Imbruvica

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS IMBRUVICA 140 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra cietā kapsula satur 140 mg ibrutiniba (ibrutinibum).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Cietā kapsula (kapsula).
Balta, necaurspīdīga, 22 mm gara cietā kapsula ar melnas tintes apzīmējumu “ibr 140 mg”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas IMBRUVICA monoterapijas veidā ir indicēts pieaugušu recidivējošas vai rezistentas mantijas šūnu limfomas (MCL; mantle cell lymphoma) pacientu ārstēšanai.
IMBRUVICA monoterapijas veidā indicēts pieaugušu pacientu ar vēl iepriekš neārstētu hronisku limfoleikozi (CLL; chronic lymphocytic leukaemia) ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).
IMBRUVICA monoterapijas veidā vai kombinācijā ar bendamustīnu un rituksimabu (BR shēmu) indicēts CLL ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši vismaz vienu terapiju.
IMBRUVICA monoterapijas veidā ir indicēts pieaugušu Valdenstrema makroglobulinēmijas (VM) pacientu, kas iepriekš saņēmuši vismaz vienu terapiju, ārstēšanai vai kā pirmā izvēle pacientiem, kuri nav piemēroti ķīmijterapijai un imūnterapijai.
4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana ar šīm zālēm jāsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pretaudzēju zāļu lietošanas pieredze.
Devas MCL Ieteicamā deva MCL ārstēšanai ir 560 mg (četras kapsulas) vienu reizi dienā.
CLL un VM CLL ārstēšanai ieteicamā deva, zāles lietojot monoterapijas veidā vai kombinācijā, ir 420 mg (trīs kapsulas) vienreiz dienā (informāciju par kombinācijas lietošanas shēmu skatīt 5.1. apakšpunktā). VM ārstēšanai ieteicamā deva ir 420 mg (trīs kapsulas) vienreiz dienā.
Ārstēšana jāturpina līdz brīdim, kad slimība sāk progresēt vai pacients vairs nepanes ārstēšanu.
Devas pielāgošana Vidēji spēcīgi un spēcīgi CYP3A4 inhibitori palielina ibrutiniba iedarbību (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Lietojot vienlaicīgi ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, ibrutiniba deva jāsamazina līdz 280 mg vienu reizi dienā (divas kapsulas).
2

Lietojot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, ibrutiniba deva jāsamazina līdz 140 mg vienu reizi dienā (viena kapsula) vai jāatliek līdz 7 dienām.

IMBRUVICA terapija ir jāpārtrauc, ja rodas vai pastiprinās ≥ 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte, 3. vai augstākas pakāpes neitropēnija ar infekciju vai drudzi vai 4. pakāpes hematoloģiska toksicitāte. Kad toksicitātes simptomi ir samazinājušies līdz 1. pakāpei vai sākotnējam līmenim (notikusi atlabšana), IMBRUVICA terapiju var atsākt ar sākumdevu. Ja toksicitāte rodas atkārtoti, dienas reizes deva jāsamazina par vienu kapsulu (140 mg). Ja nepieciešams, var apsvērt otru devas samazināšanu par 140 mg. Ja šī toksicitāte saglabājas vai rodas atkārtoti pēc devas samazināšanas divas reizes, zāļu lietošana pilnībā jāizbeidz.

Ieteicamā devas pielāgošana ir aprakstīta turpmāk:

Toksicitātes rašanās
Pirmo reizi Otro reizi Trešo reizi Ceturto reizi

Devas pielāgošana MCL gadījumā pēc atlabšanas
atsākt lietošanu ar 560 mg dienā atsākt lietošanu ar 420 mg dienā atsākt lietošanu ar 280 mg dienā pilnībā pārtraukt IMBRUVICA
lietošanu

Devas pielāgošana CLL/VM gadījumā pēc atlabšanas
atsākt lietošanu ar 420 mg dienā atsākt lietošanu ar 280 mg dienā atsākt lietošanu ar 140 mg dienā pilnībā pārtraukt IMBRUVICA
lietošanu

Izlaista deva Ja deva nav lietota plānotajā laikā, to var lietot pēc iespējas ātrāk tajā pašā dienā, nākamajā dienā atgriežoties pie ierastās shēmas. Pacients nedrīkst lietot papildu kapsulas, lai aizvietotu izlaisto devu.

Īpašas pacientu grupas Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem pacientiem (≥ 65 g.v.) deva nav īpaši jāpielāgo.

Nieru darbības traucējumi Īpaši klīniskie pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti. IMBRUVICA klīniskos pētījumos ārstēja pacientus ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss > 30 ml/min) deva nav jāpielāgo. Jāturpina hidratācija un periodiski jāpārbauda kreatinīna koncentrācija serumā. Lietojiet IMBRUVICA pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) tikai tad, ja ieguvums attaisno risku, un rūpīgi uzraugiet, vai pacientiem nerodas toksicitātes pazīmes. Datu par lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai pacientiem, kuriem veic dialīzi, nav (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi Ibrutinibs metabolizējas aknās. Aknu darbības traucējumu pētījuma dati liecināja par palielinātu ibrutiniba iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas) ieteicamā deva ir 280 mg dienā (divas kapsulas). Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas) ieteicamā deva ir 140 mg dienā (viena kapsula). Jānovēro, vai pacientiem nerodas IMBRUVICA toksicitātes pazīmes, un nepieciešamības gadījumā jāievēro norādījumi par devas pielāgošanu. IMBRUVICA nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Smaga sirds slimība Pacientus ar smagu kardiovaskulāru slimību izslēdza no IMBRUVICA klīniskiem pētījumiem.

Pediatriskā populācija IMBRUVICA drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

3

Lietošanas veids IMBRUVICA jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā, uzdzerot glāzi ūdens, aptuveni vienā un tai pašā laikā katru dienu. Kapsulas jānorij veselā veidā, uzdzerot ūdeni, un tās nedrīkst atvērt, sadalīt vai košļāt. IMBRUVICA nedrīkst lietot kopā ar greipfrūtu sulu vai rūgtajiem apelsīniem (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Ar IMBRUVICA ārstētiem pacientiem asinszāli saturošu preparātu lietošana ir kontrindicēta.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ar asiņošanu saistīti traucējumi Ar IMBRUVICA ārstētiem pacientiem ziņots par hemorāģiskiem traucējumiem gan ar trombocitopēniju, gan bez tās. Tie ietver nelielus hemorāģiskus traucējumus, piemēram, sasitums, deguna asiņošana un petehijas, un būtiskus hemorāģiskus traucējumus, kas reizēm ir letāli, tai skaitā kuņģa-zarnu trakta asiņošanu, intrakraniālu asiņošanu un hematūriju.
Pacientus izslēdza no dalības IMBRUVICA 2. un 3. fāzes pētījumos, ja viņiem bija nepieciešams varfarīns vai citi K vitamīna antagonisti. Varfarīnu vai citus K vitamīna antagonistus nedrīkst lietot vienlaicīgi ar IMBRUVICA. Jāizvairās no tādu uztura bagātinātāju kā zivju eļļa un E vitamīna preparātu lietošanas. IMBRUVICA lietošana pacientiem, kuriem nepieciešami citi antikoagulanti vai zāles, kas nomāc trombocītu darbību, var paaugstināt asiņošanas risku, un īpaša piesardzība jāievēro, lietojot antikoagulantu terapiju.
IMBRUVICA lietošana jāpārtrauc vismaz 3 – 7 dienas pirms un pēc operācijas atkarībā no operācijas veida un asiņošanas riska.
Ar asiņošanu saistītu traucējumu mehānisms nav pilnībā izprasts. Pacienti, kuriem ir iedzimts ar asiņošanu saistīts stāvoklis, nav pētīti.
Leikostāze Ar IMBRUVICA ārstētiem pacientiem ziņots par leikostāzes gadījumiem. Liels cirkulējošo limfocītu skaits (> 400 000/mcl) var paaugstināt risku. Jāapsver IMBRUVICA lietošanas pārtraukšana uz laiku. Pacienti ir rūpīgi jāuzrauga. Nepieciešamības gadījumā jāveic atbalstoša aprūpe, kas ietver hidratāciju un/vai citoredukciju.
Infekcijas Ar IMBRUVICA ārstētiem pacientiem novērotas infekcijas (to vidū sepse, neitropēniska sepse, bakteriālas, vīrusu vai sēnīšu infekcijas). Dažas no šīm infekcijām bija saistītas ar hospitalizāciju un nāvi. Lielākajai daļai pacientu, kuriem bija infekcijas ar letālu iznākumu, bija arī neitropēnija. Jānovēro, vai pacientiem nerodas drudzis, neitropēnija un infekcijas un nepieciešamības gadījumā jāveic atbilstošapretinfekcijas terapija. Apsveriet profilaksi atbilstoši standarta aprūpei, ja pacientam ir palielināts oportūnistisku infekciju risks.
Pēc ibrutiniba lietošanas, kas bijusi saistīta ar iepriekš vai vienlaikus saņemtu imūnsistēmu nomācošu terapiju, ziņots par progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem, arī tādiem, kuros iznākums bijis letāls. Ārstiem jāņem vērā PML, veicot diferenciāldiagnostiku pacientiem ar jaunām vai progresējošām neiroloģiskām, kognitīvām vai biheiviorālām pazīmēm vai simptomiem. Ja ir aizdomas par PML, tad jāveic atbilstoši diagnostiskie novērtējumi un šo zāļu lietošana jāatliek līdz brīdim, kamēr PML iespējamība ir izslēgta. Jebkādu šaubu gadījumā vajadzētu vērsties pie neirologa un veikt atbilstošus pasākumus PML diagnostikai, tostarp MR skenēšanu, vēlams, ar kontrastvielu, JC vīrusa DNS noteikšanu cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) un atkārtotus neiroloģiskus izmeklējumus.
4

Citopēnijas Ar IMBRUVICA ārstētiem pacientiem ziņots par ārstēšanas izraisītām 3. vai 4. pakāpes citopēnijām (neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju). Pilna asins aina ir jākontrolē reizi mēnesī.
Intersticiāla plaušu slimība (IPS) Ziņots, ka ar IMBRUVICA ārstētajiem pacientiem ir novēroti IPS gadījumi. Pacienti jānovēro attiecībā uz simptomiem, kas saistīti ar plaušām un norāda uz IPS. Ja rodas šādi simptomi, jāpārtrauc lietot IMBRUVICA un atbilstošā veidā jākontrolē IPS. Ja simptomi nepāriet, jāapsver ar IMBRUVICA terapiju saistītais risks un ieguvums, kā arī jāievēro vadlīnijas par devu modificēšanu.
Sirds aritmija Ar IMBRUVICA ārstētiem pacientiem ziņots par priekškambaru fibrilācijas, priekškambaru plandīšanās un kambaru tahiaritmijas gadījumiem. Par priekškambaru fibrilācijas un priekškambaru plandīšanās gadījumiem īpaši ziņots pacientiem ar sirds slimību riska faktoriem, hipertensiju, akūtām infekcijām un priekškambaru fibrilāciju anamnēzē. Visi pacienti periodiski klīniski jāuzrauga, vai nav radusies sirds aritmija. Pacientiem, kuriem rodas aritmijas simptomi vai pirmo reizi parādās elpas trūkums, reibonis vai ģībšana, jāveic klīniska novērtēšana un nepieciešamības gadījumā – elektrokardiogramma (EKG).
Pacientiem, kuriem attīstās kambaru tahiaritmijas pazīmes un/vai simptomi, IMBRUVICA lietošana ir uz laiku jāpārtrauc un pirms terapijas atsākšanas jāveic rūpīga klīniskā ieguvuma/riska izvērtēšana.
Pacientiem, kuriem jau ir priekškambaru fibrilācija un jālieto antikoagulanti, jāapsver IMBRUVICA alternatīvas ārstēšanas iespējas. Pacientiem, kuriem priekškambaru fibrilācija rodas ārstēšanas laikā ar IMBRUVICA, rūpīgi jānovērtē trombemboliskas slimības risks. Pacientiem ar lielu risku un gadījumos, kad IMBRUVICA alternatīvi ārstēšanas līdzekļi nav piemēroti, jāapsver stingri kontrolēta ārstēšana ar antikoagulantiem.
Audzēja sabrukšanas sindroms Saistībā ar IMBRUVICA terapiju ir ziņots par audzēja sabrukšanas (līzes) sindromu. Audzēja sabrukšanas sindroma risks ir pacientiem ar lielu audzēja slogu pirms ārstēšanas. Rūpīgi novērojiet pacientus un veiciet atbilstošus piesardzības pasākumus.
Ādas vēzis, kas nav melanoma Apkopotos 3. fāzes salīdzinošos randomizētos pētījumos ar IMBRUVICA ārstētiem pacientiem biežāk nekā ar salīdzināmām zālēm ārstētiem pacientiem novērots ādas vēzis, kas nebija melanoma. Pacienti jākontrolē, vai nerodas ādas vēzis, kas nav melanoma.
Vīrusu reaktivācija Ziņots par B hepatīta reaktivācijas gadījumiem pacientiem, kuri saņēma IMBRUVICA. B hepatīta vīrusa (BHV) statuss ir jānosaka pirms ārstēšanas ar IMBRUVICA sākšanas. Ja pacientam ir pozitīvs BHV infekcijas testa rezultāts, ieteicama konsultācija ar ārstu, kuram ir pieredze B hepatīta ārstēšanā. Ja pacientam ir pozitīvs B hepatīta seroloģiskā testa rezultāts, pirms terapijas sākšanas jākonsultējas ar aknu slimību speciālistu un pacients ir jānovēro un jāārstē atbilstoši vietējiem klīniskajiem standartiem, lai novērstu B hepatīta reaktivāciju.
Zāļu savstarpējā mijiedrabība IMBRUVICA vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem var būt par iemeslu pastiprinātai ibrutiniba iedarbībai un, līdz ar to, lielākam toksicitātes riskam. Savukārt vienlaicīga lietošana ar CYP3A4 inducētājiem var būt par iemeslu pavājinātai IMBRUVICA iedarbībai un, līdz ar to, efektivitātes trūkuma riskam. Tādēļ, ja iespējams, jāizvairās no IMBRUVICA lietošanas vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem vai spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A4 inducētājiem un vienlaicīga lietošana ir apsverama vienīgi tad, ja potenciālais ieguvums pārsniedz potenciālo risku. Ja ir jālieto CYP3A4 inhibitors, rūpīgi jānovēro, vai pacientiem nerodas IMBRUVICA toksiciātes pazīmes (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu). Ja jālieto CYP3A4 inducētājs, rūpīgi jānovēro, vai pacientiem nerodas IMBRUVICA efektivitātes trūkuma pazīmes.
5

Reproduktīvā vecuma sievietes Reproduktīvā vecuma sievietēm IMBRUVICA lietošanas laikā jāizmanto ļoti efektīvs kontracepcijas līdzeklis (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Ibrutinibu metabolizē galvenokārt citohroma P450 enzīms 3A4 (CYP3A4).
Līdzekļi, kas var paaugstināt ibrutiniba koncentrāciju plazmā IMBRUVICA lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas spēcīgi vai vidēji spēcīgi inhibē CYP3A4, var palielināt ibrutiniba iedarbību un no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru lietošanas ir jāizvairās.
Spēcīgi CYP3A4 inhibitori Ketokonazola, ļoti spēcīga CYP3A4 inhibitora, vienlaicīga lietošana 18 veselām pētāmām personām tukšā dūšā palielināja ibrutiniba iedarbību (Cmax un AUC) attiecīgi 29 un 24 reizes. Simulācijas, izmantojot tukšas dūšas apstākļus, liecināja, ka spēcīgs CYP3A4 inhibitors klaritromicīns, var palielināt ibrutiniba AUC 14 reizes. Pacientiem ar B šūnu ļaundabīgām slimībām, kuri IMBRUVICA lieto kopā ar pārtiku, vienlaicīga lietošana ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru vorikonazolu palielināja Cmax 6,7 reizes un AUC – 5,7 reizes. No spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola, indinavīra, nelfinavīra, ritonavīra, sahinavīra, klaritromicīna, telitromicīna, itrakonazola, nefazodona, kobicistata, vorikonazola un posakonazola) lietošanas ir jāizvairās. Ja ieguvums attaisno risku un spēcīgs CYP3A4 inhibitors ir jālieto, samaziniet IMBRUVICA devu inhibitora lietošanas laikā līdz 140 mg (viena kapsula) vai uz laiku (7 dienām vai mazāk) pārtrauciet ārstēšanu. Rūpīgi kontrolējiet, vai pacientam nerodas toksicitāte, un nepieciešamības gadījumā ievērojiet norādījumus par devu pielāgošanu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori Pacientiem ar B šūnu ļaundabīgām slimībām, kuri IMBRUVICA lieto kopā ar pārtiku, vienlaicīga lietošana ar CYP3A4 inhibitoru eritromicīnu palielināja Cmax 3,4 reizes un AUC - 3,0 reizes. Ja vidēji spēcīgs CYP3A4 inhibitors (piemēram, flukonazols, eritromicīns, amprenavīrs, aprepitants, atazanavīrs, ciprofloksacīns, krizotinibs, diltiazems, fosamprenavīrs, imatinibs, verapamils, amiodarons un dronedarons) ir indicēts, IMBRUVICA deva inhibitora lietošanas laikā jāsamazina līdz 280 mg (divas kapsulas). Rūpīgi sekojiet līdzi, vai pacientam nerodas toksicitāte, un pēc vajadzības sekojiet ieteikumiem par devas mainīšanu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Vāji CYP3A4 inhibitori Simulācijas, izmantojot tukšas dūšas apstākļus, liecināja, ka vāji CYP3A4 inhibitori azitromicīns un fluvoksamīns var palielināt ibrutiniba AUC < 2 reizes. Kombinējot ar vājiem inhibitoriem, deva nav jāpielāgo. Rūpīgi jāvēro, vai pacientam nerodas toksicitāte, un, ja nepieciešams, jārīkojas atbilstoši norādījumiem par devas mainīšanu.
Vienlaicīga greipfrūtu sulas lietošanas, kas satur CYP3A4 inhibitorus, astoņām veselām pētāmām personām palielināja ibrutiniba kopējo iedarbību (Cmax un AUC) par attiecīgi aptuveni 4 un 2 reizēm. Ārstēšanas laikā ar IMBRUVICA jāizvairās no greipfrūtu un rūgto apelsīnu lietošanas, jo tie satur vidēji spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Līdzekļi, kas var pazemināt ibrutiniba koncentrāciju plazmā Lietojot IMBRUVICA kopā ar CYP3A induktoriem, var pazemināties ibrutiniba koncentrācija plazmā.
Rifampicīna, spēcīga CYP3A4 induktora, vienlaicīga lietošana 18 veselām pētāmām personām tukšā dūšā samazināja ibrutiniba iedarbību (Cmax un AUC) attiecīgi par 92% un 90%. Jāizvairās no lietošanas vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, karbamazepīnu, rifampicīnu, fenitoīnu). Iespējami samazinātas efektivitātes dēļ IMBRUVICA terapijas laikā divšķautņu asinszāli saturošu preparātu lietošana ir kontrindicēta. Jāapsver alternatīvu, vājāku CYP3A4 induktoru lietošana. Ja ieguvums attaisno risku un spēcīgs vai vidēji spēcīgs CYP3A4 inducētājs ir jālieto, rūpīgi sekojiet līdzi, vai pacientam nav vērojams efektivitātes trūkums (skatīt 4.3.
6

un 4.4. apakšpunktu). Vieglus induktorus var lietot vienlaikus ar IMBRUVICA, taču jāraugās, vai pacientam nav iespējamā iedarbības trūkuma.
Ibrutiniba šķīdība ir atkarīga no pH, un pie augstāka pH šķīdība ir vājāka. Veseliem pieaugušiem brīvprātīgajiem, kas pēc piecas dienas ilgas 40 mg omeprazola devu lietošanas vienreiz dienā tukšā dūšā saņēma vienu 560 mg ibrutiniba devu, novērota mazāka tā Cmax (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nav pierādījumu tam, ka Cmax samazināšanās varētu būt klīniski nozīmīga, un pivotālajos klīniskajos pētījumos kuņģa vides pH paaugstinošās zāles (piemēram, protonu sūkņa inhibitori) ir lietotas bez ierobežojumiem.
Līdzekļi, kuru koncentrāciju plazmā var ietekmēt ibrutinibs Ibrutinibs ir P-gp un krūts vēža rezistences proteīna (BCRP - breast cancer resistance protein) inhibitors in vitro. Tā kā klīniskie dati par šādu mijiedarbību nav pieejami, nevar izslēgt, ka pēc terapeitiskas devas lietošanas ibrutinibs var nomākt zarnu P-gp un BCRP. Lai mijiedarbības iespēja kuņģa-zarnu traktā būtu minimāla, iekšķīgi lietojamie P-gp vai BCRP substrāti ar šauru terapeitisko diapazonu, piemēram, digoksīns vai metotreksāts, jālieto vismaz 6 stundas pirms vai pēc IMBRUVICA. Ibrutinibs var inhibēt BCRP arī aknās un palielināt tādu zāļu (piemēram, rosuvastatīna) kopējo iedarbību, kas no aknām tiek izvadītas ar BCRP starpniecību.
Pamatojoties uz datiem, kas iegūti in vitro, zarnu līmenī ibrutinibs ir vājš atgriezeniskas iedarbības CYP3A4 inhibitors, tādēļ var palielināt to CYP3A4 substrātu kopējo iedarbību, kuri ir jutīgi pret CYP3A metabolismu zarnās. Klīniskie dati par šo mijiedarbību nav pieejami. Ja ibrutinibs tiek lietots vienlaikus ar iekšķīgi lietojamiem CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko diapazonu (piemēram, dihidroergotamīnu, ergotamīnu, fentanilu, ciklosporīnu, sirolimu vai takrolimu), jāievēro piesardzība.
Pamatojoties uz datiem, kas iegūti in vitro, ibrutinibs ir vājš CYP2B6 inducētājs un var ietekmēt ar konstitutīvo androstāna receptoru (CAR - constitutive androstane receptor) regulēto enzīmu un transportproteīnu, piemēram, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 un MRP2, ekspresiju. Šīs parādības klīniskā nozīme nav zināma, taču, lietojot vienlaikus ar ibrutinibu, var samazināties CYP2B6 substrātu (piemēram, efavirenza un bupropiona) un vienlaikus regulēto enzīmu substrātu kopējā iedarbība.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Reproduktīvā vecuma sievietes/Kontracepcija sievietēm Pamatojoties uz atradēm dzīvniekiem, IMBRUVICA var nodarīt kaitējumu auglim, lietojot grūtniecēm. Sievietēm jāizvairās no grūtniecības iestāšanās IMBRUVICA lietošanas laikā un vēl 3 mēnešus pēc ārstēšanas beigām. Tādēļ reproduktīvā vecuma sievietēm IMBRUVICA lietošanas laikā un vēl trīs mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas jālieto ļoti efektīvi kontracepcijas līdzekļi. Pašreiz nav zināms, vai ibrutinibs var samazināt hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti, tāpēc sievietēm, kuras lieto hormonālos kontracepcijas līdzekļus, tiem papildus jāizmanto barjermetode.
Grūtniecība IMBRUVICA nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Datu par IMBRUVICA lietošanu grūtniecēm nav. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti Nav zināms, vai ibrutinibs vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku ar krūti barotiem bērniem. Ārstēšanas laikā ar IMBRUVICA barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Fertilitāte Nav novērota ietekme uz fertilitāti vai vairošanās spēju žurku tēviņiem vai mātītēm, lietojot līdz maksimālajai pārbaudītajai devai 100 mg/kg dienā (atbilstošā deva cilvēkam [HED; Human Equivalent Dose] 16 mg/kg dienā) (skatīt 5.3. apakšpunktu). Dati par ibrutiniba ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami.
7

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

IMBRUVICA maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Dažiem pacientiem, kuri lieto IMBRUVICA, ziņots par nespēku, reiboni un astēniju, un tas jāņem vērā, vērtējot pacienta spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums Drošuma profils ir balstīts uz apkopotiem datiem par 981 pacientiem, kuri ārstēti ar IMBRUVICA trīs 2. fāzes klīniskajos pētījumos un četros nejaušinātos 3. fāzes pētījumos, un pēcreģistrācijas uzraudzības datiem. Pacienti, kuriem ārstēja MCL, klīniskos pētījumos lietoja IMBRUVICA 560 mg vienu reizi dienā, un pacienti, kuriem ārstēja CLL vai VM, klīniskos pētījumos lietoja IMBRUVICA 420 mg vienu reizi dienā. Visi pacienti klīniskos pētījumos lietoja IMBRUVICA līdz brīdim, kad slimība progresēja vai kad zāles vairs nebija panesamas.

