Iclusig

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Iclusig 15 mg apvalkotās tabletes Iclusig 30 mg apvalkotās tabletes Iclusig 45 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Iclusig 15 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 15 mg ponatiniba (ponatinib) (hidrohlorīda veidā). Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 40 mg laktozes monohidrāta. Iclusig 30 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 30 mg ponatiniba (ponatinib) (hidrohlorīda veidā). Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 80 mg laktozes monohidrāta. Iclusig 45 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 45 mg ponatiniba (ponatinib) (hidrohlorīda veidā). Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 120 mg laktozes monohidrāta. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete (tablete). Iclusig 15 mg apvalkotās tabletes Balta, abpusēji izliekta, apaļa tablete, kas ir aptuveni 6 mm diametrā, ar iespiestu „A5” vienā pusē. Iclusig 30 mg apvalkotās tabletes Balta, abpusēji izliekta, apaļa tablete, kas ir aptuveni 8 mm diametrā, ar iespiestu „C7” vienā pusē. Iclusig 45 mg apvalkotās tabletes Balta, abpusēji izliekta, apaļa tablete, kas ir aptuveni 9 mm diametrā, ar iespiestu „AP4” vienā pusē.
2

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Iclusig ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem pacientiem ar:
• hronisku mieloleikozi (HML) hroniskā, akcelerācijas vai blastu fāzē, kuriem ir rezistence pret dasatinibu vai nilotinibu, kuriem ir dasatiniba vai nilotiniba nepanesamība un kuriem turpmāka ārstēšana ar imatinibu nav klīniski piemērota, vai kuriem ir T315I mutācija;
• Filadelfijas hromosomas pozitīvu akūtu limfoleikozi (Ph+ ALL), kuriem ir rezistence pret dasatinibu, dasatiniba nepanesamība un kuriem turpmāka ārstēšana ar imatinibu nav klīniski piemērota, vai kuriem ir T315I mutācija.
Skatīt 4.2. apakšpunktu par kardiovaskulārā stāvokļa novērtējumu pirms terapijas uzsākšanas un 4.4. apakšpunktu par situācijām, kurās jāapsver alternatīva ārstēšana.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāuzsāk ārstam ar pieredzi leikozes diagnostikā un ārstēšanā. Ja ir klīniskas indikācijas, lietošanas laikā pieļaujama hematoloģiska atbalsta terapija, piemēram, trombocītu transfūzija un asinsrades augšanas faktoru pārliešana.
Pirms ponatiniba lietošanas uzsākšanas, jānovērtē pacienta kardiovaskulārais stāvoklis, tai skaitā anamnēze un fizikālā izmeklēšana, un aktīvi jāārstē kardiovaskulārie riska faktori. Ponatiniba lietošanas laikā jāturpina kontrolēt kardiovaskulāro stāvokli un jāoptimizē kardiovaskulāro risku veicinošo stāvokļu medicīniskā un uzturošā terapija.
Devas Ieteicamā ponatiniba sākuma deva ir 45 mg vienu reizi dienā. Standarta 45 mg devai vienu reizi dienā pieejama 45 mg apvalkotā tablete. Ārstēšana jāturpina līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes attīstībai.
Saskaņā ar standarta klīniskajām vadlīnijām jānovēro pacientu atbildes reakcija.
Ja pēc 3 mēnešiem (90 dienām) nav pilnīgas hematoloģiskas atbildes reakcijas, jāapsver ponatiniba lietošanas pārtraukšana.
Arteriālas oklūzijas risks varētu būt atkarīgs no devas. HML-HF pacientiem, kuriem panākta nozīmīga citoģenētiskā atbildes reakcija, jāapsver Iclusig devas samazināšana līdz 15 mg individuālā pacienta izvērtējumā ņemot vērā šādus faktorus: kardiovaskulārais risks, ponatiniba terapijas blakusparādības, laiks līdz citoģenētiskai atbildes reakcijai un BCR-ABL transkriptu līmenis (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Ja deva ir samazināta, ieteicams rūpīgi kontrolēt atbildes reakciju.
Toksicitātes ārstēšana
Jāapsver devas pielāgošana vai dozēšanas pārtraukšana hematoloģiskās un nehematoloģiskās toksicitātes novēršanai. Smagu nevēlamu blakusparādību gadījumā ārstēšana ir jāpārtrauc.
Pacientiem, kuriem nevēlamās blakusparādības tiek novērstas vai kļuvušas vieglākas, var atsākt Iclusig lietošanu un, ja ir klīniski pamatots, var apsvērt devas palielināšanu līdz dienas devai, kuru lietoja pirms nevēlamo blakusparādību rašanās.
Pieejamas 15 mg un 30 mg apvalkotās tabletes, lai lietotu 30 mg vai 15 mg vienu reizi dienā.
Mielosupresija Norādījumi par devas pielāgošanu ar leikozi nesaistītas neitropēnijas (ANC* < 1,0 x 109/l) un trombocitopēnijas (trombocīti < 50 x 109/l) gadījumā apkopoti 1. tabulā.
3

1. tabula. Devas pielāgošana mielosupresijas gadījumā

Pirmā reize:

• Iclusig terapija jāpārtrauc un vēlāk jāatsāk tās pašas devas

lietošana, kad sasniegts ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocīti

ANC* < 1,0 x 109/l
vai trombocīti < 50 x 109/l

≥ 75 x 109/l.
Atkārtoti lietojot 45 mg: • Iclusig terapija jāpārtrauc un vēlāk jāatsāk 30 mg lietošana,
kad sasniegts ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocīti ≥ 75 x 109/l.

Atkārtoti lietojot 30 mg:

• Iclusig terapija jāpārtrauc un vēlāk jāatsāk 15 mg lietošana,

kad sasniegts ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocīti ≥ 75 x 109/l.

*ANC (absolute neutrophil count) = absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

Arteriāla oklūzija un vēnu trombembolija Ja rodas aizdomas, ka pacientam izveidojusies arteriāla oklūzija vai vēnu trombembolija, Iclusig lietošana ir nekavējoties jāpārtrauc. Pēc situācijas atrisināšanas un pirms lēmuma pieņemšanas par Iclusig terapijas atsākšanu, jāapsver terapijas ieguvumi un riski (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Hipertensija var veicināt arteriālas oklūzijas risku. Ja hipertensiju nevar kontrolēt medicīniski, Iclusig terapija uz laiku jāpārtrauc.

Pankreatīts Ieteicamās devas izmaiņas pankreātisku nevēlamo blakusparādību gadījumā apkopotas 2. tabulā.

2. tabula. Devas pielāgošana pankreatīta un paaugstināta lipāzes/amilāzes līmeņa gadījumā

2. pakāpes pankreatīts un/vai

asimptomātiska lipāzes/amilāzes Jāturpina Iclusig lietošana tādā pašā devā

līmeņa paaugstināšanās

Lietojot 45 mg:

• Iclusig lietošana jāpārtrauc un vēlāk jāatsāk lietot 30 mg, kad

Tikai 3. vai 4. pakāpes

sasniegta ≤ 1. pakāpe (< 1,5 x IULN).

asimptomātiska lipāzes/amilāzes Lietojot 30 mg:

līmeņa paaugstināšanās

• Iclusig lietošana jāpārtrauc un vēlāk jāatsāk lietot 15 mg, kad

(> 2,0 x IULN*)

sasniegta ≤ 1. pakāpe (< 1,5 x IULN).

Lietojot 15 mg:

• Jāapsver pilnīga Iclusig terapijas pārtraukšana

Lietojot 45 mg:

• Iclusig lietošana jāpārtrauc un vēlāk jāatsāk lietot 30 mg, kad

sasniegta < 2. pakāpe.

3. pakāpes pankreatīts

Lietojot 30 mg: • Iclusig lietošana jāpārtrauc un vēlāk jāatsāk lietot 15 mg, kad

sasniegta < 2. pakāpe.

Lietojot 15 mg:

• Jāapsver pilnīga Iclusig terapijas pārtraukšana

4. pakāpes pankreatīts

Pārtrauciet Iclusig lietošanu

*IULN (institution upper limit of normal) = iestādes noteiktā normas augšējā robeža

4

Aknu toksicitāte Devas lietošanas īslaicīga vai pilnīga pārtraukšana var būt nepieciešama, kā aprakstīts 3. tabulā.

3. tabula. Ieteiktā devas pielāgošana aknu toksicitātes gadījumā

Aknu transmināzes līmeņa

Lietojot 45 mg:

paaugstināšanās > 3 × ULN*

• Iclusig lietošana jāpārtrauc un jākontrolē aknu

darbība.

Noturīga 2. pakāpe (ilgāka par 7 dienām)

• Jāatsāk lietot Iclusig 30 mg deva, kad sasniegta ≤ 1. pakāpe (< 3 × ULN) vai pirms ārstēšanas konstatētā

3. pakāpe vai augstāka pakāpe

pakāpe. Lietojot 30 mg:

• Iclusig lietošana jāpārtrauc un jāatsāk lietot 15 mg,

kad sasniegta ≤ 1.pakāpe vai pirms ārstēšanas

konstatētā pakāpe.

Lietojot 15 mg:

• Iclusig lietošana jāpārtrauc.

ASAT vai ALAT paaugstināšanās

Iclusig lietošana jāpārtrauc.

≥ 3 × ULN vienlaicīgi ar bilirubīna

> 2 × ULN un sārmainās fosfatāzes

< 2 × ULN līmeņa paaugstināšanos

*ULN (upper limit of normal) = normas augšējā robeža

Gados vecāki pacienti No 449 pacientiem, kuri piedalījās Iclusig klīniskajā pētījumā, 155 (35%) bija vecumā ≥ 65 gadiem. Salīdzinājumā ar pacientiem vecumā < 65 gadiem, gados vecākiem pacientiem ir lielāks nevēlamo blakusparādību risks.

Aknu darbības traucējumi Pacienti ar aknu darbības traucējumiem var saņemt ieteicamo sākuma devu. Lietojot Iclusig pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi Renālā ekskrēcija nav nozīmīgs ponatiniba eliminācijas ceļš. Iclusig lietošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pētīta. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu ≥ 50 ml/min Iclusig lietošanai vajadzētu būt drošai bez devas pielāgošanas. Lietojot Iclusig pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 50 ml/min vai nieru slimību terminālā stadijā, ieteicams ievērot piesardzību.

Pediatriskā populācija Iclusig drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem vecumā līdz 18 gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids Iclusig paredzēts iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij veselas. Nevajadzētu tabletes sasmalcināt vai šķīdināt. Iclusig var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

Pacientus jābrīdina, ka nedrīkst norīt desikanta trauciņu, kas atrodas pudelē.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

5

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Svarīgas nevēlamās blakusparādības
Mielosupresija Iclusig lietošana ir saistīta ar smagu (3. vai 4. pakāpes pēc Nacionālā Vēža institūta vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem) trombocitopēniju, neitropēniju un anēmiju. Vairākumam pacientu ar 3. vai 4. pakāpes trombocītu skaita samazināšanos, anēmiju vai neitropēniju tā attīstījās pirmo 3 ārstēšanas mēnešu laikā. Šīs blakusparādības biežāk novēro HML pacientiem akcelerācijas fāzē (HML-HF) vai blastu fāzē (HML-BF)/Ph+ ALL nekā hroniskā fāzē (HML-HF). Pirmo 3 ārstēšanas mēnešu laikā pilna asins aina jānosaka ik pēc 2 nedēļām un vēlāk vienu reizi mēnesī vai pēc klīniskajām indikācijām. Lielākoties mielosupresija bija atgriezeniska un parasti tika novērsta ar īslaicīgu Iclusig lietošanas pārtraukšanu vai devas samazināšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Arteriāla oklūzija Pacientiem, kuri ārstēti ar Iclusig, novēroja arteriālas oklūzijas, ieskaitot letālu miokarda infarktu, insultu, tīklenes artēriju oklūziju, kas dažos gadījumos saistīta ar pastāvīgiem redzes traucējumiem vai redzes zudumu, lielo smadzeņu asinsvadu stenozi, smagu perifēro asinsvadu slimību, nieru artēriju stenozi (kas saistīta ar progresējošu, labilu vai ārstēšanai nepakļāvīgu hipertensiju) un nepieciešamību pēc neatliekamām revaskularizācijas procedūrām. Šādus notikumus novēroja pacientiem ar un bez kardiovaskulāriem riska faktoriem, tajā skaitā pacientiem vecumā līdz 50 gadiem. Arteriālu oklūziju nevēlamās blakusparādības novēroja biežāk, palielinoties vecumam un pacientiem, kuriem anamnēzē bija išēmija, hipertensija, cukura diabēts vai hiperlipidēmija.
Arteriālas oklūzijas risks varētu būt atkarīgs no devas (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
II fāzes pētījumā (ietvēra vismaz 64 mēnešus ilgu novērošanu) arteriālas oklūzijas nevēlamās blakusparādības novēroja 25% pacientu (ārstēšanas laikā radušos blakusparādību biežums). Dažiem pacientiem novēroja vairāk kā vienu oklūzijas veidu. Arteriālas, kardiovaskulāras, cerebrovaskulāras un perifēro asinsvadu oklūzijas nevēlamās blakusparādības (ārstēšanas laikā radušos blakusparādību biežums) novēroja attiecīgi 13%, 9% un 11% ar Iclusig ārstēto pacientu.
II fāzes pētījumā nopietnas arteriālas oklūzijas nevēlamās blakusparādības novēroja 20% pacientu (ārstēšanas laikā radušos blakusparādību biežums). Nopietnas arteriālas kardiovaskulāras, cerebrovaskulāras un perifēro asinsvadu oklūzijas nevēlamas blakusparādības (ārstēšanas laikā radušos blakusparādību biežums) novēroja attiecīgi 10%, 7% un 9% ar Iclusig ārstēto pacientu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vidējais laiks, kad tika novērots pirmais kardiovaskulārās, cerebrovaskulārās un perifēro asinsvadu arteriālās oklūzijas notikums bija attiecīgi 351, 611 un 605 diena.
Iclusig nedrīkst lietot pacientiem ar miokarda infarktu anamnēzē, pirms revaskulizācijas vai insultu anamnēzē, ja vien iespējamais ārstēšanas ieguvums neatsver iespējamo risku (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Šiem pacientiem pirms ponatiniba lietošanas uzsākšanas jāapsver arī alternatīvo ārstēšanas iespēju izmantošana.
Pirms ārstēšanas ar ponatinibu uzsākšanas jānovērtē pacienta kardiovaskulārais stāvoklis, tai skaitā anamnēze un fizikālā izmeklēšana, un aktīvi jāārstē kardiovaskulārie riska faktori. Ponatiniba lietošanas laikā jāturpina kontrolēt kardiovaskulāro stāvokli un jāoptimizē kardiovaskulāro risku veicinošo stāvokļu medicīniskā un uzturošā terapija.
Jākontrolē, vai nerodas arteriālas oklūzijas simptomi, un, ja novēro redzes pasliktināšanos vai miglošanos, jāveic oftalmoloģiskā izmeklēšana (ieskaitot fundoskopiju). Arteriālas oklūzijas gadījumā ārstēšana ar Iclusig nekavējoties jāpārtrauc. Pirms lēmuma pieņemšanas par Iclusig terapijas atsākšanu, jāapsver visi ieguvumi un riski (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
6

