Ibrance

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
IBRANCE 75 mg cietās kapsulas IBRANCE 100 mg cietās kapsulas IBRANCE 125 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
IBRANCE 75 mg cietās kapsulas Katra cietā kapsula satur 75 mg palbocikliba (palbociclib).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra cietā kapsula satur 56 mg laktozes (monohidrāta veidā).
IBRANCE 100 mg cietās kapsulas Katra cietā kapsula satur 100 mg palbocikliba (palbociclib).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra cietā kapsula satur 74 mg laktozes (monohidrāta veidā).
IBRANCE 125 mg cietās kapsulas Katra cietā kapsula satur 125 mg palbocikliba (palbociclib).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra cietā kapsula satur 93 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula.
IBRANCE 75 mg cietās kapsulas Necaurspīdīga cietā kapsula ar gaiši oranžu pamatni (uzdrukāts teksts “PBC 75” baltā krāsā) un gaiši oranžu vāciņu (uzdrukāts teksts “Pfizer” baltā krāsā). Kapsulas garums ir 18,0 ± 0,3 mm.
IBRANCE 100 mg cietās kapsulas Necaurspīdīga cietā kapsula ar gaiši oranžu pamatni (uzdrukāts teksts “PBC 100” baltā krāsā) un dzeltenīgi brūnas krāsas vāciņu (uzdrukāts teksts “Pfizer” baltā krāsā). Kapsulas garums ir 19,4 ± 0,3 mm.
IBRANCE 125 mg cietās kapsulas Necaurspīdīga cietā kapsula ar dzeltenīgi brūnas krāsas pamatni (uzdrukāts teksts “PBC 125” baltā krāsā) un dzeltenīgi brūnas krāsas vāciņu (uzdrukāts teksts “Pfizer” baltā krāsā). Kapsulas garums ir 21,7 ± 0,3 mm.
2

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

IBRANCE ir indicēts, lai ārstētu hormonu receptora (HR) pozitīvu, cilvēka epidermas augšanas faktora receptora 2 (HER2) negatīvu lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi:
- kombinācijā ar aromatāzes inhibitoru; - kombinācijā ar fulvestrantu sievietēm, kuras iepriekš saņēmušas endokrīnu terapiju (skatīt
5.1. apakšpunktu). Sievietēm pirms menopauzes vai perimenopauzes laikā endokrīnā terapija jāapvieno ar luteinizējošo hormonu atbrīvojošā hormona (LHRH) agonistu lietošanu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu ar IBRANCE drīkst uzsākt un uzraudzīt ārsts ar pieredzi pretvēža zāļu lietošanā.

Devas

Ieteicamā deva ir 125 mg palbocikliba vienu reizi dienā 21 dienu pēc kārtas, pēc tam seko 7 dienu ārstēšanas pārtraukums (terapijas shēma 3/1), kas kopā veido pilnu 28 dienu ciklu. Ārstēšana ar IBRANCE jāturpina, kamēr pacientei(-am) novēro klīnisku ieguvumu no terapijas vai kamēr rodas nepieņemama toksicitāte.

Lietojot vienlaicīgi ar palbociklibu, aromatāzes inhibitors jālieto saskaņā ar devu grafiku, kas norādīts zāļu aprakstā. Sievietēm pirms menopauzes vai perimenopauzes laikā palbocikliba lietošana vienlaicīgi ar aromatāzes inhibitoru vienmēr jāapvieno ar LHRH agonistu lietošanu.

Lietojot vienlaicīgi ar palbociklibu, fulvestranta ieteicamā deva ir 500 mg, ko ievada intramuskulāri 1., 15., 29. dienā un pēc tam vienu reizi mēnesī. Lūdzam skatīt fulvestranta zāļu aprakstu. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar palbociklibu un fulvestrantu un visā ārstēšanas gaitā sievietēm pirms menopauzes/perimenopauzes laikā ir jālieto LHRH agonisti saskaņā ar vietējo klīnisko praksi.

Pacientiem jāiesaka devu lietot aptuveni vienā laikā katru dienu. Ja pacients izvemj vai izlaiž devu, papildu devu nedrīkst lietot tajā pašā dienā. Nākamā izrakstītā deva jālieto parastajā laikā.

Devu pielāgošana IBRANCE devas pielāgošana ir ieteicama, pamatojoties uz individuālo drošumu un panesamību.

Lai ārstētu noteiktas blakusparādības, var būt nepieciešams īslaicīgi pārtraukt/aizkavēt devas lietošanu un/vai samazināt devu, vai pilnībā pārtraukt lietošanu saskaņā ar devas samazināšanas grafiku 1., 2. un 3. tabulā (skatīt arī 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

1. tabula. Ieteicamās IBRANCE devas pielāgošana blakusparādību gadījumā

Devas līmenis

Deva

Ieteicamā deva

125 mg dienā

Pirmā devas samazināšana

100 mg dienā

Otrā devas samazināšana

75 mg dienā*

* Ja nepieciešama turpmāka devas samazināšana, kas būtu mazāka par 75 mg dienā, ārstēšana ir

jāpārtrauc.

Pilna asinsaina jākontrolē pirms IBRANCE terapijas uzsākšanas un katra cikla sākumā, kā arī pirmo 2 ciklu 15. dienā un ja klīniski indicēts.

Pacientiem, kuriem pirmo sešu ciklu laikā rodas 1. vai 2. pakāpes (ne augstāka) neitropēnija, ir jāveic pilna asinsainas analīze pirms katra nākamā cikla sākšanas, cikla laikā ik pēc 3 mēnešiem un klīnisku indikāciju gadījumā.

3

Lai saņemtu palbociklibu, ieteicamajam absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam (ANC) jābūt ≥1000/mm3 un trombocītu skaitam jābūt ≥50000/mm3.

2. tabula. IBRANCE devas pielāgošana un kontrole – hematoloģiskā toksicitāte

CTCAE pakāpe

Devas pielāgošana

1. vai 2. pakāpe 3. pakāpea

Devas pielāgošana nav nepieciešama. Cikla 1. diena

Nelietojiet IBRANCE, kamēr pacients atveseļojas līdz ≤2. pakāpei, un

atkārtojiet pilnas asinsainas analīzi 1 nedēļas laikā. Kad pacients

atveseļojas līdz 2. vai zemākai pakāpei, sāciet nākamo ciklu, lietojot

tādu pašu devu.

Pirmo 2 ciklu 15. diena Ja 15. dienā ir 3. pakāpe, turpiniet lietot IBRANCE pašreizējā devā, lai pabeigtu ciklu, un atkārtojiet pilnas asinsainas izmeklējumu 22. dienā. Ja 22. dienā ir 4. pakāpe, skatīt tālāk sniegtās norādes par devas pielāgošanu pacientiem ar 4. pakāpi.

Apsveriet devas samazināšanu, ja atveseļošanās no 3. pakāpes

neitropēnijas ieilgst (>1 nedēļu) vai 3. pakāpes neitropēnija atkārtojas

3. pakāpes ANCb

nākamo ciklu 1. dienā. Jebkurā laikā

(no <1000 līdz

Nelietojiet IBRANCE, līdz pacients atveseļojas līdz 2. vai zemākai

500/mm3) + drudzis pakāpei.

≥38,5 ºC un/vai

Atsāciet, lietojot nākamo zemāko devu.

infekcija 4. pakāpea

Jebkurā laikā

Nelietojiet IBRANCE, līdz pacients atveseļojas līdz 2. vai zemākai

pakāpei.

Atsāciet, lietojot nākamo zemāko devu.

Pakāpes noteiktas atbilstoši CTCAE 4.0.

ANC = absolute neutrophil counts (absolūtais neitrofilo leikocītu skaits); CTCAE = Common

Terminology Criteria for Adverse Events (vispārējie blakusparādību terminoloģijas kritēriji); NZR =

normas zemākā robeža.

a. Tabula attiecas uz visām hematoloģiska rakstura nevēlamām blakusparādībām, izņemot limfopēniju

(ja vien tā nav saistīta ar klīniskiem notikumiem, piemēram, oportūnistiskām infekcijām). b. ANC: 1. pakāpe. ANC < NZR–1500/mm3; 2. pakāpe: ANC 1000–<1500/mm3; 3. pakāpe: ANC 500–
<1000/mm3; 4. pakāpe: ANC < 500/mm3.

3. tabula. IBRANCE devas pielāgošana un kontrole – nehematoloģiskā toksicitāte

CTCAE pakāpe

Devas pielāgošana

1. vai 2. pakāpe

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

3. vai lielākas pakāpes nehematoloģiskā Nelietojiet, kamēr simptomi nesamazinās līdz:

toksicitāte (ja saglabājas, neskatoties uz

 1. vai zemākai pakāpei;

ārstēšanu)

 2. vai zemākai pakāpei (ja netiek uzskatīts

par drošības risku pacientam).

Atsāciet, lietojot ar nākamo zemāko devu.

Pakāpes noteiktas atbilstoši CTCAE 4.0.

CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (vispārējie blakusparādību terminoloģijas

kritēriji).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki Pacientiem no 65 gadu vecuma IBRANCE deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4

Aknu darbības traucējumi IBRANCE devas pielāgošana nav nepieciešama pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh A un B klase). Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ( Child-Pugh C klase) ieteicamā IBRANCE deva ir 75 mg vienu reizi dienā ar terapijas shēmu 3/1 (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss [CrCl] ir ≥15 ml/min) devas pielāgošana nav nepieciešama. Dati par pacientiem, kuriem nepieciešama hemodialīze, nav pietiekami, lai sniegtu ieteikumus par devas pielāgošanu šai pacientu populācijai (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija IBRANCE drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, nav pierādīti. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
IBRANCE paredzēts iekšķīgai lietošanai. Zāles jālieto kopā ar uzturu, vēlams maltītes laikā, lai nodrošinātu vienmērīgu palbocikliba iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Palbociklibu nedrīkst lietot kopā ar greipfrūtiem vai greipfrūtu sulu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
IBRANCE kapsulas jānorij veselas (pirms norīšanas tās nedrīkst sakošļāt, sasmalcināt vai atvērt). Kapsulu nedrīkst norīt, ja tā ir pārlauzta, saplaisājusi vai citādi bojāta.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošu līdzekļu lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Sievietes pirms menopauzes/perimenopauzes laikā
Ja sievietēm pirms menopauzes/perimenopauzes laikā lieto palbociklibu kombinācijā ar aromatāzes inhibitoru, obligāti ir nepieciešama olnīcu ablācija vai nomākšana ar LHRH agonistu aromatāzes inhibitoru darbības mehānisma dēļ. Sievietēm pirms menopauzes/perimenopauzes laikā palbociklibs kombinācijā ar fulvestrānu ir pētīts tikai kombinācijā ar LHRH agonistu.
Kritiska viscerālā slimība
Palbocikliba efektivitāte un drošums nav pētīti pacientiem ar kritisku viscerālu slimību (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Hematoloģiskie traucējumi
Pacientiem, kuriem rodas 3. vai 4. pakāpes neitropēnija, ir ieteicams pārtraukt zāļu lietošanu vai arī samazināt vai atlikt devu, sākot ārstēšanas ciklus. Jāveic atbilstoša kontrole (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Infekcijas
Tā kā IBRANCE piemīt mielosupresīvas īpašības, zāles pacientiem var veicināt infekciju rašanos.
Biežāk par infekcijām tika ziņots pacientiem, kuri randomizētos klīniskajos pētījumos tika ārstēti ar IBRANCE, salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti attiecīgā salīdzinājuma grupā. 3. un 4. pakāpes
5

