Javlor

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Javlor 25 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Vienā ml koncentrāta sastāvā ir 25 mg vinflunīna(vinflunine) (ditartrāta veidā).
Viens 2 ml flakons satur 50 mg vinflunīna (ditartrāta veidā). Viens 4 ml flakons satur 100 mg vinflunīna (ditartrāta veidā). Viens 10 ml flakons satur 250 mg vinflunīna (ditartrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).
Dzidrs, bezkrāsains vai bāli dzeltenīgs šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Javlor ir indicēts lietošanai monoterapijā pieaugušiem pacientiem ar primāru vai metastātisku urīnizvadsistēmas pārejas epitēlija šūnu vēzi pēc iepriekšējas neveiksmīgas ārstēšanas ar platīnu saturošu terapijas shēmu.
Vinflunīna efektivitāte un drošums nav pētīts pacientiem ar vispārējā stāvokļa novērtējumu ≥ 2.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana ar vinflunīnu jāuzsāk ārstam, kas ir kvalificēts audzēju ķīmijterapijas izmantošanā, un to drīkst veikt tikai specializētās ķīmijterapijas nodaļās.
Pirms katra cikla atbilstoši jākontrolē pilna asins aina, lai pārbaudītu absolūto neitrofilo leikocītu skaitu (ANC), trombocītus un hemoglobīnu, jo neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija ir bieži sastopamas vinflunīna blakusparādības.
Devas Ieteicamā deva ir 320 mg vinflunīna/m² 20 minūšu infūzijā ik pēc trīs nedēļām.
Gadījumā, ja PVO/ECOG vispārējā stāvokļa novērtējums (PS) ir 1 vai PS ir 0 un bijusi iepriekšējas iegurņa staru terapija, ārstēšana jāsāk ar devu 280 mg/m². Ja pirmajā ārstēšanas ciklā nav hematoloģiskās toksicitātes, kuras dēļ nepieciešama ārstēšanas atlikšana vai devas samazināšana, devu nākamajiem cikliem palielina līdz 320 mg/m² katras trīs nedēļas.
Ieteicamā vienlaicīgā ārstēšana Lai novērstu aizcietējumus, pēc katras vinflunīna ievadīšanas no pirmās līdz piektajai vai septītajai dienai ieteicami caurejas līdzekļi un diētas ievērošana, ieskaitot pietiekamu iekšķīgu hidratāciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
2

Devas ievadīšanas atlikšana vai atcelšana toksicitātes gadījumā 1. tabula. Devas ievadīšanas atlikšana turpmākajos ciklos toksicitātes gadījumā

Toksicitāte Neitropēnija (ANC < 1 000 /mm3 ) vai trombocitopēnija (trombocīti < 100 000/mm3)
Orgānu toksicitāte: vidēji smaga, smaga vai dzīvībai bīstama
Miokarda išēmija pacientiem ar miokarda infarktu vai stenokardiju anamnēzē

1. zāļu ievadīšanas diena
- Jāatliek, līdz pacients būs atveseļojies (ANC ≥ 1 000/mm3 un trombocīti ≥ 100 000/mm3), kā arī jāpielāgo deva, ja tas ir nepieciešams (skatīt 2. tabulu) - Jāpārtrauc, ja pacients nav atveseļojies 2 nedēļu laikā
- Jāatliek, līdz pacients ir atveseļojies: toksicitāte ir viegla, vai tās nav vispār, vai arī ir sasniegts sākotnējais statuss, kā arī jākoriģē deva, ja tas ir nepieciešams (skatīt 2. tabulu)
- Jāpārtrauc, ja pacients nav atveseļojies 2 nedēļu laikā
- Jāpārtrauc

Devas pielāgošana toksicitātes gadījumā

Toksicitāte (NCI CTC v 2.0)*

2. tabula. Devas pielāgošana toksicitātes gadījumā

Devas pielāgošana

Vinflunīna sākuma deva 320 mg/m²

Vinflunīna sākuma deva

280 mg/m²

Pirmais 2. sekojošais 3. sekojošais Pirmais 2. sekojošais

notikums notikums notikums notikums

notikums

4. pakāpes neitropēnija (ANC< 500/mm3)

> 7 dienas

Febrila neitropēnija (ANC< 1 000/mm3 un

drudzis ≥ 38,5°C)

Mukozīts vai 2. pakāpes aizcietējums ≥ 5 dienas 280 mg/m² 250 mg/m²

Noteikti jāpārtrauc

250 mg/m²

Noteikti jāpārtrauc

vai ≥ 3. pakāpi, neatkarīgi no ilguma1

ārstēšana

ārstēšana

Jebkāda cita toksicitāte ≥

3. pakāpi (smaga vai

dzīvībai bīstama)

(izņemot 3. pakāpes vemšanu vai sliktu dūšu2)

*Nacionālā Vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (National Cancer Institute, Common Toxicity criteria

(NCI-CTC)), Versija 2.0 (NCI CTC v 2.0). 1 Saskaņā ar NCI CTC 2. pakāpes aizcietējums ir definēts kā tāds, kas novēršams ar caurejas līdzekļiem, 3.

pakāpes aizcietējums ir obstipācija, kas ir novēršama ar manuālu evakuāciju vai klizmu, 4. pakāpes aizcietējums

ir zarnas nosprostojums vai toksiskais megakolons. 2. pakāpes mukozīts tiek definēts kā „vidēji smags”, 3.

pakāpes mukozīts — kā „smags”, bet 4. pakāpes mukozīts — kā „dzīvībai bīstams”. 2 Saskaņā ar NCI CTC3. pakāpes slikta dūša ir definēta kā nespēja uzņemt ēdienu būtiskos daudzumos, tāpēc ir

nepieciešama intravenoza šķidruma ievadīšana. 3. pakāpes vemšana izpaužas kā ≥ 6 epizodes 24 stundu laikā pirms ārstēšanas, vai vajadzība pēc intravenozas šķidruma ievadīšanas.

3

Īpašas pacientu grupas
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem Tika veikts farmakokinētikas un panesamības I fāzes pētījums pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem (skat. 5.2. apakšpunktu). Vinflunīna farmakokinētika šiem pacientiem nemainījās, tomēr, pamatojoties uz aknu bioloģisko rādītāju (gamma glutamiltransferāzes (GGT), transamināzes, bilirubīna) izmaiņām pēc vinflunīna lietošanas, ieteiktās devas ir šādas:
- Devu pielāgošana nav nepieciešama pacientiem, kuriem: - protrombīna laiks ir > 70% no NV (normālās vērtības) un ir spēkā vismaz viens no šiem
kritērijiem: [ ANR (augšējā normas robeža) < bilirubīns ≤ 1,5×ANR un/vai 1,5xANR < transamināzes ≤ 2,5×ANR un/vai ANR < GGT ≤ 5×ANR],];
- transamināzes ir ≤ 2,5xANR (< 5xANR tikai aknu metastāžu gadījumos).
- Vinflunīna ieteicamā deva ir 250 mg/m² reizi 3 nedēļās pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai pacientiem, kuriem protrombīna laiks ir ≥ 60% NV un 1,5×ANR < bilirubīns ≤ 3×ANR, un ir vismaz viens no šiem kritērijiem: [ transamināzes ir > ANR un/vai GGT > 5×ANR ].
- Vinflunīna ieteicamā deva ir 200 mg/m² reizi 3 nedēļās pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai pacientiem, kuriem protrombīna laiks ir ≥ 50% NV un bilirubīns > 3×ANR, un transamināzes > ANR, kā arī GGT > ANR.
Vinflunīns nav pētīts ne pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C pakāpe pēc ChildPugh klasifikācijas), ne pacientiem, kuriem protrombīna laiks ir < 50% no NV vai bilirubīns > 5xANR, nedz arī pacientiem, kuriem vai nu transamināzes ir > 2,5xANR ( ≥ 5xANR tikai aknu metastāžu gadījumā), vai GGT ir >15xANR.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Klīniskajos pētījumos pacienti ar CrCl (kreatinīna klīrensu) > 60 ml/min tika iekļauti un ārstēti ar ieteikto devu. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (40 ml/min ≤ CrCl ≤ 60 ml/min), ieteicamā deva ir 280 mg/m² vienu reizi ik pēc trīs nedēļām. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (20 ml/min ≤ CrCl (kreatinīna klīrenss) ≤ 40 ml/min), ieteicamā deva ir 250 mg/m² vienu reizi ik pēc trīs nedēļām (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Turpmākajiem cikliem deva ir jāpielāgo toksicitātes gadījumā, rīkojoties, kā norādīts 3. tabulā tālāk tekstā.
Gados vecāki pacienti (≥ 75 gadi) Pacientiem jaunākiem par 75 gadiem nav nepieciešama ar vecumu saistīta devas pielāgošana (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuru vecums ir vismaz 75 gadi, ieteicamās devas ir šādas: - pacientiem, kuru vecums ir vismaz 75 gadi bet vēl nav sasniedzis 80 gadus, vinflunīna deva ir 280 mg/m² ik pēc 3 nedēļām; - pacientiem, kuru vecums ir 80 gadi un vairāk, vinflunīna deva ir 250 mg/m² ik pēc 3 nedēļām.
Turpmākiem cikliem deva ir jāpielāgo toksicitātes gadījumā, rīkojoties, kā norādīts 3. tabulā tālāk tekstā.
4