Visbiežākās nevēlamās blakusparādības (≥ 20%,) bija caureja, neitropēnija, asiņošana (piemēram, zilumu veidošanās), skeleta un muskuļu sāpes, slikta dūša, izsitumi un pireksija. Visbiežākās 3./4. pakāpes nevēlamās blakusparādības (≥ 5%) bija neitropēnija, pneimonija, trombocitopēnija un febrila neitropēnija.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā Tālāk ir uzskaitītas pacientiem, kuriem ar ibrutinibu ārstēja ļaundabīgas B šūnu slimības, novērotās nevēlamās blakusparādības un blakusparādības pēcreģistrācijas uzraudzības periodā, sadalot pēc orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma iedalījums ir šāds: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Klīnisko pētījumu vai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņotās blakusparādības pacientiem ar B šūnu ļaundabīgajiem audzējiem†

Orgānu sistēmas

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

Visas

≥ 3. pakāpe

klase

(visas pakāpes)

pakāpes

(%)

Infekcijas un

Ļoti bieži

Pneimonija*

16

10

infestācijas

Augšējo elpceļu infekcija

19

1

Sinusīts*

11

1

Bieži

Ādas infekcija* Sepse*#

10

3

4

4

Retāk

Urīnceļu infekcija B hepatīta reaktivācija@

9

2

<1

<1

Labdabīgi un

Bieži

Ādas vēzis, kas nav melanoma *

6

1

ļaundabīgi audzēji

Bazālo šūnu karcinoma

3

<1

(ieskaitot cistas un

Plakanšūnu karcinoma

2

<1

polipus)

Asins un limfātiskās Ļoti bieži

Neitropēnija

30

26

sistēmas traucējumi

Trombocitopēnija

20

10

Bieži

Febrila neitropēnija

5

5

Leikocitoze

2

1

Limfocitoze

2

1

Imūnās sistēmas

Retāk Bieži

Leikostāzes sindroms

<1

<1

Intersticiāla plaušu slimība*,#,a

2

<1

traucējumi

Vielmaiņas un

Bieži

Audzēja sabrukšanas (līzes)

1

1

uztures traucējumi

sindromsa

Hiperurikēmija

7

2

Nervu sistēmas

Ļoti bieži

Galvassāpes

13

1

8

traucējumi

Bieži

Perifēra neiropātija*,a

Reibonis

Acu bojājumi

Bieži

Redzes miglošanās

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

Priekškambaru fibrilācija Kambaru tahiaritmija*b

Asinsvadu sistēmas Ļoti bieži

Asiņošana*

traucējumi

Asinsizplūdumi*

Bieži

Subdurāla hematoma

Asiņošana no deguna

Sīki zemādas asinsizplūdumi

Hipertensija*

Kuņģa-zarnu trakta Ļoti bieži

Caureja

traucējumi

Vemšana

Stomatīts*

Slikta dūša

Aknu un/vai žults Nav zināmi

Aizcietējums Aknu mazspēja*,a

izvades sistēmas

traucējumi

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži Bieži

Retāk Nav zināmi

Izsitumi* Nātrenea Eritēmaa Nagu lūšanaa Angioedēmaa Panikulīts*,a
Stīvensa-Džonsona sindromsa

Skeleta-muskuļu un Ļoti bieži

Artralģija

saistaudu sistēmas

Muskuļu spazmas

bojājumi

Sāpes kaulos un skeleta

muskuļos*

Vispārēji traucējumi Ļoti bieži

Drudzis

un reakcijas

Perifēra tūska

ievadīšanas vietā
†
Sastopamības rādītājs noapaļots līdz tuvākajam veselajam skaitlim.

* Ietver vairākus nevēlamo blakusparādību terminus.
#
Pieskaitīti arī letālie gadījumi.
@
Atlasei izmantots zemākā līmeņa termins (ZLT).
a
Spontānie ziņojumi pēcreģistrācijas periodā.
b
Biežums aprēķināts, izmantojot monoterapijas klīniskos pētījumus.

5 9 7 6 1 30 22 1 8 7 10 41 14 13 27 16 Nav zināmi
22 1 2 2 <1 <1 Nav zināmi 12 14 28
20 14

<1 0 0 3 0 1 <1 1 <1 0 4 3 <1 1 1 <1 Nav zināmi
2 <1 0 0 <1 0 Nav zināmi 1 <1 3
2 1

Atsevišķu blakusparādību apraksts Zāļu lietošanas pārtraukšana un devas samazināšana blakusparādību dēļ No 981 pacienta, kam ar IMBRUVICA ārstēja ļaundabīgas B šūnu slimības, 5% tika pārtraukta ārstēšana galvenokārt nevēlamo blakusparādību dēļ. Pie tām piederēja pneimonija, priekškambaru mirdzēšana un asiņošana. Nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ vajadzēja samazināt devu, radās aptuveni 6% pacientu.

Gados vecāki cilvēki No 981 pacienta, kurus ārstēja ar IMBRUVICA, 62% vecums bija 65 vai vairāk gadi. Gados vecākiem pacientiem, kas lietoja IMBRUVICA, 3. vai augstākas pakāpes pneimonija radās biežāk (13% pacientu vecumā ≥ 65 gadiem, salīdzinot ar 7% gados pacientu, kas bija jaunāki par 65 gadiem).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

9

4.9. Pārdozēšana
Datu par IMBRUVICA ietekmi pārdozēšanas gadījumā ir maz. 1. fāzes pētījumā, kurā pacienti saņēma līdz 12,5 mg/kg dienā (1400 mg dienā), maksimālā panesamā deva nebija sasniegta. Atsevišķā pētījumā vienai veselai pētāmajai personai, kas saņēma 1680 mg devu, radās pārejoša 4. pakāpes aknu enzīmu [aspartātaminotransferāzes (AST) un alanīnaminotransferāzes (ALT)] līmeņa paaugstināšanās. Specifiska IMBRUVICA antidota nav. Pacienti, kuri lietojuši lielāku devu nekā ieteikts, rūpīgi jāuzrauga un viņiem jāveic piemērota atbalstoša ārstēšana.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE27.
Darbības mehānisms Ibrutinibs ir spēcīgs, mazmolekulārs Bratona (Bruton) tirozīnkināzes (BTK) inhibitors. Ibrutinibs veido kovalentu saiti ar cisteīna atlieku (Cys-481) BTK aktīvajā vietā, izraisot ilgstošu BTK enzimātiskās aktivitātes nomākumu. BTK, Tec kināzes grupas pārstāvis, ir nozīmīga signālmolekula B šūnu antigēna receptoru (BCR) un citokīna receptoru ceļos. BCR ceļš ir iesaistīts vairāku B šūnu ļaundabīgo slimību, tai skaitā MCL, difūzas lielo B šūnu limfomas (DLBCL; diffuse large B-cell lymphoma), folikulāras limfomas un CLL, patoģenēzē. BTK pivotālā nozīme signālu pārvadē caur B šūnu virsmas receptoriem izraisa B šūnu kustībai, hemotaksei un adhēzijai nepieciešamo ceļu aktivāciju. Preklīniskie pētījumi liecina, ka ibrutinibs efektīvi inhibē ļaundabīgu B šūnu proliferāciju un izdzīvošanu in vivo, kā arī šūnu migrāciju un substrāta adhēziju in vitro.
Limfocitoze Pēc ārstēšanas uzsākšanas aptuveni trim ceturtdaļām ar IMBRUVICA ārstēto pacientu ar CLL novēroja atgriezenisku limfocītu skaita palielināšanos (t.i., pieaugums par ≥ 50%, salīdzinot ar sākotnējo skaitu, un absolūtais skaits > 5000/mcl), kas bieži bija saistīta ar limfadenopātijas mazināšanos. Šo ietekmi novēroja arī aptuveni vienai trešdaļai ar IMBRUVICA ārstēto pacientu ar recidivējošu vai rezistentu MCL. Šī novērotā limfocitoze ir farmakodinamiska ietekme un to nevajadzētu uzskatīt par slimības progresēšanu, ja nav citu klīnisko atražu. Abu slimības veidu gadījumā limfocitoze parasti rodas pirmajā IMBRUVICA terapijas mēnesī un parasti izzūd mediāni 8,0 nedēļu laikā pacientiem ar MCL un 14 nedēļu laikā pacientiem ar CLL. Dažiem pacientiem novēroja lielu cirkulējošo limfocītu skaita pieaugumu (piemēram, > 400 000/mcl).
Pacientiem ar VM, kas tika ārstēti ar IMBRUVICA, limfocitozi nenovēroja.
Trombocītu agregācija in vitro Vienā in vitro pētījumā ibrutinibs inhibēja kolagēna aktivizētu trombocītu agregāciju. Izmantojot citus trombocītu agregācijas agonistus, ibrutinibs trombocītu agregāciju būtiski neinhibēja.
Ietekme uz QT/QTc intervālu un sirds elektrofizioloģiju Ibrutiniba ietekme uz QTc intervālu tika vērtēta 20 veseliem vīriešiem un sievietēm, kuri piedalījās randomizētā, dubultmaskētā visaptverošā pētījumā par QT intervālu, izmantojot placebo un pozitīvo kontroli. Pēc supraterapeitiskas 1680 mg devas lietošanas ibrutinibs neizraisīja nekādu klīniski nozīmīgu QTc intervāla pagarināšanos. Divpusējā 90% TI lielākā augšējā robežvērtība, salīdzinot pēc sākumstāvokļa koriģētās vidējās atšķirības starp ibrutinibu un placebo, bija mazāka par 10 ms. Tajā pašā pētījumā tika novērota no koncentrācijas atkarīga QTc intervāla saīsināšanās [-5,3 ms (90% TI -9,4 līdz -1,1), kad pēc supraterapeitiskas 1680 mg devas lietošanas Cmax bija 719 ng/ml].
10

Klīniskā efektivitāte un drošums

MCL IMBRUVICA drošumu un efektivitāti pacientiem ar recidivējošu vai rezistentu MCL vērtēja vienā atklātā daudzcentru 2. fāzes pētījumā (PCYC-1104-CA) 111 pacientiem. Mediānais vecums bija 68 gadi (diapazons: no 40 līdz 84 gadiem), 77% bija vīrieši un 92% bija baltās rases pārstāvji. Pacientus ar Austrumu Onkoloģijas sadarbības grupas (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) funkcionālā stāvokļa vērtējumu 3 vai vairāk izslēdza no pētījuma. Mediānais laiks kopš diagnozes noteikšanas bija 42 mēneši, un mediānais iepriekš veikto ārstēšanas kursu skaits bija 3 (diapazons: 1 - 5 ārstēšanas kursi), tai skaitā 35% pacientu iepriekš bija veikta lielas devas ķīmijterapija, 43% iepriekš bija lietojuši bortezomibu, 24% iepriekš bija lietojuši lenalidomīdu un 11% iepriekš bija veikta autologu vai allogēnu cilmes šūnu transplantācija. Sākotnēji 39% pacientu bija masīva slimība (≥ 5 cm), 49% bija augstam riskam atbilstošs novērtējums saskaņā ar Vienkāršoto MCL starptautisko prognostisko indeksu (MIPI; MCL International Prognostic Index) un 72% atlases laikā bija progresējoša slimība (ekstranodulāra un/vai kaulu smadzenes skaroša).

IMBRUVICA lietoja iekšķīgi pa 560 mg vienu reizi dienā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. Audzēja atbildes reakciju vērtēja saskaņā ar pārskatītiem Starptautiskās darba grupas (IWG; International Working Group) izstrādātiem nehodžkina limfomas (NHL) kritērijiem. Šī pētījuma primārais mērķa kritērijs bija kopējās atbildes reakcijas sastopamība (ORR; overall response rate) pēc pētnieka vērtējuma. Atbildes reakcija pret IMBRUVICA ir parādīta 2. tabulā.

2. tabula. ORR un atbildes reakcijas ilgums DOR pacientiem ar recidivējošu vai rezistentu

MCL (pētījums PCYC-1104-CA)

Kopā

N = 111

ORR (%)

67,6

95% TI (%)

(58,0; 76,1)

CR (%)

20,7

PR (%)

46,8

Mediānais DOR (CR+PR) (mēneši)

17,5 (15,8; NS)

Mediānais laiks līdz sākotnējai atbildes reakcijai, mēneši

1,9 (1,4-13,7)

(diapazons)

Mediānais laiks līdz CR, mēneši (diapazons)

5,5 (1,7–11,5)

TI = ticamības intervāls; CR = pilnīga atbildes reakcija (complete response); DOR = atbildes reakcijas ilgums (duration of

response); ORR = kopējā atbildes reakcijas sastopamība (overall response rate); PR = daļēja atbildes reakcija (partial

response); NS = nav sasniegts.

Efektivitātes datus vērtēja arī Neatkarīga pārskata komiteja (IRC; Independent Review Committee), pierādot, ka ORR ir 69%, pilnīgas atbildes reakcijas (complete response, CR) rādītājs 21% un daļējas atbildes reakcijas (partial response, PR) rādītājs 48%. IRC aprēķinātais mediānais DOR bija 19,6 mēneši.

Kopējā atbildes reakcija pret IMBRUVICA nebija atkarīga no iepriekš veiktās ārstēšanas ar bortezomibu un lenalidomīdu vai esošajiem riska/prognostiskajiem faktoriem, slimības apjoma, dzimuma vai vecuma.

IMBRUVICA drošums un efektivitāte ir pierādīta nejaušinātā atklātā daudzcentru 3. fāzes pētījumā MCL 3001, un tajā piedalījās 280 pacientu, kam bija MCL un kas jau bija saņēmuši vismaz vienu terapijas kursu. Pacienti attiecībā 1:1 tika nejaušināti iedalīti grupās, kas 21 dienu vienreiz dienā perorāli saņēma pa 560 mg IMBRUVICA vai lai pirmā cikla 1., 8. un 15. dienā intravenozi saņemtu pa 175 mg temsirolima un katra nākamā 21 dienu ilgā cikla 1., 8. un 15. dienā saņemtu 75 mg temsirolima. Abu grupu pacientu ārstēšana tika turpināta līdz slimības progresijai vai nepieņemamai toksicitātei. Pacientu vecuma mediāna bija 68 gadi (viņi bija 34–88 gadus veci), 74% pacientu bija vīrieši, un 87% pacientu bija eiropeīdi. Laika kopš diagnozes noteikšanas mediāna bija 43 mēneši, un agrāk saņemto terapijas kursu skaita mediāna bija “2” (intervālā no viena līdz deviņiem terapijas

11

kursiem). 51% no pacientiem bija saņēmuši lielas ķīmijterapeitisko līdzekļu devas, 18% pacientu agrāk bija lietojuši bortezomibu, 5% pacientu bija lietojuši lenalidomīdu, un 24% pacientiem bija transplantētas cilmes šūnas. Sākotnēji 53% pacientu bija masīva slimība (≥ 5 cm), 21% pacientu bija augstam riskam atbilstošs novērtējums saskaņā ar Vienkāršoto MIPI, 60% pacientu atlases laikā bija ekstranodulāra slimība, un 54% pacientu atlases laikā bija kaulu smadzenes skaroša slimība.

Dzīvildzi bez slimības progresēšanas (PFS) saskaņā ar starptautiskās darba grupas nehodžkina limfomas kritērijiem vērtēja IRC. Pētījumā MCL3001 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti ir parādīti 3. tabulā, un PFS raksturojošā Kaplan-Meier līkne ir parādīta 1. attēlā.

3. tabula. Pētījumā MCL3001 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti par pacientiem ar

recidivējušu vai refraktāru MCL

Mērķa kritērijs

IMBRUVICA

Temsirolims

PFSa

N = 139

N = 141

PFS mediāna (95% TI; mēneši)

14,6 (10,4, NA)

6,2 (4,2–7,9)

RA = 0,43 (95% TI 0,32–0,58)

ORR (%)

71,9

40,4

p vērtība

p < 0,0001

NA = nav aprēķināms; RA = riska attiecība; TI = ticamības intervāls; ORR = kopējā atbildes reakcijas sastopamība

(overall response rate); PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression-free survival)
a
IRC novērtējums

Salīdzinājumā ar temsirolima lietotājiem to ar ibrutinibu ārstēto pacientu daļa, kuriem klīniski nozīmīgi pastiprinājās limfomas simptomi, bija mazāka (52 pret 27%), un ibrutiniba grupā simptomi pastiprinājās lēnāk nekā temsirolima grupā (RA = 0,27, p < 0,0001).

1. attēls. Kaplan-Meier līkne, kas raksturo pētījuma MCL3001 ITT populācijā novēroto PFS

Dzīvie pacienti, kam slimība nav progresējusi %

Riskam pakļautie pētījuma dalībnieki
Imbruvica
Imbruvica
Temsirolims

Imbruvica
Imbruvica

Mēneši Temsirolims
12

Temsirolims

CLL Pacienti, kam iepriekš nav ārstēta CLL Tika veikts randomizēts, daudzcentru, atklāts 3. fāzes pētījums (PCYC-1115-CA), IMBRUVICA salīdzinot ar hlorambucilu; pētījumā piedalījās iepriekš neārstēti pacienti ar CLL, kuru vecums bija 65 vai vairāk gadi. Pacientiem, kuru vecums bija robežās no 65 līdz 70 gadiem, vajadzēja būt vismaz vienai blakusslimībai, kuras dēļ nebija iespējams izmantot pirmās līnijas ķīmij-imūnterapiju ar fludarabīnu, ciklofosfamīdu un rituksimabu. Pacienti (n = 269) tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu IMBRUVICA 420 mg dienā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes rašanās brīdim, vai hlorambucilu sākumdevā 0,5 mg/kg katra 18 dienu cikla 1. un 15. dienā maksimāli 12 ciklu garumā ar iespēju noteiktiem pacientiem palielināt devu līdz 0,8 mg/kg, pamatojoties uz panesību. Pēc tam, kad bija apstiprināta slimības progresēšana, hlorambucila grupas pacientiem bija iespēja sākt lietot ibrutinibu.

Vecuma mediāna bija 73 gadi (diapazons: no 65 līdz 90 gadiem), 63 % bija vīrieši un 91 % bija baltās rases pārstāvji. Deviņdesmit vienam procentam pacientu sākotnējais ECOG veiktspējas statuss bija 0 vai 1, bet 9 % ECOG veiktspējas statuss bija 2. Pētījumā tikai iesaistīti 269 pacienti ar CLL. Pētījuma sākumā 45 % bija progresējusi slimība (III vai IV stadija pēc Rai klasifikācijas), 35 % pacientu bija vismaz viens audzējs ar izmēru ≥ 5 cm, 39 % pētījuma sākumā bija anēmija, 23 % pētījuma sākumā bija trombocitopēnija, 65 % bija paaugstināts β2 mikroglobulīna līmenis > 3500 mkg/l, 47 % CrCL bija < 60 ml/min, un 20 % pacientu bija del11q.

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS), kā vērtējusi IRC saskaņā ar CLL starptautiskās darbagrupas (IWCLL; International Workshop on CLL) kritērijiem, liecināja, ka nāves vai slimības progresēšanas risks IMBRUVICA grupā statistiski nozīmīgi mazinājās par 84%. Pētījuma PCYC-1115-CA efektivitātes rezultāti parādīti 4. tabulā, bet Kaplan-Meier PFS un OS līknes attiecīgi parādītas 2. un 3. attēlā.

ITT populācijā bija vērojams statitistiski nozīmīgs noturīgs trombocītu vai hemoglobīna raksturlielumu uzlabojums par labu ibrutinibam salīdzinājumā ar hlorambucilu. Pacientiem, kuriem pētījuma sākumā bija citopēnija, bija vērojams noturīgs hematoloģisko raksturlielumu uzlabojums: trombocīti 77,1 % salīdzinot ar 42,9 %; hemoglobīns 84,3 % salīdzinot ar 45,5 %, lietojot attiecīgi ibrutinibu vai hlorambucilu.

4. tabula. Efektivitāti raksturojošie rezultāti pētījumā PCYC-1115-CA

Mērķa kritērijs

IMBRUVICA

Hlorambucils

PFSa

N = 136

N = 133

Notikumu skaits (%)

15 (11,0)

64 (48,1)

Mediāna (95 % TI), mēneši

Nav sasniegta

18,9 (14,1, 22,0)

RA (95 % TI) ORRa (CR +PR)

0,161 (0,091, 0,283) 82,4 %

35,3 %

P vērtība OSb

< 0,0001

Nāves gadījumu skaits (%)

3 (2,2)

17 (12,8)

RA (95 % TI)

0,163 (0,048, 0,558)

TI = ticamības intervāls; RA = riska attiecība; CR = pilnīga atbildes reakcija; ORR = kopējā atbildes reakcijas sastopamība
(overall response rate); OS = kopējā dzīvildze (overall survival); PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas
(progression-free survival); PR = daļēja atbildes reakcija
a
IRC vērtējumā, apsekošanas laika mediāna 18,4 mēneši.
b
OS mediāna nav sasniegta nevienā no grupām. p < 0,005, vērtējot OS

13

2. attēls. Kaplan-Meier līkne, kas raksturo PFS (ITT populācijā) pētījumā PCYC-1115-CA

Hlorambucils

Pakļauti riskam Hlorambucils:

(mēnesis)

3. attēls. Kaplan-Meier līkne, kas raksturo OS (ITT populācijā) pētījumā PCYC-1115-CA

Hlorambucils

Pakļauti riskam Hlorambucils:

(mēnesis)

Pacienti ar CLL, kuri iepriekš bija saņēmuši vismaz vienu terapiju IMBRUVICA drošumu un efektivitāti pacientiem ar CLL pierādīja vienā nekontrolētā pētījumā un vienā randomizētā, kontrolētā pētījumā. Atklātā daudzcentru pētījumā (PCYC-1102-CA) bija iekļauts 51 pacients ar recidivējošu vai rezistentu CLL, kurš saņēma 420 mg vienu reizi dienā. IMBRUVICA lietoja līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. Mediānais vecums bija 68 gadi (diapazons: no 37 līdz 82 gadiem), mediānais laiks kopš diagnozes noteikšanas bija 80 mēneši un
14

mediānais iepriekš veikto ārstēšanas kursu skaits bija 4 (diapazons: 1 - 12 ārstēšanas kursi), tai skaitā 92,2% pacientu iepriekš bija lietojuši nukleozīdu analogu, 98,0% - rituksimabu, 86,3% - alkilējošu līdzekli, 39,2% - bendamustīnu un 19,6% - ofatumumabu. Sākotnēji 39,2% pacientu bija IV stadija pēc Rai klasifikācijas, 45,1% - masīva slimība (≥ 5 cm), 35,3% bija 17p delēcija, un 31,4% bija 11q delēcija.

ORR novērtēja pētnieki un IRC saskaņā ar 2008. gada IWCLL izstrādātiem kritērijiem. Pēc mediāni 16,4 mēnešus ilgas novērošanas ORR IRC vērtējumā 51 pacientam ar recidivējošu vai rezistentu slimību bija 64,7% (95% TI: 50,1%; 77,6%), visi PR. ORR ar PR un limfocitozi bija 70,6%. Laika mediāna līdz atbildes reakcijai bija 1,9 mēneši. DOR bija robežās no 3,9 līdz 24,2+ mēnešiem. DOR mediāna netika sasniegta.