infekcijas tika novērotas attiecīgi 4,5% un 0,7% pacientu, kuri tika ārstēti ar IBRANCE jebkādā kombinācijā (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacienti jānovēro, vai nerodas infekcijas pazīmes un simptomi, kā arī medicīniski atbilstoši jāārstē (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ārstiem ir jāinformē pacienti, lai viņi nekavējoties ziņo par jebkuru drudža gadījumu.
Aknu darbības traucējumi
IBRANCE jālieto piesardzīgi pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem, rūpīgi novērojot toksicitātes pazīmes (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
IBRANCE jālieto piesardzīgi pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, rūpīgi novērojot toksicitātes pazīmes (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Vienlaicīga ārstēšana ar CYP3A4 inhibitoriem vai induktoriem
Spēcīgi CYP3A4 inhibitori var izraisīt pastiprinātu toksicitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ārstējoties ar palbociklibu, jāizvairās no vienlaicīgas spēcīgu CYP3A inhibitoru lietošanas. Vienlaicīga lietošana jāapsver tikai pēc rūpīgas iespējamo ieguvumu un risku izvērtēšanas. Ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas spēcīgu CYP3A4 inhibitoru lietošanas, samaziniet IBRANCE devu līdz 75 mg vienu reizi dienā. Kad spēcīgo inhibitoru lietošana tiek pārtraukta, palieliniet IBRANCE devu (pēc 3–5 inhibitora pusperiodiem) līdz devai, kādu lietoja pirms spēcīgo CYP3A inhibitoru lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vienlaicīga CYP3A induktoru lietošana var samazināt palbocikliba iedarbību un tā rezultātā arī efektivitāti. Tādēļ ir jāizvairās no palbocikliba un spēcīgu CYP3A4 induktoru vienlaicīgas lietošanas. Palbociklibu lietojot vienlaicīgi ar vidēji spēcīgiem CYP3A induktoriem, nav nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Sievietes reproduktīvā vecumā vai viņu partneri
Sievietēm reproduktīvā vecumā vai vīriešiem, kuri ir šādu sieviešu partneri, IBRANCE lietošanas laikā ir jālieto ļoti efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Laktoze
Šīs zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Palbociklibu primāri metabolizē CYP3A un sulfotransferāzes (SULT) enzīms SULT2A1. In vivo palbociklibs ir vājš, no laika atkarīgs CYP3A inhibitors.
Citu zāļu ietekme uz palbocikliba farmakokinētiku
CYP3A inhibitoru ietekme Lietojot vairākas 200 mg devas itrakonazola vienlaicīgi ar vienu 125 mg palbocikliba devu, palbocikliba kopējā iedarbība (AUCinf) un maksimālā koncentrācija (Cmax) palielinājās attiecīgi par aptuveni 87% un 34%, salīdzinot ar vienu 125 mg palbocikliba devu, kas lietota atsevišķi.
Jāizvairās no vienlaicīgas lietošanas ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, ieskaitot (bet ne tikai) klaritromicīnu, indinavīru, itrakonazolu, ketokonazolu, lopinavīru/ritonavīru, nefazodonu, nelfinavīru,
6

posakonazolu, sahinavīru, telaprevīru, telitromicīnu, vorikonazolu un greipfrūtiem vai greipfrūtu sulu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Lietojot vājus un vidēji spēcīgus CYP3A inhibitorus, devas pielāgošana nav nepieciešama.
CYP3A induktoru ietekme Lietojot vairākas 600 mg rifampicīna devas vienlaicīgi ar vienu 125 mg palbocikliba devu, palbocikliba AUCinf un Cmax samazinājās attiecīgi par 85% un 70%, salīdzinot ar vienu 125 mg palbocikliba devu, kas lietota atsevišķi.
Jāizvairās no vienlaicīgas lietošanas ar spēcīgiem CYP3A induktoriem, ieskaitot (bet ne tikai) karbamazepīnu, enzalutamīdu, fenitoīnu, rifampicīnu un divšķautņu asinszāli (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Lietojot vairākas 400 mg modafinila devas (vidēji spēcīgs CYP3A induktors) vienlaicīgi ar vienu 125 mg IBRANCE devu, palbocikliba AUCinf un Cmax samazinājās attiecīgi par 32% un 11%, salīdzinot ar vienu 125 mg IBRANCE devu, kas lietota atsevišķi. Lietojot vidēji spēcīgus CYP3A induktorus, devas piemērošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Skābi mazinošu līdzekļu ietekme
Pēc ēšanas (mēreni treknas maltītes uzņemšanas) vienlaicīgi lietojot vairākas devas protonu sūkņa inhibitora (PSI) rabeprazola ar vienu 125 mg palbocikliba devu, palbocikliba Cmax samazinājās par 41%, bet ietekme uz AUCinf bija ierobežota (13% samazināšanās), salīdzinot ar vienu 125 mg palbocikliba devu, kas lietota atsevišķi.
Tukšā dūšā lietojot vairākas devas protonu sūkņa inhibitora (PSI) rabeprazola vienlaicīgi ar vienu 125 mg palbocikliba devu, palbocikliba AUCinf un Cmax samazinājās attiecīgi par 62% un 80%. Tādēļ IBRANCE jālieto kopā ar uzturu, vēlams maltītes laikā (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Ņemot vērā H2 receptoru antagonistu un lokālo antacīdu samazināto ietekmi uz kuņģa pH līmeni salīdzinājumā ar PSI, nav sagaidāma H2 receptoru antagonistu vai lokālo antacīdu klīniski nozīmīga ietekme uz palbocikliba iedarbību, ja palbociklibu lieto kopā ar uzturu.
Palbocikliba ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku
Palbociklibs ir vājš, no laika atkarīgs CYP3A inhibitors, lietojot katru dienu 125 mg devu līdzsvara koncentrācijas stāvoklī. Lietojot vairākas palbocikliba devas vienlaicīgi ar midazolāmu, midazolāma AUCinf un Cmax vērtības palielinājās attiecīgi par 61% un 37%, salīdzinot ar midazolāma lietošanu atsevišķi.
Iespējams jāsamazina deva jutīgiem CYP3A substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu (piemēram, alfentanilam, ciklosporīnam, dihidroergotamīnam, ergotamīnam, everolimam, fentanilam, pimozīdam, hinidīnam, sirolimam un takrolimam), ja tie tiek lietoti vienlaicīgi ar IBRANCE, jo IBRANCE var pastiprināt to iedarbību.
Palbocikliba un letrozola savstarpējā mijiedarbība
Klīniskā pētījuma zāļu savstarpējas mijiedarbības izvērtēšanas daļā iegūtie dati par pacientiem ar krūts vēzi liecināja, ka nepastāv palbocikliba un letrozola savstarpēja mijiedarbība, lietojot abas zāles vienlaicīgi.
Tamoksifēna ietekme uz palbocikliba iedarbību
Zāļu savstarpējas mijiedarbības pētījumā iegūtie dati par veseliem vīriešiem liecināja, ka palbocikliba iedarbība bija līdzīga, ja vienu palbocikliba devu lietoja vienlaicīgi ar vairākām tamoksifēna devām un ja palbociklibu lietoja atsevišķi.
7

Palbocikliba un fulvestranta savstarpējā mijiedarbība
Klīniskā pētījumā iegūtie dati par pacientiem ar krūts vēzi liecināja, ka nepastāv palbocikliba un fulvestranta klīniski nozīmīga savstarpēja mijiedarbība, ja abas zāles lieto vienlaicīgi.
Palbocikliba un perorālo kontracepcijas līdzekļu savstarpējā mijiedarbība
Palbocikliba un perorālo kontracepcijas līdzekļu zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumi nav veikti (skatīt 4.6. apakšpunktu).
In vitro pētījumi ar transportvielām
Pamatojoties uz in vitro datiem, ir prognozējams, ka palbociklibs inhibēs intestinālā P-glikoproteīna (P-gp) un krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) mediēto transportu. Tādēļ, lietojot palbociklibu kopā ar zālēm, kas ir P-gp substrāti (piemēram, digoksīns, dabigatrāns, kolhicīns) vai BCRP (piemēram, pravastatīns, rosuvastatīns, sulfasalazīns), var pastiprināties to terapeitiskā iedarbība un blakusparādības.
Pamatojoties uz in vitro datiem, palbociklibs var inhibēt uzņemšanas transportvielas organisko katjonu transportvielu OCT1 un pēc tam var pastiprināt šīs transportvielas zāļu substrātu (piemēram, metformīns) iedarbību.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija
Sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras saņem šīs zāles, vai vīriešiem, kuri ir šo sieviešu partneri, ir jālieto atbilstošas kontracepcijas metodes (piemēram, dubultās barjermetodes kontracepcija) terapijas laikā un vismaz 3 nedēļas (sievietēm) vai 14 nedēļas (vīriešiem) pēc terapijas beigām (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Grūtniecība
Dati par palbocikliba lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumos ar dzīvniekiem ir konstatēta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). IBRANCE grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams.
Barošana ar krūti
Pētījumi cilvēkiem vai dzīvniekiem, lai izvērtētu palbocikliba ietekmi uz piena ražošanu, zāļu klātbūtni pienā vai zāļu ietekmi uz bērniem, kuri tiek baroti ar krūti, nav veikti. Nav zināms, vai palbociklibs izdalās cilvēka pienā. Pacientes, kuras saņem palbociklibu, nedrīkst barot bērnu ar krūti.
Fertilitāte
Neklīniskajos reproduktivitātes pētījumos nenovēroja ietekmi uz dzimumtieksmes ciklu (žurku mātītēm) vai žurku pārošanos un fertilitāti (tēviņiem vai mātītēm). Tomēr klīniskie dati par fertilitāti cilvēkiem nav iegūti. Pamatojoties uz neklīniskajos drošuma pētījumos iegūtām atradnēm vīrišķajos reproduktīvajos orgānos (sēklvadu kanāliņu deģenerācija sēkliniekos, sēklinieku piedēkļa hipospermija, pazemināts spermatozoīdu kustīgums un blīvums un samazināta prostatas sekrēta izdalīšanās), ārstēšana ar palbociklibu var negatīvi ietekmēt vīriešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ pirms terapijas uzsākšanas ar IBRANCE vīrieši var apsvērt spermas konservēšanas iespēju.
8

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

IBRANCE maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr palbociklibs var izraisīt nogurumu, tāpēc pacientiem jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

IBRANCE vispārējais drošuma profils pamatojas uz apkopotiem datiem, kas iegūti no 872 pacientiem, kuri saņēma palbociklibu kombinācijā ar endokrīno terapiju (N = 527 kombinācijā ar letrozolu un N = 345 kombinācijā ar fulvestrantu) HR pozitīva, HER2 negatīva progresējoša vai metastātiska krūts vēža randomizētos klīniskajos pētījumos.

