesardzība.
Nieru darbības traucējumi GFĀ jānovērtē pirms ārstēšanas sākšanas ar metformīnu saturošām zālēm un vismaz reizi gadā ārstēšanas periodā. Pacientiem ar paaugstinātu nieru darbības traucējumu progresēšanas risku un gados vecākiem cilvēkiem nieru darbība jānovērtē biežāk, piemēram, reizi 3–6 mēnešos. Pirms Jentadueto uzsākšanas pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 60 ml/min, ir jāizvērtē laktacidozes riska faktori (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja nav pieejamas atbilstoša stipruma Jentadueto, jāizmanto atsevišķi monokomponenti, nevis fiksētas devas kombinācija.
3

1.tabula: devas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

GFĀ ml/min Metformīns

Linagliptīns

60–89

Maksimālā dienas deva ir 3 000 mg Ja nieru darbība pavājinās, jāapsver devas samazināšana.

Deva nav jāpielāgo

45–59

Maksimālā dienas deva ir 2 000 mg Sākuma deva ir ne vairāk kā puse no maksimālās devas.

Deva nav jāpielāgo

30–44

Maksimālā dienas deva ir 1 000 mg. Sākuma deva ir ne vairāk kā puse no maksimālās devas.

Deva nav jāpielāgo

<30

Metformīns ir kontrindicēts

Deva nav jāpielāgo

Aknu darbības traucējumi Aktīvās vielas metformīna dēļ Jentadueto nav ieteicams lietot pacientiem, kuriem ir aknu darbības traucējumi (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu). Klīniskās pieredzes par Jentadueto lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav.
Pediatriskā populācija Jentadueto drošība un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Informācija nav pieejama.
Lietošanas veids Jentadueto jālieto divreiz dienā ēšanas laikā, lai mazinātu kuņģa-zarnu trakta blakusparādības, kas saistītas ar metformīna lietošanu. Visiem pacientiem jāturpina ievērot diētu, atbilstoši sadalot ogļhidrātu uzņemšanu visas dienas garumā. Pacientiem ar lieko ķermeņa masu jāturpina ievērot diētu ar ierobežotu enerģētisko vērtību.
Ja ir izlaista deva, tā jālieto, tiklīdz pacients par to atceras. Tomēr vienlaikus nedrīkst lietot dubultu devu. Šādā gadījumā aizmirstā deva ir jāizlaiž.
4.3. Kontrindikācijas
• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
• Jebkurš no akūtas metaboliskās acidozes veidiem (piemēram, laktacidoze, diabētiskā ketoacidoze).
• Diabētiskā prekoma. • Smaga nieru mazspēja (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min). • Akūti stāvokļi, kas var ietekmēt nieru darbību, piemēram: dehidratācija, smaga infekcija, šoks. • Slimība, kas var izraisīt audu hipoksiju (jo īpaši akūta slimība vai hroniskas slimības
paasinājums), piemēram: dekompensēta sirds mazspēja, elpošanas mazspēja, nesen pārciests miokarda infarkts, šoks. • Aknu darbības traucējumi, akūta alkohola intoksikācija, alkoholisms (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Vispārēji norādījumi Jentadueto nedrīkst lietot pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu.

4

Hipoglikēmija Pievienojot linagliptīnu sulfonilurīnvielas atvasinājumam (uz metformīna fona), hipoglikēmijas sastopamība bija lielāka, nekā lietojot placebo.
Zināms, ka sulfonilurīnvielas atvasinājumi un insulīns izraisa hipoglikēmiju. Tādēļ, Jentadueto lietojot kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu un/vai insulīnu, ieteicams ievērot piesardzību. Var apsvērt sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai insulīna devas samazināšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Hipoglikēmija nav konstatēta kā blakusparādība ne linagliptīnam, ne metformīnam, ne linagliptīna un metformīna kombinācijai. Klīniskajos pētījumos hipoglikēmijas sastopamība bija salīdzinoši zema gan pacientiem, kas lietoja linagliptīna un metformīna kombināciju, gan pacientiem, kas lietoja tikai metformīnu.
Laktacidoze Laktacidoze ir ļoti reta, bet nopietna metaboliska komplikācija, ko visbiežāk novēro akūtas nieru darbības pavājināšanās, kardiorespiratoras slimības vai sepses gadījumā. Akūtas nieru darbības pavājināšanās gadījumā notiek metformīna uzkrāšanās, kas paaugstina laktacidozes risku.
Dehidratācijas (smagas caurejas vai vemšanas, drudža vai samazinātas šķidruma uzņemšanas) gadījumā metformīna lietošana īslaicīgi jāpārtrauc un ieteicams sazināties ar veselības aprūpes speciālistu.
Pacientiem, kuri lieto metformīnu, jāievēro piesardzība, sākot terapiju ar zālēm, kas var ietekmēt nieru darbību (piemēram, antihipertensīviem līdzekļiem, diurētiskiem līdzekļiem un NSPL). Citi laktacidozes riska faktori ir pārmērīga alkohola lietošana, aknu mazspēja, nepietiekami kontrolēts cukura diabēts, ketoze, ilgstoša badošanās, visi stāvokļi, kas saistīti ar hipoksiju, kā arī vienlaikus lietotas zāles, kas varētu izraisīt laktacidozi (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Pacienti un/vai aprūpētāji jāinformē par laktacidozes risku. Laktacidozei raksturīga acidotiska aizdusa, sāpes vēderā, muskuļu krampji, astēnija un hipotermija, kam seko koma. Ja ir aizdomas par laktacidozes simptomiem, pacientam jāpārtrauc metformīna lietošana un nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība. Diagnosticējošos laboratorijas testos vēro pazeminātu pH līmeni asinīs (<7,35), paaugstinātu laktātu līmeni plazmā (>5 mmol/l) un palielinātu anjonu starpību un laktāta/piruvāta attiecību.
Jodu saturošas kontrastvielas ievadīšana Intravaskulāra jodu saturošu kontrastvielu ievadīšana var izraisīt kontrastvielas inducētu nefropātiju, kas veicina metformīna uzkrāšanos un paaugstinātu laktacidozes risku. Metformīna lietošana jāpārtrauc pirms radioloģiskā izmeklējuma vai tā laikā, un to nedrīkst atsākt lietot ātrāk kā 48 stundas pēc izmeklējuma, un tikai pēc tam, kad nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).
Nieru darbība GFĀ jānovērtē pirms ārstēšanas sākšanas un regulāri ārstēšanas periodā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Metformīna lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar GFĀ <30 ml/min, un tā ir īslaicīgi jāpārtrauc, ja konstatēti stāvokļi, kas var ietekmēt nieru darbību (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Sirdsdarbība Pacientiem ar sirds mazspēju ir lielāks hipoksijas un nieru darbības traucējumu risks. Pacientiem ar stabilu, hronisku sirds mazspēju Jentadueto drīkst lietot, ja regulāri tiek kontrolēta sirds un nieru darbība. Pacientiem ar akūtu un nestabilu sirds mazspēju Jentadueto lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Ķirurģiskās operācijas Metformīna lietošana jāpārtrauc pirms operācijām ar vispārējo, spinālo vai epidurālo anestēziju. Ārstēšanu var atsākt ne agrāk kā 48 stundas pēc operācijas vai perorālās barošanas atsākšanas, ja nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu.
5

Gados vecāki pacienti Jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus no 80 gadu vecuma (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Klīniskā stāvokļa maiņa pacientiem, kam iepriekš ir bijis kontrolēts 2. tipa diabēts Tā kā Jentadueto satur metformīnu, pacienti, kam 2. tipa diabēts iepriekš ir bijis labi kontrolēts ar Jentadueto un kam attīstās laboratorisko parametru patoloģiskas novirzes vai klīniski simptomi (īpaši tad, ja tie ir vāji vai grūti definējami), nekavējoties jāizmeklē attiecībā uz ketoacidozi vai laktacidozi. Izmeklēšanas laikā jānosaka elektrolītu un ketonvielu līmenis serumā, glikozes līmenis asinīs un, ja tas indicēts, asiņu pH, kā arī laktāta, piruvāta un metformīna līmenis. Ja parādās jebkura acidozes forma, Jentadueto lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāveic citi piemēroti koriģējoši pasākumi.
Akūts pankreatīts Lietojot Jentadueto, var rasties akūts pankreatīts. Pacientiem, kuri lietoja linagliptīnu, novērots akūts pankreatīts. Zāļu kardiovaskulārā un renālā drošuma pētījumā (CARMELINA) ar mediāno novērošanas periodu 2,2 gadi par apstiprinātu akūtu pankreatītu ziņoja 0,3 % pacientu linagliptīna lietotāju grupā un 0,1 % pacientu placebo lietotāju grupā. Pacienti jāinformē par raksturīgajiem akūta pankreatīta simptomiem. Ja ir aizdomas par pankreatītu, Jentadueto lietošana jāpārtrauc; ja tiek apstiprināts akūts pankreatīts, Jentadueto lietošanu atsākt nedrīkst. Ir jāievēro piesardzība pacientiem ar pankreatītu anamnēzē.
Bullozais pemfigoīds Pacientiem, kuri lietoja linagliptīnu, novērots bullozais pemfigoīds. Pētījumā CARMELINA linagliptīna lietotāju grupā par bullozo pemfigoīdu ziņoja 0,2 % pacientu, bet placebo lietotāju grupā šādi ziņojumi netika saņemti. Rodoties aizdomām par bullozo pemfigoīdu, Jentadueto lietošana ir jāpārtrauc.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Taču šādi pētījumi ir veikti ar atsevišķajām aktīvajām vielām, t. i., linagliptīnu un metformīnu. Vairāku linagliptīna un metformīna devu vienlaikus lietošana ne linagliptīna, ne metformīna farmakokinētiku veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem būtiski nemainīja.
Linagliptīns Mijiedarbības novērtēšana in vitro Linagliptīns ir vājš konkurējošs un vājš līdz vidēji spēcīgs uz mehānismu balstīts CYP izoenzīma CYP3A4 inhibitors, bet tas nenomāc citus CYP izoenzīmus. Tas nav CYP izoenzīmu induktors.
Linagliptīns ir P-glikoproteīna substrāts, un tas vāji nomāc P-glikoproteīna mediētu digoksīna transportu. Pamatojoties uz šiem rezultātiem un in vivo zāļu mijiedarbības pētījumiem, uzskata, ka linagliptīnam nav raksturīga spēja izraisīt mijiedarbību ar citiem P-gp substrātiem.
Mijiedarbības novērtēšana in vivo Citu zāļu ietekme uz linagliptīnu Tālāk aprakstītie klīniskie dati liecina, ka klīniski nozīmīgas mijiedarbības risks ar vienlaikus lietotām zālēm ir neliels.
Metformīns: Lietojot vienlaikus vairākas 850 mg metformīna hidrohlorīda devas trīs reizes dienā ar 10 mg linagliptīna vienreiz dienā, klīniski nozīmīgas linagliptīna farmakokinētikas pārmaiņas veseliem cilvēkiem nenovēroja.
Sulfonilurīnvielas atvasinājumi: 5 mg linagliptīna farmakokinētika līdzsvara stāvoklī, lietojot vienlaikus ar vienreizēju 1,75 mg glibenklamīda (gliburīda) devu, nemainījās.
6

