Holoxan

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

HOLOXAN 500 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai

HOLOXAN 1 g pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 flakons pulvera satur 500 mg vai 1 g ifosfamīdu (ifosfamidum).

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai.

Sauss, balts pulveris.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

HOLOXAN drīkst lietot tikai ārsta, kuram ir pieredze ārstēšanā ar onkoloģiskām zālēm, uzraudzībā.

Sēklinieku vēzis

Kombinētas ķīmijterapijas ietvaros pacientiem ar izplatītu vēzi II-IV stadijā pēc TNM klasifikācijas (seminomas un ne-seminomatozi audzēji), kas nepietiekami jūtīgi vai nejūtīgi pret sākotnējo ķīmijterapiju.

Olnīcu vēzis

Kombinētas ķīmijterapijas ietvaros pacientēm ar progresējošu audzēju (FIGO III un IV) pēc neefektīvas sākotnējas ķīmijterapijas ar platīnu saturošām zālēm.

Dzemdes kakla vēzis

Monoterapijā pacientēm ar progresējošu (FIGO III, IV) un recidivējošu audzēju.

Krūts vēzis

Progresējoša, grūti ārstējama un recidivējoša vēža paliatīvai terapijai.

Ne-sīkšūnu plaušu vēzis

Monoterapijā vai kombinētā ķīmijterapijā pacientiem ar neoperablu vai metastātisku audzēju.

Sīkšūnu plaušu vēzis

Kombinētas ķīmijterapijas ietvaros.

Mīksto audu sarkomas (ieskaitot osteosarkomu un rabdomiosarkomu)

Monoterapijā vai kombinētā ķīmijterapijā slimniekiem ar rabdomiosarkomu vai osteosarkomu gadījumos, kad standarta terapija ir neefektīva. Citu mīksto audu sarkomu mono- vai kombinētā ķīmijterapijā pēc neefektīvas ķirurģiskas vai staru terapijas.

Jūinga sarkoma

Kombinētā ķīmijterapijā pēc neefektīvas primārās citostatiskās terapijas.

Aizkuņģa dziedzera vēzis

Mono- vai kombinētā ķīmijterapijā pacientiem ar progresējošu audzēju gadījumos, kad citas ārstēšanas metodes ir neefektīvas.

Ne-Hodžkina limfomas

Kombinētā ķīmijterapijā pacientiem ar augstas malignitātes ne-Hodžkina limfomām, kas ir nejutīgas vai nepietiekami jutīgas uz sākotnējo terapiju. Kombinētā ķīmijterapijā audzēja recidīva gadījumos.

Hodžkina slimība

Kombinētā ķīmijterapijā pacientiem ar recidivējošām vai refraktārām limfomām gadījumos, kad primārā citostatiskā terapija vairs nav efektīva.

Bērniem un pusaudžiem

(skatīt 5.1. apakšpunktā Pediatriskā populācija)

Devas un lietošanas veids

Ifosfamīdu drīkst ievadīt tikai veselības aprūpes speciālists, kuram ir pieredze šo zāļu lietošanā.

Deva jāpielāgo individuāli. Devas un terapijas ilgums un/vai terapijas intervāli ir atkarīgi no terapeitiskām indikācijām, kombinētās terapijas shēmas, pacienta vispārējā veselības stāvokļa un orgānu darbības, kā arī laboratorisko izmeklējumu rezultātiem.

Lietošanas veids

Lielākajai daļai indikāciju piemērojamas tālāk minētās devas:

8-12 g/m² devas vienādi sadalītas dienas devās ievadīšanai 3-5 dienu laikā katras 2-4 nedēļas.

5-6 g/m² (maksimāli 10 g) 24 stundu ilgas infūzijas veidā katras 3-4 nedēļas.

Devu ievadīšanas biežumu nosaka mielosupresijas pakāpe un laiks, kas nepieciešams, lai atjaunotos normāla kaulu smadzeņu darbība. Parasti tiek ordinēti 4 ārstēšanas cikli, bet ir bijuši arī līdz 7 ārstēšanās cikliem (no 6 līdz 24 stundu ilgas infūzijas). Atkārtota terapija nozīmēta pēc recidīva.

Ja to izmanto kombinētai ķīmijterapijai vienlaicīgi ar līdzīgas toksicitātes zālēm, var būt nepieciešams samazināt devas vai palielināt intervālus starp devām.

Ievadīšanas laikā vai uzreiz pēc tās nepieciešams uzņemt vai ievadīt atbilstošu daudzumu šķidruma, kas veicinātu diurēzi, tādējādi samazinot urotoksicitāti. Skatīt 4.4. apakšpunktu.

Hemorāģiska cistīta profilaksei, ifosfamīds jālieto kombinācijā ar mesnu.

Parenterāli ievadāmās zāles pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, vai tajās nav nogulšņu vai tās nav mainījušas krāsu.

Pirms parenterālas ievadīšanas zālēm jābūt pilnība izšķīdinātām.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem var būt jāpielāgo devas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ifosfamīds un tā metabolīti ir dializējami. Pacientiem, kuriem nepieciešama dialīze, jāapsver atbilstošs intervāls starp dialīzi un ifosfamīda ievadīšanu.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem var būt jāpielāgo devas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Kopumā izvēloties devas gados vecākiem pacientiem, jāievēro piesardzība, ņemot vērā biežāk sastopamus aknu, nieru un sirds darbības traucējumus, blakusslimības vai citu zāļu lietošanu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Kontrindikācijas

Ifosfamīds kontrindicēts pacientiem šādos gadījumos:

zināma paaugstināta jutība pret ifosfamīdu. Skatīt 4.4. apakšpunktu;

urīnceļu nosprostojums;

izteikti pavājināta kaulu smadzeņu funkcija (īpaši pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar citotoksiskiem līdzekļiem vai staru terapiju);

urīnpūšļa iekaisums (cistīts);

nieru darbības traucējumi un/vai urīnizvadceļu obstrukcija;

aknu darbības traucējumi;

akūtas infekcijas;

grūtniecības un bērna barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Atsevišķiem pacientiem tālāk šajā un citos apakšpunktos aprakstītie ifosfamīda toksicitātes riska faktori un to sekas var kļūt par iemeslu kontrindikācijām. Šādās situācijās ir nepieciešams izvērtēt riska un ieguvuma attiecību. Nevēlamo blakusparādību dēļ, atkarībā no to nopietnības, var būt nepieciešama devu pielāgošana vai pat terapijas pārtraukšana.

BRĪDINĀJUMI

Mielosupresija, imūnsupresija, infekcijas

Ārstēšana ar ifosfamīdu var izraisīt mielosupresiju un izteiktu imūnās atbildes reakcijas nomākumu, kas var būt par nopietnu infekciju iemeslu. Saistībā ar ifosfamīda izraisītu mielosupresiju ir ziņots par letālu iznākumu.