Visbiežāk novērotās (≥20%) jebkādas pakāpes nevēlamās blakusparādības, par kurām tika ziņots randomizētos klīniskajos pētījumos, pacientiem, kuri saņēma palbociklibu, bija neitropēnija, infekcijas, leikopēnija, nogurums, slikta dūša, stomatīts, anēmija, alopēcija un caureja. Visbiežākās (≥2%) palbocikliba 3. vai augstākas pakāpes nevēlamās blakusparādības bija neitropēnija, leikopēnija, anēmija, nogurums, infekcijas un paaugstināts aspartātaminotransferāzes (ASAT) līmenis asinīs.

Nevēlamo blakusparādību dēļ deva bija jāsamazina vai jāpielāgo 34,4% pacientu, kuri saņēma IBRANCE randomizētos klīniskajos pētījumos neatkarīgi no kombinācijas.

Nevēlamo blakusparādību dēļ zāļu lietošana bija pilnīgi jāpārtrauc 4,1% pacientu, kuri saņēma IBRANCE randomizētos klīniskajos pētījumos neatkarīgi no kombinācijas.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

4. tabulā ir apkopoti dati par 3 randomizētos pētījumos ziņotām nevēlamām blakusparādībām. Palbocikliba terapijas ilguma mediāna no apkopotajiem datiem bija 12,7 mēneši.

5. tabulā ir apkopoti dati par 3 randomizētos pētījumos novērotām novirzēm laboratoriskos rādītājos.

Nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un biežuma kategorijām. Biežuma kategorijas ir noteiktas šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10) un retāk (≥1/1000 līdz <1/100).

4. tabula. Nevēlamās blakusparādības, pamatojoties uz 3 randomizēto pētījumu

apkopotajiem datiem (N = 872)

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums Vēlamais terminsa

Visas pakāpes n (%)

3. pakāpe n (%)

4. pakāpe n (%)

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži Infekcijasb

477 (54,7)

39 (4,5)

6 (0,7)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži Neitropēnijac Leikopēnijad Anēmijae Trombocitopēnijaf

703 (80,6) 394 (45,2) 241 (27,6) 166 (19,0)

482 (55,3) 228 (26,1)
38 (4,4) 14 (1,6)

88 (10,1) 5 (0,6) 2 (0,2) 3 (0,3)

Bieži

Febrila neitropēnija

14 (1,6)

10 (1,1)

1 (0,1)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

138 (15,8)

7 (0,8)

0 (0,0)

9

Orgānu sistēmu klasifikācija Biežums Vēlamais terminsa
Nervu sistēmas traucējumi Bieži Disgeizija
Acu bojājumi Bieži Neskaidra redze Pastiprināta asarošana Acu sausums
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Bieži Asiņošana no deguna
Kuņģa un zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Stomatītsg Slikta dūša Caureja Vemšana
Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti bieži Izsitumih Alopēcija Bieži Sausa āda
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Ļoti bieži Nogurums Astēnija

Visas pakāpes n (%)

3. pakāpe n (%)

74 (8,5)

0 (0,0)

38 (4,4) 50 (5,7) 31 (3,6)

1 (0,1) 0 (0,0) 0 (0,0)

73 (8,4)
252 (28,9) 298 (34,2) 214 (24,5) 149 (17,1)
144 (16,5) 226 (25,9)
82 (9,4)

0 (0,0)
6 (0,7) 3 (0,3) 9 (1,0) 4 (0,5)
6 (0,7) N/A 0 (0,0)

342 (39,2) 112 (12,8)

20 (2,3) 12 (1,4)

4. pakāpe n (%)
0 (0,0)
0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)
0 (0,0) N/A 0 (0,0)
2 (0,2) 0 (0,0)

Pireksija

108 (12,4)

1 (0,1)

0 (0,0)

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināta ALAT

70 (8,0)

15 (1,7)

1 (0,1)

Paaugstināta ASAT

75 (8,6)

22 (2,5)

0 (0,0)

ALAT = alanīnaminotransferāze; ASAT = aspartātaminotransferāze; N/n=pacientu skaits; N/A = nav

attiecināms.

a. Vēlamie termini (VT) ir uzskaitīti saskaņā ar MedDRA 17.1.

b. Infekcijas ietver visus VT, kas ir daļa no orgānu sistēmas klasifikācijas “Infekcijas un infestācijas”.

c. Neitropēnija ietver šādus VT: neitropēnija, samazināts neitrofilo leikocītu skaits.

d. Leikopēnija ietver šādus VT: leikopēnija, samazināts leikocītu skaits.

e. Anēmija ietver šādus VT: anēmija, pazemināts hemoglobīna līmenis, pazemināts hematokrīta līmenis.

f. Trombocitopēnija ietver šādus VT: trombocitopēnija, samazināts trombocītu skaits.

g. Stomatīts ietver šādus VT: čūlains stomatīts, heilīts, glosīts, sāpīga mēle, čūlas mutes dobumā, gļotādas

iekaisums, sāpes mutē, orofaringāli traucējumi, orofaringālas sāpes, stomatīts.

h. Izsitumi ietver šādus VT: izsitumi, makulopapulozi izsitumi, niezoši izsitumi, eritematozi izsitumi,

papulozi izsitumi, dermatīts, aknes veida dermatīts, toksiski izsitumi uz ādas.

5. tabula. Dati par 3 randomizētos pētījumos novērotām novirzēm laboratoriskos rādītājos

(N=872)

IBRANCE kombinācijā ar

Salīdzinājuma grupas*

letrozolu vai fulvestrantu

Novirzes laboratoriskos

Visas 3. pakāpe 4. pakāpe Visas 3. pakāpe 4. pakāpe

rādītājos

pakāpes

%

%

pakāpes

%

%

%

%

Samazināts BAŠ skaits

97,2

39,6

0,9

25,5

0,2

0,2

Samazināts

95,5

55,9

10,4

17,2

1,1

0,6

neitrofīlo leikocītu skaits

Anēmija

78,6

4,8

N/A

40,5

2,2

N/A

10

IBRANCE kombinācijā ar

Salīdzinājuma grupas*

letrozolu vai fulvestrantu

Novirzes laboratoriskos

Visas 3. pakāpe 4. pakāpe Visas 3. pakāpe 4. pakāpe

rādītājos

pakāpes

%

%

pakāpes

%

%

%

%

Samazināts trombocītu

62,6

1,6

0,6

12,7

0,2

0,0

skaits

Paaugstināts ASAT

48,4

3,3

0,0

40,8

1,9

0,0

līmenis

Paaugstināts ALAT

40,8

2,2

0,1

31,1

0,2

0,0

līmenis

BAŠ – baltās asins šūnas; ASAT – aspartātaminotransferāze; ALAT – alanīnaminotransferāze; N – pacientu

skaits; N/A – nav attiecināms.

Piezīme. Laboratorijas rezultāti klasificēti atbilstoši NVI CTCAE versijas 4.0 smaguma pakāpēm.

* Letrozols vai fulvestrants

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Kopumā par jebkuras pakāpes neitropēniju ziņots 703 (80,6%) pacientiem, kuri saņēma IBRANCE neatkarīgi no kombinācijas; par 3. pakāpes neitropēniju ziņots 482 (55,3%) pacientiem un par 4. pakāpes neitropēniju ziņots 88 (10,1%) pacientiem (skatīt 4. tabulu).

Laika mediāna līdz jebkādas pakāpes neitropēnijas pirmajai epizodei bija 15 dienas (12–700 dienas), un 3. vai augstākas pakāpes neitropēnijas ilguma mediāna bija 7 dienas 3 randomizētos klīniskajos pētījumos.

Par febrilu neitropēniju ziņots 0,9% pacientu, kuri saņēma palbociklibu kombinācijā ar fulvestrantu, un 2,1% pacientu, kuri saņēma palbociklibu kombinācijā ar letrozolu.

Par febrilu neitropēniju ziņots aptuveni 2% pacientu, kuri lietoja IBRANCE visas klīniskās programmas ietvaros.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Palbocikliba pārdozēšanas gadījumā var rasties gan kuņģa un zarnu trakta (piemēram, slikta dūša, vemšana), gan hematoloģiskā (piemēram, neitropēnija) toksicitāte, un jānodrošina vispārēja atbalstoša aprūpe.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1. Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE33. Darbības mehānisms Palbociklibs ir augsti selektīvs, atgriezenisks, no ciklīna atkarīgu kināžu (CDK) 4 un 6 inhibitors. Ciklīns D1 un CDK4/6 ir iesaistīti vairākos signālceļos, kas izraisa šūnu proliferāciju.

