Jakavi

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Jakavi 5 mg tabletes Jakavi 10 mg tabletes Jakavi 15 mg tabletes Jakavi 20 mg tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Jakavi 5 mg tabletes Viena tablete satur 5 mg ruksolitiniba (Ruxolitinibum) (fosfāta formā).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Viena tablete satur 71,45 mg laktozes monohidrāta.
Jakavi 10 mg tabletes Viena tablete satur 10 mg ruksolitiniba (Ruxolitinibum) (fosfāta formā).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Viena tablete satur 142,90 mg laktozes monohidrāta.
Jakavi 15 mg tabletes Viena tablete satur 15 mg ruksolitiniba (Ruxolitinibum) (fosfāta formā).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Viena tablete satur 214,35 mg laktozes monohidrāta.
Jakavi 20 mg tabletes Viena tablete satur 20 mg ruksolitiniba (Ruxolitinibum) (fosfāta formā).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Viena tablete satur 285,80 mg laktozes monohidrāta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Tablete.
Jakavi 5 mg tabletes Apaļas, izliektas, baltas vai gandrīz baltas tabletes, aptuveni 7,5 mm diametrā ar iespiedumu „NVR” vienā pusē un „L5” otrā pusē.
Jakavi 10 mg tabletes Apaļas, baltas vai gandrīz baltas tabletes, aptuveni 9,3 mm diametrā ar iespiedumu „NVR” vienā pusē un „L10” otrā pusē.
Jakavi 15 mg tabletes Ovālas, baltas vai gandrīz baltas tabletes, aptuveni 15,0 x 7,0 mm, ar iespiedumu „NVR” vienā pusē un „L15” otrā pusē.
Jakavi 20 mg tabletes Iegarenas, baltas vai gandrīz baltas tabletes, aptuveni 16,5 x 7,4 mm, ar iespiedumu „NVR” vienā pusē un „L20” otrā pusē.
2

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Mielofibroze (MF)
Jakavi indicētas, lai ārstētu ar slimību saistītu splenomegāliju vai simptomus pieaugušiem pacientiem ar primāru mielofibrozi (pazīstama arī kā hroniska idiopātiska mielofibroze), mielofibrozi pēc īstās policitēmijas vai mielofibrozi pēc esenciālas trombocitēmijas.
Īstā policitēmija (ĪP)
Jakavi ir indicētas, lai ārstētu pieaugušos pacientus ar īsto policitēmiju, kuri ir rezistenti pret hidroksiurīnvielas atvasinājumiem vai arī tos nepanes.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšanu ar Jakavi drīkst uzsākt tikai ārsts, kuram ir pieredze pretvēža zāļu lietošanā.
Pirms tiek uzsākta ārstēšana ar Jakavi, jānosaka pilna asinsaina, tai skaitā leikocītu formula.
Kamēr Jakavi deva nav nostabilizēta, pilna asinsaina, tai skaitā leikocītu formula jākontrolē ik pēc divām līdz četrām nedēļām, bet vēlāk – atbilstoši klīniskajām indikācijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devas
Sākumdeva Ieteicamā ruksolitiniba sākumdeva MF gadījumā ir 15 mg divas reizes dienā pacientiem, kuriem trombocītu skaits ir no 100 000/mm3 līdz 200 000/mm3, bet pacientiem, kuriem trombocītu skaits ir >200 000/mm3 – 20 mg divas reizes dienā. Ieteicamā ruksolitiniba sākumdeva īstās ĪP gadījumā ir 10 mg iekšķīgi divas reizes dienā.
Informācija par ieteicamo sākumdevu pacientiem, kuriem trombocītu skaits ir no 50 000 līdz <100 000/mm3, ir ierobežota. Šiem pacientiem maksimālā ieteicamā sākumdeva ir 5 mg divas reizes dienā, un deva jātitrē piesardzīgi.
Devas pielāgošana Devas var titrēt, pamatojoties uz drošību un efektivitāti. Ja trombocītu skaits ir <50 000/mm3 vai ja absolūtais neitrofilo leikocītu skaits ir <500/mm3, ārstēšana jāpārtrauc. ĪP gadījumā terapija jāpārtrauc arī tad, kad hemoglobīna līmenis ir <8 g/dl. Pēc asinsainas atjaunošanās normas robežās ārstēšanu var atsākt ar 5 mg divas reizes dienā, un devu pakāpeniski palielināt, pamatojoties uz rūpīgas pilnas asinsainas, tai skaitā leikocītu formulas, kontroles rezultātiem.
Lai izvairītos no devu lietošanas pārtraukšanas trombocitopēnijas dēļ, gadījumos, kad trombocītu skaits samazinās <100 000/mm3, jāapsver devas samazināšana. ĪP gadījumā, devas samazināšana jāapsver arī tad, ja hemoglobīna līmenis pazeminās līdz <12 g/dl, un tā ir ieteicama tad, ja tas pazeminās līdz <10 g/dl.
Ja efektivitāte tiek uzskatīta par nepietiekamu, un asinsaina ir adekvāta, devu var palielināt maksimāli līdz 5 mg divas reizes dienā vai līdz maksimālajai – 25 mg divas reizes dienā.
Pirmajās četrās ārstēšanas nedēļās sākumdevu nedrīkst palielināt, bet vēlāk to var darīt ne biežāk kā ar divu nedēļu starplaiku.
Ruksolitiniba maksimālā deva ir 25 mg divas reizes dienā.
3

Devas pielāgošana, vienlaicīgi lietojot spēcīgus CYP3A4 inhibitorus vai flukonazolu Ja ruksolitinibu lieto vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem vai duāliem CYP2C9 un CYP3A4 enzīmu inhibitoriem (piemēram, flukonazolu), ruksolitiniba standarta deva jāsamazina par aptuveni 50% un jālieto divas reizes dienā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Izvairieties no vienlaicīgas ruksolitiniba un flukonazola, kura devas pārsniedz 200 mg dienā, lietošanas.
Lietojot spēcīgu CYP3A4 inhibitorus vai duālus CYP2C9 un CYP3A4 enzīmu inhibitorus, ieteicams biežāk (piemēram, divas reizes nedēļā) kontrolēt hematoloģiskos rādītājus, kā arī klīniskās pazīmes un simptomus, kas liecina par nevēlamajām blakusparādībām, kas saistītas ar ruksolitiniba lietošanu.
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem īpaša devas pielāgošana nav nepieciešama.
Pacientiem ar MF un smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) ieteicamā sākumdeva, kas noteikta, pamatojoties uz trombocītu skaitu, jāsamazina par aptuveni 50% un jālieto divas reizes dienā. ĪP pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicamā sākumdeva ir 5 mg divas reizes dienā. Ruksolitiniba lietošanas laikā pacienti rūpīgi jākontrolē attiecībā uz zāļu lietošanas drošumu un efektivitāti.
Dati, kas ļauj izvēlēties vislabāko devu shēmu pacientiem, kuriem ir nieru slimība terminālā stadijā (NSTS) un kuriem tiek veikta hemodialīze, ir ierobežoti. Farmakokinētiskās/farmakodinamiskās simulācijas, kas pamatotas ar šajā populācijā pieejamajiem datiem, liecina, ka sākumdeva MF pacientiem, kuriem ir NSTS un kuriem tiek veikta hemodialīze, ir vienreizēja 15-20 mg vai divas 10 mg devas, lietojot ar 12 stundu intervālu, kura jālieto pēc dialīzes un tikai hemodialīzes dienā. Vienreizēja 15 mg deva ieteicama MF pacientiem, kuriem trombocītu skaits ir no 100 000/mm3 līdz 200 000/mm3. Vienreizēja 20 mg deva vai divas 10 mg devas, lietojot ar 12 stundu intervālu, ieteicamas MF pacientiem, kuriem trombocītu skaits ir >200 000/mm3. Nākamās devas (vienu reizi dienā vai divas 10 mg devas, lietojot ar 12 stundu intervālu) jālieto vienīgi hemodialīzes dienā pēc katra hemodialīzes seansa.
Hemodializējamiem pacientiem ar ĪP un NSTS ieteicamā sākumdeva ir viena 10 mg deva vai divas 5 mg devas, ko ievada ar 12 stundu starplaiku. Šīs devas jāievada pēc dialīzes un tikai dialīzes dienā. Šie devu ieteikumi pamatoti ar simulācijām, un pēc jebkuras devas pielāgošanas NSTS gadījumā rūpīgi jākontrolē efektivitāte un drošums individuālajiem pacientiem. Nav pieejami dati par pacientiem, kuriem tiek veikta peritoneāla dialīze vai nepārtraukta venozi-venoza hemofiltrācija (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ieteicamā sākumdeva, kas noteikta, pamatojoties uz trombocītu skaitu, jāsamazina par aptuveni 50% un jālieto divas reizes dienā. Nākamās devas jāpielāgo, pamatojoties uz rūpīgu drošības un efektivitātes kontroli. Pacientiem, kuriem ruksolitiniba lietošanas laikā diagnosticēti aknu darbības traucējumi, pirmajās 6 nedēļās pēc terapijas ar ruksolitinibu uzsākšanas vismaz ik pēc vienas vai divām nedēļām jākontrolē pilna asinsaina (tai skaitā leikocītu formula), bet vēlāk, kad aknu funkcijas un asinsaina ir nostabilizējusies, pēc klīniskām indikācijām. Lai mazinātu citopēnijas risku, ruksolitiniba devu var titrēt.
Gados vecāki pacienti (no 65 gadu vecuma) Gados vecākiem pacientiem devas papildu pielāgošana nav ieteicama.
Pediatriskā populācija Jakavi drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4

Ārstēšanas pārtraukšana Ārstēšanu var turpināt tik ilgi, kamēr saglabājas pozitīva ieguvuma – riska attiecība. Tomēr ārstēšana jāpārtrauc pēc 6 mēnešiem, ja nesamazinās liesas izmēri vai neuzlabojas simptomi, salīdzinot ar ārstēšanas uzsākšanos.
Pacientiem, kuriem konstatēta zināma klīniskā stāvokļa uzlabošanās, ieteicams pārtraukt ruksolitiniba terapiju, ja saglabājas 40% liesas garuma palielinājums salīdzinājumā ar sākumstāvokli (aptuveni vienāds ar 25% liesas apjoma palielinājumu) un vairs nav būtiskas ar slimību saistīto simptomu uzlabošanās.
Lietošanas veids
Jakavi jālieto perorāli, neatkarīgi no ēdienreizes.
Ja izlaista deva, pacients nedrīkst lietot papilddevu, jālieto nākamā parastā ordinētā deva.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Grūtniecība un bērna barošana ar krūti.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Kaulu smadzeņu nomākums
Ārstēšana ar Jakavi var izraisīt hematoloģiskas blakusparādības, tai skaitā trombocitopēniju, anēmiju un neitropēniju. Pirms tiek uzsākta ārstēšana ar Jakavi, jānosaka pilna asinsaina, tai skaitā leikocītu formula. Pacientiem, kuriem trombocītu skaits mazāks par 50 000 šūnām/mm3 vai absolūtais neitrofilo leikocītu skaits mazāks par 500 šūnām/mm3, ārstēšana jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Novērots, ka pacientiem ar mazu trombocītu skaitu (<200 000/mm3) ārstēšanas sākumā ir lielāka iespēja, ka ārstēšanas laikā viņiem attīstīsies trombocitopēnija.
Trombocitopēnija parasti ir pārejoša, turklāt lielākoties to iespējams kontrolēt, samazinot devu vai uz laiku pārtraucot Jakavi lietošanu (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Tomēr tad, kad tas klīniski nepieciešams, var būt jāpārlej trombocītu masa.
Pacientiem, kuriem attīstās anēmija, var būt nepieciešama asins pārliešana. Attiecībā uz pacientiem, kuriem attīstās anēmija, var apsvērt arī devas pielāgošanu vai zāļu lietošanas pārtraukšanu.
Pacientiem, kuriem ārstēšanas sākumā hemoglobīna līmenis ir zemāks par 10,0 g/dl, ir lielāks risks, ka hemoglobīna līmenis ārstēšanas laikā būs zemāks par 8,0 g/dl salīdzinājumā ar pacientiem ar augstāko hemoglobīna līmeni ārstēšanas sākumā (79,3%, salīdzinot ar 30,1%). Pacientiem ar sākotnējo hemoglobīna līmeni zemāku par 10,0 g/dl, ir ieteicama biežāka hematoloģisku rādītāju un ar Jakavi saistīto blakusparādību klīnisku pazīmju un simptomu kontrole.
Neitropēnija (absolūtais neitrofilo leikocītu skaits <500) parasti ir pārejoša, turklāt lielākoties to iespējams kontrolēt, uz laiku pārtraucot Jakavi lietošanu (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Atbilstoši klīniskajām indikācijām jākontrolē pilna asinsaina un jāpielāgo deva (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
5