Randomizētu, daudzcentru, atklātu 3. fāzes pētījumu, IMBRUVICA salīdzinot ar ofatumumabu (PCYC-1112-CA), veica pacientiem ar recidivējošu vai rezistentu CLL. Pacientus (n = 391) attiecībā 1:1 randomizēja ārstēšanai ar 420 mg IMBRUVICA dienā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei vai ar ofatumumabu, lietojot līdz 12 devām (300/2000 mg). Piecdesmit septiņiem pacientiem, kuri randomizēti ārstēšanai ar ofatumumabu, pēc slimības progresēšanas terapiju nomainīja uz IMBRUVICA. Mediānais vecums bija 67 gadi (diapazons: no 30 līdz 88 gadiem), 68% bija vīrieši un 90% bija baltās rases pārstāvji. Visiem pacientiem sākotnējais ECOG funkcionālā stāvokļa vērtējums bija 0 vai 1. Mediānais laiks kopš diagnozes noteikšanas bija 91 mēnesis, un mediānais iepriekš veikto ārstēšanas kursu skaits bija 2 (diapazons: 1 - 13 ārstēšanas kursi). Sākotnēji 58% pacientu bija vismaz viens audzējs ar izmēru ≥ 5 cm. Trīsdesmit diviem procentiem pacientu bija 17p delēcija un 31% - 11q delēcija.

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS; progression free survival), ko IRC novērtējusi saskaņā ar IWCLL kritērijiem, liecināja par statistiski nozīmīgu nāves vai slimības progresēšanas riska pazemināšanos par 78% IMBRUVICA grupas pacientiem. OS analīze liecināja par statistiski ticamu nāves riska pazemināšanos par 57% IMBRUVICA grupas pacientiem. Pētījuma PCYC-1112-CA efektivitātes rezultāti ir parādīti 5. tabulā.

5. tabula. Efektivitātes rezultāti pacientiem ar CLL (pētījums PCYC-1112-CA)

Mērķa kritērijs

IMBRUVICA

Ofatumumabs

N = 195

N = 196

Mediānā PFS

Nav sasniegta

8,1 mēneši

OSa ORRd, e (%)

RA = 0,215 [95% TI: 0,146; 0,317] RA = 0,434 [95% TI: 0,238; 0,789]b RA = 0,387 [95% TI: 0,216; 0,695]c

42,6

4,1

ORR, ietverot PR ar

limfocitozid (%)

62,6

4,1

RA = riska attiecība; TI = ticamības intervāls; ORR = kopējā atbildes reakcijas sastopamība (overall response rate); OS =
kopējā dzīvildze (overall survival); PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression-free survival); PR = daļēja
atbildes reakcija
a
Mediānā OS abās grupās nav sasniegta. OS p < 0,005.
b
Ārstēšanai ar ofatumumabu randomizētos pacientus cenzēja, sākot ārstēšanu ar IMBRUVICA, ja piemērojams.
c
Jutības analīze, kurā pacientus, kas pārnākuši no ofatumumaba grupas, pirmās IMBRUVICA devas lietošanas datumā

necenzēja.
d
Saskaņā ar IRC. Atbildes reakcijas apstiprināšanai nepieciešama atkārtota DT skenēšana.
e
Visi gadījumi, kad sasniegta PR; ORR p < 0,0001.

Efektivitāte visās izmeklētajās apakšgrupās bija līdzīga, tai skaitā pacientiem ar 17p delēciju un bez tās, kas bija iepriekš noteikts stratifikācijas faktors (skatīt 6. tabulu).

6. tabula. PFS apakšgrupu analīze (pētījums PCYC-1112-CA)

N

Riska attiecība

Visas pētāmās

391

0,210

personas

95% TI (0,143; 0,308)

15

Del17P

Jā

127

Nē

264

Slimība, refraktāra

pret purīna analogiem

Jā

175

Nē

216

Vecums

< 65

152

≥ 65

239

Iepriekšējo līniju

skaits

<3

198

≥3

193

Masīva slimība

< 5 cm

163

≥ 5 cm

225

Riska attiecība iegūta no nestratificētas analīzes

0,247 0,194
0,178 0,242
0,166 0,243
0,189 0,212
0,237 0,191

(0,136; 0,450) (0,117; 0,323)
(0,100; 0,320) (0,145; 0,404)
(0,088; 0,315) (0,149; 0,395)
(0,100; 0,358) (0,130; 0,344)
(0,127; 0,442) (0.117; 0.311)

PFS Kaplan-Meier līkne ir parādīta 4. attēlā.

4. attēls. PFS (ITT populācija) Kaplan-Meier līkne pētījumā PCYC-1112- CA

100 / 90 80

/ //
/ / ///
/

70

60

50
PFS (%)
40

30

20

10
0 0
Pakļauti riskam, N IMBRUVICA: 195
Ofatumumabs: 196

p < 0,0001
3
183 161

/ // ////

////////// / // /

/

/ / // // / /
/// /////////// / /

/ /

/// //////// / ////////// // /
/// / // // / / / / / / / //

/ // /// // /// / /
//

/ /

6

9

12

116

38

7

83

15

1

/ /// // /

IMBRUVICA

ofatumumabs
15 (mēneši )
0 0

Kombinēta terapija IMBRUVICA drošums un efektivitāte pacientiem, kam jau ir ārstēta CLL, tika papildus vērtēta nejaušinātā dubultmaskētā daudzcentru 3. fāzes pētījumā CLL3001, kura laikā IMBRUVICA un BR shēmas kombinācija tika salīdzināta ar placebo un BR shēmas kombināciju. Pacienti attiecībā 1:1 tika nejaušināti iedalīti grupās, kas līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei kombinācijā ar BR shēmu saņēma 420 mg lielas IMBRUVICA devas vai placebo. Visi pacienti
16

BR shēmu saņēma ne vairāk kā sešu 28 dienas ilgu ciklu veidā. 70 mg/m2 lielas bendamustīna devas 30 minūtes ilgas I. V. infūzijas veidā tika ievadītas 1. cikla 2. un 3. dienā un 2.–6. cikla 1. un 2. dienā. Bija ne vairāk par sešiem terapijas cikliem. 1. cikla 1. dienā tika ievadīta 375 mg/m2 liela rituksimaba deva, un 2. –6. cikla 1. dienā tika ievadītas 500 mg/m2 lielas rituksimaba devas. 90 no nejaušinātajiem pacientiem pēc tam, kad IRC bija apstiprināta slimības progresēšana, placebo un BR shēmas vietā tika nozīmēts IMBRUVICA. Pacientu vecuma mediāna bija 64 gadi (viņi bija 31–86 gadus veci), 66% pacientu bija vīrieši, un 91% pacientu bija eiropeīdi. Visu pacientu sākotnējais veiktspējas statuss pēc ECOG klasifikācijas bija “0” vai “1”. Laika kopš diagnozes noteikšanas mediāna bija seši mēneši, un agrāk saņemto terapijas kursu skaita mediāna bija “2” (intervālā no viena līdz 11 kursiem). Pētījuma sākumā 56% pacientu bija vismaz viens ≥ 5 cm liels audzējs, un 26 % pacientu bija del11q.

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) saskaņā ar IWCLL vērtēja IRC. Pētījumā CLL3001 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti ir parādīti 7. tabulā.

7. tabula. Pētījumā CLL3001 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti par pacientiem ar

CLL

IMBRUVICA + BR

Placebo + BR

Mērķa kritērijs PFSa

N = 289

N = 289

Mediāna (95% TI; mēneši)
ORRb % OSc

Nav sasniegts

13,3 (11,3–13,9)

RA = 0,203 (95% TI 0,150–0,276)

82,7

67,8

RA = 0,628 (95% TI 0,385–1,024)

TI = ticamības intervāls; RA = riska attiecība; ORR = kopējā atbildes reakcijas sastopamība (overall response rate); OS =

kopējā dzīvildze (overall survival); PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression-free survival)
a
IRC novērtējums
b
IRC novērtējums, ORR (pilnīga atbildes reakcija, pilnīga atbildes reakcija ar kaulu smadzeņu darbības nepilnīgu

atjaunošanos, daļēja mezgliņveida atbildes reakcija, daļēja atbildes reakcija).
c
OS mediāna netika sasniegta ne vienā, ne otrā grupā.

VM IMBRUVICA drošums un efektivitāte VM (IgM producējošas limfoplazmocītiskas limfomas) ārstēšanā tika vērtēta atklātā, daudzcentru, vienas grupas klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 63 iepriekš ārstēti pacienti. Vecuma mediāna bija 63 gadi (diapazons: no 44 līdz 86 gadiem), 76% pacientu bija vīrieši, bet 95% bija eiropeīdi. Visiem pacientiem pētījuma sākumā funkcionālais stāvoklis atbilda 0. vai 1. pakāpei pēc ECOG. Laika mediāna no diagnozes noteikšanas brīža bija 74 mēneši, un iepriekš veikto terapiju skaita mediāna bija 2 (diapazons: no 1 līdz 11 terapijām). Pētījuma sākumā IgM līmeņa mediāna serumā bija 3,5 g/dl un 60% pacientu bija anēmiski (hemoglobīna līmenis ≤ 11 g/dl jeb 6,8 mmol/l).

IMBRUVICA tika lietots iekšķīgi pa 420 mg vienreiz dienā līdz brīdim, kad slimība progresēja vai radās nepieņemama toksicitāte. Primārais mērķa kritērijs šajā pētījumā bija ORR atbilstoši pētnieka vērtējumam. ORR un DOR tika vērtēti, izmantojot kritērijus no Trešās Starptautiskās darba grupas par VM (Third International Workshop of Waldenström’s macroglobulinaemia). Atbildes reakcija pret IMBRUVICA raksturota 8. tabulā.

8. tabula. ORR un DOR pacientiem ar VM

Kopā (N = 63)

ORR (%)

87,3

95% TI (%)

(76,5; 94,4)

VGPR (%)

14,3

PR (%)

55,6

MR (%)

17,5

DOR mediāna, mēneši (diapazons)

NS (0,03+; 18,8+)

TI = ticamības intervāls; DOR = atbildes reakcijas ilgums (duration of response); NS = nav sasniegts; MR = vāja atbildes

reakcija (minor response); PR = daļēja atbildes reakcija (partial response); VGPR = ļoti laba daļēja atbildes reakcija (very

good partial response); ORR = MR+PR+VGPR

17

Laika mediāna līdz atbildes reakcijai bija 1,0 mēneši (diapazons: 0,7-13,4 mēneši). Efektivitātes rezultātus vērtēja arī IRC, pierādot, ka ORR bija 83% un atbilstošais VGPR un PR biežums – attiecīgi 11% un 51%.
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar IMBRUVICA visās pediatriskās populācijas apakšgrupās MCL, CLL un limfoplazmocītiskas limfomas (LPL) gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Pēc iekšķīgas lietošanas ibrutinibs strauji uzsūcas ar mediāno Tmax 1 - 2 stundas. Absolūtā biopieejamība tukšā dūšā (n = 8) bija 2,9% (90% TI = 2,1–3,9), bet apvienojumā ar ēdienreizi tā bija divas reizes lielāka. Ibrutiniba farmakokinētika pacientiem ar dažādām B šūnu ļaundabīgām slimībām būtiski neatšķiras. Ibrutiniba iedarbība palielinās, lietojot līdz 840 mg lielas devas. Līdzsvara koncentrācijas AUC, kas novērots pacientiem, lietojot 560 mg, ir (vidēji ± standarta novirze) 953 ± 705 ng∙h/ml. Lietojot ibrutinibu tukšā dūšā, tika sasniegti aptuveni 60% no iedarbības (AUClast), kas tiek sasniegta, lietojot zāles 30 minūtes pirms, 30 minūtes pēc (pēc ēšanas) vai 2 stundas pēc treknām brokastīm.
Ibrutiniba šķīdība ir atkarīga no pH, un pie augstāka pH šķīdība ir vājāka. Veseliem pieaugušiem brīvprātīgajiem, kas pēc piecas dienas ilgas 40 mg omeprazola devu lietošanas vienreiz dienā tukšā dūšā saņēma vienu 560 mg lielu ibrutiniba devu, salīdzinājumā ar ibrutiniba atsevišķu lietošanu AUC0–24, AUCpēd. un Cmax ģeometriski vidējais koeficients (90% TI) bija attiecīgi 83% (68–102%), 92% (78–110%) un 38% (26–53%).
Izkliede Ar cilvēka plazmas proteīniem in vitro atgriezeniski saistījās 97,3% ibrutiniba un atkarību no koncentrācijas diapazonā 50 - 1000 ng/ml nekonstatēja. Šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā (Vd,ss/F) bija aptuveni 10 000 l.
Metabolisms Ibrutinibu metabolizē galvenokārt CYP3A4, veidojot dihidrodiola metabolītu, kura inhibējošā aktivitāte pret BTK ir aptuveni 15 reižu mazāka nekā ibrutinibam. CYP2D6 iesaiste ibrutiniba metabolismā ir minimāla.
Tādēļ pacientiem ar dažādiem CYP2D6 genotipiem piesardzība nav jāievēro.
Eliminācija Šķietamais klīrenss (CL/F) ir aptuveni 1000 l/h. Ibrutiniba eliminācijas pusperiods ir 4 – 13 stundas. Pēc vienreizējas iekšķīgas radioloģiski iezīmēta [14C]-ibrutiniba lietošanas veselām pētāmām personām aptuveni 90% radioaktivitātes izdalījās 168 stundu laikā. Lielākā daļa (80%) izdalījās izkārnījumos un < 10% - urīnā. Nemainīts ibrutinibs veidoja aptuveni 1% no radioloģiski iezīmētā izkārnījumos izdalītā produkta un tāds nemaz neizdalījās urīnā.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki Populācijas farmakokinētika liecināja, ka vecums būtiski neietekmē ibrutiniba klīrensu no asinsrites.
Pediatriskā populācija Farmakokinētikas pētījumi ar IMBRUVICA pacientiem līdz 18 gadu vecumam nav veikti.
Dzimums Populācijas farmakokinētikas dati liecināja, ka dzimums būtiski neietekmē ibrutiniba klīrensu no asinsrites.
18

Rase Nav pietiekamu datu, lai vērtētu rases iespējamo ietekmi uz ibrutiniba farmakokinētiku.
Ķermeņa masa Populācijas farmakokinētikas dati liecināja, ka ķermeņa masa (diapazonā no 41 līdz 146 kg; vidēji [SN]: 83 [19] kg) nenozīmīgi ietekmēja ibrutiniba klīrensu.
Nieru darbības traucējumi Ibrutiniba izdalīšanās caur nierēm ir minimāla; urīnā izdalītie metabolīti veido < 10% devas. Līdz šim specifiski pētījumi pētāmām personām ar nieru darbības traucējumiem nav veikti. Datu par lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai pacientiem, kuriem veic dialīzi, nav (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Ibrutinibs metabolizējas aknās. Pētījumā par aknu darbības traucējumiem piedalījās pētāmās personas bez vēža, kurām tika lietota vienreizēja šo zāļu 140 mg deva tukšā dūšā. Aknu darbības traucējumu ietekme dažādiem cilvēkiem būtiski atšķīrās, taču pētāmām personām ar viegliem (n = 6, A klase pēc Child-Pugh), vidēji smagiem (n = 10; B klase pēc Child-Pugh) un smagiem (n = 8; C klase pēc Child-Pugh) aknu darbības traucējumiem ibrutiniba kopējā iedarbība (AUCpēdējais) vidēji palielinās attiecīgi 2,7, 8,2 un 9,8 reizes. Līdztekus traucējumu smaguma pakāpei palielinājās arī ibrutiniba brīvā frakcija par 3,0%, 3,8% un 4,8% pētāmām personām ar attiecīgi viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar 3,3% plazmā, kas ņemta no atbilstošiem veseliem šī pētījuma kontroles grupas dalībniekiem. Nesaistītā ibrutiniba kopējā iedarbība (AUCnesaistīts, pēdējais) pētāmām personām ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem palielinājās attiecīgi 4,1; 9,8 un 13 reizes (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Lietošana vienlaicīgi ar CYP substrātiem In vitro pētījumi liecina, ka ibrutinibs ir vājš atgriezenisks CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un zarnu (bet ne aknu) līmenī CYP3A4 inhibitors, un ka tas neizraisa klīniski nozīmīgu laikatkarīgu CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 un CYP2D6 inhibīciju. Ibrutiniba dihidrodiola metabolīts ir vājš CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 un CYP2D6 inhibitors. Dihidrodiola metabolīts in vitro ir tikai vājš CYP450 izoenzīmu inducētājs. Lai gan ibrutinibs ir jutīgs CYP3A4 substrāts, tam nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz savu kopējo iedarbību.
Lietošana vienlaicīgi ar transporta substrātiem/inhibitoriem In vitro pētījumi liecina, ka ibrutinibs nav ne P-gp, ne arī citu nozīmīgu transportproteīnu (izņemot OCT2) substrāts. Dihidrodiola metabolīts un citi metabolīti ir P-gp substrāti. Ibrutinibs ir P-gp un BCRP inhibitors in vitro (skatīt 4.5. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Turpmāk minētās nevēlamās blakusparādības konstatēja 13 nedēļas ilgos pētījumos žurkām un suņiem. Konstatēja, ka ibrutinibs rada ietekmi uz kuņģa-zarnu traktu (mīksti izkārnījumi/caureja un/vai iekaisums) un limfoīdu nomākumu žurkām un suņiem, ja līmenis, kādā nenovēro nevēlamu iedarbību (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) abām sugām ir 30 mg/kg dienā. Pamatojoties uz vidējo iedarbību (AUC), lietojot klīnisko devu 560 mg dienā, AUC attiecība bija 2,6 un 21 pie NOAEL žurku tēviņiem un mātītēm, un 0,4 un 1,8 pie NOAEL suņiem un kucēm. Zemākais līmenis, kādā novēro iedarbību (Lowest Observed Effect Level, LOEL) (60 mg/kg dienā) robežas suņiem ir pārsniegtas 3,6 reizes (suņiem) un 2,3 reizes (kucēm). Žurkām, lietojot ≥ 100 mg/kg žurku tēviņiem (AUC iedarbības robeža pārsniegta 2,6 reizes) novēroja mērenu aizkuņģa dziedzera acināro šūnu atrofiju (ko uzskatīja par nevēlamu), un to nenovēroja žurku mātītēm, lietojot devas līdz 300 mg/kg dienā (AUC iedarbības robeža pārsniegta 21,3 reizes). Lietojot ≥ 100 mg/kg dienā (AUC iedarbības robeža pārsniegta 20,3 reizes), žurku mātītēm novēroja nedaudz samazinātu trabekulāro un kortikālo kaulaudu apjomu. Visas kuņģa-zarnu trakta, limfoīdās un kaulu atrades izzuda pēc 6 – 13 nedēļas ilga atlabšanas perioda. Aizkuņģa dziedzera atrades daļēji izzuda salīdzināmā atlabšanas periodā.
19

Toksicitātes pētījumi ar mazuļiem nav veikti.
Kancerogenitāte/genotoksicitāte Ibrutinibs nebija kancerogēns 6 mēnešus ilgā pētījumā ar transgēniskām (Tg.rasH2) pelēm, kuras perorāli saņēma līdz 2000 mg/kg devu dienā, iedarbības robežai apmēram 23 (tēviņiem) un 37 (mātītēm) reizes pārsniedzot ibrutiniba AUC, kāds cilvēkiem konstatēts, lietojot 560 mg dienā. Ibrutinibam nepiemīt genotoksiskas īpašības, pārbaudot baktērijām, zīdītāju šūnām un pelēm.
Reproduktīvā toksicitāte Grūsnām žurkām, lietojot ibrutinibu pa 80 mg/kg dienā, konstatēja biežākus pēcimplantācijas zudumus un palielinātu viscerālo (sirds un lielo asinsvadu) anomāliju un skeleta izmaiņu sastopamību, iedarbības robežai 14 reizes pārsniedzot AUC, kāds konstatēts pacientiem, lietojot 560 mg dienas devu. Lietojot devu ≥ 40 mg/kg dienā, ibrutinibs bija saistīts ar samazinātu augļa ķermeņa masu (AUC attiecība ≥ 5,6, salīdzinot ar dienas devu 560 mg pacientiem). Līdz ar to NOAEL auglim bija 10 mg/kg dienā (aptuveni 1,3 reizes pārsniedzot ibrutiniba AUC, lietojot 560 mg dienas devu) (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Grūsnām trušu mātītēm lietots ibrutinibs devā 15 mg/kg dienā vai lielākā devā bija saistīts ar skeleta patoloģijām (asteskaula saplūšana), bet ibrutinibs devā 45 mg/kg dienā bija saistīts ar palielinātu pēcimplantācijas zudumu. Ibrutinibs izraisīja patoloģijas trušiem, lietots devā 15 mg/kg dienā (aptuveni 2,0 reizes pārsniedz kopējo iedarbību (AUC) pacientiem ar MCL, kuriem ibrutinibs tiek lietots devā 560 mg dienā, un 2,8 reizes pārsniedz kopējo iedarbību pacientiem ar CLL vai VM, kuriem ibrutinibs tiek lietots devā 420 mg dienā). Rezultātā NOAEL vērtība auglim bija 5 mg/kg dienā (aptuveni 0,7 reizes no ibrutiniba AUC, lietojot devu 560 mg dienā; skatīt 4.6. apakšpunktu).
Fertilitāte Nav novērota ietekme uz fertilitāti vai vairošanās spēju žurku tēviņiem vai mātītēm, lietojot līdz maksimālajai pārbaudītajai devai 100 mg/kg dienā HED 16 mg/kg dienā).
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Kroskarmelozes nātrija sāls Magnija stearāts Mikrokristāliskā celuloze Nātrija laurilsulfāts (E487)
Kapsulas apvalks Želatīns Titāna dioksīds (E171)
Apdrukas tinte Šellaka Melnais dzelzs oksīds (E172) Propilēnglikols (E1520)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
20

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs ABPE pudeles ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari. Katrā kastītē ir viena pudele, kurā ir 90 vai 120 cieto kapsulu. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/945/001 (90 cieto kapsulu) EU/1/14/945/002 (120 cieto kapsulu) 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2014. gada 21. oktobris. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
21

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
IMBRUVICA 140 mg apvalkotās tabletes. IMBRUVICA 280 mg apvalkotās tabletes. IMBRUVICA 420 mg apvalkotās tabletes. IMBRUVICA 560 mg apvalkotās tabletes.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
IMBRUVICA 140 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 140 mg ibrutiniba (ibrutinibum).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā 140 mg tablete satur 28 mg laktozes monohidrāta.
IMBRUVICA 280 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 280 mg ibrutiniba (ibrutinibum).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā 280 mg tablete satur 56 mg laktozes monohidrāta.
IMBRUVICA 420 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 420 mg ibrutiniba (ibrutinibum).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā 420 mg tablete satur 84 mg laktozes monohidrāta.
IMBRUVICA 560 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 560 mg ibrutiniba (ibrutinibum).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā 560 mg tablete satur 112 mg laktozes monohidrāta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
IMBRUVICA 140 mg apvalkotās tabletes Dzeltenzaļas vai zaļas apaļas tabletes (9 mm), ar apzīmējumu “ibr” vienā pusē un “140” – otrā pusē.
IMBRUVICA 280 mg apvalkotās tabletes Garenas purpurkrāsas tabletes (15 mm garas un 7 mm platas), ar apzīmējumu “ibr” vienā pusē un “280” – otrā pusē.
IMBRUVICA 420 mg apvalkotās tabletes Garenas dzeltenzaļas vai zaļas tabletes (17,5 mm garas un 7,4 mm platas), ar apzīmējumu “ibr” vienā pusē un “420” – otrā pusē.
IMBRUVICA 560 mg apvalkotās tabletes Garenas dzeltenas vai oranžas tabletes (19 mm garas un 8,1 mm platas), ar apzīmējumu “ibr” vienā pusē un “560” – otrā pusē.
22

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
IMBRUVICA monoterapijas veidā ir indicēts pieaugušu recidivējošas vai rezistentas mantijas šūnu limfomas (MCL; mantle cell lymphoma) pacientu ārstēšanai.
IMBRUVICA monoterapijas veidā indicēts pieaugušu pacientu ar vēl iepriekš neārstētu hronisku limfoleikozi (CLL; chronic lymphocytic leukaemia) ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

IMBRUVICA monoterapijas veidā vai kombinācijā ar bendamustīnu un rituksimabu (BR shēmu) indicēts CLL ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši vismaz vienu terapiju.
IMBRUVICA monoterapijas veidā ir indicēts pieaugušu Valdenstrema makroglobulinēmijas (VM) pacientu, kas iepriekš saņēmuši vismaz vienu terapiju, ārstēšanai vai kā pirmā izvēle pacientiem, kuri nav piemēroti ķīmijterapijai un imūnterapijai.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana ar šīm zālēm jāsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pretaudzēju zāļu lietošanas pieredze.