Ritonavīrs: Lietojot vienlaikus vienreizēju perorālu linagliptīna 5 mg devu un vairākas perorālas ritonavīra (spēcīga P-glikoproteīna un CYP3A4 inhibitora) 200 mg devas, linagliptīna AUC un Cmax palielinājās aptuveni attiecīgi divas un trīs reizes. Nesaistītas vielas koncentrācijas, kas, lietojot linagliptīna terapeitisko devu, parasti ir mazākas par 1%, pēc lietošanas vienlaikus ar ritonavīru palielinājās 4 - 5 reizes. Simulējot linagliptīna līdzsvara koncentrāciju plazmā kopā ar ritonavīru un bez tā, konstatēja, ka iedarbības pastiprināšanās neizraisa pastiprinātu uzkrāšanos. Šīs linagliptīna farmakokinētikas pārmaiņas neuzskatīja par klīniski nozīmīgām. Tādēļ klīniski nozīmīga mijiedarbība ar citiem P-glikoproteīna/CYP3A4 inhibitoriem nav sagaidāma.
Rifampicīns: Lietojot vienlaikus vairākas linagliptīna 5 mg un rifampicīna (spēcīga P-glikoproteīna un CYP3A4 induktora) devas, linagliptīna AUC un Cmax līdzsvara koncentrācijā samazinājās par 39,6% un 43,8%, bet pie minimālā līmeņa par aptuveni 30% samazinājās DPP-4 inhibīcija. Tādējādi pilnīgu linagliptīna efektivitāti kombinācijā ar spēcīgiem P-gp induktoriem nevar sasniegt, īpaši tad, ja tie tiek lietoti ilgstoši. Lietošana vienlaikus ar citiem spēcīgiem P-glikoproteīna un CYP3A4 induktoriem, piemēram, karbamazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu, nav pētīta.
Linagliptīna ietekme uz citām zālēm Klīniskajos pētījumos, kā aprakstīts tālāk, linagliptīnam nebija vērojama klīniski nozīmīga ietekme uz metformīna, gliburīda, simvastatīna, varfarīna, digoksīna vai perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku, sniedzot in vivo iegūtus pierādījumus par vāju spēju izraisīt zāļu mijiedarbību ar CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glikoproteīna un organiskās katjonu transportvielas (OKT) substrātiem.
Metformīns: Lietojot vienlaikus vairākas linagliptīna 10 mg dienas devas ar 850 mg metformīna hidrohlorīda, OKT substrāta, nozīmīgu ietekmi uz metformīna farmakokinētiku veseliem cilvēkiem nekonstatēja. Tādēļ linagliptīns nav OKT mediēta transporta inhibitors.
Sulfonilurīnvielas atvasinājumi: Lietojot vienlaikus vairākas linagliptīna 5 mg perorālas devas un vienreizēju perorālu glibenklamīda (gliburīda) 1,75 mg devu, konstatēja klīniski nenozīmīgu glibenklamīda AUC un Cmax samazinājumu par 14%. Tā kā glibenklamīdu metabolizē galvenokārt CYP2C9, šie dati apstiprina arī secinājumu, ka linagliptīns nav CYP2C9 inhibitors. Klīniski nozīmīga mijiedarbība ar citiem sulfonilurīnvielas preparātiem (piemēram, glipizīdu, tolbutamīdu un glimepirīdu), kurus, tāpat kā glibenklamīdu, eliminē galvenokārt CYP2C9, nav sagaidāma.
Digoksīns: Lietojot vienlaikus vairākas linagliptīna 5 mg dienas devas ar vairākām digoksīna 0,25 mg devām, ietekmi uz digoksīna farmakokinētiku veseliem cilvēkiem nekonstatēja. Tādēļ linagliptīns nav P-glikoproteīna mediēta transporta inhibitors in vivo.
Varfarīns: Vairākas linagliptīna 5 mg dienas devas neietekmēja vienreizējas devas veidā lietota S(-) vai R(+) varfarīna, CYP2C9 substrāta, farmakokinētiku.
Simvastatīns: Vairākas linagliptīna dienas devas minimāli ietekmēja simvastatīna, jutīga CYP3A4 substrāta, farmakokinētiku līdzsvara koncentrācijā veseliem cilvēkiem. Pēc supraterapeitiskas linagliptīna 10 mg devas lietošanas vienlaikus ar 40 mg simvastatīna dienā 6 dienas simavastatīna plazmas AUC palielinājās par 34% un plazmas Cmax par 10%.
Perorālie kontracepcijas līdzekļi: Lietošana vienlaikus ar 5 mg linagliptīna nemainīja levonorgestrela vai etinilestradiola farmakokinētiku līdzsvara koncentrācijā.
7

Metformīns Kombinācijas, kuras lietojot, jāievēro piesardzība Glikokortikoīdiem (lietotiem sistēmiski un lokāli), beta-2 agonistiem un diurētiskiem līdzekļiem ir raksturīga hiperglikēmiska iedarbība. Jāinformē pacients un biežāk jākontrolē glikozes līmenis asinīs ; īpaši, sākot ārstēšanu ar šādām zālēm. Ja nepieciešams, terapijas laikā ar citām zālēm un pārtraucot to lietošanu, jāpielāgo antihiperglikēmisko zāļu deva.
Dažas zāles var nelabvēlīgi ietekmēt nieru darbību un paaugstināt laktacidozes risku, piemēram, NSPL, ieskaitot selektīvos ciklooksigenāzes (COX) II inhibitorus, AKE inhibitori, angiotenzīna II receptoru antagonisti un diurētiskie līdzekļi, it sevišķi cilpas diurētiskie līdzekļi. Sākot terapiju vai lietojot šīs zāles kombinācijā ar metformīnu, nepieciešams rūpīgi monitorēt nieru darbību.
Organiskās katjonu transportvielas (OKT) Metformīns ir abu transportvielu – gan OKT1, gan OKT2 substrāts. Metformīna vienlaicīga lietošana ar  OKT1 inhibitoriem (piemēram, verapamilu) var samazināt metformīna efektivitāti;  OKT1 induktoriem (piemēram, rifampicīnu) var palielināt metformīna uzsūkšanos kuņģa-zarnu
traktā un metformīna efektivitāti;  OKT2 inhibitoriem (piemēram, cimetidīnu, dolutegravīru, ranolazīnu, trimetoprimu,
vandetanibu, izavukonazolu) var samazināt metformīna elimināciju caur nierēm un, tādējādi, izraisīt metformīna koncentrācijas palielināšanos plazmā;  gan OKT1, gan OKT2 inhibitoriem (piemēram, krizotinibu, olaparibu) var mainīt metformīna efektivitāti un tā elimināciju caur nierēm.
Tāpēc, lietojot šīs zāles vienlaicīgi ar metformīnu, ieteicams ievērot piesardzību, īpaši pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, jo metformīna koncentrācija plazmā var palielināties. Ja nepieciešams, var apsvērt metformīna devas pielāgošanu, jo OKT inhibitori/induktori var mainīt metformīna efektivitāti.
Vienlaicīga lietošana nav ieteicama Alkohols Alkohola intoksikācija ir saistīta ar paaugstinātu laktacidozes risku, jo īpaši badošanās, nepietiekama uztura vai aknu darbības traucējumu gadījumos.
Jodu saturošas kontrastvielas Jentadueto lietošana jāpārtrauc pirms radioloģiskā izmeklējuma vai tā laikā, un to nedrīkst atsākt lietot ātrāk kā 48 stundas pēc izmeklējuma, un tikai pēc tam, kad nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Linagliptīna lietošana grūtniecēm nav pētīta. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt apakšpunktu 5.3.). Ierobežots daudzums datu liecina, ka metformīna lietošana grūtniecēm nav saistīta ar palielinātu iedzimtu anomāliju risku. Ar dzīvniekiem veiktajos metformīna pētījumos ar reproduktīvo toksicitāti saistīta kaitīgā ietekme nav konstatēta (skatīt 5.3. apakšpunktu). Neklīniskie reprodukcijas pētījumi neliecināja par papildu teratogēnisku ietekmi, kas saistīta ar linagliptīna un metformīna vienlaikus lietošanu. Jentadueto nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Ja paciente plāno grūtniecību vai ja iestājas grūtniecība, pēc iespējas ātrāk jāpārtrauc ārstēšana ar Jentadueto un jāpāriet uz insulīna terapiju, lai samazinātu ar patoloģisku glikozes līmeni asinīs saistītu augļa anomāliju risku.
Barošana ar krūti Ar dzīvniekiem veiktos pētījumos pierādīts, ka žurkām gan metformīns, gan linagliptīns izdalās ar mātes pienā. Metformīns nelielā daudzumā izdalās cilvēka pienā. Nav zināms, vai linagliptīns izdalās cilvēka pienā. Lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Jentadueto jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.
8

Fertilitāte Jentadueto ietekme uz cilvēka fertilitāti nav pētīta. Nelabvēlīgu linagliptīna ietekmi uz žurku tēviņu vai mātīšu fertilitāti nenovēroja (skatīt 5.3. apakšpunktu). 4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Jentadueto neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacienti jābrīdina par hipoglikēmijas risku, lietojot Jentadueto kombinācijā ar citiem pretdiabēta līdzekļiem, par kuriem zināms, ka tie izraisa hipoglikēmiju (piemēram, ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem). 4.8. Nevēlamās blakusparādības Drošuma profila kopsavilkums Linagliptīna drošību, lietojot pa 2,5 mg divreiz dienā (vai tā bioekvivalentu pa 5 mg vienreiz dienā) kombinācijā ar metformīnu, vērtēja vairāk nekā 6800 pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Placebo kontrolētos pētījumos ar terapeitisku linagliptīna 2,5 mg devu divreiz dienā (vai tā bioekvivalentu pa 5 mg linagliptīna vienreiz dienā) kombinācijā ar metformīnu ≥ 12/24 nedēļas ārstēja vairāk nekā 1800 pacientus. Apvienotā septiņu ar placebo kontrolētu pētījumu analīzē kopējā nevēlamo blakusparādību sastopamība ar placebo un metformīnu ārstētiem pacientiem bija līdzīga tai, kādu novēro, lietojot 2,5 mg linagliptīna un metformīnu (54,3% un 49,0%). Terapijas pārtraukšanas biežums nevēlamo blakusparādību dēļ pacientiem, kuri saņēma placebo un metformīnu, bija līdzīgs kā pacientiem, kurus ārstēja ar linagliptīnu un metformīnu (3,8% un 2,9%). Biežāk novērotā linagliptīna un metformīna kombinācijas blakusparādība caureja (1,6%) radās tikpat bieži, kā lietojot metformīnu un placebo (2,4%). Lietojot Jentadueto kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, var rasties hipoglikēmija (≥ 1gadījums uz 10 pacientiem). Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Blakusparādības, par kurām ziņots visos klīniskajos pētījumos ar linagliptīna un metformīna kombināciju vai atsevišķajām sastāvdaļām (linagliptīnu vai metformīnu) klīniskajos pētījumos vai pēcreģistrācijas periodā, ir norādītas tālāk atbilstoši orgānu sistēmai. Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots iepriekš, lietojot kādu no aktīvajām vielām atsevišķi, var būt iespējamās Jentadueto nevēlamās blakusparādības arī tad, ja tās nav novērotas klīniskajos pētījumos ar šīm zālēm. Blakusparādības uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmu grupai un absolūtajam sastopamības biežumam. Biežums ir definēts kā ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
9

2. tabula.

Blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem, kuri ir saņēmuši tikai linagliptīnu un metformīnu (kā atsevišķas sastāvdaļas vai kombināciju) vai linagliptīnu un metformīnu papildus citām pretdiabēta terapijām klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas lietošanas laikā.

Orgānu sistēmas klase Nevēlamā blakusparādība Infekcijas un infestācijas
Nazofaringīts

Nevēlamās blakusparādības sastopamības biežums
retāk

Imūnās sistēmas traucējumi Paaugstināta jutība (piemēram, bronhiāla hiperreaktivitāte) Vielmaiņas un uztures traucējumi Hipoglikēmija1 Laktacidoze§ B12 vitamīna deficīts§

retāk
ļoti bieži ļoti reti ļoti reti

Nervu sistēmas traucējumi Garšas sajūtas traucējumi§ Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Klepus

bieži retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Samazināta ēstgriba Caureja Slikta dūša Pankreatīts Vemšana Aizcietējums2 Sāpes vēderā§

retāk bieži bieži reti# retāk retāk ļoti bieži

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Aknu funkcijas traucējumi2 Hepatīts§

retāk ļoti reti

Ādas un zemādas audu bojājumi Angioedēma Nātrene Eritēma§ Izsitumi Nieze Bullozais pemfigoīds

reti reti
ļoti reti retāk retāk reti#

Izmeklējumi

Paaugstināts amilāzes līmenis

retāk

Paaugstināts lipāzes līmenis*

bieži

* pamatojas uz lipāzes līmeņa paaugstināšanos >3x virs normas augšējās robežas (NAR), kas novērota klīniskajos pētījumos
#
pamatojas uz linagliptīna kardiovaskulārā un renālā drošuma pētījumu (CARMELINA), skatīt arī turpmāk § par nevēlamajām blakusparādībām ziņots pacientiem, kuri lietoja metformīnu monoterapijas veidā, un šo blakusparādību
nenovēroja pacientiem, kuri lietoja Jentadueto. Papildu informāciju skatīt metformīna zāļu aprakstā.