11

Farmakodinamiskās īpašības
Inhibējot CDK4/6, palbociklibs samazināja šūnu proliferāciju, bloķējot šūnas attīstību no G1 līdz šūnas cikla S fāzei. Palbociklibu testējot molekulāri profilētu krūts vēža šūnu līniju panelī, tika konstatēta augsta aktivitāte pret luminālo krūts vēzi, īpaši ER pozitīvu krūts vēzi. Pārbaudītajās šūnu līnijās retinoblastomas (Rb) zaudēšana bija saistīta ar mazāku jutību pret palbociklibu. Pieejamie klīniskie dati aprakstīti klīnisko pētījumu sadaļā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Mehānistiskās analīzes atklāja, ka palbocikliba un antiestrogēna līdzekļu kombinācija uzlaboja Rb atkārtotu aktivizēšanu, inhibējot Rb fosforilēšanu, tādējādi samazinot E2F signālu un apturot augšanu. In vivo pētījumi, izmantojot no pacienta iegūtu ER pozitīva krūts vēža ksenotransplantāta modeli (HBCx-34), parādīja, ka palbocikliba un letrozola kombinācija vēl vairāk pastiprināja Rb fosforilēšanas, lejupejošo signālu un no devas atkarīgu audzēja augšanas inhibēšanu. Turpinās pētījumi, lai noskaidrotu Rb ekspresijas nozīmīgumu palbocikliba aktivitātei dabiskos audzēja paraugos.
Sirds elektrofizioloģija
Palbocikliba ietekme uz QT intervālu, kas koriģēts pēc sirdsdarbības (QTc) intervāla, tika vērtēta, izmantojot laika-saskaņoto elektrokardiogrammu (EKG), analizējot rādījumu izmaiņu no sākumstāvokļa un attiecīgos farmakokinētikas datus 77 pacientiem ar krūts vēzi. Palbociklibs nepaildzināja QTc nekādā klīniski nozīmīgā pakāpē, lietojot ieteicamo devu 125 mg vienu reizi dienā (terapijas shēma 3/1).
Klīniskā efektivitāte un drošums
Randomizēts 3. fāzes pētījums PALOMA-2: IBRANCE kombinācijā ar letrozolu
Palbocikliba efektivitāte kombinācijā ar letrozolu salīdzinājumā ar letrozola efektivitāti kombinācijā ar placebo tika noteikta starptautiskā, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā paralēlo grupu daudzcentru pētījumā sievietēm ar ER pozitīvu, HER2 negatīvu lokāli progresējošu krūts vēzi, kuru nav iespējams izoperēt vai ārstēt ar staru terapiju, vai metastātisku krūts vēzi, un šīs sievietes iepriekš nebija saņēmušas sistēmisku terapiju progresējošai slimībai.
Kopā 666 pēcmenopauzes vecuma sievietes tika randomizētas attiecībā 2:1palbocikliba un letrozola grupā vai placebo un letrozola un tika stratificētas pēc slimības lokalizācijas (iekšējos orgānoss vai ārpus iekšējiem orgāniem), pēc intervāla bez slimības, sākot no (neo)adjuvanta terapijas beigām līdz slimības recidīvam (de novo metastātisks salīdzinājumā ar 12 mēneši, salīdzinājumā ari >12 mēneši), un pēc sākotnējās (neo)adjuvantas pretvēža terapijas veida (sākotnēja hormonu terapija vai bez sākotnējas hormonu terapijas). Pacientes ar progresējošu, simptomātisku viscerālu slimības izplatīšanos, kurām īstermiņā bija dzīvībai bīstamu komplikāciju rašanās risks (ieskaitot pacientes ar plašiem nekontrolētiem izsvīdumiem [pleirā, perikardā, peritoneālo], pulmonāro limfangītu, un, ja slimība skārusi vairāk nekā 50% aknu), neatbilda iekļaušanai pētījumā.
Pacientes turpināja saņemt nozīmēto ārstēšanu līdz objektīvai slimības progresēšanai, simptomu pasliktināšanās, nepieņemamai toksicitātei, nāvei vai piekrišanas atsaukšanai, atkarībā no tā, kas notika pirmais. Pāriešana no vienas terapijas grupas uz citu grupu nebija atļauta.
Palbocikliba un letrozola grupā pacienšu sākuma demogrāfijas dati un prognožu rādītāji bija ļoti līdzīgi placebo un letrozola grupai. Pētījumā iesaistīto pacienšu mediānais vecums bija 62 gadi (diapazons 28 - 89), 48,3% pacienšu bija saņēmušas ķīmijterapiju, bet 56,3% pacienšu bija saņēmušas prethormonu terapiju (neo)adjuvanta terapijas veidā pirms progresējoša krūts vēža diagnosticēšanas, bet 37,2% pacienšu iepriekš nebija saņēmušas sistēmisku terapiju (neo)adjuvanta terapijas veidā. Vairumam pacienšu (97,4%) bija metastātiska slimība sākumstāvoklī, 23,6% pacienšu slimība bija tikai kaulos, bet 49,2% pacienšu bija viscerāla slimība.
Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS- Progression-free survival), ko pētnieks novērtēja saskaņā ar atbildes reakcijas izvērtēšanas kritērijiem norobežotiem audzējiem (RECIST) v1.1. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija objektīvā atbildes reakcija
12

(OR- Objective Response), klīniskā ieguvuma atbildes reakcija (CBR- Clinical Benefit response), kopējā dzīvildze (OS- Overall Survival), drošums un izmaiņas dzīves kvalitātē (QoL- Quality of Life).

Datu apkopošanas datumā 2016. gada 26. februārī pētījumā tika sasniegts primārais mērķis – uzlabot PFS. Novērotā riska attiecība (RA) bija 0,576 (95% ticamības intervāls [TI]: 0,46; 0,72) par labu palbocikliba un letrozola grupai, kur stratificētā log-rank testa vienpusēja p vērtība bija <0,000001. Primāro un sekundāro mērķa kritēriju atjauninātā analīze tika veikta pēc papildu 15 mēnešu novērošanas (datu apkopošanas datums: 2017. gada 31. maijs). Kopumā tika novēroti 405 PFS notikumi: 245 notikumi (55,2%) palbocikliba un letrozola grupā un attiecīgi 160 (72,1%) salīdzinošajā grupā.

6. tabulā ir parādīti efektivitātes rezultāti, pamatojoties uz sākotnējo un atjaunināto analīzi PALOMA2 pētījumā, kā to novērtējis pētnieks un kā noteikts neatkarīgajā pārskatā.

6. tabula. PALOMA-2 (terapijai paredzēto pacientu [ITT] populācija) – efektivitātes rezultāti,

kas balstīti uz sākotnējās un atjauninātās apkopošanas datumiem

Sākotnējā analīze

Atjauninātā analīze

(apkopošanas datums 2016. gada

(apkopošanas datums 2017. gada

26. februāris)

31. maijs)

IBRANCE un letrozols
(N=444)

Placebo un letrozols
(N=222)

IBRANCE un letrozols
(N=444)

Placebo un letrozols
(N=222)

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas – pētnieka novērtējums

Gadījumu skaits (%)

194 (43,7%)

137 (61,7%)

245 (55,2 %) 160 (72,1 %)

Mediānā PFS [mēneši (95% TI)]

24,8 (22,1; NN)

14,5 (12,9; 17,1) 27,6 (22,4; 30,3) 14,5 (12,3; 17,1)

Riska attiecība (95% TI) un pvērtība

0,576 (0,463; 0,718), p<0,000001

0,563 (0,461, 0,687), p<0,000001

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas – neatkarīgs novērtējums

Gadījumu skaits (%)

152 (34,2%)

96 (43,2%)

193 (43,5)

118 (53,2)

Mediānā PFS [mēneši (95% TI)]

30,5 (27,4; NN)

19,3 (16,4; 30,6)

(35,7 (27,7; 38,9)

(19,5 (16,6; 26,6)

Riska attiecība (95% TI) un 1pusēja p-vērtība

0,653 (0,505; 0,844), p=0,000532

0,611 (0,485; 0,769), p=0,0000012

OR* [% (95% TI)] 46,4 (41,7; 51,2)

38,3 (31,9; 47,5 (42,8; 52,3) 38,7 (32,3; 45,5) 45,0)

OR* (novērtējama slimība) [% (95% TI)]

60,7 (55,2; 65,9)

49,1 (41,4; 62,4 (57,0; 67,6) 49,7 (42,0; 57,4) 56,9)

CBR* [% (95%

85,8 (82,2; 88,9)

71,2 (64,7; 85,6 (82,0; 88,7) 71,2 (64,7; 77,0)

TI)]

77,0)

N = pacientu skaits; TI = ticamības intervāls; NN = nav nosakāms; OR = objektīva atbildes reakcija; CBR =

klīniskā ieguvuma atbildes reakcija.

*Sekundāro mērķa kritēriju rezultāti noteikti, ņemot vērā apstiprinātas un neapstiprinātas atbildes reakcijas

atbilstoši RECIST 1.1.

Kaplāna-Meijera līknes PFS, pamatojoties uz sekundāro apkopošanas datumu (2017. gada 31. maijā), ir parādītas 1. attēlā tālāk.

13

1. attēls. Dzīvildzes bez slimības progresēšanas Kaplāna-Meijera līkne (pētnieka novērtējums, terapijai paredzēto pacientu populācija) – pētījums PALOMA-2 (2017. gada 31. maijs)

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas varbūtība (%)
Progression-Free Survival Probability (%)

100

ppaalblboocciicklliibb+sleutnrolezotrloezols

90

pplalacceebboo+ulentrloeztroolzeols

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48

Riskam pakļauto pacientu skaits Number of patients at risk

LTaimikse(m(Mēnoenštih) )

PAPLA+LL+ELTET 444 394 359 327 294 262 239 221 204 192 164 146 83 26 5 2

PCPBC+BL+ELTET 222 170 147 129 114 97 80 73 61 55 45 37 26 5 2 2 2

PAL = palbociklibs; LET = letrozols; PCB = placebo

Pamatojoties uz prognostiskajiem faktoriem un sākuma stāvokļa raksturlielumiem, tika veiktas vairākas iepriekš norādīto apakšgrupu PFS analīzes, lai izpētītu ārstēšanas iedarbības iekšējo konsekvenci. Visās individuālajās pacienšu apakšgrupās, kas noteiktas pēc stratifikācijas faktoriem un sākuma stāvokļa raksturlielumiem sākotnējā un atjauninātajā analīzē, tika novērota palbocikliba un letrozola grupai labvēlīgāka slimības progresēšanas vai nāves riska mazināšanās.

Pamatojoties uz 2017. gada 31. maija datu apkopošanas datumu, šo riska samazināšanos varēja novērot šādās apakšgrupās: (1) pacientiem ar metastāzēm iekšējos orgānos (riska attiecība (RA): 0,62 [95 % TI; 0,47; 0,81], mediānā dzīvildze bez slimības progresēšanas [mPFS]: 19,3 mēneši un 12,3 mēneši) vai bez metastāzēm iekšējos orgānos (RA: 0,50 [95% TI: 0,37; 0,67]; mPFS 35,9 mēneši un 17,0 mēneši) un (2) pacientiem ar slimību tikai kaulos (RA: 0,41 [95% TI: 0,26; 0,63]; mPFS 36,2 mēneši un 11,2 mēneši) vai bez slimības tikai kaulos (RA: 0,62 [95% TI: 0,50; 0,78 ]; mPFS: 24,2 mēneši un 14,5 mēneši). Līdzīgi slimības progresēšanas vai nāves riska samazināšanos palbocikliba un letrozola grupā novēroja 512 pacientiem, kuru audzējiem noteikta pozitīva Rb olbaltumvielas ekspresija ar imūnhistoķīmiju (IHC) (RA 0,543 [95% TI: 0,433; 0,681], mPFS 27,4 mēneši, salīdzinot ar 13,7 mēnešiem). 51 pacientam, kuru audzējiem noteikta negatīva Rb olbaltumvielas ekspresija ar IHC, atšķirība starp terapijas grupām nebija statistiski nozīmīga (RA 0,868 [95% TI: 0,424; 1,777], mPFS 23,2 salīdzinot ar 18,5 mēnešiem) attiecīgi palbocikliba un letrozola grupā, salīdzinot ar placebo un letrozola grupu.

Papildu efektivitātes rādītāji (OR un TTR), kas izvērtēti apakšgrupu pacientiem ar viscerālu slimību vai bez viscerālas slimības, pamatojoties uz apkopošanas datumu 2017. gada 31. maijs, norādīti 7. tabulā.

