Imipenem/Cilastatin Sun

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Imipenem/Cilastatin SUN 500 mg/500 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 530,1 mg imipenēma (Imipenemum), kas atbilst 500 mg bezūdens imipenēma, un 530,7 mg cilastatīna nātrija sāls, kas atbilst 500 mg cilastatīna (Cilastatinum).

Katrs flakons satur arī 37,5 mg (16,3 mmol) nātrija.

Pēc šķīduma pagatavošanas (skatīt 6.6. apakšpunktu) tas satur 5 mg/ml imipenēma un 5 mg/ml cilastatīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai

Balts vai bāli dzeltens pulveris.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Imipenem/Cilastatin SUN ir indicēts sekojošo infekciju ārstēšanai pieaugušajiem un

bērniem, sākot no 1 gada vecuma (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu):

• komplicētas vēdera dobuma infekcijas;

• smaga pneimonija, tajā skaitā hospitālā un ar mākslīgo plaušu ventilāciju saistītā pneimonija;

• dzemdību un pēcdzemdību infekcijas;

• komplicētas urīnizvades sistēmas infekcijas;

• komplicētas ādas un mīksto audu infekcijas.

Imipenem/Cilastatin SUN var lietot neitropēnisku pacientu ar drudzi ārstēšanai, ja ir aizdomas par baktēriju infekciju.

Pacientu ar bakterēmiju terapijā, ja to izraisa, vai ir aizdomas, ka to izraisa iepriekš minētās

infekcijas.

Jāievēro oficiālie ieteikumi par pareizu antibakteriālo līdzekļu lietošanu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteiktās Imipenem/Cilastatin SUN devas norāda lietojamo imipenēma/cilastatīna

daudzumu.

Imipenem/Cilastatin SUN dienas deva ir atkarīga no infekcijas veida un tā jāievada vienādās dalītās devās, ņemot vērā mikroorganisma(u) jutības pakāpi un pacienta nieru darbību (skatīt arī 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pieaugušie un pusaudži

Pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss >90 ml/min) ieteicamais

lietošanas režīms ir:

• 500 mg/500 mg ik pēc 6 stundām VAI;

• 1000 mg/1000 mg ik pēc 8 stundām VAI ik pēc 6 stundām.

Ja ir aizdomas vai apstiprināta infekcija pret mazāk jutīgām baktēriju sugām (piemēram, Pseudomonas aeruginosa), kā arī ļoti smagu infekciju gadījumā (piemēram, neitropēniskiem pacientiem ar drudzi), tad tās ieteicams ārstēt ar 1000 mg/1000 mg devu ik pēc 6 stundām.

Deva ir jāsamazina, kad kreatinīna klīrenss ir ≤ 90 ml/min (skatīt 1. tabulu).

Maksimālā kopējā dienas deva nedrīkst pārsniegt 4000 mg//4000 mg dienā.

Nieru darbības traucējumi

Lai noteiktu samazināto devu pieaugušajiem ar nieru darbības traucējumiem:

1. Jāizvēlas kopējā dienas deva (t.i. 2000/2000, 3000/3000 vai 4000/4000 mg), kas parasti atbilstu pacientiem ar normālu nieru darbību.

2. No 1. tabulas izvēlas atbilstošu dozēšanas režīmu atbilstoši pacienta kreatinīna klīrensam. Infūzijas ievadīšanas laikus skatīt sadaļā „ Lietošanas veids”.

1. tabula

Pacienti ar kreatinīna klīrensu <15 ml/min

Šiem pacientiem nedrīkst ievadīt Imipenem/Cilastatin SUN, ja tuvāko 48 stundu laikā nav

paredzēts veikt hemodialīzi.

Pacienti, kuriem tiek veikta hemodialīze

Ārstējot pacientus ar kreatinīna klīrensu <15 ml/min, kuriem tiek veikta hemodialīze, ieteicamās devas ir tādas pašas kā pacientiem ar kreatinīna klīrensu robežās no 15 līdz 29 ml/min (skatīt 1. tabulu).

Gan imipenēms, gan cilastatīns no asinsrites izvadās hemodialīzes laikā. Pacientam Imipenem/Cilastatin SUN jāievada uzreiz pēc dialīzes, un tad ik pēc 12 stundām pēc hemodialīzes kursa beigām. Dialīzes pacienti, it īpaši pacienti ar centrālās nervu sistēmas (CNS) slimībām anamnēze, jānovēro īpaši rūpīgi; hemodialīzes pacientiem Imipenem/Cilastatin SUN drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais ieguvums pārsniedz iespējamo krampju attīstības risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pašlaik nav pietekamu datu, lai ieteiktu Imipenem/Cilastatin SUN lietošanu pacientiem, kuriem tiek veikta peritoneālā dialīze.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem ar normālu nieru darbību deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Bērni ≥1 gada vecumam

Bērniem ≥ 1 gadu vecumā ieteicamā deva ir 15/15 vai 25/25 mg/kg/deva ik pēc 6 stundām.