10

1 nevēlamā blakusparādība novērota, lietojot Jentadueto kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem 2 nevēlamā blakusparādība novērota, lietojot Jentadueto kombinācijā ar insulīnu
Atsevišķu blakusparādību apraksts Hipoglikēmija Vienā pētījumā linagliptīns tika lietots papildus metformīna un sulfonilurīnvielas atvasinājuma kombinācijai. Lietojot linagliptīnu un metformīnu kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, biežāk novērotā blakusparādība bija hipoglikēmija (23,9% grupā, kurā tika lietots linagliptīns + metformīns + sulfonilurīnvielas atvasinājums, un 16,0% grupā, kurā tika lietots placebo + metformīns + sulfonilurīnvielas atvasinājums).
Lietojot linagliptīnu un metformīnu kombinācijā ar insulīnu, biežāk novērotā blakusparādība bija hipoglikēmija, taču tās biežums bija līdzīgs kā tad, kad placebo un metformīns tika lietots kombinācijā ar insulīnu (29,5% grupā, kurā tika lietots linagliptīns + metformīns + insulīns, un 30,9% grupā, kurā tika lietots placebo + metformīns + insulīns), un smagas epizodes (kuru novēršanai bija nepieciešama palīdzība) tika konstatētas reti (1,5% un 0,9%).
Citas nevēlamās blakusparādības Tādi kuņģa-zarnu trakta traucējumi kā slikta dūša, vemšana, caureja un samazināta ēstgriba un sāpes vēderā visbiežāk rodas, sākot ārstēšanu ar Jentadueto vai metformīna hidrohlorīdu, un vairumā gadījumu izzūd spontāni. Profilakses nolūkā Jentadueto ieteicams lietot divās dienas devās ēšanas laikā vai pēc maltītes. No šo zāļu lietošanas izraisītiem kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumiem var izvairīties arī, devu palielinot lēni. Ir konstatēts, ka ilgstoša metformīna terapija pasliktina B12 vitamīna uzsūkšanos, kas ļoti retos gadījumos var izraisīt klīniski nozīmīgu B12 vitamīna deficītu (piemēram, megaloblastisku anēmiju).
Linagliptīna kardiovaskulārā un renālā drošuma pētījums (CARMELINA) Pētījumā CARMELINA tika novērtēts linagliptīna kardiovaskulārais un renālais drošums salīdzinājumā ar placebo pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un paaugstinātu kardiovaskulāro (KV) risku, ko apstiprināja iepriekš diagnosticēta makrovaskulāra vai nieru slimība (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pētījumā piedalījās 3 494 pacienti, kuri lietoja linagliptīnu (5 mg), un 3 485 pacienti, kuri lietoja placebo. Abi ārstēšanas veidi tika pievienoti standarta aprūpei, kuras mērķis bija sasniegt reģionālos HbA1c un KV riska kontroles standartus. Kopējais nevēlamo notikumu un nopietnu nevēlamu notikumu sastopamības biežums pacientiem linagliptīna grupā bija līdzīgs sastopamības biežumam pacientiem placebo grupā. Šajā pētījumā iegūtie drošuma dati atbilda jau zināmajam linagliptīna drošuma profilam.
Ārstēto pacientu populācijā par smagiem hipoglikēmijas notikumiem (kuru novēršanai bija nepieciešama palīdzība) ziņoja 3,0 % pacientu linagliptīna grupā un 3,1 % pacientu placebo grupā. No tiem pacientiem, kuri sākuma stāvoklī lietoja sulfonilurīnvielas atvasinājumu, smaga hipoglikēmija radās 2,0 % pacientu linagliptīna lietotāju grupā un 1,7 % pacientu placebo lietotāju grupā. No tiem pacientiem, kuri sākuma stāvoklī lietoja insulīnu, smaga hipoglikēmija radās 4,4 % pacientu linagliptīna lietotāju grupā un 4,9 % pacientu placebo lietotāju grupā.
Visā pētījuma novērošanas perioda laikā par apstiprinātu akūtu pankreatītu ziņoja 0,3 % pacientu linagliptīna lietotāju grupā un 0,1 % pacientu placebo lietotāju grupā.
Pētījumā CARMELINA linagliptīna lietotāju grupā par bullozo pemfigoīdu ziņoja 0,2 % pacientu, bet placebo grupā šādi ziņojumi netika saņemti.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
11

4.9. Pārdozēšana
Linagliptīns Veicot kontrolētus klīniskos pētījumus veseliem cilvēkiem, vienreizēju līdz 600 mg lielu linagliptīna devu (kas atbilst 120 reižu lielākai devai par ieteicamo) lietošana nepalielināja blakusparādību biežumu. Nav pieredzes par 600 mg lielāku devu lietošanu cilvēkiem.
Metformīns Lietojot metformīna hidrohlorīda devas līdz 85 g, hipoglikēmija nav novērota, taču šādos apstākļos radās laktacidoze. Izteikta metformīna hidrohlorīda pārdozēšana vai vienlaicīgi riska faktori var izraisīt laktacidozi. Laktacidoze ir medicīniski neatliekama situācija, un tā ir jāārstē slimnīcā. Efektīvākā metode laktāta un metformīna hidrohlorīda izvadīšanai ir hemodialīze.
Terapija Pārdozēšanas gadījumā ir pamats veikt parastos uzturošos pasākumus, piemēram, izvadīt neuzsūkto preparātu no kuņģa-zarnu trakta, veikt klīnisku uzraudzību un klīniskus pasākumus, ja nepieciešams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: zāles diabēta ārstēšanai, asins glikozes līmeni pazeminošo zāļu kombinācijas, ATĶ kods: A10BD11
Jentadueto apvieno divas antihiperglikēmiskās zāles ar savstarpēji papildinošiem darbības mehānismiem, lai uzlabotu glikēmijas kontroli pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu: linagliptīnu, dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP-4) inhibitoru, un metformīna hidrohlorīdu, biguanīdu grupas līdzekli.
Linagliptīns Darbības mehānisms Linagliptīns ir inkretīna hormonu GLP-1 un GIP (glikagonam līdzīgais peptīds-1, no glikozes atkarīgais insulīntropiskais polipeptīds) inaktivācijā iesaistītā enzīma DPP-4 (dipeptidilpeptidāzes-4) inhibitors. Šos hormonus ātri sadala enzīms DPP-4. Abi inkretīna hormoni ir iesaistīti glikozes homeostāzes fizioloģiskā regulācijā. Inkretīni tiek sekretēti zemā bazālā līmenī visu dienu, un to līmenis paaugstinās tūlīt pēc maltītes. GLP-1 un GIP palielina insulīna biosintēzi un sekrēciju no aizkuņģa dziedzera bēta šūnām pie normāla un paaugstināta glikozes līmeņa asinīs. Turklāt GLP-1 arī mazina glikagona sekrēciju no aizkuņģa dziedzera alfa šūnām, izraisot no aknām izdalītā glikozes daudzuma samazināšanos. Linagliptīns ļoti efektīvi saistās pie DPP-4 atgriezeniskā veidā un tādējādi izraisa pastāvīgu un ilgstošu aktīvā inkretīna līmeņa palielināšanos. Linagliptīns no glikozes atkarīgā veidā palielina insulīna sekrēciju un samazina glikagona sekrēciju, tādējādi kopumā uzlabojot glikozes homeostāzi. Linagliptīns selektīvi saistās pie DPP-4 un in vitro tam piemīt > 10 000 reižu lielāka selektivitāte pret DPP-8 vai DPP-9 aktivitāti.
Metformīns Darbības mehānisms Metformīna hidrohlorīds ir biguanīdu grupas līdzeklis ar antihiperglikēmisku ietekmi, kas pazemina gan bazālo, gan postprandiālo glikozes līmeni plazmā. Tas nestimulē insulīna sekrēciju un līdz ar to neizraisa hipoglikēmiju.
Ir 3 metformīna hidrohlorīda darbības mehānismi:
(1) samazināta glikozes veidošanās aknās, nomācot glikoneoģenēzi un glikogenolīzi; (2) muskuļos, palielinot jutību pret insulīnu, uzlabojot perifēro glikozes saistīšanu un izmantošanu (3) un aizkavējot glikozes uzsūkšanos zarnās.
Metformīna hidrohlorīds stimulē intracelulāro glikogēna sintēzi, iedarbojoties uz glikogēna sintāzi.
12

Metformīna hidrohlorīds palielina visu veidu līdz šim zināmo membrānas glikozes transportvielu (GLUTs) transportēšanas kapacitāti. Cilvēkiem, neatkarīgi no ietekmes uz glikēmiju, metformīna hidrohlorīds labvēlīgi ietekmēja lipīdu metabolismu. Tas ir pierādīts, lietojot terapeitiskas devas kontrolētos, vidēji ilgos un ilgstošos klīniskos pētījumos. Metformīna hidrohlorīds samazina kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un triglicerīdu līmeni. Klīniskā efektivitāte un drošums Linagliptīns papildus metformīna terapijai Linagliptīna efektivitāti un drošību kombinācijā ar metformīnu pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, lietojot metformīna monoterapiju, vērtēja dubultmaskētā placebo kontrolētā 24 nedēļas ilgā pētījumā. Linagliptīns, pievienojot metformīnam, nodrošināja nozīmīgu HbA1c uzlabošanos (-0,64% pārmaiņa salīdzinājumā ar placebo), salīdzinot ar vidējo sākotnējo HbA1c 8%. Linagliptīnam konstatēja arī nozīmīgu glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā (FPG) uzlabošanos par -21,1 mg/dl un glikozes līmeņa plazmā 2 stundas pēc ēšanas (PPG) uzlabošanos par -67,1 mg/dl salīdzinājumā ar placebo, kā arī lielāku pacientu daļu, kas sasniedz mērķa HbA1c < 7,0% (28,3%, lietojot linagliptīnu, salīdzinājumā ar 11,4%, lietojot placebo). Novērotā hipoglikēmijas sastopamība ar linagliptīnu ārstētiem pacientiem bija līdzīga, kā lietojot placebo. Ķermeņa masa grupās nozīmīgi neatšķīrās. 24 nedēļas ilgā, placebo kontrolētā, faktoriālā sākotnējās terapijas pētījumā, lietojot 2,5 mg linagliptīna divreiz dienā kombinācijā ar metformīnu (500 mg vai 1000 mg divreiz dienā), nodrošināja nozīmīgu glikēmijas parametru uzlabošanos salīdzinājumā ar katra līdzekļa monoterapiju, kā redzams 3. tabulā (vidējais sākotnējais HbA1c līmenis 8,65%).
13

3. tabula. Glikēmijas parametri pēdējā vizītē (24 nedēļu pētījumā), lietojot linagliptīnu un metformīnu (atsevišķi un kombinācijā) 2. tipa diabēta slimniekiem, kuru slimība nav pietiekami kontrolēta ar diētu un fiziskām aktivitātēm

Place bo

5 mg linaglip tīna vienreiz dienā1

500 mg metfor mīna HCl divreiz dienā

2,5 mg linagliptīna divreiz dienā1 + 500 mg metformīna HCl

HbA1c (%)

Pacientu skaits

n = 65 n = 135

Sākotnēji (vidēji)

8,7 8,7

Izmaiņas salīdzinājumā

ar sākotnējo rādītāju 0,1 -0,5
(pielāgots vidējais

rādītājs)

Atšķirības salīdzinājumā --

-0,6

ar placebo (pielāgots

(-0,9, -0

vidējais rādītājs) (95%

,3)

TI)

Pacienti (n, %), kuriem 7

14

sasniegts HbA1c < 7% (10,8) (10,4)

Pacienti (%), kuriem ir

nepieciešama

29,2 11,1

neatliekama ārstēšana

FPG (mg/dl)

Pacientu skaits

n = 61 n = 134

Sākotnēji (vidēji)

203 195

Izmaiņas salīdzinājumā

ar sākotnējo rādītāju

10

-9

(pielāgots vidējais

rādītājs)

Atšķirības salīdzinājumā --

-19

ar placebo (pielāgots

(-31, -6)

vidējais rādītājs) (95%

TI)
1 Kopējā linagliptīna dienas deva atbilst 5 mg

n = 141 8,7
-0,6
-0,8 (-1,0, -0, 5)
27 (19,1)
13,5
n = 136 191
-16
-26 (-38, -14 )

divreiz dienā n = 137 8,7
-1,2
-1,3 (-1,6, -1,1)
42 (30,7)
7,3
n = 135 199
-33
-43 (-56, -31)

1000 mg metfor mīna HCl
divreiz dienā

2,5 mg linagliptīna divreiz dienā1 + 1000 mg metformīna HCl divreiz dienā

n = 138 n = 140

8,5

8,7

-1,1

-1,6

-1,2

-1,7

(-1,5, -0, (-2,0, -1,4)

9)

43 76 (54,3)
(31,2)

8,0

4,3

n = 132 n = 136

191

196

-32

-49

-42

-60

(-55, -30 (-72, -47)

)

Vidējais sākotnējā HbA1c samazinājums salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli kopumā lielāks bija pacientiem ar lielākām sākotnējām HbA1c vērtībām. Ietekme uz plazmas lipīdu līmeni kopumā bija neitrāla. Ķermeņa masas samazināšanās, lietojot linagliptīna un metformīna kombināciju, bija līdzīga, kā novērots, lietojot tikai metformīnu vai placebo; ķermeņa masa, salīdzinot ar sākotnējo, pacientiem, kuri saņēma tikai linagliptīnu, nemainījās. Hipoglikēmijas sastopamība visās terapijas grupās bija līdzīga (placebo 1,4%, 5 mg linagliptīna 0%, metformīnam 2,1% un 2,5 mg linagliptīna un metformīnam, lietojot divreiz dienā, 1,4%).

