Isoptin retard

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

ZĀĻU NOSAUKUMS

Isoptin retard 120 mg ilgstošās darbības tabletes

Isoptin retard 240 mg ilgstošās darbības tabletes

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Isoptin retard 120 mg

Ilgstošās darbības tabletē ir 120 mg verapamila hidrohlorīda (Verapamili hydrochloridum).

Isoptin retard 240 mg

Ilgstošās darbības tabletē ir 240 mg verapamila hidrohlorīda (Verapamili hydrochloridum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

ZĀĻU FORMA

Ilgstošās darbības tablete.

Isoptin retard 120 mg ilgstošās darbības tabletes ir apaļas, baltas, abpusēji izliektas, ar iespiestu vārdu “KNOLL” vienā pusē un “120 SR” otrā pusē.

Isoptin retard 240 mg ilgstošās darbības tabletes ir iegarenas, gaiši zaļas, ar dalījuma līniju un divu Knoll logo (trīsstūri) iespiedumu vienā pusē.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Verapamila hidrohlorīds ir indicēts, lai ārstētu:

koronāro artēriju slimību (stāvoklis, ko raksturo nepietiekama skābekļa piegāde sirds muskulatūrai), tostarp: hroniska stabila stenokardija, nestabila stenokardija (stenokardija ar stāvokļa pasliktināšanos, stenokardija miera stāvoklī), vazospastiska stenokardija (Princmetāla vai cita stenokardija), stenokardija pēc miokarda infarkta pacientiem bez sirds mazspējas, ja nav indicēti bēta blokatori;

sirds ritma traucējumus paroksismālas supraventrikulāras tahikardijas, priekškambaru mirdzēšanas vai plandīšanās ar ātru atrioventrikulāro pārvadi gadījumā (izņemot Volfa-Parkinsona-Vaita un Lona-Ganonga-Levina sindromus);

paaugstinātu asinsspiedienu (hipertensiju).

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Verapamila hidrohlorīda deva jāpielāgo individuāli saskaņā ar slimības smaguma pakāpi. Ilgtermiņa klīniskā pieredze rāda, ka vidējā deva visām indikācijām ir starp 240 mg un 360 mg.

Ilgtermiņā dienas deva nedrīkst pārsniegt 480 mg, lai gan īslaicīgi var lietot arī lielākas devas. Lietošanas ilgumam nav ierobežojuma. Pēc ilgstošas lietošanas verapamila hidrohlorīdu nedrīkst pārtraukt pēkšņi. Ieteicams devu samazināt pakāpeniski.

Pieaugušie un pusaudži ar ķermeņa masu virs 50 kg

Ieteicamā dienas deva ir no 240 mg līdz 480 mg verapamila hidrohlorīda 2 dalītās devās.

Īpašas populācijas

Nieru darbības traucējumi

Pašreiz pieejamie dati ir aprakstīti 4.4. apakšpunktā. Pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem, verapamila hidrohlorīds jālieto piesardzīgi un veicot rūpīgu uzraudzību.

Aknu darbības traucējumi

Ņemot vērā aknu disfunkcijas smaguma pakāpi, pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem var būt lielākā vai mazākā mērā aizkavēts zāļu metabolisms, tādējādi pastiprinot un pagarinot verapamila hidrohlorīda iedarbību. Tādēļ, pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem, devas jāpielāgo ar īpašu piesardzību un sākotnēji jālieto mazas devas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Tikai iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij veselas, tās nekošļājot, nesūkājot un uzdzerot pietiekamu šķidruma daudzumu, vēlams ēšanas laikā vai neilgi pēc ēšanas.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

Kardiāls šoks;

Tādi smagi impulsa vadīšanas traucējumi, kā 2. vai 3. pakāpes sinuatriāla vai atrioventrikulāra (AV) blokāde (izņemot pacientiem ar funkcionējošu mākslīgo kardiostimulatoru);

Sinusa mezgla vājuma sindroms (izņemot pacientiem ar funkcionējošu mākslīgo kardiostimulatoru);

Sirds mazspēja ar samazinātu izsviedes frakciju, kas ir mazāka par 35%, un/vai plaušu kapilāru tīkla spiedienu virs 20 mmHg (izņemot, ja tas ir sekundāri supraventrikulārai tahikardijai, kas pakļaujas verapamila terapijai);

Priekškambaru mirdzēšana/plandīšanās ar papildus vadīšanas ceļiem (piemēram, Volfa-Parkinsona-Vaita (WPW), Lona-Ganonga-Levina sindromi). Ja šādiem pacientiem tiek lietots verapamils, pastāv ventrikulāras tahiaritmijas, tai skaitā ventrikulāras fibrillācijas attīstības risks;

Kombinācija ar ivabradīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Akūts miokarda infarkts

Piesardzīgi jālieto akūta miokarda infarkta gadījumā, kas komplicējas ar bradikardiju, ievērojamu hipotensiju vai kreisā kambara disfunkciju.