Ja ir aizdomas vai apstiprināta infekcija pret mazāk jutīgām baktēriju sugām (piemēram Pseudomonas aeruginosa), kā arī ļoti smagu infekciju gadījumā (piemēram, neitropēniskiem pacientiem ar drudzi), tad tās ieteicams ārstēt ar 25/25 mg/kg, devu ievadot ik pēc 6 stundām.

Bērni < 1 gada vecumam

Klīniskie dati nav pietiekami, lai rekomendētu lietošanu bērniem, kuri jaunāki par 1 gadu.

Pediatriskā populācija ar nieru funkcijas traucējumiem

Klīniskie dati nav pietiekami, lai ieteiktu lietošanu bērniem ar nieru darbības traucējumiem

(kreatinīna līmenis serumā >2 mg/dl). Skatīt 4.4. apakšpunktu.

Lietošanas veids

Imipenem/Cilastatin SUN pirms ievadīšanas jāizšķīdina un jāatšķaida (skatīt 6.2., 6.3. un 6.6. apakšpunktu). Katra ≤500 mg/500 mg deva jāievada 20 līdz 30 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā. Katra >500 mg/500 mg deva jāievada 40 līdz 60 minūšu laikā. Pacientiem, kuriem infūzijas laikā parādās slikta dūša, infūzijas ātrumu var samazināt.

4.3. Kontrindikācijas

• Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

• Paaugstināta jutība pret citiem karbapenēmu grupas antibakteriālajiem līdzekļiem.

• Smaga paaugstināta jutība (piemēram, anafilaktiska reakcija, smaga ādas reakcija) pret jebkuru no bēta-laktāmu grupas antibakteriālajiem līdzekļiem (piemēram, penicilīniem vai cefalosporīniem).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārīgi

Izvēloties imipenēmu/cilastatīnu individuāla pacienta ārstēšanai, jāņem vērā karbapenēmu grupas antibakteriālo līdzekļu lietošanas atbilstība, ņemot vērā infekcijas smaguma pakāpi, rezistences izplatību pret citiem piemērotiem antibakteriālajiem līdzekļiem un risks izvēloties pret karbapenēmiem rezistentu baktēriju gadījumā.

Paaugstināta jutība

Ir ziņots par nopietnām un dažkārt letālām paaugstinātas jutības (anafilaktiskām) reakcijām pacientiem, kuri saņēmuši ārstēšanos ar bēta laktāma grupas līdzekļiem. Visticamāk šīs reakcijas novēros indivīdiem ar jutību pret vairākiem alergēniem anamnēzē. Pirms terapijas uzsākšanas ar Imipenem/Cilastatin SUN rūpīgi jāievāc informācija par iepriekš novērotām paaugstinātas jutības reakcijām pret karbapenēmiem, penicilīniem, cefalosporīniem, citiem bēta laktāma grupas līdzekļiem un citiem alergēniem (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja attīstās alerģiska reakcija pret Imipenem/Cilastatin SUN, nekavējoties jāpārtrauc terapija. Nopietnu anafilaktisku reakciju gadījumā nepieciešama neatliekamā palīdzība.

Aknas

Terapijas laikā ar imipenēmu/cilastatīnu rūpīgi jānovēro aknu darbība iespējamās aknu toksicitātes dēļ (piemēram, palielināts transamināžu līmenis, aknu mazspēja un fulminantais hepatīts).

Lietošana pacientiem ar aknu slimībām: pacientiem ar esošām aknu slimībām terapijas laikā ar imipenēmu/cilastatīnu jānovēro aknu darbība. Deva nav jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hematoloģija

Imipenēma/cilastatīna terapijas laikā iespējams pozitīvs tiešais vai netiešais Kumbsa tests.

Antibakteriālais spektrs

Jāņem vērā imipenēma/cilastatīna antibakteriālais spektrs, it īpaši dzīvībai bīstamos stāvokļos pirms jebkādas empīriskas terapijas uzsākšanas. Turklāt, jāievēro piesardzība imipenēma/cilastatīna ierobežotās jutības dēļ pret specifiskiem mikroorganismiem, piemēram, bakteriālu ādas un mīksto audu infekciju gadījumā. Imipenēma/cilastatīna lietošana nav piemērota šāda veida infekciju ārstēšanai, ja vien mikroorganisms nav jau dokumentēts un jutība ir zināma, vai ir liela iespējamība, ka mikroorganisms padosies ārstēšanai. Vienlaicīgi var tikt nozīmēta atbilstoša anti-MRSA līdzekļa lietošana, ja ir aizdomas par MRSA infekciju vai ir pierādīts, ka tā ir iesaistīta apstiprināto indikāciju gadījumā. Ja ir aizdomas par Pseudomonas aeruginosa infekciju vai pierādīts, ka tā ir iesaistīta apstiprināto indikāciju gadījumā, vienlaicīgi var nozīmēt aminoglikozīdu lietošanu (skatīt 4.1. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar valproiskābi