Devas MCL Ieteicamā deva MCL ārstēšanai ir 560 mg vienu reizi dienā.

CLL un VM CLL ārstēšanai ieteicamā deva, zāles lietojot monoterapijas veidā vai kombinācijā, ir 420 mg vienreiz dienā (informāciju par kombinācijas lietošanas shēmu skatīt 5.1. apakšpunktā). VM ārstēšanai ieteicamā deva ir 420 mg vienreiz dienā.
Ārstēšana jāturpina līdz brīdim, kad slimība sāk progresēt vai pacients vairs nepanes ārstēšanu.
Devas pielāgošana Vidēji spēcīgi un spēcīgi CYP3A4 inhibitori palielina ibrutiniba iedarbību (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Lietojot vienlaicīgi ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, ibrutiniba deva jāsamazina līdz 280 mg vienu reizi dienā.
Lietojot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, ibrutiniba deva jāsamazina līdz 140 mg vienu reizi dienā vai jāatliek līdz 7 dienām.
IMBRUVICA terapija ir jāpārtrauc, ja rodas vai pastiprinās ≥ 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte, 3. vai augstākas pakāpes neitropēnija ar infekciju vai drudzi vai 4. pakāpes hematoloģiska toksicitāte. Kad toksicitātes simptomi ir samazinājušies līdz 1. pakāpei vai sākotnējam līmenim (notikusi atlabšana), IMBRUVICA terapiju var atsākt ar sākumdevu. Ja toksicitāte rodas atkārtoti, dienas reizes deva jāsamazina par 140 mg. Ja nepieciešams, var apsvērt otru devas samazināšanu par 140 mg. Ja šī toksicitāte saglabājas vai rodas atkārtoti pēc devas samazināšanas divas reizes, zāļu lietošana pilnībā jāizbeidz.
Ieteicamā devas pielāgošana ir aprakstīta turpmāk:

Toksicitātes rašanās
Pirmo reizi Otro reizi Trešo reizi

Devas pielāgošana MCL gadījumā pēc atlabšanas
atsākt lietošanu ar 560 mg dienā atsākt lietošanu ar 420 mg dienā atsākt lietošanu ar 280 mg dienā

Devas pielāgošana CLL/VM gadījumā pēc atlabšanas
atsākt lietošanu ar 420 mg dienā atsākt lietošanu ar 280 mg dienā atsākt lietošanu ar 140 mg dienā

23

Ceturto reizi

pilnībā pārtraukt IMBRUVICA lietošanu

pilnībā pārtraukt IMBRUVICA lietošanu

Izlaista deva Ja deva nav lietota plānotajā laikā, to var lietot pēc iespējas ātrāk tajā pašā dienā, nākamajā dienā atgriežoties pie ierastās shēmas. Pacients nedrīkst lietot papildu tabletes, lai aizvietotu izlaisto devu.

Īpašas pacientu grupas Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem pacientiem (≥ 65 g.v.) deva nav īpaši jāpielāgo.

Nieru darbības traucējumi Īpaši klīniskie pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti. IMBRUVICA klīniskos pētījumos ārstēja pacientus ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss > 30 ml/min) deva nav jāpielāgo. Jāturpina hidratācija un periodiski jāpārbauda kreatinīna koncentrācija serumā. Lietojiet IMBRUVICA pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) tikai tad, ja ieguvums attaisno risku, un rūpīgi uzraugiet, vai pacientiem nerodas toksicitātes pazīmes. Datu par lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai pacientiem, kuriem veic dialīzi, nav (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi Ibrutinibs metabolizējas aknās. Aknu darbības traucējumu pētījuma dati liecināja par palielinātu ibrutiniba iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas) ieteicamā deva ir 280 mg dienā. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas) ieteicamā deva ir 140 mg dienā. Jānovēro, vai pacientiem nerodas IMBRUVICA toksicitātes pazīmes, un nepieciešamības gadījumā jāievēro norādījumi par devas pielāgošanu. IMBRUVICA nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Smaga sirds slimība Pacientus ar smagu kardiovaskulāru slimību izslēdza no IMBRUVICA klīniskiem pētījumiem.

Pediatriskā populācija IMBRUVICA drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids IMBRUVICA jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā, uzdzerot glāzi ūdens, aptuveni vienā un tai pašā laikā katru dienu. Tabletes jānorij veselā veidā, uzdzerot ūdeni, un tās nedrīkst sadalīt vai košļāt. IMBRUVICA nedrīkst lietot kopā ar greipfrūtu sulu vai rūgtajiem apelsīniem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Ar IMBRUVICA ārstētiem pacientiem asinszāli saturošu preparātu lietošana ir kontrindicēta.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ar asiņošanu saistīti traucējumi Ar IMBRUVICA ārstētiem pacientiem ziņots par hemorāģiskiem traucējumiem gan ar trombocitopēniju, gan bez tās. Tie ietver nelielus hemorāģiskus traucējumus, piemēram, sasitums, deguna asiņošana un petehijas, un būtiskus hemorāģiskus traucējumus, kas reizēm ir letāli, tai skaitā kuņģa-zarnu trakta asiņošanu, intrakraniālu asiņošanu un hematūriju.

24

Pacientus izslēdza no dalības IMBRUVICA 2. un 3. fāzes pētījumos, ja viņiem bija nepieciešams varfarīns vai citi K vitamīna antagonisti. Varfarīnu vai citus K vitamīna antagonistus nedrīkst lietot vienlaicīgi ar IMBRUVICA. Jāizvairās no tādu uztura bagātinātāju kā zivju eļļa un E vitamīna preparātu lietošanas. IMBRUVICA lietošana pacientiem, kuriem nepieciešami citi antikoagulanti vai zāles, kas nomāc trombocītu darbību, var paaugstināt asiņošanas risku, un īpaša piesardzība jāievēro, lietojot antikoagulantu terapiju.
IMBRUVICA lietošana jāpārtrauc vismaz 3 – 7 dienas pirms un pēc operācijas atkarībā no operācijas veida un asiņošanas riska.
Ar asiņošanu saistītu traucējumu mehānisms nav pilnībā izprasts. Pacienti, kuriem ir iedzimts ar asiņošanu saistīts stāvoklis, nav pētīti.
Leikostāze Ar IMBRUVICA ārstētiem pacientiem ziņots par leikostāzes gadījumiem. Liels cirkulējošo limfocītu skaits (> 400 000/mcl) var paaugstināt risku. Jāapsver IMBRUVICA lietošanas pārtraukšana uz laiku. Pacienti ir rūpīgi jāuzrauga. Nepieciešamības gadījumā jāveic atbalstoša aprūpe, kas ietver hidratāciju un/vai citoredukciju.
Infekcijas Ar IMBRUVICA ārstētiem pacientiem novērotas infekcijas (to vidū sepse, neitropēniska sepse, bakteriālas, vīrusu vai sēnīšu infekcijas). Dažas no šīm infekcijām bija saistītas ar hospitalizāciju un nāvi. Lielākajai daļai pacientu, kuriem bija infekcijas ar letālu iznākumu, bija arī neitropēnija. Jānovēro, vai pacientiem nerodas drudzis, neitropēnija un infekcijas un nepieciešamības gadījumā jāveic atbilstošapretinfekcijas terapija. Apsveriet profilaksi atbilstoši standarta aprūpei, ja pacientam ir palielināts oportūnistisku infekciju risks.
Pēc ibrutiniba lietošanas, kas bijusi saistīta ar iepriekš vai vienlaikus saņemtu imūnsistēmu nomācošu terapiju, ziņots par progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem, arī tādiem, kuros iznākums bijis letāls. Ārstiem jāņem vērā PML, veicot diferenciāldiagnostiku pacientiem ar jaunām vai progresējošām neiroloģiskām, kognitīvām vai biheiviorālām pazīmēm vai simptomiem. Ja ir aizdomas par PML, tad jāveic atbilstoši diagnostiskie novērtējumi un šo zāļu lietošana jāatliek līdz brīdim, kamēr PML iespējamība ir izslēgta. Jebkādu šaubu gadījumā vajadzētu vērsties pie neirologa un veikt atbilstošus pasākumus PML diagnostikai, tostarp MR skenēšanu, vēlams, ar kontrastvielu, JC vīrusa DNS noteikšanu cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) un atkārtotus neiroloģiskus izmeklējumus.
Citopēnijas Ar IMBRUVICA ārstētiem pacientiem ziņots par ārstēšanas izraisītām 3. vai 4. pakāpes citopēnijām (neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju). Pilna asins aina ir jākontrolē reizi mēnesī.
Intersticiāla plaušu slimība (IPS) Ziņots, ka ar IMBRUVICA ārstētajiem pacientiem ir novēroti IPS gadījumi. Pacienti jānovēro attiecībā uz simptomiem, kas saistīti ar plaušām un norāda uz IPS. Ja rodas šādi simptomi, jāpārtrauc lietot IMBRUVICA un atbilstošā veidā jākontrolē IPS. Ja simptomi nepāriet, jāapsver ar IMBRUVICA terapiju saistītais risks un ieguvums, kā arī jāievēro vadlīnijas par devu modificēšanu.
Sirds aritmija Ar IMBRUVICA ārstētiem pacientiem ziņots par priekškambaru fibrilācijas, priekškambaru plandīšanās un kambaru tahiaritmijas gadījumiem. Par priekškambaru fibrilācijas un priekškambaru plandīšanās gadījumiem īpaši ziņots pacientiem ar sirds slimību riska faktoriem, hipertensiju, akūtām infekcijām un priekškambaru fibrilāciju anamnēzē. Visi pacienti periodiski klīniski jāuzrauga, vai nav radusies sirds aritmija. Pacientiem, kuriem rodas aritmijas simptomi vai pirmo reizi parādās elpas trūkums, reibonis vai ģībšana, jāveic klīniska novērtēšana un nepieciešamības gadījumā – elektrokardiogramma (EKG).
Pacientiem, kuriem attīstās kambaru tahiaritmijas pazīmes un/vai simptomi, IMBRUVICA lietošana ir uz laiku jāpārtrauc un pirms terapijas atsākšanas jāveic rūpīga klīniskā ieguvuma/riska izvērtēšana.
25

Pacientiem, kuriem jau ir priekškambaru fibrilācija un jālieto antikoagulanti, jāapsver IMBRUVICA alternatīvas ārstēšanas iespējas. Pacientiem, kuriem priekškambaru fibrilācija rodas ārstēšanas laikā ar IMBRUVICA, rūpīgi jānovērtē trombemboliskas slimības risks. Pacientiem ar lielu risku un gadījumos, kad IMBRUVICA alternatīvi ārstēšanas līdzekļi nav piemēroti, jāapsver stingri kontrolēta ārstēšana ar antikoagulantiem.
Audzēja sabrukšanas sindroms Saistībā ar IMBRUVICA terapiju ir ziņots par audzēja sabrukšanas (līzes) sindromu. Audzēja sabrukšanas sindroma risks ir pacientiem ar lielu audzēja slogu pirms ārstēšanas. Rūpīgi novērojiet pacientus un veiciet atbilstošus piesardzības pasākumus.
Ādas vēzis, kas nav melanoma Apkopotos 3. fāzes salīdzinošos randomizētos pētījumos ar IMBRUVICA ārstētiem pacientiem biežāk nekā ar salīdzināmām zālēm ārstētiem pacientiem novērots ādas vēzis, kas nebija melanoma. Pacienti jākontrolē, vai nerodas ādas vēzis, kas nav melanoma.
Vīrusu reaktivācija Ziņots par B hepatīta reaktivācijas gadījumiem pacientiem, kuri saņēma IMBRUVICA. B hepatīta vīrusa (BHV) statuss ir jānosaka pirms ārstēšanas ar IMBRUVICA sākšanas. Ja pacientam ir pozitīvs BHV infekcijas testa rezultāts, ieteicama konsultācija ar ārstu, kuram ir pieredze B hepatīta ārstēšanā. Ja pacientam ir pozitīvs B hepatīta seroloģiskā testa rezultāts, pirms terapijas sākšanas jākonsultējas ar aknu slimību speciālistu un pacients ir jānovēro un jāārstē atbilstoši vietējiem klīniskajiem standartiem, lai novērstu B hepatīta reaktivāciju.
Zāļu savstarpējā mijiedrabība IMBRUVICA vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem var būt par iemeslu pastiprinātai ibrutiniba iedarbībai un, līdz ar to, lielākam toksicitātes riskam. Savukārt vienlaicīga lietošana ar CYP3A4 inducētājiem var būt par iemeslu pavājinātai IMBRUVICA iedarbībai un, līdz ar to, efektivitātes trūkuma riskam. Tādēļ, ja iespējams, jāizvairās no IMBRUVICA lietošanas vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem vai spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A4 inducētājiem un vienlaicīga lietošana ir apsverama vienīgi tad, ja potenciālais ieguvums pārsniedz potenciālo risku. Ja ir jālieto CYP3A4 inhibitors, rūpīgi jānovēro, vai pacientiem nerodas IMBRUVICA toksiciātes pazīmes (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu). Ja jālieto CYP3A4 inducētājs, rūpīgi jānovēro, vai pacientiem nerodas IMBRUVICA efektivitātes trūkuma pazīmes.
Reproduktīvā vecuma sievietes Reproduktīvā vecuma sievietēm IMBRUVICA lietošanas laikā jāizmanto ļoti efektīvs kontracepcijas līdzeklis (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Palīgvielu nepanesība Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Ibrutinibu metabolizē galvenokārt citohroma P450 enzīms 3A4 (CYP3A4).
Līdzekļi, kas var paaugstināt ibrutiniba koncentrāciju plazmā IMBRUVICA lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas spēcīgi vai vidēji spēcīgi inhibē CYP3A4, var palielināt ibrutiniba iedarbību un no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru lietošanas ir jāizvairās.
Spēcīgi CYP3A4 inhibitori Ketokonazola, ļoti spēcīga CYP3A4 inhibitora, vienlaicīga lietošana 18 veselām pētāmām personām tukšā dūšā palielināja ibrutiniba iedarbību (Cmax un AUC) attiecīgi 29 un 24 reizes. Simulācijas, izmantojot tukšas dūšas apstākļus, liecināja, ka spēcīgs CYP3A4 inhibitors klaritromicīns, var palielināt ibrutiniba AUC 14 reizes. Pacientiem ar B šūnu ļaundabīgām slimībām, kuri IMBRUVICA
26

lieto kopā ar pārtiku, vienlaicīga lietošana ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru vorikonazolu palielināja Cmax 6,7 reizes un AUC – 5,7 reizes. No spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola, indinavīra, nelfinavīra, ritonavīra, sahinavīra, klaritromicīna, telitromicīna, itrakonazola, nefazodona, kobicistata, vorikonazola un posakonazola) lietošanas ir jāizvairās. Ja ieguvums attaisno risku un spēcīgs CYP3A4 inhibitors ir jālieto, samaziniet IMBRUVICA devu inhibitora lietošanas laikā līdz 140 mg vai uz laiku (7 dienām vai mazāk) pārtrauciet ārstēšanu. Rūpīgi kontrolējiet, vai pacientam nerodas toksicitāte, un nepieciešamības gadījumā ievērojiet norādījumus par devu pielāgošanu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori Pacientiem ar B šūnu ļaundabīgām slimībām, kuri IMBRUVICA lieto kopā ar pārtiku, vienlaicīga lietošana ar CYP3A4 inhibitoru eritromicīnu palielināja Cmax 3,4 reizes un AUC - 3,0 reizes. Ja vidēji spēcīgs CYP3A4 inhibitors (piemēram, flukonazols, eritromicīns, amprenavīrs, aprepitants, atazanavīrs, ciprofloksacīns, krizotinibs, diltiazems, fosamprenavīrs, imatinibs, verapamils, amiodarons un dronedarons) ir indicēts, IMBRUVICA deva inhibitora lietošanas laikā jāsamazina līdz 280 mg. Rūpīgi sekojiet līdzi, vai pacientam nerodas toksicitāte, un pēc vajadzības sekojiet ieteikumiem par devas mainīšanu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Vāji CYP3A4 inhibitori Simulācijas, izmantojot tukšas dūšas apstākļus, liecināja, ka vāji CYP3A4 inhibitori azitromicīns un fluvoksamīns var palielināt ibrutiniba AUC < 2 reizes. Kombinējot ar vājiem inhibitoriem, deva nav jāpielāgo. Rūpīgi jāvēro, vai pacientam nerodas toksicitāte, un, ja nepieciešams, jārīkojas atbilstoši norādījumiem par devas mainīšanu.
Vienlaicīga greipfrūtu sulas lietošanas, kas satur CYP3A4 inhibitorus, astoņām veselām pētāmām personām palielināja ibrutiniba kopējo iedarbību (Cmax un AUC) par attiecīgi aptuveni 4 un 2 reizēm. Ārstēšanas laikā ar IMBRUVICA jāizvairās no greipfrūtu un rūgto apelsīnu lietošanas, jo tie satur vidēji spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Līdzekļi, kas var pazemināt ibrutiniba koncentrāciju plazmā Lietojot IMBRUVICA kopā ar CYP3A induktoriem, var pazemināties ibrutiniba koncentrācija plazmā.
Rifampicīna, spēcīga CYP3A4 induktora, vienlaicīga lietošana 18 veselām pētāmām personām tukšā dūšā samazināja ibrutiniba iedarbību (Cmax un AUC) attiecīgi par 92% un 90%. Jāizvairās no lietošanas vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, karbamazepīnu, rifampicīnu, fenitoīnu). Iespējami samazinātas efektivitātes dēļ IMBRUVICA terapijas laikā divšķautņu asinszāli saturošu preparātu lietošana ir kontrindicēta. Jāapsver alternatīvu, vājāku CYP3A4 induktoru lietošana. Ja ieguvums attaisno risku un spēcīgs vai vidēji spēcīgs CYP3A4 inducētājs ir jālieto, rūpīgi sekojiet līdzi, vai pacientam nav vērojams efektivitātes trūkums (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Vieglus induktorus var lietot vienlaikus ar IMBRUVICA, taču jāraugās, vai pacientam nav iespējamā iedarbības trūkuma.
Ibrutiniba šķīdība ir atkarīga no pH, un pie augstāka pH šķīdība ir vājāka. Veseliem pieaugušiem brīvprātīgajiem, kas pēc piecas dienas ilgas 40 mg omeprazola devu lietošanas vienreiz dienā tukšā dūšā saņēma vienu 560 mg ibrutiniba devu, novērota mazāka tā Cmax (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nav pierādījumu tam, ka Cmax samazināšanās varētu būt klīniski nozīmīga, un pivotālajos klīniskajos pētījumos kuņģa vides pH paaugstinošās zāles (piemēram, protonu sūkņa inhibitori) ir lietotas bez ierobežojumiem.
Līdzekļi, kuru koncentrāciju plazmā var ietekmēt ibrutinibs Ibrutinibs ir P-gp un krūts vēža rezistences proteīna (BCRP - breast cancer resistance protein) inhibitors in vitro. Tā kā klīniskie dati par šādu mijiedarbību nav pieejami, nevar izslēgt, ka pēc terapeitiskas devas lietošanas ibrutinibs var nomākt zarnu P-gp un BCRP. Lai mijiedarbības iespēja kuņģa-zarnu traktā būtu minimāla, iekšķīgi lietojamie P-gp vai BCRP substrāti ar šauru terapeitisko diapazonu, piemēram, digoksīns vai metotreksāts, jālieto vismaz 6 stundas pirms vai pēc
27

IMBRUVICA. Ibrutinibs var inhibēt BCRP arī aknās un palielināt tādu zāļu (piemēram, rosuvastatīna) kopējo iedarbību, kas no aknām tiek izvadītas ar BCRP starpniecību.
Pamatojoties uz datiem, kas iegūti in vitro, zarnu līmenī ibrutinibs ir vājš atgriezeniskas iedarbības CYP3A4 inhibitors, tādēļ var palielināt to CYP3A4 substrātu kopējo iedarbību, kuri ir jutīgi pret CYP3A metabolismu zarnās. Klīniskie dati par šo mijiedarbību nav pieejami. Ja ibrutinibs tiek lietots vienlaikus ar iekšķīgi lietojamiem CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko diapazonu (piemēram, dihidroergotamīnu, ergotamīnu, fentanilu, ciklosporīnu, sirolimu vai takrolimu), jāievēro piesardzība.
Pamatojoties uz datiem, kas iegūti in vitro, ibrutinibs ir vājš CYP2B6 inducētājs un var ietekmēt ar konstitutīvo androstāna receptoru (CAR - constitutive androstane receptor) regulēto enzīmu un transportproteīnu, piemēram, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 un MRP2, ekspresiju. Šīs parādības klīniskā nozīme nav zināma, taču, lietojot vienlaikus ar ibrutinibu, var samazināties CYP2B6 substrātu (piemēram, efavirenza un bupropiona) un vienlaikus regulēto enzīmu substrātu kopējā iedarbība.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Reproduktīvā vecuma sievietes/Kontracepcija sievietēm Pamatojoties uz atradēm dzīvniekiem, IMBRUVICA var nodarīt kaitējumu auglim, lietojot grūtniecēm. Sievietēm jāizvairās no grūtniecības iestāšanās IMBRUVICA lietošanas laikā un vēl 3 mēnešus pēc ārstēšanas beigām. Tādēļ reproduktīvā vecuma sievietēm IMBRUVICA lietošanas laikā un vēl trīs mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas jālieto ļoti efektīvi kontracepcijas līdzekļi. Pašreiz nav zināms, vai ibrutinibs var samazināt hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti, tāpēc sievietēm, kuras lieto hormonālos kontracepcijas līdzekļus, tiem papildus jāizmanto barjermetode.
Grūtniecība IMBRUVICA nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Datu par IMBRUVICA lietošanu grūtniecēm nav. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti Nav zināms, vai ibrutinibs vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku ar krūti barotiem bērniem. Ārstēšanas laikā ar IMBRUVICA barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Fertilitāte Nav novērota ietekme uz fertilitāti vai vairošanās spēju žurku tēviņiem vai mātītēm, lietojot līdz maksimālajai pārbaudītajai devai 100 mg/kg dienā (atbilstošā deva cilvēkam [HED; Human Equivalent Dose] 16 mg/kg dienā) (skatīt 5.3. apakšpunktu). Dati par ibrutiniba ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
IMBRUVICA maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Dažiem pacientiem, kuri lieto IMBRUVICA, ziņots par nespēku, reiboni un astēniju, un tas jāņem vērā, vērtējot pacienta spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Drošuma profils ir balstīts uz apkopotiem datiem par 981 pacientiem, kuri ārstēti ar IMBRUVICA trīs 2. fāzes klīniskajos pētījumos un četros nejaušinātos 3. fāzes pētījumos, un pēcreģistrācijas uzraudzības datiem. Pacienti, kuriem ārstēja MCL, klīniskos pētījumos lietoja IMBRUVICA 560 mg vienu reizi dienā, un pacienti, kuriem ārstēja CLL vai VM, klīniskos pētījumos lietoja IMBRUVICA 420 mg vienu reizi dienā. Visi pacienti klīniskos pētījumos lietoja IMBRUVICA līdz brīdim, kad slimība progresēja vai kad zāles vairs nebija panesamas.
28