Infekcijas
Pacientiem, kurus ārstēja ar Jakavi, radās nopietnas bakteriālas, mikobakteriālas, sēnīšu, vīrusu un oportūnistiskas infekcijas. Pacientiem jāizvērtē nopietnu infekciju rašanās risks. Ārstiem rūpīgi jānovēro pacienti, kuri saņem Jakavi, lai konstatētu infekciju pazīmes un simptomus un nekavējoties uzsāktu atbilstošu ārstēšanu. Ārstēšanu ar Jakavi nedrīkst sākt, kamēr nav izārstētas nopietnas aktīvas infekcijas.
Pacientiem, kuri lieto Jakavi, ziņots par tuberkulozi. Pirms ārstēšanas uzsākšanas, saskaņā ar vietējiem ieteikumiem, jānovērtē, vai pacientiem nav aktīva vai neaktīva („latenta”) tuberkuloze. Ja piemērojams, izvērtēšana var ietvert anamnēzi, iespējamu iepriekšēju kontaktu ar tuberkulozi un/vai atbilstošus izmeklējumus, piemēram, plaušu rentgenogrammu, tuberkulīna testu un/vai gamma interferona atbrīvošanas testu. Zāļu parakstītājiem jāatgādina par viltus negatīva tuberkulīna ādas testa rezultātu iespējamību, it īpaši smagi slimiem pacientiem vai pacientiem ar nomāktu imunitāti.
Pacientiem ar hronisku HBV infekciju, kuri lieto Jakavi, ir ziņots par B hepatīta vīrusa slodzes (HBV DNS titrs) palielināšanos kopā ar alanīnaminotransferāzes un aspartātaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanos vai bez tās. Jakavi ietekme uz vīrusu replikāciju pacientiem ar hronisku HBV nav zināma. Pacienti ar hronisku HBV infekciju jāārstē un jākontrolē saskaņā ar klīniskajām vadlīnijām.
Herpes zoster
Ārstiem jāinformē pacienti par agrīnajām herpes zoster pazīmēm, kā arī jāiesaka pēc iespējas agrāk sākt ārstēšanu.
Progresīva multifokāla leikoencefalopātija
Ārstēšanas laikā ar Jakavi ziņots par progresīvas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem. Ārstiem īpaši jākontrolē, vai neattīstās simptomi, kas liecinātu par PML, un ko pacienti varētu nepamanīt (piemēram, kognitīvi, neiroloģiski vai psihiatriski simptomi vai pazīmes). Pacienti jākontrolē, vai kāds no šiem simptomiem attīstās no jauna vai pasliktinās, un, ja rodas šādi simptomi/pazīmes, jāapsver iespēja pacientu nosūtīt pie neirologa un veikt atbilstošus PML diagnostikas pasākumus. Ja pastāv aizdomas par PML, lietošana jāpārtrauc līdz brīdim, kad PML ir izslēgts.
Nemelanomas tipa ādas vēzis
Ar ruksolitinibu ārstētiem pacientiem ir ziņots par nemelanomas tipa ādas vēzi (NMSC – Nonmelanoma skin cancer), tai skaitā bazālo šūnu, plakanšūnu un Merkela šūnu vēzi. Vairumam šādu pacientu anamnēzē bija ilgstoša ārstēšana ar hidroksiurīnvielas atvasinājumiem un iepriekšēji NMSC vai pirmsvēža ādas bojājumi. Cēloņsakarība ar ruksolitiniba lietošanu nav noteikta. Pacientiem ar paaugstinātu ādas vēža risku ir ieteicama periodiska ādas izmeklēšana.
Lipīdu sastāva izmaiņas/rādītāju paaugstināšanās
Ārstēšana ar Jakavi saistīta ar lipīdu koncentrācijas paaugstināšanos, ieskaitot kopējo holesterīnu, augsta blīvuma lipoproteīnus (ABLP), zema blīvuma lipoproteīnus (ZBLP) un triglicerīdus. Ieteicama lipīdu līmeņa kontrole un dislipidēmijas ārstēšana atbilstoši klīniskām vadlīnijām.
6

Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem jāsamazina Jakavi sākumdeva. MF pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kuriem tiek veikta hemodialīze, sākumdeva jānosaka, pamatojoties uz trombocītu skaitu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Nākamās devas (20 mg liela deva vienu reizi dienā vai divas 10 mg devas, lietojot ar 12 stundu intervālu MF pacientiem; viena 10 mg deva vai divas 5 mg devas, lietojot ar 12 stundu intervālu ĪP pacientiem) jālieto vienīgi hemodialīzes dienās pēc katra hemodialīzes seansa. Turpmākās devas jāpielāgo, rūpīgi kontrolējot efektivitāti un drošumu (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem Jakavi sākumdeva jāsamazina par aptuveni 50%. Turpmākās devas jāpielāgo, pamatojoties uz zāļu lietošanas drošumu un efektivitāti (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Mijiedarbība
Ja Jakavi jālieto kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem vai duāliem CYP2C9 un CYP3A4 enzīmu inhibitoriem (piemēram, flukonazolu), Jakavi standarta deva jāsamazina par aptuveni 50% un jālieto divas reizes dienā (kontroles biežumu skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktā).
Citoreduktīvo (samazina audzēja šūnu skaitu) terapiju vai hematopoētisko augšanas faktoru vienlaicīga lietošana kopā ar Jakavi nav pētīta. Šādas vienlaicīgas lietošanas drošums un efektivitāte nav zināmi (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošanas pārtraukšanas izraisītā iedarbība
Pēc īslaicīgas vai pilnīgas Jakavi lietošanas pārtraukšanas aptuveni vienas nedēļas laikā var atjaunoties MF simptomi. Pacientiem pēc Jakavi lietošanas pārtraukšanas ir bijušas arī daudz smagākas parādības, īpaši pacientiem ar akūtām blakusslimībām. Nav pierādīts, ka šādus gadījumus ir veicinājusi pēkšņa Jakavi lietošanas pārtraukšana. Ja vien nav nepieciešama pēkšņa lietošanas pārtraukšana, var apsvērt pakāpenisku Jakavi devas samazināšanu, tomēr pakāpeniskas devas samazināšanas lietderība nav apstiprināta.
Palīgvielas
Jakavi satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Ruksolitinibs tiek izvadīts ar CYP3A4 un CYP2C9 katalizētā metabolisma palīdzību. Tādēļ zāles, kas inhibē šos enzīmus, var izraisīt ruksolitiniba iedarbības palielināšanos.
Mijiedarbība, kuras dēļ jāsamazina ruksolitiniba deva
CYP3A4 inhibitori Spēcīgi CYP3A4 inhibitori (piemēram, bet ne tikai, boceprevīrs, klaritromicīns, indinavīrs, itrakonazols, ketokonazols, lopinavīrs/ritonavīrs, ritonavīrs, mibefradils, nefazodons, nelfinavīrs, posakonazols, sahinavīrs, telaprevīrs, telitromicīns un vorikonazols) Veseliem indivīdiem pēc ruksolitiniba (10 mg vienreizēja deva) un spēcīga CYP3A4 inhibitora ketokonazola vienlaicīgas lietošanas ruksolitiniba Cmax un AUC salīdzinājumā ar ruksolitiniba monoterapiju palielinājās attiecīgi par 33% un 91%. Pēc vienlaicīgas ketokonazola lietošanas ruksolitiniba eliminācijas pusperiods pagarinājās no 3,7 stundām līdz 6,0 stundām.
7

Ja ruksolitinibu lieto vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, ruksolitiniba standarta devas jāsamazina par 50% un jālieto divas reizes dienā. Pacienti rūpīgi jānovēro (piemēram, divas reizes nedēļā) attiecībā uz citopēnijām, un deva jātitrē, pamatojoties uz zāļu lietošanas drošumu un efektivitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Duāli CYP3A4 un CYP2C9 inhibitori Veseliem indivīdiem pēc ruksolitiniba (10 mg vienreizēja deva) un duālas darbības CYP2C9 un CYP3A4 inhibitora flukonozola vienlaicīgas lietošanas ruksolitiniba Cmax un AUC salīdzinājumā ar ruksolitiniba monoterapiju palielinājās attiecīgi par 47% un 232%.
Lietojot zāles, kuras ir duāli CYP3A4 un CYP2C9 inhibitori (piemēram, flukonazols), jāapsver 50% devas samazināšana. Izvairieties no vienlaicīgas ruksolitiniba un flukonazola devu, kas pārsniedz 200 mg dienā, lietošanas.
Enzīmu induktori
CYP3A4 induktori (piemēram, bet ne tikai, avasimibs, karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns, rifabutīns, rifampīns (rifampicīns) un asinszāles (Hypericum perforatum) preparāti) Pacienti rūpīgi jānovēro, un deva jātitrē, pamatojoties uz zāļu lietošanas drošumu un efektivitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Veseliem indivīdiem, kuri saņēma ruksolitinibu (viena 50 mg deva) pēc spēcīga CYP3A4 induktora rifampicīna lietošanas (10 dienas 600 mg deva dienā), ruksolitiniba AUC bija par 70% mazāks nekā pēc ruksolitiniba monoterapijas. Aktīvo ruksolitiniba metabolītu iedarbība bija nemainīga. Kopumā ruksolitiniba farmakodinamiskā aktivitāte bija līdzīga, kas liecina, ka CYP3A4 indukcija minimāli ietekmēja farmakodinamiku. Taču tas var būt saistīts ar lielu ruksolitiniba devu kā rezultātā farmakodinamiskā iedarbība ir tuva Emax. Iespējams, ka individuāliem pacientiem ir nepieciešama ruksolitiniba devas palielināšana, ja tiek uzsākta ārstēšana ar spēcīgiem enzīmu induktoriem.
Cita mijiedarbība, kas jāņem vērā un kas ietekmē ruksolitinibu
Vāji vai vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori (piemēram, bet ne tikai, ciprofloksacīns, eritromicīns, amprenavīrs, atazanavīrs, diltiazēms un cimetidīns) Veseliem indivīdiem, lietojot ruksolitinibu (10 mg vienreizējas devas veidā) vienlaicīgi ar eritromicīnu 500 mg divas reizes dienā četras dienas, ruksolitiniba Cmax un AUC salīdzinājumā ar ruksolitiniba monoterapiju palielinājās par attiecīgi 8% un 27%.
Ja ruksolitinibu lieto vienlaicīgi ar vājiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, eritromicīnu), devas pielāgošana nav ieteicama. Tomēr, uzsākot ārstēšanu ar vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz citopēnijām.
Ruksolitiniba ietekme uz citām zālēm
Ar P-glikoproteīnu vai citām transporta sistēmām transportētās vielas Ruksolitinibs var inhibēt P-glikoproteīnu un krūts vēža rezistences proteīnu (BCRP) zarnās. Rezultātā var palielināties šo transportieru, piemēram, dabigatrāna eteksilāta, ciklosporīna, rosuvastatīna un iespējami digoksīna, substrātu sistēmiska iedarbība. Ir ieteicama šādai darbībai pakļauto vielu zāļu terapeitiskās iedarbības kontrole (TDM) vai klīniska kontrole.
Potenciālo P-gp un BCRP inhibīciju zarnās iespējams var samazināt, ja laika intervāls starp lietošanām ir pēc iespējas ilgāks.
8