Nav ieteicams vienlaicīgi lietot imipenēmu/cilastatīnu un valproiskābi/nātrija valproātu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Clostridium difficile

Saistībā ar imipenēma/cilastatīna lietošanu, tāpat kā lietojot citus antibakteriālos līdzekļus, ziņots par antibiotisko līdzekļu izraisītu kolītu un pseidomembranozo kolītu, kas pēc smaguma pakāpes var būt robežās no viegla līdz dzīvībai bīstamam. Ir svarīgi apsvērt šo diagnozi pacientiem, kuriem imipenēma/cilastatīna lietošanas laikā vai pēc tā lietošanas beigām attīstās caureja (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jāapsver imipenēma/cilastatīna terapijas pārtraukšana un specifiskas Clostridium difficile terapijas uzsākšana. Nedrīkst lietot zāles, kas nomāc peristaltiku.

Meningīts

Imipenem/Cilastatin SUN nav ieteicams izmantot meningīta ārstēšanai.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar samazinātu nieru funkciju imipenēms – cilastīns akumulējas. Var rasties CNS blakusparādības, ja deva netiek pielāgota atbilstoši nieru funkcijai, skatīt 4.2. apakšpunktu un sadaļu “Centrālā nervu sistēma” 4.4. apakšpunktā.

Centrālā nervu sistēma

Ziņots par tādām CNS blakusparādībām kā miokloniska aktivitāte, apjukums vai krampji, it īpaši, ja tika pārsniegtas atbilstoši nieru darbībai un ķermeņa masai aprēķinātās devas. Par šīm blakusparādībām biežāk tika ziņots pacientiem ar CNS slimībām (piemēram, smadzeņu bojājumiem vai krampjiem anamnēzē) un/vai nieru darbības traucējumiem, kuriem ievadītās devas var akumulēties. Tāpēc šiem pacientiem ieteicams īpaši rūpīgi ievērot ieteicamo dozēšanas režīmu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar zināmām krampju slimībām jāturpina pretkrampju līdzekļu terapija.

Īpaša uzmanība jāpievērš, ja neiroloģiskos simptomus vai krampjus novēro bērniem ar zināmiem krampju riska faktoriem, vai lietojot vienlaicīgi zāles, kas pazemina krampju slieksni.

Ja novēro fokālo trīci, mioklonusu vai krampjus, pacientam jāveic nervu sistēmas novērtējums un jāuzsāk pretkrampju terapija, ja tāda nav jau sākta. Ja CNS simptomi turpinās, jāsamazina Imipenem/Cilastatin SUN deva vai jāpārtrauc tā lietošana.

Pacientiem ar kreatinīna klīrensu <15 ml/min nedrīkst ievadīt Imipenem/Cilastatin SUN, ja vien 48 stundu laikā nav paredzēts veikt dialīzi. Imipenem/Cilastatin SUN lietošana pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, ieteicama tikai gadījumos, ja ieguvums atsver iespējamo krampju risku (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Bērni

Nav pietiekamu klīnisko datu, lai ieteiktu Imipenem/Cilastatin SUN lietošanu bērniem, kuri jaunāki par 1 gadu, vai bērniem ar nieru darbības traucējumiem (seruma kreatinīns > 2 mg/dl). Skatīt arī iepriekš "Centrālā nervu sistēma".

Imipenem/Cilastatin SUN 500 mg/500 mg satur 37,5 mg (1,63 mmol) nātrija. Jāievēro

pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Novēroti ģeneralizēti krampji pacientiem, kuri saņem ganciklovīru un imipenēma/cilastatīna nātrija sāli. Šīs zāles nedrīkst lietot vienlaicīgi, ja vien iespējamais ieguvums nepārsniedz risku.

Ziņots par valproiskābes līmeņa pazemināšanos zem terapeitiskās robežas, ja valproiskābi lieto vienlaikus ar karbapenēmu grupas līdzekļiem. Pazeminātais valproiskābes līmenis var nenodrošināt adekvātu krampju kontroli; tāpēc nav ieteicams vienlaicīgi lietot imipenēmu un valproiskābi/nātrija valproātu, un jāapsver alternatīva antibakteriālā vai pretkrampju terapija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Iekšķīgi lietojamie antikoagulanti

Antibiotisko līdzekļu lietošana vienlaicīgi ar varfarīnu var palielināt tā antikoagulējošo iedarbību. Ir saņemts daudz ziņojumu par iekšķīgi lietotu antikoagulantu, tajā skaitā varfarīna, iedarbības pastiprināšanos pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto antibakteriālos līdzekļus. Risks var atšķirties atkarībā no pacienta blakusslimības, vecuma un vispārējā veselības stāvokļa, jo antibiotisko līdzekļu nozīmi starptautiskā standartizētā koeficienta (INR - international normalised ratio) palielināšanā ir grūti novērtēt. Vienlaicīgas terapijas laikā un īsi pēc vienlaicīgas antibiotisko līdzekļu un iekšķīgi lietojamo antikoagulantu terapijas beigām ieteicams regulāri kontrolēt INR.