Visbiežākās nevēlamās blakusparādības (≥ 20%,) bija caureja, neitropēnija, asiņošana (piemēram, zilumu veidošanās), skeleta un muskuļu sāpes, slikta dūša, izsitumi un pireksija. Visbiežākās 3./4. pakāpes nevēlamās blakusparādības (≥ 5%) bija neitropēnija, pneimonija, trombocitopēnija un febrila neitropēnija.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā Tālāk ir uzskaitītas pacientiem, kuriem ar ibrutinibu ārstēja ļaundabīgas B šūnu slimības, novērotās nevēlamās blakusparādības un blakusparādības pēcreģistrācijas uzraudzības periodā, sadalot pēc orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma iedalījums ir šāds: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Klīnisko pētījumu vai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņotās blakusparādības pacientiem ar B šūnu ļaundabīgajiem audzējiem†

Orgānu sistēmas

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

Visas

≥ 3. pakāpe

klase

(visas pakāpes)

pakāpes

(%)

Infekcijas un

Ļoti bieži

Pneimonija*

16

10

infestācijas

Augšējo elpceļu infekcija

19

1

Sinusīts*

11

1

Bieži

Ādas infekcija* Sepse*#

10

3

4

4

Retāk

Urīnceļu infekcija B hepatīta reaktivācija@

9

2

<1

<1

Labdabīgi un

Bieži

Ādas vēzis, kas nav melanoma *

6

1

ļaundabīgi audzēji

Bazālo šūnu karcinoma

3

<1

(ieskaitot cistas un

Plakanšūnu karcinoma

2

<1

polipus)

Asins un limfātiskās Ļoti bieži

Neitropēnija

30

26

sistēmas traucējumi

Trombocitopēnija

20

10

Bieži

Febrila neitropēnija

5

5

Leikocitoze

2

1

Limfocitoze

2

1

Imūnās sistēmas

Retāk Bieži

Leikostāzes sindroms

<1

<1

Intersticiāla plaušu slimība*,#,a

2

<1

traucējumi

Vielmaiņas un

Bieži

Audzēja sabrukšanas (līzes)

1

1

uztures traucējumi

sindromsa

Hiperurikēmija

7

2

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži Bieži

Galvassāpes Perifēra neiropātija*,a

13

1

5

<1

Reibonis

9

0

Acu bojājumi

Bieži

Redzes miglošanās

7

0

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

Priekškambaru fibrilācija Kambaru tahiaritmija*b

6

3

1

0

Asinsvadu sistēmas Ļoti bieži

Asiņošana*

30

1

traucējumi

Asinsizplūdums*

22

<1

Bieži

Subdurāla hematoma

1

1

Asiņošana no deguna

8

<1

Sīki zemādas asinsizplūdumi

7

0

Hipertensija*

10

4

Kuņģa-zarnu trakta Ļoti bieži

Caureja

41

3

traucējumi

Vemšana

14

<1

Stomatīts*

13

1

Slikta dūša

27

1

Aknu un/vai žults Nav zināmi

Aizcietējums Aknu mazspēja*,a

16

<1

Nav zināmi Nav zināmi

izvades sistēmas

traucējumi

29

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži Bieži

Retāk Nav zināmi

Izsitumi* Nātrenea Eritēmaa Nagu lūšanaa Angioedēmaa Panikulīts*,a
Stīvensa-Džonsona sindromsa

Skeleta-muskuļu un Ļoti bieži

Artralģija

saistaudu sistēmas

Muskuļu spazmas

bojājumi

Sāpes kaulos un skeleta

muskuļos*

Vispārēji traucējumi Ļoti bieži

Drudzis

un reakcijas

Perifēra tūska

ievadīšanas vietā † Sastopamības rādītājs noapaļots līdz tuvākajam veselajam skaitlim.

* Ietver vairākus nevēlamo blakusparādību terminus. # Pieskaitīti arī letālie gadījumi. @ Atlasei izmantots zemākā līmeņa termins (ZLT). a Spontānie ziņojumi pēcreģistrācijas periodā. b Biežums aprēķināts, izmantojot monoterapijas klīniskos pētījumus.

22 1 2 2 <1 <1 Nav zināmi 12 14 28

2 <1 0 0 <1 0 Nav zināmi 1 <1 3

20

2

14

1

Atsevišķu blakusparādību apraksts Zāļu lietošanas pārtraukšana un devas samazināšana blakusparādību dēļ No 981 pacienta, kam ar IMBRUVICA ārstēja ļaundabīgas B šūnu slimības, 5% tika pārtraukta ārstēšana galvenokārt nevēlamo blakusparādību dēļ. Pie tām piederēja pneimonija, priekškambaru mirdzēšana un asiņošana. Nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ vajadzēja samazināt devu, radās aptuveni 6% pacientu.

Gados vecāki cilvēki No 981 pacienta, kurus ārstēja ar IMBRUVICA, 62% vecums bija 65 vai vairāk gadi. Gados vecākiem pacientiem, kas lietoja IMBRUVICA, 3. vai augstākas pakāpes pneimonija radās biežāk (13% pacientu vecumā ≥ 65 gadiem, salīdzinot ar 7% gados pacientu, kas bija jaunāki par 65 gadiem).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Datu par IMBRUVICA ietekmi pārdozēšanas gadījumā ir maz. 1. fāzes pētījumā, kurā pacienti saņēma līdz 12,5 mg/kg dienā (1400 mg dienā), maksimālā panesamā deva nebija sasniegta. Atsevišķā pētījumā vienai veselai pētāmajai personai, kas saņēma 1680 mg devu, radās pārejoša 4. pakāpes aknu enzīmu [aspartātaminotransferāzes (AST) un alanīnaminotransferāzes (ALT)] līmeņa paaugstināšanās. Specifiska IMBRUVICA antidota nav. Pacienti, kuri lietojuši lielāku devu nekā ieteikts, rūpīgi jāuzrauga un viņiem jāveic piemērota atbalstoša ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE27.
Darbības mehānisms Ibrutinibs ir spēcīgs, mazmolekulārs Bratona (Bruton) tirozīnkināzes (BTK) inhibitors. Ibrutinibs veido kovalentu saiti ar cisteīna atlieku (Cys-481) BTK aktīvajā vietā, izraisot ilgstošu BTK enzimātiskās aktivitātes nomākumu. BTK, Tec kināzes grupas pārstāvis, ir nozīmīga signālmolekula B
30

šūnu antigēna receptoru (BCR) un citokīna receptoru ceļos. BCR ceļš ir iesaistīts vairāku B šūnu ļaundabīgo slimību, tai skaitā MCL, difūzas lielo B šūnu limfomas (DLBCL; diffuse large B-cell lymphoma), folikulāras limfomas un CLL, patoģenēzē. BTK pivotālā nozīme signālu pārvadē caur B šūnu virsmas receptoriem izraisa B šūnu kustībai, hemotaksei un adhēzijai nepieciešamo ceļu aktivāciju. Preklīniskie pētījumi liecina, ka ibrutinibs efektīvi inhibē ļaundabīgu B šūnu proliferāciju un izdzīvošanu in vivo, kā arī šūnu migrāciju un substrāta adhēziju in vitro.
Limfocitoze Pēc ārstēšanas uzsākšanas aptuveni trim ceturtdaļām ar IMBRUVICA ārstēto pacientu ar CLL novēroja atgriezenisku limfocītu skaita palielināšanos (t.i., pieaugums par ≥ 50%, salīdzinot ar sākotnējo skaitu, un absolūtais skaits > 5000/mcl), kas bieži bija saistīta ar limfadenopātijas mazināšanos. Šo ietekmi novēroja arī aptuveni vienai trešdaļai ar IMBRUVICA ārstēto pacientu ar recidivējošu vai rezistentu MCL. Šī novērotā limfocitoze ir farmakodinamiska ietekme un to nevajadzētu uzskatīt par slimības progresēšanu, ja nav citu klīnisko atražu. Abu slimības veidu gadījumā limfocitoze parasti rodas pirmajā IMBRUVICA terapijas mēnesī un parasti izzūd mediāni 8,0 nedēļu laikā pacientiem ar MCL un 14 nedēļu laikā pacientiem ar CLL. Dažiem pacientiem novēroja lielu cirkulējošo limfocītu skaita pieaugumu (piemēram, > 400 000/mcl).
Pacientiem ar VM, kas tika ārstēti ar IMBRUVICA, limfocitozi nenovēroja.
Trombocītu agregācija in vitro Vienā in vitro pētījumā ibrutinibs inhibēja kolagēna aktivizētu trombocītu agregāciju. Izmantojot citus trombocītu agregācijas agonistus, ibrutinibs trombocītu agregāciju būtiski neinhibēja.
Ietekme uz QT/QTc intervālu un sirds elektrofizioloģiju Ibrutiniba ietekme uz QTc intervālu tika vērtēta 20 veseliem vīriešiem un sievietēm, kuri piedalījās randomizētā, dubultmaskētā visaptverošā pētījumā par QT intervālu, izmantojot placebo un pozitīvo kontroli. Pēc supraterapeitiskas 1680 mg devas lietošanas ibrutinibs neizraisīja nekādu klīniski nozīmīgu QTc intervāla pagarināšanos. Divpusējā 90% TI lielākā augšējā robežvērtība, salīdzinot pēc sākumstāvokļa koriģētās vidējās atšķirības starp ibrutinibu un placebo, bija mazāka par 10 ms. Tajā pašā pētījumā tika novērota no koncentrācijas atkarīga QTc intervāla saīsināšanās [-5,3 ms (90% TI -9,4 līdz -1,1), kad pēc supraterapeitiskas 1680 mg devas lietošanas Cmax bija 719 ng/ml].
Klīniskā efektivitāte un drošums MCL IMBRUVICA drošumu un efektivitāti pacientiem ar recidivējošu vai rezistentu MCL vērtēja vienā atklātā daudzcentru 2. fāzes pētījumā (PCYC-1104-CA) 111 pacientiem. Mediānais vecums bija 68 gadi (diapazons: no 40 līdz 84 gadiem), 77% bija vīrieši un 92% bija baltās rases pārstāvji. Pacientus ar Austrumu Onkoloģijas sadarbības grupas (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) funkcionālā stāvokļa vērtējumu 3 vai vairāk izslēdza no pētījuma. Mediānais laiks kopš diagnozes noteikšanas bija 42 mēneši, un mediānais iepriekš veikto ārstēšanas kursu skaits bija 3 (diapazons: 1 - 5 ārstēšanas kursi), tai skaitā 35% pacientu iepriekš bija veikta lielas devas ķīmijterapija, 43% iepriekš bija lietojuši bortezomibu, 24% iepriekš bija lietojuši lenalidomīdu un 11% iepriekš bija veikta autologu vai allogēnu cilmes šūnu transplantācija. Sākotnēji 39% pacientu bija masīva slimība (≥ 5 cm), 49% bija augstam riskam atbilstošs novērtējums saskaņā ar Vienkāršoto MCL starptautisko prognostisko indeksu (MIPI; MCL International Prognostic Index) un 72% atlases laikā bija progresējoša slimība (ekstranodulāra un/vai kaulu smadzenes skaroša).
IMBRUVICA lietoja iekšķīgi pa 560 mg vienu reizi dienā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. Audzēja atbildes reakciju vērtēja saskaņā ar pārskatītiem Starptautiskās darba grupas (IWG; International Working Group) izstrādātiem nehodžkina limfomas (NHL) kritērijiem. Šī pētījuma primārais mērķa kritērijs bija kopējā atbildes reakcijas sastopamība (ORR; overall response rate) pēc pētnieka vērtējuma. Atbildes reakcija pret IMBRUVICA ir parādīta 2. tabulā.
31

2. tabula. ORR un DOR pacientiem ar recidivējošu vai rezistentu MCL (pētījums

PCYC-1104-CA)

Kopā

N = 111

ORR (%)

67,6

95% TI (%)

(58,0; 76,1)

CR (%)

20,7

PR (%)

46,8

Mediānais DOR (CR+PR) (mēneši)

17,5 (15,8; NS)

Mediānais laiks līdz sākotnējai atbildes reakcijai, mēneši

1,9 (1,4-13,7)

(diapazons)

Mediānais laiks līdz CR, mēneši (diapazons)

5,5 (1,7–11,5)

TI = ticamības intervāls; CR = pilnīga atbildes reakcija (complete response); DOR = atbildes reakcijas ilgums (duration of

response); ORR = kopējā atbildes reakcijas sastopamība (overall response rate); PR = daļēja atbildes reakcija (partial

response); NS = nav sasniegts.

Efektivitātes datus vērtēja arī Neatkarīga pārskata komiteja (IRC; Independent Review Committee), pierādot, ka ORR ir 69%, pilnīgas atbildes reakcijas (complete response, CR) rādītājs 21% un daļējas atbildes reakcijas (partial response, PR) rādītājs 48%. IRC aprēķinātais mediānais DOR bija 19,6 mēneši.

Kopējā atbildes reakcija pret IMBRUVICA nebija atkarīga no iepriekš veiktās ārstēšanas ar bortezomibu un lenalidomīdu vai esošajiem riska/prognostiskajiem faktoriem, slimības apjoma, dzimuma vai vecuma.

IMBRUVICA drošums un efektivitāte ir pierādīta nejaušinātā atklātā daudzcentru 3. fāzes pētījumā MCL 3001, un tajā piedalījās 280 pacientu, kam bija MCL un kas jau bija saņēmuši vismaz vienu terapijas kursu. Pacienti attiecībā 1:1 tika nejaušināti iedalīti grupās, kas 21 dienu vienreiz dienā perorāli saņēma pa 560 mg IMBRUVICA vai lai pirmā cikla 1., 8. un 15. dienā intravenozi saņemtu pa 175 mg temsirolima un katra nākamā 21 dienu ilgā cikla 1., 8. un 15. dienā saņemtu 75 mg temsirolima. Abu grupu pacientu ārstēšana tika turpināta līdz slimības progresijai vai nepieņemamai toksicitātei. Pacientu vecuma mediāna bija 68 gadi (viņi bija 34–88 gadus veci), 74% pacientu bija vīrieši, un 87% pacientu bija eiropeīdi. Laika kopš diagnozes noteikšanas mediāna bija 43 mēneši, un agrāk saņemto terapijas kursu skaita mediāna bija “2” (intervālā no viena līdz deviņiem terapijas kursiem). 51% no pacientiem bija saņēmuši lielas ķīmijterapeitisko līdzekļu devas, 18% pacientu agrāk bija lietojuši bortezomibu, 5% pacientu bija lietojuši lenalidomīdu, un 24% pacientiem bija transplantētas cilmes šūnas. Sākotnēji 53% pacientu bija masīva slimība (≥ 5 cm), 21% pacientu bija augstam riskam atbilstošs novērtējums saskaņā ar Vienkāršoto MIPI, 60% pacientu atlases laikā bija ekstranodulāra slimība, un 54% pacientu atlases laikā bija kaulu smadzenes skaroša slimība.

Dzīvildzi bez slimības progresēšanas (PFS) saskaņā ar starptautiskās darba grupas nehodžkina limfomas kritērijiem vērtēja IRC. Pētījumā MCL3001 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti ir parādīti 3. tabulā, un PFS raksturojošā Kaplan-Meier līkne ir parādīta 1. attēlā

3. tabula. Pētījumā MCL3001 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti par pacientiem ar

recidivējušu vai refraktāru MCL

Mērķa kritērijs

IMBRUVICA

Temsirolims

PFSa

N = 139

N = 141

PFS mediāna (95% TI; mēneši)

14,6 (10,4, NA)

6,2 (4,2–7,9)

RA = 0,43 (95% TI 0,32–0,58)

ORR (%)

71,9

40,4

p vērtība

p < 0,0001

NA = nav aprēķināms; RA = riska attiecība; TI = ticamības intervāls; ORR = kopējā atbildes reakcijas sastopamība

(overall response rate); PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression-free survival)
a
IRC novērtējums

32

Salīdzinājumā ar temsirolima lietotājiem to ar ibrutinibu ārstēto pacientu daļa, kuriem klīniski nozīmīgi pastiprinājās limfomas simptomi, bija mazāka (52 pret 27%), un ibrutiniba grupā simptomi pastiprinājās lēnāk nekā temsirolima grupā (RA = 0,27, p < 0,0001).
1. attēls. Kaplan-Meier līkne, kas raksturo pētījuma MCL3001 ITT populācijā novēroto PFS

Dz

īvi

e

pa

cie

nti,

ka

m

sli

mī

ba

Imbruvica

na

Imbruvica

v

pro

gre

sēj

usi

%

Temsirolims

Riskam pakļautie pētījuma dalībnieki
Imbruvica
Imbruvica
Temsirolims

Mēneši Temsirolims

CLL Pacienti, kam iepriekš nav ārstēta CLL Tika veikts randomizēts, daudzcentru, atklāts 3. fāzes pētījums (PCYC-1115-CA), IMBRUVICA salīdzinot ar hlorambucilu; pētījumā piedalījās iepriekš neārstēti pacienti ar CLL, kuru vecums bija 65 vai vairāk gadi. Pacientiem, kuru vecums bija robežās no 65 līdz 70 gadiem, vajadzēja būt vismaz vienai blakusslimībai, kuras dēļ nebija iespējams izmantot pirmās līnijas ķīmij-imūnterapiju ar fludarabīnu, ciklofosfamīdu un rituksimabu. Pacienti (n = 269) tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu IMBRUVICA 420 mg dienā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes rašanās brīdim, vai hlorambucilu sākumdevā 0,5 mg/kg katra 18 dienu cikla 1. un 15. dienā maksimāli 12 ciklu garumā ar iespēju noteiktiem pacientiem palielināt devu līdz 0,8 mg/kg, pamatojoties uz panesību. Pēc tam, kad bija apstiprināta slimības progresēšana, hlorambucila grupas pacientiem bija iespēja sākt lietot ibrutinibu.
Vecuma mediāna bija 73 gadi (diapazons: no 65 līdz 90 gadiem), 63 % bija vīrieši un 91 % bija baltās rases pārstāvji. Deviņdesmit vienam procentam pacientu sākotnējais ECOG veiktspējas statuss bija 0 vai 1, bet 9 % ECOG veiktspējas statuss bija 2. Pētījumā tikai iesaistīti 269 pacienti ar CLL. Pētījuma sākumā 45 % bija progresējusi slimība (III vai IV stadija pēc Rai klasifikācijas), 35 % pacientu bija vismaz viens audzējs ar izmēru ≥ 5 cm, 39 % pētījuma sākumā bija anēmija, 23 % pētījuma sākumā bija trombocitopēnija, 65 % bija paaugstināts β2 mikroglobulīna līmenis > 3500 mkg/l, 47 % CrCL bija < 60 ml/min, un 20 % pacientu bija del11q.
Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS), kā vērtējusi IRC saskaņā ar CLL starptautiskās darbagrupas (IWCLL; International Workshop on CLL) kritērijiem, liecināja, ka nāves vai slimības
33

progresēšanas risks IMBRUVICA grupā statistiski nozīmīgi mazinājās par 84%. Pētījuma PCYC-1115-CA efektivitātes rezultāti parādīti 4. tabulā, bet Kaplan-Meier PFS un OS līknes attiecīgi parādītas 2. un 3. attēlā.

ITT populācijā bija vērojams statitistiski nozīmīgs noturīgs trombocītu vai hemoglobīna raksturlielumu uzlabojums par labu ibrutinibam salīdzinājumā ar hlorambucilu. Pacientiem, kuriem pētījuma sākumā bija citopēnija, bija vērojams noturīgs hematoloģisko raksturlielumu uzlabojums: trombocīti 77,1 % salīdzinot ar 42,9 %; hemoglobīns 84,3 % salīdzinot ar 45,5 %, lietojot attiecīgi ibrutinibu vai hlorambucilu.

4. tabula. Efektivitāti raksturojošie rezultāti pētījumā PCYC-1115-CA

Mērķa kritērijs

IMBRUVICA

Hlorambucils

PFSa

N = 136

N = 133

Notikumu skaits (%)

15 (11,0)

64 (48,1)

Mediāna (95 % TI), mēneši

Nav sasniegta

18,9 (14,1, 22,0)

RA (95 % TI) ORRa (CR +PR)

0,161 (0,091, 0,283) 82,4 %

35,3 %

P vērtība OSb

< 0,0001

Nāves gadījumu skaits (%)

3 (2,2)

17 (12,8)

RA (95 % TI)

0,163 (0,048, 0,558)

TI = ticamības intervāls; RA = riska attiecība; CR = pilnīga atbildes reakcija; ORR = kopējā atbildes reakcijas sastopamība

(overall response rate); OS =kopējā dzīvildze (overall survival); PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas
(progression-free survival); PR = daļēja atbildes reakcija
a
IRC vērtējumā, apsekošanas laika mediāna 18,4 mēneši.
b
OS mediāna nav sasniegta nevienā no grupām. p < 0,005, vērtējot OS

2. attēls. Kaplan-Meier līkne, kas raksturo PFS (ITT populācijā) pētījumā PCYC-1115-CA

Pakļauti riskam Hlorambucils:

Hlorambucils (mēnesis)
34

3. attēls. Kaplan-Meier līkne, kas raksturo OS (ITT populācijā) pētījumā PCYC-1115-CA
Hlorambucils

Pakļauti riskam Hlorambucils:

(mēnesis)

Pacienti ar CLL, kuri iepriekš bija saņēmuši vismaz vienu terapiju IMBRUVICA drošumu un efektivitāti pacientiem ar CLL pierādīja vienā nekontrolētā pētījumā un vienā randomizētā, kontrolētā pētījumā. Atklātā daudzcentru pētījumā (PCYC-1102-CA) bija iekļauts 51 pacients ar recidivējošu vai rezistentu CLL, kurš saņēma 420 mg vienu reizi dienā. IMBRUVICA lietoja līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. Mediānais vecums bija 68 gadi (diapazons: no 37 līdz 82 gadiem), mediānais laiks kopš diagnozes noteikšanas bija 80 mēneši un mediānais iepriekš veikto ārstēšanas kursu skaits bija 4 (diapazons: 1 - 12 ārstēšanas kursi), tai skaitā 92,2% pacientu iepriekš bija lietojuši nukleozīdu analogu, 98,0% - rituksimabu, 86,3% - alkilējošu līdzekli, 39,2% - bendamustīnu un 19,6% - ofatumumabu. Sākotnēji 39,2% pacientu bija IV stadija pēc Rai klasifikācijas, 45,1% - masīva slimība (≥ 5 cm), 35,3% bija 17p delēcija, un 31,4% bija 11q delēcija.
ORR novērtēja pētnieki un IRC saskaņā ar 2008. gada IWCLL izstrādātiem kritērijiem. Pēc mediāni 16,4 mēnešus ilgas novērošanas ORR IRC vērtējumā 51 pacientam ar recidivējošu vai rezistentu slimību bija 64,7% (95% TI: 50,1%; 77,6%), visi PR. ORR ar PR un limfocitozi bija 70,6%. Laika mediāna līdz atbildes reakcijai bija 1,9 mēneši. DOR bija robežās no 3,9 līdz 24,2+ mēnešiem. DOR mediāna netika sasniegta.
Randomizētu, daudzcentru, atklātu 3. fāzes pētījumu, IMBRUVICA salīdzinot ar ofatumumabu (PCYC-1112-CA), veica pacientiem ar recidivējošu vai rezistentu CLL. Pacientus (n = 391) attiecībā 1:1 randomizēja ārstēšanai ar 420 mg IMBRUVICA dienā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei vai ar ofatumumabu, lietojot līdz 12 devām (300/2000 mg). Piecdesmit septiņiem pacientiem, kuri randomizēti ārstēšanai ar ofatumumabu, pēc slimības progresēšanas terapiju nomainīja uz IMBRUVICA. Mediānais vecums bija 67 gadi (diapazons: no 30 līdz 88 gadiem), 68% bija vīrieši un 90% bija baltās rases pārstāvji. Visiem pacientiem sākotnējais ECOG funkcionālā stāvokļa vērtējums bija 0 vai 1. Mediānais laiks kopš diagnozes noteikšanas bija 91 mēnesis, un mediānais iepriekš veikto ārstēšanas kursu skaits bija 2 (diapazons: 1 - 13 ārstēšanas kursi). Sākotnēji 58% pacientu bija vismaz viens audzējs ar izmēru ≥ 5 cm. Trīsdesmit diviem procentiem pacientu bija 17p delēcija un 31% - 11q delēcija.