Linagliptīna efektivitāti un drošību, lietojot pa 2,5 mg divreiz dienā, vai pa 5 mg vienreiz dienā kombinācijā ar metformīnu pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, lietojot metformīna monoterapiju, vērtēja dubultmaskētā placebo kontrolētā 12 nedēļas ilgā pētījumā. 5 mg linagliptīna vienreiz dienā un 2,5 mg divreiz dienā nodrošināja salīdzināmu (TI: -0,07; 0,19) nozīmīgu HbA1c samazinājumu par -0,80% (salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību 7,98%) un -0,74% (salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību 7,96%) salīdzinājumā ar placebo. Novērotā hipoglikēmijas sastopamība ar

14

linagliptīnu ārstētiem pacientiem bija līdzīga, kā lietojot placebo. Ķermeņa masa grupās nozīmīgi neatšķīrās.
Linagliptīns papildus metformīna un sulfonilurīnvielas atvasinājuma kombinācijai Veica 24 nedēļas ilgu placebo kontrolētu pētījumu, lai novērtētu 5 mg linagliptīna efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar placebo pacientiem, kuri netiek pietiekami ārstēti ar metformīna un sulfonilurīnvielas atvasinājuma kombināciju. Linagliptīns nodrošināja nozīmīgu HbA1c uzlabošanos (-0,62% salīdzinājumā ar placebo), salīdzinot ar vidējo sākotnējo HbA1c 8,14%. Linagliptīnam konstatēja arī nozīmīgu uzlabošanos pacientiem, kas sasniedz mērķa HbA1c < 7,0% (31,2%, lietojot linagliptīnu, salīdzinājumā ar 9,2%, lietojot placebo), kā arī vērtējot glikozes līmeni plazmā tukšā dūšā (FPG), ar samazinājumu par -12,7 mg/dl salīdzinājumā ar placebo. Ķermeņa masa grupās nozīmīgi neatšķīrās.
Linagliptīns papildus metformīna un empagliflozīna kombinācijai Pacientiem, kuriem metformīna un empagliflozīna terapija (10 mg (n=247) vai 25 mg (n=217)) nenodrošināja pietiekamu kontroli, pēc 24 nedēļu ilgas ārstēšanas ar 5 mg linagliptīna papildterapiju koriģētais vidējais HbA1c samazinājās par attiecīgi -0,53% (nozīmīga atšķirība, salīdzinot ar placebo papildterapiju -0,32% (95% TI -0,52, -0,13) un -0,58% (nozīmīga atšķirība, salīdzinot ar placebo papildterapiju -0,47% (95% TI -0,66; -0,28), salīdzinot ar sākuma stāvokli. Mērķa HbA1c < 7% sasniedza statistiski ticami lielāka pacientu proporcija ar sākotnējo HbA1c ≥ 7,0%, kas ārstēšanā saņēma 5 mg linagliptīna, salīdzinot ar placebo.
Linagliptīns kombinācijā ar metformīnu un insulīnu Tika veikts 24 nedēļas ilgs placebo kontrolēts pētījums, lai novērtētu 5 mg vienreiz dienā lietota linagliptīna (papildus insulīnam ar metformīnu vai bez tā) efektivitāti un drošību. Šajā pētījumā 83% pacienti lietoja metformīna un insulīna kombināciju. Linagliptīna un metformīna kombinācija ar insulīnu nodrošināja nozīmīgu HbA1c uzlabošanos šajā apakšgrupā, par -0,68% (TI: -0,78; -0,57) pielāgojot sākotnējo vērtību (vidējā sākotnējā HbA1c vērtība 8,28%), salīdzinājumā ar placebo un metformīna kombināciju ar insulīnu. Sākotnējā ķermeņa masa starp grupām būtiski neatšķīrās.
Linagliptīna 24 mēnešu dati, lietojot to papildus metformīnam, salīdzinājumā ar glimepirīdu Pētījumā, kurā salīdzināja 5 mg linagliptīna pievienošanas efektivitāti un drošību glimepirīdam (vidējā deva 3 mg) pacientiem ar nepietiekamu slimības kontroli, lietojot tikai metformīnu, vidējais HbA1c samazinājums bija -0,16%, lietojot linagliptīnu (vidējais sākotnējais HbA1c 7,69%), un -0,36%, lietojot glimepirīdu (vidējais sākotnējais HbA1c 7,69%), ar vidējo atšķirību starp terapijas veidiem 0,20% (97,5% TI: 0,09, 0,299). Hipoglikēmijas sastopamība linagliptīna grupā (7,5%) bija nozīmīgi mazāka nekā glimepirīda grupā (36,1%). Ar linagliptīnu ārstētiem pacientiem konstatēja nozīmīgu ķermeņa masas vidējo samazinājumu, salīdzinājumā ar nozīmīgu ķermeņa masas pieaugumu pacientiem, kuri lietoja glimepirīdu (-1,39 salīdzinājumā ar +1,29 kg).
Linagliptīns papildterapijā gados vecākiem (≥70 gadus veciem) pacientiem ar 2. tipa diabētu Linagliptīna efektivitāte un drošība gados vecākiem (≥ 70 gadus veciem) pacientiem ar 2. tipa diabētu, tika vērtētas 24 nedēļas ilgā dubultmaskētā pētījumā. Pacienti saņēma metformīnu un/vai sulfonilurīnvielas atvasinājumus, un/vai insulīnu kā fona terapiju. Fona terapijas pretdiabēta līdzekļu devas bija stabilas pirmās 12 nedēļas, pēc tam bija atļauts devas koriģēt. Salīdzinājumā ar vidējo sākotnējo HbA1c rādītāju (7,8%) linagliptīns nodrošināja nozīmīgu tās uzlabošanos (pēc 24 nedēļām salīdzinājumā ar placebo šīs izmaiņas bija –0,64%). Turklāt salīdzinājumā ar placebo tika novērots, ka pēc linagliptīna lietošanas plazmā nozīmīgi pazeminās glikozes līmenis plazmā tukšā dūšā (FPG). Ķermeņa masa grupās nozīmīgi neatšķīrās.
Apvienoto pētījumu analīze gados vecākiem (≥ 70 gadus veciem) pacientiem ar 2. tipa diabētu (n=183), kuri lietoja gan metformīnu, gan bazālo insulīnu kā fona terapiju, linagliptīns kombinācijā ar metformīnu un insulīnu nodrošināja nozīmīgu HbA1c uzlabošanos par -0,81% (CI: -1,01; -0,61) pielāgojot sākotnējo vērtību (vidējā sākotnējā vērtība HbA1c 8,13%), salīdzinājumā ar placebo un metformīna kombināciju ar insulīnu.
15

Linagliptīna kardiovaskulārā un renālā drošuma pētījums (CARMELINA) Pētījums CARMELINA bija randomizēts pētījums, kurā piedalījās 6 979 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un paaugstinātu KV risku, ko apstiprināja iepriekš diagnosticēta makrovaskulāra vai nieru slimība, un kuri ārstēšanā saņēma 5 mg linagliptīna (3 494) vai placebo (3 485) papildus standarta aprūpei, kuras mērķis bija sasniegt reģionālos HbA1c, KV riska faktoru un nieru slimības kontroles standartus. Pētījuma pacientu populācija ietvēra 1 211 (17,4 %) pacientus vecumā ≥ 75 gadiem un 4 348 (62,3 %) pacientus ar nieru darbības traucējumiem. Aptuveni 19 % populācijas aGFĀ bija no ≥ 45 līdz < 60 ml/min/1,73 m2, 28 % populācijas aGFĀ bija no ≥ 30 līdz < 45 ml/min/1,73 m2 un 15 % populācijas aGFĀ bija < 30 ml/min/1,73 m2. Vidējā HbA1c vērtība sākuma stāvoklī bija 8,0 %.
Pētījums tika izstrādāts tā, lai pierādītu primārā saliktā kardiovaskulārā mērķa kritērija, kas ietvēra pirmo kardiovaskulāras nāves vai neletāla miokarda infarkta (MI), vai neletāla insulta (3P-MACE) gadījumu, līdzvērtību. Renālais saliktais mērķa kritērijs tika definēts kā renālas etioloģijas nāve vai ilgstoša termināla nieru slimība (TNS), vai ilgstošs aGFĀ samazinājums par 40 % vai vairāk.

Pēc novērošanas perioda beigām, kura mediānais ilgums bija 2,2 gadi, tika konstatēts, ka linagliptīns, pievienojot to standarta aprūpei, nepalielina būtisku nevēlamu kardiovaskulāru notikumu vai renālu iznākumu risku. Netika konstatēts palielināts hospitalizācijas risks sirds mazspējas dēļ, kas bija apstiprinātais papildu mērķa kritērijs salīdzinājumā ar standarta aprūpi bez linagliptīna lietošanas pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu (skatīt 4. tabulu).

4. tabula. Kardiovaskulārie un renālie iznākumi atbilstoši ārstēšanas grupai pētījumā CARMELINA

Linagliptīns 5 mg

Placebo

Pacientu skaits Primārais KV saliktais mērķa kritērijs (kardiovaskulāra nāve, neletāls MI, neletāls insults) Sekundārais renālais saliktais mērķa kritērijs (renālas etioloģijas nāve, TNS, ilgstošs aGFĀ samazinājums par 40 %) Jebkādas etioloģijas mirstība KV nāve

Pacientu skaits (%)
3 494 434 (12,4)
327 (9,4)
367 (10,5) 255 (7,3)

Sastopamības biežums uz 1 000 PG* 57,7
48,9
46,9 32,6

Pacientu skaits (%)
3 485 420 (12,1)
306 (8,8)
373 (10,7) 264 (7,6)

Sastopamības biežums uz 1 000 PG*
56,3
46,6
48,0 34

Hospitalizācija sirds 209 (6,0)

27,7

226 (6,5)

mazspējas dēļ

* PG=pacientgadi ** Līdzvērtīguma tests, lai pierādītu, ka riska attiecības 95% TI augšējā robeža ir mazāka nekā 1,3

30,4

Riska attiecība (95% TI)
1,02 (0,89; 1,17)**
1,04 (0,89; 1,22)
0,98 (0,84; 1,13)
0,96 (0,81; 1,14)
0,90 (0,74; 1,08)

Albuminūrijas progresēšanas analīzēs (izmaiņas no normoalbuminūrijas uz mikroalbuminūriju vai makroalbuminūriju vai no mikroalbuminūrijas uz makroalbuminūriju) aprēķinātā riska attiecība linagliptīnam salīdzinājumā ar placebo bija 0,86 (95% TI 0,78; 0,95).