Vienlaicīga Imipenem/Cilastatin SUN un probenecīda lietošana izraisa minimālu imipenēma plazmas līmeņa un plazmas eliminācijas pusperioda palielināšanos. Aktīvā (nemetabolizētā) imipenēma koncentrācija urīnā samazinājās par aptuveni 60 % no lietotās devas, ja Imipenem/Cilastatin SUN lietoja vienlaicīgi ar probenecīdu. Vienlaicīga Imipenem/Cilastatin SUN un probenecīda lietošana dubultoja cilastatīna koncentrāciju plazmā un eliminācijas pusperiodu, bet neietekmēja cilastatīna koncentrāciju urīnā.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav veikti atbilstoši un labi kontrolēti pētījumi par imipenēma/cilastatīna lietošanu grūtniecēm.

Pētījumi grūsniem pērtiķiem liecina par reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms.

Imipenem/Cilastatin SUN grūtniecības laikā drīkst lietot tikai gadījumos, ja iespējamais

ieguvums attaisno iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Imipenēms un cilastatīns nelielā daudzumā izdalās mātes pienā. Pēc lietošanas iekšķīgi novēro nelielu katras aktīvās vielas uzsūkšanos. Tādēļ maz ticams, ka zīdaini ietekmēs nozīmīgs zāļu daudzums. Ja nepieciešams lietot Imipenem/Cilastatin SUN, jāizvērtē ieguvums no bērna barošanas ar krūti un iespējamais risks zīdainim.

Fertilitāte

Nav datu par imipenēma/cilastatīna lietošanas iespējamo ietekmi uz vīriešu un sieviešu fertilitāti.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr ir dažas šo zāļu blakusparādības (piemēram, halucinācijas, reibonis, miegainība un vertigo), kas varētu ietekmēt dažu pacientu spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila apkopojums

Klīniskajos pētījumos aptverot 1723 pacientiem, kurus ārstēja ar imipenēmu/cilastatīnu, ievadot intravenozi, visbiežāk ziņotās, iespējami ar terapiju saistītās, sistēmiskās blakusparādības bija slikta dūša (2,0 %), caureja (1,8 %), vemšana (1,5 %), izsitumi (0,9 %), drudzis (0,5 %), hipotensija (0,4 %), krampji (0,4 %) (skatīt 4.4. apakšpunktu), reibonis (0,3 %), nieze (0,3 %), nātrene (0,2 %), miegainība (0,2 %). Līdzīgi, visbiežāk ziņotās lokālās blakusparādības bija flebīts/tromboflebīts (3,1 %), sāpes injekcijas vietā (0,7 %), eritēma injekcijas vietā (0,4 %) un sacietējums vēnā (0,2 %). Tāpat bieži ziņots arī par seruma transamināžu un sārmainās fosfotāzes līmeņa palielināšanos.

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ziņots par zemāk uzskaitītajām blakusparādībām.

Blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Visas blakusparādības sakārtotas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un biežuma iedalījumam: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz 1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā.

Bērni (≥ 3 mēnešu vecumam)

Pētījumā ar 178 bērniem vecumā no 3 mēnešiem ziņotās blakusparādības saskanēja ar pieaugušajiem ziņotajām blakusparādībām.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām 
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Iespējamie pārdozēšanas simptomi bija līdzīgi novērotajām blakusparādībām; tie var būt krampji, apjukums, trīce, slikta dūša, vemšana, hipotensija, bradikardija. Nav pieejama specifiska informācija par Imipenem/Cilastatin SUN pārdozēšanas ārstēšanu. Imipenēms/cilastatīna nātrija sāli var izvadīt ar hemodialīzes palīdzību. Tomēr, nav zināms vai šī procedūra piemērota pārdozēšanas gadījumā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Sistēmiski lietojamie antibakteriālie līdzekļi, karbapenēmi.

ATĶ kods: J01DH51

Darbības mehānisms

Imipenem/Cilastatin SUN ietilpst divas aktīvās vielas: imipenēma un cilastatīna nātrija sāls, to masas attiecība ir 1:1.

Imipenēms, N-formimidoil-tienamicīns, ir pussintētisks tienamicīna atvasinājums, kas sākotnēji iegūts no filamentozām baktērijām Streptomyces cattleya.