35

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS; progression free survival), ko IRC novērtējusi saskaņā ar IWCLL kritērijiem, liecināja par statistiski nozīmīgu nāves vai slimības progresēšanas riska pazemināšanos par 78% IMBRUVICA grupas pacientiem. OS analīze liecināja par statistiski ticamu nāves riska pazemināšanos par 57% IMBRUVICA grupas pacientiem. Pētījuma PCYC-1112-CA efektivitātes rezultāti ir parādīti 5. tabulā.

5. tabula. Efektivitātes rezultāti pacientiem ar CLL (pētījums PCYC-1112-CA)

Mērķa kritērijs

IMBRUVICA

Ofatumumabs

N = 195

N = 196

Mediānā PFS

Nav sasniegta

8,1 mēneši

OSa ORRd, e (%)

RA = 0,215 [95% TI: 0,146; 0,317] RA = 0,434 [95% TI: 0,238; 0,789]b RA = 0,387 [95% TI: 0,216; 0,695]c

42,6

4,1

ORR, ietverot PR ar

limfocitozid (%)

62,6

4,1

RA = riska attiecība; TI = ticamības intervāls; ORR = kopējā atbildes reakcijas sastopamība (overall response rate); OS = kopējā dzīvildze (overall survival); PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression-free survival); PR = daļēja

atbildes reakcija
a
Mediānā OS abās grupās nav sasniegta. OS p < 0,005.
b
Ārstēšanai ar ofatumumabu randomizētos pacientus cenzēja, sākot ārstēšanu ar IMBRUVICA, ja piemērojams.
c
Jutības analīze, kurā pacientus, kas pārnākuši no ofatumumaba grupas, pirmās IMBRUVICA devas lietošanas datumā

necenzēja.
d
Saskaņā ar IRC. Atbildes reakcijas apstiprināšanai nepieciešama atkārtota DT skenēšana.
e
Visi gadījumi, kad sasniegta PR; ORR p < 0,0001.

Efektivitāte visās izmeklētajās apakšgrupās bija līdzīga, tai skaitā pacientiem ar 17p delēciju un bez tās, kas bija iepriekš noteikts stratifikācijas faktors (skatīt 6. tabulu).

6. tabula. PFS apakšgrupu analīze (pētījums PCYC-1112-CA)

N

Riska attiecība

Visas pētāmās

391

0,210

personas

Del17P

Jā

127

0,247

Nē

264

0,194

Slimība, refraktāra

pret purīna analogiem

Jā

175

0,178

Nē

216

0,242

Vecums

< 65

152

0,166

≥ 65

239

0,243

Iepriekšējo līniju

skaits

<3

198

0,189

≥3

193

0,212

Masīva slimība

< 5 cm

163

0,237

≥ 5 cm

225

0,191

Riska attiecība iegūta no nestratificētas analīzes

95% TI (0,143; 0,308)
(0,136; 0,450) (0,117; 0,323)
(0,100; 0,320) (0,145; 0,404)
(0,088; 0,315) (0,149; 0,395)
(0,100; 0,358) (0,130; 0,344)
(0,127; 0,442) (0.117; 0.311)

36

PFS Kaplan-Meier līkne ir parādīta 4. attēlā. 4. attēls. PFS (ITT populācija) Kaplan-Meier līkne pētījumā PCYC-1112- CA

100 / 90 80

/ //
/ / ///
/

70

60

50
PFS (%)
40

30

20

10
0 0
Pakļauti riskam, N IMBRUVICA: 195
Ofatumumabs: 196

p < 0,0001
3
183 161

/ // ////

////////// / // /

/

/ / // // / /
/// /////////// / /

/ /

/// //////// / ////////// // /
/// / // // / / / / / / / //

/ // /// // /// / /
//

/ /

6

9

12

116

38

7

83

15

1

/ /// // /

IMBRUVICA

ofatumumabs
15 (mēneši )
0 0

Kombinēta terapija IMBRUVICA drošums un efektivitāte pacientiem, kam jau ir ārstēta CLL, tika papildus vērtēta nejaušinātā dubultmaskētā daudzcentru 3. fāzes pētījumā CLL3001, kura laikā IMBRUVICA un BR shēmas kombinācija tika salīdzināta ar placebo un BR shēmas kombināciju. Pacienti attiecībā 1:1 tika nejaušināti iedalīti grupās, kas līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei kombinācijā ar BR shēmu saņēma 420 mg lielas IMBRUVICA devas vai placebo. Visi pacienti BR shēmu saņēma ne vairāk kā sešu 28 dienas ilgu ciklu veidā. 70 mg/m2 lielas bendamustīna devas 30 minūtes ilgas I. V. infūzijas veidā tika ievadītas 1. cikla 2. un 3. dienā un 2.–6. cikla 1. un 2. dienā. Bija ne vairāk par sešiem terapijas cikliem. 1. cikla 1. dienā tika ievadīta 375 mg/m2 liela rituksimaba deva, un 2. –6. cikla 1. dienā tika ievadītas 500 mg/m2 lielas rituksimaba devas. 90 no nejaušinātajiem pacientiem pēc tam, kad IRC bija apstiprināta slimības progresēšana, placebo un BR shēmas vietā tika nozīmēts IMBRUVICA. Pacientu vecuma mediāna bija 64 gadi (viņi bija 31–86 gadus veci), 66% pacientu bija vīrieši, un 91% pacientu bija eiropeīdi. Visu pacientu sākotnējais veiktspējas statuss pēc ECOG klasifikācijas bija “0” vai “1”. Laika kopš diagnozes noteikšanas mediāna bija seši mēneši, un agrāk saņemto terapijas kursu skaita mediāna bija “2” (intervālā no viena līdz 11 kursiem). Pētījuma sākumā 56% pacientu bija vismaz viens ≥ 5 cm liels audzējs, un 26 % pacientu bija del11q.
Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) saskaņā ar IWCLL vērtēja IRC. Pētījumā CLL3001 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti ir parādīti 7. tabulā.

37

7. tabula. Pētījumā CLL3001 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti par pacientiem ar

CLL

IMBRUVICA + BR

Placebo + BR

Mērķa kritērijs PFSa

N = 289

N = 289

Mediāna (95% TI; mēneši)
ORRb % OSc

Nav sasniegts

13,3 (11,3–13,9)

RA = 0,203 (95% TI 0,150–0,276)

82,7

67,8

RA = 0,628 (95% TI 0,385–1,024)

TI = ticamības intervāls; RA = riska attiecība; ORR = kopējā atbildes reakcijas sastopamība (overall response rate); OS =

kopējā dzīvildze (overall survival); PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression-free survival)
a
IRC novērtējums
b
IRC novērtējums, ORR (pilnīga atbildes reakcija, pilnīga atbildes reakcija ar kaulu smadzeņu darbības nepilnīgu

atjaunošanos, daļēja mezgliņveida atbildes reakcija, daļēja atbildes reakcija).
c
OS mediāna netika sasniegta ne vienā, ne otrā grupā.

VM IMBRUVICA drošums un efektivitāte VM (IgM producējošas limfoplazmocītiskas limfomas) ārstēšanā tika vērtēta atklātā, daudzcentru, vienas grupas klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 63 iepriekš ārstēti pacienti. Vecuma mediāna bija 63 gadi (diapazons: no 44 līdz 86 gadiem), 76% pacientu bija vīrieši, bet 95% bija eiropeīdi. Visiem pacientiem pētījuma sākumā funkcionālais stāvoklis atbilda 0. vai 1. pakāpei pēc ECOG. Laika mediāna no diagnozes noteikšanas brīža bija 74 mēneši, un iepriekš veikto terapiju skaita mediāna bija 2 (diapazons: no 1 līdz 11 terapijām). Pētījuma sākumā IgM līmeņa mediāna serumā bija 3,5 g/dl un 60% pacientu bija anēmiski (hemoglobīna līmenis ≤ 11 g/dl jeb 6,8 mmol/l).

IMBRUVICA tika lietots iekšķīgi pa 420 mg vienreiz dienā līdz brīdim, kad slimība progresēja vai radās nepieņemama toksicitāte. Primārais mērķa kritērijs šajā pētījumā bija ORR atbilstoši pētnieka vērtējumam. ORR un DOR tika vērtēti, izmantojot kritērijus no Trešās Starptautiskās darba grupas par VM (Third International Workshop of WM). Atbildes reakcija pret IMBRUVICA raksturota 8. tabulā.

8. tabula. ORR un DOR pacientiem ar VM

Kopā (N = 63)

ORR (%)

87,3

95% TI (%)

(76,5; 94,4)

VGPR (%)

14,3

PR (%)

55,6

MR (%)

17,5

DOR mediāna, mēneši (diapazons)

NS (0,03+; 18,8+)

TI = ticamības intervāls; DOR = atbildes reakcijas ilgums (duration of response); NS = nav sasniegts; MR = vāja atbildes reakcija (minor response); PR = daļēja atbildes reakcija (partial response); VGPR = ļoti laba daļēja atbildes reakcija (very good partial response); ORR = MR+PR+VGPR

Laika mediāna līdz atbildes reakcijai bija 1,0 mēneši (diapazons: 0,7-13,4 mēneši). Efektivitātes rezultātus vērtēja arī IRC, pierādot, ka ORR bija 83% un atbilstošais VGPR un PR biežums – attiecīgi 11% un 51%.

Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar IMBRUVICA visās pediatriskās populācijas apakšgrupās MCL, CLL un limfoplazmocītiskas limfomas (LPL) gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās Pēc iekšķīgas lietošanas ibrutinibs strauji uzsūcas ar mediāno Tmax 1 - 2 stundas. Absolūtā biopieejamība tukšā dūšā (n = 8) bija 2,9% (90% TI = 2,1–3,9), bet apvienojumā ar ēdienreizi tā bija divas reizes lielāka. Ibrutiniba farmakokinētika pacientiem ar dažādām B šūnu ļaundabīgām slimībām
38

būtiski neatšķiras. Ibrutiniba iedarbība palielinās, lietojot līdz 840 mg lielas devas. Līdzsvara koncentrācijas AUC, kas novērots pacientiem, lietojot 560 mg, ir (vidēji ± standarta novirze) 953 ± 705 ng∙h/ml. Lietojot ibrutinibu tukšā dūšā, tika sasniegti aptuveni 60% no iedarbības (AUClast), kas tiek sasniegta, lietojot zāles 30 minūtes pirms, 30 minūtes pēc (pēc ēšanas) vai 2 stundas pēc treknām brokastīm.
Ibrutiniba šķīdība ir atkarīga no pH, un pie augstāka pH šķīdība ir vājāka. Veseliem pieaugušiem brīvprātīgajiem, kas pēc piecas dienas ilgas 40 mg omeprazola devu lietošanas vienreiz dienā tukšā dūšā saņēma vienu 560 mg lielu ibrutiniba devu, salīdzinājumā ar ibrutiniba atsevišķu lietošanu AUC0–24, AUCpēd. un Cmax ģeometriski vidējais koeficients (90% TI) bija attiecīgi 83% (68–102%), 92% (78–110%) un 38% (26–53%).
Izkliede Ar cilvēka plazmas proteīniem in vitro atgriezeniski saistījās 97,3% ibrutiniba un atkarību no koncentrācijas diapazonā 50 - 1000 ng/ml nekonstatēja. Šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā (Vd,ss/F) bija aptuveni 10 000 l.
Metabolisms Ibrutinibu metabolizē galvenokārt CYP3A4, veidojot dihidrodiola metabolītu, kura inhibējošā aktivitāte pret BTK ir aptuveni 15 reižu mazāka nekā ibrutinibam. CYP2D6 iesaiste ibrutiniba metabolismā ir minimāla.
Tādēļ pacientiem ar dažādiem CYP2D6 genotipiem piesardzība nav jāievēro.
Eliminācija Šķietamais klīrenss (CL/F) ir aptuveni 1000 l/h. Ibrutiniba eliminācijas pusperiods ir 4 – 13 stundas. Pēc vienreizējas iekšķīgas radioloģiski iezīmēta [14C]-ibrutiniba lietošanas veselām pētāmām personām aptuveni 90% radioaktivitātes izdalījās 168 stundu laikā. Lielākā daļa (80%) izdalījās izkārnījumos un < 10% - urīnā. Nemainīts ibrutinibs veidoja aptuveni 1% no radioloģiski iezīmētā izkārnījumos izdalītā produkta un tāds nemaz neizdalījās urīnā.
Īpašas pacientu grupas Gados vecāki cilvēki Populācijas farmakokinētika liecināja, ka vecums būtiski neietekmē ibrutiniba klīrensu no asinsrites.
Pediatriskā populācija Farmakokinētikas pētījumi ar IMBRUVICA pacientiem līdz 18 gadu vecumam nav veikti.
Dzimums Populācijas farmakokinētikas dati liecināja, ka dzimums būtiski neietekmē ibrutiniba klīrensu no asinsrites.
Rase Nav pietiekamu datu, lai vērtētu rases iespējamo ietekmi uz ibrutiniba farmakokinētiku.
Ķermeņa masa Populācijas farmakokinētikas dati liecināja, ka ķermeņa masa (diapazonā no 41 līdz 146 kg; vidēji [SN]: 83 [19] kg) nenozīmīgi ietekmēja ibrutiniba klīrensu.
Nieru darbības traucējumi Ibrutiniba izdalīšanās caur nierēm ir minimāla; urīnā izdalītie metabolīti veido < 10% devas. Līdz šim specifiski pētījumi pētāmām personām ar nieru darbības traucējumiem nav veikti. Datu par lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai pacientiem, kuriem veic dialīzi, nav (skatīt 4.2. apakšpunktu).
39

Aknu darbības traucējumi Ibrutinibs metabolizējas aknās. Pētījumā par aknu darbības traucējumiem piedalījās pētāmās personas bez vēža, kurām tika lietota vienreizēja šo zāļu 140 mg deva tukšā dūšā. Aknu darbības traucējumu ietekme dažādiem cilvēkiem būtiski atšķīrās, taču pētāmām personām ar viegliem (n = 6, A klase pēc Child-Pugh), vidēji smagiem (n = 10; B klase pēc Child-Pugh) un smagiem (n = 8; C klase pēc Child-Pugh) aknu darbības traucējumiem ibrutiniba kopējā iedarbība (AUCpēdējais) vidēji palielinās attiecīgi 2,7, 8,2 un 9,8 reizes. Līdztekus traucējumu smaguma pakāpei palielinājās arī ibrutiniba brīvā frakcija par 3,0%, 3,8% un 4,8% pētāmām personām ar attiecīgi viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar 3,3% plazmā, kas ņemta no atbilstošiem veseliem šī pētījuma kontroles grupas dalībniekiem. Nesaistītā ibrutiniba kopējā iedarbība (AUCnesaistīts, pēdējais) pētāmām personām ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem palielinājās attiecīgi 4,1; 9,8 un 13 reizes (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Lietošana vienlaicīgi ar CYP substrātiem In vitro pētījumi liecina, ka ibrutinibs ir vājš atgriezenisks CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un zarnu (bet ne aknu) līmenī CYP3A4 inhibitors, un ka tas neizraisa klīniski nozīmīgu laikatkarīgu CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 un CYP2D6 inhibīciju. Ibrutiniba dihidrodiola metabolīts ir vājš CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 un CYP2D6 inhibitors. Dihidrodiola metabolīts in vitro ir tikai vājš CYP450 izoenzīmu inducētājs. Lai gan ibrutinibs ir jutīgs CYP3A4 substrāts, tam nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz savu kopējo iedarbību.
Lietošana vienlaicīgi ar transporta substrātiem/inhibitoriem In vitro pētījumi liecina, ka ibrutinibs nav ne P-gp, ne arī citu nozīmīgu transportproteīnu (izņemot OCT2) substrāts. Dihidrodiola metabolīts un citi metabolīti ir P-gp substrāti. Ibrutinibs ir P-gp un BCRP inhibitors in vitro (skatīt 4.5. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Turpmāk minētās nevēlamās blakusparādības konstatēja 13 nedēļas ilgos pētījumos žurkām un suņiem. Konstatēja, ka ibrutinibs rada ietekmi uz kuņģa-zarnu traktu (mīksti izkārnījumi/caureja un/vai iekaisums) un limfoīdu nomākumu žurkām un suņiem, ja līmenis, kādā nenovēro nevēlamu iedarbību (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) abām sugām ir 30 mg/kg dienā. Pamatojoties uz vidējo iedarbību (AUC), lietojot klīnisko devu 560 mg dienā, AUC attiecība bija 2,6 un 21 pie NOAEL žurku tēviņiem un mātītēm, un 0,4 un 1,8 pie NOAEL suņiem un kucēm. Zemākais līmenis, kādā novēro iedarbību (Lowest Observed Effect Level, LOEL) (60 mg/kg dienā) robežas suņiem ir pārsniegtas 3,6 reizes (suņiem) un 2,3 reizes (kucēm). Žurkām, lietojot ≥ 100 mg/kg žurku tēviņiem (AUC iedarbības robeža pārsniegta 2,6 reizes) novēroja mērenu aizkuņģa dziedzera acināro šūnu atrofiju (ko uzskatīja par nevēlamu), un to nenovēroja žurku mātītēm, lietojot devas līdz 300 mg/kg dienā (AUC iedarbības robeža pārsniegta 21,3 reizes). Lietojot ≥ 100 mg/kg dienā (AUC iedarbības robeža pārsniegta 20,3 reizes), žurku mātītēm novēroja nedaudz samazinātu trabekulāro un kortikālo kaulaudu apjomu. Visas kuņģa-zarnu trakta, limfoīdās un kaulu atrades izzuda pēc 6 – 13 nedēļas ilga atlabšanas perioda. Aizkuņģa dziedzera atrades daļēji izzuda salīdzināmā atlabšanas periodā.
Toksicitātes pētījumi ar mazuļiem nav veikti.
Kancerogenitāte/genotoksicitāte Ibrutinibs nebija kancerogēns 6 mēnešus ilgā pētījumā ar transgēniskām (Tg.rasH2) pelēm, kuras perorāli saņēma līdz 2000 mg/kg devu dienā, iedarbības robežai apmēram 23 (tēviņiem) un 37 (mātītēm) reizes pārsniedzot ibrutiniba AUC, kāds cilvēkiem konstatēts, lietojot 560 mg dienā. Ibrutinibam nepiemīt genotoksiskas īpašības, pārbaudot baktērijām, zīdītāju šūnām un pelēm.
Reproduktīvā toksicitāte Grūsnām žurkām, lietojot ibrutinibu pa 80 mg/kg dienā, konstatēja biežākus pēcimplantācijas zudumus un palielinātu viscerālo (sirds un lielo asinsvadu) anomāliju un skeleta izmaiņu sastopamību, iedarbības robežai 14 reizes pārsniedzot AUC, kāds konstatēts pacientiem, lietojot 560 mg dienas devu. Lietojot devu ≥ 40 mg/kg dienā, ibrutinibs bija saistīts ar samazinātu augļa ķermeņa masu
40

(AUC attiecība ≥ 5,6, salīdzinot ar dienas devu 560 mg pacientiem). Līdz ar to NOAEL auglim bija 10 mg/kg dienā (aptuveni 1,3 reizes pārsniedzot ibrutiniba AUC, lietojot 560 mg dienas devu) (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Grūsnām trušu mātītēm lietots ibrutinibs devā 15 mg/kg dienā vai lielākā devā bija saistīts ar skeleta patoloģijām (asteskaula saplūšana), bet ibrutinibs devā 45 mg/kg dienā bija saistīts ar palielinātu pēcimplantācijas zudumu. Ibrutinibs izraisīja patoloģijas trušiem, lietots devā 15 mg/kg dienā (aptuveni 2,0 reizes pārsniedz kopējo iedarbību (AUC) pacientiem ar MCL, kuriem ibrutinibs tiek lietots devā 560 mg dienā, un 2,8 reizes pārsniedz kopējo iedarbību pacientiem ar CLL vai VM, kuriem ibrutinibs tiek lietots devā 420 mg dienā). Rezultātā NOAEL vērtība auglim bija 5 mg/kg dienā (aptuveni 0,7 reizes no ibrutiniba AUC, lietojot devu 560 mg dienā; skatīt 4.6. apakšpunktu).
Fertilitāte Nav novērota ietekme uz fertilitāti vai vairošanās spēju žurku tēviņiem vai mātītēm, lietojot līdz maksimālajai pārbaudītajai devai 100 mg/kg dienā (atbilstošā deva cilvēkam HED 16 mg/kg dienā).
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds Kroskarmelozes nātrija sāls Laktozes monohidrāts Magnija stearāts Mikrokristāliskā celuloze Povidons Nātrija laurilsulfāts (E487)
Apvalks IMBRUVICA 140 mg apvalkotās tabletes un IMBRUVICA 420 mg apvalkotās tabletes Makrogols Polivinilspirts Talks Titāna dioksīds (E171) Melnais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
IMBRUVICA 280 mg apvalkotās tabletes Makrogols Polivinilspirts Talks Titāna dioksīds (E171) Melnais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172)
IMBRUVICA 560 mg apvalkotās tabletes Makrogols Polivinilspirts Talks Titāna dioksīds (E171) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
41

6.2. Nesaderība Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks 2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs Ar polihlorotrifluoretilēnu (PHTFE) laminēts polivinilhlorīda (PVH)/alumīnija blisteris pa 14 apvalkotajām tabletēm kartona futrālī. Katrā kastītē ir (28 apvalkotās tabletes) 2 futrāļi.
Ar polihlorotrifluoretilēnu (PHTFE) laminēts polivinilhlorīda (PVH)/alumīnija blisteris pa 10 apvalkotajām tabletēm kartona futrālī. Katrā kastītē ir (30 apvalkotās tabletes) 3 futrāļi.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) IMBRUVICA 140 mg apvalkotās tabletes EU/1/14/945/007 – 28 tabletes (2 futrāļiepakojumi pa 14) EU/1/14/945/008 – 30 tabletes (3 futrāļiepakojumi pa 10)
IMBRUVICA 280 mg apvalkotās tabletes EU/1/14/945/009 – 28 tabletes (2 futrāļiepakojumi pa 14) EU/1/14/945/010 – 30 tabletes (3 futrāļiepakojumi pa 10)
IMBRUVICA 420 mg apvalkotās tabletes EU/1/14/945/011 – 28 tabletes (2 futrāļiepakojumi pa 14) EU/1/14/945/005 – 30 tabletes (3 futrāļiepakojumi pa 10)
IMBRUVICA 560 mg apvalkotās tabletes EU/1/14/945/012 – 28 tabletes (2 futrāļiepakojumi pa 14) EU/1/14/945/006 – 30 tabletes (3 futrāļiepakojumi pa 10)
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2014. gada 21. oktobris.
42

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
43

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
44

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
IMBRUVICA cietās kapsulas Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
IMBRUVICA apvalkotās tabletes Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen, Loc. Borgo S. Michele, 04100 Latina, Itālija

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU

 Riska pārvaldības plāns (RPP)

Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.

Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

 Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.