Ar ifosfamīda lietošanu saistītā mielosupresija var izraisīt leikopēniju, neitropēniju, trombocitopēniju (kas saistās ar paaugstinātu asiņošanas risku) un anēmiju.

Pēc ifosfamīda ievadīšanas parasti samazinās leikocītu skaits. Kritiski zems leikocītu skaits parasti tiek novērots apmēram divas nedēļas pēc ievadīšanas. Pēc tam leikocītu skaits atkal palielinās.

Smagas pakāpes mielosupresiju un imūnsupresiju parasti novēro tiem pacientiem, kas iepriekš saņēmuši un/vai paralēli saņem citas ķīmijterapijas/hematotoksiskas zāles, imūnsupresantus un/vai staru terapiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lai mazinātu mielosupresīvo komplikāciju risku un/vai palīdzētu nodrošināt nepieciešamo devu, var apsvērt asinsradi stimulējošo (koloniju stimulējošo faktoru vai eritropoēzi stimulējošo) līdzekļu lietošanu. Informāciju par iespējamo mijiedarbību ar G-CSF (granulocītu koloniju stimulējošo faktoru) un GM-CSF (granulocītu, granulocītu makrofāgu koloniju stimulējošo faktoru), skatīt 4.5. apakšpunktā.

Mielosupresijas risks ir atkarīgs no devas un palielinās, ievadot vienu lielu devu salīdzinājumā ar frakcionētu ievadīšanu.

Mielosupresijas risks paaugstinās pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.

Smagas pakāpes mielosupresija ir izraisījusi smagas, tostarp arī letālas, infekcijas. Saistībā ar ifosfamīdu ziņots par infekcijām, tostarp, pneimonijām, kā arī citām bakterialām, sēnīšu, vīrusu un parazitozām infekcijām. Ir ziņots arī par sepsi un septisko šoku.

Var aktivizēties latentas infekcijas. Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar ifosfamīdu, ir novērota dažādu vīrusa infekciju aktivizēšanās.

Dažos neitropēnijas gadījumos ārstējošais ārsts var ordinēt pretmikrobu profilaksi.

Ir ieteicama rūpīga hematoloģiska uzraudzība. Pirms ievadīšanas un atbilstošos intervālos pēc ievadīšanas jānosaka leikocītu un trombocītu skaits, kā arī hemoglobīna līmenis.

Centrālās nervu sistēmas toksicitāte, neirotoksicitāte

Ifosfamīda ievadīšana var izraisīt CNS toksicitāti un citas neirotoksiskas reakcijas, tostarp apjukuma stāvokli, miegainību, komu, halucinācijas, neskaidru redzi, psihotisku uzvedību, ekstrapiramidālus simptomus, urīna nesaturēšanu un krampjus. (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ifosfamīda neirotoksicitāte var izpausties no dažām stundām līdz dažām dienām pēc pirmās ievadīšanas un lielākajā daļa gadījumu tā izzūd 48-72 stundu laikā pēc tam, kad pārtraukta ifosfamīda lietošana. Simptomi var saglabāties arī ilgāku laika periodu. Retos gadījumos atveseļošanās nav bijusi pilnīga. Ir ziņots par letālu iznākumu pēc CNS toksicitātes.

Ir ziņots par CNS toksicitātes atkārtošanos pēc vairākiem ārstēšanas cikliem, kuros toksicitāti nenovēroja.

Par CNS toksicitāti tiek ziņots ļoti bieži un, visticamāk, tā ir atkarīga no ievadītās devas.

Citi novērotie vai literatūrā aprakstītie riska faktori ir:

nieru darbības traucējumi, paaugstināts kreatinīna līmenis serumā;

zems albumīna līmenis serumā;

aknu darbības traucējumi;

zems bilirubīna līmenis, zems hemoglobīna līmenis, samazināts leikocītu skaits;

acidoze, zems bikarbonātu līmenis serumā;

elektrolītu līdzsvara traucējumi, hiponatriēmija un neatbilstoša ADH (vazopresīns) sekrēcija, ūdens intoksikācija, samazināta šķidruma uzņemšana;

smadzeņu metastāžu klātbūtnē, iepriekš esoša CNS slimība, smadzeņu apstarošana;

cerebrālā skleroze, perifēra vaskulopātija;

audzējs vēdera lejasdaļā, masīvs audzējs vēdera dobumā;

vispārēji novājināts veselības stāvoklis, lielāks vecums, mazāks vecums;

aptaukošanās, sieviešu dzimums, individuāla predispozīcija;

mijiedarbība ar citām zālēm (piem., aprepitanti, CYP 3A4 inhibitori), alkohols, narkotiku atkarība vai iepriekšēja terapija ar cisplatīnu.

Neirotoksicitāte biežāk izpaužas pacientiem bez identificējamiem riska faktoriem.

Ja attīstās encefalopātija, ārstēšana ar ifosfamīdu ir jāpārtrauc. Iespēja atkārtoti lietot ifosfamīdu jānosaka pēc rūpīgas ieguvuma un riska izvērtēšanas katram pacientam individuāli.

Publikācijās ir ziņots gan par veiksmīgu, gan par neveiksmīgu metilēna zilā lietošanu ifosfamīda izraisītas encefalopātijas ārstēšanai un profilaksei.

Ņemot vērā iespējamo summāro iedarbību, zāles, kas iedarbojas uz CNS (piemēram, pretvemšanas līdzekļi, sedatīvie līdzekļi, narkotiskie pretsāpju līdzekļi vai antihistamīni), jālieto īpaši piesardzīgi vai, ja nepieciešams, jāpārtrauc to lietošana ifosfamīda izraisītas encefalopātijas gadījumā.

Nieru un urīnceļu toksicitāte

Ifosfamīds ir gan nefrotoksisks, gan urotoksisks.

Pirms terapijas uzsākšanas, ka arī terapijas laikā un pēc tās, jāizvērtē un jāpārbauda nieru glomerulārā un tubulārā funkcija.

Regulāri jāpārbauda, vai urīna sedimentā nav konstatēti eritrocīti un citas uro-/nefrotoksicitātes pazīmes.

Ir ieteicama seruma un urīna bioķīmisko rādītāju, tostarp fosfora, kālija un citu laboratorisko rādītāju, kas liecina par nefrotoksicitāti un urīnceļu toksicitāti, rūpīga klīniska uzraudzība.

Nefrotoksiskā ietekme

Ir dokumentēts nefrotoksicitātes izraisīts letāls iznākums.

Ir ziņots par nieru parenhimālu un tubulāru nekrozi pacientiem, kas ārstēti ar ifosfamīdu.