Vēnu trombembolija II fāzes pētījumā (ietvēra vismaz 64 mēnešus ilgu novērošanu) vēnu trombembolijas nevēlamās blakusparādības novēroja 6% pacientu (ārstēšanas laikā radušos blakusparādību biežums). Nopietnas vēnu trombembolijas nevēlamās blakusparādības novēroja 5% pacientu (ārstēšanas laikā radušos blakusparādību biežums) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Jānovēro, vai nerodas trombembolijas pazīmes. Trombembolijas gadījumā Iclusig lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Pirms lēmuma par Iclusig terapijas atsākšanu pieņemšanas jāapsver visi ieguvumi un riski (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri ārstēti ar Iclusig, novēroja tīklenes vēnu oklūziju, kas dažos gadījumos bija saistīta ar pastāvīgiem redzes traucējumiem vai redzes zudumu. Ja novēro redzes pasliktināšanos vai miglošanos, jāveic oftalmoloģiska izmeklēšana (tostarp fundoskopija).
Hipertensija Hipertensija var veicināt arteriālas trombozes, tostarp nieru artēriju stenozes, veidošanās risku. Iclusig terapijas laikā katrā klīnikas apmeklējumā jāuzrauga un jākontrolē asinsspiediens, un hipertensija ir jāārstē, panākot normālu asinsspiedienu. Ja hipertensiju nevar kontrolēt medicīniski, Iclusig terapija uz laiku jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ja novēro būtiski progresējošu, labilu vai ārstēšanai nepakļāvīgu hipertensiju, terapija jāpārtrauc un jāapsver nieru artēriju stenozes novērtēšanas iespējamība.
Pacientiem, kuri ārstēti ar Iclusig, ārstēšanas laikā radās hipertensija (ieskaitot hipertensīvo krīzi). Pacientiem var būt nepieciešama neatliekama medicīniska iejaukšanās, ja hipertensijas gadījumā novēro apjukumu, galvassāpes, sāpes krūtīs vai elpas trūkumu.
Sastrēguma sirds mazspēja Ar Iclusig ārstētiem pacientiem radās letāla un nopietna sirds mazspēja vai sirds kreisā kambara disfunkcija, ieskaitot notikumus, kas saistīti ar iepriekš notikušu asinsvadu oklūziju. Pacienti jānovēro, vai nerodas sirds mazspējas pazīmes vai simptomi, un tie jāārstē kā klīniski indicēts, ieskaitot Iclusig lietošanas pārtraukšanu. Ponatiniba terapijas pārtraukšana jāapsver pacientiem ar nopietnu sirds mazspēju (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Pankreatīts un lipāzes līmenis serumā Iclusig lietošana ir saistīta ar pankreatītu. Pirmo 2 mēnešu laikā pankreatītu novēro biežāk. Pirmo 2 ārstēšanas mēnešu laikā pārbaudiet lipāzes līmeni serumā ik pēc 2 nedēļām un vēlāk periodiski atkārtojiet pārbaudes. Var rasties nepieciešamība pārtraukt zāļu lietošanu vai samazināt devu. Ja lipāzes līmeņa paaugstināšanās sakrīt ar abdominālu simptomu parādīšanos, Iclusig lietošanu uz laiku jāpārtrauc un jānovērtē iespējamos pankreatīta simptomus (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar pankreatītu vai pārmērīgu alkohola lietošanu anamnēzē ieteicams ievērot piesardzību. Pacientus ar smagu vai ļoti smagu hipertrigliceridēmiju atbilstoši jāārstē, lai samazinātu pankreatīta rašanās risku.
Hepatotoksicitāte Iclusig lietošana var izraisīt ALAT, ASAT, bilirubīna un sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanos. Vairākumam pacientu, kam konstatēja hepatotoksicitāti, tā pirmo reizi tika novērota ārstēšanas pirmajā gadā. Ir novērota aknu mazspēja (ieskaitot letālu iznākumu). Pirms ārstēšanas uzsākšanas jāveic aknu funkcionālie testi, un tie periodiski jākontrolē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Asiņošana Ar Iclusig ārstētiem pacientiem radās smagi asinsizplūdumi, ieskaitot letālu iznākumu. Smagas asiņošanas sastopamība bija lielāka pacientiem ar HML-AF, HML-BF un Ph+ALL. Visbiežāk ziņotie 3./4. pakāpes asiņošanas gadījumi bija kuņģa-zarnu trakta asiņošana un subdurāla hematoma. Vairumā gadījumu, bet ne vienmēr, asiņošanu novēroja pacientiem ar 3./4. pakāpes trombocitopēniju. Nopietnas vai smagas asiņošanas gadījumā Iclusig lietošana jāpārtrauc un jānovērtē pacienta stāvoklis.
7

B hepatīta reaktivācija Pēc tam, kad pacienti, kuri ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji, bija lietojuši BCR-ABL tirozīnkināzes inhibitorus, novēroja šā vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija vai iznākums bija letāls. Pirms uzsākt ārstēšanu ar Iclusig, pacienti jātestē uz BHV infekciju. Pacientiem ar pozitīvu B hepatīta vīrusa seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā BHV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un BHV ārstēšanas speciālistiem. Terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigšanas BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar Iclusig, rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Mugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindroms Pēcreģistrācijas periodā pacientiem ārstētiem ar Iclusig novērots mugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindroms (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES). PRES ir neiroloģisks traucējums, kas var izpausties ar tādām pazīmēm un simptomiem kā krampji, galvassāpes, uzmanības traucējumi, traucēta garīgā funkcija, redzes zudums un citi ar redzi saistīti un neiroloģiski traucējumi. Ja tas diagnosticēts, jāpārtrauc Iclusing lietošana un tā jāatsāk tikai tad, kad simptomi izzuduši un ieguvums no terapijas atsākšanas atsver PRES rašanās risku.
Zāļu mijiedarbība Lietojot Iclusig vienlaicīgi ar mēreniem un spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, kā arī mēreniem un spēcīgiem CYP3A inducētājiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietojot ponatinibu kopā ar antitrombotiskajiem līdzekļiem pacientiem, kuriem varētu būt paaugstināts asiņošanas risks (skatīt „Mielosupresija” un „Asiņošana”), jāievēro piesardzība. Oficiāli pētījumi par ponatiniba lietošanu ar antitrombotiskajiem līdzekļiem nav veikti.
QT intervāla pagarināšanās QT intervāla pagarināšanās potenciāls tika izvērtēts 39 leikozes pacientiem un netika konstatēta klīniski nozīmīga QT intervāla pagarināšanās (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tomēr pilnīgs QT intervāla pētījums nav veikts, tāpēc nevar izslēgt klīniski nozīmīgu zāļu iedarbību uz QT intervālu.
Īpašas pacientu grupas
Aknu darbības traucējumi Pacienti ar aknu darbības traucējumiem var saņemt ieteicamo sākuma devu. Lietojot Iclusig pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Lietojot Iclusig pacientiem ar aprēķināto kreatinīna klīrensu < 50 ml/min vai nieru slimību terminālā stadijā, ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Laktoze Šīs zāles satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Vielas, kas var paaugstināt ponatiniba koncentrāciju serumā
CYP3A inhibitori Ponatinibu metabolizē CYP3A4. Vienreizējas perorālas Iclusig 15 mg devas lietošana kopā ar ketokonazolu (400 mg dienā), spēcīgu CYP3A inhibitoru, izraisīja mērenu ponatiniba sistēmiskās iedarbības palielināšanos un paaugstināja
8

ponatiniba AUC0-∞ un Cmax vērtības attiecīgi par 78% un 47% salīdzinājumā ar atsevišķu ponatiniba lietošanu.
Lietojot Iclusig vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, piemēram, klaritromicīnu, indinavīru, itrakonazolu, ketokonazolu, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sahinavīru, telitromicīnu, troleandomicīnu, vorikonazolu un greipfrūtu sulu, jāievēro piesardzība un jāapsver Iclusig sākuma devas samazināšana līdz 30 mg.
Vielas, kas var pazemināt ponatiniba koncentrāciju serumā
CYP3A inducētāji Vienreizējas Iclusig 45 mg devas lietošana kopā ar rifampīnu (600 mg dienā), spēcīgu CYP3A inducētāju, 19 veseliem brīvprātīgajiem samazināja ponatiniba AUC0-∞ un Cmax attiecīgi par 62% un 42% salīdzinājumā ar ponatiniba lietošanu atsevišķi.
Jāizvairās no ponatiniba lietošanas kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inducētājiem, piemēram, karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu, rifabutīnu, rifampicīnu un asinszāli, un jāapsver CYP3A4 inducētājiem alternatīva līdzekļa lietošana, izņemot gadījumus, kad ieguvums ir lielāks par iespējamo ponatiniba nepietiekamas iedarbības risku.
Vielas, kuru koncentrāciju serumā var ietekmēt ponatiniba lietošana
Transportieru substrāti In vitro apstākļos ponatinibs ir P-gp un BCRP inhibitors. Šī iemesla dēļ ponatinibs varētu paaugstināt vienlaicīgi lietotu P-gp substrātu (piemēram, digoksīna, dabigatrāna, kolhicīna, pravastatīna) vai BCRP substrātu (piemēram, metotreksāta, rosuvastatīna, sulfasalazīna) koncentrāciju plazmā, kā arī pastiprināt šo zāļu terapeitisko iedarbību un palielināt nevēlamo blakusparādību biežumu. Lietojot ponatinibu kopā ar šīm zālēm, ieteicama rūpīga klīniskā uzraudzība.
Pediatriskā populācija Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm Sievietēm reproduktīvā vecumā Iclusig lietošanas laikā ieteicams izvairīties no grūtniecības, un arī vīriešiem, lietojot Iclusig, ieteicams neapaugļot sievieti. Terapijas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode. Nav zināms, vai ponatinibs ietekmē sistēmisko hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti. Ir jāizmanto alternatīva vai papildu kontracepcijas metode.
Grūtniecība Dati par Iclusig lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pietiekami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Grūtniecības laikā Iclusig lietošana pieļaujama tikai absolūtas nepieciešamības gadījumā. Lietojot Iclusig grūtniecības laikā, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai Iclusig izdalās cilvēka pienā. Pieejamie farmakodinamiskie un toksikoloģiskie dati neizslēdz zāļu izdalīšanās iespējamību cilvēka pienā. Terapijas laikā ar Iclusig bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.
Fertilitāte Nav datu par ponatiniba ietekmi uz cilvēka fertilitāti. Ārstējot ar ponatinibu, žurku mātītēm novēroja ietekmi uz fertilitāti, bet žurku tēviņu fertilitāte netika ietekmēta (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šīs atrades klīniskā nozīme attiecībā uz cilvēku nav zināma.
9