3. tabula. Devu pielāgošana toksicitātes gadījumā pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

un gados vecākiem pacientiem

Toksicitāte (NCI CTC v 2.0)*

Devu pielāgošana

Vinflunīna sākotnējā deva

Vinflunīna sākotnējā deva

280 mg/m²

250 mg/m²

Pirmais

2. secīgais

Pirmais

2. secīgais

notikums

notikums

notikums

notikums

Neitropēnija,

4. pakāpe (ANC< 500/mm3) > 7 dienas

Febrila neitropēnija (ANC < 1000/mm3 un drudzis ≥ 38,5 °C)

Mukozīts vai aizcietējumi: 2. pakāpe ≥ 5 dienas vai ≥ 3. pakāpi, neatkarīgi no ilguma1

250 mg/m²

Galīga ārstēšanas pārtraukšana

225 mg/m²

Galīga ārstēšanas pārtraukšana

Jebkāda cita ≥ 3.pakāpi toksicitāte

(smaga vai dzīvībai bīstama)

(izņemot 3. pakāpes vemšanu vai sliktu dūšu2)

*Nacionālais Vēža institūts, vispārējie toksicitātes kritēriji, versija 2.0 (NCI CTC v 2.0). 1 Saskaņā ar NCI CTC 2. pakāpes aizcietējums ir definēts kā tāds, kas novēršams ar caurejas līdzekļiem, 3.

pakāpes aizcietējums ir obstipācija, kas ir novēršama ar manuālu evakuāciju vai klizmu, 4. pakāpes aizcietējums

ir zarnas nosprostojums vai toksiskais megakolons. 2. pakāpes mukozīts tiek definēts kā „vidēji smags”, 3.

pakāpes mukozīts — kā „smags”, bet 4. pakāpes mukozīts — kā „dzīvībai bīstams”. 2 Saskaņā ar NCI CTC 3. pakāpes slikta dūša ir definēta kā nespēja uzņemt ēdienu būtiskos daudzumos, tāpēc ir

nepieciešama intravenoza šķidruma ievadīšana. 3. pakāpes vemšana izpaužas kā ≥ 6 epizodes 24 stundu laikā pirms ārstēšanas, vai vajadzība pēc intravenozas šķidruma ievadīšanas.

Pediatriskā populācija Nav attiecīgu indikāciju Javlor lietošanai bērniem.

Lietošanas veids
Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām Javlor pirms lietošanas jāatšķaida. Javlor ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

Javlor JĀIEVADA TIKAI intravenozi. Javlor jāievada 20 minūšu laikā intravenozas infūzijas veidā, un to NEDRĪKST ievadīt ātras intravenozas bolus injekcijas veidā.

Vinflunīna ievadīšanai var lietot gan perifēru venozo pieeju, gan centrālo venozo katetru. Ievadot perifērajā vēnā, vinflunīns var izraisīt vēnas kairinājumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Mazu, sklerotizētu vēnu, limfātiskas tūskas, nesenas vēnas punkcijas tajā pašā vietā gadījumā priekšroku var dot centrālajam venozajam katetram. Lai izvairītos no ekstravazācijas, ir svarīgi pirms infūzijas uzsākšanas pārliecināties, ka adata ir pareizi ievadīta.

Lai izskalotu vēnu, vienmēr pēc atšķaidīta Javlor ievadīšanas ir jāievada vismaz tāds pats daudzums nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma infūzijām vai glikozes 50 mg/ml (5%) šķīduma infūzijām. Sīkāku informāciju par ievadīšanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citiem vinca alkaloīdiem. Nesena (pēdējo divu nedēļu laikā) vai esoša smaga infekcija.
5

Sākotnējais ANC < 1 500/mm3 , zāles ievadot pirmo reizi, kā arī sākotnējais ANC < 1 000/mm3 turpmākajām ievadīšanas reizēm (skatīt 4.4. apakšpunktu). Trombocītu skaits < 100 000/mm3 (skatīt 4.4. apakšpunktu). Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hematoloģiskā toksicitāte Neitropēnija, leikopēnija, anēmija un trombocitopēnija ir bieži sastopamas vinflunīna blakusparādības. Jāveic adekvāta pilnas asins ainas kontrole, lai pārbaudītu ANC un trombocītu skaitu, kā arī hemoglobīna līmeni pirms katras vinflunīna infūzijas (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vinflunīna terapijas uzsākšana ir kontrindicēta pacientiem, kuru sākotnējais ANC ir < 1 500/mm3 vai trombocīti ir < 100 000/mm3. Turpmākajās ievadīšanas reizēs vinflunīns ir kontrindicēts pacientiem, kuru sākotnējais ir ANC < 1 000/mm3 vai trombocīti ir < 100 000/mm3. Ieteicamā deva jāsamazina pacientiem ar hematoloģisku toksicitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi 15,3% ārstēto pacientu radās 3 pakāpes vai smagāki aizcietējumi. Saskaņā ar NCI CTC 3. pakāpes aizcietējums ir definēts kā obstipācija, kas ir novēršama ar manuālu evakuāciju vai klizmu, 4. pakāpes aizcietējums ir zarnas nosprostojums vai toksiskais megakolons. Aizcietējumi ir atgriezeniski un tos var novērst, ievērojot specifiskus uztura principus, tādus kā ūdens uzņemšana perorāli un šķiedrvielu lietošanu uzturā, kā arī lietojot caurejas līdzekļus no pirmās līdz piektajai vai septītajai ārstēšanas cikla dienai, piemēram, zarnu darbību stimulējošus līdzekļus un izkārnījumu mīkstinātājus. Pacientiem ar augstu aizcietējumu risku (vienlaicīga ārstēšana ar opioīdiem, peritoneālas karcinomas, veidojumi vēdera dobumā, kā arī pirms plašām operācijām vēdera dobumā) no pirmās līdz septītajai dienai jānozīmē osmotiskie caurejas līdzekļi vienu reizi dienā no rīta pirms brokastīm. 2. pakāpes aizcietējumu gadījumā, kas, saskaņā ar definīciju, ir novēršami ar caurejas līdzekļiem un ilgst 5 dienas vai ilgāk, kā arī jebkura ilguma ≥ 3. pakāpi aizcietējumu gadījumā, ir jāpielāgo vinflunīna deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ja ir ≥ 3. pakāpes kuņģa-zarnu trakta toksicitāte (izņemot vemšanu vai sliktu dūšu) vai mukozīts (2. pakāpes mukozīts, kas ilgst piecas dienas vai ilgāk, vai ≥ 3. pakāpi, neatkarīgi no ilguma), ir nepieciešama devas pielāgošana. 2. pakāpes mukozīts tiek definēts kā „vidēji smags”, 3. pakāpes mukozīts - kā „smags”, bet 4. pakāpes mukozīts - kā „dzīvībai bīstams” (skatīt 2. tabulu 4.2. apakšpunktā).
Sirds funkciju traucējumi Pēc vinflunīna lietošanas dažos gadījumos novērota QT intervāla pagarināšanās. Šāda ietekme var palielināt kambaru aritmijas risku, lai gan, lietojot vinflunīnu, kambaru aritmija nav novērota. Tomēr pacientiem ar paaugstinātu proaritmisku risku (piemēram, sastrēguma sirds mazspēju, diagnosticētu QT intervāla pagarināšanos anamnēzē, hipokaliēmiju) (skatīt 4.8. apakšpunktu) vinflunīns jālieto piesardzīgi. Vienlaicīga divu vai vairāku QT/QTc intervālu pagarinošu zāļu lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Īpaša uzmanība, ievadot vinflunīnu, jāpievērš pacientiem, kuriem anamnēzē ir miokarda infarkts/išēmija vai stenokardija (skatīt 4.8. apakšpunktu). Var rasties išēmiski sirds bojājumi, īpaši pacientiem, kuriem jau ir kāda sirds slimība. Tādēļ ārstiem ir rūpīgi jānovēro pacienti, kas saņem Javlor, vai nerodas sirds bojājums. Pacientiem ar sirds slimību anamnēzē jāievēro piesardzība un regulāri jāizvērtē ieguvums/risks. Pacientiem, kuriem attīstās sirds išēmija, jāapsver vinflunīna pārtraukšana.
6

Mugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindroms (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) Pēc vinflunīna lietošanas novēroti PRES gadījumi. Tipiskie klīniskie simptomi, kas izpaužas dažādā intensitātē ir neiroloģiskie simptomi (galvassāpes, apjukums, krampju lēkme, redzes traucējumi), sirds un asinsvadu sistēmas simptomi (hipertonija) un kuņģa-zarnu trakta simptomi (slikta dūša, vemšana). Radioloģiskās pazīmes ir smadzeņu baltās vielas patoloģijas mugurējos apgabalos. Pacientiem, kuriem parādās PRES simptomi, jākontrolē asinsspiediens. Diagnozes apstiprināšanai ieteicama smadzeņu radioloģiskā izmeklēšana. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas klīniskās un radioloģiskās pazīmes parasti ātri un bez komplikācijām izzuda. Pacientiem, kuriem parādās PRES neiroloģiskās pazīmes (skatīt 4.8 apakšpunktu), jāapsver vinflunīna lietošanas pārtraukšana.
Hiponatriēmija Lietojot vinflunīnu, ir novērota smaga hiponatriēmija, tostarp arī gadījumi, ko izraisījusi neatbilstoša antidiurētiskā hormona (SIADH) sekrēcija (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ terapijas ar vinflunīnu laikā ir ieteicams regulāri pārbaudīt nātrija līmeni serumā.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar vidējiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicamā deva ir jāsamazina (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ieteicamā deva ir jāsamazina (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti (≥ 75 gadi) Pacientiem, kuru vecums ir 75 gadi un vairāk ieteicamā deva ir jāsamazina (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Mijiedarbība Vinflunīna lietošanas laikā jāizvairās no vienlaicīgas spēcīgu CYP3A4 inhibitoru vai induktoru lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošanas veids Intratekāla Javlor ievadīšana var būt letāla. Ievadot perifērajā vēnā, vinflunīns var izraisīt 1. pakāpes (22% pacientu, 14,1% ciklu), 2. pakāpes (11,0% pacientu, 6,8% ciklu) vai 3. pakāpes (0,8% pacientu, 0,2% ciklu) venozu kairinājumu. Visos gadījumos notika spontāna izveseļošanās bez ārstēšanas pārtraukšanas. Jāievēro norādījumi par ievadīšanu, kas aprakstīti 6.6. apakšpunktā.
Kontracepcija Vīriešiem un sievietēm ar reproduktīvo potenciālu ārstēšanas laikā un līdz trīs mēnešiem pēc pēdējās vinflunīna ievadīšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
In vitro pētījumi liecināja, ka vinflunīnam nebija inducējošas darbības uz CYP1A2, CYP2B6 vai CYP3A4 aktivitāti, ne arī inhibējošas darbības uz CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un CYP3A4.
In vitro pētījumi liecināja, ka vinflunīns, tāpat kā citi vinka alkaloīdi, ir Pgp-substrāts, bet ar mazāku afinitāti, tādēļ klīniski nozīmīgas mijiedarbības risks ir maz ticams. Pacientiem, kuru ārstēšanā vinflunīns tika kombinēts vai nu ar cisplatīnu, karboplatīnu, kapecitabīnu vai gemcitabīnu, farmakokinētiska mijiedarbība netika novērota. Pacientiem, kuru ārstēšanā vinflunīns tika kombinēts ar doksorubicīnu, farmakokinētiska mijiedarbība netika novērota. Tomēr šī kombinācija bija saistīta ar īpaši augstu hematoloģiskās toksicitātes risku.
7

I fāzes pētījumā, izvērtējot ketokonazola (spēcīga CYP3A4 inhibitora) ārstēšanas ietekmi uz vinflunīna farmakokinētiku, konstatēja, ka vienlaicīga ketokonazola (400 mg iekšķīgi vienu reizi dienā astoņas dienas) ievadīšana izraisīja 30% un 50% vinflunīnu un tā metabolītu 4Odeacetilvinflunīnu (DVFL) iedarbības palielināšanos asinīs.
Tādēļ ir jāizvairās no vienlaicīgas vinflunīna un spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ritonavira, ketokonazola, itrakonazola un greipfrūtu sulas) vai induktoru (piemēram, rifampicīna un asinszāles) lietošanas, jo tie var palielināt vai samazināt vinflunīna un DVFL koncentrācijas (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Jāizvairās no vinflunīna lietošanas vienlaikus ar citām QT/QTc intervālu pagarinošām zālēm (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tika novērota farmakokinētiska mijiedarbība starp vinflunīnu un pegilēto/liposomālo doksorubicīnu, kā rezultātā no 15% līdz 30% gadījumu ievērojami palielinājās vinflunīna koncentrācija un divas līdz trīs reizes samazinājās doksorubicīna AUC, tajā pašā laikā doksorubicinola metabolītu tas neietekmēja. Saskaņā ar in vitro pētījumu šādas izmaiņas varētu būt saistītas ar vinflunīna absorbciju liposomās un izmainītu abu komponentu izplatīšanos ar asinīm. Tāpēc, lietojot šādu kombināciju, jāievēro piesardzība.
In vitro pētījums liecināja par iespējamu mijiedarbību ar paklitakselu un docetakselu (CYP3 substrātiem), kas rada nelielu vinflunīna metabolisma samazināšanos. Konkrēti pētījumi par vinflunīna lietošanu kopā ar šiem savienojumiem nav veikti.
Vienlaicīga opioīdu lietošana var paaugstināt aizcietējumu risku.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Kontracepcija vīriešiem un sievietēm Gan vīriešiem, gan sievietēm jālieto atbilstoša kontracepcija līdz pat trīs mēnešus pēc ārstēšanas beigām.
Grūtniecība Dati par vinflunīna lietošanu grūtniecēm nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pamatojoties uz rezultātiem no pētījumiem ar dzīvniekiem un zāļu farmakoloģisko iedarbību, ir iespējams embrija un augļa anomāliju risks. Tāpēc vinflunīnu nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Ja ārstēšanās laikā iestājas grūtniecība, paciente jāinformē par risku auglim un rūpīgi jānovēro. Jāapsver ģenētiskās konsultēšanas iespēja. Ģenētiskā konsultēšana ir ieteicama arī pacientiem, kas vēlas bērnu pēc ārstēšanās.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai vinflunīns vai tā metabolīti izdalās mātes pienā cilvēkam. Sakarā ar iespējamu kaitīgu ietekmi uz zīdaini, barošana ar krūti ir kontrindicēta terapijas ar vinflunīnu laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Fertilitāte Pirms ārstēšanas jāsniedz konsultācija par spermas konservēšanu, jo sakarā ar vinflunīna terapiju ir iespējama neatgriezeniska neauglība.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Javlor var izraisīt nevēlamas blakusparādības, piemēram, nogurumu (ļoti bieži) un reiboni (bieži), kas var nedaudz vai mēreni ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientam jānorāda nevadīt transportlīdzekli un neapkalpot mehānismus, ja viņam rodas kāda blakusparādība, kas varētu ietekmēt spēju veikt šīs darbības (skatīt 4.8. apakšpunktu).
8