Imipenēms baktericīdo aktivitāti nodrošina, kavējot grampozitīvo un gramnegatīvo mikroorganismu

šūnu sieniņu sintēzi, jo tas saistās pie penicilīnu saistošajām olbaltumvielām PSO).

Cilastatīna nātrija sāls ir konkurējošs, atgriezenisks un specifisks dehidropeptidāzes-I, nieru enzīma, kas

metabolizē un inaktivē imipenēmu, inhibitors. Tam nav antibakteriālas iedarbības un tas neietekmē

imipenēma antibakteriālo iedarbību.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā (FK/FD) saistība

Līdzīgi kā citiem bēta laktāma antibakteriālajiem līdzekļiem, laiks, kurā imipenēma

koncentrācija pārsniedz MIK (T>MIK), korelē ar efektivitāti.

Rezistences mehānisms

Rezistence pret imipenēmu var būt sekojošo iemeslu dēļ:

• samazināta gramnegatīvo mikroorganismu ārējās membrānas caurlaidība (samazinātās porīnu

veidošanās dēļ);

• efluksa sūknis varētu aktīvi izdalīt imipenēmu no šūnas;

• penicilīnu saistošajām olbaltumvielām ir samazināta afinitāte pret imipenēmu;

• imipenēms ir stabils pret hidrolīzi, ko izraisa gandrīz visas bēta laktamāzes, tajā skaitā penicilināzes un cefalosporināzes, ko veido grampozitīvie un gramnegatīvie mikroorganismi, izņemot relatīvi reti sastopamās karbapenēmus hidrolizējošās bēta laktamāzes. Sugām, kas ir rezistentas pret citiem karbapenēmiem, parasti ir arī krusteniskā rezistence pret imipenēmu. Nav novērota specifiska mērķa krusteniskā rezistence starp imipenēmu un hinolīnu, aminoglikozīdu, makrolīdu un tetraciklīnu grupas līdzekļiem.

Robežpunkti

Imipenēma EUCAST MIK jutības robežpunkti, kas atdala atsevišķus jutīgus (J) mikroorganismus no rezistentiem (R) mikroorganismiem ir sekojoši (v 1,1 2010-04-27):

Enterobacteriaceae¹: J ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l.

• Pseudomonas sugas²: J ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l.

• Acinetobacter sugas: J ≤ 2 mg/l, R >8 mg/l.

• Staphylococcus sugas³: Secināts pēc jutības pret cefoksitīnu.

• Enterococcus sugas: J ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l.

• Streptococcus A, B, C, G: Par bēta laktāmu jutību pret bēta hemolītisko streptococcus

A, B, C un G grupu ir secināts pēc jutības pret penicilīu.

• Streptococcus pneumoniae⁴: J ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l.

• Citi streptokoki⁴: J ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l.

• Haemophilus influenzae ⁴: J ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l.

• Moraxalla catarrhalis⁴: J ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l.

• Neisseria gonorrhoeae: Nav pārliecinošu pierādījumu, ka Neisseria ir labs mērķis terapijai ar imipenēmu.

• Grampozitīvi anaerobi mikroorganismi: J ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l.

• Gramnegatīvi anaerobi mikroorganismi: J ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l.

• Ar sugām nesaistīti jutības robežpunkti⁵: J ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l.

¹ Proteus un Morganella sugas tiek uzskatīti par vājiem imipenēma mērķiem.

²Pseudomonas jutības robežpunkti liecina par biežas lielu devu terapijas nepieciešamību (1g ik pēc 6 stundām).

³Par stafilokoku jutība pret karbapenēmiem secināts pēc jutības pret cefoksitīnu.

⁴Sugas ar MIK vērtību virs jutību robežpunktiem ir ļoti retas vai par tām vēl nav ziņots. Jebkura šāda izolāta identifikācija un antimikrobie jutības testi jāatkārto un, ja rezultāts apstiprinās, izolāts jānosūta uz atsauces laboratoriju. Ja vien izolātam ar MIK virs esošajiem rezistences robežpunktiem nav pierādījumi par klīnisko atbildes reakciju, par tiem jāziņo kā par rezistentiem.

⁵Ar sugām nesaistīti jutību robežpunkti galvenokārt noteikti, balstoties uz FK/FD datiem, un nav atkarīgi no specifiskās sugas MIK iedalījuma. Tie paredzēti tikai sugām, kas nav minētas sugām raksturīgo jutības robežpunktu apskatā vai zemteksta piezīmēs.

Jutība

Izvēlētajām sugām iegūtās rezistences sastopamība var atšķirties ģeogrāfiski un laikā, tāpēc vēlama ir vietējā informācija par rezistenci, it īpaši, ārstējot smagas infekcijas. Jājautā padoms ekspertam, ja nepieciešams, un ja lokālā rezistences sastopamība ir tāda, ka zāļu lietderīgums vismaz dažiem infekciju veidiem ir apšaubāms.