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Iclusig maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādas nevēlamās blakusparādības kā letarģija, reibonis un neskaidra redze ir bijušas saistītas ar Iclusig lietošanu. Šī iemesla dēļ ieteicams ievērot piesardzību, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Šajā apakšpunktā aprakstītās nevēlamās blakusparādības tika konstatētas vienas grupas, atklātā, starptautiskā, daudzcentru pētījumā, kurā piedalījās 449 HML un Ph+ ALL pacienti ar rezistenci pret iepriekšēju TKI terapiju vai tās nepanesamību, ieskaitot pacientus ar BCR-ABL T315I mutāciju. Visi pacienti saņēma 45 mg Iclusig vienu reizi dienā. Zāļu toksicitātes gadījumā bija pieļaujams samazināt devu līdz 30 mg vai 15 mg vienu reizi dienā. Turklāt, reaģējot uz klīniskajā pētījumā vēl arvien novērotajiem asinsvadu oklūzijas notikumiem, pēc apmēram 2 gadus ilgas novērošanas visiem pacientiem, kas turpināja lietot 45 mg dienā, tika ieteikts samazināt devu, pat gadījumā, kad nevēlamās blakusparādības nenovēroja. Ziņojuma brīdī visi joprojām pētītie pacienti bija novēroti vismaz 64 mēnešus. Mediānais Iclusig terapijas ilgums HML-HF pacientiem bija 32,2 mēneši, HML-AF pacientiem - 19,4 mēneši, bet HML-BF/Ph+ ALL pacientiem - 2,9 mēneši. Mediānā devas intensitāte HML-HF pacientiem bija 28 mg dienā jeb 63% no paredzētās 45 mg devas; mediānā devas intensitāte bija lielāka slimības progresēšanas fāzē (32 mg dienā HML-AF pacientiem un 44 mg dienā HML-BF/Ph+ ALL pacientiem).
Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības >2% (ārstēšanas laikā radušos biežums) bija pneimonija (7,3%), pankreatīts (5,8%), sāpes vēderā (4,7%), ātriju fibrilācija (4,5%), drudzis (4,5%), miokarda infarkts (4,0%), perifēro artēriju okluzīva slimība (3,8%), anēmija (3,8%), stenokardija (3,3%), samazināts trombocītu skaits (3,1%), febrīlā neitropēnija (2,9%), hipertensija (2,9%), koronāro artēriju slimība (2,7%), sastrēguma sirds mazspēja (2,4%), cerebrovaskulāri notikumi (2,4%), sepse (2,4%), celulīts (2,2%), akūts nieru bojājums (2,0%), urīnceļa infekcija (2,0%) un paaugstināts lipāzes līmenis asinīs (2,0%).
Nopietnas arteriālas kardiovaskulāras, cerebrovaskulāras un perifēro asinsvadu oklūzijas nevēlamās blakusparādības (ārstēšanas laikā radušos blakusparādību biežums) radās attiecīgi 10%, 7%, un 9% ar Iclusig ārstēto pacientu. Nopietnas venozas oklūzijas (ārstēšanas laikā radušos blakusparādību biežums) radās 5% pacientu.
Arteriālas kardiovaskulāras, cerebrovaskulāras un perifēro asinsvadu oklūzijas nevēlamās blakusparādības (ārstēšanas laikā radušos blakusparādību biežums) novēroja attiecīgi 13%, 9% un 11% ar Iclusig ārstēto pacientu. Kopumā II fāzes pētījumā arteriālas oklūzijas radās 25% ar Iclusig ārstēto pacientu, un nopietnas nevēlamas blakusparādības radās 20% pacientu. Dažiem pacientiem novēroja vairāk kā vienu oklūzijas veidu.
Vēnu trombembolijas gadījumus (ārstēšanas laikā radušos blakusparādību biežums) novēroja 6% pacientu. Novēroto trombemboliju skaits ir lielāks Ph+ ALL vai HML-BF pacientiem nekā HML-AF vai HML-HF pacientiem. Nevienā vēnu oklūzijas gadījumā iznākums nebija letāls.
Pēc vismaz 64 mēnešu novērošanas nevēlamo blakusparādību, kas izraisīja terapijas pārtraukšanu, biežums bija 20% HML-HF grupā, 11% HML-AF grupā,15% HML-BF un 9% Ph+ALL grupā.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Visiem HML un Ph+ ALL pacientiem ziņotās nevēlamās blakusparādības ir norādītas 4. tabulā. Biežuma kategorijas ir: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
10

4. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas HML un Ph+ ALL pacientiem - ziņotais

biežums attiecībā uz blakusparādībām, kas radušās ārstēšanas laikā

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži Bieži

augšējo elpceļu infekcija pneimonija, sepse, folikulīts, celulīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži Bieži

anēmija, samazināts trombocītu skaits, samazināts neitrofilo leikocītu skaits pancitopēnija, febrīlā neitropēnija, samazināts balto asins šūnu skaits,

samazināts limfocītu skaits

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Bieži

hipotireoze

Ļoti bieži

samazināta ēstgriba

dehidratācija, šķidruma aizture,

hipokalcēmija, hiperglikēmija,

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

hiperurikēmija, hipofosfatēmija, hipertrigliceridēmija, hipokaliēmija,

ķermeņa masas samazināšanās,

hiponatrēmija

Retāk

audzēja sabrukšanas sindroms

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

bezmiegs

Ļoti bieži

galvassāpes, reibonis

cerebrovaskulārs notikums, smadzeņu

Bieži

infarkts, perifēra neiropātija, letarģija, migrēna, hiperestēzija, hipoestēzija,

Nervu sistēmas traucējumi

parestēzija, pārejoša išēmijas lēkme

smadzeņu artērijas sašaurināšanās, cerebrāla

Retāk

asiņošana, intrakraniāla asiņošana, mugurējās atgriezeniskās encefalopātijas

sindroms *

neskaidra redze, sausās acs sindroms,

Bieži

periorbitāla tūska, plakstiņu tūska,

Acu bojājumi

konjunktivīts, redzes traucējumi

Retāk

tīklenes vēnas tromboze, tīklenes vēnas oklūzija, tīklenes artērijas oklūzija

sirds mazspēja, miokarda infarkts,

sastrēguma sirds mazspēja, koronāro artēriju

Bieži

slimība, stenokardija, izsvīdums perikardā, ātriju fibrilācija, samazināta sirds izsviedes

Sirds funkcijas traucējumi

frakcija, akūts koronārais sindroms, ātriju plandīšanās

miokarda išēmija, diskomforta sajūta sirdī,

Retāk

išēmiska kardiomiopātija, koronārās artērijas spazma,

sirds kreisā kambara disfunkcija

Ļoti bieži

hipertensija

perifēro artēriju oklūzija, perifēra išēmija,

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

perifēro artēriju stenoze, mijklibošana, dziļo vēnu tromboze, karstuma viļņi, pietvīkums pavājināta perifērā asinsrite, liesas infarkts,

Retāk

venoza embolija, venozā tromboze,

hipertensīvā krīze, nieru artēriju stenoze

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži Bieži

aizdusa, klepus plaušu embolija, izsvīdums pleiras dobumā, deguna asiņošana, disfonija, plaušu hipertensija

11

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Ļoti bieži

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Bieži

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži
Bieži Retāk Ļoti bieži
Bieži

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži Bieži

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži Bieži

* Spontāni ziņojumi pēcreģistrācijas periodā.

Nevēlamās blakusparādības sāpes vēderā, caureja, vemšana, aizcietējumi, slikta dūša, lipāzes līmeņa paaugstināšanās pankreatīts, paaugstināts amilāzes līmenis asinīs, gastroezofageālā atviļņa slimība, stomatīts, dispepsija, vēdera uzpūšanās, diskomforta sajūta vēderā, sausums mutē, kuņģa asiņošana paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis, paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis hepatotoksicitāte, aknu mazspēja, dzelte izsitumi, sausa āda, nieze niezoši izsitumi, izsitumi ar ādas lobīšanos, eritēma, alopēcija, ādas lobīšanās, svīšana naktī, pastiprināta svīšana, petēhijas, ekhimozes, sāpīga āda, eksfoliatīvs dermatīts, hiperkeratoze, ādas hiperpigmentācija sāpes kaulos, sāpes locītavās, sāpes muskuļos, sāpes ekstremitātēs, sāpes mugurā, muskuļu spazmas skeleta-muskuļu sāpes, sāpes kaklā, skeleta-muskuļu sāpes krūškurvī
erektīlā disfunkcija
nogurums, astēnija, perifēra tūska, drudzis, sāpes drebuļi, gripai līdzīgi simptomi, nekardiālas sāpes krūtīs, palpējams mezgls, sejas tūska

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Asinsvadu oklūzija (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu) Pacientiem, kuri ārstēti ar Iclusig, novērota nopietna asinsvadu oklūzija, tajā skaitā kardiovaskulāri, cerebrovaskulāri un perifēro asinsvadu notikumi, un venozās trombozes notikumi. Šādus notikumus novēroja pacientiem ar un bez kardiovaskulāriem riska faktoriem, tajā skaitā pacientiem vecumā līdz 50 gadiem. Arteriālu oklūziju nevēlamās blakusparādības novēroja biežāk, palielinoties vecumam, un pacientiem, kuriem anamnēzē bija išēmija, hipertensija, cukura diabēts vai hiperlipidēmija.

Mielosupresija Visās pacientu populācijās bieži ziņoja par mielosupresiju. 3. vai 4. pakāpes trombocitopēniju, neitropēniju un anēmiju HML-AF un HML-BF/Ph+ ALL grupā novēroja biežāk nekā HML-HF grupā (skatīt 5. tabulu). Par mielosupresiju ziņoja gan pacientiem ar sākotnēji normālām laboratorijas analīzēm, gan arī pacientiem ar iepriekš konstatētām novirzēm laboratorijas rādītājos.

Terapijas pārtraukšana mielosupresijas dēļ notika reti (4 % trombocitopēnijas dēļ, < 1 % neitropēnijas un anēmijas dēļ).

12

B hepatīta reaktivācija Saistībā ar BCR-ABL TKI ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Smagas ādas nevēlamās blakusparādības Smagas ādas reakcijas (tādas kā Stīvena-Džonsona sindroms) ziņotas lietojot dažus BCR-ABL tirozīnkināzes inhibitorus. Pacienti jābrīdina nekavējoties ziņot ja ir aizdomas par ādas reakcijām, īpaši, ja tas saistīts ar ādas čūlošanos, lobīšanos, ar gļotādas iesaistīšanos vai sistēmiskiem simptomiem.

5. tabula. Klīniski nozīmīgu 3./4.* pakāpes laboratorijas rādītāju noviržu sastopamība ≥2% pacientu katrā slimības grupā II fāzes klīniskajā pētījumā (N=449): minimālais novērošanas periods visiem pacientiem, kas turpina ārstēšanos, — 64 mēneši

Laboratorijas testi

Visi pacienti HML-HF HML-AF HML-BF/Ph+ ALL

(N=449) (N=270) (N=85)

(N=94)

(%)

(%)

(%)

(%)

Hematoloģija

Trombocitopēnija (samazināts

40

35

49

46

trombocītu skaits)

Neitropēnija (samazināts ANC)

34

23

52

52

Leikopēnija (samazināts WBC)

25

12

37

53

Anēmija (pazemināts Hb līmenis)

20

8

31

46

Limfopēnija

17

10

25

28

Bioķīmija

Paaugstināts lipāzes līmenis

14

14

13

14

Pazemināts fosfora līmenis

10

10

13

9

Paaugstināts glikozes līmenis

7

8

13

1

Paaugstināts ALAT līmenis

6

4

8

7

Pazemināts nātrija līmenis

5

6

6

2

Paaugstināts ASAT līmenis

4

3

5

3

Paaugstināts amilāzes līmenis

4

4

4

3

Pazemināts kālija līmenis

2

<1

6

2

Paaugstināts kālija līmenis

2

2

1

3

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes

2

2

4

2

līmenis

Bilirubīns

1

<1

2

1

Pazemināts kalcija līmenis

1

<1

2

1

ALAT = alanīnaminotransferāze, ANC (absolute neutrophil count) = absolūtais neitrofilo leikocītu

skaits, ASAT = aspartātaminotransferāze, Hb = hemoglobīns, WBC (white blood cell

count) = leikocītu skaits.