Sirds blokāde/1. pakāpes AV blokāde/bradikardija (mazāk nekā 50 sitieni minūtē)/asistolija

Verapamila hidrohlorīds ietekmē atrioventrikulāros (AV) un sinuatriālos (SA) mezglus un pagarina AV pārvades laiku. Jālieto piesardzīgi, jo var attīstīties otrās vai trešās pakāpes AV blokāde (kontrindikācija), vai unifascikulāra, bifascikulāra vai trifascikulāra kūlīša blokāde, kad nepieciešama verapamila hidrohlorīda turpmāko devu lietošanas pārtraukšana un, ja nepieciešams, atbilstošas terapijas uzsākšana.

Verapamila hidrohlorīds ietekmē AV un SA mezglus un retos gadījumos var izraisīt otrās vai trešās pakāpes AV blokādi, bradikardiju un īpaši smagos gadījumos asistoliju. Tas biežāk attīstās pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu (SA mezgla slimība), kas biežāk ir gados vecākiem pacientiem.

Asistolija pacientiem, kuriem nav sinusa mezgla vājuma sindroms, parasti ir īsa (dažas sekundes vai mazāk), ar spontānu atgriešanos pie AV mezgla vai normāla sinusa ritma. Ja tas nenotiek tūlīt, nekavējoties jāuzsāk atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Antiaritmiski līdzekļi, bēta blokatori

Savstarpēja kardiovaskulāras ietekmes pastiprināšanās (augstākas pakāpes AV blokāde, augstākas pakāpes sirdsdarbības ātruma samazināšanās, sirds mazspējas indukcija un pastiprināta hipotensija). Asimptomātiska bradikardija (36 sitieni minūtē) ar klejojošu priekškambaru aritmiju tika novērota pacientam, kurš vienlaicīgi lietoja timololu (bēta adrenoblokatoru) saturošus acu pilienus un verapamila hidrohlorīdu iekšķīgi.

Digoksīns

Ja verapamilu lieto vienlaicīgi ar digoksīnu, jāsamazina digoksīna deva (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Sirds mazspēja

Sirds mazspējas pacientiem, kuriem izsviedes frakcija ir lielāka nekā 35%, jābūt kompensētiem pirms verapamila terapijas uzsākšanas un tie visu laiku atbilstoši jāārstē.

Hipotensija (sistoliskais asinsspiediens zemāks nekā 90 mmHg)

HMG Co-A reduktāzes inhibitori (“statīni”)

Skatīt 4.5. apakšpunktu.

Neiromuskulārās transmisijas traucējumi

Verapamila hidrohlorīds jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem ir slimības, kas skar neiromuskulāro transmisiju (myasthenia gravis, Lambēra-Ītona sindroms, progresējoša Dišēna muskuļu distrofija).

Īpašas populācijas

Nieru darbības traucējumi

Lai gan labi izstrādāti salīdzinājuma pētījumi rāda, ka nieru darbības traucējumiem nav ietekmes uz verapamila farmakokinētiku pacientiem ar gala stadijas nieru slimību, daži ziņojumi liecina, ka pacientiem ar nieru darbības traucējumiem verapamils jālieto uzmanīgi, veicot rūpīgu uzraudzību. Verapamilu nevar izdalīt ar hemodialīzi.

Aknu darbības traucējumi

Piesardzīgi jālieto pacientiem ar smagiem aknu funkcijas traucējumiem (skatīt arī 4.2. apakšpunktu par aknu darbības traucējumiem).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

In vitro metabolisma pētījumi liecina, ka verapamila hidrohlorīdu metabolizē citohroms P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 un CYP2C18. Pierādīts, ka verapamils ir CYP3A4 enzīmu un P-glikoproteīna (P-gp) inhibitors. Ziņots par klīniski nozīmīgu mijiedarbību ar CYP3A4 inhibitoriem, kas izraisījusi verapamila hidrohlorīda līmeņa paaugstināšanos plazmā, bet CYP3A4 induktori izraisījuši verapamila hidrohlorīda līmeņa pazemināšanos plazmā, tāpēc jānovēro, vai pacientiem nav zāļu mijiedarbības.

Sekojošā tabulā ir norādīts iespējamo zāļu mijiedarbību saraksts, farmakokinētisku iemeslu dēļ.

Vienlaicīgi lietotās zāles

Iespējamā ietekme uz verapamilu vai vienlaikus lietotajām zālēm

Komentārs

Alfa blokatori

Prazosīns

↑ prazosīna C_max (~40%), neietekmējot eliminācijas pusperiodu

Papildus hipotensīvs efekts.