14

7. tabula. Efektivitātes rezultāti PALOMA-2 pētījumā (terapijai paredzēto pacientu populācija:

apkopošanas datums 2017. gada 31. maijs) pacientiem ar viscerālu slimību un bez

viscerālas slimības

Viscerāla slimība

Bez viscerālas slimības

IBRANCE

Placebo

IBRANCE

Placebo

un letrozols

un letrozols

un letrozols un letrozols

(N=214)

(N=110)

(N=230)

(N=112)

OR [% (95% TI)]

59,8

46,4

36,1

31,3

(52,9; 66,4)

(36,8; 56,1)

(29,9; 42,7) (22,8; 40,7)

TTR, mediāna [mēneši

5,4

5,3

3,0

5,5

(diapazons)]

(2,0; 30,4)

(2,6; 27,9)

(2,1; 27,8)

(2,6; 22,2)

N = pacientu skaits; TI = ticamības intervāls; OR = objektīva atbildes reakcija, ņemot vērā apstiprinātas un

neapstiprinātas atbildes reakcijas atbilstoši RECIST 1.1.; TTR = laiks līdz pirrmajai audzēja atbildes reakcijai.

Atjauninātās analīzes laikā laika mediāna no randomizācijas līdz otrajai terapijai bija 38,8 mēneši palbociklibu + letrozola grupā un 28,8 mēneši placebo + letrozola grupā, RAR 0,73 (95% TI: 0,58; 0,91).

Randomizēts 3. fāzes pētījums PALOMA-3: IBRANCE kombinācijā ar fulvestrantu
Palbocikliba efektivitāte kombinācijā ar fulvestrantu salīdzinājumā ar fulvestranta efektivitāti kombinācijā ar placebo tika noteikta starptautiskā, randomizētā, dubultmaskētā, paralēlu grupu daudzcentru pētījumā sievietēm ar HR pozitīvu, HER2 negatīvu lokāli progresējošu krūts vēzi, kuru nav iespējams izoperēt vai ārstēt ar staru terapiju, vai metastātisku krūts vēzi, neatkarīgi no menopauzes statusa, un šīm sievietēm slimība progresēja pēc sākotnējas endokrīnas terapijas (neo)adjuvantas vai metastātiskas slimības terapijas veidā.
Kopā 521 sieviete pirms menopauzes, perimenopauzes un pēcmenopauzes vecumā, kurai slimība progresēja endokrīnās terapijas laikā vai 12 mēnešu laikā pēc tās, vai iepriekšējas endokrīnas terapijas laikā progresējošai slimībai, vai 1 mēneša laikā pēc tās, tika randomizēta attiecībā 2:1, lai saņemtu palbociklibu un fulvestrantu vai placebo un fulvestrantu, un šīs sievietes tika stratificētas pēc dokumentētās jutības pret iepriekšēju hormonu terapiju, pēc menopauzes statusa, sākot dalību pētījumā (pirms/perimenopauzes vai pēcmenopauzes periods), un metastāžu klātbūtnes iekšējos orgānos. Pirms/perimenopauzes vecuma sievietes saņēma LHRH agonistu goserelīnu. Pacientus ar progresējošu/metastātisku, simptomātisku viscerālu slimības izplatīšanos, kurām īstermiņā bija dzīvībai bīstamu komplikāciju rašanās risks (ieskaitot pacientus ar plašiem nekontrolētiem izsvīdumiem [pleirā, perikardā, peritoneālo], pulmonālo limfangītu, un, ja slimība skārusi vairāk nekā 50% aknu), neatbilda iekļaušanai pētījumā.
Pacienti turpināja saņemt nozīmēto ārstēšanu līdz objektīvai slimības progresēšanai, simptomu pasliktināšanās, nepieņemamai toksicitātei, nāvei vai piekrišanas atsaukšanai, atkarībā no tā, kas notika pirmais. Pāriešana no vienas terapijas grupas uz citu grupu nebija atļauta.
Palbocikliba un fulvestranta grupā pacienšu sākuma demogrāfijas dati un prognožu rādītāji bija ļoti līdzīgi placebo un fulvestranta grupai. Pētījumā iesaistīto pacienšu mediānais vecums bija 57 gadi (diapazons 29; 88). Katrā terapijas grupā lielākā daļa pacienšu bija baltās rases pārstāves, viņām bija dokumentēta jutība pret iepriekšēju hormonu terapiju, kā arī viņas bija pēcmenopauzes vecumā. Apmēram 20% pacienšu bija pirms/perimenopauzes vecumā. Visas pacientes bija saņēmušas iepriekšēju sistēmisku terapiju, un lielākā daļa pacienšu katrā terapijas grupā bija iepriekš saņēmušas ķīmijterapijas shēmu primārajai diagnozei. Vairāk nekā pusei pacienšu (62%) ECOG PS bija 0; 60% pacienšu bija metastāzes iekšējos orgānos; 60% pacienšu iepriekš bija saņēmušas vairāk nekā 1 hormonu terapijas shēmu primārajai diagnozei.
Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija pētnieka noteikta dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS), ko novērtēja saskaņā ar RECIST 1.1. PFS papildanalīzes pamatojās uz neatkarīgu radiologu centrālās

15

komisijas pārskatu. Sekundārie mērķa kritēriji bija OR, CBR, OS, drošums un laiks līdz sāpju mērķa kritērija pasliktināšanās brīdim (TTD- Time to deterioration).

Pētījuma primārais mērķa kritērijs – pētnieka noteiktās PFS pagarināšanās – tika sasniegts starpposma analīzē, kas tika veikta analizējot 82% no plānotajiem PFS notikumiem; rezultāti pārsniedza iepriekš noteikto Haybittle-Peto efektivitātes robežvērtību (α=0,00135), uzrādot statistiski nozīmīgu PFS pagarināšanos un klīniski nozīmīgu ārstēšanas iedarbību.

Pilnīgāks efektivitātes datu atjauninājums ir parādīts 8. tabulā.

8. tabula. Efektivitātes rezultāti pētījumā PALOMA-3 (pētnieka novērtējums; terapijai

paredzēto pacientu populācija)

Atjauninātā analīze

(Datu apkopošanas datums 2015. gada 23. oktobris)

IBRANCE

Placebo

un fulvestrants

un fulvestrants

(N=347)

(N=174)

Dzīvildze bez slimības

progresēšanas (PFS)

Gadījumu skaits (%)

200 (57,6)

133 (76,4)

Mediāna [mēneši] (95% TI)

11,2 (9,5; 12,9)

4,6 (3,5; 5,6)

Riska attiecība (95% TI) un

0,497 (0,398; 0,620), p<0,000001

p vērtība

Sekundārie efektivitātes mērķu kritēriji

OR [%] (95% TI)

26,2 (21,7; 31,2)

13,8 (9,0; 19,8)

OR (novērtējama slimība) [%] (95% TI)

33,7 (28,1; 39,7)

17,4 (11,5; 24,8)

CBR [%] (95% TI)

68,0 (62,8; 72,9)

39,7 (32,3; 47,3)

N = pacientu skaits; TI = ticamības intervāls; NN = nav nosakāms; OR = objektīva atbildes reakcija; CBR =

klīnisko ieguvumu reakcija; PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas.

Sekundāro mērķa kritēriju rezultāti noteikti, ņemot vērā apstiprinātas un neapstiprinātas atbildes reakcijas

atbilstoši RECIST 1.1.

2. attēls. Dzīvildzes bez slimības progresēšanas Kaplāna-Meijera līkne (pētnieka novērtējums; terapijai paredzēto pacientu populācija) – PALOMA-3.

DPzrīoviglrdezsessiboenz- sFlriemeībSausrvpirvoalgrPersēošbaanbailsitvya(rb%)ūtība (%)

100

ppaallbbooccikiclilibbs+ufunlvfuelsvtersatnrat nts

90

ppllaacceebboou+nfufluvlevsetsrtarnant ts

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

NRuismkabmerpoafkpļaautiteonptsacaietnritsukskaits LaTiikmse(m(Mēnoenštih) )

PAL+FUL 347 276 245 215 189 168 137 69 38 12 2

1

PCB+FUL 174 112 83 62 51 43 29 15 11 4

1

16

FUL=fulvestrants; PAL=palbociklibs; PCB=placebo.

Visās individuālajās pacienšu apakšgrupās, kas noteiktas pēc stratifikācijas faktoriem un sākuma stāvokļa raksturlielumiem, tika novērota slimības progresēšanas vai nāves riska samazināšanās palbocikliba un fulvestranta grupā. Tas tika novērots sievietēm pirms/perimenopauzes vecumā (RA: 0,46 [95% TI: 0,28; 0,75]) un pēcmenopauzes vecumā (RA: 0,52 [95% TI: 0,40; 0,66]), kā arī pacientiem ar metastātisku slimību iekšējos orgānos (RA: 0,50 [95% TI: 0,38; 0,65]) un metastātisku slimību, kas nav iekšējos orgānos (RA: 0,48 [95% TI: 0,33; 0,71]). Ieguvumi tika arī novēroti neatkarīgi no iepriekšējo terapiju kursu skaita metastātiskas slimības gadījumā: 0 (RA: 0,59 [95% TI: 0,37; 0,93]), 1 (RA: 0,46 [95% TI: 0,32; 0,64]), 2 (RA: 0,48 [95% TI: 0,30; 0,76]) vai ≥3 kursi (RA: 0,59 [95% TI: 0,28; 1,22]). Papildu efektivitātes rādītāji (OR un TTR), kas novērtēti apakšgrupās pacientiem ar viscerālu slimību vai bez viscerālas slimības, ir parādīti 9. tabulā.

9. tabula. Efektivitātes rezultāti PALOMA-3 pētījumā (terapijai paredzēto pacientu [ITT]

populācija) ar viscerālu slimību un bez viscerālas slimības

Viscerāla slimība

Bez viscerālas slimības

IBRANCE

Placebo

IBRANCE

Placebo

un

un

un

un

fulvestrants fulvestrants fulvestrants fulvestrants

(N=206)

(N=105)

(N=141)

(N=69)

OR [%, (95% TI)]

35,0

13,3

13,5

14,5

(28,5; 41,9)

(7,5; 21,4)

(8,3; 20,2)

(7,2; 25,0)

TTR, Mediāna [mēneši

3,8

5,4

3,7

3,6

(diapazons)]

(3,5; 16,7)

(3,5; 16,7)

(1,9; 13,7)

(3,4; 3,7)

N=pacientu skaits; TI=ticamības intervāls; OR= objektīva atbildes reakcija, ņemot vērā apstiprinātas un

neapstiprinātas atbildes reakcijas atbilstoši RECIST 1.1.; TTR=laiks līdz pirmajai audzēja atbildes reakcijai.