*Izmantota Nacionālā Vēža institūta vispārējo blakusparādību terminoloģijas kritēriju 4.0 versija.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Klīnisko pētījumu laikā bija atsevišķi ziņojumi par nejaušu Iclusig pārdozēšanu. Vienreizēja 165 mg devas lietošana un 540 mg devas lietošana diviem pacientiem neizraisīja klīniski nozīmīgas nevēlamās blakusparādības. Vairāku 90 mg devu lietošana dienā, kas ilga 12 dienas, izraisīja pneimoniju, sistēmisku iekaisuma reakciju, ātriju fibrilāciju un asimptomātisku vidēji smagu izsvīdumu perikardā. Pēc terapijas pārtraukšanas nevēlamās blakusparādības tika novērstas un tika atsākta Iclusig terapija,

13

lietojot 45 mg vienu reizi dienā. Iclusig pārdozēšanas gadījumā nepieciešams novērot pacientu un nodrošināt atbilstošu uzturošo terapiju.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE24
Ponatinibs ir spēcīgs pan-BCR-ABL inhibitors ar strukturāliem elementiem (ieskaitot oglekļa-oglekļa trīskāršo saiti), kas nodrošina stipru piesaisti natīvajām BCR-ABL kināzes formām un mutantajām ABL kināzes formām. Ponatinibs inhibē ABL un T315I mutantās ABL tirozīnkināzes aktivitāti ar IC50 vērtībām 0,4 un 2,0 nM. Šūnu testos ponatinibs izrādījās efektīvs pret BCR-ABL kināzes domēnu mutāciju mediētu imatiniba, dasatiniba un nilotiniba rezistenci. Preklīniskajos mutaģenēzes pētījumos ponatiniba 40 nM koncentrāciju atzina par pietiekamu, lai par > 50% inhibētu visu testēto BCR-ABL mutantu ekspresējošo šūnu (ieskaitot T315I) dzīvotspēju un novērstu mutantu klonu veidošanos. Paātrinātajā šūnu mutaģenēzes testā netika konstatēta BCR-ABL mutācija, kas varētu izraisīt rezistenci pret 40 nM ponatiniba. Ponatinibs veicināja audzēja sarukšanu un pagarināja dzīvildzi pelēm ar audzējiem ar natīvā vai T315I mutantā BCR-ABL gēna ekspresiju. Lietojot 30 mg vai lielāku devu, ponatiniba minimālā koncentrācija plazmā līdzsvara stāvoklī parasti pārsniedz 21 ng/ml (40 nM). Lietojot 15 mg vai vairāk, 32 no 34 pacientiem (94%) konstatēja CRKL fosforilācijas, BCR-ABL inhibīcijas biomarķiera, samazināšanos par ≥ 50% perifēro asiņu mononukleārajās šūnās. Ponatinibs inhibē citu klīniski nozīmīgo kināžu aktivitāti ar IC50 vērtību zem 20 nM un ir uzrādījis šūnu aktivitāti pret RET, FLT3 un KIT, kā arī FGFR, PDGFR un VEGFR kināzēm.
Klīniskā efektivitāte un drošums Iclusig drošums un efektivitāte HML un Ph+ ALL pacientiem, kuriem bija iepriekšējās tirozīnkināzes inhibitoru (TKI) terapijas rezistence vai nepanesamība, tika novērtēta vienas grupas, atklātā, starptautiskā, daudzcentru pētījumā. Visi pacienti lietoja 45 mg Iclusig vienu reizi dienā ar iespēju vajadzības gadījumā devu samazināt vai uz laiku pārtraukt lietošanu, lai vēlāk atsāktu terapiju un palielinātu devu. Pacientus iedalīja sešās kohortās atkarībā no slimības fāzes (HML-HF; HML-AF; vai HML-BF/Ph+ ALL), rezistences vai nepanesamības (R/N) attiecībā pret dasatinibu vai nilotinibu un T315I mutācijas esamības. Pētījums joprojām turpinās.
HML-HF grupā rezistence tika definēta kā nespēja sasniegt pilnīgu hematoloģisko atbildes reakciju (3 mēnešos), nelielu citoģenētisko atbildes reakciju (6 mēnešos) vai nozīmīgu citoģenētisko atbildes reakciju (12 mēnešos), lietojot dasatinibu vai nilotinibu. Par rezistentiem uzskatīja arī HML-HF pacientus, kuriem novēroja atbildes reakcijas zudumu vai kināzes domēnu mutāciju attīstību, iztrūkstot pilnīgai citoģenētiskai atbildes reakcijai, vai arī slimības progresēšanu līdz HML-AF vai HML-BF fāzei jebkurā brīdī dasatiniba vai nilotiniba lietošanas laikā. HML-AF un HML-BF/Ph+ ALL grupās rezistence tika definēta kā nespēja sasniegt nozīmīgu hematoloģisko atbildi (HML-AF 3 mēnešu laikā, HML-BF/Ph+ ALL 1 mēneša laikā), nozīmīgas hematoloģiskas atbildes zudums (jebkurā laikā) vai kināzes domēnu mutāciju attīstība, iztrūkstot hematoloģiskai atbildes reakcijai, dasatiniba vai nilotiniba lietošanas laikā.
Nepanesamība tika definēta kā dasatiniba vai nilotiniba terapijas pārtraukšana toksicitātes dēļ par spīti optimālai ārstēšanai, iztrūkstot pilnīgai citoģenētiskai atbildes reakcijai HML-HF pacientu grupā vai nozīmīgai hematoloģiskai atbildes reakcijai HML-AF, HML-BF vai Ph+ ALL pacientiem.
Primārais efektivitātes mērķa kritērijs HML-HF grupā bija nozīmīga citoģenētiskā atbildes reakcija (major cytogenetic response, MCyR), kas ietvēra pilnīgu un daļēju citoģenētisko atbildes reakciju (complete and partial cytogenetic responses, CCyR un PCyR). Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji HML-HF grupā bija pilnīga hematoloģiskā atbildes reakcija (complete haematological response, CHR) un nozīmīga molekulārā atbildes reakcija (major molecular response, MMR).
14

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs HML-AF un HML-BF/Ph+ ALL grupā bija nozīmīga hematoloģiskā atbildes reakcija (major haematological response, MaHR), definēta kā pilnīga hematoloģiskā atbildes reakcija (CHR) vai leikozes simptomu trūkums (no evidence of leukaemia, NEL). Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji HML-AF un HML-BF/Ph+ ALL grupā bija MCyR un MMR.

Visiem pacientiem bija arī papildu sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji: apstiprināta MCyR, laiks līdz atbildes reakcijai, atbildes reakcijas ilgums, dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējā dzīvildze (OS). Turklāt tika veiktas post-hoc analīzes, lai novērtētu īstermiņa citoģenētiskās (MCyR) un molekulārās (MMR) atbildes reakcijas iznākumu un ilgtermiņa PFS un OS iznākumu attiecību, atbildes reakcijas (MCyR un MMR) pastāvīgumu pēc devas samazināšanas, kā arī PFS un OS atbilstoši arteriālās oklūzijas notikumu statusam.

Pētījumā bija iekļauti 449 pacienti, no kuriem 444 bija piemēroti analīzei: 267 HML-HF pacienti (R/N kohorta: n=203, T315I kohorta: n=64), 83 HML-AF pacienti (R/N kohorta: n=65, T315I kohorta: n=18) un 62 HML-BF (R/N kohorta: n=38, T315I kohorta: n=24) un 32 Ph+ ALL pacienti (R/N kohorta: n=10, T315I kohorta: n=22). Iepriekš HML-HF grupā MCyR vai labāks rezultāts (MCyR, MMR vai MaHR) dasatiniba vai nilotiniba lietošanas laikā bija sasniegts tikai 26% pacientu, bet HML-AF un HML-BF/Ph+ALL grupās MaHR vai labāks rezultāts (MaHR, MCyR, MMR vai MaHR) bija sasniegts tikai attiecīgi 21% un 24% pacientu. Demogrāfiskais raksturojums izejas stāvoklī norādīts 6. tabulā zemāk.

6. tabula. Demogrāfiskie dati un slimības raksturojums

Kopējā drošuma novērtējuma

Pacienta raksturojums pētījuma sākumā

populācija

N=449

Vecums

Mediānais, gadi (intervāls)

59 (18 - 94)

Dzimums, n (%)

Vīriešu

238 (53%)

Rase, n (%)

Aziātu

59 (13%)

Melnā/Afroamerikāņu

25 (6%)

Baltā

352 (78%)

Cita

13 (3%)

ECOG funkcionālais stāvoklis, n (%)

ECOG=0 vai 1

414 (92%)

Slimības anamnēze

Mediānais laiks no diagnozes noteikšanas brīža līdz pirmajai

zāļu devai, gadi (intervāls)

6,09 (0,33 – 28,47)

Rezistence pret iepriekšējo TKI terapijua*, n (%)

374 (88%)

Iepriekšējā TKI terapija - kursu skaits, n (%)

1

32 (7%)

2

155 (35%)

≥3

262 (58%)

Pētījuma sākumā noteiktā BCR-ABL mutācija, n (%)b

Nav

198 (44%)

1

192 (43%)

≥2

54 (12%)

a* no 427 pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši TKI terapiju ar dasatinibu vai nilotinibu.

b no pacientiem ar vienu vai vairākām BCR-ABL kināzes domēnu mutācijām, kas konstatētas pētījuma

sākumā, 37 mutācijas bija unikālas.

Kopumā pētījuma sākumā 55% pacientu bija viena vai vairākas BCR-ABL kināzes domēnu mutācijas, no tām biežākās: T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) un E359V (4%). HML-HF grupā 67% pacientu R/N kohortā pētījuma sākumā mutācijas netika konstatētas.

15

Efektivitātes pētījumu rezultāti apkopoti 7., 8. un 9. tabulā.

7. tabula. Iclusig efektivitāte HML hroniskās fāzes pacientiem ar zāļu rezistenci vai

nepanesamību

Kopumā

Rezistence vai nepanesamība

(N=267)

R/N

T315I

kohorta

kohorta

(N=203)

(N=64)

Citoģenētiskā atbildes

reakcija

Nozīmīga (MCyR) a

%

55%

51%

70%

(95% TI)

(49-62)

(44-58)

(58-81)

Pilnīga (CCyR)

%

46%

40%

66%

(95% TI)

(40-52)

(33-47)

(53-77)

Nozīmīga molekulārā

atbildes reakcijab

40%

35%

58%

%

(35-47)

(28-42)

(45-70)

(95% TI)

a Primārais mērķa kritērijs HML-HF kohortās bija MCyR, kas ietver pilnīgu (nav nosakāmas

Ph+ šūnas) un daļēju (no 1% līdz 35% Ph+ šūnu) citoģenētisko atbildes reakciju.

b Nosaka perifēro asiņu paraugā. Definēta kā BCR-ABL attiecība ≤0,1%, kas noteikta perifēro asiņu

paraugā ar kvantitatīvo reversās transkriptāzes polimerāzes ķēdes reakciju (quantitative reverse

transcriptase polymerase chain reaction, qRT PCR) un standartizēta pēc starptautiskās skalas

(International Scale, IS) (t.i., ≤0,1% BCR-ABLIS; pacientiem jābūt b2a2/b3a2 (p210) kopijai).

Datu bāzes datu apkopošanas datums 2017. gada 6.februāris.

HML-HF pacientiem, kuri iepriekš saņēma mazāk TKI, novēroja labāku citoģenētisko, hematoloģisko un molekulāro atbildes reakciju. Lietojot Iclusig HML-HF grupā pēc vienas, divām, trīs vai četrām TKI iepriekšējām terapijām, MCyR tika sasniegta attiecīgi 75% (12/16), 68% (66/97), 44% (63/142) un 58% (7/12) pacientu.

No HML-HF pacientiem, kuriem pētījuma sākumā netika atrasta mutācija, MCyR sasniedza 49% (66/136).

Katras BCR-ABL mutācijas gadījumā, kas pētījuma sākumā tika novērota vairāk nekā vienam HML-HF pacientiem, tika sasniegta MCyR Iclusig lietošanas laikā.

HML-HF pacientu grupā mediānais laiks līdz MCyR sasniegšanai bija 2,8 mēneši (intervāls: no 1,6 līdz 11,3 mēnešiem) un mediānais laiks līdz MMR bija 5,5 mēneši (intervāls: no 1,8 līdz 55,5 mēnešiem). Aktualizētā ziņojuma brīdī, visus joprojām pētītos pacientus novērojot vismaz 64 mēnešus, mediānais MCyR un MMR ilgums vēl nebija sasniegts. Pamatojoties uz aprēķiniem pēc Kaplāna-Meijera metodes, 82% (95% TI: [74%–88%]) HML-HF (mediānais ārstēšanas ilgums: 32,2 mēneši) pacientu, kuri sasniedza MCyR, paredzamais atbildes reakcijas ilgums ir 48 mēneši, un 61% (95% TI: [51%- 70%]) HML-HF pacientu, kuri sasniedza MMR, paredzamais atbildes reakcijas ilgums ir 36 mēneši. Iespējamība visiem HML-HF pacientiem saglabāt MCyR un MMR turpmāk nemainījās, kad analīzes tika atkārtoti veiktas pēc 5 gadiem.

Pēc vismaz 64 mēnešu novērošanas 3,4% (9/267) HML-HF pacientu slimība pārveidojās par HML-AF vai HML-BF.

HML-HF pacientiem kopējais (N=267), kā arī HML-HF R/N kohortas A pacientiem (N=203) un T315I kohortas B pacientiem (N=64), vidējais OS vēl nav sasniegts. Vispārējais HML-HF slimības grupai, iespējamība izdzīvot 2., 3., 4. un 5.gadā ir noteikta attiecīgi 86,0%, 81,2%, 76,9% un 73,3%, kā norādīts 1.shēmā.