Nieru darbības traucējumus (glomerulārus un tubulārus) pēc ifosfamīda ievadīšanas novēro ļoti bieži (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tie izpaužas kā glomerulārās filtrācijas ātruma samazināšanās un seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanās, proteinūrija, enzimūrija, cilindrūrija, aminoacidūrija, fosfatūrija un glikozūrija, kā arī nieru tubulārā acidoze. Ir ziņots arī par Fankoni sindromu, nieru darbības traucējumu izraisītu rahītu un augšanas traucējumiem bērniem, kā arī osteomalāciju pieaugušajiem.

Lietojot ifosfamīdu ir ziņots par SIADH (antidiurētiskā hormona neatbilstošas sekrēcijas sindroms) līdzīga sindroma attīstību.

Tubulārie bojājumi var izpausties terapijas laikā, mēnešus vai pat gadus pēc terapijas beigām.

Glomerulārā vai tubulārā disfunkcija ar laiku var pāriet, stabilizēties vai progresēt mēnešu vai gadu laikā, pat pēc ifosfamīda terapijas izbeigšanas. Ir ziņots par akūtu tubulāru nekrozi, akūtu nieru mazspēju un hronisku nieru mazspēju kā sekundāru ifosfamīda blakusparādību (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nefrotoksicitātes attīstības klīnisko manifestāciju risks paaugstinās, piemēram:

lietojot lielas kumulatīvas ifosfamīda devas;

jau esošu nieru darbības traucējumu gadījumā;

iepriekšējas vai paralēlas ārstēšanas ar potenciāli nefrotoksiskām zālēm gadījumā;

maziem bērniem (kas jaunāki par 5 gadiem);

samazinātas nefronu rezerves gadījumā, kā tas ir pacientiem ar nieru audzējiem un pacientiem, kas saņēmuši nieru apstarošanas kursu vai pēc unilaterālas nefrektomijas.

Rūpīgi jāizsver ifosfamīda terapijas riski un iespējamie ieguvumi, ja tiek plānota ifosfamīda lietošana pacientiem ar jau esošiem nieru darbības traucējumiem vai samazinātu nefronu rezervi.

Ietekme uz urīnceļu epitēliju

Ifosfamīda lietošana ir saistīta ar urotoksisku ietekmi, ko var samazināt, profilaktiski lietojot mesna.

Lietojot ifosfamīdu, ir ziņots par hemorāģisku cistītu, kad nepieciešama asins pārliešana.

Hemorāģiskā cistīta risks ir atkarīgs no devas un paaugstinās, ievadot vielu lielu devu salīdzinājumā ar frakcionētu ievadīšanu.

Ir ziņots par hemorāģisko cistītu pēc vienas ifosfamīda devas ievadīšanas.

Pirms terapijas uzsākšanas ir nepieciešams izslēgt vai novērst jebkādus urīnceļu nosprostojumus. Skatīt 4.3. apakšpunktu.

Ievadīšanas laikā vai uzreiz pēc tās jāuzņem vai jāievada pietiekams daudzums šķidruma, kas veicinātu diurēzi, tādējādi samazinot urīnceļu toksicitātes risku.

Hemorāģiskā cistīta profilaksei ifosfamīds jālieto kombinācija ar mesna.

Ifosfamīds jālieto piesardzīgi, ja to vispār lieto, pacientiem ar aktīvām urīnceļu infekcijām.

Iepriekšēja vai vienlaicīga urīnpūšļa apstarošana vai busulfāna terapija var paaugstināt hemorāģiskā cistīta risku.

Ir ziņots par ciklofosfamīda – citu oksazafosforīna citostatisku zāļu, izraisītām urotoksicitātes izpausmēm:

urīnceļu toksicitātes letāls iznākums, kā arī cistektomijas nepieciešamība sakara ar fibrozi, asiņošanu vai sekundāru audzēju;

hematūrija, kas var būt smaga un recidivējoša; kaut gan parasti hematūrija pāriet pāris dienu laikā pēc terapijas beigām, tā var arī turpināties;

urīnceļu kairinājuma pazīmes (tostarp sāpīga urinācija, sajūta, ka urīns nav pilnībā izvadīts, bieža urinēšana, niktūrija, urīna nesaturēšana), kā arī urīnpūšļa fibrozes attīstība, maza tilpuma urīnpūslis, teleangiektāzija un urīnpūšļa hroniska kairinājuma pazīmes;

pielīts un uretrīts.

Kardiotoksicitāte, lietošana pacientiem ar sirds slimībām

Ir ziņots par ifosfamīda izraisītu kardiotoksicitāti ar letālu iznākumu. Kardiotoksiskās iedarbības attīstības risks ir atkarīgs no ievadītās devas. Tas paaugstinās pacientiem ar iepriekšēju vai vienlaicīgu ārstēšanu ar citām kardiotoksiskām zālēm, sirds apvidus apstarošanu un, iespējams, nieru funkcijas traucējumiem.

Īpaša piesardzība jāievēro, ja ifosfamīdu ievada pacientiem ar kardiotoksicitātes riska faktoriem, un pacientiem ar jau esošu sirds slimību anamnēzē.

Ziņotās ar ifosfamīdu saistītās kardiotoksicitātes izpausmes (skatīt 4.8. apakšpunktu) var būt:

supraventrikulāras un ventrikulāras aritmijas, tostarp priekškambaru/supraventrikulāra tahikardija, priekškambaru fibrilācija, bezpulsa ventrikulāra tahikardija;

pazemināta QRS voltāža un ST segments vai T zoba izmaiņas;

toksiska kardiomiopātija, kā rezultātā sākas sirdslēkme ar sastrēgumu un hipotensiju;

asiņošana perikardā, fibriozs perikardīts un epikardiāla fibroze.

Pulmonālā toksicitāte

Ir ziņots par pulmonāru toksicitāti, kas izraisījusi elpošanas mazspēju un letālu iznākumu. Saistībā ar ifosfamīda terapiju ir ziņots pat intersticiālu pneimoniju un plaušu fibrozi. Ir ziņots arī par citām pulmonālas toksicitātes formām.

Sekundārie audzēji

Tāpat kā ārstēšana ar citiem citotoksiskiem līdzekļiem, ifosfamīda terapija ietver sekundāru audzēju un to prekursoru rašanās risku. Sekundāri audzēji var veidoties vairākus gadus pēc ķīmijterapijas beigām.

Mielodisplastisku izmaiņu, dažas no kurām var progresēt līdz akūtai leikozei, risks ir paaugstināts (skatīt 4.8. apakšpunktu). Citi ļaundabīgi audzēji, par kuriem ziņots pēc ifosfamīda vai ifosfamīdu saturošas terapijas ietver limfomu, vairogdziedzera vēzi un sarkomas.