Pacientu ziņotie simptomi tika izvērtēti, izmantojot Eiropas Vēža izpētes un ārstēšanas organizācijas (European Organisation for Research and Treatment of Cancer – EORTC) izstrādāto dzīves kvalitātes anketu (QLQ)-C30 un tās krūts vēža moduli (EORTC QLQ-BR23). Kopā 335 pacienti palbocikliba un fulvestranta grupā un 166 pacienti fulvestranta monoterapijas grupā aizpildīja anketu sākuma stāvokļa vizītē un vismaz vienā vizītē pēc sākuma stāvokļa vizītes.

Laiks līdz pasliktināšanās brīdim tika iepriekš noteikts kā laiks no sākuma stāvokļa līdz pirmajam gadījumam, kad sāpju simptoma novērtējuma punktu skaits paaugstinās par ≥10 punktiem, salīdzinot ar sākuma stāvokli. Palbociklibu pievienojot fulvestrantam, mazinājās simptomi, būtiski pagarinot laiku līdz sāpju simptoma pasliktināšanās brīdim, salīdzinājumā ar placebo un fulvestranta kombināciju (mediāna 8,0 mēneši, salīdzinot ar 2,8 mēnešiem; RA = 0,642 [95% TI 0,487; 0,846]; p <0,001).

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus IBRANCE visās pediatriskās populācijas apakšgrupās krūts vēža ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Palbocikliba farmakokinētika (FK) tika aprakstīta pacientiem ar norobežotiem audzējiem, tajā skaitā ar progresējošu krūts vēzi, un veseliem brīvprātīgajiem.

Uzsūkšanās

Palbocikliba vidējā Cmax parasti tiek novērota 6–12 stundas pēc iekšķīgas lietošanas. Palbocikliba vidējā absolūtā biopieejamība pēc 125 mg devas iekšķīgas lietošanas ir 46%. Devas diapazonā 25– 225 mg zemlīknes laukums (AUC) un Cmax vērtība palielinās proporcionāli devas lielumam kopumā. Līdzsvara stāvoklis tika sasniegts 8 dienu laikā pēc atkārtoti lietotas devas vienu reizi dienā. Atkārtoti lietojot vienu devu dienā, palbocikliba uzkrāšanas rādītāja mediāna ir 2,4 (diapazons 1,5–4,2).

17

Uztura ietekme
Palbocikliba uzsūkšanās un iedarbība bija ļoti zema tukšā dūšā aptuveni 13% pacientu. Uzturs palielināja palbocikliba iedarbību šajā nelielajā pacientu apakšgrupā, bet klīniski nozīmīgi nemainīja palbocikliba iedarbību citiem pacientiem. Salīdzinot ar palbocikliba lietošanu tukšā dūšā pēc naktsmiera, palbocikliba AUCinf un Cmax (lietojot palbociklibu kopā ar ēdienu 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc palbocikliba devas lietošanas) palielinājās par 21% un 38%, ja zāles lietoja kopā ar augsta tauku satura uzturu, par 12% un 27%, ja zāles lietoja kopā ar zema tauku satura uzturu, un par 13% un 24%, ja zāles lietoja kopā ar vidēja tauku satura uzturu. Turklāt, uzņemot uzturu, būtiski samazinājās palbocikliba iedarbības atšķirības starp pacientiem vai katram pacientam individuāli. Pamatojoties uz šiem rezultātiem, palbociklibs jālieto kopā ar uzturu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Izkliede
Neatkarīgi no koncentrācijas ~85% palbocikliba in vitro saistījās ar cilvēka plazmas proteīniem. Vidējā nesaistītā palbocikliba frakcija (fu) cilvēka plazmā in vivo palielinājās, pasliktinoties aknu darbībai. Acīmredzama vidējās palbocikliba fu cilvēka plazmā in vivo tendence, pasliktinoties nieru darbībai, netika novērota. Pētījumos In vitro palbocikliba iekļūšana cilvēka hepatocītos notika galvenokārt pasīvās difūzijas ceļā. Palbociklibs nav OATP1B1 un OATP1B3 substrāts.
Biotransformācija
In vitro un in vivo pētījumi liecina, ka palbociklibs tiek plaši metabolizēts cilvēka aknās. Pēc vienas [14C]palbocikliba 125 mg devas iekšķīgas lietošanas galvenie primārie palbocikliba metabolisma ceļi ir oksidēšanās un sulfonēšana, kur acilēšana un glikuronidācija līdzdarbojas kā mazāk nozīmīgi ceļi. Palbociklibs bija galvenais cirkulējošais no zālēm atvasinātais elements plazmā.
Lielākā daļa vielas tika izvadīta metabolītu veidā. Fēcēs palbocikliba sulfamīna skābes konjugāts ir galvenā zāļu viela, kas veido 25,8% no lietotās devas. In vitro pētījumi ar cilvēka hepatocītiem, aknu citosola un S9 frakcijām, kā arī rekombinantiem sulfotransferāzes (SULT) enzīmiem liecina, ka galvenokārt palbocikliba metabolismā ir iesaistīts CYP3A un SULT2A1.
Eliminācija
Palbocikliba ģeometriskais vidējais šķietamais perorālais klīrenss (CL/F) bija 63 l/h, un vidējais eliminācijas pusperiods plazmā bija 28,8 stundas pacientiem ar progresējošu krūts vēzi. 6 veseliem vīriešiem saņemot vienu perorālu [14C]palbocikliba devu, mediāni 92% no kopējās ievadītās radioaktīvi iezīmētās devas tika izvadīti pēc 15 dienām; izkārnījumi (74% devas) bija galvenais izvadīšanas veids, bet 17% no devas tik izvadīti ar urīnu. Palbocikliba ekskrēcija neizmainītā veidā izkārnījumos un urīnā bija attiecīgi 2% un 7% no ievadītās devas.
In vitro palbociklibs nav CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 un 2D6 inhibitors un nav CYP1A2, 2B6, 2C8 un 3A4 induktors klīniski nozīmīgās koncentrācijās.
In vitro novērtējums liecina, ka palbociklibam ir zems organisko anjonu transportvielas (OAT)1, OAT3, organisko katjonu transportvielas (OCT)2, organisko anjonu transportpolipeptīdu (OATP)1B1, OATP1B3, kā arī žultsskābju sāļu eksporta sūkņa (BSEP) aktivitātes inhibīcijas potenciāls klīniski nozīmīgās koncentrācijās.
Īpašas pacientu grupas
Vecums, dzimums un ķermeņa masa Pamatojoties uz populācijas farmakokinētisko analīzi 183 pacientiem ar vēzi (50 vīrieši un 133 sievietes vecuma robežās no 22 līdz 89 gadiem ar ķermeņa masu no 38 līdz 123 kg), dzimums neietekmēja palbocikliba iedarbību, kā arī vecumam un ķermeņa masai nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz palbocikliba iedarbību.
18

Pediatriskā populācija Pacientiem, kuri nav sasnieguši 18 gadu vecumu, palbocikliba farmakokinētika nav pētīta.
Aknu darbības traucējumi Saskaņā ar farmakokinētikas pētījuma datiem pacientiem ar atšķirīgām aknu darbības traucējumu pakāpēm tika novērots, ka nesaistīta palbocikliba iedarbība (nesaistīta AUCinf) par 17% palielinājās pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh A klase) un attiecīgi par 34% un 77% palielinājās pacientiem ar vidēji smagiem (Child-Pugh B klase) un smagiem (Child-Pugh C klase) aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla aknu darbība. Maksimālā nesaistītā palbocikliba iedarbības vērtība (nesaistīta Cmax) palielinājās attiecīgi par 7%, 38% un 72% pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla aknu darbība. Turklāt, pamatojoties uz populācijas farmakokinētisko analīzi, kurā iekļāva 183 pacientus ar progresējušu vēzi, no kuriem 40 pacientiem bija viegli aknu darbības traucējumi atbilstoši Nacionālā vēža institūta (NVI) klasifikācijai (kopējais bilirubīns ≤normas augšējā robeža (NAR) un aspartātaminotransferāze (ASAT) >NAR vai kopējais bilirubīns no >1,0 līdz 1,5 × NAR un jebkāda ASAT), viegli aknu darbības traucējumi neietekmēja palbocikliba farmakokinētiku.
Nieru darbības traucējumi Saskaņā ar farmakokinētikas pētījuma datiem pacientiem ar atšķirīgām nieru darbības traucējumu pakāpēm tika novērots, ka vispārīgā palbocikliba iedarbība (AUCinf) palielinājās attiecīgi par 39%, 42% un 31% pacientiem ar viegliem (60 ml/min≤CrCl<90 ml/min), vidēji smagiem (30 ml/min≤CrCl <60 ml/min) un smagiem (CrCl <30 ml/min) nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla nieru darbība (CrCl ≥90 ml/min). Maksimālā palbocikliba iedarbības vērtība (Cmax) palielinājās attiecīgi par 17%, 12% un 15% pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla nieru darbība. Turklāt, pamatojoties uz populācijas farmakokinētisko analīzi, kurā iekļāva 183 pacientus ar progresējušu vēzi, no kuriem 73 pacientiem bija viegli nieru darbības traucējumi un 29 pacientiem bija mēreni nieru darbības traucējumi, viegli un vidēji smagi nieru darbības traucējumi neietekmēja palbocikliba farmakokinētiku. Palbocikliba farmakokinētika nav pētīta pacientiem, kuriem nepieciešama hemodialīze.
Etniskā piederība Farmakokinētiskā pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, lietojot vienu devu palbocikliba perorāli, AUCinf un Cmax vērtība bija attiecīgi par 30% un 35% lielāka japāņu izcelsmes pētāmām personām salīdzinājumā ar pētāmām personām, kas nav aziātu izcelsmes. Tomēr šādi secinājumi netika konsekventi iegūti citos pētījumos ar japāņu vai aziātu izcelsmes krūts vēža pacientiem, kuri lietoja vairākas devas. Ņemot vērā aziātu un neaziātu populācijas kumulatīvās farmakokinētikas, drošuma un efektivitātes datu analīzes rezultātus, tiek uzskatīts, ka aziātu rases pacientiem deva nav jāpielāgo.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Līdz 39 nedēļas ilgos pētījumos ar žurkām un suņiem cilvēkam iespējami nozīmīgās atradnes primāros mērķa orgānos ietvēra ietekmi uz asinsrades un limātisko sistēmu un vīrišķajiem reproduktīvajiem orgāniem. Ietekme uz glikozes metabolismu bija saistīta ar atradnēm aizkuņģa dziedzerī un sekundāru ietekmi uz acīm, zobiem, nierēm un taukaudiem 15 nedēļas vai ilgākos pētījumos tikai ar žurkām, un izmaiņas kaulos tika novērotas tikai žurkām pēc 27 nedēļu ilgas zāļu lietošanas. Šīs sistēmiskās toksicitātes parasti tika novērotas, lietojot klīniski nozīmīgas devas, pamatojoties uz AUC. Turklāt ietekme uz kardiovaskulāro sistēmu (koriģētā QT intervāla [QTc] pagarināšanās, palēnināta sirdsdarbība un palielināts RR intervāls un paaugstināts sistoliskais asinsspiediens) tika identificēta suņiem ar telemetrijas metodi, lietojot ≥4 reizes lielāku klīnisko devu nekā cilvēkiem, pamatojoties uz Cmax. 12 nedēļas nelietojot zāles, ietekmes uz glikozes homeostāzi, aizkuņģa dziedzeri, acīm, nierēm un kauliem atgriezeniskums netika konstatēts, tomēr tika novērots daļējs līdz pilnīgs ietekmes atgriezeniskums uz asinsrades un limfātisko sistēmu un vīrišķo reproduktīvo sistēmu, zobiem un taukaudiem.
19