Terazosīns

↑ terazosīna AUC (~24%) un C_max (~25%)

Antiaritmiskie līdzekļi

Flekainīds

Minimāla ietekme uz flekainīda plazmas klīrensu (<~10%); neietekmē verapamila plazmas klīrensu

Skatīt 4.4. apakšpunktu.

Hinidīns

↓ perorāli lietojamā hinidīna klīrenss (~35%)

Hipotensija.

Plaušu tūska var attīstīties pacientiem ar hipertrofisku, obstruktīvu kardiomiopātiju.

Pretastmas līdzekļi

Teofilīns

↓ perorālais un sistēmiskais klīrenss par ~20%

Smēķētājiem klīrensa mazināšanās nav tik izteikta (~11%).

Pretkrampju līdzekļi/Pretepilepsijas līdzekļi

Karbamazepīns

Pacientiem ar refraktāru parciālu epilepsiju ↑ karbamazepīna AUC (~46%)

Palielinās karbamazepīna līmenis.

Tas var izraisīt karbamazepīna blakusparādības, piemēram, diplopiju, galvassāpes, ataksiju vai reiboni.

Fenitoīns

↓ verapamila plazmas koncentrācija

Antidepresanti

Imipramīns

↑ imipramīna AUC (~15%)

Neietekmē aktīvā metabolīta, dezipramīna, līmeni.

Pretdiabēta līdzekļi

Gliburīds

↑ gliburīda C_max (~28%), AUC (~26%)

Pretpodagras līdzekļi

Kolhicīns

↑ kolhicīna AUC (~2 reizes) un C_max (~1,3 reizes)

Samazināt kolhicīna devu (skatīt kolhicīna zāļu aprakstu).

Pretinfekcijas līdzekļi

Klaritromicīns

Iespējams ↑ verapamila līmenis

Eritromicīns

Iespējams ↑ verapamila līmenis

Rifampicīns

↓ verapamila AUC (~97%), C_max (~94%) un bioloģiskā pieejamība pēc iekšķīgas lietošanas (~92%)

Var mazināties asinsspiedienu pazeminošais efekts.

Telitromicīns

Iespējams ↑ verapamila līmenis

Pretaudzēju līdzekļi

Doksorubicīns

Vienlaikus iekšķīgi lietojot verapamilu, ↑ doksorubicīna AUC (104%) un C_max (61%)

Pacientiem ar sīkšūnu plaušu vēzi.

Intravenozas verapamila lietošanas gadījumā nav nozīmīgas izmaiņas doksorubicīna farmakokinētikā

Pacientiem ar progresējošiem jaunveidojumiem.

Barbiturāti

Fenobarbitāls

↑ verapamila klīrenss pēc iekšķīgas lietošanas (~5 reizes)

Benzodiazepīni un citi anksiolītiskie līdzekļi

Buspirons

↑ buspirona AUC, C_max ~3,4 reizes

Midazolāms

↑ midazolāma AUC (~3 reizes) un C_max (~2 reizes)

Bēta blokatori

Metoprolols

Pacientiem ar stenokardiju ↑ metoprolola AUC (~32,5%) un C_max (~41%)

Skatīt 4.4. apakšpunktu.

Propranolols

Pacientiem ar stenokardiju ↑ propranolola AUC (~65%) un C_max (~94%)

Sirds glikozīdi

Digitoksīns

↓ digitoksīna kopējais organisma klīrenss (~27%) un ekstrarenālais klīrenss (~29%)

Digoksīns

Veseliem pacientiem: ↑ digoksīna C_max (~44%),

↑ digoksīna C_12h (~53%),

↑ digoksīna C_ss⁴ (~44%) un ↑ digoksīna AUC (~50%)

Samazināt digoksīna devu. Skatīt 4.4. apakšpunktu.

H₂ receptoru antagonisti

Cimetidīns

↑ R- (~25%) un S- (~40%) verapamila AUC ar atbilstoši ↓ R- un S- verapamila klīrensu

Imunoloģiskie preparāti/Imūnsupresanti

Ciklosporīns

↑ ciklosporīna AUC, C_ss, C_max par ~45%

Everolims

↑ everolima AUC (~3,5 reizes) un ↑ C_max (~2,3 reizes)

↑ verapamila: C_trough (~2,3 reizes)

Var būt nepieciešama koncentrācijas noteikšana un everolima devas pielāgošana.

Sirolims

↑ sirolima AUC (~2,2 reizes)

↑ S-verpamila AUC (~1,5 reizes)

Var būt nepieciešama koncentrācijas noteikšana un sirolima devas pielāgošana.