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums
Visbiežākās blakusparādības, par ko ziņots divos II fāzes un vienā III fāzes pētījumā pacientiem ar pārejas epitēlija šūnu audzēju (450 pacienti, kas ārstēti ar vinflunīnu) bija hematoloģiski traucējumi, galvenokārt neitropēnija un anēmija; kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, īpaši aizcietējumi, anoreksija, nelaba dūša, stomatīts/mukozīts, vemšana, sāpes vēderā un caureja; un vispārēji traucējumi, piemēram, astēnija/nogurumus.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā Ar ārstēšanu saistītās blakusparādības ir uzskaitītas zemāk pēc orgānu sistēmas klasifikācijas, biežuma un smaguma pakāpes (NCI CTC versija 2.0). Blakusparādību biežums noteikts, lietojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100, < 1/10); retāk (≥ 1/1 000,< 1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

4. tabula. Blakusparādības pacientiem, kuriem urīnceļu pārejas šūnu vēzis ārstēts ar vinflunīnu

Orgānu sistēmu klase Biežums

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk Retāk
Ļoti bieži

Imūnās sistēmas traucējumi Endokrīnās sistēmas traucējumi

Bieži Bieži
Retāk

Vielmaiņas un uztures Ļoti bieži traucējumi

Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi

Bieži Bieži Ļoti bieži
Bieži

Retāk

Blakusparādība Sliktākā NCI pakāpe pacientam

(%)

Visas pakāpes 3.-4. pakāpe

Neitropēniska infekcija

2,4

2,4

Infekcijas (vīrusu,

7,6

3,6

baktēriju, sēnīšu)

Neitropēniska sepse

0,2

0,2

Audzēja izraisītas

0,2

0,2

sāpes

Neitropēnija

79,6

54,6

Leikopēnija

84,5

45,2

Anēmija

92,8

17,3

Trombocitopēnija

53,5

4,9

Febrila neitropēnija

6,7

6,7

Paaugstināta jutība

1,3

0,2

Antidiurētiskā

0,4

0,4

hormona neatbilstošas

sekrēcijas sindroms

(SIADH)a

Hiponatriēmija

39,8

11,7

Ēstgribas

34,2

2,7

samazināšanās

Dehidratācija

4,4

2,0

Bezmiegs

5,1

0,2

Perifēra sensora

11,3

0,9

neiropātija

Ģībonis

1,1

1,1

Galvassāpes

6,2

0,7

Reiboņi

5,3

0,4

Neiralģijas

4.4

0,4

Garšas izmaiņas

3,3

0

Neiropātija

1,3

0

Perifērā motora

0,4

0

neiropātija

9

Reti

Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk Bieži Retāk
Bieži Retāk
Bieži

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un vidienes
slimības

Bieži Retāk

Kuņģa-zarnu trakta Ļoti bieži traucējumi

Bieži Retāk

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži Bieži

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk
Ļoti bieži Bieži

Nieru un urīnizvades Retāk sistēmas traucējumi

Mugurējās atgriezeniskās encefalopātijas
sindromsa Redzes traucējumi
Ausu sāpes Vertigo
Troksnis ausīs Tahikardija
Miokarda išēmija Miokarda infarkts
Hipertensija Vēnu tromboze
Flebīts Hipotensija
Aizdusa Klepus Akūts respiratorā distresa sindroms Rīkles un balsenes sāpes Aizcietējumi Sāpes vēderā Vemšana Slikta dūša Stomatīts Caureja Ileuss Apgrūtināta rīšana Vaigu bojājumi Dispepsija Sāpes rijot Kuņģa darbības traucējumi Ezofagīts Smaganu bojājumi Alopēcija Izsitumi Nātrene Nieze Pastiprināta svīšana Sausa āda Eritēma Muskuļu sāpes Muskuļu vājums Locītavu sāpes Muguras sāpes Žokļu sāpes Ekstremitāšu sāpes Kaulu sāpes Muskuļu un kaulu sāpes Nieru mazspēja
10

0,03b
0,4 1,1 0,9 0,9 1,8 0,7 0,2 3,1 3,6 2,4 1,1 4,2 2,2 0,2
0,9
54,9 21,6 27,3 40,9 27,1 12,9 2,7 2,0 4,0 5,1 0,4 0,8
0,4 0,7 28,9 1,8 1,1 1,1 1,1 0,9 0,4 16,7 1,8 7,1 4,9 5,6 2,4 2,9 2,7
0,2

0,03b
0 0 0,4 0 0,2 0,7 0,2 1,6 0,4 0 0,2 0,4 0 0,2
0
15,1 4,7 2,9 2,9 2,7 0,9 2,2 0,4 0,2 0,2 0,2 0
0,2 0 NA 0 0 0 0 0 0 3,1 0,7 0,4 0,4 0 0 0 0,2
0,2

Vispārēji traucējumi Ļoti bieži

Astēnija/nogurums

55,3

15,8

un reakcijas

Reakcijas injekcijas

26,4

0,4

ievadīšanas vietā

vietā

Drudzis

11,7

0,4

Bieži

Sāpes krūšu kurvī

4,7

0,9

Drebuļi

2,2

0,2

Sāpes

3,1

0,2

Tūska

1,1

0

Retāk

Ekstravazācija

0,7

0

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Svara samazināšanās

24,0

0,4

Retāk

Paaugstināts

0,4

0

transamināžu līmenis

Svara palielināšanās

0,2

0

apēcreģistrācijas periodā novērotās blakusparādības.

b biežums aprēķināts pamatojoties uz klīniskā pētījuma, kas ietvēra citas, nevis urotēliālās pārejas šūnu

karcinomas (transitional cell carcinoma of the urothelial tract, TCCU) datiem.

Blakusparādības visu indikāciju gadījumā Turpmāk aprakstītas potenciāli smagas un nevēlamas vinca alkaloīdu grupai raksturīgas blakusparādības, kas var rasties pacientiem ar urīnceļu pārejas epitēlija vēzi un pacientiem ar citu slimību.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi 3./4. pakāpes neitropēnija tika novērota 43,8% pacientu. Smaga anēmija un trombocitopēnija tika novērotas retāk (attiecīgi 8,8% un 3,1%). Febrila neitropēnija, kas tiek definēta kā ANC < 1 000/mm3 un nezināmas izcelsmes drudzis ≥ 38,5°C bez klīniski vai mikrobioloģiski pierādītas infekcijas (NCI CTC versija 2.0) tika novērota 5,2% pacientu. Infekcija ar 3./4. pakāpes neitropēnijas tika novērota 2,8% pacientu. Kopumā 8 pacienti (0,6% ārstētās populācijas) nomira no infekcijas kā komplikācijas neitropēnijas laikā.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Aizcietējumi ir vinca alkaloīdu klases ietekme: 11,8% pacientu bija smagi aizcietējumi ārstēšanas ar vinflunīnu laikā. 3./4. pakāpes ileusu novēroja 1,9% pacientu, un tas bija atgriezenisks, to ārstējot. Aizcietējumus novērš ar noteikta veida medicīnisko aprūpi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nervu sistēmas traucējumi Sensora perifērā neiropātija ir vinca alkaloīdu klases iedarbība. 3. pakāpe tika novērota 0,6% pacientu. Tās visas pētījuma laikā izzuda. Ziņots par retiem mugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindroma gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sirds funkcijas traucējumi Ietekme uz sirdi ir zināma vinca alkaloīdu klases iedarbība. Miokarda infarkts vai išēmija tika novēroti 0,5% pacientu, un lielākajai daļai bija jau iepriekš esoša sirds slimība vai riska faktori. Viens pacients nomira pēc miokarda infarkta un vēl viens – pēc elpošanas un sirdsdarbības apstāšanās. Pēc ārstēšanas ar vinflunīnu dažos gadījumos novērota QT intervāla pagarināšanās.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Aizdusa radās 3,2% pacientu, bet tā reti bija smaga (3./4. pakāpe: 1,2%). Par bronhu spazmām ziņots vienam pacientam, kas ārstēts ar vinflunīnu citas indikācijas dēļ.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