* Visi meticilīn-rezistentie stafilokoki ir rezistenti pret imipenēmu/cilastatīnu.

** Lietoti EUCAST sugām nespecifiski robežpunkti.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Imipenēms

Uzsūkšanās

Veseliem brīvprātīgajiem, ievadot imipenēmu/cilastatīnu 20 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā, lietojot 250 mg/250 mg devu, maksimālā imipenēma koncentrācija plazmā bija robežās no 12 līdz 20 μg/ml, 21 līdz 58 μg/ml lietojot 500 mg/500 mg devu un 41 līdz 83 μg/ml lietojot 1000 mg/1000 mg devu. Vidējā imipenēma plazmas koncentrācija pēc 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg un 1000 mg/1000 mg devas ievadīšanas bija attiecīgi 17, 39, un 66 μg/ml. Pēc devas ievadīšanas imipenēma līmenis plazmā četru līdz sešu stundu laikā samazinājās līdz 1μg/ml vai mazāk.

Izkliede

Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir apmēram 20 %.

Biotransformācija

Lietojot atsevišķi, imipenēms nierēs metabolizē dehidropeptidāze-I. Metabolīta koncentrācija urīnā bija robežās no 5 līdz 40 %, dažos pētījumos novērotā vidējā koncentrācija bija 15 – 20 %.

Cilastatīns ir specifisks dehidropeptidāzes-I enzīma inhibitors un efektīvi nomāc imipenēma metabolismu, līdz ar to vienlaicīga imipenēma un cilastatīna lietošana palielina imipenēma terapeitisko antibakteriālo līmeni gan urīnā, gan plazmā.

Eliminācija

Imipenēma plazmas eliminācijas pusperiods bija viena stunda. Apmēram 70 % no ievadītās antibiotiskā līdzekļa devas izdalījās ar urīnu neizmainītā veidā desmit stundu laikā, un nav novērota turpmāka imipenēma izdalīšanās ar urīnu. Imipenēma koncentrācija urīnā astoņas stundas pēc 500 mg/500 mg imipenēma/cilastatīna devas ievadīšanas pārsniedza 10 μg/ml. Atlikusī daļa urīnā konstatējama antibakteriāli neaktīvu metabolītu veidā, imipenēms praktiski neizdalās ar izkārnījumiem.

Ievadot imipenēmu/cilastatīnu pacientiem ar normālu nieru darbību ik pēc sešām stundām, netika novērota imipenēma akumulācija plazmā vai urīnā.

Cilastatīns

Uzsūkšanās

Cilastatīna maksimālā koncentrācija plazmā pēc 20 minūšu ilgas imipenēma/cilastatīna intravenozas ievadīšanas bija robežās no 21 līdz 26 μg/ml, ievadot 250 mg/250 mg devu, 21 līdz 55 μg/ml, ievadot 500 mg/500 mg devu, un 56 līdz 88 μg/ml, ievadot 1000 mg/1000 mg devu. Vidējais maksimālais cilastatīna līmenis plazmā pēc 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg un 1000 mg/1000 mg devas ievadīšanas bija attiecīgi 22, 42 un 72 μg/ml.

Izkliede

Cilastatīna saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir apmēram 40 %.

Biotransformācija un eliminācija

Cilastatīna plazmas eliminācijas pusperiods ir apmēram 1 stunda. Apmēram 70 - 80 % no cilastatīna devas izdalās neizmainītā veidā ar urīnu 10 stundu laikā pēc imipenēma/cilastatīna ievadīšanas. Vēlāk cilastatīns nav konstatējams urīnā. Apmēram 10 % ir N-acetil metabolīta veidā, kam piemīt dehidropeptidāzi nomācoša iedarbība un šī iedarbība ir līdzīga cilastatīna iedarbībai. Dehidropeptidāzes-I aktivitāte nierēs normalizējās īsi pēc tam, kad cilastatīns ir izdalījies no asinsrites.

Pēc vienreizējas 250 mg/250 mg imipenēma/cilastatīna intravenozas devas ievadīšanas pacientiem ar viegliem (kreatinīna klīrenss (KK) 50 - 80 ml/min/1,73 m2), vidēji smagiem (KK 30 < 50 ml/min/1,73 m2) un smagiem (KK < 30 ml/min/1,73 m2) nieru darbības traucējumiem imipenēma laukums zem līknes (AUC) palielinājās attiecīgi 1,1, 1,9 un 2,7 reizes, salīdzinot ar indivīdiem ar normālu nieru darbību (KK > 80 ml/min/1,73 m2), un cilastatīna AUC palielinājās 1,6, 2,0 un 6,2 reizes attiecīgi pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar indivīdiem ar normālu nieru darbību. Pēc vienreizējas 250 mg/250 mg imipenēma/cilastatīna intravenozas devas ievadīšanas 24 stundas pēc hemodialīzes, imipenēma un cilastatīna AUC bija 3,7 un 16,4 reizes lielāks, salīdzinot ar indivīdiem ar normālu darbību funkciju. Nieru darbības traucējumu gadījumā, pēc intravenozas imipenēma/cilastatīna ievadīšanas samazinās imipenēma un cilastatīna koncentrācija urīnā, nieru klīrenss un plazmas klīrenss. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jāpielāgo deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu mazspēja