Par ļaundabīgiem audzējiem ziņots arī pēc ciklofosfamīda - citu oksazafosforīna citostatisku zāļu intra-uterīnas iedarbības.

Aknu vēnu oklūzija (AVO)

Ir ziņots par aknu vēnu oklūziju pacientiem, kuri saņēmusi ķīmijterapiju, tostarp arī ar ifosfamīdu, kā arī ir zināma komplikācija ar ciklofosfamīdu – citām oksazafosforīna citostatiskām zālēm.

Genotoksicitāte

Skatīt 4.6. apakšpunktu.

Ietekme uz auglību

Skatīt 4.6. apakšpunktu.

Sieviešu dzimuma pacientes

Ziņots par amenoreju pacientēm, kas saņēmušas ifosfamīdu. Papildus tam, lietojot ciklofosfamīdu – citas oksazafosforīna citostatiskās zāles, ziņots par oligomenoreju.

Neatgriezeniskas ķīmijterapijas izraisītas amenorejas risks ir augstāks gados vecākām sievietēm.

Meitenēm, kuras ārstētas ar ifosfamīdu pirms-pubertātes periodā, parasti sekundārās dzimumpazīmes attīstās normāli un menstruācijas ir regulāras.

Meitenes, kuras ārstētas ar ifosfamīdu pirms-pubertātes periodā, vēlāk sekmīgi palikušas stāvoklī.

Meitenēm, kurām pēc terapijas saglabājusies olnīcu funkcija, ir paaugstināts agrīnas menopauzes risks.

Vīriešu dzimuma pacienti

Vīriešiem pēc ifosfamīda terapijas var attīstīties oligospermija vai azoospermija.

Parasti šiem pacientiem seksuāla potence un libido netiek ietekmēta.

Zēniem, kuri ārstēti ar ifosfamīdu pirms-pubertātes periodā, sekundārās dzimumpazīmes var attīstīties normāli, bet var veidoties oligospermija vai azoospermija.

Dažkārt var attīstīties dažādas pakāpes sēklinieku atrofija.

Dažiem pacientiem azoospermija var būt atgriezeniska, bet funkcijas atjaunošanās var nenotikt vairākus gadus pēc terapijas pārtraukšanas.

Vīrieši, kuri ifosfamīda ietekmē uz laiku bija kļuvuši sterili, vēlāk tomēr ir radījuši bērnus.

Anafilaktiska/anafilaktoīda reakcija, krusteniska jutība

Saistībā ar ifosfamīdu ir ziņots par anafilaktiskām/anafilaktoīdām reakcijām.

Ir ziņots arī par krustenisku jutību starp oksazafosforīna citostatiskām zālēm.

Brūču dzīšanas traucējumi.

Ifosfamīds var ietekmēt normālu brūču dzīšanas procesu.

PIESARDZĪBA

Alopēcija

Alopēcija ir ļoti bieži novērota, no devas atkarīga ifosfamīda blakusparādība.

Ķīmijterapijas izraisīta alopēcija var progresēt līdz plikgalvībai.

Mati var ataugt, bet, iespējams, tiem būs cita struktūra vai krāsa.

Slikta dūša un vemšana

Ifosfamīda lietošana var izraisīt sliktu dūšu un vemšanu.

Jāņem vērā pašreizējās vadlīnijas par pretvemšanas līdzekļu lietošanu sliktas dūšas un vemšanas profilaksei un atvieglošanai.

Alkohola lietošana var pastiprināt ķīmijterapijas izraisītu sliktu dūšu un vemšanu.

Ļoti būtiska ir mutes dobuma higiēna.

Stomatīts

Ifosfamīda lietošana var izraisīt stomatītu (mutes dobuma mukozītu).

Jāņem vērā pašreizējās vadlīnijas par stomatīta profilakses un atvieglošanas pasākumiem.

Paravenoza ievadīšana

Ifosfamīda citostiskā iedarbība sākas tikai pēc tā aktivēšanas, kas notiek galvenokārt aknās. Tāpēc audu bojājuma risks pēc nejaušas paravenozas ievadīšanas ir zems.

Nejaušas ifosfamīda paravenozas ievadīšanas gadījumā, infūzija nekavējoties jāpārtrauc, ekstravazālais ifosfamīda šķīdums jāatsūc lokāli caur kanili un jāveic citi atbilstoši pasākumi.

Lietošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, īpaši ar smagas pakāpes traucējumiem, samazināta nieru ekskrēcija var izraisīt ifosfamīda un tā metobolītu līmeņa paaugstināšanos plazmā. Tā rezultātā var pieaugt toksicitāte (piem., neirotoksicitāte, nefrotoksicitāte, hematotoksicitāte), tāpēc tas ir jāņem vērā, nosakot devu šādiem pacientiem.

Lietošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Smagas pakāpes aknu darbības traucējumi var kavēt ifosfamīda aktivēšanu. Tas var ietekmēt ifosfamīda ārstēšanas efektivitāti. Zems albumīna līmenis serumā un aknu funkciju traucējumi arī tiek uzskatīti par CNS toksicitātes attīstības riska faktoriem. Aknu darbības traucējumi var pastiprināt tā metabolīta veidošanos, kas tiek uzskatīts par CNS toksicitatātes iemeslu vai veicinošu faktoru, kā arī veicina nefrotoksicitāti. Tas ir jāņem vērā, nosakot devu un interpretējot atbildes reakciju uz izvēlēto devu.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Gadījumos, kad plānota vienlaicīga vai secīga citu zāļu lietošana vai ārstēšana, kas, iespējams, varētu palielināt toksiskās iedarbības smaguma pakāpi (farmakodinamiskās vai farmakokinētiskās mijiedarbības dēļ), nepieciešama rūpīga un individuāla riska-ieguvuma izvērtēšana. Pacienti, kuri saņem šādas zāļu kombinācijas, rūpīgi jānovēro, lai jebkādu toksicitātes simptomu gadījumā varētu savlaicīgi iejaukties. Rūpīgi jāvēro, vai pacientiem, kuri tiek vienlaicīgi ārstēti ar ifosfamīdu un zālēm, kas samazina tā aktivitāti, nemazinās zāļu terapeitiskā iedarbība, un nepieciešamības gadījumā deva jāpielāgo.

Paaugstināta hematotoksicitāte un/vai imūnsupresija var būt rezultāts ifosfamīda kombinācijai ar, piemēram:

AKE inhibitoriem: AKE inhibitori var izraisīt leikopēniju,

karboplatīnu,

cisplatīnu,

natalizumabu.

Paaugstināta kardiotoksicitāte var būt rezultāts ifosfamīda kombinācijai ar, piemēram:

antraciklīnu,

sirds apvidus apstarošanu.