11

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Galvenā toksiskā vinflunīna pārdozēšanas iedarbība ir kaulu smadzeņu nomākšana ar smagas infekcijas risku. Antidots vinflunīna pārdozēšanas gadījumā nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāuzturas specializētā nodaļā, un rūpīgi jāvēro viņa/viņas organisma stāvokļa vispārējie rādītāji. Jāveic arī citi nepieciešamie pasākumi, piemēram, asins pārliešanas, antibiotiku un augšanas faktoru ievadīšana.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, vinca alkaloīdi un analogi. ATĶ kods: L01CA05
Darbības mehānisms Vinflunīns piesaistās pie tubulīna vai netālu no vinca piesaistīšanas vietām, nomācot tā polimerizāciju mikrotubuļos, kas izraisa griešanās nomākšanu, mikrotubuļu kustību traucējumus un mitozes fāzē apstādināto šūnu nāvi apoptozes ceļā. In vivo vinflunīnam ir nozīmīga plaša spektra pretaudzēju aktivitāte pret dažādiem cilvēka ksenotransplantātiem pelēm gan dzīvildzes pagarināšanā, gan audzēja augšanas nomākšanā.
Klīniskā efektivitāte un drošums Viens III fāzes un divi II fāzes pētījumi atbalsta Javlor lietošanu primāra vai metastātiska urīnceļu pārejas epitēlija šūnu vēža ārstēšanā kā otras rindas līdzekli pēc neveiksmīgas iepriekšējas ārstēšanas ar platīnu saturošiem līdzekļiem.
Divos daudzcentru, atklātos, kontrolētos II fāzes klīniskajos pētījumos kopumā 202 pacientu tika ārstēti ar vinflunīnu.
Daudzcentru, atklātā, kontrolētā III fāzes klīniskajā pētījumā tika randomizēti 253 pacienti ārstēšanai ar vinflunīnu + LAA (labākā atbalstošā aprūpe) un 117 pacienti tika randomizēti LAA grupā. Mediānā kopējā dzīvildze bija 6,9 mēneši (vinflunīns+LAA), salīdzinot ar 4,6 mēnešiem (LAA), bet starpība nesasniedza statistiski nozīmīgu līmeni; riska attiecība 0,88 (95% ticamības intervāls (TI) 0,69, 1,12). Taču statistiski nozīmīgu iedarbību novēroja, vērtējot dzīvildzi bez slimības progresēšanas. Mediānā dzīvildze bez slimības progresēšanas bija 3,0 mēneši (vinflunīns + LAA) salīdzinājumā ar 1,5 mēnešiem (LAA) (p=0,0012).
Turklāt iepriekš noteikta daudzfaktoru analīze, ko veica ārstēšanai paredzētajā populācijā (ITT) liecināja, ka vinflunīnam ir statiski ticama ārstēšanas ietekme (p=0,036) uz kopējo dzīvildzi, ja tiek ņemti vērā prognostiskie faktori (PS, orgānu iesaistīšanās, sārmainā fosfatāze, hemoglobīns, iegurņa apstarošana); riska attiecība 0,77 (95% TI 0,61, 0,98). Statistiski nozīmīga atšķirība kopējā dzīvildzē (p=0,040) bija vērojama arī terapijai piemērotajā populācijai (kas sākotnēji izslēdza 13 pacientus ar klīniski nozīmīgiem protokola pārkāpumiem, kuri nebija piemēroti terapijai); riska attiecība 0,78 (95% TI 0,61, 0,99). Tā ir uzskatāma par efektivitātes analīzei visatbilstošāko populāciju, jo tā visprecīzāk atspoguļo terapijai piemēroto populāciju.
Efektivitāte tika novērota gan pacientiem, kuri iepriekš lietoja cisplatīnu, gan tiem, kas to iepriekš nelietoja. Terapijai piemērotās populācijas apakšgrupas analīzē pēc iepriekš lietota cisplatīna, salīdzinot ar LAA ietekmi uz kopējo dzīvildzi (OS) konstatēja riska attiecību (RA) (95% TI)= [0,64 (0,40 – 1,03); p=0,0821], iepriekš nelietojot cisplatīnu, un RA (95% TI) = [0,80 (0,60 – 1,06); p=0,1263], iepriekš lietojot cisplatīnu. Pielāgojot prognostiskos faktorus, kopējās dzīvildzes (OS) analīzē pacientu
12

apakšgrupās, kurās iepriekš nelietoja un lietoja cisplatīnu, konstatēja attiecīgi RA (95% TI) = [0,53 (0,32 – 0,88); p=0,0143] un RA (95% TI) = [0,70 (0,53 – 0,94); p=0,0174]. Apakšgrupas analīzē par iepriekš lietotu cisplatīnu, salīdzinot ar LAA, izvērtējot dzīvildzi bez slimības progresēšanas (PFS), rezultāti bija sekojoši: RA (95% TI) = [0,55 (0,34 – 0,89); p=0,0129] – iepriekš nelietojot cisplatīnu, un RA (95% TI) = [0,64 (0,48 – 0,85); p=0,0040] – iepriekš cisplatīnu lietojot. Pielāgojot prognostiskos faktorus, PFS analīze pacientu apakšgrupās, kurās iepriekš nelietoja un lietoja cisplatīnu bija attiecīgi RA (95% TI) = [0,51 (0,31 – 0,86); p=0,0111] un RA (95% TI) = [0,63 (0,48 – 0,84); p=0,0016].
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Javlor visās pediatriskās populācijas apakšgrupās urīnvada un urīnpūšļa karcinomas un krūts dziedzera vēža ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Onkoloģiskiem pacientiem vinflunīna farmakokinētika ir lineāra ievadāmo devu diapazonā (no 30 mg/m² līdz 400 mg/m2). Vinflunīna koncentrācija (AUC) asinīs būtiski korelē ar leikopēnijas, neitropēnijas un noguruma smaguma pakāpi.
Izkliede Vinflunīns vidēji spēcīgi piesaistās pie cilvēka plazmas olbaltumvielām (67,2±1,1%) ar attiecību starp plazmas un kopējo asiņu koncentrāciju 0,80±0,12. Saistīšanās ar olbaltumvielām galvenokārt ietver augsta blīvuma lipoproteīnus un seruma albumīnu, un pacientiem novērotajā vinflunīna devu diapazonā nav piesātinoša. Piesaistīšanās pie alfa-1 skābajiem glikoproteīniem un trombocītiem ir nenozīmīga (< 5%). Terminālais izkliedes tilpums ir liels, 2422±676 litru (apmēram35 l/kg), kas liecina par plašu izplatību audos.
Biotransformācija Visus zināmos metabolītus veido citohroma CYP3A4 izoenzīms, izņemot 4-O-deacetilvinflunīnu (DVFL), vienīgo aktīvo metabolītu un galveno metabolītu asinīs, ko veido dažādas esterāzes.
Eliminācija Vinflunīns tiek eliminēts pēc multieksponenciālas koncentrācijas samazināšanās ar terminālo eliminācijas pusperiodu (t1/2) tuvu pie 40 h. DVFL tiek veidots lēni un izvadīts vēl lēnāk nekā vinflunīns (t1/2 ir apmēram 120 h). Vinflunīna un tā metabolītu izvadīšana notiek ar fēcēm (2/3) un urīnu (1/3). 372 pacientu populācijas farmakokinētikas analīze (656 farmakokinētiskie profili) liecināja, ka kopējais asins klīrenss bija 40 l/h ar nelielu atšķirību starp indivīdiem un viena indivīda ietvaros (attiecīgi 25% un 8%, kas izteikts kā variācijas koeficients).
Farmakokinētika īpašās pacientu grupās
Aknu darbības traucējumi 25 pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem netika novērotas vinflunīna un DVFL farmakokinētikas izmaiņas, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu funkciju. To turpmāk apstiprināja populācijas farmakokinētikas analīze (nav saistības starp vinflunīna klīrensu un aknu darbības traucējumu bioloģiskajiem marķieriem). Tomēr pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ieteicams devu pielāgot (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi I fāzes farmakokinētikas pētījums veikts 2 pacientu grupās ar nieru darbības traucējumiem, kuri tika iedalīti saskaņā ar aprēķinātajām kreatinīna klīrensa (CrCl) vērtībām: 1. grupa (n=13 pacienti) - vidēji smagi nieru darbības traucējumi (40 ml/min ≤ CrCl ≤ 60 ml/min) un 2. grupa (n=20 pacienti) - smagi
13

nieru darbības traucējumi (20 ml/min ≤ CrCl < 40 ml/min). Šī pētījuma farmakokinētiskie rezultāti liecināja par vinflunīna klīrensa mazināšanos, ja samazinās CrCl klīrenss.To turpmāk apstiprināja arī populācijas farmakokinētikas analīze (56 pacienti ar CrCl no 20 ml/min līdz 60 ml/min), kas liecina, ka vinflunīna klīrensu ietekmē kreatinīna klīrensa vērtības (Kokrofta un Golta formula). Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem ir ieteicama devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti (≥ 75 gadi) I fāzes vinflunīna farmakokinētikas pētījums veikts gados vecākiem pacientiem (n=46). Vinflunīna devas tika šādi pielāgotas atbilstoši 3 vecuma grupām:

Vecums (gados) [ 70 – 75 [
[ 75 – 80 [
≥ 80

Pacientu skaits 17 15 14

Vinflunīns (mg/m²) 320 280 250

Vinflunīna klīrenss nozīmīgi samazinājās pacientiem, kuru vecums ≥ 80 gadiem, salīdzinājumā ar gados jaunāku pacientu (< 70 gadi) kontroles grupu. Vinflunīna farmakokinētika nemainījās pacientiem vecumā no 70 ≤ gadiem līdz < 75 gadiem un no 75 ≤ gadiem < 80 gadiem. Pamatojoties uz FK un drošuma datiem, devas samazināšana ir ieteicama gados vecāko pacientu grupās: 75 ≤ g., < 80 g. un ≥ 80 g. Tālākiem cikliem deva ir jāpielāgo toksicitāšu gadījumos (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Citi Saskaņā ar populācijas farmakokinētisko analīzi, ne dzimums, ne vispārējā stāvokļa dati (ECOG punktu skaits) neietekmēja vinflunīna klīrensu, kas ir tieši proporcionāls ķermeņa virsmai.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Vinflunīna izplatības žurkām pētīšana ar radioloģiskās diagnostikas metodēm liecināja, ka savienojuma līmenis plaušās, nierēs, aknās, siekalu un endokrīnajos dziedzeros, kuņģa un zarnu traktā paaugstinās ātrāk nekā asinīs.
Preklīniskie dati atklāja vidēji smagu līdz smagu neitropēniju un vieglu anēmiju visām pārbaudītajām sugām, ieskaitot aknu toksicitāti suņiem un žurkām (ko raksturo no devas atkarīga aknu transamināžu paaugstināšanās un aknu nekroze/hepatocelulāri bojājumi, lietojot lielas devas). Šī toksiskā iedarbība ir saistīta ar devu un ir pilnībā vai daļēji atgriezeniska pēc viena mēneša atveseļošanās perioda. Vinflunīns neizraisīja perifēru neiropātiju dzīvniekiem. Vinflunīns ir klastogēns (rada hromosomu pārrāvumus) in vivo mikrokodolu testos žurkām, kā arī mutagēns un klastogēns peles limfomas testu sistēmās (bez metabolas aktivēšanas). Vinflunīna kancerogēnais potenciāls nav pētīts. Reproduktīvajos pētījumos vinflunīns izraisīja embrija letalitāti un bija teratogēns žurkām. Pre un postnatālos pētījumos žurkām vinflunīns izraisīja dzemdes un maksts malformācijas divām mātītēm, un nelabvēlīgi ietekmēja pārošanos un/vai olšūnas implantāciju, kā arī ievērojami samazināja grūtniecību skaitu.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts Ūdens injekcijām

14

6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons 3 gadi.
Atšķaidīts šķīdums Atšķaidītām zālēm ir pierādīta ķīmiskā un fizikālā stabilitāte:
- līdz 6 dienām polietilēna vai polivinilhlorīda infūziju maisā ledusskapī (2°C – 8°C) vai līdz pat 24 stundām 25°C, sargājot no gaismas; - līdz 1 stundai polietilēna vai polivinilhlorīda infūzijas komplektā 25°C temperatūrā, ja pakļauts gaismas iedarbībai.
No mikrobioloģiskā viedokļa, sagatavotais šķīdums jāizlieto nekavējoties pēc atšķaidīšanas. Ja to nelieto nekavējoties, par sagatavotā šķīduma uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbildīgs ir lietotājs, un parasti tas nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2°C – 8°C, ja vien atšķaidīšana nav notikusi kontrolētos un aseptiskos apstākļos.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai sargātu no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Caurspīdīgi I tipa flakoni, kas noslēgti ar pelēku butilgumijas vai melnu hlorbutilgumijas aizbāzni, kas pārklāts ar aptverošu alumīnija aizbāzni. Katrs flakons satur 2 ml (50 mg vinflunīna ), 4 ml (100 mg vinflunīna) vai 10 ml (250 mg vinflunīna) koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai.
Iepakojumā pa vienam un 10 flakoniem.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai
Vispārēji sagatavošanas un ievadīšanas piesardzības pasākumi Vinflunīns ir citotoksisks pretvēža preparāts un, tāpat kā citu iespējami toksisku savienojumu gadījumā, lietojot Javlor jāievēro piesardzība. Jāņem vērā pretvēža zāļu pareizas sagatavošanas un iznīcināšanas procedūras. Visās pārvietošanas procedūrās stingri jāievēro aseptika, vēlams izmantot vertikālas lamināras plūsmas drošības skapi. Javlor šķīdums infūzijām jāsagatavo un jāievada tikai personālam, kas ir apmācīts citotoksisko vielu lietošanā. Darbinieces, kuras ir stāvoklī, nedrīkst rīkoties ar Javlor. Ieteicams lietot cimdus, aizsargbrilles un aizsargapģērbu.
Ja šķīdums saskaras ar ādu, to nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja tas saskaras ar gļotādām, tās rūpīgi jāskalo ar ūdeni.
Koncentrāta atšķaidīšana Javlor (koncentrāta) tilpums saskaņā ar aprēķināto vinflunīna devu jāsajauc ar 100 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma infūzijas maisā. Var lietot arī glikozes 50 mg/ml (5%) infūzijas šķīdumu. Atšķaidītais šķīdums līdz tā ievadīšanai ir jāsargā no gaismas (skatīt 6.3. apakšpunktu).
15

Lietošanas veids TIKAI intravenozai lietošanai. Javlor paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Pēc Javlor koncentrāta atšķaidīšanas šķīdums infūzijām tiek ievadīts šādi:
• jānodrošina venoza pieeja 500 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma infūziju maisa vai glikozes 50 mg/ml (5%) šķīduma infūziju maisa satura ievadīšanai
• lielā vēnā, ieteicams augšējā apakšdelma daļā, vai centrālā venozā pieejā; • jāizvairās no plaukstas virspuses vēnu un tuvu locītavām esošo vēnu izmantošanas; • intravenozā infūzija jāsāk ar pusi no 500 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) infūziju šķīduma
vai glikozes 50 mg/ml (5%) infūzijas šķīduma, t.i., 250 ml ievadīšanas brīvā plūsmā vēnā. • Javlor šķīdums infūzijām jāpievieno blakusinjekciju pieslēgvietā tuvāk 500 ml maisam, lai tālāk
atšķaidītu Javlor ievadīšanas laikā; • Javlor šķīdums infūzijām jāievada 20 minūšu laikā; • infūzijas laikā regulāri jānovērtē caurejamība un jāveic ekstravazācijas profilakse; • pēc infūzijas pabeigšanas, atlikušos 250 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) vai glikozes
50 mg/ml (5%) infūzijas šķīduma no infūzijas maisa jāievada ar plūsmas ātrumu 300 ml/h. Lai izskalotu vēnu pēc Javlor šķīduma infūzijām ievadīšanas, vienmēr ir jāievada vai nu tāds pats daudzums nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) vai glikozes 50 mg/ml (5%) infūziju šķīduma.
Iznīcināšana Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām citotoksiskām zālēm.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Pierre Fabre Médicament 45, place Abel Gance F-92100 Boulogne Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/09/550/001-012
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2009. gada. 21. septembris. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 16. maijs
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
16

II PIELIKUMS

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI

B.

IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS

NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI

C.

CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN

PRASĪBAS

D.

NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ

UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU

17

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi nosaukums un adrese: Pierre Fabre Médicament Production Etablissement Aquitaine Pharm International Avenue du Béarn F-64320 Idron Francija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU • Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP. Papildināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā; Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi.
18

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
19

A. MARĶĒJUMA TEKSTS 20

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Javlor 25 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai vinflunine
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 ml koncentrāta satur 25 mg vinflunīna (ditartrāta veidā). Viens 2 ml flakons satur 50 mg vinflunīna (ditartrāta veidā) Viens 4 ml flakons satur 100 mg vinflunīna (ditartrāta veidā) Viens 10 ml flakons satur 250 mg vinflunīna (ditartrāta veidā)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Ūdens injekcijām kā palīgviela.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Viens 2 ml flakons Desmit 2 ml flakoni Viens 4 ml flakons Desmit 4 ml flakoni Viens 10 ml flakons Desmit 10 ml flakoni 50 mg /2 ml 100 mg /4 ml 250 mg /10 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) TIKAI intravenozai ievadīšanai, pēc atšķaidīšanas Izraisa nāvi, ja tiek ievadīts citādā veidā Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
21

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks – rīkojoties jāievēro piesardzība
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz: atšķaidīta šķīduma uzglabāšanas laiku skatīt lietošanas instrukcijā.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabājiet ledusskapī.
Uzglabājiet oriģinālajā iepakojumā, lai sargātu no gaismas
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pierre Fabre Médicament 45, Place Abel Gance F-92100 Boulogne Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/09/550/001 (kastei ar vienu 2 ml flakonu ar pelēku aizbāzni) EU/1/09/550/002 (kastei ar desmit 2 ml flakoniem ar pelēkiem aizbāžņiem) EU/1/09/550/003 (kastei ar vienu 4 ml flakonu ar pelēku aizbāzni) EU/1/09/550/004 (kastei ar desmit 4 ml flakoniem ar pelēkiem aizbāžņiem) EU/1/09/550/005 (kastei ar vienu 10 ml flakonu ar pelēku aizbāzni) EU/1/09/550/006 (kastei ar desmit 10 ml flakoniem ar pelēkiem aizbāžņiem) EU/1/09/550/007 (kastei ar vienu 2 ml flakonu ar melnu aizbāzni) EU/1/09/550/008 (kastei ar desmit 2 ml flakoniem ar melniem aizbāžņiem) EU/1/09/550/009 (kastei ar vienu 4 ml flakonu ar melnu aizbāzni) EU/1/09/550/010 (kastei ar desmit 4 ml flakoniem ar melniem aizbāžņiem) EU/1/09/550/011 (kastei ar vienu 10 ml flakonu ar melnu aizbāzni) EU/1/09/550/012 (kastei ar desmit 10 ml flakoniem ar melniem aizbāžņiem)
22

13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
23

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Javlor 25 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Vinflunine TIKAI intravenozai ievadīšanai pēc atšķaidīšanas 2. LIETOŠANAS VEIDS Skatīt lietošanas instrukciju 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sērija 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 50 mg/2 ml 100 mg/4 ml 250 mg/10 ml 6. CITA
24

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA 25

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Javlor 25 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Vinflunine
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju. Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām
blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Javlor un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Javlor lietošanas 3. Kā lietot Javlor. 4. Iespējamās blakusparādības. 5 Kā uzglabāt Javlor. 6. Iepakojuma saturs un cita informācija.
1. Kas ir Javlor un kādam nolūkam tās lieto
Javlor sastāvā ir aktīvā viela – vinflunīns, kas pieder pretvēža zāļu grupai, ko sauc par kapmirtes alkaloīdiem. Šīs zāles ietekmē vēža šūnu augšanu, pārtraucot šūnu dalīšanos, izraisot šūnu nāvi (citotoksicitāte).
Javlor lieto, lai ārstētu progresējošu vai metastatisku urīnpūšļa un urīnizvadsistēmas vēzi, ja iepriekšējā ārstēšana ar platīnu saturošām zālēm ir bijusi neveiksmīga.
2. Kas Jums jāzina pirms Javlor lietošanas
Nelietojiet Javlor šādos gadījumos
- ja Jums ir alerģija pret aktīvo vielu (vinflunīnu) vai kādu citu no kapmirtes alkaloīdiem (vinblastīnu, vinkristīnu, vindezīnu, vinorelbīnu);
- ja Jums ir bijusi infekcija (pēdējo divu nedēļu laikā) vai šobrīd ir smaga infekcija; - ja jūs barojiet zīdaini ar krūti; - ja jums ir pārāk zems balto asins šūnu un/vai asins plātnīšu līmenis.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pastāstiet ārstam: - ja Jums ir aknu, nieru vai sirdsdarbības traucējumi; - ja Jums rodas neiroloģiski simptomi, piemēram, galvassāpes, psihiskā stāvokļa izmaiņas, kas
var izraisīt apjukumu un komu, krampji, neskaidra redze un augsts asinsspiediens, jo Jums var būt jāpārtrauc šo zāļu lietošana; - ja Jūs lietojat citas zāles, kas minētas turpmāk punktā „Citu zāļu lietošana”; - ja Jums ir aizcietējums vai Jūs ārstē ar pretsāpju līdzekļiem (opioīdiem), vai Jums ir vēzis vēdera dobumā, vai iepriekš veikta vēdera dobuma operācija; - ja Jūs vēlaties kļūt par bērna tēvu (skatīt tālāk punktu “Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte”).
26

Pirms ārstēšanas un tās laikā Jūsu asins šūnu līmenis tiks regulāri pārbaudīts, jo ļoti bieži sastopama Javlor blakusparādība ir mazs asins šūnu skaits. Visbiežāk novērotā Javlor blakusparādība ir aizcietējumi. Lai nepieļautu aizcietējumu rašanos, Jums var nozīmēt caurejas līdzekļus.
Bērni un pusaudži Javlor nav paredzēts lietošanai bērniem un pusaudžiem.
Citas zāles un Javlor Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis, vai varētu lietot.
Īpaši Jums jāpastāsta ārstam, ja lietojat zāles, kas satur kādu no šīm aktīvajām vielām: − ketokonazolu un itrakonazolu, ko lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai, − opioīdus, ko lieto sāpju mazināšanai, − ritonaviru, ko lieto HIV infekcijas ārstēšanai, − doksorubicīnu un pegilētu liposomālu doksorubicīnu, ko lieto dažu vēža veidu ārstēšanai, − rifampicīnu, ko lieto tuberkulozes vai meningīta ārstēšanai, − hypericum perforatum (asinszāli) saturošus ārstniecības augu preparātus, ko lieto vieglas līdz vidēji smagas depresijas ārstēšanai.
Javlor kopā ar uzturu un dzērienu Jums jāpastāsta ārstam, ja lietojat greipfrūtu sulu, jo tā var pastiprināt Javlor iedarbību. Jums ir arī jādzer ūdens un jāēd produkti ar augstu šķiedrvielu saturu.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Ja esat sieviete vai vīrietis ar reproduktīvo potenciālu, Jums ārstēšanās laikā un trīs mēnešus pēc pēdējās Javlor devas jālieto piemērota kontracepcijas metode.
Jūs nedrīkstat lietot Javlor, ja esat grūtniece, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.
Ārstēšanas ar Javlor laikā Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti.
Ja Jūs vēlaties kļūt par bērna tēvu, konsultējieties ar savu ārstu. Pirms terapijas uzsākšanas Jūs varat konsultēties par spermas saglabāšanas iespējām.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Javlor var izraisīt blakusparādības, piemēram, nogurumu un reiboni. Nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus, ja Jums rodas blakusparādības, kas ietekmē Jūsu koncentrēšanās un reakcijas spēju.
3. Kā lietot Javlor
Deva Ieteicamā deva pieaugušiem pacientiem ir 320 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma (to aprēķina ārsts, ņemot vērā Jūsu ķermeņa masu un augumu). Ārstēšana tiks atkārtota ik pēc trīs nedēļām.
Jūsu ārsts pielāgos Javlor sākuma devu, vadoties pēc Jūsu vecuma, fiziskā stāvokļa un noteiktām situācijām: • ja Jums ir bijusi iepriekšēja iegurņa apstarošana; • ja Jums ir vidēji smagi vai smagi nieru darbības traucējumi; • ja Jums ir aknu darbības traucējumi.
27