Hemopoētiskie augšanas faktori Vienlaicīga hemopoētisko augšanas faktoru un ruksolitiniba lietošana nav pētīta. Nav zināms, vai ruksolitiniba JAK kināzes (Janus Associated Kinase ) inhibīcija samazina hematopoētisko augšanas faktoru efektivitāti vai hematopoētiskie augšanas faktori ietekmē ruksolitiniba efektivitāti (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Citoreduktīvas terapijas Citoreduktīvo terapiju un ruksolitiniba vienlaicīga lietošana nav pētīta. Šādas vienlaicīgas lietošanas drošums un efektivitāte nav zināmi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pētījuma rezultāti veseliem indivīdiem liecināja, ka ruksolitinibs neinhibē iekšķīgi lietota CYP3A4 substrāta midazolāma metabolismu. Tādējādi nav sagaidāma palielināta CYP3A4 substrātu ietekme, tos kombinējot ar ruksolitinibu. Cita pētījuma rezultāti ar veseliem indivīdiem liecināja, ka ruksolitinibs neietekmē etinilestradiolu un levonorgestrelu saturošu perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku. Tādējādi nav sagaidāms, ka vienlaicīga ruksolitiniba lietošana negatīvi ietekmēs šīs kombinācijas kontraceptīvo efektivitāti.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par Jakavi lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami.
Pētījumos ar dzīvniekiem ir novērots, ka ruksolitinibs ir embriotoksisks un fetotoksisks. Teratogenitāte žurkām un trušiem netika novērota. Tomēr, iedarbības robežas, salīdzinot ar augstāko klīnisko devu, bija zemas, un rezultāti līdz ar to maz svarīgi cilvēkiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Piesardzības dēļ Jakavi lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Sievietes fertilā vecumā/kontracepcija
Sievietēm fertilā vecumā ārstēšanas laikā ar Jakavi jāizmanto efektīva kontracepcijas metode. Ja Jakavi lietošanas laikā iestājas grūtniecība, individuāli jāvērtē riska-ieguvuma attiecība un rūpīgi jākonsultē par iespējamo risku auglim (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Jakavi nedrīkst lietot barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu) un līdz ar to, uzsākot ārstēšanu, bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc. Nav zināms, vai ruksolitinibs un/vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku zīdainim. Pieejamie farmakodinamiskie/toksikoloģiskie dati dzīvniekiem liecina par ruksolitiniba un tā metabolītu izdalīšanos pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Fertilitāte
Datu par ruksolitiniba ietekmi uz fertilitāti nav. Pētījumos ar dzīvniekiem ietekme uz fertilitāti nav novērota.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Jakavi izraisa vieglu sedāciju vai to vispār neizraisa. Tomēr pacientiem, kuriem pēc Jakavi lietošanas ir reibonis, jāatturas no transportlīdzekļa vadīšanas un mehānismu apkalpošanas.
9

4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Drošuma novērtējums pamatots ar informāciju par 982 pacientiem (ar MF vai ĪP), kuri saņēma Jakavi 2. un 3. fāzes pētījumos.
Mielofibroze Divu pivotālu pētījumu (COMFORT-I un COMFORT-II) randomizēto periodu laikā Jakavi iedarbības ilguma mediāna bija 10,8 mēneši (diapazons 0,3–23,5 mēneši). Lielākā daļa pacientu (68,4%) tika ārstēta vismaz deviņus mēnešus. 111 pacientiem (36,9%) no 301 sākotnējais trombocītu skaits bija 100 000–200 000 šūnu/mm3, un 190 pacientiem (63,1%) sākotnējais trombocītu skaits bija >200 000 šūnu/mm3.
Šajos klīniskajos pētījumos zāļu lietošanu nevēlamo blakusparādību dēļ neatkarīgi no cēloņsakarības pārtrauca 11,3% pacientu.
Visbiežāk ziņotās zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības bija trombocitopēnija un anēmija.
Hematoloģiskās blakusparādības (jebkuras pakāpes pēc Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] klasifikācijas) bija anēmija (82,4%), trombocitopēnija (69,8%) un neitropēnija (16,6%).
Anēmija, trombocitopēnija un neitropēnija ir no devas atkarīgas parādības.
Trīs visbiežākās nehematoloģiskās blakusparādības bija zilumu rašanās (21,3%), reibonis (15,3%) un galvassāpes (14,0%).
Trīs visbiežākās nehematoloģiskās laboratorisko rādītāju novirzes bija paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis (27,2%), paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis (19,9%) un hiperholesterinēmija (16,9%). MF 3. fāzes klīniskajos pētījumos netika novērota 3. vai 4. pakāpes hiperholesterinēmija, aspartātaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās vai 4. pakāpes alanīnaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās (pēc CTCAE klasifikācijas).
Ilgtermiņa drošums: divu 3. fāzes pivotālu pētījumu drošuma datus izvērtēja 457 pacientiem ar MF, kurus ārstēja ar ruksolitinibu, ieskaitot arī pacientus, kuri sākotnēji bija randomizēti ruksolitiniba grupā (n=301; iedarbības ilgums 0,3-68,1 mēneši, iedarbības ilguma mediāna 33,4 mēneši), un pacientus, kuri saņēma ruksolitinibu pēc terapijas maiņas no kontroles terapijas grupām (n=156; iedarbības ilgums 0,5-59,8 mēneši, iedarbības ilguma mediāna 25,0 mēneši). Nevēlamo blakusparādību kumulatīvais biežums šajos pētījumos palielinājās proporcionāli, palielinoties novērošanas perioda ilgumam. Ņemot vērā šos atjauninātos datus, ārstēšanas pārtraukšanu blakusparādību dēļ novēroja 27,4% pacientu, kuri tika ārstēti ar ruksolitinibu.
Īstā policitēmija Jakavi lietošanas drošums tika vērtēts 184 pacientiem ar ĪP divos atklātos, randomizētos, kontrolētos pētījumos – 3. fāzes pētījumā RESPONSE un 3.b fāzes pētījumā RESPONSE 2. Tālāk uzskaitītās zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības attiecas uz pētījuma randomizēto periodu (līdz 32. nedēļai pētījumam RESPONSE un līdz 28. nedēļai pētījumam RESPONSE 2) ar līdzvērtīgu ruksolitiniba un labākās pieejamās terapijas (LPT) iedarbību. Jakavi iedarbības ilguma mediāna pētījumu randomizētajos periodos bija 7,85 mēneši (diapazons no 0,03 līdz 7,85 mēnešiem).
Zāļu lietošanu nevēlamo blakusparādību dēļ neatkarīgi no cēloņsakarības pārtrauca 2,2% pacientu.
Hematoloģiskās nevēlamās blakusparādības (jebkuras pakāpes pēc CTCAE klasifikācijas) bija anēmija (40,8% pacientu) un trombocitopēnija (16,8% pacientu). Par 3. un 4. pakāpes anēmiju vai trombocitopēniju pēc CTCAE klasifikācijas ziņoja attiecīgi 1,1% un 3,3% pacientu.
10

Trīs visbiežākās nehematoloģiskās nevēlamās blakusparādības bija reibonis (9,2%), aizcietējumi (8,7%) un hipertensija (6,5%).

Trīs visbiežākās nehematoloģiskās laboratorisko rādītāju novirzes (jebkuras pakāpes pēc CTCAE klasifikācijas), kas identificētas kā nevēlamās blakusparādības, bija paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis (26,1%), paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis (22,3% pacientu) un hiperholesterinēmija (20,7%). Visas šīs parādības bija 1. un 2. pakāpes pēc CTCAE klasifikācijas, izņemot vienu 3. pakāpes (pēc CTCAE klasifikācijas) aspartātaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās gadījumu.

Ilgtermiņa drošumu izvērtēja, izmantojot datus no diviem 3 fāzes pētījumiem, iekļaujot datus par pacientiem, kurus sākotnēji randomizēja ruksolitiniba saņemšanai (n=184; iedarbības ilgums no 0,03 līdz 43,5 mēnešiem, iedarbības ilguma mediāna 18,9 mēneši), un pacientus, kuri saņēma ruksolitinibu pēc terapijas maiņas no kontroles terapijas grupām (n=149; iedarbības ilgums no 0,2 līdz 33,5 mēnešiem, iedarbības ilguma mediāna 12,0 mēneši): Palielinoties iedarbības ilgumam, palielinājās kumulatīvais nevēlamo blakusparādību biežums, tomēr jaunas ar drošumu saistītas atrades netika atklātas. Atbilstoši iedarbības ilgumam koriģētie nevēlamo blakusparādību rādītāji kopumā bija salīdzināmi ar tiem, kas tika novēroti randomizēto pētījumu salīdzināšanas periodos.

Tabulā iekļauts klīnisko pētījumu laikā novēroto blakusparādību saraksts

Klīnisko pētījumu programmā nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe tika vērtēta, izmantojot CTCAE klasifikāciju, smaguma pakāpi definējot šādi: 1. pakāpe = viegla, 2. pakāpe = vidēji smaga, 3. pakāpe = smaga, 4. pakāpe = dzīvībai bīstama.

Klīnisko pētījumu laikā novērotās nevēlamās blakusparādības (1. tabula) uzskaitītas, izmantojot MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju. Katrā orgānu sistēmā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc biežuma, vispirms norādot visbiežākās. Turklāt attiecīgā katras nevēlamo blakusparādību biežuma grupa ir definētas, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000) un ļoti reti (<1/10 000).

1. tabula. 3. fāzes pētījumos COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE un RESPONSE 2 ziņoto, ar zālēm saistīto nevēlamo blakusparādību sastopamības biežuma grupas

Nevēlamās blakusparādības
Infekcijas un infestācijas Urīnceļu infekcijasa, d Pneimonija Herpes zostera, d Sepse Tuberkulozee Asins un limfātiskās sistēmas traucējumib, d Anēmijab
4. pakāpes pēc CTCAEc (< 6,5 g/dl) 3. pakāpes pēc CTCAEc (< 8,0–6,5 g/dl) Jebkuras pakāpes pēc CTCAEc Trombocitopēnijab 4. pakāpes pēc CTCAEc (< 25 000 šūnu/mm3)

Sastopamības biežuma grupas MF pacientiem
Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Retāk
Ļoti bieži
Ļoti bieži
Ļoti bieži
Bieži

Sastopamības biežuma grupas ĪP pacientiem
Bieži -
Bieži -
Retāk
Retāk
Ļoti bieži
Retāk

11

3. pakāpes pēc CTCAEc (50 000–25 000 šūnu/mm3) Jebkuras pakāpes pēc CTCAEc Neitropēnijab
4. pakāpes pēc CTCAEc (< 500 šūnu/mm3)
3. pakāpes pēc CTCAEc (< 1 000–500 šūnu/mm3) Jebkuras pakāpes pēc CTCAEc Asiņošana (jebkāda asiņošana, tai skaitā intrakraniāla un kuņģa-zarnu trakta asiņošana, zilumu rašanās un cita veida asiņošana) Intrakraniāla asiņošana Kuņģa-zarnu trakta asiņošana Zilumu rašanās Cita veida asiņošana (arī asiņošana no deguna vai asiņošana pēc procedūras, hematūrija)
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ķermeņa masas palielināšanāsa Hiperholesterinēmijab
(1. un 2. pakāpes pēc CTCAEc)
Hipertrigliceridēmijab (1. pakāpes pēc CTCAEc)

Bieži Ļoti bieži
Bieži Bieži Ļoti bieži Ļoti bieži
Bieži Bieži Ļoti bieži Bieži
Ļoti bieži Ļoti bieži
-

Bieži Ļoti bieži
Ļoti bieži
Ļoti bieži Ļoti bieži
Bieži Ļoti bieži Ļoti bieži

12

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonisa

Ļoti bieži

Ļoti bieži

Galvassāpesa

Ļoti bieži

-

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Meteorismsa

Bieži

-

Aizcietējumsa

-

Bieži

Aknu un/vai žults izvades

sistēmas traucējumi

Paaugstināts

alanīnaminotransferāzes

līmenisb

3. pakāpes pēc CTCAEc

Bieži

Retāk

(> 5–20 x NAR)

Jebkuras pakāpes pēc

Ļoti bieži

Ļoti bieži

CTCAEc

Paaugstināts

aspartātaminotransferāzes

līmenisb

Jebkuras pakāpes pēc

Ļoti bieži

Ļoti bieži

CTCAEc

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Hipertensijaa

-

Ļoti bieži

a Sastopamības biežums pamatots ar datiem par nevēlamajām blakusparādībām.

- zāļu izraisītas nevēlamas blakusparādības (NBP), kas pacientam ir bijušas vairākas

reizes, attiecīgajai NBP grupai pieskaitītas tikai vienu reizi.

- NBP, kas aprakstītas ārstēšanas laikā un līdz 28 dienām pēc ārstēšanas beigu datuma.

b Sastopamības biežums pamatots ar laboratoriskajiem rādītājiem.

- NBP, kas pacientam ir bijušas vairākas reizes, attiecīgajai NBP grupai pieskaitītas tikai

vienu reizi.