Nav noteikta imipenēma farmakokinētika pacientiem ar aknu mazspēju. Imipenēma ierobežotā aknu metabolisma dēļ nav sagaidāms, ka tā farmakokinētiku ietekmēs aknu darbības traucējumi. Tāpēc pacientiem ar aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Bērni

Imipenēma vidējais klīrenss (KL) un izkliedes tilpums (Vdss) bērniem (vecumā no 3 mēnešiem līdz 14 gadiem) bija par aptuveni 45 % lielāks nekā pieaugušajiem. Pēc 15 mg/15 mg/kg ķermeņa masas imipenēma/cilastatīna ievadīšanas imipenēma AUC bērniem bija par apmēram

30 % lielāks kā novērots pieaugušajiem, ievadot 500 mg/500 mg devu. Ievadot bērniem 25 mg/25 mg/kg ķermeņa masas imipenēma/cilastatīna, lielākajai devā novērotā iedarbība bija par 9 % lielāka nekā pieaugušajiem, lietojot 1000 mg/1000 mg devu.

Gados vecāki pacienti

Veseliem, gados vecākiem brīvprātīgajiem (vecumā no 65 līdz 75 gadiem, ar vecumam atbilstošu normālu nieru darbību) vienreizējas 500 mg/500 mg imipenēma/cilastatīna devas ievadīšanas 20 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā, farmakokinētika atbilda tai, kādu var sagaidīt indivīdiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem, kuru gadījumā devas pielāgošana nav nepieciešama. Imipenēma un cilastatīna vidējais plazmas eliminācijas pusperiods bija attiecīgi 91 ± 7,0 minūtes un 69 ± 15 minūtes. Atkārtotas devas neietekmēja ne imipenēma, ne cilastatīna farmakokinētiku, un netika novērota imipenēma/cilastatīna akumulācija (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskie dati neliecina par īpašu risku cilvēkam, ņemot vērā standarta drošuma farmakoloģijas, atkārtotu devu toksicitātes un genotoksicitātes pētījumu rezultātus.

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka vienas imipenēma devas toksicitāte aprobežojās ar ietekmi uz nierēm. Vienlaicīga cilastatīna un imipenēma ievadīšana attiecībā 1:1 novērsa imipenēma nefrotoksisko iedarbību trušiem un pērtiķiem. Pieejamie pierādījumi liecina, ka cilastatīns novērš nefrotoksicitāti, pasargājot no imipenēma iekļūšanas tubulārajās šūnās.

Teratogenitātes pētījumā ar grūsniem makaka pērtiķiem, ievadot imipenēmu/cilastatīna nātrija sāli 40 mg/40 mg/kg/dienā lielās devās (intravenozas bolus injekcijas veidā), mātītēm novēroja toksicitāti, tajā skaitā vemšanu, intereses trūkumu, ķermeņa masas samazināšanos, caureju, abortu un dažus nāves gadījumus. Ja imipenēma/cilastatīna nātrija sāls devas (aptuveni 100 mg/100 mg/kg/dienā vai aptuveni 3 reizes lielākas kā cilvēkiem ieteicamās intravenozās dienas devas) grūsniem makaka pērtiķiem tika ievadītas intravenozas infūzijas veidā tādā ātrumā, kas atbilst klīniskai lietošanai cilvēkiem, mātītēm tika novērota minimāla nepanesība (gadījuma rakstura vemšana), nebija mātīšu nāves gadījumu, nebija pierādījumu teratogenitātei, bet salīdzinājumā ar kontroles grupu palielinājās embriju nāves gadījumu skaits (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Nav veikti ilgtermiņa pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu imipenēma/cilastatīna iespējamo

kancerogenitāti.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Nātrija hidrogēnkarbonāts.

6.2. Nesaderība

Imipenem/Cilastatin SUN ir ķīmiski nesaderīgs ar laktātu, tādēļ to nedrīkst atšķaidīt ar laktātu saturošiem šķīdumiem. Neskatoties uz to, Imipenem/Cilastatin SUN var ievadīt caur i.v. sistēmu, ar kuru tiek ievadīts laktāta šķīdums. Imipenem/Cilastatin SUN nedrīkst lietot maisījumā ar citām antibiotikām vai fiziski tām pievienot.

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3. Uzglabāšanas laiks

Neatvērtā veidā

2 gadi.