Ārstēšanas laikā ārsts var samazināt Javlor devu, atlikt vai pārtraukt ārstēšanu, ja Jums rodas konkrētas blakusparādības.
Kā Javlor ievada Javlor Jums ievadīs kvalificēts veselības aprūpes personāls intravenozas infūzijas (pilieninfūzijas) veidā 20 minūšu laikā. Javlor nedrīkst ievadīt intratekāli (mugurkaula kanālā). Javlor ir koncentrāts, kas pirms lietošanas jāatšķaida.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties paziņojiet savam ārstam, ja ārstēšanas ar Javlor laikā Jums rodas kāda no tālāk minētajām smagām blakusparādībām: - drudzis un/vai drebuļi, kas varētu būt infekcijas pazīmes; - sāpes krūtīs, kas varētu būt sirdslēkmes pazīmes; - aizcietējumi, kas nepadodas ārstēšanai ar caurejas līdzekļiem; - galvassāpes, psihiskā stāvokļa izmaiņas, kas var izraisīt apjukumu un komu, krampji, redzes
miglošanās un augsts asinsspiediens, kas varētu būt neiroloģiska traucējuma, piemēram, mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma, pazīmes (skatīt “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā” 2. punktā).
Citas blakusparādības var būt šādas.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana; - aizcietējumi, caureja; - mutes dobuma gļotādas iekaisums; - nogurums, muskuļu sāpes; - nejūt pieskārienu; - svara samazināšanās, ēstgribas samazināšanās; - matu izkrišana; - reakcijas injekcijas vietā (sāpes, apsarkums, pietūkums); - drudzis; - balto asins šūnu, sarkano asins šūnu un/vai trombocītu skaita samazināšanās (konstatē asins analīzēs); - pazemināta nātrija koncentrācija asinīs (hiponatrēmija).
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): - drebuļi, pastiprināta svīšana; - alerģija, dehidratācija, galvassāpes, izsitumi uz ādas, nieze; - gremošanas traucējumi, sāpes mutes dobumā, mēles un zobu sāpes, garšas pārmaiņas; - muskuļu vājums, sāpes žokļos, ekstremitāšu sāpes, muguras sāpes, sāpes locītavās, muskuļu
sāpes, kaulu sāpes, ausu sāpes; - reibonis, bezmiegs, īslaicīgs samaņas zudums; - ķermeņa kustību traucējumi; - ātra sirdsdarbība, paaugstināts asinsspiediens, pazemināts asinsspiediens; - apgrūtināta elpošana, klepus, sāpes krūtīs; - roku, plaukstu, pēdu, potīšu, kāju vai citu ķermeņa daļu pietūkums; - vēnu iekaisums (flebīts).
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): - redzes traucējumi; - sausa āda, ādas apsārtums;
28

- muskuļu saraušanās traucējumi; - sāpes rīklē, smaganu bojājumi; - svara palielināšanās; - urinēšanas traucējumi - zvanīšana un džinkstēšana ausīs (tinnitus); - aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās (konstatē asins analīzēs) - neatbilstoša antidiurētiskā hormona sekrēcijas sindroms, ko izraisa pazemināta nātrija koncentrācija asinīs; - audzēja izraisītas sāpes.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Ka uzglabāt Javlor
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz flakona marķējuma pēc Der. līdz un kastītes pēc Derīgs līdz.
Ļoti maz ticams, ka Jums lūgs šīs zāles uzglabāt pašam/-ai. Uzglabāšanas nosacījumi ir sīkāk aprakstīti sadaļā, kas ir paredzēta medicīnas un veselības aprūpes profesionāļiem. Neatvērti flakoni Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C). Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Atšķaidīts šķīdums Atšķaidīts šķīdums ir jāizlieto uzreiz.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Javlor satur - Aktīvā viela ir vinflunīns. Katrs ml koncentrāta satur 25 mg vinflunīna (ditartrāta veidā).
Viens 2 ml flakons satur 50 mg vinflunīna (ditartrāta veidā). Viens 4 ml flakons satur 100 mg vinflunīna (ditartrāta veidā). Viens 10 ml flakons satur 250 mg vinflunīna (ditartrāta veidā). - Citas sastāvdaļas ir ūdens injekcijām.
Javlor ārējais izskats un iepakojums
Javlor ir dzidrs, bezkrāsains vai bāli dzeltens šķīdums. To piegādā caurspīdīgos stikla flakonos pa 2 ml, 4 ml un 10 ml koncentrāta, kas noslēgti ar gumijas aizbāzni. Iepakojumā pa 1 vai 10 flakoniem. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
29

Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Pierre Fabre Médicament 45, place Abel Gance F-92100 Boulogne Francija
Ražotājs
Pierre Fabre Médicament Production Etablissement Aquitaine Pharm International Avenue du Béarn F-64320 Idron France
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
<---------------------------------------------------------------------------------------------------------------Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai medicīnas vai veselības aprūpes speciālistiem.
LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
Vispārēji sagatavošanas un ievadīšanas piesardzības pasākumi Vinflunīns ir citotoksisks pretvēža preparāts un, tāpat kā ar citu iespējami toksisku savienojumu gadījumā, lietojot Javlor, jāievēro piesardzība. Jāņem vērā pretvēža zāļu pareizas sagatavošanas un iznīcināšanas procedūras. Visās pārvietošanas procedūrās stingri jāievēro aseptika, vēlams izmantot vertikālas laminārās plūsmas drošības skapi. Javlor jāsagatavo un jāievada tikai personālam, kas ir apmācīts citotoksisko vielu lietošanā. Darbinieces, kuras ir grūtnieces, nedrīkst rīkoties ar Javlor. Javlor paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Ieteicams lietot cimdus, aizsargbrilles un aizsargapģērbu.
Ja šķīdums saskaras ar ādu, to nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja tas saskaras ar gļotādām, tās rūpīgi jāskalo ar ūdeni.
Koncentrāta atšķaidīšana Javlor (koncentrāta) tilpums saskaņā ar aprēķināto vinflunīna devu jāsajauc ar 100 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma infūzijas maisā. Var lietot arī glikozes 50 mg/ml (5%) infūzijas šķīdumu. Atšķaidītais šķīdums līdz tā ievadīšanai ir jāaizsargā pret gaismas iedarbību.
Ievadīšanas veids TIKAI intravenozai lietošanai. Javlor paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Pēc koncentrāta atšķaidīšanas Javlor šķīdums infūzijām tiek ievadīts šādi:
• jānodrošina venoza pieeja, 500 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma infūziju maisa vai glikozes 50 mg/ml (5%) infūziju šķīduma maisa satura ievadīšanai izmantojot lielo vēnu, ieteicams apakšdelma augšējā daļā, vai izmantojot centrālo venozo katetru; jāizvairās no plaukstas virspuses vēnu un tuvu locītavām esošu vēnu izmantošanas;
30

• intravenozā infūzija jāsāk ar pusi no 500 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) infūziju šķīduma vai glikozes 50 mg/ml (5%) infūzijas šķīduma, t.i., 250 ml ievadīšanas brīvā plūsmā vēnā.
• Javlor šķīdums infūzijām jāpievieno blakusinjekciju pieslēgvietā tuvāk 500 ml maisam, lai tālāk atšķaidītu Javlor ievadīšanas laikā;
• Javlor šķīdums infūzijām jāievada 20 minūšu laikā; • infūzijas laikā regulāri jānovērtē caurejamība un jāveic ekstravazācijas profilakse; • pēc infūzijas pabeigšanas, atlikušie 250 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) vai glikozes
50 mg/ml (5%) infūzijas šķīduma no infūzijas maisa jāievada ar plūsmas ātrumu 300 ml/h. Lai izskalotu vēnu pēc Javlor ievadīšanas, vienmēr ir jāievada vai nu tāds pats daudzums nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) vai glikozes 50 mg/ml (5%) infūziju šķīduma. Iznīcināšana Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši ar vietējām prasībām citotoksiskām zālēm. Uzglabāšanas nosacījumi Neatvērti flakoni: Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Atšķaidīts šķīdums: Atšķaidītām zālēm ir pierādīta ķīmiskā un fizikālā stabilitāte šādos apstākļos: - līdz 6 dienām polietilēna vai polivinilhlorīda infūziju maisā ledusskapī (2 °C – 8 °C) vai līdz pat 24 stundām 25°C temperatūrā, sargājot no gaismas; - līdz 1 stundai polietilēna vai polivinilhlorīda infūzijas komplektā 25°C temperatūrā, ja pakļauts gaismas iedarbībai. No mikrobioloģiskā viedokļa, sagatavotais šķīdums jāizlieto nekavējoties pēc atšķaidīšanas. Ja to nelieto nekavējoties, par sagatavotā šķīduma uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbildīgs ir lietotājs, un parasti tas nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2°C – 8°C, ja vien atšķaidīšana nav notikusi kontrolētos un aseptiskos apstākļos.
31