Paaugstināta pulmonālā toksicitāte var būt rezultāts ifosfamīda kombinācijai ar, piemēram:

amiodaronu,

G-CSF (granulocītukoloniju stimulējošo faktoru), GM-CSF (granulocītu makrofāgu koloniju stimulējošo faktoru).

Paaugstināta nefrotoksicitāte var būt rezultāts ifosfamīda kombinācijai ar, piemēram:

aciklovīru,

aminoglikozīdiem,

amfotericīnu B,

karboplatīnu,

cisplatīnu.

Paaugstināts hemorāģiskā cistīta attīstības risks var būt rezultāts ifosfamīda kombinācijai ar, piemēram:

busulfānu,

urīnpūšļa apstarošanu.

Papildus iedarbība uz CNS var būt rezultāts ifosfamīda kombinācijai ar, piemēram:

pretvemšanas līdzekļiem,

antihistamīna līdzekļiem,

narkotiskajiem līdzekļiem,

sedatīvajiem līdzekļiem.

Cilvēka hepātiskā un ekstrahepātiskā enzīma inducētāji (piem., citohroma P450 enzīmi):

Jāņem vērā iespējamā, par citotoksicitātes un citas toksicitātes atbildīgā metabolīta pastiprinātā veidošanās, ja pirms tam vai vienlaicīgi notiek ārstēšana ar, piemēram:

karbamazepīnu,

kortikosteroīdiem,

rifampīnu,

fenobarbitālu,

fenitoīnu,

asinszāles preparātiem.

Skatīt arī tālāk par aprepitantu.

CYP 3A4 inhibitori: samazināta ifosfamīda aktivizācija un metabolisms var ietekmēt ifosfamīda terapiju. CYP3A4 nomākums var izraisīt paaugstinātu ifosfamīda metabolīta, kas saistīts ar CNS un nefrotoksicitāti, veidošanos. CYP 3A4 inhibitori ir:

ketokonazols,

flukonazols,

itrakonazols,

sorafenībs,

Skatīt arī tālāk par aprepitantu.

Aprepitanti: ziņojumi liecina par paaugstinātu ifosfamīda neirotoksicitāti pacientiem, kas saņem pretvemšanas profilaksi ar aprepitantu, kas ir gan CYP 3A4 stimulators, gan vidēji stiprs inhibitors.

Docetaksels: ir ziņots par paaugstinātu kuņģa-zarnu trakta toksicitāti, ja ifosfasmīdu ievada pirms docetaksela infūzijas.

Kumarīna atvasinājuni: ir ziņots par paaugstinātu INR (Starptautisko standartizēto koeficientu) pacientiem, kas saņem ifosfamīdu un varfarīnu.

Vakcīnas: ifosfamīda imūnsupresīvā iedarbība, var pavājināt atbildes reakciju uz vakcīnām. Izmantojot dzīvu vīrusu vakcīnas, iespējama vakcīnas inducēta infekcija.

Tamoksifēns: vienlaicīga ķīmijterapijas un tamoksifēna lietošana var paaugstināt trombembolisku komplikāciju risku.

Cisplatīns: vienlaicīga cisplatīna ievadīšana ifosfamīda terapijas laikā var pastiprināt cisplatīna izraisītu dzirdes zudumu.

Irinotekāns: var samazināties irinotekāna aktīvā metabolīta veidošanās, ja irinotekānu ievada kopā ar ifosfamīdu.

Alkohols: atsevišķiem pacientiem alkohols par pastiprināt ifosfamīda izraisītu sliktu dūšu un vemšanu.

Vienlaicīga pretdiabēta zāļu, tostarp sulfonilurīnvielas un ifosfamīda ievadīšana var pastiprināt šo zāļu glikozes līmeņa pazeminošo (hipoglikēmisko) iedarbību.

Teorētiskā ifosfamīda un allopurinola mijiedarbība var pastiprināt kaulu smadzeņu nomākuma smagumu.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pierādīts, ka ievadot organoģenēzes laikā pelēm, žurkām un trušiem, ifosfamīdam var būt toksiska ietekme uz embriju, tādēļ tā ievadīšana grūtniecēm var izraisīt neatgriezenisku ietekmi uz augli.

Dati par ifosfamīda lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti. Ir ziņots par augļa augšanas aizkavēšanos un neonatālu anēmiju pēc ifosfamīdu saturošas ķīmijterapijas kursa grūtniecības laikā. Ir ziņots par vairākām iedzimtām novirzēm pēc ifosfamīda lietošanas grūtniecības pirmā trimestra laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka ciklociklofosfamīda – citu oksazafosforīna citostatisko zāļu lietošanas laikā paaugstināts grūtniecības pārtraukšanās un iedzimtu anomāliju risks var pastāvēt tik ilgi, kamēr vien eksistē olšūnas un folikuli, kas bija pakļauti zāļu iedarbībai jebkurā to nobriešanas fāzē.

Turklāt, lietojot ciklofosfamīdu ir ziņots par spontāniem abortiem, iedzimtām anomālijām (pēc lietošanas pirmā trimestra laikā) un ietekmi uz jaundzimušo, tostarp leikopēniju, pancitopēniju, smagu kaulu smadzeņu hipoplāziju un gastroenterītu.

Pamatojoties uz pētījumiem ar dzīvniekiem, ziņojumiem par ietekmi uz cilvēku un zāļu darbības mehānismu, ifosfamīdu grūtniecības laikā lietot nav ieteicams, īpaši pirmā grūtniecības trimestra laikā.

Katrā individuālā gadījumā terapijas ieguvums jāizvērtē salīdzinājumā ar ietekmi uz augli.

Ja ifosfamīdu lieto grūtniecības laikā vai grūtniecība iestājas, lietojot ifosfamīdu vai uzreiz pēc tam, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Ifosfamīds izdalās cilvēka pienā un var izraisīt bērniem neitropēniju, trombocitopēniju, zemu hemoglobīna līmeni un caureju. Krūts barošanas laikā ifosfamīds ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Ifosfamīds ietekmē ovoģenēzi un spermatoģenēzi. Tas var izraisīt sterilitāti abiem dzimumiem. Ifosfamīds var izraisīt pārejošu vai paliekošu amenoreju sievietēm un oligospermiju vai azoospermiju zēniem pirmspubertātes vecumā. Vīrieši pirms ārstēšanas ar ifosfamīdu jāinformē par iespēju atbilstošos apstākļos saglabāt spermu.