Apraksts
Ikgadējo 1112 pētījuma atjaunoto rezultātu par slimības progresēšanu un nāvi iesniegšana – tiek iesniegti, kad ibrutiniba grupā iegūti, piemēram, 70%, rezultātu vislabāk iekļaujot arī PFS2 vai vismaz laiku līdz nākamai terapijas saņemšanai.

Izpildes termiņš 2019. gada 2. ceturksnis

45

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
46

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
47

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 140 MG KAPSULU ĀRĒJĀ KASTĪTE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS IMBRUVICA 140 mg cietās kapsulas ibrutinibum 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 140 mg ibrutiniba 3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 90 cieto kapsulu 120 cieto kapsulu 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
48

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/945/001 (90 cieto kapsulu) EU/1/14/945/002 (120 cieto kapsulu)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Imbruvica 140 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
49

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA 140 MG KAPSULU PUDELES ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS IMBRUVICA 140 mg kapsulas ibrutinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra kapsula satur 140 mg ibrutiniba
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 90 kapsulu 120 kapsulu
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
50

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/945/001 (90 cieto kapsulu) EU/1/14/945/002 (120 cieto kapsulu) 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
51

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 140 MG TABLEŠU KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS IMBRUVICA 140 mg apvalkotās tabletes ibrutinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 140 mg ibrutiniba
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
52

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles iznīcināt saskaņā ar vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/945/007 (28 tabletes) EU/1/14/945/008 (30 tabletes)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Imbruvica 140 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
53

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA 140 MG TABLEŠU FUTRĀLIS (28 dienām)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS IMBRUVICA 140 mg apvalkotās tabletes ibrutinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 140 mg ibrutiniba
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Pirmdiena Otrdiena Trešdiena Ceturtdiena Piektdiena Sestdiena Svētdiena Iekšķīgai lietošanai. KĀ LIETOT IMBRUVICA Lietojiet saskaņā ar ārsta norādījumiem. Lietojiet IMBRUVICA tableti iekšķīgi, aptuveni vienā un tai pašā laikā katru dienu, uzdzerot glāzi ūdens. Tablete jānorij vesela. Nedrīkst sadalīt vai košļāt. Ja esat izlaidis IMBRUVICA devu, lietojiet to, tiklīdz atceraties tajā pašā dienā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Atvāziet iepakojumu. Izspiediet tableti no otras puses.
54

6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles iznīcināt saskaņā ar vietējām prasībām. 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/945/007 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
55

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Imbruvica 140 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
56

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA 140 MG TABLEŠU FUTRĀLIS (30 dienām)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS IMBRUVICA 140 mg apvalkotās tabletes ibrutinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 140 mg ibrutiniba
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Kad ieņemat tableti, atvēlētajā vietā ierakstiet nedēļas dienu vai datumu. KĀ LIETOT IMBRUVICA Lietojiet saskaņā ar ārsta norādījumiem. Lietojiet IMBRUVICA tableti iekšķīgi, aptuveni vienā un tai pašā laikā katru dienu, uzdzerot glāzi ūdens. Tablete jānorij vesela. Nedrīkst sadalīt vai košļāt. Ja esat izlaidis IMBRUVICA devu, lietojiet to, tiklīdz atceraties tajā pašā dienā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Atvāziet iepakojumu. Izspiediet tableti no otras puses.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
57

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles iznīcināt saskaņā ar vietējām prasībām. 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/945/008 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Imbruvica 140 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
58

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 140 MG TABLEŠU BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS IMBRUVICA 140 mg tabletes ibrutinibum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
59

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 280 MG TABLEŠU KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS IMBRUVICA 280 mg apvalkotās tabletes ibrutinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 280 mg ibrutiniba
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
60

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles iznīcināt saskaņā ar vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/945/009 (28 tabletes) EU/1/14/945/010 (30 tabletes)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Imbruvica 280 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
61

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA 280 MG TABLEŠU FUTRĀLIS (28 dienām)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS IMBRUVICA 280 mg apvalkotās tabletes ibrutinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 280 mg ibrutiniba
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Pirmdiena Otrdiena Trešdiena Ceturtdiena Piektdiena Sestdiena Svētdiena Iekšķīgai lietošanai. KĀ LIETOT IMBRUVICA Lietojiet saskaņā ar ārsta norādījumiem. Lietojiet IMBRUVICA tableti iekšķīgi, aptuveni vienā un tai pašā laikā katru dienu, uzdzerot glāzi ūdens. Tablete jānorij vesela. Nedrīkst sadalīt vai košļāt. Ja esat izlaidis IMBRUVICA devu, lietojiet to, tiklīdz atceraties tajā pašā dienā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Atvāziet iepakojumu. Izspiediet tableti no otras puses.
62

6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles iznīcināt saskaņā ar vietējām prasībām. 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/945/009 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
63

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Imbruvica 280 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
64

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA 280 MG TABLEŠU FUTRĀLIS (30 dienām)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS IMBRUVICA 280 mg apvalkotās tabletes ibrutinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 280 mg ibrutiniba
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Kad ieņemat tableti, atvēlētajā vietā ierakstiet nedēļas dienu vai datumu. KĀ LIETOT IMBRUVICA Lietojiet saskaņā ar ārsta norādījumiem. Lietojiet IMBRUVICA tableti iekšķīgi, aptuveni vienā un tai pašā laikā katru dienu, uzdzerot glāzi ūdens. Tablete jānorij vesela. Nedrīkst sadalīt vai košļāt. Ja esat izlaidis IMBRUVICA devu, lietojiet to, tiklīdz atceraties tajā pašā dienā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Atvāziet iepakojumu. Izspiediet tableti no otras puses.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
65

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles iznīcināt saskaņā ar vietējām prasībām. 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/945/010 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Imbruvica 280 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
66

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 280 MG TABLEŠU BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS IMBRUVICA 280 mg tabletes ibrutinibum 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
67

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 420 MG TABLEŠU KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS IMBRUVICA 420 mg apvalkotās tabletes ibrutinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 420 mg ibrutiniba
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
68

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles iznīcināt saskaņā ar vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/945/011 (28 tabletes) EU/1/14/945/005 (30 tabletes)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Imbruvica 420 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
69

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA 420 MG TABLETŠU FUTRĀLIS (28 dienām)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS IMBRUVICA 420 mg apvalkotās tabletes ibrutinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 420 mg ibrutiniba
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Pirmdiena Otrdiena Trešdiena Ceturtdiena Piektdiena Sestdiena Svētdiena Iekšķīgai lietošanai. KĀ LIETOT IMBRUVICA Lietojiet saskaņā ar ārsta norādījumiem. Lietojiet IMBRUVICA tableti iekšķīgi, aptuveni vienā un tai pašā laikā katru dienu, uzdzerot glāzi ūdens. Tablete jānorij vesela. Nedrīkst sadalīt vai košļāt. Ja esat izlaidis IMBRUVICA devu, lietojiet to, tiklīdz atceraties tajā pašā dienā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Atvāziet iepakojumu. Izspiediet tableti no otras puses.
70

6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles iznīcināt saskaņā ar vietējām prasībām. 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/945/011 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
71

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Imbruvica 420 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
72

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA 420 MG TABLEŠU FUTRĀLIS (30 dienām)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS IMBRUVICA 420 mg apvalkotās tabletes ibrutinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 420 mg ibrutiniba
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Kad ieņemat tableti, atvēlētajā vietā ierakstiet nedēļas dienu vai datumu. KĀ LIETOT IMBRUVICA Lietojiet saskaņā ar ārsta norādījumiem. Lietojiet IMBRUVICA tableti iekšķīgi, aptuveni vienā un tai pašā laikā katru dienu, uzdzerot glāzi ūdens. Tablete jānorij vesela. Nedrīkst sadalīt vai košļāt. Ja esat izlaidis IMBRUVICA, lietojiet to, tiklīdz atceraties tajā pašā dienā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Atvāziet iepakojumu. Izspiediet tableti no otras puses.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
73

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles iznīcināt saskaņā ar vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/945/005
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Imbruvica 420 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
74

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 420 MG TABLEŠU BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS IMBRUVICA 420 mg tabletes ibrutinibum 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
75

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 560 MG TABLEŠU KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS IMBRUVICA 560 mg apvalkotās tabletes ibrutinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 560 mg ibrutiniba
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
76

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles iznīcināt saskaņā ar vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/945/012 (28 tabletes) EU/1/14/945/006 (30 tabletes)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Imbruvica 560 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
77

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA 560 MG TABLEŠU FUTRĀLIS (28 dienām)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS IMBRUVICA 560 mg apvalkotās tabletes ibrutinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 560 mg ibrutiniba
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Pirmdiena Otrdiena Trešdiena Ceturtdiena Piektdiena Sestdiena Svētdiena Iekšķīgai lietošanai. KĀ LIETOT IMBRUVICA Lietojiet saskaņā ar ārsta norādījumiem. Lietojiet IMBRUVICA tableti iekšķīgi, aptuveni vienā un tai pašā laikā katru dienu, uzdzerot glāzi ūdens. Tablete jānorij vesela. Nedrīkst sadalīt vai košļāt. Ja esat izlaidis IMBRUVICA devu, lietojiet to, tiklīdz atceraties tajā pašā dienā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Atvāziet iepakojumu. Izspiediet tableti no otras puses.
78

6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles iznīcināt saskaņā ar vietējām prasībām. 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/945/012 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
79

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Imbruvica 560 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
80

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA 560 MG TABLEŠU FUTRĀLIS (30 dienām)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS IMBRUVICA 560 mg apvalkotās tabletes ibrutinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 560 mg ibrutiniba
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Kad ieņemat tableti, atvēlētajā vietā ierakstiet nedēļas dienu vai datumu. KĀ LIETOT IMBRUVICA Lietojiet saskaņā ar ārsta norādījumiem. Lietojiet IMBRUVICA tableti iekšķīgi, aptuveni vienā un tai pašā laikā katru dienu, uzdzerot glāzi ūdens. Tablete jānorij vesela. Nedrīkst sadalīt vai košļāt. Ja esat izlaidis IMBRUVICA devu, lietojiet to, tiklīdz atceraties tajā pašā dienā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Atvāziet iepakojumu. Izspiediet tableti no otras puses.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
81

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles iznīcināt saskaņā ar vietējām prasībām. 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/945/006 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Imbruvica 560 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
82

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 560 MG TABLEŠU BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS IMBRUVICA 560 mg tabletes ibrutinibum 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
83

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
84

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
IMBRUVICA 140 mg cietās kapsulas ibrutinibum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt 1. Kas ir IMBRUVICA un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms IMBRUVICA lietošanas 3. Kā lietot IMBRUVICA 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt IMBRUVICA 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir IMBRUVICA un kādam nolūkam to lieto
Kas ir IMBRUVICA IMBRUVICA ir pretaudzēju zāles, kas satur aktīvo vielu ibrutinibu. Tās pieder pie zāļu grupas, ko dēvē par proteīnkināzes inhibitoriem.
Kādam nolūkam IMBRUVICA lieto Šīs zāles lieto, lai pieaugušajiem ārstētu šādus asins audzējus:  mantijas šūnu limfomu (MCL) – audzēja veidu, kas skar limfmezglus, kad slimība ir
atjaunojusies vai ārstēšana nav iedarbojusies;  hroniska limfoleikoze (CLL) ir vēža forma, kas skar leikocītus, kurus sauc par limfocītiem, un
limfmezglus. IMBRUVICA lieto pacientiem, kam vēl nav ārstēta CLL vai kam slimība ir atjaunojusies vai nav reaģējusi uz ārstēšanu;  Valdenstrema makroglobulinēmiju (VM) – audzēja veidu, kas skar baltās asins šūnas, ko sauc par limfocītiem. To lieto tad, ja slimība ir atjaunojusies vai ārstēšana nav iedarbojusies, kā arī pacientiem, kuriem ķīmijterapija, kuru lieto kopā ar antivielu, nav piemērota.
Kā IMBRUVICA darbojas IMBRUVICA MCL, CLL un VM gadījumā darbojas, bloķējot Bratona (Bruton) tirozīnkināzi – proteīnu organismā, kas palīdz šīm audzēja šūnām augt un dzīvot. Bloķējot šo proteīnu, IMBRUVICA var palīdzēt nonāvēt audzēja šūnas un mazināt to skaitu. Šīs zāles arī palēnina audzēja pastiprināšanos.
2. Kas Jums jāzina pirms IMBRUVICA lietošanas
Nelietojiet IMBRUVICA šādos gadījumos  ja Jums ir alerģija pret ibrutinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;  ja lietojat ārstniecības auga preparātu, ko sauc par divšķautņu asinszāli – depresijas ārstēšanai.
Ja neesat par to pārliecināts, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu pirms šo zāļu lietošanas.
85

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms IMBRUVICA lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu:  ja Jums kādreiz ir bijuši neparasti zilumi vai asiņošana vai Jūs lietojat kādas zāles vai uztura
bagātinātājus, kas Jums paaugstina asiņošanas risku (skatīt punktu „Citas zāles un IMBRUVICA”);  ja Jums ir neregulāra sirds darbība vai anamnēzē ir neregulāra sirds darbība vai smaga sirds mazspēja, vai arī Jums ir jebkas no sekojošā: elpas trūkums, vājums, reibonis, neskaidra sajūta galvā, ģībšana vai sajūta, ka tūlīt noģībsiet, sāpes krūtīs vai pietūkušas kājas;  ja Jums ir aknu vai nieru darbības traucējumi;  ja Jums nesen veikta kāda operācija, īpaši ja tā varētu ietekmēt uztura vai zāļu uzsūkšanos no Jūsu kuņģa vai zarnām;  ja Jums tiek plānota kāda operācija – ārsts Jums var lūgt uz neilgu laiku pārtraukt IMBRUVICA lietošanu (no 3 līdz 7 dienām) pirms un pēc Jūsu operācijas;  ja Jums jebkad ir bijusi vai tagad varētu būt B hepatīta infekcija. Tas ir tāpēc, ka IMBRUVICA var no jauna padarīt B hepatītu aktīvu. Pirms terapijas sākšanas ārsti rūpīgi izmeklēs savus pacientus, vai viņiem nav šīs infekcijas pazīmju.
Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums (vai Jūs neesat par to pārliecināts), konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu pirms šo zāļu lietošanas.
Lietojot IMBRUVICA, nekavējoties informējiet ārstu, ja novērojat vai kāds cits Jums novēro šādus simptomus: atmiņas zudums, domāšanas traucējumi, grūtības ar staigāšanu vai redzes zudums — to cēlonis var būt ļoti reta, bet nopietna galvas smadzeņu infekcija, kurai var būt letāls iznākums (progresējoša multifokāla leikoencefalopātija jeb PML).
Testi un pārbaudes pirms ārstēšanas un tās laikā Audzēja sabrukšanas sindroms (ASS): vēža ārstēšanas laikā un dažkārt pat bez ārstēšanas novērota neparasti liela ķīmisku savienojumu koncentrācija asinīs, kas radusies, strauji sabrūkot vēža šūnām. Tas var izraisīt nieru darbības izmaiņas, sirds darbības traucējumus vai krampjus. Ārsts vai cits veselības aprūpes speciālists var veikt asins analīzes, lai pārbaudītu, vai Jums nav ASS.
Limfocitoze: laboratoriskās analīzes var liecināt, ka Jūsu asinīs dažās pirmajās ārstēšanas nedēļās palielinājies balto asins šūnu (kuras dēvē par limfocītiem) skaits. Tas ir paredzams un var turpināties dažus mēnešus. Tas noteikti nenozīmē, ka Jūsu asins audzēja norise pasliktinās. Ārsts Jums pārbaudīs asins ainu pirms ārstēšanas vai tās laikā un retos gadījumos parakstīs Jums citas zāles. Konsultējieties ar ārstu par to, ko nozīmē Jūsu analīžu rezultāti.
Bērni un pusaudži IMBRUVICA nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem, jo šīs zāles šajās vecuma grupās nav pētītas.
Citas zāles un IMBRUVICA Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz zālēm, ko esat iegādājies bez receptes, ārstniecības augu līdzekļiem un uztura bagātinātājiem, jo IMBRUVICA var ietekmēt dažu citu zāļu iedarbības veidu. Arī dažas citas zāles var ietekmēt IMBRUVICA iedarbības veidu.
Lietojot IMBRUVICA, var vieglāk sākties asiņošana. Tas nozīmē, ka Jums jāpastāsta ārstam, ja Jūs lietojat citas zāles, kas Jums paaugstina asiņošanas risku. Pie tām pieder:  acetilsalicilskābe un nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), piemēram, ibuprofēns vai
naproksēns;  asins šķidrinoši līdzekļi, piemēram, varfarīns, heparīns vai citas zāles asins recekļu ārstēšanai;  uztura bagātinātāji, kas Jums var paaugstināt asiņošanas risku, piemēram, zivju eļļa, E vitamīns
vai linsēklas.
Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums (vai Jūs neesat par to pārliecināts), konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu pirms IMBRUVICA lietošanas.
86

Pastāstiet ārstam arī tad, ja Jūs lietojat kādas no šīm zālēm – IMBRUVICA vai citu zāļu iedarbība var tikt ietekmēta, ja IMBRUVICA lietosiet kopā ar kādu no šīm zālēm:  zāles, ko dēvē par antibiotikām un lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai – klaritromicīns,
telitromicīns, ciprofloksacīns, eritromicīns, vai rifampicīns;  zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai – posakonazols, ketokonazols, itrakonazols, flukonazols vai
vorikonazols;  zāles HIV infekcijas ārstēšanai – ritonavīrs, kobicistats, indinavīrs, nelfinavīrs, sahinavīrs,
amprenavīrs, atazanavīrs vai fosamprenavīrs;  zāles ar ķīmijterapiju saistītas sliktas dūšas un vemšanas profilaksei – aprepitants;  zāles depresijas ārstēšanai – nefazodons;  zāles, ko dēvē par kināzes inhibitoru un lieto citu ļaundabīgu audzēju ārstēšanai – krizotinibs,
imatinibs;  zāles, ko dēvē par kalcija kanālu blokatoriem un lieto paaugstināta asinsspiediena vai sāpju
krūtīs ārstēšanai – diltiazems vai verapamils;  zāles, ko dēvē par statīniem un lieto augsta holesterīna līmeņa pazemināšanai – rosuvastatīns;  sirdszāles/antiaritmiskie līdzekļi – amiodarons vai dronedarons;  zāles krampju profilaksei vai epilepsijas ārstēšanai vai zāles sāpes izraisošu sejas traucējumu, ko
dēvē par trīszaru nerva neiralģiju, ārstēšanai – karbamazepīns vai fenitoīns.
Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums (vai Jūs neesat par to pārliecināts), konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu pirms IMBRUVICA lietošanas.
Ja lietojat digoksīnu – zāles sirds slimību ārstēšanai, vai metotreksātu – zāles citu veidu vēža ārstēšanai un imūnsistēmas aktivitātes mazināšanai (piemēram, reimatoīdā artrīta vai psoriāzes gadījumā), tas jālieto vismaz 6 stundas pirms vai pēc IMBRUVICA.
IMBRUVICA kopā ar uzturu Nelietojiet IMBRUVICA kopā ar greipfrūtiem vai rūgtajiem apelsīniem – tas ietver to ēšanu, to sulas dzeršanu vai tos iespējami saturošu uztura bagātinātāju lietošanu, jo greipfrūti var palielināt IMBRUVICA daudzumu asinīs.
Grūtniecība un barošana ar krūti Izvairieties no grūtniecības iestāšanās šo zāļu lietošanas laikā. IMBRUVICA nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Informācijas par IMBRUVICA drošumu grūtniecēm nav.
Reproduktīvā vecuma sievietēm jālieto ļoti efektīva kontracepcijas metode IMBRUVICA lietošanas laikā un līdz trijiem mēnešiem pēc tam, lai izvairītos no grūtniecības iestāšanās ārstēšanas laikā ar IMBRUVICA. Lietojot hormonālos kontracepcijas līdzekļus, piemēram, kontracepcijas tabletes vai ierīces, jāizmanto arī kontracepcijas barjermetode (piemēram, prezervatīvi).
 Ja Jums iestājas grūtniecība, nekavējoties pastāstiet to ārstam.  Nebarojiet bērnu ar krūti šo zāļu lietošanas laikā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Pēc IMBRUVICA lietošanas Jums var būt nogurums vai reibonis, kas var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus un lietot instrumentus.
IMBRUVICA satur nātriju Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, būtībā tās nesatur nātriju.
3. Kā lietot IMBRUVICA
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts, farmaceits vai medmāsa Jums teikusi. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
87

Cik daudz zāļu jālieto Mantijas šūnu limfoma (MCL) IMBRUVICA ieteicamā deva ir četras kapsulas (560 mg) vienu reizi dienā.
Hroniska limfoleikoze (CLL)/Valdenstrema makroglobulinēmija (VM) IMBRUVICA ieteicamā deva ir trīs kapsulas (420 mg) vienu reizi dienā.
Jūsu ārsts var pielāgot Jums lietojamo devu.
Šo zāļu lietošana  Lietojiet kapsulas perorāli (iekšķīgi), uzdzerot glāzi ūdens.  Lietojiet kapsulas aptuveni vienā un tai pašā laikā katru dienu.  Norijiet kapsulas nesasmalcinātā veidā. Tās nedrīkst atvērt, salauzt vai košļāt.
Ja esat lietojis IMBRUVICA vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis IMBRUVICA vairāk nekā noteikts, nekavējoties konsultējieties ar ārstu vai dodieties uz slimnīcu. Paņemiet līdzi kapsulas un šo lietošanas instrukciju.
Ja esat aizmirsis lietot IMBRUVICA  Ja esat izlaidis devu, to var lietot pēc iespējas ātrāk tajā pašā dienā, nākamajā dienā atgriežoties
pie ierastās shēmas.  Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.  Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu par to, kad lietot nākamo
devu.
Ja pārtraucat lietot IMBRUVICA Nepārtrauciet lietot šīs zāles, ja ārsts to neliek darīt. Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Lietojot šīs zāles, var rasties šādas blakusparādības:
Ja pamanāt kādu no turpmāk minētajām blakusparādībām, nekavējoties pārtrauciet IMBRUVICA lietošanu un informējiet ārstu: niezoši, nelīdzeni izsitumi, apgrūtināta elpošana, sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums – Jums var būt alerģiska reakcija pret šim zālēm.
Ja pamanāt kādas no šīm blakusparādībām, nekavējoties informējiet ārstu:
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  drudzis, drebuļi, ķermeņa sāpes, noguruma sajūta, saaukstēšanās vai gripas simptomi, elpas
trūkums – tās var būt (vīrusu, baktēriju vai sēnīšu) infekcijas pazīmes. Tā var būt deguna, deguna blakusdobumu vai rīkles (augšējo elpceļu) infekcija, plaušu infekcija, vai ādas infekcija;  zilumu veidošanās vai palielināta nosliece uz zilumu veidošanos;  čūlas mutes dobumā;  galvassāpes;  aizcietējums;  slikta dūša vai vemšana;  caureja – iespējams, ka ārsts Jums veiks šķidruma un sāls aizstājterapiju vai lietos citas zāles;  izsitumi uz ādas;  sāpes rokās vai kājās;  muguras vai locītavu sāpes;  muskuļu krampji, smelgšana vai spazmas;
88

 mazs asinsreci nodrošinošo šūnu (trombocītu) skaits, ļoti mazs leikocītu skaits – konstatējams asins analīzēs;
 pietūkušas plaukstas, potītes un pēdas.
Bieži (var skart ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem):  smaga infekcija visā ķermenī (sepse);  urīnceļu infekcijas;  asiņošana no deguna, sīki sarkani vai purpursarkani plankumi zem ādas asiņošanas dēļ;  asinis izkārnījumos vai urīnā, stiprākas mēnešreizes, neapturama asiņošana no savainojuma
vietas, apjukums, galvassāpes ar neskaidru runu vai ģībonis – tās var būt nopietnas iekšējas kuņģa, zarnu vai galvas smadzeņu asiņošanas pazīmes;  ātra sirds darbība, iztrūkstoši sirdspuksti, vājš vai neregulārs pulss, apreibums, elpas trūkums, nepatīkama sajūta krūtīs (sirds ritma traucējumu simptomi);  palielināts balto asins šūnu skaits vai īpatsvars asins analīzēs;  mazs balto asins šūnu skaits un drudzis (febrila neitropēnija);  neparasts ķīmisko vielu līmenis asinīs. Tas rodas vēža ārstēšanas laikā un dažkārt pat bez ārstēšanas, un iemesls ir strauja vēža šūnu noārdīšanās (audzēja sabrukšanas jeb līzes sindroms);  ādas vēzis, kas nav melanoma, biežāk plakanšūnu vai bazālo šūnu ādas vēzis;  reiboņa sajūta;  redzes miglošanās;  augsts asinsspiediens;  ādas apsārtums;  augsts “urīnskābes” līmenis asinīs (konstatējams asins analīzēs), kas var izraisīt podagru;  plaušu iekaisums, kas var izraisīt paliekošus bojājumus;  nagu lūšana;  vājums, nejutīgums, tirpšana vai sāpes plaukstās vai pēdās, vai citās ķermeņa daļās (perifēra neiropātija).
Retāk (var skart ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem):  izteikti palielināts leikocītu skaits, kas var izraisīt šūnu salipšanu;  alerģiska reakcija, kas dažkārt ir smaga un var izpausties ar sejas, lūpu, mutes, mēles un rīkles
pietūkumu, apgrūtinātu rīšanu vai elpošanu, niezošiem izsitumiem (nātreni);  zemādas taukaudu iekaisums.
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem):  aknu mazspēja;  smagi izsitumi ar pūslīšiem un ādas lobīšanos, īpaši ap muti, degunu, acīm un dzimumorgāniem
(Stīvensa – Džonsona sindroms).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt IMBRUVICA
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un pudeles marķējuma pēc „Derīgs līdz” / „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
89

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko IMBRUVICA satur  Aktīvā viela ir ibrutinibs. Katra cietā kapsula satur 140 mg ibrutiniba.  Citas sastāvdaļas ir:
- kapsulas saturs: kroskarmelozes nātrija sāls, magnija stearāts, mikrokristāliskā celuloze un nātrija laurilsulfāts (E487);
- kapsulas apvalks: želatīns un titāna dioksīds (E171); - apdrukas tinte: šellaka, melnais dzelzs oksīds (E172) un propilēnglikols (E1520).