Takrolims

Iespējams ↑ takrolima līmenis

Lipīdu līmeni pazeminošie līdzekļi (HMG Co-A reduktāzes inhibitori)

Atorvastatīns

Iespējams ↑ atorvastatīna līmenis

↑ verapamila AUC par 43%

Papildu informācija tālāk

Lovastatīns

Iespējams ↑ lovastatīna līmenis

↑ verapamila AUC (~63%) un C_max (~32%)

Simvastatīns

↑ simvastatīna AUC (~2,6 reizes), C_max (~4,6 reizes)

Serotonīna receptoru agonisti

Almotriptāns

↑ almotriptāna AUC (~20%) un ↑ C_max (~24%)

Urikozūriski līdzekļi

Sulfīnpirazons

↑ verapamila klīrenss pēc iekšķīgas lietošanas (~3 reizes)

↓ bioloģiskā pieejamība (~60%)

Var mazināties asinsspiedienu pazeminošais efekts.

Antikoagulanti

Dabigatrāns

Lietojot iekšķīgi verapamilu vienlaikus ar dabigatrāna eteksilātu (150 mg), tika palielināts dabigatrāna P-gp substrāts, C_max un AUC, bet šīs izmaiņas lielums atšķiras atkarībā no laika starp lietošanu un verapamila formas. 240 mg palēninātas iedarbības verapamila vienlaicīga lietošana ar dabigatrāna eteksilātu izraisīja pastiprinātu dabigatrāna iedarbību (C_max pieaugums par apmēram 90% un AUC pieaugums par aptuveni 70%).

Rūpīga klīniskā uzraudzība ir ieteicama, kad verapamils ir kombinēts ar dabigatrāna eteksilātu un īpaši asiņošanas gadījumos, it īpaši pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem.

Citi sirds terapijas līdzekļi

Ivabradīns

Vienlaicīga lietošana ar ivabradīnu ir kontrindicēta

verapamila papildus sirds ritmu samazinošā efekta dēļ.

Skatīt 4.3. apakšpunktu.

Citi

Greipfrūtu sula

↑ R- (~49%) un S- (~37%) verapamila AUC

↑ R- (~75%) un S- (~51%) verapamila C_max

Eliminācijas pusperiods un nieru klīrenss nemainījās.

Greipfrūtu sulu nedrīkst lietot ar verpamilu.

Asinszāle (Hypericum perforatum)

↓ R- (~78%) un S- (~80%) verapamila AUC ar atbilstošu C_max pazemināšanos

C_max maksimālā koncentrācija serumā (maximum serum concentracion)

AUC laukums zem koncentrācijas-laika līknes (area under the curve)

KL klīrenss

C_ss līdzsvara koncentrācija plazmā (plasma concentration at steady state)

R- R-izomērs

S- S-izomērs

HIV pretvīrusu līdzekļi

Dažu HIV pretvīrusu līdzekļu, piemēram, ritonavīra, metabolismu kavējošās darbības dēļ var paaugstināties verapamila koncentrācija plazmā. Jāievēro piesardzība, vai arī var samazināt verapamila devu.

Litijs

Vienlaicīgas verapamila hidrohlorīda un litija terapijas laikā tika ziņots par paaugstinātu jutību pret litija iedarbību (neirotoksicitāte) ar neizmainītu vai paaugstinātu litija līmeni serumā. Pacientiem, kuri ilgstoši saņēma stabilas litija devas iekšķīgi, verapamila hidrohlorīda pievienošana izraisīja arī litija līmeņa samazināšanos serumā. Rūpīgi jānovēro pacienti, kuri saņem abas zāles.

Neiromuskulāri blokatori

Klīniskie dati un pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka verapamila hidrohlorīds var pastiprināt neiromuskulāro blokatoru (kurārei līdzīgi līdzekļi un depolarizējoši līdzekļi) aktivitāti. Ja zāles tiek lietotas vienlaicīgi, var būt nepieciešams samazināt verapamila hidrohlorīda devu un/vai neiromuskulāro blokatoru devu.

Acetilsalicilskābe

Pastiprināta nosliece uz asiņošanu.

Etilspirts (alkohols)

Verapamila hidrohlorīds kavē etilspirta metabolismu, līdz ar to paaugstinot etilspirta līmeni plazmā un pastiprinot alkohola iedarbību.

HMG CoA reduktāzes inhibitori (“statīni”)

Ārstēšana ar HMG CoA reduktāzes inhibitoriem (piemēram, simvastatīnu, atorvastatīnu vai lovastatīnu) pacientam, kurš lieto verapamilu, jāsāk ar mazāko iespējamo devu, kas pakāpeniski jāpalielina. Ja ārstēšanu ar verapamilu uzsāk pacientiem, kuri jau lieto HMG CoA reduktāzes inhibitoru (piemēram, simvastatīnu, atorvastatīnu vai lovastatīnu), apsveriet statīna devas samazināšanu un vēlreiz titrējiet atbilstoši holesterīna koncentrācijai serumā.