Genotoksicitāte

Ifosfamīds ir genotoksisks un mutagēns sieviešu un vīriešu dzimuma dzimumšūnām. Tāpēc sievietēm nevajadzētu palikt stāvoklī un vīriešiem radīt bērnus ifosfamīda terapijas laikā. Vīriešiem nevajadzētu radīt bērnus no 6 līdz 12 mēnešu laikā pēc terapijas beigām. Seksuāli aktīvām sievietēm un vīriešiem šajā laikā jāizmanto efektīvas kontracepcijas metodes.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

CNS toksicitātes izpausmes var ietekmēt pacienta spēju vadīt automašīnu un apkalpot smago tehniku. Skatīt 4.4 apakšpunktu.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Tālāk uzskaitītās nevēlamās blakusparādības un to biežums pamatojas uz publikācijām, kurās aprakstīta klīniskā pieredze, lietojot frakcionētu ifosfamīda monoterapiju ar kopējo devu no 4 līdz 12 g/m² vienā ciklā.

Nevēlamo blakusparādību biežuma iedalījums pamatojas uz šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēmu klasifikācija (SOC)

Blakusparādība

Biežuma kategorija

INFEKCIJAS UN INFESTĀCIJAS

Infekcija *

Bieži

Pneimonija

Nav zināmi

Sepse (septiskais šoks)**

Nav zināmi

LABDABĪGI, ĻAUNDABĪGI UN NEPRECIZĒTI AUDZĒJI (IESKAITOT CISTAS UN POLIPUS)

Sekundāri audzēji

Nav zināmi

-Urīnceļu karcinoma

Nav zināmi

-Mielodisplastiskais sindroms

Nav zināmi

-Akūta leikoze***

Nav zināmi

-Akūta limfoleikoze**

Nav zināmi

-Limfoma (Ne-Hodžkina limfoma)

Nav zināmi

-Sarkomas**

Nav zināmi

-Nieru šūnu karcinoma

Nav zināmi

-Vairogdziedera vēzis

Nav zināmi

Esošu audzēju progresēšana*

Nav zināmi

ASINS UN LIMFĀTISKĀS SISTĒMAS TRAUCĒJUMI

Leikopēnija¹ (jebkāda)

Ļoti bieži

Trombocitopēnija² (jebkāda)

Ļoti bieži

Anēmija³

Ļoti bieži

Hematotoksicitāte**

Mielosupresija ****

Nav zināmi

Nav zināmi

Agranulocitoze

Febrila kaulu smadzeņu aplāzija

Disseminēta intravazāla koagulopātija (DIK)

Hemolītiski urēmiskais sindroms

Hemolītiskā anēmija

Jaundzimušo anēmija

Methemoglobinēmija

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

IMŪNĀS SISTĒMAS TRAUCĒJUMI

Angioneirotiskā tūska**

Anafilaktiska reakcija

Imūnsupresija

Nātrene

Paaugstinātas jutības reakcija

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

ENDOKRĪNĀS SISTĒMAS TRAUCĒJUMI

Antidiurētiskā hormona neatbilstošas sekrēcijas sindroms (SIADH)

Nav zināmi

VIELMAIŅAS UN UZTURES TRAUCĒJUMI

Samazināta ēstgriba

Audzēja līzes sindroms

Metaboliskā acidoze

Hipokaliēmija

Hipokalciēmija

Hipofosfatēmija

Hiperglikēmija

Polidipsija

Bieži

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

PSIHISKIE TRAUCĒJUMI

Panikas lēkmes

Katatonija

Mānija

Paranoja

Apjukums

Delīrijs

Bradifrēnija

Mutisms

Garīgā stāvokļa izmaiņas

Eholālija

Logoreja

Apmātība

Amnēzija

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

NERVU SISTĒMAS TRAUCĒJUMI

Neirotoksicitāte ^4,5

Centrālās nervu sistēmas toksicitāte

Perifērā neiropātija

Dizartrija

Konvulsijas**

Status epilepticus (ar krampjiem un bez krampjiem)

Atgriezeniskais mugurējās leikoencefalopātijas sindroms

Leikoencefalopātija

Ekstrapiramidālie traucējumi

Nekontrolēta trīce

Kustību traucējumi

Polineiropātija

Dizestēzija

Hipestēzija

Parestēzija

Neiralģija

Gaitas traucējumi

Fēču nesaturēšana

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

ACU BOJĀJUMI

Neskaidra redze

Redzes traucējumi

Konjunktivīts

Acu kairinājums

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

AUSU UN LABIRINTA BOJĀJUMI

Kurlums

Hipoakūzija

Reibonis

Troksnis ausīs

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

SIRDS FUNKCIJAS TRAUCĒJUMI

Kardiotoksicitāte⁶

-Aritmija

Ventrikulāra aritmija

Ventrikulāra fibrilācija**

Ventrikulāra tahikardija**

Ventrikulāras ekstrasistoles

Supraventrikulāra aritmija

Priekškambaru fibrilācija

Priekškambaru plandīšanās

Supraventrikulāras ekstrasistoles

Priekšlaicīga atriju araušanās

- Bradikardija

Sirdsdarbības apstāšanās**

Miokarda infarkts

Kardiogēns šoks**

Sirds mazspēja**

Hisa kūlīša kreisās kājiņas blokāde

Hisa kūlīša labās kājiņas blokāde

Izsvīdums perikadrā

Miokarda asiņošana

Stenokardija

Kreisā kambara mazspēja

Kardiomiopātija**

Sastrēguma kardiomiopātija

Miokardīts**

Perikardīts

Miokarda nomākums

Palpitācijas

Samazināta izsviedes frakcija**

Patoloģisks ST-segments elektrokardiogrammā

Patoloģisks QRS komplekss kardiogrammā

Retāk

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

ASINSVADU SISTĒMAS TRAUCĒJUMI

Hipotensija⁷

Plaušu embolija

Dziļo vēnu tromboze

Kapilāru asiņošanas sindroms

Vaskulīts

Hipertensija

Pietvīkums

Pazemināts asinsspiediens

Retāk

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

ELPOŠANAS SISTĒMAS TRAUCĒJUMI, KRŪŠU KURVJA UN VIDENES SLIMĪBAS

Elpošanas apstāšanās**

Akūts respiratorā distresa sindroms **

Pulmonāra hipertensija**

Intersticiāla plaušu slimība** (kas izpaužas ka plaušu fibroze)