- NBP, kas aprakstītas ārstēšanas laikā un līdz 28 dienām pēc ārstēšanas beigu datuma.

c Vispārējie nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritēriji jeb CTCAE, 3.0 redakcija;

1. pakāpe = viegla, 2. pakāpe = vidēji smaga, 3. pakāpe = smaga, 4. pakāpe = dzīvībai bīstama.

d Šīs NBP ir iztirzātas tekstā.

e Sastopamības biežums pamatots ar datiem par visiem pacientiem, kas klīnisko pētījumu laikā

ir saņēmuši ruksolitinibu (n = 4755).

Pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas MF pacientiem var atjaunoties MF simptomi, piemēram, nogurums, kaulu sāpes, drudzis, nieze, svīšana naktīs, simptomātiska splenomegālija un ķermeņa masas samazināšanās. MF klīniskajos pētījumos septiņu dienu laikā pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas kopējais MF simptomu vērtējuma rezultāts pakāpeniski atjaunojās sākotnējā stāvoklī (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Anēmija MF 3. fāzes klīniskajos pētījumos vidējais laiks līdz pirmajai 2. pakāpes (pēc CTCAE klasifikācijas) vai smagākas anēmijas izpausmei bija 1,5 mēneši. Viena pacienta (0,3%) ārstēšana anēmijas dēļ tika pārtraukta.

Pacientiem, kuri saņēma ruksolitinibu, hemoglobīna vidējā pazemināšanās sasniedza zemāko līmeni aptuveni 10 g/l zem sākotnējā rādītāja pēc 8-12 ārstēšanās nedēļām, un pēc tam pakāpeniski atjaunojās, sasniedzot jaunu līdzsvara koncentrāciju, kas bija par aptuveni 5 g/l zemāka par sākotnējo. Šādas svārstības pacientiem tika novērotas neatkarīgi no tā, vai ārstēšanas laikā tika veikta asins pārliešana.

13

Randomizētā placebo kontrolētā pētījumā COMFORT-I 60,6% ar Jakavi ārstēto MF pacientu un 37,7% ar placebo ārstēto MF pacientu randomizētās ārstēšanas laikā tika pārlieta eritrocītu masa. COMFORT-II pētījumā eritrocītu masa tika pārlieta 53,4% Jakavi grupas pacientu un 41,1% pacientu grupā, kas saņēma vislabāko pieejamo terapiju.
Pivotālo pētījumu randomizētajos periodos pacientiem ar ĪP anēmija bija retāk nekā pacientiem ar MF (40,8%, salīdzinot ar 82,4% pacientu). ĪP pacientu populācijā par 3. un 4. smaguma pakāpes gadījumiem (pēc CTCAE) ziņots 2,7% pacientu, bet MF pacientu populācijā to biežums bija 42,56%.
Trombocitopēnija MF 3. fāzes klīniskajos pētījumos pacientiem, kuriem attīstījās 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija, vidējais laiks līdz tās sākumam bija aptuveni astoņas nedēļas. Pēc devas samazināšanas vai zāļu lietošanas pārtraukšanas trombocitopēnija parasti bija atgriezeniska. Vidējais laiks, kurā trombocītu skaits atjaunojās līmenī virs 50 000/mm3, bija 14 dienas. Randomizētajā periodā trombocītu masas pārliešana tika ordinēta 4,7% pacientu, kuri saņēma ruksolitinibu, un 4,0% pacientu, kuri saņēma kontroles shēmas. Trombocitopēnijas dēļ terapija tika pārtraukta 0,7% pacientu, kuri saņēma ruksolitinibu, un 0,9% pacientu, kuri saņēma kontroles shēmas. Pacientiem, kuriem pirms ruksolitiniba lietošanas sākuma trombocītu skaits bija 100 000-200 000/mm3, 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija tika novērota biežāk nekā pacientiem, kuriem trombocītu skaits bija >200 000/mm3 (64,2%, salīdzinot ar 38,5%).
Pivotālo pētījumu randomizētajos periodos pacientiem ar ĪP trombocitopēnija bija retāk (16,8% pacientu) nekā pacientiem ar MF (69,8% pacientu). Pacientiem ar ĪP smaga trombocitopēnija (t. i., 3. un 4. pakāpes pēc CTCAE) bija retāk (2,7%) nekā pacientiem ar MF (11,6%).
Neitropēnija MF 3. fāzes pētījumos pacientiem, kuriem attīstījās 3. vai 4. pakāpes neitropēnija, vidējais laiks līdz tās sākumam bija 12 nedēļas. Randomizētajā periodā par devas lietošanas atlikšanu vai samazināšanu neitropēnijas dēļ ziņots 1,0% pacientu, un 0,3% pacientu neitropēnijas dēļ zāļu lietošana tika pārtraukta.
ĪP pacientu pivotāla pētījuma randomizētajā periodā par neitropēniju ziņoja trim pacientiem (1,6%), un vienam no šiem pacientiem attīstījās 4. pakāpes neitropēnija pēc CTCAE.
Asiņošana MF pivotālajos 3. fāzes pētījumos par asiņošanas gadījumiem (tai skaitā intrakraniālā asiņošana un kuņģa-zarnu trakta asiņošana, zilumu rašanās un cita asiņošana) ziņots 32,6% pacientu, kuri saņēma ruksolitinibu, un 23,2% pacientu, kuri saņēma atsauces zāles (placebo vai labāko pieejamo terapiju). Pacientiem, kuri tika ārstēti ar ruksolitinibu vai atsauces zālēm, 3.-4. smaguma pakāpes gadījumu biežums bija līdzīgs (4,7%, salīdzinot ar 3,1%). Terapijas laikā vairums pacientu ar asiņošanas gadījumiem ziņoja par zilumu rašanos (65,3%). Par asiņošanas gadījumiem biežāk ziņoja pacientiem, kuri saņēma ruksolitinibu, nekā pacientiem, kuri saņēma atsauces zāles (21,3%, salīdzinot ar 11,6%). Par intrakraniālo asiņošanu tika ziņots 1% pacientu, kas ārstēti ar ruksolitinibu, un 0,9%, kas ārstēti ar atsauces zālēm. Par kuņģa-zarnu trakta asiņošanu tika ziņots 5,0% pacientu, kas ārstēti ar ruksolitinibu, salīdzinot ar 3,1%, kas ārstēti ar atsauces zālēm. Par citiem asiņošanas gadījumiem (tai skaitā par tādiem gadījumiem kā deguna asiņošana, asiņošana pēc manipulācijām un hematūrija) tika ziņots 13,3% pacientu, kas ārstēti ar ruksolitinibu, un 10,3%, kas ārstēti ar atsauces zālēm.
ĪP pacientu 3. fāzes pētījumu salīdzināšanas periodā par asiņošanas gadījumiem (tai skaitā intrakraniālu un kuņģa-zarnu trakta asiņošanu, zilumu rašanos un cita veida asiņošanu) ziņoja 16,8% ar ruksolitinibu ārstēto pacientu, 15,3% vislabāko pieejamo terapiju saņēmušo pacientu RESPONSE pētījumā un 12,0% vislabāko pieejamo terapiju saņēmušo pacientu RESPONSE 2 pētījumā. Par zilumu rašanos ziņoja 10,3% ar ruksolitinibu ārstēto pacientu, 8,1% vislabāko pieejamo terapiju saņēmušo pacientu RESPONSE pētījumā un 2,7% vislabāko pieejamo terapiju saņēmušo pacientu RESPONSE 2 pētījumā. Ruksolitinibu saņēmušajiem pacientiem nenovēroja intrakraniālas vai kuņģazarnu trakta asiņošanas gadījumus. Vienam ar ruksolitinibu ārstētam pacientam ziņots par 3. pakāpes
14

asiņošanas gadījumu (asiņošana pēc procedūras). Par 4. pakāpes asiņošanas gadījumiem ziņojumu nebija. Par cita veida asiņošanu (tai skaitā asiņošanu no deguna, asiņošanu pēc procedūrām vai smaganu asiņošanu) ziņoja 8,7% ar ruksolitinibu ārstēto pacientu, 6,3% vislabāko pieejamo terapiju saņēmušo pacientu RESPONSE pētījumā un 6,7% vislabāko pieejamo terapiju saņēmušo pacientu RESPONSE 2 pētījumā.
Infekcijas Pivotālajos MF 3. fāzes pētījumos par 3. vai 4. smaguma pakāpes urīnceļu infekciju ziņots 1,0% pacientu, herpes zoster - 4,3% pacientu un par tuberkulozi ziņots 1,0% pacientu. 3. fāzes klīniskajos pētījumos par sepsi ziņots 3,0% pacientu. Pacientu, kuri ārstēti ar ruksolitinibu, pagarinātās novērošanas laikā neuzrādīja noslieci uz sepses biežuma palielināšanos.
ĪP pacientu pivotālā pētījuma randomizētajā periodā ir ziņots par vienu (0,5%) 3. pakāpes (pēc CTCAE) urīnceļu infekciju un nevienu 4. pakāpes urīnceļu infekciju. Herpes zoster rādītājs ĪP pacientiem bija līdzīgs (4,3%) kā MF pacientiem (4,0%). Ir ziņots par vienu 3. pakāpes neiralģijas pēc herpes infekcijas (pēc CTCAE) gadījumu ĪP pacientam.
Paaugstināts sistoliskais asinsspiediens 3. fāzes pivotālā klīniskajā MF pētījumā 31,5% pacientu vismaz vienā vizītē tika novērotas sistoliskā asinsspiediena paaugstināšanās par 20 mmHg vai vairāk salīdzinājumā ar sākumstāvokli, salīdzinot ar 19,5% pacientu kontroles grupā. COMFORT-I (MF pacienti) pētījumā vidējā sistoliskā asinsspiediena paaugstināšanās bija 0-2 mmHg ar ruksolitinibu ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar 2-5 mmHg pazemināšanos placebo grupā. COMFORT-II pētījumā vidējās vērtības bija nedaudz atšķirīgas ar ruksolitinibu ārstētiem MF pacientiem un pacientiem kontroles grupā.
Pivotālā pētījuma randomizētajā perioda laikā ĪP pacientiem vidējais sistoliskais asinsspiediens ruksolitiniba grupā paaugstinājās par 0,65 mm/Hg, salīdzinot ar pazemināšanos par 2 mm/Hg LPT saņēmušo pacientu grupā.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Antidots Jakavi pārdozēšanas gadījumos nav zināms. Pieņemama akūtā panesamība novērota lietojot vienreizējas līdz 200 mg lielas devas. Atkārtotu devu, kas lielākas par ieteicamajām, lietošana ir saistīta ar pastiprinātu kaulu smadzeņu nomākumu, tai skaitā leikopēniju, anēmiju un trombocitopēniju. Jāordinē piemērota uzturoša terapija.
Nav paredzams, ka hemodialīze paātrinās ruksolitiniba elimināciju.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE18
Darbības mehānisms
Ruksolitinibs ir selektīvs JAK (Janus Associated Kinases) - JAK1 un JAK2 - inhibitors (JAK1 un JAK2 enzīmu IK50 vērtības ir attiecīgi 3,3 un 2,8 nM). Šie enzīmi ir daudzu hemopoēzei un imūnai funkcijai nozīmīgu citokīnu un augšanas faktoru signālu mediatori.
15