16

Metformīns Prospektīvā randomizētā (UKPDS) pētījumā pierādīja ilgstošu intensīvas glikozes līmeņa kontroles ieguvumu 2. tipa diabēta gadījumā. Rezultātu analīze pacientiem ar lieko ķermeņa masu, kas ārstēti ar metformīnu pēc tam, kad, ievērojot tikai diētu, nav sasniegts pietiekams rezultāts, liecina par:
• nozīmīgu jebkādas ar diabētu saistītas komplikācijas absolūtā riska samazinājumu metformīna grupā (29,8 gadījumi/1000 pacientgadiem) salīdzinājumā ar tikai diētu (43,3 gadījumi/1000 pacientgadiem), p=0,0023, un salīdzinājumā ar kombinētas sulfonilurīnvielas atvasinājuma terapijas un insulīna monoterapijas grupām (40,1 gadījums/1000 pacientgadiem), p=0,0034;
• nozīmīgu jebkāda veida ar diabētu saistītas mirstības samazinājumu: lietojot metformīnu, 7,5 gadījumi/1000 pacientgadiem, ievērojot tikai diētu, 12,7 gadījumi/1000 pacientgadiem, p=0,017;
• nozīmīgu kopējās mirstības absolūtā riska samazinājumu: lietojot metformīnu, 13,5 gadījumi/1000 pacientgadiem salīdzinājumā ar tikai diētas ievērošanu 20,6 gadījumi/1000 pacientgadiem, (p=0,011), un salīdzinājumā ar kombinētas sulfonilurīnvielas atvasinājuma terapijas un insulīna monoterapijas grupām 18,9 gadījumi/1000 pacientgadiem (p=0,021);
• nozīmīgu miokarda infarkta absolūtā riska samazinājumu: lietojot metformīnu, 11 gadījumi/1000 pacientgadiem, ievērojot tikai diētu, 18 gadījumi/1000 pacientgadiem, (p=0,01).
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar Jentadueto visās pediatriskās populācijas apakšgrupās 2. tipa diabēta gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Ar veseliem cilvēkiem veiktos bioekvivalences pētījumos pierādīts, ka Jentadueto (linagliptīna/metformīna hidrohlorīda) kombinētās tabletes ir bioekvivalentas linagliptīnam un metformīna hidrohlorīdam, kas vienlaikus lietoti atsevišķu tablešu veidā.
Lietojot Jentadueto 2,5/1000 mg vienlaikus ar uzturu, linagliptīna kopējā iedarbība nemainījās. Lietojot metformīnu, AUC nemainījās, taču, lietojot vienlaikus ar uzturu, metformīna maksimālā vidējā koncentrācija serumā samazinājās par 18%. Lietojot metformīnu pēc ēšanas, novēroja maksimālās koncentrācijas serumā sasniegšanas aizkavēšanos par 2 stundām. Šīs pārmaiņas netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām.
Turpmāk sniegtā informācija atspoguļo Jentadueto atsevišķo aktīvo vielu farmakokinētiskās īpašības.
Linagliptīns Linagliptīna farmakokinētika ir plaši raksturota veseliem cilvēkiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Pēc 5 mg devas perorālas lietošanas veseliem brīvprātīgiem vai pacientiem linagliptīns strauji uzsūcās, maksimālo koncentrāciju plazmā (vidējais Tmax), sasniedzot 1,5 stundas pēc devas lietošanas.
Linagliptīna koncentrācija plazmā pazeminās trīs fāzu veidā ar ilgu terminālo pusperiodu (linagliptīna terminālais eliminācijas pusperiods pārsniedza 100 stundas), kas lielākoties saistīts ar piesātinošu, ciešu linagliptīna saistīšanos pie DPP-4 un neveicina aktīvās vielas uzkrāšanos. Linagliptīna uzkrāšanās efektīvais pusperiods, nosakot pēc vairāku linagliptīna 5 mg devu perorālas lietošanas, ir aptuveni 12 stundas. Pēc 5 mg linagliptīna lietošanas vienreiz dienā līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc trešās devas. Linagliptīna AUC plazmā pēc 5 mg devu lietošanas līdzsvara apstākļos palielinājās par aptuveni 33%, salīdzinot ar pirmo devu. Linagliptīna AUC variāciju koeficienti vienam pacientam un pacientu vidū bija nelieli (attiecīgi 12,6% un 28,5%). Tā kā linagliptīna saistīšanās pie DPP-4 ir atkarīga no koncentrācijas, linagliptīna farmakokinētika, ņemot vērā kopējo iedarbību, nav lineāra; taču linagliptīna kopējais plazmas AUC palielinājās mazāk nekā proporcionāli devai, bet nesaistītas vielas
17

AUC palielinās aptuveni proporcionāli devai. Linagliptīna farmakokinētika veselām pētāmajām personām un 2. tipa cukura diabēta slimniekiem kopumā bija līdzīga.
Uzsūkšanās Linagliptīna absolūtā biopieejamība ir aptuveni 30%. Lietojot linagliptīnu vienlaikus ar treknu maltīti, laiks līdz Cmax sasniegšanai paildzinājās par 2 stundām, un Cmax samazinājās par 15%, bet ietekmi uz AUC 0-72h nenovēroja. Klīniski nozīmīga ietekme uz Cmax un Tmax pārmaiņām nav gaidāma, tādēļ linagliptīnu var lietot kopā ar uzturu vai bez tā.
Izkliede Saistīšanās ar audiem dēļ vidējais šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara apstākļos pēc vienreizējas 5 mg linagliptīna devas intravenozas ievadīšanas veseliem cilvēkiem ir aptuveni 1110 litru, kas liecina, ka linagliptīns plaši izkliedējas audos. Linagliptīna saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir atkarīga no koncentrācijas, samazinoties no aptuveni 99% pie 1 nmol/l līdz 75 - 89% pie ≥ 30 nmol/l, kas atspoguļo saistīšanās ar DPP-4 piesātinājumu līdz ar linagliptīna koncentrācijas palielināšanos. Augstā koncentrācijā, kad DPP-4 ir pilnībā piesātināts, 70 - 80% linagliptīna bija saistīti ar citām plazmas olbaltumvielām, nevis DPP-4, līdz ar to 20 - 30% plazmā bija nesaistītā veidā.
Biotransformācija Pēc perorālas [14C] -linagliptīna 10 mg devas lietošanas aptuveni 5% radioaktivitātes izdalījās urīnā. Metabolismam ir papildu nozīme linagliptīna eliminācijā. Konstatēja vienu nozīmīgu metabolītu ar relatīvo iedarbību 13,3% no linagliptīna iedarbības līdzsvara koncentrācijā, un tas bija farmakoloģiski neaktīvs un līdz ar to nepiedalījās linagliptīna plazmas DPP-4 inhibējošās aktivitātes veidošanā.
Eliminācija Pēc perorālas [14C] linagliptīna devas lietošanas veseliem cilvēkiem aptuveni 85% ievadītās radioaktivitātes izdalījās ar izkārnījumiem (80%) vai urīnu (5%) 4 dienu laikā pēc zāļu lietošanas. Nieru klīrenss līdzsvara apstākļos bija aptuveni 70 ml/min.
Nieru darbības traucējumi Līdzsvara apstākļos linagliptīna iedarbība pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem bija līdzīga kā veseliem cilvēkiem. Vidēji smagu nieru darbības traucējumu gadījumā novēroja mērenu iedarbības pastiprināšanos aptuveni 1,7 reizes, salīdzinot ar kontroles grupu. Iedarbība pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un smagu nieru mazspēju palielinājās aptuveni 1,4 reizes, salīdzinot ar 2. tipa cukura diabēta slimniekiem ar normālu nieru darbību. Linagliptīna AUC noteikšana līdzsvara stāvoklī pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā (NSTS) liecināja par līdzīgu iedarbību kā pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem. Turklāt nav paredzams, ka linagliptīns tiks izvadīts terapeitiski nozīmīgā apjomā ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi. Linagliptīna devas pielāgošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem netiek ieteikta; tādēļ, ja Jentadueto lietošana ir pārtraukta tādēļ, ka radušās pazīmes, kas liecina par nieru darbības traucējumiem, linagliptīnu var turpināt lietot atsevišķas tabletes veidā tādā pašā kopējā dienas devā pa 5 mg.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (saskaņā ar Child-Pugh klasifikāciju) linagliptīna vidējais AUC un Cmax pēc vairāku linagliptīna 5 mg devu lietošanas bija līdzīgs kā veseliem atbilstošiem kontroles grupas dalībniekiem.
Ķermeņa masas indekss (ĶMI) Pamatojoties uz I un II fāzes datu populācijas farmakokinētikas analīzi secināms, ka ķermeņa masas indekss klīniski nozīmīgi neietekmē linagliptīna farmakokinētiku. Klīniskie pētījumi pirms reģistrācijas ir veikti ar ĶMI līdz 40 kg/m2.
Dzimums Balstoties uz I un II fāzes datu populācijas farmakokinētikas analīzi, secināms, ka dzimums klīniski nozīmīgi neietekmē linagliptīna farmakokinētiku.
18

Gados vecāki pacienti Pamatojoties uz I un II fāzes datu populācijas farmakokinētikas analīzi, secināms, ka vecums neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz linagliptīna farmakokinētiku. Gados vecākiem cilvēkiem (65–80 gadi, vecākajam pacientam 78 gadi) linagliptīna koncentrācija plazmā bija līdzīga kā jaunākiem pacientiem. 24 nedēļas ilga III fāzes pētījuma laikā gados vecākiem pacientiem (vismaz 70 gadus veciem) ar 2. tipa cukura diabētu tika noteikta arī linagliptīna minimālā koncentrācija. Šajā pētījumā linagliptīna koncentrācija bija diapazonā, kas iepriekš novērots gados jaunākiem 2. tipa diabēta slimniekiem.
Pediatriskā populācija Pediatrisko pacientu 2. fāzes pētījumā tika vērtēta 1 mg un 5 mg linagliptīna farmakokinētika un farmakodinamika bērniem un pusaudžiem ar 2. tipa cukura diabētu ≥ 10 līdz < 18 gadu vecumā. Novērotās farmakokinētiskās un farmakodinamiskās reakcijas atbilda reakcijām, kādas tika novērotas pieaugušiem pacientiem. 5 mg linagliptīns uzrādīja pārākumu pār 1 mg attiecībā uz DPP-4 inhibīciju (72% pret 32%, p=0,0050) un skaitliski lielāku pielāgoto vidējo izmaiņu samazinājumu attiecībā pret sākotnējiem rādītājiem HbA1c (-0,63% pret -0,48%, nenozīmīgi). Ierobežoto datu dēļ rezultāti interpretējami piesardzīgi.
Rase Pamatojoties uz saliktu pieejamo farmakokinētikas datu analīzi, ietverot baltās rases, spāņu izcelsmes, afrikāņu un aziātu izcelsmes pacientus, konstatējams, ka rase nerada redzamu ietekmi uz linagliptīna koncentrāciju plazmā. Turklāt konstatēja, ka linagliptīna farmakokinētiskais raksturojums šī rādītāja novērtēšanai plānotajos I fāzes pētījumos japāņiem, ķīniešiem un baltās rases veseliem cilvēkiem, kā arī afroamerikāņu izcelsmes 2. tipa diabēta slimniekiem bija līdzīgs.
Metformīns Uzsūkšanās Pēc metformīna devas perorālas lietošanas Tmax tiek sasniegta 2,5 stundu laikā. 500 mg vai 850 mg metformīna hidrohlorīda tabletes absolūtā biopieejamība veseliem cilvēkiem ir aptuveni 50 - 60%. Pēc perorālas lietošanas neabsorbētā daļa, kas konstatējama izkārnījumos, bija 20 - 30%.
Pēc perorālas lietošanas metformīna hidrohlorīda uzsūkšanās ir piesātināma un nepilnīga. Uzskata, ka metformīna hidrohlorīda uzsūkšanās farmakokinētika ir nelineāra.
Lietojot ieteiktās metformīna hidrohlorīda devas un izmantojot ieteiktās dozēšanas shēmas, līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta 24 - 48 stundu laikā un parasti tā ir mazāka par 1 mikrogramu/ml. Kontrolētos klīniskos pētījumos maksimālais metformīna hidrohlorīda līmenis plazmā (Cmax) nepārsniedza 5 mikrogramus/ml, pat lietojot maksimālās devas.
Uzturs nedaudz aizkavē metformīna hidrohlorīda uzsūkšanos un samazina tās apjomu. Pēc 850 mg devas lietošanas novēroja par 40% zemāku maksimālo koncentrāciju plazmā, par 25% mazāku AUC (laukumu zem līknes) un par 35 minūtēm ilgāku laiku līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai. Šo samazinājumu klīniskā nozīme nav zināma.
Izkliede Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir nenozīmīga. Metformīna hidrohlorīds nokļūst eritrocītos. Maksimālā koncentrācija asinīs ir zemāka nekā plazmā un tiek sasniegta aptuveni vienā un tai pašā laikā. Sarkanās asins šūnas ar vislielāko varbūtību ir sekundārā sadalījuma telpa. Vidējais izkliedes tilpums (Vd) bija robežās no 63 līdz 276 litriem.
Biotransformācija Metformīna hidrohlorīds izdalās ar urīnu nemainītā veidā. Cilvēka organismā metabolīti nav konstatēti.
Eliminācija Metformīna hidrohlorīda ekskrēcija caur nierēm notiek ar ātrumu > 400 ml/min, kas liecina, ka metformīna hidrohlorīds tiek izvadīts glomerulāras filtrācijas un tubulāras sekrēcijas veidā. Pēc perorālas lietošanas šķietamais terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 6,5 stundas.
19