Fluvastatīnu, pravastatīnu un rosuvastatīnu nemetabolizē CYP3A4, tāpēc tiem ir mazāka varbūtība mijiedarboties ar verapamilu.

Antihipertensīvie līdzekļi, diurētiskie līdzekļi, vazodilatatori

Iespējama izteiktāka hipotensīvā iedarbība.

Ārstēšanas laikā ar Isoptin jāizvairās no intravenozas bēta blokatoru ievadīšanas (izņemot intensīvās aprūpes apstākļos).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav adekvātu un labi kontrolētu pētījumu datu par lietošanu grūtniecības laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz reproduktīvo toksicitāti. Tā kā reproduktīvie pētījumi ar dzīvniekiem ne vienmēr var paredzēt atbildes reakciju cilvēkiem, šīs zāles grūtniecības laikā drīkst lietot tikai galējas nepieciešamības gadījumā (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Verapamila hidrohlorīds šķērso placentas barjeru un var tikt konstatēts nabas saites venozajās asinīs dzemdību laikā (koncentrācija plazmā ir 20-92% no koncentrācijas mātes plazmā).

Lietojot šīs zāles neilgi pirms dzemdībām, nav ziņots par kaitīgu ietekmi uz jaundzimušo, tomēr gadījumu skaits ir pārāk mazs, lai pierādītu lietošanas drošību. Nav lietošanas pieredzes 1. un 2. grūtniecības trimestrī.

Verapamila hidrohlorīds/metabolīti izdalās cilvēku pienā. Ierobežoti dati cilvēkiem pierādīja, ka pēc perorālas lietošanas bērniem relatīvā verapamila deva ir zema (0,1-1% no mātes perorālās devas) un ka verapamila lietošana varētu būt savienojama ar zīdīšanu. Nevar izslēgt iespējamo risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Saistībā ar potenciālām nopietnām blakusparādībām zīdaiņiem, kurus baro ar krūti, verapamilu drīkst lietot zīdīšanas laikā tikai gadījumos, kur tas ir būtiski mātes dzīves apstākļu uzlabošanai.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Antihipertensīvās iedarbības, kas atkarīga no individuālās atbildes reakcijas, dēļ verapamila hidrohlorīds var ietekmēt spēju reaģēt un traucēt spēju vadīt transportlīdzekli, apkalpot mehānismus vai strādāt bīstamos apstākļos. Viss minētais attiecas vairāk uz terapijas sākumu, kad tiek palielināta deva vai kad notiek pāreja uz citām zālēm, kā arī saistībā ar alkohola lietošanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Piezīme

Pacientiem ar elektrokardiostimulatoru verapamila hidrohlorīda terapijas laikā var būt paaugstināts ātruma un jutības slieksnis.

Par šādām blakusparādībām, lietojot verapamilu, tika ziņots no klīniskajiem pētījumiem un pēcreģistrācijas vai IV fāzes klīniskajiem pētījumiem, un tās sekojošajā tabulā ir sagrupētas, ņemot vērā orgānu sistēmu klasifikāciju. Biežuma iedalījums: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Visbiežāk ziņotās blakusparādības bija galvassāpes, reibonis, gastrointestināli traucējumi: slikta dūša, aizcietējums un sāpes vēderā, kā arī bradikardija, tahikardija, sirdsklauves, hipotensija, karstuma viļņi, perifēra tūska un nogurums.

Blakusparādības, par kurām ziņots verapamila klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā.

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

Imūnās sistēmas traucējumi

Hipersensitivitāte, eritēma

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Glikozes nepanesamība

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis, galvassāpes

Parestēzija, tremors

Ekstrapiramidāli traucējumi, paralīze (tetraparēze¹), krampji

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Hiperkaliēmija

Psihiskie traucējumi

Miegainība

Ausu un labirinta bojājumi

Tinnīts

Vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

Bradikardija

Sirdsklauves, tahikardija

Atrioventrikulāra blokāde (1., 2., 3. pakāpe), sirds mazspēja, sinusa mezgla apstāšanās, sinusa bradikardija, asistolija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Pietvīkums, hipotensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bronhu spazmas, aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Aizcietējums, slikta dūša

Sāpes vēderā

Vemšana

Diskomforta sajūta vēderā, smaganu hiperplāzija, ileuss, vēdera uzpūšanās

Ādas un zemādas audu bojājumi

Hiperhidroze

Angioedēma, Stīvensa-Džonsona sindroms, Erythema multiforme, matu izkrišana, nieze, purpura, makulopapulozi izsitumi, nātrene

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Locītavu sāpes, muskuļu vājums, muskuļu sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nieru mazspēja

Reproduktīvās sistēmas un krūts slimības

Erektīlā disfunkcija, galaktoreja, ginekomastija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Perifēra tūska

Nogurums

Izmeklējumi

Prolaktīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

¹Pēcreģistrācijas lietošanas laikā ir saņemts viens ziņojums par paralīzi (tetraparēzi), saistītu ar vienlaicīgu varapamila un kolhicīna lietošanu. Tā varētu būt radusies kolhicīnam šķērsojot cerebro-vaskulāro barjeru verapamila izraisītās CYP3A4 un P-gp inhibīcijas dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ir bijuši atsevišķi ziņojumi par myasthenia gravis, Lambēra-Ītona sindroma un progresējošas Dišēna muskuļu distrofijas saasināšanos.