MF un ĪP ir mieloproliferatīvi jaunveidojumi, par kuriem zināms, ka tie ir saistīti ar JAK1 un JAK2 signālsistēmas regulācijas traucējumiem. Tiek uzskatīts, ka šo regulācijas traucējumu pamatā ir augsts cirkulējošo citokīnu līmenis, kas aktivē JAK-STAT ķēdi, izraisa mutējošā gēna ekspresijas produkta, piemēram, JAK2V617F, funkciju izmaiņas un nomāc negatīvās regulācijas mehānismus. Pacientiem ar MF JAK signālsistēmas regulācijas traucējumi izpaužas neatkarīgi no JAK2V617F mutācijas statusa. Vairāk nekā 95% ĪP pacientu ir atklātas aktivējošas JAK2 mutācijas (V617F vai 12. eksona).
Ruksolitinibs inhibē JAK-STAT signālsistēmu un šūnu proliferāciju citokīnatkarīgos ļaundabīgu hematoloģisku patoloģiju šūnu modeļos, kā arī Ba/F3 šūnu, kas mutējoša JAK2V617F proteīna ekspresijas dēļ kļuvušas citokīnneatkarīgas, proliferāciju (IK50 = 80-320 nmol).
Farmakodinamiskā iedarbība
Ruksolitinibs inhibē citokīnu inducētu STAT3 fosforilēšanos veselu indivīdu, kā arī MF un ĪP pacientu asinīs. Divas stundas pēc devas lietošanas ruksolitinibs maksimāli inhibēja STAT3 fosforilēšanos, kas pēc astoņām stundām gan veseliem indivīdiem, gan MF pacientiem atjaunojās gandrīz sākotnējā stāvoklī. Tas norāda, ka organismā neuzkrājas ne ruksolitinibs, ne tā aktīvie metabolīti.
Indivīdiem ar MF pēc ārstēšanas ar ruksolitinibu pazeminājās sākotnēji paaugstinātais iekaisuma marķieru, piemēram, TNFα. IL-6 un CRP līmenis, kas saistīts ar sistēmiskajiem simptomiem. MF pacienti laika gaitā nekļuva rezistenti pret ruksolitiniba terapijas farmakodinamisko iedarbību. Līdzīgi arī pacientiem ar ĪP sākumā bija paaugstināts iekaisuma marķieru līmenis, kas pazeminājās pēc ārstēšanas ar ruksolitinibu.
Visā QT intervāla pētījuma laikā, iesaistot veselus indivīdus, netika novērots, ka vienreizēju ruksolitiniba devu, kas līdz 200 mg pārsniedza terapeitiskās devas, iedarbība pagarinātu QT/QTc intervālu. Tas norāda, ka ruksolitinibs neietekmē sirds repolarizāciju.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Mielofibroze Tika veikti divi randomizēti 3. fāzes pētījumi (COMFORT-I un COMFORT-II), iesaistot MF pacientus (ar primāru MF, MF pēc ĪP vai MF pēc esenciālas trombocitēmijas). Abos pētījumos pacientiem bija palpējama splenomegālija vismaz 5 cm zem ribu loka un vidēji augsts risks vai augsts risks atbilstoši Starptautiskās darba grupas (IWG) saskaņotajiem kritērijiem. Jakavi sākumdeva tika noteikta, pamatojoties uz trombocītu skaitu.
COMFORT-I bija dubultmaskēts, randomizēts, placebo kontrolēts pētījums, piedaloties 309 pacientiem, kuri bija rezistenti pret pieejamo terapiju vai nebija tai piemēroti. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija indivīdu daļa, kuriem pēc 24 nedēļām liesas apjoms salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli bija samazinājies par ≥35%, nosakot ar magnētiskās rezonanses izmeklēšanu (MRI) vai datortomogrāfiju (DT).
Sekundārie mērķa kritēriji bija laiks, cik ilgi saglabājās liesas apjoma samazinājums par ≥35% salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli, pacientu daļa, kuriem pēc 24 nedēļām salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli par ≥50% bija samazinājies kopējais simptomu vērtējumpunktu skaits, kopējā vērtējumpunktu skaita pārmaiņas pēc 24 nedēļām salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli (nosakot pēc modificētās MF simptomu vērtēšanas veidlapas (MFSAF) dienasgrāmatas 2.0 redakcijas) un kopējā dzīvildze.
COMFORT-II bija atklāts, randomizēts pētījums, kurā iesaistīti 219 pacienti. Pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1 iedalīti ruksolitiniba un vislabākās pieejamās terapijas grupās. Labākās pieejamās terapijas grupā 47% pacientu saņēma hidroksiurīnvielas atvasinājumus, bet 16% pacientu saņēma glikokortikoīdus. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija pacientu daļa, kuriem pēc 48 nedēļām liesas apjoms salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli bija samazinājies par ≥35% (nosakot ar MRA vai DT).
16

Sekundārie mērķa kritēriji bija pacientu daļa, kuriem līdz 24. nedēļai tika sasniegta liesas sākotnējā apjoma samazināšanās par ≥35% un par ≥35% samazinātā sākotnējā apjoma saglabāšanās.

COMFORT-I un COMFORT-II pētījumos pacientu sākotnējie demogrāfiskie rādītāji un slimības raksturojums terapijas grupās bija līdzīgs.

2. tabula. Pacientu, kuriem liesas apjoms salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli samazinājās par ≥35%, procentuālais daudzums (pēc 24 nedēļām pētījumā COMFORT-I un pēc 48 nedēļām pētījumā COMFORT-II) (ITT; intention to treat – ar nolūku ārstēt)

COMFORT-I

COMFORT-II

Laika punkts Indivīdu, kuriem liesas apjoms samazinājās par ≥35%, skaits (%) 95% ticamības intervāls p vērtība

Jakavi (n = 155)

Placebo (n = 153)

Pēc 24 nedēļām

65 (41,9)

1 (0,7)

34,1, 50,1

0, 3,6

<0,0001

Jakavi

Labākā

(n = 144)

pieejamā

terapija

(n = 72)

Pēc 48 nedēļām

41 (28,5)

0

21,3, 36,6

0,0, 5,0

<0,0001

Jakavi grupā ievērojami lielākai pacientu daļai liesas apjoms salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli samazinājās par ≥35% (2. tabula). Šī samazināšanās nebija atkarīga ne no esošas vai neesošas JAK2V617F mutācijas, ne slimības apakštipa (primāra MF, primāra MF pēc ĪP vai MF pēc esenciālas trombocitēmijas).

3. tabula. Pacientu, kuriem liesas apjoms salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli samazinājās par ≥35%, procentuālais daudzums atkarībā no JAK mutācijas statusa (drošuma grupa)

JAK mutācijas statuss
Indivīdu, kuriem liesas apjoms samazinājās par ≥35%, skaits (%) Laika punkts

COMFORT-I

Jakavi

Placebo

Pozitīvs (N = 113)
n (%)
54 (47,8)

Negatīvs (N = 40)
n (%)
11 (27,5)

Pozitīvs (N = 121)
n (%)
1 (0,8)

Negatīvs (N = 27)
n (%)
0

Pēc 24 nedēļām

COMFORT-II

Jakavi

Labākā pieejamā

terapija

Pozitīvs Negatīvs Pozitīvs Negatīvs

(N = 110) (N = 35) (N = 49) (N = 20)

n (%)

n (%) n (%) n (%)

36

5

0

0

(32,7) (14,3)

Pēc 48 nedēļām

Liesas atbildes reakcijas (apjoma samazināšanās par ≥35%) saglabāšanās vismaz 24 nedēļas varbūtība, lietojot Jakavi, pētījumā COMFORT-I un COMFORT-II bija attiecīgi 89% un 87%. Pētījumā COMFORT-II liesas atbildes reakcija vismaz 48 nedēļas saglabājās 52% pacientu.

Pētījumā COMFORT-I Jakavi grupā 45,9% pacientu līdz 24. nedēļai bija sasnieguši sākotnējā kopējā vērtējumpunktu skaita uzlabošanos par ≥50% (nosakot pēc modificētās Mielofibrozes simptomu vērtēšanas veidlapas jeb MFSAF dienasgrāmatas 2.0 redakcijas) salīdzinājumā ar 5,3% placebo grupā (p<0,0001, izmantojot hī kvadrāta testu). 24. nedēļā vispārējā veselības stāvokļa vidējās izmaiņas, nosakot pēc EORTC QLQ C30 skalas, Jakavi un placebo grupā bija attiecīgi +12,3 un –3,4 (p<0,0001).

17

Pētījumā COMFORT-I pēc mediāni 34,3 mēnešus ilgas novērošanas mirstības rādītājs pacientiem, kuri bija randomizēti ruksolitiniba grupā, bija 27,1%, salīdzinot ar 35,1% pacientu, kuri bija randomizēti placebo grupā (RA=0,687, 95% TI 0,459–1,029, p=0,0668).
Pētījumā COMFORT-I pēc mediāni 61,7 mēnešus ilgas novērošanas mirstības rādītājs pacientiem, kuri bija randomizēti ruksolitiniba grupā, bija 44,5% (69 no 155 pacientiem), salīdzinot ar 53,2% (82 no 154) pacientu, kuri bija randomizēti placebo grupā. Nāves risks samazinājās par 31% ruksolitiniba grupā, salīdzinot ar placebo grupu (RA=0,69, 95% TI 0,50-0,96, p=0,025).
Pētījumā COMFORT-II pēc mediāni 34,7 mēnešus ilgas novērošanas mirstības rādītājs pacientiem, kuri bija randomizēti ruksolitiniba grupā, bija 19,9%, salīdzinot ar 30,1% pacientu, kuri bija randomizēti labākās pieejamās terapijas jeb LPT grupā (RA=0,48, 95% TI 0,28–0,85, p=0,009). Abos pētījumos ruksolitiniba grupā novēroto mazāko mirstības rādītāju galvenokārt pamatoja rezultāti, kas bija iegūti apakšgrupās pēc īstās policitēmijas vai esenciālas trombocitēmijas.
Pētījumā COMFORT-II pēc mediāni 55,9 mēnešus ilgas novērošanas mirstības rādītājs pacientiem, kuri bija randomizēti ruksolitiniba grupā, bija 40,4% (59 no 146 pacientiem), salīdzinot ar 47,9% (35 no 73 pacientiem) pacientu, kuri bija randomizēti labākās pieejamās terapijas jeb LPT grupā. Nāves risks samazinājās par 33% ruksolitiniba grupā, salīdzinot ar LPT grupu (RA=0,67, 95% TI 0,44-1,02, p=0,062).
Īstā policitēmija Randomizēts, atklāts, aktīvi kontrolēts 3. fāzes pētījums (RESPONSE) tika veikts, iesaistot 222 pacientus ar ĪP, kuri bija rezistenti pret hidroksiurīnvielas atvasinājumiem vai to nepanesa (saskaņā ar Eiropas LeukemiaNet (ELN) starptautiskās darba grupas publicētajiem kritērijiem). 110 pacienti tika randomizēti ruksolitiniba grupā, un 112 pacienti tika randomizēti LPT grupā. Jakavi sākumdeva bija 10 mg divas reizes dienā. Vēlāk devas katram pacientam tika pielāgotas, ņemot vērā panesamību un efektivitāti. Maksimālā deva bija 25 mg divas reizes dienā. LPT katram pacientam atsevišķi izvēlējās pētnieks, un tā ietvēra hidroksiurīnvielas atvasinājumus (59,5% pacientu), interferonu/pegilēto interferonu (11,7% pacientu), anagrelīdu (7,2% pacientu), pipobromānu (1,8% pacientu) un novērošanu (15,3% pacientu).
Sākotnējie demogrāfiskie rādītāji un slimības raksturojums abās terapijas grupās bija līdzīgi. Pacientu vecuma mediāna bija 60 gadi (diapazons 33–90 gadi). Ruksolitiniba grupas pacientiem ĪP diagnozes noteikšanas laika mediāna bija 8,2 gadi, un viņi vidēji aptuveni trīs gadus jau bija saņēmuši hidroksiurīnvielas atvasinājumus. Vairumam pacientu (>80%) pēdējās 24 nedēļās pirms skrīninga bija veiktas vismaz divas flebotomijas. Salīdzinoši dati par ilgtermiņa dzīvildzi un slimības komplikāciju sastopamību nav pieejami.
Primārais apvienotais mērķa kritērijs bija pacientu daļa, kas līdz 32. nedēļai bija sasniegusi gan stāvokli, kad viņi nebija piemēroti flebotomijai (HCT kontrolei), gan sākotnējā liesas apjoma samazināšanos par ≥35%. Piemērotība flebotomijai bija definēta kā apstiprināts HCT>45%, t.i., par vismaz trīs procentpunktiem lielāks par sākotnēji noteikto, vai apstiprināts HCT>48%, atkarībā no tā, kura parametra vērtība ir mazāka. Galvenie sekundārie mērķa kritēriji bija pacientu daļa, kas sasniedza primāro mērķa kritēriju un kuriem līdz 48. nedēļai nebija slimības progresēšanas, kā arī pacientu daļa, kas līdz 32. nedēļai bija sasniegusi pilnīgu hematoloģisku remisiju.
Šajā pētījumā tika sasniegts primārais mērķa kritērijs, un Jakavi grupā lielāka pacientu daļa sasniedza primāro apvienoto mērķa kritēriju, kā arī visus tā atsevišķos komponentus. Primāru atbildes reakciju sasniedza ievērojami lielāka ar Jakavi ārstēto pacientu daļa (23%) nekā LPT saņēmušo pacientu daļa (0,9%; p<0,0001). Hematokrīta kontroli Jakavi grupā sasniedza 60% pacientu salīdzinājumā ar 18,8% LPT grupā, un liesas apjoma samazināšanos par ≥35% Jakavi grupā sasniedza 40% pacientu salīdzinājumā ar 0,9% LPT grupā (skatīt 1. attēlu).
18

Tika sasniegti arī abi galvenie sekundārie mērķa kritēriji. Pacientu daļa, kas sasniedza pilnīgu hematoloģisku remisiju, Jakavi grupā bija 23,6% salīdzinājumā ar 8,0% LPT grupā (p=0,0013), un pacientu daļa, kas līdz 48. nedēļai bija sasniegusi noturīgu primāru atbildes reakciju, Jakavi un LPT grupā bija attiecīgi 20 un 0,9% (p<0,0001).