IMBRUVICA ārējais izskats un iepakojums IMBRUVICA ir baltas, necaurspīdīgas cietās kapsulas ar melnas tintes apzīmējumu “ibr 140 mg” vienā pusē. Kapsulas ir iepakotas plastmasas pudelē ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari. Katrā pudelē ir 90 vai 120 kapsulu. Katrā iepakojumā ir viena pudele.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija

Ražotājs Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com

Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com

България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com

Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227

Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858

Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf: +45 45 94 82 82 jacdk@its.jnj.com

Malta AM MANGION LTD. Tel: +356 2397 6000

90

Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: +49 2137 955 955 jancil@its.jnj.com

Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com

Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com

Norge Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com

Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000

Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300

España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 infojaces@its.jnj.com

Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.:+48 22 237 60 00

France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com

Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600

Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com

România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800

Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: +353 1 800 709 122

Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel.: +386 1 401 18 00 Janssen_safety_slo@its.jnj.com

Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is

Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400

Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800 688 777 / +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com

Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com

Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700

Sverige Janssen-Cilag AB Tel: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com

Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com

United Kingdom Janssen-Cilag Ltd. Tel: +44 1 494 567 444

91

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.
92

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
IMBRUVICA 140 mg apvalkotās tabletes IMBRUVICA 280 mg apvalkotās tabletes IMBRUVICA 420 mg apvalkotās tabletes IMBRUVICA 560 mg apvalkotās tabletes
ibrutinibum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt 1. Kas ir IMBRUVICA un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms IMBRUVICA lietošanas 3. Kā lietot IMBRUVICA 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt IMBRUVICA 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir IMBRUVICA un kādam nolūkam to lieto
Kas ir IMBRUVICA IMBRUVICA ir pretaudzēju zāles, kas satur aktīvo vielu ibrutinibu. Tās pieder pie zāļu grupas, ko dēvē par proteīnkināzes inhibitoriem.
Kādam nolūkam IMBRUVICA lieto Šīs zāles lieto, lai pieaugušajiem ārstētu šādus asins audzējus:  mantijas šūnu limfomu (MCL) – audzēja veidu, kas skar limfmezglus, kad slimība ir
atjaunojusies vai ārstēšana nav iedarbojusies;  hroniska limfoleikoze (CLL) ir vēža forma, kas skar leikocītus, kurus sauc par limfocītiem, un
limfmezglus. IMBRUVICA lieto pacientiem, kam vēl nav ārstēta CLL vai kam slimība ir atjaunojusies vai nav reaģējusi uz ārstēšanu;  Valdenstrema makroglobulinēmiju (VM) – audzēja veidu, kas skar baltās asins šūnas, ko sauc par limfocītiem. To lieto tad, ja slimība ir atjaunojusies vai ārstēšana nav iedarbojusies, kā arī pacientiem, kuriem ķīmijterapija, kuru lieto kopā ar antivielu, nav piemērota.
Kā IMBRUVICA darbojas IMBRUVICA MCL, CLL un VM gadījumā darbojas, bloķējot Bratona (Bruton) tirozīnkināzi – proteīnu organismā, kas palīdz šīm audzēja šūnām augt un dzīvot. Bloķējot šo proteīnu, IMBRUVICA var palīdzēt nonāvēt audzēja šūnas un mazināt to skaitu. Šīs zāles arī palēnina audzēja pastiprināšanos.
2. Kas Jums jāzina pirms IMBRUVICA lietošanas
Nelietojiet IMBRUVICA šādos gadījumos  ja Jums ir alerģija pret ibrutinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;  ja lietojat ārstniecības auga preparātu, ko sauc par divšķautņu asinszāli – depresijas ārstēšanai.
Ja neesat par to pārliecināts, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu pirms šo zāļu lietošanas.
93

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms IMBRUVICA lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu:  ja Jums kādreiz ir bijuši neparasti zilumi vai asiņošana vai Jūs lietojat kādas zāles vai uztura
bagātinātājus, kas Jums paaugstina asiņošanas risku (skatīt punktu „Citas zāles un IMBRUVICA”);  ja Jums ir neregulāra sirds darbība vai anamnēzē ir neregulāra sirds darbība vai smaga sirds mazspēja, vai arī Jums ir jebkas no sekojošā: elpas trūkums, vājums, reibonis, neskaidra sajūta galvā, ģībšana vai sajūta, ka tūlīt noģībsiet, sāpes krūtīs vai pietūkušas kājas;  ja Jums ir aknu vai nieru darbības traucējumi;  ja Jums nesen veikta kāda operācija, īpaši ja tā varētu ietekmēt uztura vai zāļu uzsūkšanos no Jūsu kuņģa vai zarnām;  ja Jums tiek plānota kāda operācija – ārsts Jums var lūgt uz neilgu laiku pārtraukt IMBRUVICA lietošanu (no 3 līdz 7 dienām) pirms un pēc Jūsu operācijas;  ja Jums jebkad ir bijusi vai tagad varētu būt B hepatīta infekcija. Tas ir tāpēc, ka IMBRUVICA var no jauna padarīt B hepatītu aktīvu. Pirms terapijas sākšanas ārsti rūpīgi izmeklēs savus pacientus, vai viņiem nav šīs infekcijas pazīmju.
Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums (vai Jūs neesat par to pārliecināts), konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu pirms šo zāļu lietošanas.
Lietojot IMBRUVICA, nekavējoties informējiet ārstu, ja novērojat vai kāds cits Jums novēro šādus simptomus: atmiņas zudums, domāšanas traucējumi, grūtības ar staigāšanu vai redzes zudums — to cēlonis var būt ļoti reta, bet nopietna galvas smadzeņu infekcija, kurai var būt letāls iznākums (progresējoša multifokāla leikoencefalopātija jeb PML).
Testi un pārbaudes pirms ārstēšanas un tās laikā Audzēja sabrukšanas sindroms (ASS): vēža ārstēšanas laikā un dažkārt pat bez ārstēšanas novērota neparasti liela ķīmisku savienojumu koncentrācija asinīs, kas radusies, strauji sabrūkot vēža šūnām. Tas var izraisīt nieru darbības izmaiņas, sirds darbības traucējumus vai krampjus. Ārsts vai cits veselības aprūpes speciālists var veikt asins analīzes, lai pārbaudītu, vai Jums nav ASS.
Limfocitoze: laboratoriskās analīzes var liecināt, ka Jūsu asinīs dažās pirmajās ārstēšanas nedēļās palielinājies balto asins šūnu (kuras dēvē par limfocītiem) skaits. Tas ir paredzams un var turpināties dažus mēnešus. Tas noteikti nenozīmē, ka Jūsu asins audzēja norise pasliktinās. Ārsts Jums pārbaudīs asins ainu pirms ārstēšanas vai tās laikā un retos gadījumos parakstīs Jums citas zāles. Konsultējieties ar ārstu par to, ko nozīmē Jūsu analīžu rezultāti.
Bērni un pusaudži IMBRUVICA nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem, jo šīs zāles šajās vecuma grupās nav pētītas.
Citas zāles un IMBRUVICA Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz zālēm, ko esat iegādājies bez receptes, ārstniecības augu līdzekļiem un uztura bagātinātājiem, jo IMBRUVICA var ietekmēt dažu citu zāļu iedarbības veidu. Arī dažas citas zāles var ietekmēt IMBRUVICA iedarbības veidu.
Lietojot IMBRUVICA, var vieglāk sākties asiņošana. Tas nozīmē, ka Jums jāpastāsta ārstam, ja Jūs lietojat citas zāles, kas Jums paaugstina asiņošanas risku. Pie tām pieder:  acetilsalicilskābe un nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), piemēram, ibuprofēns vai
naproksēns;  asins šķidrinoši līdzekļi, piemēram, varfarīns, heparīns vai citas zāles asins recekļu ārstēšanai;  uztura bagātinātāji, kas Jums var paaugstināt asiņošanas risku, piemēram, zivju eļļa, E vitamīns
vai linsēklas.
Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums (vai Jūs neesat par to pārliecināts), konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu pirms IMBRUVICA lietošanas.
94

Pastāstiet ārstam arī tad, ja Jūs lietojat kādas no šīm zālēm – IMBRUVICA vai citu zāļu iedarbība var tikt ietekmēta, ja IMBRUVICA lietosiet kopā ar kādu no šīm zālēm:  zāles, ko dēvē par antibiotikām un lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai – klaritromicīns,
telitromicīns, ciprofloksacīns, eritromicīns, vai rifampicīns;  zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai – posakonazols, ketokonazols, itrakonazols, flukonazols vai
vorikonazols;  zāles HIV infekcijas ārstēšanai – ritonavīrs, kobicistats, indinavīrs, nelfinavīrs, sahinavīrs,
amprenavīrs, atazanavīrs vai fosamprenavīrs;  zāles ar ķīmijterapiju saistītas sliktas dūšas un vemšanas profilaksei – aprepitants;  zāles depresijas ārstēšanai – nefazodons;  zāles, ko dēvē par kināzes inhibitoru un lieto citu ļaundabīgu audzēju ārstēšanai – krizotinibs,
imatinibs;  zāles, ko dēvē par kalcija kanālu blokatoriem un lieto paaugstināta asinsspiediena vai sāpju
krūtīs ārstēšanai – diltiazems vai verapamils;  zāles, ko dēvē par statīniem un lieto augsta holesterīna līmeņa pazemināšanai – rosuvastatīns;  sirdszāles/antiaritmiskie līdzekļi – amiodarons vai dronedarons;  zāles krampju profilaksei vai epilepsijas ārstēšanai vai zāles sāpes izraisošu sejas traucējumu, ko
dēvē par trīszaru nerva neiralģiju, ārstēšanai – karbamazepīns vai fenitoīns.
Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums (vai Jūs neesat par to pārliecināts), konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu pirms IMBRUVICA lietošanas.
Ja lietojat digoksīnu – zāles sirds slimību ārstēšanai, vai metotreksātu – zāles citu veidu vēža ārstēšanai un imūnsistēmas aktivitātes mazināšanai (piemēram, reimatoīdā artrīta vai psoriāzes gadījumā), tas jālieto vismaz 6 stundas pirms vai pēc IMBRUVICA.
IMBRUVICA kopā ar uzturu Nelietojiet IMBRUVICA kopā ar greipfrūtiem vai rūgtajiem apelsīniem – tas ietver to ēšanu, to sulas dzeršanu vai tos iespējami saturošu uztura bagātinātāju lietošanu, jo greipfrūti var palielināt IMBRUVICA daudzumu asinīs.
Grūtniecība un barošana ar krūtiIzvairieties no grūtniecības iestāšanās šo zāļu lietošanas laikā. IMBRUVICA nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Informācijas par IMBRUVICA drošumu grūtniecēm nav.
Reproduktīvā vecuma sievietēm jālieto ļoti efektīva kontracepcijas metode IMBRUVICA lietošanas laikā un līdz trijiem mēnešiem pēc tam, lai izvairītos no grūtniecības iestāšanās ārstēšanas laikā ar IMBRUVICA. Lietojot hormonālos kontracepcijas līdzekļus, piemēram, kontracepcijas tabletes vai ierīces, jāizmanto arī kontracepcijas barjermetode (piemēram, prezervatīvi).
 Ja Jums iestājas grūtniecība, nekavējoties pastāstiet to ārstam.  Nebarojiet bērnu ar krūti šo zāļu lietošanas laikā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Pēc IMBRUVICA lietošanas Jums var būt nogurums vai reibonis, kas var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus un lietot instrumentus.
IMBRUVICA satur laktozi IMBRUVICA satur laktozi (cukura veids). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles konsultējieties ar ārstu.
IMBRUVICA satur nātriju Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, būtībā tās nesatur nātriju.
95

3. Kā lietot IMBRUVICA
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts, farmaceits vai medmāsa Jums teikusi. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Cik daudz zāļu jālieto Mantijas šūnu limfoma (MCL) IMBRUVICA ieteicamā deva ir 560 mg vienu reizi dienā.
Hroniska limfoleikoze (CLL)/Valdenstrema makroglobulinēmija (VM) IMBRUVICA ieteicamā deva ir 420 mg vienu reizi dienā.
Jūsu ārsts var pielāgot Jums lietojamo devu.
Šo zāļu lietošana  Lietojiet tabletes perorāli (iekšķīgi), uzdzerot glāzi ūdens.  Lietojiet tabletes aptuveni vienā un tai pašā laikā katru dienu.  Norijiet tabletes nesasmalcinātā veidā. Tās nedrīkst salauzt vai košļāt.
Ja esat lietojis IMBRUVICA vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis IMBRUVICA vairāk nekā noteikts, nekavējoties konsultējieties ar ārstu vai dodieties uz slimnīcu. Paņemiet līdzi tabletes un šo lietošanas instrukciju.
Ja esat aizmirsis lietot IMBRUVICA  Ja esat izlaidis devu, to var lietot pēc iespējas ātrāk tajā pašā dienā, nākamajā dienā atgriežoties
pie ierastās shēmas.  Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.  Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu par to, kad lietot nākamo
devu.
Ja pārtraucat lietot IMBRUVICA Nepārtrauciet lietot šīs zāles, ja ārsts to neliek darīt. Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Lietojot šīs zāles, var rasties šādas blakusparādības:
Ja pamanāt kādu no turpmāk minētajām blakusparādībām, nekavējoties pārtrauciet IMBRUVICA lietošanu un informējiet ārstu: niezoši, nelīdzeni izsitumi, apgrūtināta elpošana, sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums – Jums var būt alerģiska reakcija pret šim zālēm.
Ja pamanāt kādas no šīm blakusparādībām, nekavējoties informējiet ārstu:
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  drudzis, drebuļi, ķermeņa sāpes, noguruma sajūta, saaukstēšanās vai gripas simptomi, elpas
trūkums – tās var būt (vīrusu, baktēriju vai sēnīšu) infekcijas pazīmes. Tā var būt deguna, deguna blakusdobumu vai rīkles (augšējo elpceļu) infekcija, plaušu infekcija, vai ādas infekcija;  zilumu veidošanās vai palielināta nosliece uz zilumu veidošanos;  čūlas mutes dobumā;  galvassāpes;  aizcietējums;  slikta dūša vai vemšana;
96

 caureja – iespējams, ka ārsts Jums veiks šķidruma un sāls aizstājterapiju vai lietos citas zāles;  izsitumi uz ādas;  sāpes rokās vai kājās;  muguras vai locītavu sāpes;  muskuļu krampji, smelgšana vai spazmas;  mazs asinsreci nodrošinošo šūnu (trombocītu) skaits, ļoti mazs leikocītu skaits – konstatējams
asins analīzēs;  pietūkušas plaukstas, potītes vai pēdas.
Bieži (var skart ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem):  smaga infekcija visā ķermenī (sepse);  urīnceļu infekcijas;  asiņošana no deguna, sīki sarkani vai purpursarkani plankumi zem ādas asiņošanas dēļ;  asinis izkārnījumos vai urīnā, stiprākas mēnešreizes, neapturama asiņošana no savainojuma
vietas, apjukums, galvassāpes ar neskaidru runu vai ģībonis – tās var būt nopietnas iekšējas kuņģa, zarnu vai galvas smadzeņu asiņošanas pazīmes;  ātra sirds darbība, iztrūkstoši sirdspuksti, vājš vai neregulārs pulss, apreibums, elpas trūkums, nepatīkama sajūta krūtīs (sirds ritma traucējumu simptomi);  palielināts balto asins šūnu skaits vai īpatsvars asins analīzēs;  mazs balto asins šūnu skaits un drudzis (febrila neitropēnija);  neparasts ķīmisko vielu līmenis asinīs. Tas rodas vēža ārstēšanas laikā un dažkārt pat bez ārstēšanas, un iemesls ir strauja vēža šūnu noārdīšanās (audzēja sabrukšanas jeb līzes sindroms);  ādas vēzis, kas nav melanoma, biežāk plakanšūnu vai bazālo šūnu ādas vēzis;  reiboņa sajūta;  redzes miglošanās;  augsts asinsspiediens;  ādas apsārtums;  augsts “urīnskābes” līmenis asinīs (konstatējams asins analīzēs), kas var izraisīt podagru;  plaušu iekaisums, kas var izraisīt paliekošus bojājumus;  nagu lūšana;  vājums, nejutīgums, tirpšana vai sāpes plaukstās vai pēdās, vai citās ķermeņa daļās (perifēra neiropātija).
Retāk (var skart ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem):  izteikti palielināts leikocītu skaits, kas var izraisīt šūnu salipšanu;  alerģiska reakcija, kas dažkārt ir smaga un var izpausties ar sejas, lūpu, mutes, mēles un rīkles
pietūkumu, apgrūtinātu rīšanu vai elpošanu, niezošiem izsitumiem (nātreni);  zemādas taukaudu iekaisums.
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem):  aknu mazspēja;  smagi izsitumi ar pūslīšiem un ādas lobīšanos, īpaši ap muti, degunu, acīm un dzimumorgāniem
(Stīvensa – Džonsona sindroms).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt IMBRUVICA
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
97

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc „Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko IMBRUVICA satur  Aktīvā viela ir ibrutinibs.
- IMBRUVICA 140 mg apvalkotās tabletes: katra tablete satur 140 mg ibrutiniba. - IMBRUVICA 280 mg apvalkotās tabletes: katra tablete satur 280 mg ibrutiniba. - IMBRUVICA 420 mg apvalkotās tabletes: katra tablete satur 420 mg ibrutiniba. - IMBRUVICA 560 mg apvalkotās tabletes: katra tablete satur 560 mg ibrutiniba.  Citas sastāvdaļas ir:  Tabletes kodols: koloīds bezūdens silīcija dioksīds, kroskarmelozes nātrija sāls, laktozes monohidrāts (skatīt 2. punktu “IMBRUVICA satur laktozi”), magnija stearāts, mikrokristāliskā celuloze, povidons, nātrija laurilsulfāts (E487).  Tabletes apvalks: polivinilspirts, makrogols, talks, titāna dioksīds (E171); IMBRUVICA 140 mg un IMBRUVICA 420 mg apvalkotās tabletes satur arī melno dzelzs oksīdu (E172) un dzelteno dzelzs oksīdu (E172); IMBRUVICA 280 mg apvalkotās tabletes satur arī melno dzelzs oksīdu (E172) un sarkano dzelzs oksīdu (E172); IMBRUVICA 560 mg apvalkotās tabletes satur arī sarkano dzelzs oksīdu (E172) un dzelteno dzelzs oksīdu (E172).
IMBRUVICA ārējais izskats un iepakojums IMBRUVICA 140 mg apvalkotās tabletes Dzeltenzaļas vai zaļas apaļas (9 mm) tabletes, ar apzīmējumu “ibr” vienā pusē un “140” – otrā pusē. Katrā 28 dienām paredzētajā kastītē ir 28 apvalkotās tabletes 2 kartona futrāļos ar 14 apvalkotajām tabletēm katrā. Katrā 30 dienām paredzētajā kastītē ir 30 apvalkotās tabletes 3 kartona futrāļos ar 10 apvalkotajām tabletēm katrā.
IMBRUVICA 280 mg apvalkotās tabletes Garenas purpurkrāsas tabletes (15 mm garas un 7 mm platas), ar apzīmējumu “ibr” vienā pusē un “280” – otrā pusē. Katrā 28 dienām paredzētajā kastītē ir 28 apvalkotās tabletes 2 kartona futrāļos ar 14 apvalkotajām tabletēm katrā. Katrā 30 dienām paredzētajā kastītē ir 30 apvalkotās tabletes 3 kartona futrāļos ar 10 apvalkotajām tabletēm katrā.
IMBRUVICA 420 mg apvalkotās tabletes Garenas dzeltenzaļas vai zaļas tabletes (17,5 mm garas un 7,4 mm platas), ar apzīmējumu “ibr” vienā pusē un “420” – otrā pusē. Katrā 28 dienām paredzētajā kastītē ir 28 apvalkotās tabletes 2 kartona futrāļos ar 14 apvalkotajām tabletēm katrā. Katrā 30 dienām paredzētajā kastītē ir 30 apvalkotās tabletes 3 kartona futrāļos ar 10 apvalkotajām tabletēm katrā.
IMBRUVICA 560 mg apvalkotās tabletes Garenas dzeltenas vai oranžas tabletes (19 mm garas un 8,1 mm platas), ar apzīmējumu “ibr” vienā pusē un “560” – otrā pusē. Katrā 28 dienām paredzētajā kastītē ir 28 apvalkotās tabletes 2 kartona futrāļos ar 14 apvalkotajām tabletēm katrā. Katrā 30 dienām paredzētajā kastītē ir 30 apvalkotās tabletes 3 kartona futrāļos ar 10 apvalkotajām tabletēm katrā.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Janssen-Cilag International NV
98

Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija

Ražotājs Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen, Loc. Borgo S. Michele, 04100 Latina, Itālija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com

Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com

България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com

Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227

Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858

Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf: +45 45 94 82 82 jacdk@its.jnj.com

Malta AM MANGION LTD. Tel: +356 2397 6000

Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: +49 2137 955 955 jancil@its.jnj.com

Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com

Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com

Norge Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com

Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000

Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300

España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 infojaces@its.jnj.com

Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.:+48 22 237 60 00

France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com

Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600

99

Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com

România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800

Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: +353 1 800 709 122

Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel.: +386 1 401 18 00 Janssen_safety_slo@its.jnj.com

Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is

Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400

Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800 688 777 / +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com

Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com

Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700

Sverige Janssen-Cilag AB Tel: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com

Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com

United Kingdom Janssen-Cilag Ltd. Tel: +44 1 494 567 444

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

100