Alerģisks alveolīts

Intersticiāls pneimonīts

Pneimonīts**

Plaušu tūska**

Izsvīdums pleirā

Bronhospazmas

Aizdusa

Hipoksija

Klepus

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

KUŅĢA-ZARNU TRAKTA TRAUCĒJUMI

Slikta dūša/vemšana

Caureja

Stomatīts

Ļoti bieži

Retāk

Retāk

Cēcīts

Kolīts

Enterokolīts

Pankreatīts

Īleuss

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

Gļotādas čūlošanās

Aizcietējums

Sāpes vēderā

Pastiprināta siekalu izdalīšanās

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

AKNU UN/VAI ŽULTS IZVADES SISTĒMAS TRAUCĒJUMI

Hepatotoksicitāte⁸

Aknu mazspēja**

Hepatitis fulminant**

Aknu vēnu oklūzijas slimība

Portāla vēnas tromboze

Citolītisks hepatīts

Holestāze

Bieži

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

ĀDAS UN ZEMĀDAS AUDU BOJĀJUMI

Alopēcija

Dermatīts

Papulāri izsitumi

Ļoti bieži

Reti

Reti

Toksiska epidermas nekrolīze

Stīvensa-Džonsona sindroms

Palmāri-plantārais eritrodizestēzijas sindroms

Starojuma izraisīts dermatīts

Ādas nekroze

Sejas pietūkums

Petehijas

Izsitumi

Makulāri izsitumi

Nieze

Eritēma

Ādas hiperpigmentācija

Hiperhidroze

Nagu bojājumi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

SKELETA-MUSKUĻU UN SAISTAUDU SISTĒMAS BOJĀJUMI

Rabdomiolīze

Osteomalācija

Kaulu bojājumi

Augšanas aizture

Mialģija

Artralģija

Sāpes ekstremitātēs

Muskuļu raustīšanās

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

NIERU UN URĪNIZVADES SISTĒMAS TRAUCĒJUMI

Hemorāģiskais cistīts

Hematūrija

Ļoti bieži

Ļoti bieži

Makrohematūrija

Ļoti bieži

Nieru darbības traucējumi¹⁰

Ļoti bieži

Nieru struktūras bojājumi

Ļoti bieži

Fankoni sindroms

Tubulointersticiāls nefrīts

Nefrogēns bezcukura diabēts

Fosfatūrija

Aminoacidūrija

Poliūrija

Enurēze

Neiztukšota urīnpūšļa sajūta

Akūta nieru mazspēja**

Hroniska nieru mazspēja**

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

REPRODUKTĪVĀS SISTĒMAS TRAUCĒJUMI UN KRŪTS SLIMĪBAS

Neauglība

Olnīcu mazspēja

Priekšlaicīga menopauze

Amenoreja

Ovulācijas traucējumi

Azoospermija

Oligospermija

Pazemināts estrogēna līmenis asinīs

Paaugstināts gonadotropīna līmenis asinīs

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

IEDZIMTAS, PĀRMANTOTAS UN ĢENĒTISKAS IZCELSMES TRAUCĒJUMI

Augļa attīstības aizture

Nav zināmi

VISPĀRĒJI TRAUCĒJUMI UN REAKCIJAS IEVADĪŠANAS VIETĀ

Flebīts¹¹

Neitropēnisks drudzis¹²

Savārgums

Bieži

Bieži

Rteāk

Nogurums

Multiorgānu mazspēja**

Vispārējā stāvokļa pasliktināšanās

Reakcijas injekcijas/infūzijas vietā*****

Sāpes krūtīs

Tūska

Gļotādu iekaisums

Sāpes

Pireksija

Drebuļi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

* tostarp arī latenta infekcijas reaktivācija, ieskaitot vīrusu hepatītus, Pneumocystis jiroveci, jostas rozi, Strongyloides, progresējošu multifokalu leikoencefalopātiju un citas vīrusu un sēnīšu infekcijas.

** tostarp ar letālu iznākumu

*** tostarp akūta mieloleikoze, akūta promielocītiska leikoze, akūta limfocītiska leikoze*;

**** mielosupresija, kas izpaužas kā kaulu smadzeņu mazspēja;

***** tostarp pietūkums, iekaisums, sāpes, eritēma, jutīgums, nieze;

¹ Ziņojot par leikopēniju izmantota sekojoša nelabvēlīgo blakusparādību terminoloģija – neitropēnija, granulocitopēnija, limfopēnija un pancitopēnija. Par neitropēnisko drudzi lūdzu skatīt zemāk.

² Trombocitopēniju var saasināt asiņošana. Ir ziņots par asiņošanu ar letālu iznākumu.

³ Tostarp ziņojumi par anēmiju un nhemoglobīna/hematrokrīta līmeņa pazemināšanos.

⁴ Ziņots par encefalopātiju ar komu un letālu iznākumu.

⁵Ziņots, ka CNS toksicitāte izpaudusies ar sekojošām pazīmēm un simptomiem – patoloģiska uzvedība, nestabilitāte, agresija, uzbudinājums, nemiers, afāzija, astēnija, ataksija, smadzenīšu sindroms, smadzeņu funkcijas traucējumi, kognitīvie traucējumi, koma, apjukuma stāvoklis, galvaskausa nervu darbības traucējumi, traucēta apziņa, depresija, dezorientācija, reibonis, izmaiņas elektroencefalogrammā, encefalopātija, afekta stāvoklis, halucinācijas, galvassāpes, iedomas, letarģija, atmiņas traucējumi, garastāvokļa maiņas, kustību traucējumi, muskuļu spazmas, krampji, progresējoši smadzeņu stumbra refleksa zudumi, psihotiska reakcija, satraukums, miegainība, trīce, urīna nesaturēšana.

⁶ Par kardiotoksicitāti ziņots ka par sastrēguma sirds mazspēju, tahikardiju, plaušu tūsku. Ziņots par letālu iznākumu.

⁷ Ziņots par hipotensiju, kas beigusies ar šoku un letālu iznākumu.

⁸ Par aknu toksicitāti ziņots kā par aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos, piem., seruma alanīna aminotransferāzi, seruma aspartāta aminotransferāzi, sārmaino fosfatāzi, gammaglutamiltransferāzi un laktātdehidrogenāzi, paaugstinātu bilirubīna līmeni, dzelti, hepatorenālo sindromu.

⁹Hemorāģiskā cistīta sastopamības biežums tiek noteikts pēc hematūrijas biežuma. Par hemorāģiskā cistīta simptomiem ziņots arī kā par dizūriju un pollakiūriju.

¹⁰Ziņots, ka nieru darbības traucējumi izpaudušies kā nieru mazspēja (tostarp akūta nieru mazspēja, neatgriezeniska nieru mazspēja; ziņots par letāliem iznākumiem), paaugstināts seruma kreatinīna līmenis, BUN paaugstināts, kreatinīna klīrenss pazemināts, metabolā acidoze, anūrija, oligūrija, glikozūrija, hiponatriēmija, urēmija, kreatinīna klīrenss paaugstināts. Ziņots, ka nieru strukturālie bojājumi izpaudušies kā akūta tubuļu nekroze, nieru parenhīmas bojājumi, enzimūrija, cilindrūrija, proteinūrija.

¹¹Tostarp arī ziņojumi par flebītu un vēnu sieniņu iekaisumu.