1. attēls. Pacienti, kuri līdz 32. nedēļai bija sasnieguši primāro mērķa kritēriju un tā komponentus

70

p vērtība: < 0,0001

Riska attiecība (ruxolitinibs/LPT)

60

un 95% TI:

32,67 (5,04- 1337)

50

40

Primārās atbildes reakcijas atsevišķie komponenti

32.nedēļā

60

.RUX .BAT

40

Pacienti (%)

30 23
19 20

10

1

1

0

Primārais apvienotais mērķa Liesas apjoma samazināšanās par

kritērijs 32.nedēļā

≥35%

Hematokrīta kontrole bez flebotomijas

Simptomu intensitāte tika novērtēta, izmantojot MPN-SAF kopējo simptomu novērtējuma elektronisko pacienta dienasgrāmatu, kas sastāv no 14 jautājumiem. 32. nedēļā 49% un 64% ar ruksolitinibu ārstēto pacientu sasniedza attiecīgi TSS-14 un TSS-5 vērtējumpunktu skaita samazināšanos par ≥50% salīdzinājumā ar tikai 5% un 11% pacientu LPT grupā.
Ārstēšanas ieguvuma uztveri noteica, izmantojot Izmaiņu vispārējās uztveres pacientu anketu (PGICPatient Global Impression of Change). 66% ar ruksolitinibu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 19% LPT saņēmušo pacientu ziņoja par stāvokļa uzlabošanos jau četras nedēļas pēc ārstēšanas sākuma. Ārstēšanas ieguvuma uztveres novērtējums 32. nedēļā arī bija augstāks ar ruksolitinibu ārstētiem pacientiem (78%, salīdzinot ar 33%).
Papildus analīzes RESPONSE pētījumā, lai izvērtētu atbildes reakcijas noturīgumu, 80. nedēļā veica tikai Jakavi grupā. Šajā grupā datu apkopošanas brīdī 80. nedēļā 83% pacientu joprojām saņēma ārstēšanu. No pacientiem, kuri sasniedza primāro atbildes reakciju 32. nedēļā, 80% atbildes reakcija saglabājās vismaz 48 nedēļas pēc sākotnējās atbildes reakcijas.
Otrs randomizēts, atklāts, aktīvi kontrolēts 3.b fāzes pētījums (RESPONSE 2) tika veikts, iesaistot 149 pacientus ar ĪP, kuri bija rezistenti pret hidroksiurīnvielas atvasinājumiem vai to nepanesa, bet bez palpējamas splenomegālijas. Primārais mērķa kritērijs, ko definēja kā pacientu daļa, kas līdz 28. nedēļai sasniedza HCT kontroli (nav piemēroti flebotomijai), bija sasniegts (62,2% Jakavi grupā, salīdzinot ar 18,7% LPT grupā). Sekundārais mērķa kritērijs, ko definēja kā pacientu daļa, kas līdz 28. nedēļai sasniedza pilnīgu hematoloģisku remisiju, arī bija sasniegts (23,0% Jakavi grupā, salīdzinot ar 5,3% LPT grupā).
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Jakavi visās pediatriskās populācijas apakšgrupās MF un ĪP ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

19

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Saskaņā ar biofarmaceitisko līdzekļu klasifikācijas sistēmu (BCS) ruksolitinibs ir 1. grupas viela, kam raksturīga spēja viegli šķērsot šūnu membrānas, ļoti laba šķīdība un strauja šķīšana. Klīnisko pētījumu laikā ruksolitinibs pēc perorālas lietošanas ātri uzsūcās, un maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) tika sasniegta aptuveni vienu stundu pēc devas lietošanas. Pamatojoties uz rezultātiem, kas iegūti cilvēku masas līdzsvara pētījumos, kā arī pētījumos par ruksolitiniba uzsūkšanos pēc perorālas lietošanas, ≥95% ruksolitiniba metabolītu veidojas pēc pirmās kārtas biotransformācijas. Ja vienreizējās devas bija 5-200 mg robežās, ruksolitiniba vidējā Cmax un kopējā iedarbības intensitāte (AUC) palielinājās proporcionāli devai. Nav novērotas klīniski nozīmīgas ruksolitiniba farmakokinētikas pārmaiņas pēc tā lietošanas kopā ar uzturu, kurā ir daudz taukvielu. Lietojot zāles kopā ar uzturu, kurā ir daudz taukvielu, nedaudz (par 24%) samazinājās vidējā Cmax, bet AUC praktiski nemainījās (tas palielinājās par 4%).
Izkliede
Vidējais izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā MF un ĪP pacientiem ir aptuveni 75 litri. Klīniski nozīmīgas ruksolitiniba koncentrācijas gadījumā saistīšanās ar plazmas proteīniem in vitro ir aptuveni 97%, pārsvarā ar albumīniem. Visa ķermeņa autoradiogrāfijas pētījumā ar žurkām ir novērots, ka ruksolitinibs nešķērso hematoencefālisko barjeru.
Biotransformācija
Ruksolitinibu galvenokārt metabolizē CYP3A4 (>50%), metabolismā papildus piedalās arī CYP2C9. Cilvēka plazmā pārsvarā ir zāļu pamatviela, kas veido aptuveni 60% asinsritē esošā, ar zālēm saistītā materiāla. Plazmā atrodami divi galvenie un aktīvie metabolīti, kas nodrošina 25% un 11% no pamatvielas AUC. Šo metabolītu farmakoloģiskā aktivitāte atbilst pusei līdz piektajai daļai no pamatvielas aktivitātes, kas saistīta ar JAK. Aktīvo metabolītu kopējais daudzums nodrošina līdz 18% no ruksolitiniba kopējās farmakodinamikas. Pamatojoties uz in vitro pētījumu rezultātiem, klīniski nozīmīgā koncentrācijā ruksolitinibs neinhibē CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vai CYP3A4, un tas nav spēcīgs CYP1A2, CYP2B6 vai CYP3A4 induktors. In vitro dati norāda, ka ruksolitinibs var inhibēt P-gp un BCRP.
Eliminācija
Ruksolinitiba eliminācija galvenokārt notiek ar metabolisma starpniecību. Ruksolinitiba vidējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni trīs stundas. Pēc vienreizējas perorālas, ar 14C iezīmēta ruksolinitiba devas veseliem pieaugušiem indivīdiem eliminācija galvenokārt notika ar metabolisma starpniecību, un attiecīgi 74% un 22% radioaktivitātes tika izvadīta ar urīnu un izkārnījumiem. Uz neizmainītu aktīvo vielu attiecās mazāk kā 1% kopējās izvadītās radioaktivitātes daudzuma.
Linearitāte/nelinearitāte
Vienreizēju un atkārtotu devu pētījumos ir novērota proporcionalitāte devai.
Īpašas pacientu grupas
Vecuma, dzimuma vai rases piederības ietekme Pamatojoties uz pētījumu rezultātiem, kas iegūti par veseliem indivīdiem, būtiskas ar dzimumu vai rases piederību saistītas ruksolitiniba farmakokinētikas atšķirības nav novērotas. Vērtējot farmakokinētiku MF pacientu populācijā, saistība starp perorāli lietotu zāļu klīrensu un pacienta vecumu vai rases piederību netika novērota. MF pacientiem paredzamais perorāli lietoto zāļu klīrenss sievietēm bija 17,7 l/min, bet vīriešiem – 22,1 l/h, un starpindivīdu mainība bija 39%. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas novērtējumu ĪP pacientiem, klīrenss šiem pacientiem bija 12,7 l/h, un tā
20

starpindivīdu mainība bija 42%. Turklāt nav novērota perorāli lietotas aktīvās vielas klīrensa saistība ar pacienta dzimumu, vecumu vai rases piederību.
Pediatriskā populācija Jakavi drošība un efektivitāte pediatriskiem pacientiem nav pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu, „Pediatriskā populācija”).
Nieru darbības traucējumi Nieru funkcija tika noteikta, izmantojot MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) formulu un urīna kreatinīna rādītāju. Pēc vienreizējas 25 mg ruksolitiniba devas lietošanas ruksolitiniba iedarbība indivīdiem ar dažādas smaguma pakāpes nieru darbības traucējumiem un indivīdiem ar normālu nieru darbību bija līdzīga. Tomēr, pastiprinoties nieru darbības traucējumiem, ir tendence palielināties ruksolitiniba metabolītu AUC vērtībām plazmā. Šī tendence visvairāk raksturīga indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem. Nav zināms, vai palielināta metabolītu iedarbība ir saistīta ar drošības risku. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem un ar nieru slimību terminālā stadijā ir ieteicams pielāgot devu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu lietošana dialīzes dienā samazina metabolītu iedarbību, kā arī farmakodinamisko iedarbību, it īpaši dienās starp dialīzes seansiem.
Aknu darbības traucējumi Pēc vienreizējas 25 mg ruksolitiniba devas indivīdiem ar dažādas smaguma pakāpes aknu darbības traucējumiem – viegliem, vidēji smagiem un smagiem – ruksolitiniba AUC salīdzinājumā ar indivīdiem, kuriem ir normāla aknu darbība, palielinājās par attiecīgi 87%, 28% un 65%. Nepārprotama saistība starp AUC un aknu darbības traucējumu smaguma pakāpi, vērtējot pēc ChildPugh klasifikācijas, nav novērota. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem terminālais eliminācijas pusperiods ir ilgāks nekā veseliem kontroles indivīdiem (4,1-5,0 stundas, salīdzinot ar 2,8 stundām). Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ieteicams samazināt devu par aptuveni 50% (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Ruksolitinibs ir vērtēts farmakoloģiskā drošuma, atkārtotu devu toksicitātes, genotoksicitātes un reproduktivitātes pētījumos, kā arī kancerogenitātes pētījumos. Atkārtotu devu pētījumos ruksolitiniba farmakoloģiskās iedarbības mērķorgāni bija kaulu smadzenes, perifērās asinis un limfātiskie audi. Suņiem tika novērotas infekcijas, kas parasti bija saistītas ar imūnās sistēmas nomākumu. Telemetrijas pētījumā suņiem tika novērota nevēlama asinsspiediena pazemināšanās kopā ar sirdsdarbības ātruma palielināšanos, bet elpošanas funkcijas pētījumā žurkām tika novērota nevēlama plaušu minūtes tilpuma samazināšanās. Ar suņiem un žurkām veiktajos pētījumos ruksolitiniba robežlīmenis (pamatojoties uz nesaistītās vielas Cmax), virs kura sāk rasties nevēlamas blakusparādības, bija attiecīgi 15,7 un 10,4 reizes augstāks par maksimālās cilvēkam ieteicamās devas 25 mg divas reizes dienā lietošanas. Vērtējot ruksolitiniba neirofarmakoloģisko iedarbību, nekādas parādības netika novērotas.
Pētījumos ar juvenilām žurkām ruksolitiniba lietošana ietekmēja augšanu un kaulu mērījumu rezultātus. Palēninātu kaulu augšanu novēroja, lietojot devu ≥5 mg/kg/dienā, ja ārstēšanu uzsāka 7. dienā pēc dzimšanas (salīdzināms ar jaundzimušo cilvēkiem), un lietojot devu ≥15 mg/kg/dienā, ja ārstēšanu uzsāka 14. vai 21. dienā pēc dzimšanas (salīdzināms ar zīdaini un 1-3 gadus vecu bērnu cilvēkiem). Žurkām novēroja lūzumus un agrīnu nāvi, ja ārstēšanu uzsāka 7. dienā pēc dzimšanas, lietojot devas ≥30 mg/kg/dienā. Pamatojoties uz nesaistīto AUC, juvenilām žurkām, kas ārstētas jau 7. dienā pēc dzimšanas, iedarbība, kuras gadījumā nenovēroja nevēlamās blakusparādības (no observed adverse effect levels, NOAEL), bija 0,3-reizes lielāka nekā pieaugušiem pacientiem, lietojot 25 mg divas reizes dienā; kamēr palēnināta kaulu augšana un lūzumi radās attiecīgi 1,5 un 13-kārtīgas iedarbības gadījumā pieaugušiem pacientiem, lietojot 25 mg divas reizes dienā. Kopumā iedarbība bija daudz smagāka, lietošanu uzsākot agrīnākā postnatālā periodā. Ruksolitiniba ietekme juvenilām žurkām, izņemot iedarbību uz kaulu attīstību, bija līdzīga iedarbībai uz pieaugušām žurkām. Juvenilās žurkas ir daudz jutīgākas pret ruksolitiniba toksicitāti nekā pieaugušās žurkas.
21