Ja nieru darbība ir traucēta, nieru klīrenss ir samazināts proporcionāli kreatinīna klīrensam un līdz ar to eliminācijas pusperiods ir paildzināts, kā rezultātā palielinās metformīna hidrohlorīda līmenis plazmā.
Pediatriskā populācija Vienreizējas devas pētījums: pēc vienreizējas metformīna hidrohlorīda 500 mg devas lietošanas bērniem konstatētas līdzīgas farmakokinētiskās īpašības kā veseliem pieaugušajiem.
Vairāku devu pētījums: pieejami dati tikai no viena pētījuma. Pēc atkārtotu 500 mg devu lietošanas divreiz dienā septiņas dienas bērniem maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) un sistēmiskā iedarbība (AUC0-t) bija samazinājusies par attiecīgi aptuveni 33% un 40%, salīdzinot ar pieaugušajiem diabēta slimniekiem, kuri saņēma atkārtotas 500 mg devas divreiz dienā 14 dienas. Tā kā deva tiek titrēta individuāli, ņemot vērā glikēmijas kontroli, tam ir ierobežota klīniskā nozīme.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Linagliptīns un metformīns Līdz 13 nedēļām ilgus vispārējās toksicitātes pētījumus žurkām veica, lietojot vienlaikus linagliptīnu un metformīnu. Vienīgā starp linagliptīnu un metformīnu novērotā mijiedarbība bija ķermeņa masas pieauguma samazināšanās. Cita veida papildinošu toksicitāti, ko izraisītu linagliptīna un metformīna kombinācija, pie AUC iedarbības līmeņa, kas attiecīgi 2 un 23 reizes pārsniedz cilvēkam novēroto, nekonstatēja.
Embriofetālās attīstības pētījums grūsnām žurkām neliecināja par teratogēnisku ietekmi, kas būtu saistīta ar linagliptīna un metformīna vienlaikus lietošanu pie AUC iedarbības līmeņa, kas attiecīgi līdz pat 4 un 30 reizēm pārsniedz cilvēkam novēroto.
Linagliptīns Pelēm un žurkām, kas saņēma atkārtotas linagliptīna devas, kas vairāk nekā 300 reizes lielākas par tām, kas varētu iedarboties uz cilvēku, galvenie toksicitātes mērķa orgāni bija aknas, nieres un kuņģa-zarnu trakts. Žurkām ietekmi uz reproduktīviem orgāniem, vairogdziedzeri un limfoīdiem orgāniem novēroja tad, ja iedarbība bija 1500 reižu lielāka nekā cilvēkam. Spēcīgas pseidoalerģiskas reakcijas novēroja suņiem, lietojot vidējas devas, kas sekundāri izraisīja kardiovaskulāras pārmaiņas, kuras uzskatīja par suņiem specifiskām. Makaka sugas pērtiķiem, kad iedarbības līmenis vairāk nekā 450 reižu pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam, toksicitātes mērķa orgāni bija aknas, nieres, kuņģis, reproduktīvie orgāni, aizkrūts dziedzeris, liesa un limfmezgli. Ja iedarbības līmenis vairāk nekā 100 reižu pārsniedza iedarbību cilvēkam, galvenā atrade šiem pērtiķiem bija kuņģa kairinājums.
Linagliptīnam un tā galvenajam metabolītam nav konstatēta genotoksiska ietekme. Perorāli 2 gadus ilgi kancerogenitātes pētījumi žurkām un pelēm neliecināja par kancerogenitāti žurkām vai peļu tēviņiem. Nozīmīgi lielāku ļaundabīgas limfomas sastopamību tikai peļu mātītēm, lietojot lielāko devu (kas > 200 reižu pārsniedz iedarbību cilvēkam), neuzskata par nozīmīgu cilvēkiem (skaidrojums: ar ārstēšanu nesaistīta ietekme, bet saistīta ar ļoti dažādo fona sastopamību). Pamatojoties uz šiem pētījumiem, bažas par kancerogenitāti cilvēkiem nerodas.
Līmenis bez novērotas ietekmes uz fertilitāti, agrīno embrija attīstību un teratogenitāti žurkām bija > 900 reižu lielāks par iedarbību cilvēkam. Līmenis bez novērotas ietekmes toksiskai iedarbībai uz mātīti, embriju, augli un pēcnācējiem žurkām bija 49 reizes lielāks par iedarbību cilvēkam. Trušiem pie iedarbības līmeņa, kas > 1000 reižu pārsniedz iedarbību cilvēkam, teratogēnisku ietekmi nenovēroja. Līmenis bez novērotas ietekmes toksiskai iedarbībai uz embriju-augli trušiem bija 78 reižu lielāks par iedarbības līmeni cilvēkam, un toksiskai iedarbībai uz mātīti līmenis bez novērotas ietekmes bija 2,1 reižu lielāks nekā iedarbība cilvēkam. Tādēļ uzskata, ka linagliptīna ietekme uz reprodukciju pie cilvēka terapeitiskās iedarbības līmeņa nav raksturīga.
20

Metformīns Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Arginīns Kopovidons Magnija stearāts Kukurūzas ciete Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds
Jentadueto 2,5 mg/850 mg apvalkotās tabletes Apvalks Hipromeloze Titāna dioksīds (E171) Talks Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Propilēnglikols
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes Apvalks Hipromeloze Titāna dioksīds (E171) Talks Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Propilēnglikols
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.
Blisteris Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Pudele Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
21

6.5. Iepakojuma veids un saturs
- Iepakojumi pa 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 un 120 x 1 apvalkotajām tabletēm un multiiepakojumi, kas satur 120 (2 iepakojumi pa 60 x 1), 180 (2 iepakojumi pa 90 x 1) un 200 (2 iepakojumi pa 100 x 1) apvalkotās tabletes noslēgtos alumīnija folijas un profilētas plēves (PVH/polihlortrifluoretilēna/ PVH bāzes) perforētos dozējamu vienību blisteros.
- Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar uzskrūvējamu plastmasas vāciņu un noslēgieliktni (alumīnija-poliestera folijas lamināts) un silīcija dioksīda gela mitruma uzsūcēju. Iepakojuma lielumi ir 14, 60 un 180 apvalkotās tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173, D-55216 Ingelheim am Rhein, Vācija.
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
Jentadueto 2,5 mg/850 mg apvalkotās tabletes EU/1/12/780/001 (10 x 1 apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/002 (14 x 1 apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/003 (28 x 1 apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/004 (30 x 1 apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/005 (56 x 1 apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/006 (60 x 1 apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/007 (84 x 1 apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/008 (90 x 1 apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/009 (98 x 1 apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/010 (100 x 1 apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/011 (120 x 1 apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/012 (14 apvalkotās tabletes, pudele) EU/1/12/780/013 (60 apvalkotās tabletes, pudele) EU/1/12/780/014 (180 apvalkotās tabletes, pudele) EU/1/12/780/029 (120 (2 x 60 x 1) apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/030 (180 (2 x 90 x 1) apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/031 (200 (2 x 100 x 1) apvalkotās tabletes)
22

Jentadueto 2,5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes EU/1/12/780/015 (10 x 1 apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/016 (14 x 1 apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/017 (28 x 1 apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/018 (30 x 1 apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/019 (56 x 1 apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/020 (60 x 1 apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/021 (84 x 1 apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/022 (90 x 1 apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/023 (98 x 1 apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/024 (100 x 1 apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/025 (120 x 1 apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/026 (14 apvalkotās tabletes, pudele) EU/1/12/780/027 (60 apvalkotās tabletes, pudele) EU/1/12/780/028 (180 apvalkotās tabletes, pudele) EU/1/12/780/032 (120 (2 x 60 x 1) apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/033 (180 (2 x 90 x 1) apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/034 (200 (2 x 100 x 1) apvalkotās tabletes)
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/ PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2012. gada 20. jūlijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2017. gada 22. marts
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
23

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI
VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU
UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
24

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
Boehringer Ingelheim Ellas A.E. 5th km Paiania – Markopoulo Koropi Attiki, 194 00 Grieķija
Dragenopharm Apotheker Püschl GmbH Göllstraße 1 84529 Tittmoning Vācija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Recepšu zāles.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7.punktu un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvuma/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
25

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
26

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
27

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE BLISTERIEM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Jentadueto 2,5 mg/850 mg apvalkotās tabletes Linagliptinum/metformini hydrochloridum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena tablete satur 2,5 mg linagliptīna un 850 mg metformīna hidrohlorīda
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 x 1 apvalkotās tabletes 14 x 1 apvalkotās tabletes 28 x 1 apvalkotās tabletes 30 x 1 apvalkotās tabletes 56 x 1 apvalkotās tabletes 60 x 1 apvalkotās tabletes 84 x 1 apvalkotās tabletes 90 x 1 apvalkotās tabletes 98 x 1 apvalkotās tabletes 100 x 1 apvalkotās tabletes 120 x 1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
28

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/780/001 10 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/12/780/002 14 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/12/780/003 28 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/12/780/004 30 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/12/780/005 56 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/12/780/006 60 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/12/780/007 84 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/12/780/008 90 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/12/780/009 98 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/12/780/010 100 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/12/780/011 120 x 1 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Jentadueto 2,5 mg/850 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
29

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
30

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletes Linagliptinum/metformini HCl 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Boehringer Ingelheim (Logotips) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
31

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA MULTIIEPAKOJUMS – STARPIEPAKOJUMS BEZ BLUE BOX – 2,5 MG/850 MG APVALKOTĀS TABLETES
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Jentadueto 2,5 mg/850 mg apvalkotās tabletes Linagliptinum/metformini hydrochloridum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena tablete satur 2,5 mg linagliptīna un 850 mg metformīna hidrohlorīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 x 1 apvalkotās tabletes. Multiiepakojuma daļa, nedrīkst pārdot atsevišķi. 90 x 1 apvalkotās tabletes. Multiiepakojuma daļa, nedrīkst pārdot atsevišķi. 100 x 1 apvalkotās tabletes. Multiiepakojuma daļa, nedrīkst pārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
32

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/780/029 (120 (2 x 60 x 1) apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/030 (180 (2 x 90 x 1) apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/031 (200 (2 x 100 x 1) apvalkotās tabletes) 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Jentadueto 2,5 mg/850 mg
33

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMS MULTIIEPAKOJUMAM - IETĪTS CAURSPĪDĪGĀ FOLIJĀ – AR BLUE BOX – 2,5 MG/850 MG APVALKOTĀS TABLETES
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Jentadueto 2,5 mg/850 mg apvalkotās tabletes Linagliptinum/metformini hydrochloridum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena tablete satur 2,5 mg linagliptīna un 850 mg metformīna hidrohlorīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Multiiepakojums, kuru veido 2 iepakojumi, no kuriem katrā ir 60 x 1 apvalkotās tabletes Multiiepakojums, kuru veido 2 iepakojumi, no kuriem katrā ir 90 x 1 apvalkotās tabletes Multiiepakojums, kuru veido 2 iepakojumi, no kuriem katrā ir 100 x 1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
34

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/780/029 (120 (2 x 60 x 1) apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/030 (180 (2 x 90 x 1) apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/031 (200 (2 x 100 x 1) apvalkotās tabletes)
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Jentadueto 2,5 mg/850 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
35

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE BLISTERIEM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Jentadueto 2,5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes Linagliptinum/metformini hydrochloridum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena tablete satur 2,5 mg linagliptīna un 1000 mg metformīna hidrohlorīda
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 x 1 apvalkotās tabletes 14 x 1 apvalkotās tabletes 28 x 1 apvalkotās tabletes 30 x 1 apvalkotās tabletes 56 x 1 apvalkotās tabletes 60 x 1 apvalkotās tabletes 84 x 1 apvalkotās tabletes 90 x 1 apvalkotās tabletes 98 x 1 apvalkotās tabletes 100 x 1 apvalkotās tabletes 120 x 1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
36