Bijuši ļoti reti ādas un/vai gļotādu asiņošanas gadījumi, kas izpaudās kā petehijas. Ziņots par atsevišķiem ādas reakciju gadījumiem, kas atgādināja saules apdegumu (fotodermatīts).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Verapamila hidrohlorīda pārdozēšanas simptomi ir atkarīgi no uzņemtā zāļu daudzuma, laika, kad tiek uzsākti pretpasākumi, kā arī no miokarda kontraktilitātes, kas ir atkarīga no vecuma.

Smagas verapamila hidrohlorīda pārdozēšanas gadījumos novēroti šādi simptomi: apziņas traucējumi līdz pat komai, asinsspiediena pazemināšanās, bradikardija līdz augstas pakāpes AV blokādei un sinusa mezgla apstāšanai, stupors, tahikardija, hiperglikēmija, hipokaliēmija, metabola acidoze, hipoksija, kardiogēns šoks ar plaušu tūsku.

Pārdozēšana izraisījusi arī letālus gadījumus.

Terapeitiskie pasākumi pārdozēšanas gadījumā

Galvenais terapijas mērķis ir izvadīt savienojumu un atjaunot stabilu kardiovaskulāro darbību.

Veicamie terapijas pasākumi ir atkarīgi no lietošanas brīža un veida, kā arī no simptomu veida un smaguma pakāpes. Ja notikusi pārdozēšana ar lielu daudzumu ilgstošās darbības tablešu, ārstiem jāņem vērā, ka aktīvās vielas atbrīvošanās un uzsūkšanās no zarnām var notikt ilgāk nekā 48 stundas.

Tāpēc ieteicama kuņģa skalošana pat 12 stundas un vairāk pēc iekšķīgās lietošanas, ja nav konstatējama gastrointestinālā peristaltika (zarnu skaņas). Ja ir aizdomas par pārdozēšanu ar ilgstošās darbības preparātu, indicēti dažādi ārstēšanas pasākumi, piemēram, vemšanas izraisīšana, kuņģa un tievo zarnu skalošana endoskopiskā kontrolē, zarnu skalošana, caurejas līdzekļi un dziļās zarnu klizmas.

Hemodialīze nav ieteicama, jo verapamila hidrohlorīdu nevar izvadīt ar dialīzi. Tomēr ieteicama ir hemofiltrācija un varbūt arī plazmaferēze (kalcija kanālu blokatori stipri saistās ar plazmas olbaltumvielām).

Ieteicami standarta neatliekamās palīdzības pasākumi, piemēram, netiešā sirds masāža, mākslīgā elpināšana, defibrilācija un/vai elektrokardiostimulācija.

Specifiski pasākumi

Kardiodepresīvās iedarbības, hipotensijas un bradikardijas novēršana.

Bradikardiju ārstē simptomātiski, ievadot atropīnu un/vai bēta simpatomimētiskos līdzekļus (izoprenalīnu, orciprenalīnu). Dzīvību apdraudošas bradikardijas gadījumā nepieciešama īslaicīga elektrokardiostimulatora izmantošana.

Specifisks antidots ir kalcijs, piemēram, 10-20 ml 10% kalcija glikonāta šķīduma, ko ievada intravenozi (2,25-4,5 mmol). Nepieciešamības gadījumā to var atkārtot vai ievadīt pilienu infūzijas veidā (piemēram, 5 mmol stundā).

Hipotensija, ko izraisījis kardiogēns šoks un arteriāla vazodilatācija, tiek ārstēta ar dopamīna (līdz 25 µg uz kilogramu ķermeņa masas minūtē), dobutamīna (līdz 15 µg uz kilogramu ķermeņa masas minūtē), adrenalīna vai noradrenalīna ievadīšanu. Šo līdzekļu deva atkarīga tikai no sasniedzamā efekta. Asistoliju ārstē ar parastām metodēm, tai skaitā, bēta adrenoreceptoru stimulēšanu (piemēram, ar izoproterenola hidrohlorīdu). Kalcija koncentrācija serumā jāsaglabā tās augšējās normas līmenī vai nedaudz augstāka. Ņemot vērā artēriju paplašināšanos, detoksikācijas sākumstadijā jāievada papildu šķidrums (Ringera vai fizioloģiskais šķīdums).