16

1.shēma Kaplāna-Meiera novērtējums par kopējo dzīvildzi HML-HF populācijā (ārstētā populācijā)
HML-HF pacientiem, kas ārstēšanas pirmajā gadā sasniedza MCyR vai MMR atbildes reakciju, bija statistiski ievērojami uzlabojusies dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējā dzīvildze (OS) salīdzinājumā ar pacientiem, kas nesasniedza terapijas robežpunktu. MCyR 3 mēnešu atzīmē cieši un statistiski nozīmīgi korelēja ar PFS un OS (attiecīgi p<0,0001 un p=0,0006). Statistiskais nozīmīgums tika sasniegts PFS un OS korelācijā ar MCyR 12 mēnešu atzīmē (attiecīgi p=<0,0001 un p=0,0012).
17

8. tabula. Iclusig efektivitāte akcelerācijas fāzes HML pacientiem ar zāļu rezistenci vai

nepanesamību

HML akcelerācijas fāzē

HML blastu fāzē

Kopā

Rezistence vai

Kopā

Rezistence vai

(N=83) nepanesamība

(N=62)

nepanesamība

R/N

T315I

R/N

T315I

kohorta kohorta

kohorta kohorta

(N=65) (N=18)

(N=38) (N=24)

Hematoloģiskās atbildes

reakcijas biežums

Nozīmīgaa (MaHR)

%

57%

57%

56%

31%

32%

29%

(95% TI)

(45-68) (44-69) (31-79) (20-44) (18- 49) (13-51)

Pilnīgab (CHR)

%

51%

49%

56%

21%

24%

17%

(95% TI)

(39-62) (37-62) (31-79) (12-33) (11-40) (5-37)

Nozīmīga citoģenētiskā

atbildes reakcijac

%

39%

34%

56%

23%

18%

29%

(95% TI)

(28-50) (23-47) (31-79) (13-35) (8-34) (13-51)

a Primārais mērķa kritērijs HML-AF un HML-BF/Ph+ ALL pacientu kohortās bija MaHR, kas ietver

pilnīgu hematoloģisko atbildes reakciju un leikozes simptomu trūkumu.

b CHR: WBC ≤ iestādes ULN, ANC ≥ 1 000/mm3, trombocīti ≥ 100 000/mm3, nav blastu vai

promielocītu perifērajās asinīs, blasti kaulu smadzenēs ≤ 5%, < 5% mielocītu un metamielocītu

perifērajās asinīs, < 5% bazofilo leikocītu perifērajās asinīs, nav konstatēta ekstramedulāra atradne

(ieskaitot hepatomegāliju vai splenomegāliju).

c MCyR ietver pilnīgu (nav nosakāmas Ph+ šūnas) un daļēju (1% līdz 35% Ph+ šūnu) citoģenētisko

atbildes reakciju.

Datu bāzes datu apkopošanas datums 2017. gada 6.februāris

9. tabula. Iclusig efektivitāte Ph+ ALL pacientiem ar zāļu rezistenci vai nepanesamību

Kopā

Rezistence vai nepanesamība

(N=32)

R/N

T315I

kohorta

kohorta

(N=10)

(N=22)

Hematoloģiskās atbildes

reakcijas biežums

Nozīmīgaa (MaHR)

%

41%

50%

36%

(95% TI)

(24-59)

(19-81)

(17-59)

Pilnīgab (CHR)

%

34%

40%

32%

(95% TI)

(19-53)

(12-74)

(14-55)

Nozīmīga citoģenētiskā

atbildes reakcijac

%

47%

60%

41%

(95% TI)

(29-65)

(26-88)

(21-64)

a Primārais mērķa kritērijs HML-AF un HML-BF/Ph+ ALL pacientu kohortās bija MaHR, kas ietver

pilnīgu hematoloģisko atbildes reakciju un leikozes simptomu trūkumu.

b CHR: WBC ≤ iestādes ULN, ANC ≥1 000/mm3, trombocīti ≥100 000/mm3, nav blastu vai

promielocītu perifērajās asinīs, blasti kaulu smadzenēs ≤5%, <5% mielocītu un metamielocītu

perifērajās asinīs, <5% bazofilo leikocītu perifērajās asinīs, nav konstatēta ekstramedulāra atradne

(ieskaitot hepatomegāliju vai splenomegāliju).

c MCyR ietver pilnīgu (nav nosakāmas Ph+ šūnas) un daļēju (1% līdz 35% Ph+ šūnu) citoģenētisko

atbildes reakciju.

Datu bāzes datu apkopošanas datums 2017. gada 6.februāris

18

HML-AF, HML-BF un Ph+ ALL pacientiem mediānais laiks līdz MaHR sasniegšanai bija attiecīgi 0,7 mēneši (intervāls: no 0,4 līdz 5,8 mēnešiem), 1,0 mēneši (intervāls: no 0,4 līdz 3,7 mēnešiem) un 0,7 mēneši (intervāls: no 0,4 līdz 5,5 mēnešiem). Aktualizētā ziņojuma brīdī, visus joprojām pētītos pacientus novērojot vismaz 64 mēnešus, mediānais MaHR ilgums HML-AF (mediānais ārstēšanas ilgums: 19,4 mēneši), HML-BF (mediānais ārstēšanas ilgums: 2,9 mēneši) un Ph+ ALL (mediānais ārstēšanas ilgums: 2,7 mēneši) pacientiem bija attiecīgi 12,9 mēneši (intervāls: no 1,2 līdz 68,4 mēnešiem), 6,0 mēneši (intervāls: no 1,8 līdz 59,6 mēnešiem) un 3,2 mēneši (intervāls: no 1,8 līdz 12,8 mēnešiem).

Visiem pacientiem II fāzes pētījumā devas intensitātes-drošuma attiecība liecināja par ievērojamu ≥ 3. pakāpes nevēlamo blakusparādību (sirds mazspējas, arteriālas trombozes, hipertensijas, trombocitopēnijas, pankreatīta, neitropēnijas, izsitumu, ALAT līmeņa paaugstināšanās, ASAT līmeņa paaugstināšanās, lipāzes līmeņa paaugstināšanās, mielosupresijas, artralģija) biežuma palielināšanos, lietojot vienu reizi dienā devas diapazonā no 15 līdz 45 mg.

Devas intensitātes-drošuma attiecības analīze II fāzes pētījumā atklāja, ka pēc kovarianču pielāgošanas vispārējā devas intensitāte ir nozīmīgi saistīta ar paaugstinātu asinsvadu oklūzijas risku ar izredžu attiecību aptuveni 1,6 katrai devas palielināšanai par 15 mg. Turklāt I fāzes pētījuma pacientu datu loģistiskās regresijas analīzes rezultāti liecina par saistību starp sistēmisko iedarbību (AUC) un arteriālās trombozes rašanos. Tādēļ devas samazināšanai būtu jāsamazina arī asinsvadu oklūzijas risks, taču analīzes dati liecina, ka, lietojot lielas devas, var būt “pārnešanas efekts”, kad pēc devas samazināšanas jāgaida vairāki mēneši līdz riska samazināšanai. Citas kovariances, kurām analīzē ir statistiski nozīmīga saistība ar asinsvadu oklūzijas risku, ir išēmija anamnēzē un vecums.

Devas samazināšana HML-HF pacientiem II fāzes pētījumā devas samazināšanu ieteica pēc nevēlamām blakusparādībām, turklāt 2013. gada oktobrī šajā pētījumā tika ieviesti jauni ieteikumi par prospektīvu devas samazināšanu visiem HML-HF pacientiem bez nevēlamām blakusparādībām, lai samazinātu asinsvadu oklūzijas risku.

Pēc vismaz 48 mēnešu novērošanas un apmēram 2 gadus pēc prospektīvās devas samazināšanas ieteikuma ārstēšanu turpināja 110 HML-HF pacienti. Par vairākumu šo pacientu (82/110; 75%) tika ziņots, ka pēdējā lietotā deva ir 15 mg, savukārt 24/110 pacienti (22%) saņēma 30 mg, bet 4/110 (4%) — 45 mg. Pētījumā slēgšanas uzsākšanas brīdī (pēc vismaz 64 mēnešu novērošanas un vairāk kā 3 gadus pēc ieteikuma prospektīvi samazināt devu), 99 HML-HF pacienti vēl turpināja un 77 (78%) no šiem pacientiem saņēma 15 mg kā savu pēdējo devu pētījumā.

Drošums II fāzes pētījumā 86 HML-HF pacienti sasniedza MCyR, lietojot 45 mg, un 45 HML-HF pacienti sasniedza MCyR pēc devas samazināšanas līdz 30 mg, galvenokārt nevēlamo blakusparādību dēļ. Asinsvadu oklūzija radās 44 pacientiem no 131. Lielākā daļa oklūzijas gadījumu notika, lietojot devu, kas ļāva pacientam sasniegt MCyR; pēc devas samazināšanas oklūzija radās retāk.

10. tabula. Pirmie asinsvadu oklūzijas gadījumi HML-HF pacientiem, kuri sasniedza MCyR,

lietojot 45 mg vai 30 mg (dati līdz 2014. gada 7. aprīlim)

Pēdējā lietotā deva līdz pirmajam asinsvadu oklūzijas

gadījumam

45 mg

30 mg

15 mg

Sasniegta MCyR, lietojot 45 mg (N=86)

19

6

0

Sasniegta MCyR, lietojot 30 mg (N=45)

1

13

5

Vidējais laiks, kad tika novērotas pirmās kardiovaskulārās, cerebrovaskulārās un perifēro asinsvadu arteriālās oklūzijas notikums, bija attiecīgi 351, 611 un 605 diena. Kad iedarbība pielāgota, pirmo arteriālās oklūzijas notikumu biežums bija lielāks pirmajos divos novērošanas gados un samazinājās,

19

samazinot dienas devas intensitāti (pēc prospektīvās devas samazināšanas ieteikuma). Arī citi faktori, ne tikai devas lielums, var palielināt arteriālās oklūzijas rašanās risku.

Efektivitāte Pieejami II fāzes pētījuma dati par atbildes reakcijas (MCyR un MMR) saglabāšanu visiem HML-HF pacientiem, kuriem jebkāda iemesla dēļ tika samazināta deva. 11. tabulā norādīti dati par pacientiem, kuri sasniedza MCyR un MMR, lietojot 45 mg; līdzīgi dati ir pieejami par pacientiem, kuri sasniedza MCyR un MMR, lietojot 30 mg. Lielākajai daļai pacientu pēc devas samazināšanas izdevās saglabāt atbildes reakciju (MCyR un MMR) visu līdzšinējo novērošanas periodu. Daļai pacientu deva netika samazināta, pamatojoties uz individuālā ieguvuma-riska novērtējumu.

11. tabula. Atbildes reakcijas saglabāšana HML-HF pacientiem, kuri sasniedza MCyR vai

MMR, lietojot 45 mg (dati līdz 2017. gada 6.februārim)

Sasniegta MCyR,

Sasniegta MMR,

lietojot 45 mg (N=86)

lietojot 45 mg (N=63)

Pacientu

Saglabāta

Pacientu

Saglabāta

skaits

MCyR

skaits

MMR

Deva netika samazināta

19

13 (68%)

18

11 (61%)

Devas samazināšana tikai līdz

15

13 (87%)

5

3 (60%)

30 mg

≥ 3 mēneši, samazināšana

12

10 (83%)

3

2 (67%)

līdz 30 mg

≥ 6 mēneši, samazināšana

11

9 (82%)

3

2 (67%)

līdz 30 mg

≥ 12 mēneši, samazināšana

8

7 (88%)

3

2 (67%)

līdz 30 mg

≥ 18 mēneši,: samazināšana līdz 30 mg

7

6 (86%)

2

2 (100%)

≥ 24 mēneši, samazināšana līdz 30 mg

6

6 (100%)

2

2 (100%)

≥ 36 mēneši, samazināšana

1

līdz 30 mg

1 (100%)

--

--

Jebkura devas samazināšana

52

51 (98%)

40

36 (90%)

līdz 15 mg

≥ 3 mēneši, samazināšana

49

49 (100%)

39

36 (92%)

līdz 15 mg

≥ 6 mēneši, samazināšana

47

47 (100%)

37

35 (95%)

līdz 15 mg

≥ 12 mēneši, samazināšana

44

44 (100%)

34

33 (97%)

līdz 15 mg

≥ 18 mēneši, samazināšana līdz 15 mg

38

38 (100%)

29

29 (100%)

≥ 24 mēneši, samazināšana līdz 15 mg

32

32 (100%)

23

23 (100%)

≥ 36 mēneši, samazināšana līdz 15 mg

8

8 (100%)

4

4 (100%)

Iclusig pretleikēmiskā iedarbība tika novērtēta arī I fāzes devu palielināšanas pētījumā, kurā piedalījās 65 HML un Ph+ ALL pacienti; pētījums ir noslēgts. No 43 HML-HF pacientiem 31 sasniedza MCyR ar mediāno novērošanas periodu 55,5 mēneši (intervāls: no 1,7 līdz 91,4 mēnešiem). Ziņojuma brīdī 25 HML-HF pacientiem bija sasniegta MCyR (mediānais MCyR ilgums nebija sasniegts).