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/780/015 10 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/12/780/016 14 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/12/780/017 28 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/12/780/018 30 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/12/780/019 56 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/12/780/020 60 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/12/780/021 84 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/12/780/022 90 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/12/780/023 98 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/12/780/024 100 x 1 apvalkotās tabletes EU/1/12/780/025 120 x 1 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Jentadueto 2,5 mg/1000 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
37

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
38

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Jentadueto 2,5 mg/1000 mg tabletes Linagliptinum/metformini HCl 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Boehringer Ingelheim (Logotips) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
39

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA MULTIIEPAKOJUMS – STARPIEPAKOJUMS BEZ BLUE BOX – 2,5 MG/1000 MG APVALKOTĀS TABLETES
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Jentadueto 2,5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes Linagliptinum/metformini hydrochloridum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena tablete satur 2,5 mg linagliptīna un 1000 mg metformīna hidrohlorīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 x 1 apvalkotās tabletes. Multiiepakojuma daļa, nedrīkst pārdot atsevišķi. 90 x 1 apvalkotās tabletes. Multiiepakojuma daļa, nedrīkst pārdot atsevišķi. 100 x 1 apvalkotās tabletes. Multiiepakojuma daļa, nedrīkst pārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
40

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/780/032 (120 (2 x 60 x 1) apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/033 (180 (2 x 90 x 1) apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/034 (200 (2 x 100 x 1) apvalkotās tabletes) 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Jentadueto 2,5 mg/1000 mg
41

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMS MULTIIEPAKOJUMAM - IETĪTS CAURSPĪDĪGĀ FOLIJĀ – AR BLUE BOX – 2,5 MG/1000 MG APVALKOTĀS TABLETES
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Jentadueto 2,5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes Linagliptinum/metformini hydrochloridum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena tablete satur 2,5 mg linagliptīna un 1000 mg metformīna hidrohlorīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Multiiepakojums, kuru veido 2 iepakojumi, no kuriem katrā ir 60 x 1 apvalkotās tabletes Multiiepakojums, kuru veido 2 iepakojumi, no kuriem katrā ir 90 x 1 apvalkotās tabletes Multiiepakojums, kuru veido 2 iepakojumi, no kuriem katrā ir 100 x 1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
42

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/780/032 (120 (2 x 60 x 1) apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/033 (180 (2 x 90 x 1) apvalkotās tabletes) EU/1/12/780/034 (200 (2 x 100 x 1) apvalkotās tabletes)
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Jentadueto 2,5 mg/1000 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
43

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE UN ETIĶETE – ABPE PUDELE (17. UN 18. PUNKTS ATTIECAS TIKAI UZ KASTĪTI)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Jentadueto 2,5 mg/850 mg apvalkotās tabletes Linagliptinum/metformini hydrochloridum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena tablete satur 2,5 mg linagliptīna un 850 mg metformīna hidrohlorīda
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 180 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
44

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/780/012 14 apvalkotās tabletes EU/1/12/780/013 60 apvalkotās tabletes EU/1/12/780/014 180 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Jentadueto 2,5 mg/850 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
45

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE UN ETIĶETE – ABPE PUDELE (17. UN 18. PUNKTS ATTIECAS TIKAI UZ KASTĪTI)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Jentadueto 2,5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes Linagliptinum/metformini hydrochloridum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena tablete satur 2,5 mg linagliptīna un 1000 mg metformīna hidrohlorīda
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 180 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
46

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/780/026 14 apvalkotās tabletes EU/1/12/780/027 60 apvalkotās tabletes EU/1/12/780/028 180 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Jentadueto 2,5 mg/1000 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
47

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
48

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Jentadueto 2,5 mg/850 mg apvalkotās tabletes Jentadueto 2,5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes
Linagliptinum/metformini hydrochloridum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Jentadueto un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Jentadueto lietošanas 3. Kā lietot Jentadueto 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Jentadueto 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Jentadueto un kādam nolūkam tās lieto
Jūsu tablešu nosaukums ir Jentadueto. Tās satur divas dažādas aktīvās vielas – linagliptīnu un metformīnu. - Linagliptīns pieder pie zāļu grupas, ko dēvē par DPP-4 inhibitoriem (dipeptidilpeptidāzes-4
inhibitoriem). - Metformīns pieder pie zāļu grupas, ko dēvē par biguanīdiem.
Kā Jentadueto darbojas Šīs abas aktīvās vielas darbojas kopā, lai kontrolētu cukura līmeni asinīs pieaugušajiem pacientiem ar cukura diabēta formu, ko dēvē par 2. tipa cukura diabētu. Kopā ar diētu un fiziskām aktivitātēm šīs zāles palīdz uzlabot insulīna līmeni un iedarbību pēc maltītes un samazina organismā izveidotā cukura daudzumu.
Šīs zāles var lietot atsevišķi vai kopā ar zālēm, kas paredzētas diabēta ārstēšanai, piemēram, sulfonilurīnvielas atvasinājumiem, empagliflozīnu vai insulīnu.
Kas ir 2. tipa cukura diabēts?
2. tipa diabēts ir stāvoklis, kura gadījumā Jūsu organisms nesintezē pietiekami daudz insulīna, un Jūsu organisma sintezētais insulīns nedarbojas tik labi, kā tam vajadzētu. Jūsu organismā var arī veidoties pārāk daudz cukura. Ja tā notiek, cukurs (glikoze) uzkrājas asinīs. Tas var izraisīt tādus nopietnus medicīniskus traucējumus kā sirds slimība, nieru slimība, aklums un amputācija.
2. Kas Jums jāzina pirms Jentadueto lietošanas
Nelietojiet Jentadueto šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret linagliptīnu vai metformīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu
sastāvdaļu; - ja Jums ir smagi nieru darbības traucējumi; - ja Jums ir nekontrolēts cukura diabēts, kas izpaužas, piemēram, ar smagu hiperglikēmiju (augstu
glikozes līmeni asinīs), sliktu dūšu, vemšanu, caureju, strauju ķermeņa masas zudumu, laktacidozi (skatīt “Laktacidozes riski” tālāk) vai ketoacidozi. Ketoacidoze ir stāvoklis, kad asinīs
49

uzkrājas vielas, kuras sauc par “ketonvielām”, un var sākties diabētiskā prekoma. Ketoacidozes simptomi ir sāpes vēderā, ātra un dziļa elpošana, miegainība vai neparasta augļu smarža elpā; - ja Jums jebkad ir bijusi diabētiskā prekoma; - ja Jums ir smaga infekcija (piemēram, plaušas, bronhus vai nieres ietekmējoša infekcija). Smagas infekcijas var izraisīt nieru darbības traucējumus, kuri var radīt laktacidozes risku (skatīt "Brīdinājumi un piesardzība lietošanā"); - ja esat zaudējis daudz organismā esošā ūdens (atūdeņošanās), piemēram, ilgstošas vai smagas caurejas vai vairākkārtējas vemšanas dēļ. Organisma atūdeņošanās (dehidratācija) var izraisīt nieru darbības traucējumus, kuri var radīt laktacidozes risku (skatīt "Brīdinājumi un piesardzība lietošanā"); - ja Jums tiek ārstēta akūta sirds mazspēja vai nesen ir bijusi sirdslēkme, ir smagi asinsrites traucējumi (piemēram, „šoks”) vai apgrūtināta elpošana. Tas var izraisīt situāciju, ka nenotiek audu apgāde ar skābekli, kā rezultātā ir iespējama laktacidoze (skatīt "Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”); - ja Jums ir aknu darbības traucējumi; - ja Jūs lietojat pārāk daudz alkohola katru dienu vai tikai reizēm (skatīt punktu "Jentadueto kopā ar alkoholu").
Nelietojiet Jentadueto, ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums. Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu pirms šo zāļu lietošanas.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Jentadueto lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu: - ja Jums ir 1. tipa cukura diabēts (Jūsu organisms nesintezē insulīnu). Jentadueto nedrīkst lietot šī
traucējuma ārstēšanai; - ja Jūs lietojat insulīnu vai pretdiabēta līdzekli, ko dēvē par „sulfonilurīnvielas atvasinājumiem”,
Jūsu ārsts var vēlēties samazināt insulīna vai sulfonilurīnvielas atvasinājuma devu, ja lietojat kādu no tām vienlaikus ar Jentadueto, lai izvairītos no zema cukura līmeņa asinīs (hipoglikēmijas); - ja Jums ir vai ir bijusi aizkuņģa dziedzera slimība.
Ja Jums ir akūta pankreatīta simptomi, kā nepārejošas, stipras vēdera sāpes, konsultējieties ar ārstu.
Ja Jums uz ādas parādās pūšļi, tas var liecināt par veselības problēmu, kuras nosaukums ir bullozais pemfigoīds. Jūsu ārsts var Jums likt pārtraukt lietot Jentadueto.
Ja neesat pārliecināts, vai kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums, konsultējieties ar savu ārstu, farmaceitu vai medmāsu pirms Jentadueto lietošanas.
Bieži sastopama diabēta komplikācija ir diabēta izraisītas ādas problēmas. Jums ieteicams ievērot ieteikumus par ādas un pēdu aprūpi, ko Jums sniedzis ārsts vai medicīnas māsa.
Laktacidozes riski Jentadueto var izraisīt ļoti reti sastopamu, bet ļoti nopietnu blakusparādību, ko sauc par laktacidozi, jo īpaši, ja Jūsu nieres nedarbojas pareizi. Laktacidozes risks paaugstinās arī nekontrolēta cukura diabēta, smagu infekciju, ilgstošas badošanās vai alkohola lietošanas, dehidratācijas (skatīt sīkāku informāciju tālāk) un aknu problēmu gadījumā, kā arī jebkuros medicīniskos stāvokļos, kuru gadījumā ir traucēta skābekļa piegāde kādai ķermeņa daļai (piemēram, smaga akūta sirds slimība).
Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums, konsultējieties ar ārstu, lai saņemtu turpmākus norādījumus. Īslaicīgi pārtrauciet Jentadueto lietošanu, ja Jums ir stāvoklis, kas varētu būt saistīts ar dehidratāciju (nozīmīgu organisma atūdeņošanos), piemēram,smaga vemšana, caureja, drudzis, pārkaršana vai samazināta šķidruma uzņemšana. Konsultējieties ar ārstu, lai saņemtu turpmākus norādījumus.
50

Pārtrauciet Jentadueto lietošanu un nekavējoties sazinieties ar ārstu vai tuvāko slimnīcu, ja Jums rodas kāds no laktacidozes simptomiem, jo šis stāvoklis var izraisīt komu. Laktacidozes simptomi ietver: - vemšanu, - sāpes vēderā, - muskuļu krampjus, - vispārēju sliktu pašsajūtu ar izteiktu nogurumu, - elpošanas grūtības, - pazeminātu ķermeņa temperatūru un sirdsklauves.
Laktacidoze ir neatliekami ārstējams medicīnisks stāvoklis un jāārstē slimnīcā.
Ja Jums ir nepieciešama liela apjoma ķirurģiska operācija, Jums ir jāpārtrauc lietot Jentadueto procedūras laikā un kādu laiku pēc tās. Jūsu ārsts izlems, kad Jums ir jāpārtrauc un kad ir jāatsāk ārstēšana ar Jentadueto.
Ārstēšanas ar Jentadueto laikā, ārsts pārbaudīs Jūsu nieru darbību vismaz reizi gadā vai biežāk, ja esat gados vecāks cilvēks un/vai, ja Jums ir pavājināta nieru darbība.
Bērni un pusaudži Šīs zāles nav ieteicamas bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Jentadueto Ja Jums asinīs ir nepieciešams injicēt kontrastvielu, kas satur jodu, piemēram, saistībā ar rentgenu vai skenēšanu, Jums ir jāpārtrauc lietot Jentadueto pirms injekcijas vai injekcijas laikā. Jūsu ārsts izlems, kad Jums ir jāpārtrauc un kad ir jāatsāk ārstēšana ar Jentadueto.
Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Jums varētu būt nepieciešams veikt biežākus glikozes līmeņa noteikšanas un nieru darbības testus, vai arī Jūsu ārstam var rasties nepieciešamība pielāgot Jentadueto devu. It īpaši svarīgi ir pastāstīt par šādām zālēm: - zālēm, kas palielina urīna izdalīšanos (diurētiskajiem līdzekļiem); - zālēm, ko lieto sāpju un iekaisuma ārstēšanai (NSPL un COX-2 inhibitoriem, piemēram,
ibuprofēnu un celekoksibu); - noteiktām zālēm augsta asinsspiediena ārstēšanai (AKE inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru
antagonistiem); - zālēm, kas var mainīt metformīna daudzumu asinīs, it īpaši, ja Jums ir pavājināta nieru darbība
(piemēram, verapamilu, rifampicīnu, cimetidīnu, dolutegravīru, ranolazīnu, trimetoprimu, vandetanibu, izavukonazolu, krizotinibu, olaparibu); - karbamazepīnu, fenobarbitālu vai fenitoīnu. Tās var tikt lietotas krampju (lēkmju) vai hronisku sāpju kontrolei; - rifampicīnu. Tā ir antibiotika, ko lieto tādu infekciju kā tuberkuloze ārstēšanai; - zāles, ko lieto iekaisuma slimību, piemēram, astmas un artrīta ārstēšanai (kortikosteroīdi); - bronhodilatatorus (β-simpatomimētiskos līdzekļus) bronhiālās astmas ārstēšanai; - etilspirtu saturošas zāles.
Jentadueto kopā ar alkoholu Jentadueto terapijas laikā izvairieties no pārmērīgas alkohola lietošanas, jo tas var palielināt laktacidozes risku (skatīt sadaļu "Brīdinājumi un piesardzība lietošanā").
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Jūs nedrīkstat lietot Jentadueto, ja esat grūtniece. Nav zināms, vai šīs zāles ir kaitīgas nedzimušam bērnam.
51