Pētījumos ar dzīvniekiem ruksolitinibs samazināja augļa ķermeņa masu un palielināja pēcimplantācijas bojāejas sastopamību. Nebija pierādījumu par teratogēnu ietekmi uz žurkām un trušiem. Tomēr, iedarbības robežas, salīdzinot ar augstāko klīnisko devu, bija zemas, un līdz ar to rezultātu nozīmīgums cilvēkiem ir ierobežots. Ietekme uz fertilitāti netika novērota. Pre- un postnatālās attīstības pētījumā tika novērota neliela grūsnības perioda pagarināšanās, mazāks implantācijas vietu skaits un metiena lieluma samazināšanās. Dzīvnieku mazuļiem tika novērota samazināta vidējā sākotnējā ķermeņa masa un īss periods, kad pieauga samazināta ķermeņa vidējā masa. Žurku laktācijas periodā ruksolitinibs un/vai tā metabolīti izdalījās pienā, kur to koncentrācija bija 13 reizes lielāka par koncentrāciju mātes plazmā. Ruksolitinibs nebija ne mutagēns, ne klastogēns. Ruksolitinibs nebija kancerogēns Tg.rasH2 transgēnisko peļu modelī.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Celuloze, mikrokristāliska Magnija stearāts Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds Nātrija cietes glikolāts (A tipa) Povidons K30 Hidroksipropilceluloze 300 līdz 600 cP Laktozes monohidrāts
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
PVH/PHTFE/alumīnija blisteri, kas satur 14 vai 56 tabletes, vai vairāku kastīšu iepakojumi, kas satur 168 (3 iepakojumi pa 56) tabletes.
Visi iepakojuma lielumi vai veidi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
22

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) Jakavi 5 mg tabletes EU/1/12/773/004-006 Jakavi 10 mg tabletes EU/1/12/773/014-016 Jakavi 15 mg tabletes EU/1/12/773/007-009 Jakavi 20 mg tabletes EU/1/12/773/010-012 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2012. gada 23. augusts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2017. gada 24. aprīlis 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
23

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
24

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nuremberg Vācija

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU

 Riska pārvaldības plāns (RPP)

Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos RPP.

Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

 Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktajā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi:

Apraksts Pēcreģistrācijas efektivitātes pētījums, lai iesniegtu ruksolitiniba ilgtermiņa efektivitātes un drošuma datus no pētījuma B2301, tai skaitā atbildes reakcijas sasniegšanu (vēlīnu), atbildes reakciju (dažādu) ilgumu, kā arī nevēlamu blakusparādību, ieskaitot hematoloģisku transformāciju un sekundāru ļaundabīgu audzēju, sastopamību.

Izpildes termiņš Klīniskā pētījuma galīgais ziņojums: 2019.gada decembris

25

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
26

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
27

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Jakavi 5 mg tabletes Ruxolitinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena tablete satur 5 mg ruksolitiniba (fosfāta formā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Tabletes 14 tabletes 56 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.
28

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/773/004 EU/1/12/773/005

14 tabletes 56 tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Sērija

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Jakavi 5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

29

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Jakavi 5 mg tabletes Ruxolitinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena tablete satur 5 mg ruksolitiniba (fosfāta formā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Tabletes Vairāku kastīšu iepakojums: 168 (3 iepakojumi pa 56) tabletes.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.
30

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/773/006

168 tabletes (3x56)

13. SĒRIJAS NUMURS Sērija

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Jakavi 5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

31

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA STARPIEPAKOJUMS VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Jakavi 5 mg tabletes Ruxolitinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena tablete satur 5 mg ruksolitiniba (fosfāta formā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Tabletes 56 tabletes. Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļa. Nedrīkst pārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.
32

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/773/006

168 tabletes (3x56)

13. SĒRIJAS NUMURS Sērija

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Jakavi 5 mg

33

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Jakavi 5 mg tabletes Ruxolitinibum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Pirmdiena Otrdiena Trešdiena Ceturtdiena Piektdiena Sestdiena Svētdiena
34

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Jakavi 10 mg tabletes Ruxolitinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena tablete satur 10 mg ruksolitiniba (fosfāta formā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Tabletes 14 tabletes 56 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.
35

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/773/014 EU/1/12/773/015

14 tabletes 56 tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Sērija

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Jakavi 10 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

36

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Jakavi 10 mg tabletes Ruxolitinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena tablete satur 10 mg ruksolitiniba (fosfāta formā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Tabletes Vairāku kastīšu iepakojums: 168 (3 iepakojumi pa 56) tabletes.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.
37

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/773/016

168 tabletes (3x56)

13. SĒRIJAS NUMURS Sērija

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Jakavi 10 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

38

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA STARPIEPAKOJUMS VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Jakavi 10 mg tabletes Ruxolitinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena tablete satur 10 mg ruksolitiniba (fosfāta formā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Tabletes 56 tabletes. Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļa. Nedrīkst pārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.
39

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/773/016

168 tabletes (3x56)

13. SĒRIJAS NUMURS Sērija

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Jakavi 10 mg

40

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Jakavi 10 mg tabletes Ruxolitinibum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Pirmdiena Otrdiena Trešdiena Ceturtdiena Piektdiena Sestdiena Svētdiena
41

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Jakavi 15 mg tabletes Ruxolitinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena tablete satur 15 mg ruksolitiniba (fosfāta formā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Tabletes 14 tabletes 56 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.
42

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/773/007 EU/1/12/773/008

14 tabletes 56 tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Sērija

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Jakavi 15 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

43

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Jakavi 15 mg tabletes Ruxolitinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena tablete satur 15 mg ruksolitiniba (fosfāta formā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Tabletes Vairāku kastīšu iepakojums: 168 (3 iepakojumi pa 56) tabletes.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.
44

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/773/009

168 tabletes (3x56)

13. SĒRIJAS NUMURS Sērija

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Jakavi 15 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

45

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA STARPIEPAKOJUMS VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Jakavi 15 mg tabletes Ruxolitinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena tablete satur 15 mg ruksolitiniba (fosfāta formā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Tabletes 56 tabletes. Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļa. Nedrīkst pārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.
46

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/773/009

168 tabletes (3x56)

13. SĒRIJAS NUMURS Sērija

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Jakavi 15 mg

47

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Jakavi 15 mg tabletes Ruxolitinibum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Pirmdiena Otrdiena Trešdiena Ceturtdiena Piektdiena Sestdiena Svētdiena
48

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Jakavi 20 mg tabletes Ruxolitinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena tablete satur 20 mg ruksolitiniba (fosfāta formā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Tabletes 14 tabletes 56 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.
49

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/773/010 EU/1/12/773/011

14 tabletes 56 tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Sērija

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Jakavi 20 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

50

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Jakavi 20 mg tabletes Ruxolitinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena tablete satur 20 mg ruksolitiniba (fosfāta formā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Tabletes Vairāku kastīšu iepakojums: 168 (3 iepakojumi pa 56) tabletes.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.
51

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/773/012

168 tabletes (3x56)

13. SĒRIJAS NUMURS Sērija

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Jakavi 20 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

52

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA STARPIEPAKOJUMS VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Jakavi 20 mg tabletes Ruxolitinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena tablete satur 20 mg ruksolitiniba (fosfāta formā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Tabletes 56 tabletes. Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļa. Nedrīkst pārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.
53

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/773/012

168 tabletes (3x56)

13. SĒRIJAS NUMURS Sērija

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Jakavi 20 mg

54

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Jakavi 20 mg tabletes Ruxolitinibum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Pirmdiena Otrdiena Trešdiena Ceturtdiena Piektdiena Sestdiena Svētdiena
55

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
56

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Jakavi 5 mg tabletes Jakavi 10 mg tabletes Jakavi 15 mg tabletes Jakavi 20 mg tabletes
Ruxolitinibum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir Jakavi un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Jakavi lietošanas 3. Kā lietot Jakavi 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Jakavi 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Jakavi un kādam nolūkam to lieto
Jakavi satur aktīvo vielu ruksolitinibu.
Jakavi lieto, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar palielinātu liesu vai simptomiem, kuri ir saistīti ar mielofibrozi – retu asins vēža formu.
Jakavi lieto arī, lai ārstētu pacientus ar īsto policitēmiju, kuri nereaģē uz hidroksiurīnvielas atvasinājumiem vai tos nepanes.
Kā darbojas Jakavi Viena no raksturīgajām mielofibrozes izpausmēm ir liesas palielināšanās. Mielofibroze ir kaulu smadzeņu patoloģija, kad kaulu smadzenes aizstāj rētaudi. Patoloģiskās kaulu smadzenes vairs nespēj saražot pietiekami daudz asins šūnu, un tādēļ ievērojami palielinās liesa. Nomācot noteiktu enzīmu (tā saukto JAK kināžu) iedarbību, Jakavi var samazināt liesas apjomu un atvieglot tādus mielofibrozes pacientu simptomus kā drudzis, svīšana naktīs, kaulu sāpes un ķermeņa masas samazināšanās. Jakavi var palīdzēt mazināt nopietnu, ar asinīm vai asinsvadiem saistītu komplikāciju risku.
Īstā policitēmija ir kaulu smadzeņu patoloģija, kuras gadījumā kaulu smadzenes ražo pārāk daudz eritrocītu. Palielinātais eritrocītu daudzums izraisa asiņu sabiezēšanu. Jakavi spēj atvieglot īstās policitēmijas pacientu simptomus, kā arī samazināt viņu liesas izmēru un saražoto eritrocītu tilpumu, selektīvi bloķējot enzīmus, kas tiek saukti par Janus kināzēm (JAK1 un JAK2, Janus Associated Kinases), tādējādi, iespējams, samazinot nopietnu, ar asinīm vai asinsvadiem saistītu komplikāciju risku.
Ja Jums ir kādi jautājumi par Jakavi iedarbību vai to, kādēļ Jums nozīmētas šīs zāles, jautājiet savam ārstam.
57