20

Sirds elektrofizioloģija QT intervāla pagarināšanās potenciāls tika novērtēts 39 leikozes slimniekiem, lietojot 30 mg, 45 mg vai 60 mg Iclusig vienu reizi dienā. Tika veiktas atkārtotas elektrokardiogrammas (trīs reizes) izejas stāvoklī un līdzsvara stāvoklī, lai novērtētu ponatiniba ietekmi uz QT intervālu. Pētījuma laikā netika konstatētas klīniski nozīmīgas vidējā QTc intervāla pārmaiņas (t.i., > 20 ms) salīdzinājumā ar izejas stāvokli. Turklāt farmakokinētiskie-farmakodinamiskie modeļi neuzrāda saistību starp zāļu iedarbības laiku un ietekmi un vidējās aprēķinātās QTcF pārmaiņas 60 mg lietotājiem pēc Cmax sasniegšanas bija –6,4 ms (augšējā ticamības robeža –0,9 ms).
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par Iclusig lietošanu bērniem no dzimšanas līdz 1 gada vecumam HML un Ph+ ALL gadījumā. Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par Iclusig lietošanu bērniem no 1 līdz 18 gadu vecumam HML un Ph+ ALL gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2 apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Ponatiniba maksimālā koncentrācija tiek sasniegta aptuveni 4 stundas pēc perorālas zāļu lietošanas. Klīniski nozīmīgu ponatiniba devu intervālā (no 15 mg līdz 60 mg) novēroja devai proporcionālu Cmax un AUC palielināšanos. Lietojot 45 mg ponatiniba vienu reizi dienā, Cmax un AUC(0-τ) ģeometriskās vidējās (CV%) vērtības līdzsvara stāvoklī bija attiecīgi 77 ng/ml (50%) un 1296 ng•hr/ml (48%). Pēc augsta vai zema tauku satura maltītes ponatiniba iedarbības laiks plazmā (Cmax un AUC) neatšķīrās no zāļu iedarbības tukšā dūšā. Iclusig var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm. Lietojot Iclusig vienlaicīgi ar spēcīgu kuņģa skābes sekrēcijas inhibitoru, ponatiniba Cmax nedaudz samazinājās, nesamazinoties AUC0-∞.
Izkliede Ponatinibam ir raksturīga spēcīga piesaiste (> 99%) plazmas olbaltumvielām in vitro. Ponatiniba asins/plazmas koncentrāciju attiecība ir 0,96. Lietojot ponatinibu vienlaicīgi ar ibuprofēnu, nifedipīnu, propranololu, salicilskābi vai varfarīnu, tas netiek aizstāts. Lietojot 45 mg ponatiniba vienu reizi dienā, teorētiskā līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpuma ģeometriskā vidējā (CV%) vērtība ir 1101 l (94%), kas norāda uz plašu ponatiniba izkliedi ekstravaskulārajā telpā. In vitro pētījumi liecina, ka ponatinibs ir vājš P-gp un krūts vēža rezistences proteīna BCRP substrāts vai arī tam nav substrāta īpašību. Ponatinibs nav cilvēka organiskos anjonus transportējošo polipeptīdu OATP1B1, OATP1B3 un organisko katjonu transportiera OCT-1 substrāts.
Biotransformācija Ponatinibs tiek metabolizēts par neaktīvu karbonskābi ar esterāžu un/vai amidāžu palīdzību un par N-desmetil metabolītu (ar CYP3A4 starpniecību), kas ir 4 reizes neaktīvāks par ponatinibu. Karbonskābe un N-desmetil metabolīts sastāda attiecīgi 58% un 2% no cirkulējošā ponatiniba apjoma.
Serumā in vitro apstākļos ponatinibs terapeitiskā koncentrācijā neinhibēja OATP1B1 vai OATP1B3, OCT1 vai OCT2, organisko anjonu transportierus OAT1 vai OAT3 vai žults sāļu eksporta sūkni (bile salt export pump, BSEP). Šī iemesla dēļ nav sagaidāma klīniska zāļu mijiedarbība, kuras pamatā būtu ponatiniba mediēta šo transportieru substrātu inhibīcija. In vitro pētījumi liecina, ka nav sagaidāma klīniska zāļu mijiedarbība, kuras pamatā būtu ponatiniba mediēta CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A vai CYP2D6 substrātu metabolisma inhibīcija.
In vitro pētījums cilvēka hepatocītos neliecināja par klīnisku zāļu mijiedarbību, kuras pamatā būtu ponatiniba mediēta CYP1A2, CYP2B6 vai CYP3A substrātu metabolisma indukcija.
Eliminācija Pēc vienas un vairākām Iclusig 45 mg devām ponatiniba terminālais eliminācijas pusperiods bija 22 stundas, un līdzsvara stāvokļa apstākļi parasti tika sasniegti 1 nedēļā nepārtrauktas lietošanas laikā. Lietojot zāles vienu reizi dienā, ponatiniba iedarbības laiks plazmā palielinājās apmēram 1,5 reizes periodā no pirmās devas saņemšanas līdz līdzsvara stāvokļa sasniegšanai. Kaut arī nepārtrauktas
21

lietošanas laikā ponatiniba iedarbības laiks plazmā palielinājās līdz līdzsvara stāvokļa līmenim, populācijas farmakokinētiskā analīze paredz ierobežotu šķietamā perorālā klīrensa palielināšanos pirmajās divās nepārtrauktas lietošanas nedēļās, ko neuzskata par klīniski nozīmīgu. Ponatinibs galvenokārt tiek izvadīts ar fēcēm. Pēc vienreizējas perorāli lietotas [14C]-iezīmētas ponatiniba devas aptuveni 87% radioaktīvā izotopa konstatēja fēcēs un aptuveni 5% - urīnā. Ponatinibs neizmainītā veidā bija attiecīgi 24% un <1% no zāļu devas fēcēs un urīnā, bet pārējā daļa bija metabolīti.
Nieru darbības traucējumi Iclusig lietošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pētīta. Kaut arī renālā ekskrēcija nav nozīmīgākais ponatiniba eliminācijas ceļš, nav skaidrības par iespējamo vidēji smagu vai smagu nieru darbības traucējumu ietekmi uz zāļu izvadi caur aknām (skatīt 4.2 apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem un veseliem brīvprātīgajiem ar normālu aknu darbību nozīmēja vienreizēju 30 mg ponatiniba devu. Ponatiniba Cmax bija salīdzināma pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem un veseliem brīvprātīgajiem ar normālu aknu darbību. Pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem ponatiniba Cmax un AUC0-∞ bija zemākas, un ponatiniba eliminācijas pusperiods plazmā bija ilgāks pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem, taču klīniski nozīmīgas atšķirības, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem ar normālu aknu darbību, netika atklātas.
In vitro dati liecināja, ka veseliem pacientiem un pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (viegliem, vidēji smagiem un smagiem) plazmas paraugos saistīšanās ar plazmas proteīniem neatšķīrās. Salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem ar normālu aknu darbību, pacientiem ar dažādu aknu darbības traucējumu pakāpi netika atklātas ievērojamas ponatiniba farmakokinētikas atšķirības. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav nepieciešams samazināt Iclusig sākuma devu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Lietojot Inclusig pacientiem ar aknu darbības traucējiem, ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Inclusig iedarbība devās, kas pārsniedz 30 mg, nav pētīta pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (A, B un C klase pēc Child-Pugh).
Iekšējo faktoru ietekme uz ponatiniba farmakokinētiku Nav veikti specifiski pētījumi par dzimuma, vecuma, rases un ķermeņa masas ietekmi uz ponatiniba farmakokinētiku. Integrētā populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacienta vecums var korelēt ar ponatiniba šķietamā perorālā klīrensa (CL/F) mainību. Dzimumam, rasei un ķermeņa masai nebija prognostiskās vērtības, izskaidrojot ponatiniba farmakokinētikas mainību dažādiem cilvēkiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Iclusig terapija novērtēta pētījumos par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, toksisku ietekmi uz reproduktivitāti, fototoksicitāti un kancerogenitāti.
Ponatinibs neuzrādīja genotoksicitāti standarta in vitro un in vivo sistēmās.
Blakusparādības, kas nav novērotas klīniskajos pētījumos, bet ir novērotas pētījumos ar dzīvniekiem, izmantojot klīniskajā praksē lietotajām līdzīgas devas un iedarbības ilgumu, kā arī iespējami atbilstošu lietošanas veidu, ir aprakstītas tālāk.
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām un makaka sugas pērtiķiem novēroja limfātiskās sistēmas nomākumu. Šī iedarbība bija atgriezeniska pēc terapijas pārtraukšanas.
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām novēroja hiper-/hipoplastiskas hondrocītu pārmaiņas kaulu augšanas zonās.
22

Ilgstoša zāļu lietošana žurkām izraisīja iekaisīgas pārmaiņas prepūcija un klitora dziedzeros ar neitrofilo leikocītu, monocītu, eozinofilo leikocītu un fibrinogēna līmeņa paaugstināšanos.
Toksicitātes pētījumos makaka sugas pērtiķiem novēroja ādas pārmaiņas - kreveles, hiperkeratozi un eritēmu. Toksicitātes pētījumos žurkām novēroja sausu ādu un ādas lobīšanos.
Pētījumos ar žurkām, lietojot ponatinibu 5 un 10 mg/kg devā, novēroja difūzu radzenes tūsku ar neitrofilo šūnu infiltrāciju un hiperplastiskām pārmaiņām acs lēcas epitēlijā, kas liecina par vieglu fototoksisku reakciju.
Pētījumos ar makaka sugas pērtiķiem atsevišķiem dzīvniekiem konstatēja sistoliskus sirds trokšņus bez makroskopiskas vai mikroskopiskas atradnes, lietojot ponatinibu 5 un 45 mg/kg devā vienas devas toksicitātes pētījumā un 1, 2,5 un 5 mg/kg devās 4 nedēļas ilgā atkārtotu devu toksicitātes pētījumā. Šīs atradnes klīniskā nozīme nav zināma.
Četras nedēļas ilgā atkārtotu devu toksicitātes pētījumā makaka sugas pērtiķiem novēroja vairogdziedzera folikulāro atrofiju ar lielākoties pazeminātu T3 līmeni un tieksmi uz paaugstinātu TSH līmeni.
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos makaka pērtiķiem konstatēja ar ponatiniba lietošanu saistītas mikroskopiskas izmaiņas olnīcās (pastiprinātu folikulāro atrēziju) un sēkliniekos (minimālu dzimumšūnu deģenerāciju), saņemot zāles 5 mg/kg devā.
Pētījumos par farmakoloģisko drošumu ponatinibs 3, 10 un 30 mg/kg devā izraisīja žurkām pastiprinātu urīna izdali un elektrolītu izdali, kā arī pavājināja kuņģa iztukšošanos.
Pētījumos ar žurkām, lietojot mātītēm toksiskas devas, novēroja toksisku ietekmi uz embriju/augli, kas izpaudās ar pēcimplantācijas abortu, samazinātu augļa svaru un multipliem mīksto audu un skeleta bojājumiem. Multipli augļa mīksto audu un skeleta bojājumi tika novēroti arī pēc mātītēm netoksisku devu lietošanas.
Žurku tēviņu un mātīšu fertilitātes pētījumā mātītēm fertilitātes rādītāji samazinājās pie devu līmeņa, kas atbilst cilvēka klīniskajām devām. Žurku mātītēm ziņoja par embrija zaudēšanu pirms un pēc implantācijas, un tāpēc pastāv iespēja, ka ponatinibs vājina mātīšu fertilitāti. Žurku tēviņu fertilitāte netika ietekmēta. Šīs atrades klīniskā nozīme attiecībā uz cilvēku nav zināma.
Ārstēšanas posmos pirms atšķiršanas un agrīni pēc atšķiršanas no mātes juvenīlām žurkām, kas ārstētas ar devu 3 mg/kg/dienā, novēroja mirstību, kas saistīta ar iekaisuma ietekmi, un ķermeņa masas palielināšanās samazināšanos, lietojot devas 0,75, 1,5 un 3 mg/kg/dienā. Juvenīlās toksicitātes pētījuma ponatinibs nelabvēlīgi neietekmēja svarīgus attīstības rādītājus.
Divu gadu ilgā žurku tēviņu un mātīšu karcinogenitātes pētījumā, perorāli izbarojot tēviņiem ponatiniba devu 0,05, 0,1 un 0,2 mg/kg dienā un mātītēm 0,2 un 0,4 mg/kg dienā, nenovēroja tumorogēnu ietekmi. Deva 0,8 mg/kg dienā mātītēm izraisīja plazmas koncentrācijas līmeni, kas kopumā bija mazāks vai vienāds ar koncentrācijas līmeni cilvēkam pie diennakts devas robežās no 15 mg līdz 45 mg. Pie šādas devas novēroja statistiski nozīmīgu klitora dziedzera plakanšūnu karcinomas sastopamības pieaugumu. Šīs atrades klīniskā nozīme attiecībā uz cilvēku nav zināma.
23

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Laktozes monohidrāts Mikrokristāliskā celuloze Nātrija cietes glikolāts Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds Magnija stearāts
Tabletes apvalks Talks Makrogols 4000 Polivinilspirts Titāna dioksīds (E171)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Pudele satur vienu noslēgtu trauciņu ar molekulārā sieta desikantu. Uzglabāt trauciņu pudelē.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Iclusig 15 mg apvalkotās tabletes Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles ar uzskrūvējamiem vāciņiem, kas satur 30, 60 vai 180 apvalkotās tabletes un vienu plastmasas trauciņu ar molekulārā sieta desikantu.
Iclusig 30 mg apvalkotās tabletes Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles ar uzskrūvējamiem vāciņiem, kas satur 30 apvalkotās tabletes un vienu plastmasas trauciņu ar molekulārā sieta desikantu.
Iclusig 45 mg apvalkotās tabletes Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles ar uzskrūvējamiem vāciņiem, kas satur 30 vai 90 apvalkotās tabletes un vienu plastmasas trauciņu ar molekulārā sieta desikantu.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Likvidēšana
Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
24

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) Iclusig 15 mg apvalkotās tabletes EU/1/13/839/001 EU/1/13/839/002 EU/1/13/839/005 Iclusig 30 mg apvalkotās tabletes EU/1/13/839/006 Iclusig 45 mg apvalkotās tabletes EU/1/13/839/003 EU/1/13/839/004 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2013. gada 1. jūlijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 8. februāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
25

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU
ZĀĻU LIETOŠANU
26

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Haupt Pharma - AMAREG GmbH Donaustaufer Strasse 378 93055 Regensburg Vācija
Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Nīderlande
Tjoapack Netherlands B.V. Nieuwe Donk 9 4879 AC Etten-Leur Nīderlande
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts s RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
27

• Papildu riska mazināšanas pasākumi

Katrā dalībvalstī reģistrācijas apliecības īpašniekam jāvienojas ar valsts kompetento institūciju par izglītojošās programmas formātu un saturu, tai skaitā saziņas līdzekļiem, izplatīšanas kārtību, kā arī jebkuriem citiem programmas aspektiem. Izglītojošās programmas mērķis ir nodrošināt informāciju, kas palīdzēs apzināt terapijas saņemšanai piemērotos pacientus, izprast drošu ponatiniba lietošanu, risku pacientiem un nozīmīgas nevēlamās blakusparādības, kurām ir ieteicama uzraudzība un devas pielāgošana. Reģistrācijas apliecības īpašniekam ir jānodrošina, lai katrā dalībvalstī, kurā ICLUSIG nonāk tirdzniecībā, visi ārsti, kuri plāno izrakstīt ICLUSIG, varētu saņemt Veselības aprūpes speciālista brošūru.