Metformīns cilvēkam nelielā daudzumā izdalās mātes pienā. Nav zināms, vai linagliptīns cilvēkam izdalās mātes pienā. Ja šo zāļu lietošanas laikā vēlaties barot bērnu ar krūti, konsultējieties ar savu ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Jentadueto neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Tomēr Jentadueto lietošana kombinācijā ar zālēm, kuras dēvē par sulfonilurīnvielas atvasinājumiem, vai ar insulīnu, var izraisīt pārāk zemu cukura līmeni asinīs (hipoglikēmija), kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus vai strādāt bez droša atbalsta.
3. Kā lietot Jentadueto
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Cik daudz lietot Jentadueto daudzums, ko lietosiet, ir atkarīgs no Jūsu stāvokļa un pašlaik lietojamā metformīna un/vai atsevišķi lietoto linagliptīna un metformīna tablešu devas. Precīzu Jums lietojamo zāļu devu noteiks ārsts.
Kā lietot šīs zāles - viena tablete divreiz dienā iekšķīgi ārsta parakstītajā devā; - ēšanas laikā, lai samazinātu kuņģa darbības traucējumu iespējamību.
Jums nav atļauts pārsniegt maksimālo ieteicamo dienas devu – 5 mg linagliptīna un 2000 mg metformīna hidrohlorīda.
Turpiniet lietot Jentadueto, kamēr ārsts Jums to paraksta, lai palīdzētu turpināt kontrolēt cukura līmeni asinīs. Ārsts Jums var parakstīt šīs zāles kopā ar citiem perorāliem pretdiabēta līdzekļiem vai insulīnu. Atcerieties, ka Jums jālieto visas zāles tā, kā norādījis Jūsu ārsts, lai sasniegtu labākos rezultātus Jūsu veselībai.
Ārstēšanas laikā ar Jentadueto Jums jāturpina ievērot diētu un jāraugās, lai ogļhidrātu uzņemšana būtu vienmērīgi sadalīta visas dienas laikā. Ja Jums ir liekā ķermeņa masa, turpiniet ievērot diētu ar ierobežotu enerģētisko vērtību, kā Jums norādīts. Tikai šo zāļu lietošana parasti neizraisa patoloģiski zemu cukura līmeni asinīs (hipoglikēmiju). Lietojot Jentadueto kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai ar insulīnu, var pazemināties cukura līmenis asinīs un Jūsu ārsts var samazināt sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai insulīna devu.
Ja esat lietojis Jentadueto vairāk nekā noteikts Lietojot vairāk Jentadueto tablešu nekā paredzēts, ir iespējama laktacidoze. Laktacidozes simptomi ir nespecifiski (piemēram, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā (ar muskuļu krampjiem), slikta vispārējā pašsajūta (izteikts nogurums) un apgrūtināta elpošana). Papildu simptomi ir pazemināta ķermeņa temperatūra un palēnināta sirdsdarbība. Konstatējot jebko no minētā, var būt nepieciešama tūlītēja ārstēšana slimnīcā, jo laktacidoze var izraisīt komu. Nekavējoties pārtrauciet lietot šīs zāles un tūlīt sazinieties ar ārstu vai dodieties uz tuvāko slimnīcu (skatīt 2. punktu). Paņemiet līdzi šo zāļu iepakojumu.
Ja esat aizmirsis lietot Jentadueto Ja esat aizmirsis lietot devu, lietojiet to, tiklīdz atceraties. Tomēr, ja jau ir tuvu nākamās devas lietošanas laiks, izlaidiet aizmirsto devu. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Nekādā gadījumā nelietojiet divas devas vienlaicīgi (no rīta vai vakarā).
Ja Jūs pārtraucat lietot Jentadueto Turpiniet lietot Jentadueto līdz brīdim, kad Jūsu ārsts Jums liek pārtraukt tā lietošanu. Tas nepieciešams, lai palīdzētu Jums kontrolēt cukura līmeni asinīs.
52

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Daži simptomi, kuru gadījumā nekavējoties nepieciešama medicīniska palīdzība Jums nekavējoties jāpārtrauc Jentadueto lietošana un jādodas pie ārsta, ja Jums ir turpmāk minētie simptomi, kas liecina par zemu cukura līmeni asinīs (hipoglikēmiju): trīce, svīšana, nemiers, neskaidra redze, lūpu tirpšana, ādas bālums, noskaņojuma pārmaiņas vai apjukums. Konstatēts, ka ļoti bieža Jentadueto un sulfonilurīnvielas atvasinājuma, kā arī Jentadueto un insulīna kombinācijas lietošanas izraisīta blakusparādība ir hipoglikēmija (biežums: ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no katriem 10 cilvēkiem)).
Jentadueto var izraisīt ļoti retu (var rasties līdz 1 lietotājam no 10 000), bet ļoti nopietnu blakusparādību, ko sauc par laktacidozi (skatīt sadaļu "Brīdinājumi un piesardzība lietošanā"). Ja tas notiek, pārtrauciet Jentadueto lietošanu un nekavējoties sazinieties ar ārstu vai tuvāko slimnīcu, jo laktacidoze var izraisīt komu.
Dažiem pacientiem bijis aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts; biežums: reti, var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem). PĀRTRAUCIET lietot Jentadueto un nekavējoties sazinieties ar ārstu, ja Jūs konstatējat jebkuru no šīm nopietnām blakusparādībām: - Stipras un nepārejošas sāpes vēderā (kuņģa apvidū), kuras var sniegties līdz pat mugurai, kā arī
slikta dūša un vemšana, jo tās var liecināt par aizkuņģa dziedzera iekaisumu (pankreatītu).
Pārējās Jentadueto izraisītās blakusparādības Dažiem pacientiem radās alerģiskas reakcijas (biežums - reti), kas var būt nopietnas, ieskaitot sēkšanu un elpas trūkumu (bronhu hiperreaktivitāte; biežums - retāk (var rasties līdz 1 no katriem 100 cilvēkiem)). Dažiem pacientiem var rasties izsitumi (biežums - retāk), nātrene (biežums - reti) un sejas, lūpu, mēles un rīkles tūska, kas var izraisīt elpošanas vai rīšanas traucējumus (angioneirotiska tūska; biežums - reti). Ja Jums ir kāds no iepriekšminētajiem simptomiem, pārtrauciet Jentadueto lietošanu un nekavējoties sazinieties ar savu ārstu. Jūsu ārsts nozīmēs Jums zāles alerģijas ārstēšanai un nomainīs diabēta terapiju.
Dažiem pacientiem Jentadueto lietošanas laikā ir bijušas šādas blakusparādības: - Bieži (var rasties līdz 1 no katriem 10 cilvēkiem): caureja, enzīmu līmeņa paaugstināšanās asinīs
(lipāzes līmeņa paaugstināšanās), slikta dūša (nelabums). - Retāk: deguna vai rīkles iekaisums (nazofaringīts), klepus, ēstgribas zudums (samazināta
ēstgriba), vemšana, enzīma amilāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs, nieze. - Reti: pūšļu veidošanās uz ādas (bullozais pemfigoīds).
Dažiem pacientiem Jentadueto un insulīna kombinētas lietošanas laikā ir novērotas šādas blakusparādības: - Retāk: aknu funkciju traucējumi, aizcietējums
Blakusparādības, kas novērotas, lietojot tikai metformīnu, bet nav aprakstītas pie Jentadueto izraisītām blakusparādībām - Ļoti bieži: sāpes vēderā. - Bieži (var rasties ne vairāk kā 1 no katriem 10 cilvēkiem): metāliska garša (garšas sajūtas
traucējumi). - Ļoti reti (var rasties ne vairāk kā 1 no katriem 10 000 cilvēkiem): samazināts B12 vitamīna līmenis,
aknu darbības traucējumi, hepatīts (aknu darbības traucējumi), ādas reakcija, kas izpaužas kā apsārtums (eritēma).
53

Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Jentadueto
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz blistera, pudeles un kastītes pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.
Blisteris: Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Pudele: Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
Nelietojiet šīs zāles, ja iepakojums ir bojāts, vai ir pazīmes, kas liecina, ka tas ir bijis atvērts.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Jentadueto satur - Aktīvās vielas ir linagliptīns un metformīna hidrohlorīds.
Katra Jentadueto 2,5 mg/850 mg apvalkotā tablete satur 2,5 mg linagliptīna un 850 mg metformīna hidrohlorīda. Katra Jentadueto 2,5 mg/1000 mg apvalkotā tablete satur 2,5 mg linagliptīna un 1000 mg metformīna hidrohlorīda. - Citas sastāvdaļas ir: - Tabletes kodols: arginīns, kopovidons, magnija stearāts, kukurūzas ciete, koloidāls
bezūdens silīcija dioksīds. - Apvalks: hipromeloze, titāna dioksīds (E171), talks, propilēnglikols.
Jentadueto 2,5 mg/850 mg apvalkotās tabletes satur arī sarkano dzelzs oksīdu (E1712) un dzelteno dzelzs oksīdu (E172). Jentadueto 2,5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes satur arī sarkano dzelzs oksīdu (E172).
Jentadueto ārējais izskats un iepakojums Jentadueto 2,5 mg/850 mg ir ovālas, abpusēji izliektas gaiši oranžas apvalkotās tabletes (tabletes). Tām ir iespiedums „D2/850” vienā pusē un Boehringer Ingelheim logotipa iespiedums otrā pusē.
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg ir ovālas, abpusēji izliektas gaiši sārtas apvalkotās tabletes (tabletes). Tām ir iespiedums „D2/1000” vienā pusē un Boehringer Ingelheim logotipa iespiedums otrā pusē.
Jentadueto ir pieejams perforētos dozējamu vienību blisteros pa 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 un 120 x 1 apvalkotām tabletēm un multiiepakojumos, kas satur 120 x 1 (2 iepakojumi pa 60 x 1), 180 x 1 (2 iepakojumi pa 90 x 1) un 200 x 1 (2 iepakojumi pa 100 x 1) apvalkotās tabletes.
Jentadueto ir pieejams arī plastmasas pudelēs ar plastmasas skrūvējamu vāciņu un silīcija gela mitruma uzsūcēju. Pudelēs ir 14, 60 vai 180 apvalkotās tabletes.
54

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija Ražotājs Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija Boehringer Ingelheim Ellas A.E. 5th km Paiania – Markopoulo Koropi Attiki, 194 00 Grieķija Dragenopharm Apotheker Püschl GmbH Göllstraße 1 84529 Tittmoning Vācija
55

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 37 473922

България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ клон България Тел: +359 2 958 79 98
Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: +36 1 299 8900

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88

Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Lilly Deutschland GmbH Tel. +49 (0) 6172 273 2222

Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000
Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00
Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-7870

España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel: +34 93 404 51 00
Lilly S.A. Tel: +34 91 663 50 00
France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33
Lilly France SAS Tél: +33 1 55 49 34 34
Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel: +48 22 699 0 699
Portugal Boehringer Ingelheim, Unipessoal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00
Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 412 66 00
România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800

56

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620
Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: +353 1 661 4377
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1
Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: +39 05 5425 71
Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00
Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600
Eli Lilly and Company Limited Tel: +44 1256 315 000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}.
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

57