2. Kas Jums jāzina pirms Jakavi lietošanas
Precīzi ievērojiet visus ārsta norādījumus. Tie var atšķirties no vispārīgās informācijas, kas iekļauta šajā lietošanas instrukcijā.
Nelietojiet Jakavi šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret ruksolitinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti. Ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums, pastāstiet par to savam ārstam, kurš pēc tam izlems, vai Jums jāuzsāk ārstēšana ar Jakavi.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Jakavi lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu: - ja Jums ir jebkāda infekcija. Var būt ir nepieciešams izārstēt Jūsu infekciju, pirms uzsākt Jakavi.
Ir svarīgi izstāstīt savam ārstam, ja Jums kādreiz ir bijusi tuberkuloze, vai Jūs esat bijis ciešā kontaktā ar kādu, kuram ir vai ir bijusi tuberkuloze. Ārsts Jums var veikt pārbaudes, lai noteiktu, vai Jums ir tuberkuloze vai jebkādas citas infekcijas. Ir svarīgi pastāstīt savam ārstam, ja Jums kādreiz ir bijis B hepatīts; - ja Jums ir jebkādi nieru darbības traucējumi. Jūsu ārstam var būt nepieciešams parakstīt Jums citu Jakavi devu; - ja Jums ir vai kādreiz ir bijuši aknu darbības traucējumi. Jūsu ārstam var būt nepieciešams parakstīt Jums citu Jakavi devu; - ja lietojat citas zāles (skatīt sadaļā „Citas zāles un Jakavi”); - ja Jums kādreiz ir bijusi tuberkuloze; - ja Jums kādreiz ir bijis ādas vēzis.
Kad tiekat ārstēts ar Jakavi, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu: - ja Jums ir negaidīti zilumi un/vai asiņošana, neparasta noguruma sajūta, elpas trūkums slodzes
laikā vai miera stāvoklī, neparasti bāla āda vai biežas infekcijas (tās ir asins patoloģiju pazīmes); - ja Jums ir drudzis, drebuļi vai citi infekcijas simptomi; - ja Jums ir hronisks klepus ar asins nokrāsas krēpām, drudzis, svīšana naktī un ķermeņa masas
samazināšanās (šie simptomi var liecināt par tuberkulozi); - ja Jums rodas kāds no minētajiem simptomiem vai kāds no Jūsu tuviniekiem novēro Jums kādu
no šiem simptomiem: apjukums vai apgrūtināta domāšana, līdzsvara traucējumi vai apgrūtināta iešana, neveikla gaita, runas traucējumi, nespēks vai vājums vienā ķermeņa pusē, neskaidra redze un/vai redzes zudums. Šīs pazīmes var liecināt par nopietnu galvas smadzeņu infekciju, un Jūsu ārsts var ieteikt turpmākas pārbaudes un novērošanu; - ja Jums attīstās sāpīgi ādas izsitumi ar pūslīšiem (tās ir jostas rozes pazīmes); - ja Jūs pamanāt ādas izmaiņas. To dēļ var būt nepieciešana turpmāka novērošana, jo ir ziņots par noteiktām nemelanomas tipa ādas vēža formām.
Asins analīzes Pirms ārstēšanas ar Jakavi ārsts veiks asins analīzes, lai noteiktu Jums vispiemērotāko sākumdevu. Ārstēšanas laikā būs jāveic arī citas asins analīzes, lai ārsts varētu kontrolēt asins formelementu (leikocītu, eritrocītu un trombocītu) skaitu Jūsu asinīs, kā arī novērtēt, kā reaģējat uz ārstēšanu, un vai Jakavi ir nevēlama ietekme uz šīm šūnām. Jūsu ārstam var būt jāpielāgo zāļu deva vai jāpārtrauc ārstēšana. Pirms ārstēšanas ar Jakavi uzsākšanas, kā arī tās laikā ārsts rūpīgi pārbaudīs, vai Jums nav jebkādas infekcijas pazīmes vai simptomi. Ārsts arī regulāri pārbaudīs lipīdu (tauku) līmeni Jūsu asinīs.
Ārstēšanas ar Jakavi pārtraukšana Kad Jūs pārtrauksies lietot Jakavi, mielofibrozes simptomi var atjaunoties. Jūsu ārsts var pakāpeniski samazināt Jūsu Jakavi dienas devu, pirms pilnīgi pārtraukt zāļu lietošanu.
58

Bērni un pusaudži Šīs zāles nav paredzētas lietošanai bērniem vai pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo šajā vecuma grupā tās nav pētītas.
Citas zāles un Jakavi Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Ir īpaši svarīgi pastāstīt ārstam par visām turpmāk minētajām zālēm, kas satur kādu no turpmāk minētajām aktīvajām vielām, jo ārstam var būt jāpielāgo Jums nozīmētā Jakavi deva.
Šīs zāles var palielināt Jakavi izraisīto blakusparādību risku: - dažas zāles infekciju ārstēšanai, tai skaitā zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai (piemēram,
ketokonazols, itrakonazols, posakonazols, flukonazols un vorikonazols), zāles dažu bakteriālo infekciju veidu ārstēšanai (antibiotiskie līdzekļi, piemēram, klaritromicīns, telitromicīns, ciprofloksacīns vai eritromicīns), zāles vīrusu infekciju, tai skaitā HIV infekcijas/AIDS ārstēšanai (piemēram, amprenavīrs, atazanavīrs, indinavīrs, lopinavīrs/ritonavīrs, nelfinavīrs, ritonavīrs un sahinavīrs), un zāles C hepatīta ārstēšanai (boceprevīrs un telaprevīrs); - nefazodons (zāles depresijas ārstēšanai); - mibefradils vai diltiazēms (zāles hipertensijas un hroniskas stenokardijas ārstēšanai); - cimetidīns (zāles, ar kurām tiek ārstēta dedzināšana aiz krūškaula).
Šīs zāles var vājināt Jakavi iedarbību: - avasimibs (zāles sirds slimību ārstēšanai); - fenitoīns, karbamazepīns vai fenobarbitāls un citi pretepilepsijas līdzekļi, ko lieto pret
krampjiem vai krampju lēkmēm; - rifabutīns vai rifampicīns (zāles, ko lieto tuberkulozes jeb TB ārstēšanai); - asinszāles (Hypericum perforatum) preparāti (ārstniecības augu līdzekļi depresijas ārstēšanai).
Jakavi lietošanas laikā Jūs nekādā gadījumā nedrīkstat sākt lietot jaunas zāles, vispirms nekonsultējoties ar ārstu, kas nozīmējis Jakavi. Tas attiecas uz recepšu un bezrecepšu zālēm, kā arī augu preparātiem un alternatīvās medicīnas līdzekļiem.
Grūtniecība un barošana ar krūti Nelietojiet Jakavi grūtniecības laikā. Konsultējieties ar savu ārstu par piemērotiem pasākumiem, lai izvairītos no grūtniecības iestāšanās laikā, kad tiekat ārstēta ar Jakavi.
Jakavi lietošanas laikā nebarojiet bērnu ar krūti. Ja barojat bērnu ar krūti, pastāstiet par to savam ārstam.
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ja pēc Jakavi lietošanas Jums ir reibonis, nevadiet transportlīdzekli un nestrādājiet ar iekārtām.
Jakavi satur laktozi Jakavi satur laktozi (piena cukuru). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
59

3. Kā lietot Jakavi Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Jakavi deva ir atkarīga no pacienta asins formelementu skaita. Ārsts noteiks formelementu skaitu Jūsu asinīs un nozīmēs vispiemērotāko devu, īpaši tad, ja Jums ir aknu vai nieru darbības traucējumi. - Ārstējot mielofibrozi, ieteicamā sākumdeva, atkarībā no formelementu skaita Jūsu asinīs, ir
15 vai 20 mg divas reizes dienā. - Ārstējot īsto policitēmiju, ieteicamā sākumdeva ir 10 mg divas reizes dienā. - Maksimālā deva ir 25 mg divas reizes dienā. Ārsts Jums vienmēr pateiks, tieši cik daudz Jakavi tablešu lietot. Ārsts Jums var ieteikt mazāku vai lielāku devu, ja ārstēšanās laikā asins analīžu rezultāti parādīs, ka tas nepieciešams, kā arī tad, ja Jums būs aknu vai nieru darbības traucējumi vai ja Jums vienlaicīgi būs jālieto arī dažas citas zāles. Ja Jums tiek veikta dialīze, lietojiet vienu vai divas atsevišķas Jakavi devas vienīgi dialīzes dienā, pēc dialīzes seansa beigām. Jūsu ārsts pateiks, vai Jums jālieto viena vai divas devas un cik tabletes nepieciešamas katrai devai. Jakavi Jums jālieto katru dienu vienā un tajā pašā laikā, kopā ar ēdienu vai bez tā. Jakavi lietošana Jums jāturpina tik ilgi, cik to noteicis Jūsu ārsts. Ar Jakavi jāārstējas ilgstoši. Ārsts regulāri kontrolēs Jūsu stāvokli, lai pārliecinātos, ka ārstēšanai ir vēlamā iedarbība. Ja Jums ir jautājumi par to, cik ilgi jālieto Jakavi, konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Ja Jums būs noteiktas blakusparādības (piemēram, asins izmaiņas), ārstam var būt jāmaina Jakavi deva, kas Jums jālieto, vai jāiesaka uz laiku pārtraukt Jakavi lietošanu. Ja esat lietojis Jakavi vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat lietojis vairāk Jakavi nekā noteicis ārsts, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Ja esat aizmirsis lietot Jakavi Ja esat aizmirsis lietot Jakavi, vienkārši lietojiet savu nākamo devu parastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Ja pārtraucat lietot Jakavi Ja pārtrauksiet ārstēties ar Jakavi, var atjaunoties mielofibrozes simptomi. Tādēļ Jūs nedrīkstat pārtraukt Jakavi lietošanu nekonsultējoties ar savu ārstu. Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
60

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Vairums Jakavi izraisīto blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas, un parasti tās izzudīs pēc dažām ārstēšanas dienām vai nedēļām.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums attīstās jebkura no šādām blakusparādībām. Dažas ir ļoti biežas (var rasties vairāk nekā vienam no 10 cilvēkiem), dažas ir biežas (var rasties līdz vienam no 10 cilvēkiem): - jebkuras smadzeņu asiņošanas pazīmes, piemēram, pēkšņi izmainīts apziņas līmenis,
nepārtrauktas galvassāpes, nejutīgums, notirpuma sajūta, vājums vai paralīze (bieži); - jebkuras kuņģa vai zarnu asiņošanas pazīmes, piemēram, melnas krāsas izkārnījumi vai
izkārnījumi ar asins piejaukumu, vai asins atvemšana (bieži); - negaidīti zilumi/parādās asiņošana, neparasta noguruma sajūta, elpas trūkums slodzes laikā vai
miera stāvoklī, neparasti bāla āda vai biežas infekcijas (iespējamie asins izmaiņu simptomi) (ļoti bieži); - sāpīgi ādas izsitumi ar pūslīšiem (jostas rozes (herpes zoster) simptomi) (bieži); - drudzis, drebuļi vai citas infekcijas pazīmes (ļoti bieži); - zems eritrocītu līmenis (anēmija), zems leikocītu līmenis (neitropēnija) vai zems trombocītu līmenis (trombocitopēnija) asinīs (ļoti bieži).
Citas blakusparādības, lietojot Jakavi Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - augsts holesterīna vai taukvielu līmenis asinīs (hipertrigliceridēmija); - izmaiņas aknu darbības izmeklējumu rezultātos; - reibonis; - galvassāpes; - urīnceļu infekcijas; - ķermeņa masas palielināšanās.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): - drudzis, klepus, apgrūtināta vai sāpīga elpošana, sēkšana, sāpes krūtīs elpojot (iespējamie
pneimonijas simptomi); - meteorisms (gāzu uzkrāšanās vēderā); - aizcietējums; - augsts asinsspiediens (hipertensija), kas var izraisīt arī reiboni un galvassāpes.
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): - tuberkuloze.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
61

5. Kā uzglabāt Jakavi
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes vai blistera pēc “Derīgs līdz/EXP”.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Jakavi satur - Jakavi aktīvā viela ir ruksolitinibs. - Viena Jakavi 5 mg tablete satur 5 mg ruksolitiniba. - Viena Jakavi 10 mg tablete satur 10 mg ruksolitiniba. - Viena Jakavi 15 mg tablete satur 15 mg ruksolitiniba. - Viena Jakavi 20 mg tablete satur 20 mg ruksolitiniba. - Citas sastāvdaļas ir mikrokristāliska celuloze, magnija stearāts, koloidāls bezūdens silīcija
dioksīds, nātrija cietes glikolāts, povidons, hidroksipropilceluloze un laktozes monohidrāts.
Jakavi ārējais izskats un iepakojums Jakavi 5 mg tabletes ir apaļas, baltas vai gandrīz baltas tabletes ar iespiedumu „NVR” vienā pusē un „L5” otrā pusē. Jakavi 10 mg tabletes ir apaļas, baltas vai gandrīz baltas tabletes ar iespiedumu „NVR” vienā pusē un „L10” otrā pusē. Jakavi 15 mg tabletes ir ovālas, baltas vai gandrīz baltas tabletes ar iespiedumu „NVR” vienā pusē un „L15” otrā pusē. Jakavi 20 mg tabletes ir garenas, baltas vai gandrīz baltas tabletes ar iespiedumu „NVR” vienā pusē un „L20” otrā pusē.
Jakavi tabletes ir pieejamas blisteros, kas satur 14 vai 56 tabletes, vai vairāku kastīšu iepakojumos, kas satur 168 (3 iepakojumi pa 56) tabletes.
Visi iepakojuma lielumi var nebūt pieejami Jūsu valsts tirgū.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
Ražotājs Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nuremberg Vācija
62

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel: +370 5 269 16 50

България Novartis Pharma Services Inc. Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Pharma Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 111

Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

63

Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690
Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +371 67 887 070

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

64