Veselības aprūpes speciālista brošūras galvenie temati ir šādi:

• riska novērtēšanas svarīgums pirms ponatiniba terapijas uzsākšanas; • pieejamie dati par saistību starp devām un asinsvadu oklūziju. Faktori, kas jāņem vērā,
apsverot devas samazināšanu MCyR sasniegušiem HML-HF pacientiem bez nevēlamām blakusparādībām. Ieteikums rūpīgi uzraudzīt atbildes reakciju, ja deva ir samazināta; • ieteikums apsvērt ponatiniba pārtraukšanu, ja 3 mēnešus (90 dienas) pēc lietošanas uzsākšanas nav novērota pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija; • informācija par svarīgām nevēlamām blakusparādībām, kurām ieteicama uzraudzība un/vai devas pielāgošana, kā norādīts zāļu aprakstā: pankreatīts, paaugstināts amilāzes un lipāzes līmenis, mielosupresija, izmaiņas aknu funkcionālos testos, asiņošana, sirds mazspēja/kreisā kambara disfunkcija, asinsvadu oklūzija un hipertensija; • norādījumi par nevēlamo blakusparādību ārstēšanu, pamatojoties uz uzraudzību un devas pielāgošanu vai terapijas izbeigšanu.

•

Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.

Apraksts

Izpildes termiņš

Lai noteiktu optimālo Iclusig sākuma devu un raksturotu Iclusig drošumu un efektivitāti pēc devu samazināšanas MCyR sasniegušiem HML-HF pacientiem, reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic un jāiesniedz devas diapazona noteikšanas pētījuma rezultāti.

2021. gada augusts

28

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
29

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
30

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA KASTĪTES UN PUDELES MARĶĒJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Iclusig 15 mg apvalkotās tabletes Ponatinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 15 mg ponatiniba (hidrohlorīda veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 tabletes 60 tabletes 180 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Kastīte: Nenorīt desikanta trauciņu, kas atrodas pudelē.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
31

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Nīderlande

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/839/001 EU/1/13/839/002 EU/1/13/839/005

60 apvalkotās tabletes 180 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Sērija

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
Kastīte: Iclusig 15 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

32

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA KASTĪTES UN PUDELES MARĶĒJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Iclusig 30 mg apvalkotās tabletes Ponatinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 30 mg ponatiniba (hidrohlorīda veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Kastīte: Nenorīt desikanta trauciņu, kas atrodas pudelē.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
33

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Nīderlande

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/839/006

30 apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Sērija

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
Kastīte: Iclusig 30 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

34

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA KASTĪTES UN PUDELES MARĶĒJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Iclusig 45 mg apvalkotās tabletes Ponatinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 45 mg ponatiniba (hidrohlorīda veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 tabletes 90 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Kastīte: Nenorīt desikanta trauciņu, kas atrodas pudelē.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
35

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Nīderlande

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/839/003 EU/1/13/839/004

30 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Sērija

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
Kastīte: Iclusig 45 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

36

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
37

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Iclusig 15 mg apvalkotās tabletes Iclusig 30 mg apvalkotās tabletes Iclusig 45 mg apvalkotās tabletes
Ponatinib
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. • Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. • Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. • Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. • Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Iclusig un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Iclusig lietošanas 3. Kā lietot Iclusig 4. Iespējamās blakusparādības 5 Kā uzglabāt Iclusig 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Iclusig un kādam nolūkam tās lieto
Iclusig lieto pieaugušo ārstēšanai tālāk norādīto leikozes veidu gadījumā, ja iepriekšējā ārstēšana vairs nav efektīva vai konstatētas noteiktas ģenētiskas pārmaiņas (T315I mutācija): • hroniska mieloleikoze (HML): asins vēzis ar pārmērīgi lielu patoloģiski izmainītu leikocītu
skaitu asinīs un kaulu smadzenēs (kur notiek asins šūnu veidošanās); • Filadelfijas hromosomas pozitīva akūta limfoleikoze (Ph+ ALL): leikozes veids ar pārmērīgi
lielu nenobriedušu leikocītu skaitu asinīs un asins šūnas veidojošās kaulu smadzenēs. Šāda veida leikozes gadījumā daļā DNS (ģenētiskais materiāls) ir notikusi pārkārtošanās, kas izveidojusi neparastu hromosomu, Filadelfijas hromosomu.
Iclusig pieder zāļu grupai, ko sauc par tirozīnkināzes inhibitoriem. Pacientiem ar HML un Ph+ ALL pārmaiņas DNS izraisa signālu, kas organismam liek ražot patoloģiskas baltās asins šūnas. Iclusig bloķē šo signālu, tādējādi pārtraucot šo šūnu ražošanu.
2. Kas Jums jāzina pirms Iclusig lietošanas
Nelietojiet Iclusig šādos gadījumos: • ja Jums ir alerģija pret ponatinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Iclusig lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja Jums ir: • aknu vai aizkuņģa dziedzera slimība vai nieru darbības traucējumi.
Iespējams, Jūsu ārsts vēlēsies veikt papildu piesardzības pasākumus; • pārmērīga alkohola lietošana pagātnē; • pirms tam bijusi sirdslēkme vai insults;
38

• agrāk bijusi asins recekļu veidošanās asinsvados; • agrāk bijusi nieru artēriju stenoze (asinsvadu sašaurināšanās vienā vai abās nierēs); • sirdsdarbības traucējumi, tajā skaitā sirds mazspēja, neregulāra sirdsdarbība un QT intervāla
pagarināšanās; • paaugstināts asinsspiediens; • agrāk bijuši ar asiņošanu saistīti traucējumi; • kādreiz bijusi vai šobrīd varētu būt B hepatīta vīrusa infekcija. Tas ir tādēļ, ka Iclusig var izraisīt
B hepatīta atkārtošanos, kas dažos gadījumos var izraisīt nāvi. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ārsts rūpīgi izmeklēs pacientus, vai viņiem nav šīs infekcijas pazīmju.
Jūsu ārsts veiks: • sirdsdarbības, artēriju un vēnu stāvokļa novērtējumu; • pilnu asins ainu.
Pirmo 3 ārstēšanas mēnešu laikā šo analīzi atkārtos ik pēc 2 nedēļām pēc terapijas uzsākšanas. Vēlāk tā tiks veikta ik mēnesi vai pēc ārsta norādījumiem; • analīzi lipāzes (seruma olbaltumvielas) līmeņa noteikšanai. Pirmo 2 ārstēšanas mēnešu laikā lipāzes līmenis serumā tiks noteikts ik pēc 2 nedēļām, vēlāk periodiski. Paaugstināta lipāzes līmeņa gadījumā var būt nepieciešams ārstēšanas pārtraukums vai devas samazināšana; • aknu testus. Periodiski tiks veikti aknu funkcionālie testi pēc Jūsu ārsta norādījumiem.
Pacientiem, kas ārstēti ar ponatinibu, novērots smadzeņu stāvoklis, ko sauc par mugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindromu (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). Simptomi var būt pēkšņas galvassāpes, apjukums, krampji un redzes traucējumi. Nekavējoties izstāstiet ārstam, ja novērojat šos simptomus ponatiniba terapijas laikā, jo tie var būt nopietni.
Bērni un pusaudži
Nedodiet šīs zāles bērniem vecumā līdz 18 gadiem, jo dati par lietošanu bērniem nav pieejami.
Citas zāles un Iclusig
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Šādu zāļu lietošana var ietekmēt Iclusig un otrādi: • ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols: zāles sēnīšu infekcijas ārstēšanai; • indinavīrs, nelfinavīrs, ritonavīrs, sahinavīrs: zāles HIV infekcijas ārstēšanai; • klaritromicīns, telitromicīns, troleandomicīns: zāles bakteriālu infekciju ārstēšanai; • nefazodons: zāles depresijas ārstēšanai; • asinszāle: augu izcelsmes līdzeklis depresijas ārstēšanai; • karbamazepīns: zāles epilepsijas, eiforisku/depresīvu stāvokļu un noteiktu sāpju ārstēšanai; • fenobarbitāls, fenitoīns: zāles epilepsijas ārstēšanai; • rifabutīns, rifampicīns: zāles tuberkulozes un citu noteiktu infekciju ārstēšanai; • digoksīns: zāles sirds mazspējas ārstēšanai; • dabigatrāns: zāles asins recekļu veidošanās novēršanai; • kolhicīns: zāles podagras paasinājuma ārstēšanai; • pravastatīns, rosuvastatīns: zāles holesterīna līmeņa pazemināšanai; • metotreksāts: zāles smaga locītavu iekaisuma (reimatoīdais artrīts), vēža un psoriāzes
ārstēšanai; • sulfasalazīns: zāles smagu iekaisīgu zarnu slimību un reimatoīdā artrīta ārstēšanai.
Iclusig kopā ar uzturu un dzērienu
Izvairieties no produktiem, kas satur greipfrūtus, piemēram greipfrūtu sulas.
39

Grūtniecība un barošana ar krūti
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
• Kontracepcijas ieteikumi vīriešiem un sievietēm Sievietēm reproduktīvā vecumā nepieciešams izvairīties no grūtniecības Iclusig lietošanas laikā. Vīriešiem Iclusig lietošanas laikā nav ieteicams kļūt par bērna tēvu. Ārstēšanas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode. Grūtniecības laikā Iclusig lietošana pieļaujama tikai tad, ja ārsts uzskata to par absolūti nepieciešamu, jo pastāv potenciāls risks nedzimušajam bērnam.
• Barošana ar krūti Pārtrauciet bērna barošanu ar krūti Iclusig terapijas laikā. Nav zināms, vai Iclusig izdalās mātes pienā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Jums jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jo Iclusig lietošana pacientiem var izraisīt redzes traucējumus, reiboni, miegainību un nogurumu.
Iclusig satur laktozi
Ja ārsts Jums ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Iclusig
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Iclusig terapija jānozīmē ārstam ar pieredzi leikozes ārstēšanā.
Iclusig ir pieejamas kā: • 45 mg apvalkotā tablete ieteicamajai devai; • 15 mg apvalkotā tablete un 30 mg apvalkotā tablete devas pielāgošanai.
Ieteicamā sākuma deva ir viena 45 mg apvalkotā tablete vienu reizi dienā.
Jūsu ārsts var samazināt devu vai likt uz laiku pārtraukt Iclusig lietošanu, ja: • ir sasniegta atbilstoša atbildes reakcija uz ārstēšanu; • samazinās neitrofilo leikocītu (īpaša veida balto asins šūnu) skaits; • samazinās trombocītu skaits; • rodas nopietnas blakusparādības, kas nav saistītas ar pārmaiņām asins ainā:
- aizkuņģa dziedzera iekaisums; - paaugstināts olbaltumvielu, lipāzes vai amilāzes, līmenis serumā; • Jums rodas sirds darbības vai asinsvadu sistēmas traucējumi; • Jums ir aknu darbības traucējumi.
Pēc blakusparādību novēršanas vai kontroles var atsākt Iclusig lietošanu tādā pašā vai mazākā devā. Jūsu ārsts var regulāri novērtēt Jūsu atbildes reakciju uz ārstēšanu.
Lietošanas veids
Norijiet tabletes veselas, uzdzerot glāzi ūdens. Tabletes var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm. Nesasmalciniet un nešķīdiniet tabletes.
40