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: selektīvi kalcija kanālu blokatori ar tiešu kardiālu darbību, fenilalkilamīna atvasinājumi, ATĶ kods: C08DA01.

Verapamils kavē kalcija jonu (un iespējams arī nātrija jonu) iekļūšanu miokarda impulsu pārvades un kontraktīlajās šūnās, un asinsvadu gludās muskulatūras šūnās caur lēnajiem kanāliem. Verapamila antiaritmiskā darbība ir saistīta ar tā iedarbību uz sirds impulsu pārvades sistēmas šūnu lēnajiem kanāliem.

SA un AV mezglu elektriskā aktivitāte lielā mērā ir atkarīga no kalcija iekļūšanas caur lēnajiem kanāliem. Nomācot šo iekļūšanu, verapamils palēnina AV vadāmību un ar ātrumu saistītā veidā pagarina AV mezgla efektīvo refraktāro periodu. Šī iedarbība pacientiem ar priekškambaru plandīšanos un/vai priekškambaru fibrillāciju izraisa ventrikulārās kontraktilitātes biežuma samazināšanos un ātru ventrikulāru atbildes reakciju. Pārtraucot atkārtotu ieplūšanu AV mezglā, verapamils var atjaunot normālu sinusa ritmu pacientiem ar paroksismālu supraventrikulāru tahikardiju, tai skaitā, Volfa-Parkinsona-Vaita (WPW) sindromu. Verapamilam nav ietekmes uz papildus vadīšanas ceļu vadāmību.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Verapamils neietekmē normālo priekškambaru darbības potenciālu vai intraventrikulārās vadīšanas laiku, bet samazina nomākto priekškambara šķiedru amplitūdu, depolarizācijas ātrumu un vadāmību.

Izolētā truša sirdī verapamila koncentrācijai, kas ievērojami ietekmēja SA mezgla šķiedras vai AV mezgla augšējo vai vidējo rajonu šķiedras, bija ļoti neliela ietekme uz AV mezgla apakšējām šķiedrām (NH rajons) un tai nebija ietekmes uz priekškambara darbības potenciālu vai Hisa kūlīša šķiedrām.

Verapamils neizraisa perifēro asinsvadu spazmas un neietekmē kopējo kalcija līmeni serumā.

Verapamils samazina pēcslodzi un miokarda kontraktilitāti. Vairumam pacientu, tai skaitā tiem, kuriem ir organiska sirds slimība, verapamila negatīvā inotropā darbība tiek neitralizēta ar pēcslodzes mazināšanos un sirds indekss parasti nav samazināts, taču ir novērota sirds mazspējas pasliktināšanās pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem sirds funkcijas traucējumiem (plaušu kapilāru tīkla spiediens virs 20 mmHg, izsviedes frakcija mazāka par 30%). Pēc verapamila bolus injekcijas, maksimālā terapeitiskā iedarbība tiek sasniegta trīs līdz piecās minūtēs.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Verapamila hidrohlorīds ir racēmisks maisījums, kas vienādās daļās satur R-enantiomēru un S-enantiomēru. Verapamils tiek plaši metabolizēts. Norverapamils ir viens no 12 urīnā identificētiem metabolītiem, tā farmakoloģiskā darbība ir 10-20% no verapamila darbības, un tas sastāda 6% no izvadītajām zālēm. Norverapamila un verapamila līdzsvara koncentrācijas plazmā ir līdzīgas. Pēc vairākkārtējas vienreiz dienā devas lietošanas līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta trīs līdz četru dienu laikā.

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas vairāk nekā 90% verapamila ātri uzsūcas no tievajām zarnām. Pateicoties plašam pirmā loka metabolismam aknās, vidējā sistēmiskā neizmainīta savienojuma pieejamība pēc vienas tūlītējas izdales verapamila devas lietošanas ir 22% un apmēram 33% pēc ilgstošas darbības verapamila lietošanas.

Lietojot atkārtotas devas, biopieejamība ir apmēram divas reizes augstāka. Maksimālais verapamila līmenis plazmā tiek sasniegts vienā līdz divās stundās pēc tūlītējas izdales tablešu lietošanas, un četrās līdz piecās stundās pēc ilgstošas darbības tablešu lietošanas. Norverapamila maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta apmēram vienā un piecās stundās attiecīgi pēc tūlītējas izdales tablešu lietošanas vai ilgstošas darbības tablešu lietošanas. Uztura klātbūtne neietekmē verapamila biopieejamību.