Pagatavots šķīdums

Šīs zāles jāievada uzreiz pēc izšķīdināšanas.

Saderība un stabilitāte

Ievērojot labu klīnisko un farmaceitisko praksi, Imipenem/Cilastatin SUN jāievada svaigi

pagatavota šķīduma veidā, par šķīdinātāju izmantojot 0,9 % nātrija hlorīda šķīdumu.

Norādījumus par rīkošanos, lūdzu, skatīt 6.6. apakšpunktā.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Uzglabāt flakonu/infūziju pudeli oriģinālā iepakojumā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Imipenem/Cilastatin SUN 500 mg/500 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai pieejams I klases dzidra stikla infūziju pudelē ar brombutilgumijas aizbāzni un noņemamu polipropilēna vāciņu.

Pudeles tilpums ir 100 ml.

Iepakojuma lielums: 1 infūzijas pudele

10 infūziju pudeles (5 x 2)

Imipenem/Cilastatin SUN 500 mg/500 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai pieejams 22 ml ”monoflakonā”, kuru veido I klases dzidra stikla flakons ar hlorbutilgumijas aizbāzni un pārvades sistēma, kas sastāv no kapsulas adatas protektora, vāciņa un "O" veida noslēgšanas gredzena.

Iepakojuma lielums: 1 flakons.

Imipenem/Cilastatin SUN 500 mg/500 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai pieejams arī 30 ml I klases dzidra stikla flakonā ar pelēku brombutilgumijas aizbāzni un noplēšamu polipropilēna pārklājumu.

Iepakojuma lielums: 1 vai 10 flakoni kartona kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Intravenozi ievadāma šķīduma pagatavošana

Zemāk tabulā sniegti norādījumi par Imipenem/Cilastatin SUN šķīdināšanu, pagatavojot intravenozas infūzijas šķīdumu. Ieteicamais šķīdinātājs ir 0,9 % nātrija hlorīda šķīdums.

Imipenem/Cilastatin SUN pievienošana monoflakonā infūzijas šķīdumam

1. Pirms lietošanas pārbaudiet, vai pulverim nav piejaukumu un vai vāciņa un flakona aizsargpārklājums ir neskarts.

2. Noņemiet vāciņu, pagriežot un velkot, līdz pārplīst aizsargpārklājums.

3. Ievietojiet kanulu infūzijas maisa papildu pieslēgvietā. Spiediet kanulas protektoru pret

flakonu, līdz dzirdat klikšķi.

4. Turiet flakonu vertikāli un pāris reizes saspiediet infūzijas maisu, lai 2/3 flakona piepildītos ar šķīdinātāju (0,9 % nātrija hlorīda šķīdumu). Sakratiet flakonu, līdz pulveris pilnīgi izšķīdis.

5. Apgrieziet flakonu un pārnesiet tā saturu atpakaļ infūzijas maisā, to saspiežot.

Atkārtojiet 4. un 5. soli, līdz flakons ir pilnīgi tukšs.

6. Daļu flakona etiķetes var atdalīt un piestiprināt pie infūziju maisa.

Pudeli var noņemt, vai arī tā var palikt kopā ar infūziju maisu.

Intravenozi ievadāma šķīduma (30 ml flakoni) pagatavošana

Zemāk tabulā sniegti norādījumi par šķīdināšanu.

Intravenozi ievadāms šķīdums jāpagatavo atbilstošās telpās un apstākļos.

Flakona saturs jāizšķīdina un jāpārnes atbilstošā infūzijas šķīdumā, lai iegūtais tilpums būtu

100 ml (skatīt apakšpunktu „Nesaderība”. Ieteicamā procedūra ir sekojoša:

1. Pirms lietošanas pārbaudiet, vai pulverim nav piejaukumu un vai vāciņa un flakona aizsargpārklājums ir neskarts.

2. Noņemiet vāciņu, pagriežot un velkot, līdz pārplīst aizsargpārklājums.

3. Pievienojiet apmēram 10 ml atbilstošā infūziju šķīduma un kārtīgi sakratiet flakonu.

4. Iegūto suspensiju pārnesiet infūzijas šķīduma iepakojumā.

5. Atkārtojiet darbības, kas aprakstītas 3. un 4. punktā.

BRĪDINĀJUMS: SUSPENSIJA NAV PAREDZĒTA TIEŠAI INFŪZIJAI.

6. Iegūtais maisījums jāsamaisa, līdz iegūts dzidrs šķīdums.

Pagatavotais šķīdums pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda vai tam nav piemaisījumu un krāsas izmaiņas. Pagatavotais šķīdums ir dzidrs un bezkrāsains.

Neizlietotais šķīdums un flakons jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Pēc izšķīdināšanas: zāles jāievada nekavējoties.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V., Polarisavenue 87, 2132JH Hoofddorp, Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

09-0360

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2009. gada 5. oktobris.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

01/2019.