Nenorīt desikanta trauciņu, kas atrodas pudelē.
Lietošanas ilgums
Pārliecinieties, ka lietojat Iclusig katru dienu tik ilgi, cik nozīmēts. Šī ir ilgstoša ārstēšana.
Ja esat lietojis Iclusig vairāk nekā noteikts
Ja tas notiek, nekavējoties konsultējieties ar ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot Iclusig
Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Lietojiet nākamo devu parastajā laikā.
Ja pārtraucat lietot Iclusig
Nepārtrauciet lietot Iclusig bez ārsta atļaujas.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pacientiem vecākiem par 65 gadiem ir lielāks blakusparādību risks.
Nekavējoties meklējiet medicīnisko palīdzību, ja novērojat šādas nopietnas blakusparādības.
Ja asins analīžu rezultātos ir novirzes, nekavējoties konsultējieties ar ārstu.
Nopietnas blakusparādības (bieži: var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): • plaušu infekcija (var izraisīt elpošanas grūtības); • aizkuņģa dziedzera iekaisums. Aizkuņģa dziedzera iekaisuma gadījumā nekavējoties informējiet
ārstu. Tā simptomi ir stipras sāpes vēderā un mugurā; • drudzis, bieži kopā ar citām infekcijas pazīmēm, kas saistītas ar samazinātu balto asins šūnu
skaitu; • sirdslēkme (simptomi ietver: pēkšņa sajūta, ka paātrinās sirds ritms, sāpes krūtīs, aizdusa); • izmaiņas asins analīzēs:
- samazināts sarkano asins šūnu skaits (simptomi var būt vājums, reibonis, nogurums); - samazināts trombocītu skaits (simptomi var būt pastiprināta nosliece uz asiņošanu vai
zilumu veidošanos); - samazināts noteikta veida balto asins šūnu jeb neitrofilo leikocītu skaits (simptomi var
būt: pastiprināta tendence iegūt infekcijas); - paaugstināts olbaltumvielas lipāzes līmenis serumā; • sirds ritma traucējumi, patoloģisks pulss; • sirds mazspēja (simptomi var būt vājums, nogurums, pietūkušas kājas); • nepatīkams spiediens, pilnuma, žņaugšanas vai sāpju sajūta krūškurvja centrālajā daļā (stenokardija) un ar sirdsdarbību nesaistītas sāpes krūtīs; • augsts asinsspiediens; • artēriju sašaurināšanās smadzenēs; • asinsvadu problēmas sirds muskulī; • asins infekcija; • pietūcis vai sarkans ādas laukums, kas ir karsts un sāpīgs (celulīts); • dehidratācija; • apgrūtināta elpošana;
41

• šķidruma uzkrāšanās krūškurvī (var izraisīt apgrūtinātu elpošanu); • caureja; • asins receklis dziļajās vēnās, pēkšņa vēnas nosprostošanās, asins receklis plaušu asinsvadā
(simptomi var būt: karstuma viļņi, pietvīkums, sejas apsārtums, apgrūtināta elpošana) • insults (simptomi var būt apgrūtināta runāšana vai pārvietošanās, miegainība, migrēna,
neparastas sajūtas); • asinsrites traucējumi (simptomi var būt sāpes kājās vai rokās, ekstremitāšu aukstums); • asins recekļi galvenajās artērijās, kas asinis nogādā galvā vai kaklā (miega artērijā); • aizcietējums; • pazemināts nātrija līmenis asinīs; • pastiprināta nosliece uz asiņošanu vai zilumu veidošanos.
Citas iespējamās blakusparādības norādītas zemāk pēc biežuma.
Ļoti bieži sastopamās blakusparādības (var skart vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem): • augšējo elpceļu infekcija (var izraisīt elpošanas grūtības); • samazināta ēstgriba; • bezmiegs; • galvassāpes, reibonis; • klepus; • caureja, vemšana, slikta dūša; • paaugstināts šādu aknu enzīmu līmenis asinīs:
- alanīnaminotransferāze, - aspartātaminotransferāze; • izsitumi, sausa āda, nieze; • sāpes kaulos, locītavās, muskuļos, mugurā, rokās vai kājās, muskuļu spazmas; • nogurums, šķidruma uzkrāšanās rokās un/vai kājās, sāpes.
Bieži sastopamās blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): • matu folikulu iekaisums, pietūcis, sarkans ādas vai zemādas laukums, kas ir karsts un sāpīgs; • pavājināta vairogdziedzera darbība; • šķidruma uzkrāšanās; • pazemināts kalcija, fosfātu vai kālija līmenis asinīs; • paaugstināts glikozes vai urīnskābes līmenis asinīs, paaugstināts tauku, triglicerīdu, līmenis
asinīs; • ķermeņa masas samazināšanās; • mikroinsults; • nervu bojājumi rokās un/vai kājās (kas bieži izsauc plaukstu un pēdu nejutīgumu un sāpes); • letarģija, migrēna; • pastiprināta vai pavājināta jušana, neparastas sajūtas, piemēram, durstīšana, tirpšana un nieze; • neskaidra redze, sausās acs sindroms, acs infekcija, redzes traucējumi; • plakstiņu vai audu ap acīm tūska šķidruma aiztures dēļ; • sirdsklauves; • sāpes vienā vai abās kājās, ejot vai fiziskas slodzes laikā, kas izzūd pēc dažām minūtēm miera
stāvoklī; • karstuma viļņi, pietvīkums; • deguna asiņošana, apgrūtināta skaņu izruna, plaušu hipertensija; • paaugstināts aknu un aizkuņģa dziedzera enzīmu līmenis asinīs:
- amilāze, - sārmainā fosfatāze, - gammaglutamiltransferāze; • grēmas, ko izraisa kuņģa sulas atvilnis, mutes dobuma iekaisums, vēdera uzpūšanās vai diskomforts vai gremošanas traucējumi, sausums mutē; • kuņģa asiņošana (simptomi ietver: sāpes kuņģī, asiņu vemšanu); • paaugstināts bilirubīna, dzeltenas krāsas asins pigmenta sabrukšanas produkta, līmenis asinīs (simptomi ietver: tumšas dzeltens urīns); • sāpes skeleta sistēmā vai kaklā;
42

• ādas izsitumi, ādas lobīšanās, neparasts ādas sabiezējums, apsārtums, zilumu veidošanās, sāpīga āda, ādas krāsas izmaiņas, matu izkrišana;
• audu pietūkums sejā, ko izraisa pārmērīgs šķidruma daudzums; • svīšana naktī, pastiprināta svīšana; • nespēja sasniegt vai saglabāt erekciju; • drebuļi, gripai līdzīgi simptomi.
Retāk sastopamās blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): • vielmaiņas traucējumi, ko izraisa sabrūkošo vēža šūnu sadalīšanās produkti; • asiņošana smadzenēs; • acs asinsvadu nosprostošanās; • sirds darbības traucējumi, sāpes krūšu kurvja kreisajā pusē, kreisā sirds kambara darbības
traucējumi; • asinsvadu sašaurināšanās, pavājināta asinsrite, asinsspiediena pēkšņa -paaugstināšanās; • nieru artēriju stenoze (asinsvadu sašaurināšanās vienā vai abās nierēs); • liesas asinsrites traucējumi; • aknu bojājumi, dzelte (simptomi var būt dzeltena āda un acis); • galvassāpes, apjukums, krampji un redzes zudums, kas var būt smadzeņu stāvokļa simptomi, ko
sauc par mugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindromu (PRES).
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt no pieejamajiem datiem): • B Hepatīta infekcijas atkārtošanās (reaktivācija), ja iepriekš bijis B hepatīts (aknu infekcija); • traucējoši ādas izsitumi, ieskaitot čūlas vai lobīšanos un izplatīšanos pa visu ķermeni un
ieskaitot nogurumu. Ja novērojat šos simptomus, nekavējoties informējiet ārstu.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Iclusig
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles marķējuma un kastītes pēc „Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Pudele satur vienu noslēgtu plastmasas trauciņu ar molekulārā sieta desikantu. Uzglabāt trauciņu pudelē. Nenorīt desikanta trauciņu.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Iclusig satur
• Aktīvā viela ir ponatinibs. Katra 15 mg apvalkotā tablete satur 15 mg ponatiniba (hidrohlorīda veidā). Katra 30 mg apvalkotā tablete satur 30 mg ponatiniba (hidrohlorīda veidā). Katra 45 mg apvalkotā tablete satur 45 mg ponatiniba (hidrohlorīda veidā).
43

• Citas sastāvdaļas ir laktozes monohidrāts, mikrokristāliskā celuloze, nātrija cietes glikolāts, silīcija dioksīds (koloidālais bezūdens), magnija stearāts, talks, makrogols 4000, polivinilspirts, titāna dioksīds (E171). Skatīt 2. punktu: „Iclusig satur laktozi”.
Iclusig ārējais izskats un iepakojums
Iclusig apvalkotās tabletes ir baltas, apaļas un noapaļotas augšdaļā un apakšdaļā. Iclusig 15 mg apvalkotās tabletes ir aptuveni 6 mm diametrā ar iespiestu „A5” vienā pusē. Iclusig 30 mg apvalkotās tabletes ir aptuveni 8 mm diametrā ar iespiestu „C7” vienā pusē. Iclusig 45 mg apvalkotās tabletes ir aptuveni 9 mm diametrā ar iespiestu „AP4” vienā pusē.
Iclusig ir pieejams plastmasas pudelēs, kas katra satur vienu trauciņu ar molekulārā sieta desikantu. Pudeles ir iepakotas kartona kastītēs. Iclusig 15 mg pudeles satur 30, 60 vai 180 apvalkotās tabletes. Iclusig 30 mg pudeles satur 30 apvalkotās tabletes. Iclusig 45 mg pudeles satur 30 vai 90 apvalkotās tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Nīderlande
Ražotājs
Haupt Pharma Amareg GmbH Donaustaufer Str. 378 93055 Regensburg Vācija
Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Nīderlande
Tjoapack Netherlands B.V. Nieuwe Donk 9 4879 AC Etten-Leur Nīderlande
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
44

IV PIELIKUMS ZINĀTNISKIE SECINĀJUMI UN REĢISTRĀCIJAS
NOSACĪJUMU IZMAIŅU PAMATOJUMS
45

Zinātniskie secinājumi Ņemot vērā Farmakovigilances riska vērtēšanas komitejas (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee — PRAC) novērtējuma ziņojumu par ponatiniba PADZ, Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejas (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) zinātniskie secinājumi ir šādi: Ar ponatinibu ārstētiem pacientiem ziņots par mugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindroma (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) gadījumiem. Kumulatīvs iepriekšējā PSUSA pārskats (EMEA/H/C/PSUSA/00010128/201606) no pēcreģistrācijas ziņojumiem atklāja 16 iespējamus PRES gadījumus. Neviens no tiem nebija letāls. No tiem tika identificēti trīs gadījumi, kad tika ziņots par PRES, no kuriem viens tika apstiprināts un divi uzrādīja pozitīvu reakciju uz zāļu lietošanas pārtraukšanu; tomēr pamatojoties uz pieejamo gadījumu detalizētu analīzi tika atzīts, ka pierādījumi nebija pietiekami pārliecinoši, lai atjauninātu informāciju zāļu aprakstā (ZA); PRES tika iekļauts Riska pārvaldības plānā (RPP) kā iespējamais risks un reģistrācijas apliecības īpašnieks (RAĪ) atjaunināja kompānijas drošuma informāciju (the Company Core Data Sheet -CCDS). Hipertensija, arī hipertensijas krīze, ir zināma ar ponatiniba lietošanu saistīta blakusparādība un var turpmāk veicināt PRES rašanās risku. Turklāt , asinsvadu endotēlija augšanas faktora (Vascular Endothelial Growth Factor-VEGF) inhibitoru lietošana iepriekš literatūrā (Tlemsani et al. Target Oncol. 2011 Dec;6 (4):253-8; Tirumani et al. RadioGraphics 2015; 35:455–474) bija saistīta ar PRES rašanos. Ponatinibam ir pierādīta iedarbība pret VEGFR saimes kināzi, kas apstiprina iespējamo saistību starp zālēm un blakusparādību.
Šajā pārskata periodā ziņots par diviem jauniem PRES gadījumiem, kumulatīvajam kopskaitam pieaugot līdz 5 PRES gadījumiem. Viens no gadījumiem, par kuru ziņots šajā pārskata periodā, apstiprināts ar magnētiskās rezonanses izmeklējumu (Magnetic Resonance Imaging -MRI), iekļāva iespējamu saistību laikā un pozitīvu reakciju uz zāļu lietošanas pārtraukšanu. Tādēļ, kopumā ņemot bioloģisko ticamību, ziņojumus no pēcreģistrācijas perioda un novēroto PRES gadījumu smaguma pakāpi, PRAC uzskatīja, ka ponatinibu saturošu zāļu produktu informācija ir atjaunināma tā, lai tā nodrošinātu informāciju par mugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindroma (PRES) rašanās risku.
CHMP piekrīt PRAC sagatavotajiem zinātniskajiem secinājumiem.
Reģistrācijas nosacījumu izmaiņu pamatojums Pamatojoties uz zinātniskajiem secinājumiem par ponatinibu, CHMP uzskata, ka ieguvuma un riska līdzsvars zālēm, kas satur aktīvo vielu(-as) ponatinibu, ir nemainīgs, ja tiek veiktas ieteiktās izmaiņas zāļu informācijā.
CHMP iesaka mainīt reģistrācijas nosacījumus.
46