Izkliede

Verapamils tiek plaši izplatīts visos ķermeņa audos, veseliem cilvēkiem izkliedes tilpums ir robežās no 1,8-6,8 l/kg. Apmēram 90% verapamila saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Biotransformācija

Verapamils tiek plaši metabolizēts. In vitro metabolisma pētījumi liecina, ka verapamils tiek metabolizēts ar citohromu P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 un CYP2C18 palīdzību. Pēc iekšķīgas lietošanas veseliem cilvēkiem verapamila hidrohlorīds tiek intensīvi metabolizēts aknās, kur identificēti 12 metabolīti, kuru daudzums galvenokārt ir pavisam neliels. Galvenie identificētie metabolīti ir dažādi verapamila N un O-dealkilācijas produkti. No šiem metabolītiem tikai norverapamilam ir atzīstama farmakoloģiska iedarbība (apmēram 20% no pamatvielas), kas tika novērota pētījumā ar suņiem.

Eliminācija

Pēc intravenozas infūzijas verapamils tiek eliminēts bi-eksponenciāli, ar ātru agrīnās izkliedes fāzi (pusperiods apmēram četras minūtes) un lēnāku gala eliminācijas fāzi (pusperiods divas līdz piecas stundas). Pēc iekšķīgas lietošanas eliminācijas pusperiods ir trīs līdz septiņas stundas. Apmēram 50% no lietotās devas tiek izvadīti caur nierēm 24 stundās un 70% – piecās dienās. Līdz 16% no devas tiek izdalīti ar fēcēm. Apmēram 3% līdz 4% no caur nierēm izdalītajām zālēm, izdalās neizmainītā veidā. Kopējais verapamila klīrenss ir gandrīz tikpat augsts kā aknu asinsritē, apmēram 1 l/h/kg (robežās: 0,7-1,3 l/h/kg).

Īpašas populācijas

Geriatriski pacienti: novecošanās var ietekmēt verapamila farmakokinētiku, lietojot to hipertensīviem pacientiem. Eliminācijas pusperiods gados vecākiem cilvēkiem var pagarināties. Tika konstatēts, ka verapamila antihipertensīvā darbība nav saistīta ar vecumu.

Nieru darbības traucējumi: kā pierādīts salīdzinošos pētījumos pacientiem ar nieru mazspēju beigu stadijā un cilvēkiem ar veselām nierēm, nieru funkcijas traucējumiem nav ietekmes uz verapamila farmakokinētiku. Verapamilu un norverapamilu nevar būtiski izvadīt ar hemodialīzi.

Aknu darbības traucējumi: pacientiem ar aknu darbības traucējumiem verpamila pusperiods ir pagarināts, saistībā ar zemāku klīrensu pēc iekšķīgas lietošanas un augstāku izkliedes tilpumu.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Ir veikti reproduktīvie pētījumi ar verpamila lietošanu trušiem un žurkām, lietojot iekšķīgas verapamila devas, kas bija attiecīgi līdz 1,5 (15 mg/kg/dienā) un 6 (60 mg/kg/dienā) reizes lielākas par cilvēkam paredzētajām iekšķīgi lietojamajām dienas devām. Netika atklātas teratogenitātes pazīmes. Žurkām šī cilvēka devu vairākas reizes pārsniedzošā deva bija embriocidāla un samazināja augļa augšanu un attīstību, iespējams, mātītes nevēlamo blakusparādību dēļ, kas parādījās samazinātā mātīšu-barotāju svara pieaugumā. Ir pierādīts, ka šāda deva pēc iekšķīgas lietošanas arī žurkām izraisa hipotensiju.

Nav adekvātu un labi kontrolētu pētījumu ar sievietēm grūtniecības laikā.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Isoptin retard 120 mg: Attīrīts ūdens, hipromeloze, makrogols 400, makrogols 6000, magnija stearāts, mikrokristāliska celuloze, montāna glikola vasks, nātrija algināts, povidons (konstante C = 30), talks, titāna dioksīds (E171).

Isoptin retard 240 mg: Hinolīndzeltenā un indigokarmīna alumīnija savienojums E104 un E132, attīrīts ūdens, hipromeloze, makrogols 400, makrogols 6000, magnija stearāts, mikrokristāliska celuloze, montāna glikola vasks, nātrija algināts, povidons (konstante C = 30), talks, titāna dioksīds (E171).

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

Isoptin retard 120 mg: 2 gadi

Isoptin retard 240 mg: 3 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Isoptin retard 120 mg: Iepakojums ar 100 ilgstošās darbības tabletēm (20 tablešu plāksnītēs)

Isoptin retard 240 mg: Iepakojums ar 100 ilgstošās darbības tabletēm (10 tablešu plāksnītēs)

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Mylan Healthcare SIA

Mūkusalas 101

Rīga, LV 1004

Latvija

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

Isoptin retard 120 mg: 98-0227

Isoptin retard 240 mg: 98-0228

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1998. gada 22. aprīlis

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 25. septembris

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

07/2019

SASKAŅOTS ZVA 08-08-2019

PAGE

PAGE 1