Kancerogenitāte
Palbocikliba kancerogenitāte tika pētīta 6 mēnešus ilgā pētījumā ar transgēniskām pelēm un 2 gadus ilgā pētījumā ar žurkām. Palbocikliba kancerogenitātes rezultāti bija negatīvi transgēniskām pelēm devā līdz 60 mg/kg dienā (līmenis, kurā nav novērota iedarbība – No Observed Effect Level (NOEL) – aptuveni 11 reizes pārsniedza klīnisko iedarbību cilvēkiem, aprēķinot pēc AUC). Ar palbociklibu saistīto ļaundabīgo audzēju atrades žurkām ietvēra palielinātu mikrogliālu šūnu audzēju sastopamību centrālajā nervu sistēmā tēviņiem, kas saņēma devu 30 mg/kg dienā, savukārt žurku mātītēm ļaundabīgo audzēju veidošanos nenovēroja nevienā devā līdz 200 mg/kg dienā. Kancerogēnas iedarbības NOEL, kas saistīta ar palbociklibu, bija attiecīgi tēviņiem un mātītēm 10 mg/kg dienā (aptuveni 2 reizes pārsniedzot klīnisko iedarbību cilvēkiem, aprēķinot pēc AUC) un 200 mg/kg dienā (aptuveni 4 reizes pārsniedzot klīnisko iedarbību cilvēkiem, aprēķinot pēc AUC). Ļaundabīgo audzēju atražu nozīmīgums žurku tēviņiem nav zināms.
Genotoksicitāte
Palbociklibs nebija mutagēns baktēriju reversās mutācijas (Eimsa) testā, un tas neierosināja strukturālas hromosomu aberācijas in vitro cilvēka limfocītu hromosomu aberācijas testā.
Palbociklibs inducēja mikrokodolus, izmantojot aneigēnisku mehānismu, Ķīnas kāmju olnīcu šūnās in vitro un žurku tēviņu kaulu smadzenēs, lietojot devu ≥100 mg/kg/dienā. Dzīvniekiem līmenis, kad aneigenitātes iedarbība netiek novērota, bija apmēram 7 reizes augstāks par klīnisko devu cilvēkam, pamatojoties uz AUC.
Fertilitātes traucējumi
Palbociklibs neietekmēja pārošanos vai fertilitāti žurku mātītēm, testējot jebkuru devu līdz 300 mg/kg/dienā (aptuveni 3 reizes pārsniedzot klīnisko devu cilvēkam, pamatojoties uz AUC), kā arī atkārtotu devu toksicitātes pētījumos netika novērotas nevēlamas blakusparādības mātīšu reproduktīvajos audos, lietojot līdz 300 mg/kg/dienā žurkām un 3 mg/kg/dienā suņiem (attiecīgi aptuveni 5 un 3 reizes pārsniedzot klīnisko devu cilvēkam, pamatojoties uz AUC).
Pamatojoties uz neklīniskajām atradēm žurkām un suņiem, tiek uzskatīts, ka palbociklibs var traucēt reproduktīvo funkciju un fertilitāti vīriešiem. Ar palbociklibu saistītas atradnes sēkliniekos, sēklinieka piedēklī, priekšdziedzerī un sēklas pūslīšos ietvēra orgāna masas samazināšanos, atrofiju vai deģenerāciju, hipospermiju, intratubulāro šūnu atliekas, pazeminātu spermatozoīdu kustīgumu un blīvumu un samazinātu sekrēta izdalīšanos. Šīs atrades tika novērotas žurkām un/vai suņiem, lietojot attiecīgi 9 vai vairāk reizes lielāku vai subterapeitiska līmeņa devu, salīdzinot ar klīnisko devu cilvēkam, pamatojoties uz AUC. Daļēji ietekmes uz vīrišķajiem reproduktīvajiem orgāniem atgriezeniskumu novēroja žurkām un suņiem, attiecīgi 4 un 12 nedēļas nelietojot zāles. Neskatoties uz šīm atradēm saistībā ar vīrišķajiem reproduktīvajiem orgāniem, žurku tēviņiem netika novērota ietekme uz pārošanos un fertilitāti, lietojot 13 reizes lielāku devu nekā klīnisko devu cilvēkiem, pamatojoties uz AUC.
Attīstības toksicitāte
Palbociklibs ir atgriezenisks, no ciklīna atkarīgo, šūnas ciklu regulējošo kināžu 4 un 6 inhibitors. Tādēļ, lietojot grūtniecības laikā, pastāv kaitējuma auglim risks. Palbociklibs bija fetotoksisks grūsniem dzīvniekiem. Lietojot ≥100 mg/kg/dienā, žurkām novēroja skeleta anomāliju (ribas pie septītā kakla skriemeļa) sastopamības palielināšanos.Lietojot žurku mātītei toksisku devu 300 mg/kg/dienā (3 reizes pārsniedza klīnisko devu cilvēkam, pamatojoties uz AUC), novēroja samazinātas augļa ķermeņa masas sastopamības palielināšanos, un skeleta anomāliju, tajā skaitā mazas falangas priekšējās ekstremitātēs, sastopamības palielināšanos, lietojot trušu mātītei toksisku devu 20 mg/kg/dienā (4 reizes pārsniedza klīnisko devu cilvēkam, pamatojoties uz AUC). Faktiskā ietekme uz augli un nodošana caur placentu nav pētīta.
20

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts Kapsulas saturs Mikrokristāliskā celuloze Laktozes monohidrāts A tipa nātrija cietes glikolāts Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds Magnija stearāts Kapsulas apvalks Želatīns Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171) Drukas tinte Šellaka Titāna dioksīds (E171) Amonija hidroksīds (28% šķīdums) Propilēnglikols Simetikons
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks
4 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs PVH/PHTFE/PVH/Al blisteris, kas satur 7 cietās kapsulas (pa vienai kapsulai katrā nodalījumā). Katrā kartona kastītē ir 21 cietā kapsula (3 blisteri iepakojumā) vai 63 cietās kapsulas (9 blisteri iepakojumā). ABPE pudelīte ar PP vāciņu, kurā ir 21 cietā kapsula.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
21

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) IBRANCE 75 mg cietās kapsulas EU/1/16/1147/001 EU/1/16/1147/002 EU/1/16/1147/007 IBRANCE 100 mg cietās kapsulas EU/1/16/1147/003 EU/1/16/1147/004 EU/1/16/1147/008 IBRANCE 125 mg cietās kapsulas EU/1/16/1147/005 EU/1/16/1147/006 EU/1/16/1147/009
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2016. gada 9. novembris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
22

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
23

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Betriebsstätte Freiburg Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Vācija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
 pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
24

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
25

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
26

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS KARTONA IEPAKOJUMS – 75 MG KAPSULAS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS IBRANCE 75 mg cietās kapsulas palbociclib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra kapsula satur 75 mg palbocikliba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 21 cietā kapsula 63 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
27

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/16/1147/001 EU/1/16/1147/007

(21 cietā kapsula) (63 cietās kapsulas)

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ IBRANCE 75 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

28

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 75 MG KAPSULAS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS IBRANCE 75 mg cietās kapsulas palbociclib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Pfizer Europe MA EEIG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
29

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELĪTES MARĶĒJUMS – 75 MG KAPSULAS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS IBRANCE 75 mg cietās kapsulas palbociclib 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra kapsula satur 75 mg palbocikliba. 3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā. 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 21 cietā kapsula 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
30

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1147/002
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ IBRANCE 75 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
31

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS KARTONA IEPAKOJUMS – 100 MG KAPSULAS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS IBRANCE 100 mg cietās kapsulas palbociclib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra kapsula satur 100 mg palbocikliba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 21 cietā kapsula 63 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
32

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/16/1147/003 EU/1/16/1147/008

(21 cietā kapsula) (63 cietās kapsulas)

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ IBRANCE 100 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

33

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 100 MG KAPSULAS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS IBRANCE 100 mg cietās kapsulas palbociclib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Pfizer Europe MA EEIG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
34

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMS UZ PUDELĪTES – 100 MG KAPSULAS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS IBRANCE 100 mg cietās kapsulas palbociclib 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra kapsula satur 100 mg palbocikliba. 3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā. 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 21 cietā kapsula 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
35

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1147/004
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ IBRANCE 100 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
36

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS KARTONA IEPAKOJUMS – 125 MG KAPSULAS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS IBRANCE 125 mg cietās kapsulas palbociclib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra kapsula satur 125 mg palbocikliba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 21 cietā kapsula 63 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
37

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/16/1147/005 EU/1/16/1147/009

(21 cietā kapsula) (63 cietās kapsulas)

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ IBRANCE 125 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

38

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 125 MG KAPSULAS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS IBRANCE 125 mg cietās kapsulas palbociclib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Pfizer Europe MA EEIG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
39

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMS UZ PUDELĪTES – 125 MG KAPSULAS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS IBRANCE 125 mg cietās kapsulas palbociclib 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra kapsula satur 125 mg palbocikliba. 3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā. 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 21 cietā kapsula 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
40

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1147/006
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ IBRANCE 125 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
41

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
42

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
IBRANCE 75 mg cietās kapsulas IBRANCE 100 mg cietās kapsulas IBRANCE 125 mg cietās kapsulas
palbociclib
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms šo zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir IBRANCE un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms IBRANCE lietošanas 3. Kā lietot IBRANCE 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt IBRANCE 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir IBRANCE, un kādam nolūkam tās lieto
IBRANCE ir pretvēža zāles, kas satur aktīvo vielu palbociklibu.
Palbociklibs darbojas, bloķējot olbaltumvielas, ko sauc par no ciklīniem atkarīgām kināzēm 4 un 6, kas regulē šūnu augšanu un dalīšanos. Bloķējot šīs olbaltumvielas, var palēnināt vēža šūnu augšanu un kavēt vēža progresēšanu.
IBRANCE lieto, lai ārstētu pacientus ar noteikta tipa krūts vēzi (hormonu receptoru pozitīvs, cilvēka epidermas augšanas faktora receptora 2 negatīvs), kas ir izplatījies ārpus sākotnējā audzēja un/vai uz citiem orgāniem. To lieto kopā ar aromatāzes inhibitoriem vai fulvestrantu, kas tiek izmantoti kā hormonālā pretvēža terapija.
2. Kas Jums jāzina pirms IBRANCE lietošanas
Nelietojiet IBRANCE šādos gadījumos:
- Ja Jums ir alerģija pret palbociklibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. - Nelietojiet divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošus līdzekļus IBRANCE
lietošanas laikā.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms IBRANCE lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
IBRANCE var samazināt balto asins šūnu skaitu un vājināt Jūsu imūno sistēmu. Tādēļ, kamēr lietojat IBRANCE, Jums var būt augstāks infekcijas risks.
43

Pastāstiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja novērojat infekcijas pazīmes vai simptomus, piemēram, drebuļus vai drudzi.
Ārstēšanas laikā Jums regulāri veiks asins analīzes, lai pārbaudītu, vai IBRANCE ietekmē Jūsu asins šūnu (balto asins šūnu, sarkano asins šūnu un trombocītu) skaitu.
Bērni un pusaudži
IBRANCE nedrīkst lietot bērniem vai pusaudžiem (vecumā līdz 18 gadiem).
Citas zāles un IBRANCE
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. IBRANCE var ietekmēt dažu citu zāļu darbību.
Lietojot IBRANCE, īpaši tālāk minētā zāles var paaugstināt blakusparādību rašanās risku.  Lopinavīrs, indinavīrs, nelfinavīrs, ritonavīrs, telaprevīrs un sahinavīrs, ko lieto HIV infekcijas/AIDS ārstēšanai.  Klaritromicīns un telitromicīns – antibiotiskie līdzekļi, ko lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai.  Vorikonazols, itrakonazols, ketokonazols un posakonazols, ko lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai.  Nefazodons, ko lieto depresijas ārstēšanai.
Tālāk minētās zāles var paaugstināt blakusparādību rašanās risku, ja tiek lietotas kopā ar IBRANCE.  Hinidīns, ko parasti lieto, lai ārstētu sirds ritma traucējumus.  Kolhicīns, ko lieto, podagras ārstēšanai.  Pravastatīns, rosuvastatīns, ko lieto, paaugstināta holesterīna līmeņa ārstēšanai.  Sulfasalazīns, ko lieto, reimatoīdā artrīta ārstēšanai.  Alfentanils, ko lieto anestēzijai ķirurģijā; fentanils, ko lieto pirms procedūras kā pretsāpju līdzekli, kā arī kā anestēzijas līdzekli.  Ciklosporīns, everolims, takrolims, sirolims, ko lieto orgānu transplantācijā atgrūšanas profilaksei.  Dihidroergotamīns un ergotamīns, ko lieto migrēnas ārstēšanai.  Pimozīds, ko lieto šizofrēnijas un hroniskas psihozes ārstēšanai.
Tālāk minētās zāles var samazināt IBRANCE efektivitāti.  Karbamazepīns un fenitoīns, ko lieto, lai pārtrauktu krampju lēkmes vai krampjus.  Enzalutamīds, ko lieto prostatas vēža ārstēšanai.  Rifampicīns, ko lieto tuberkulozes (TB) ārstēšanai.  Divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturoši līdzekļi, augu izcelsmes zāles, ko lieto vieglas depresijas un trauksmes ārstēšanai.
IBRANCE kopā ar uzturu un dzērienu
IBRANCE lietošanas laikā izvairieties no greipfrūtu un greipfrūtu sulas lietošanas, jo tas var pastiprināt IBRANCE blakusparādības.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Jūs nedrīkstat lietot IBRANCE grūtniecības laikā.
Jums jāizvairās no grūtniecības, kamēr lietojat IBRANCE.
Konsultējieties ar ārstu par kontracepciju, ja pastāv iespēja, ka Jums vai Jūsu partnerei var iestāties grūtniecība.
44

Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras saņem šīs zāles, vai vīriešiem, kuri ir šo sieviešu partneri, ir jālieto atbilstošas kontracepcijas metodes (piemēram, dubultās barjermetodes kontracepciju) terapijas laikā un vismaz 3 nedēļas (sievietēm) vai 14 nedēļas (vīriešiem) pēc terapijas beigām.
Barošana ar krūti Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti, kamēr lietojat IBRANCE. Nav zināms, vai IBRANCE izdalās cilvēka pienā.
Fertilitāte Palbociklibs var samazināt fertilitāti vīriešiem.
Tādēļ vīriešiem pirms IBRANCE lietošanas jāapsver spermas konservēšanas iespēja.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Nogurums ir ļoti bieža blakusparādība. Ja jūtaties neparasti noguris, ievērojiet īpašu piesardzību, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.
IBRANCE satur laktozi Šīs zāles satur laktozi (atrodama pienā vai piena produktos). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot IBRANCE
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
IBRANCE ieteicamā deva ir 125 mg vienu reizi dienā 3 nedēļas, pēc tam seko 1 nedēļa bez IBRANCE lietošanas. Ārsts Jums pateiks, cik daudz IBRANCE kapsulu jālieto.
Ja Jums rodas noteiktas blakusparādības, kamēr lietojat IBRANCE (skatīt 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”), ārsts var samazināt Jūsu lietoto devu vai arī īslaicīgi vai pilnībā pārtrauks ārstēšanu. Deva var tikt samazināta līdz kādam no citiem pieejamajiem stiprumiem: 100 mg vai 75 mg.
IBRANCE jālieto vienu reizi dienā aptuveni vienā un tajā pašā laikā kopā ar uzturu, vēlams ēdienreizes laikā.
Kapsula ir jānorij vesela, uzdzerot glāzi ūdens. Tabletes nedrīkst košļāt vai smalcināt. Kapsulu nedrīkst atvērt.
Ja esat lietojis IBRANCE vairāk nekā noteikts
Ja esat lietojis pārāk daudz IBRANCE, nekavējoties konsultējieties ar ārstu vai dodieties uz slimnīcu. Var būt nepieciešama neatliekama ārstēšana.
Ņemiet līdzi zāļu iepakojumu un šo lietošanas instrukciju, lai ārsts zinātu, kādas zāles esat lietojis.
Ja esat aizmirsis lietot IBRANCE
Ja esat izlaidis devu vai esat vēmis, lietojiet nākamo devu paredzētajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirstās kapsulas.
45

Ja pārtraucat lietot IBRANCE
Nepārtrauciet lietot IBRANCE, kamēr ārsts Jums to nenorāda.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties sazinieties ar ārstu, ja Jums ir kāds no šiem simptomiem: drudzis, drebuļi, nespēks, elpas trūkums, asiņošana vai viegli parādās zilumi, kas var liecināt par smagiem asins traucējumiem.
IBRANCE var izraisīt arī tālāk minētās blakusparādības.
Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): infekcijas; samazināts balto asins šūnu, sarkano asins šūnu un trombocītu skaits; nogurums; samazināta ēstgriba; mutes un lūpu iekaisums (stomatīts), slikta dūša, vemšana, caureja; izsitumi; matu izkrišana; vājums; drudzis.
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): drudzis ar balto asins šūnu skaita samazināšanos (febrilā neitropēnija); neskaidra redze, pastiprināta asarošana, sausas acis; izmaiņas aknu rādītājos asinīs; garšas pārmaiņas (disgeizija); deguna asiņošana; sausa āda.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt IBRANCE
Uzglabājiet šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietojiet šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles vai blistera folijas un kartona iepakojuma pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt, ka iepakojums ir bojāts vai ir bijis atvērts.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
46

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko IBRANCE satur - Aktīvā viela ir palbociklibs. IBRANCE cietās kapsulas ir pieejamas dažādos stiprumos. - IBRANCE 75 mg cietās kapsulas: katra kapsula satur 75 mg palbocikliba. - IBRANCE 100 mg cietās kapsulas: katra kapsula satur 100 mg palbocikliba. - IBRANCE 125 mg cietās kapsulas: katra kapsula satur 125 mg palbocikliba. - Citas sastāvdaļas:
Kapsulas saturs: mikrokristāliskā celuloze, laktozes monohidrāts, A tipa nātrija cietes glikolāts, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts. Kapsulas apvalks: želatīns, sarkanais dzelzs oksīds (E172), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), titāna dioksīds (E171). Drukas tinte: šellaka, titāna dioksīds (E171), amonija hidroksīds (28% šķīdums), propilēnglikols, simetikons (skatīt 2. punktu “IBRANCE satur laktozi”).

IBRANCE ārējais izskats un iepakojums - IBRANCE 75 mg tiek piegādātas kā necaurspīdīgas cietās kapsulas ar gaiši oranžu pamatni
(uzdrukāts teksts “PBC 75” baltā krāsā) un gaiši oranžu vāciņu (uzdrukāts teksts “Pfizer” baltā krāsā). - IBRANCE 100 mg tiek piegādātas kā necaurspīdīgas cietās kapsulas ar gaiši oranžu pamatni (uzdrukāts teksts “PBC 100” baltā krāsā) un dzeltenīgi-brūnas krāsas vāciņu (uzdrukāts teksts “Pfizer” baltā krāsā). - IBRANCE 125 mg tiek piegādātas kā necaurspīdīgas cietās kapsulas ar dzeltenīgi-brūnas krāsas pamatni (uzdrukāts teksts “PBC 125” baltā krāsā) un dzeltenīgi-brūnas krāsas vāciņu (uzdrukāts teksts “Pfizer” baltā krāsā).

IBRANCE 75 mg, 100 mg un 125 mg ir pieejamas blisteru iepakojumos pa 21 vai 63 cietajām kapsulām, kā arī plastmasas pudelēs pa 21 cietai kapsulai.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija

Ražotājs

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Betriebsstätte Freiburg Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique / België /Belgien Pfizer S.A. / N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. + 370 52 51 4000

България

Luxembourg/Luxemburg

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Pfizer S.A.

Тел.: +359 2 970 4333

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

47

Česká republika Pfizer PFE, spol. s r.o. Tel.: +420-283-004-111
Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00
Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055 51000
Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500
Ελλάδα Pfizer Ελλάς A.E. Τλ: +30 210 6785 800
España Pfizer, S.L. Tél: +34 91 490 99 00
France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777
Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: 1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161
Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000
Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21
Kύπρος Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Tηλ+357 22 817690
Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: + 371 670 35 775

Magyarország Pfizer Kft. Tel.: +36-1-488-37-00
Malta V.J. Salomone Pharma Ltd. Tel. +356 21220174
Nederland Pfizer BV Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge Pfizer Norge AS Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska Pfizer Polska Sp.z.o.o Tel.:+48 22 335 61 00
Portugal Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda Tel: +351 21 423 5500
România Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: + 386 (0)1 52 11 400
Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel.: + 421 2 3355 5500
Suomi/Finland Pfizer Oy Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40
Sverige Pfizer Innovations AB Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0) 1304 616161

48

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
49