¹²Neitropēniskā drudža biežums – tostarp ziņojumi kā par granulocitopēnisko drudzi.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Nopietnas pārdozēšanas sekas ietver no devas atkarīgas toksicitātes izpausmes, piemēram, CNS toksicitāti, nefrotoksicitāti, mielosupresiju un mukozītu. Skatīt 4.4. apakšpunktu.

Pārdozēšanas gadījumā pacienti rūpīgi jāuzrauga, lai konstatētu toksicitātes rašanos.

Specifisks antidots ifosfamīdam nav zināms.

Pārdozēšanas gadījumā jāveic visi nepieciešamie pasākumi, tostarp atbilstoša, pavadošo infekciju, mielosupresijas vai cita veida intoksikācijas mūsdienīga ārstēšana.

Ifosfamīds un tā metabolīti ir dializējami. Tādēļ, laicīgi pamanītas smagas pārdozēšanas ārstēšanai apsveriet hemodialīzi, īpaši pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.

Cistīta profilakse ar mesna palīdzēs izvairīties vai samazinās pārdozēšanas urotoksisko ietekmi.

Publikācijās ir ziņots gan par veiksmīgu, gan par neveiksmīgu metilēna zilā lietošanu ifosfamīda izraisītas encefalopātijas ārstēšanai un profilaksei.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: onkoloģisks līdzeklis. ATĶ kods: L01AA06

Ifosfamīds ir oksazofosforīnu grupas citostatisks līdzeklis. Tas ir ķīmiski līdzīgs slāpekļa iprītam, un tas ir ciklofosfamīda sintētisks analogs.

In vitro ifosfamīds ir neaktīvs, bet in vivo tas aktivējas aknās, kur galvenokārt mikrosomālo enzīmu ietekmē rodas 4-hidroksiifosfamīds, kas ir līdzsvarā ar tā tautomēru aldofosfamīdu. Aldoifosfamīds spontāni sadalās par akroleīnu un alkilējošo metabolītu izofosfamīda iprītu. Pastāv viedoklis, ka akroleīns izsauc ifosfamīda urotoksisko iedarbību.

Ifosfamīda citotoksiskā darbība pamatojas uz mijiedarbību starp tā alkilējošiem metabolītiem un DNS. Iedarbības pamatvieta ir DNS fosfodiēsteru tilti. Alkilācijas rezultātā veidojas DNS virknes bojājums un krusteniska savienošanās.

Šūnas ciklā ir aizkavēta G2 fāzes norise. Citotoksiskā darbība nav specifiska šūnas cikla fāzei, bet ir specifiska šūnas ciklam.

Nevar izslēgt krustenisko rezistenci, īpaši ar citiem, strukturāli līdzīgiem citostatiskiem līdzekļiem, piemēram, ciklofosfamīdu, kā arī ar citiem alkilējošiem līdzekļiem. Tai pat laikā ir pierādīts, ka pret ciklofosfamīdu rezistenti audzēji vai ar ciklofosfamīdu ārstētu audzēju recidīvi ir jutīgi pret ārstēšanu ar ifosfamīdu.

Pediatriskā populācija

Jūinga sarkoma

Randomizētā, kontrolētā pētījumā 518 pacienti (87% jaunāki par 17 gadiem) ar Jūinga sarkomu, primitīvu neiroektodermālu kaulu audzēju vai primitīvu kaulu sarkomu tika randomizēti ifosfamīda/etopozīda terapijai, kas mijās ar starndarta terapiju, vai tikai standarta terapijai. Tiem, kuriem sākumā nebija metastāžu, un kuri saņēma ifosfamīdu/etopozīdu (69%) tika novērota statistiski nozīmīga 5 gadu dzīvildzes uzlabošanās salīdzinājumā ar tiem, kuri saņēma tikai standarta terapiju (54%). Vispārējā 5 gadu dzīvildze bija 73% ifosfamīda/etopozīda grupā salīdzinājumā ar 61% standarta terapijas grupā. Līdzīgas toksicitātes pazīmes tika novērotas abās grupās. Tiem, kuriem sākumā bija metastāzes, abās pētījumu grupās 5 gadu dzīvildze vai kopējā 5 gadu dzīvildze bez recidīva neatšķīrās.

Randomizētā salīdzinošā ifosfamīda (VAIA shēma) un ciklofosfamīda (VACA shēma) pētījumā 155 pacientiem ar standarta riska Jūinga sarkomu (83% jaunāki par 19 gadiem) netika novērotas atšķirības dzīvildzē bez recidīva vai vispārējā dzīvildzē. Mazāka toksicitāte tika novērota ifosfamīda shēmas grupā.

Citas onkoloģiskas diagnozes pediatriskā populācijā

Ifosfamīds ir plaši pētīts nekontrolētos prospektīvos, skaidrojošos pētījumos bērniem. Tika izmantoti dažādi devu un shēmu režīmi kombinācijā ar citām pretvēža zālēm. Tika pētīti šādi ļaundabīgi audzēji pediatriskā populācijā – rabdomiosarkoma, nerabdomiosarkoma, mīksto audu sarkoma, dzimumšūnu audzēji, osteosarkoma, ne-Hodžkina limfoma, Hodžkina slimība, akūta limfoleikoze, Vilmsa audzējs un ļaundabīgi CNS audzēji. Ir dokumentētas labvēlīgas daļējas atbildes reakcijas, pilnīgas atbildes reakcijas un dzīvildzes rādītāji.

Tika izmantoti dažādi ifosfamīda devu un shēmu režīmi kombinācijā ar citām pretvēža zālēm. Izvēloties specifiskas devas, ievadīšanas veidu un shēmas, ordinētājam jāņem vērā specifisku audzēju veidu ķīmijterapijas shēmas.

Parasti ifosfamīda devas bērnu onkoloģiskām saslimšanām svārstās no 0,8 līdz 3 g/m²/dienā 2-5 dienas, sasniedzot kopējo devu 4-12g/m² vienā ķīmijterapijas kursā.

Frakcionēta ifosfamīda ievadīšana intravenozas infūzijas veidā notiek 30 minūšu līdz 2 stundu laikā, atkarībā no infūzijas apjoma vai protokola rekomendācijām:

Urīnceļu aizsardzība ar mesna un obligāta, ievadot ifosfamīda devas, kas atbilst 80-120% ifosfamīda. Ieteicams pagarināt mesna infūziju līdz 12-48 stundām pēc ifosfamīda infūzijas pabeigšanas. 20% visas mesna devas jāievada intravenoza starta bolusa veidā. Ifosfamīda infūzijas laikā un 24-48 stundas pēc ifosfamīda ievadīšanas ir nepieciešama hiperhidratācija ar vismaz 3000ml/m².

Terapijas laikā ar ifosfamīdu, īpaši ja tā ir ilgstoša terapija, ir nepieciešama pietiekama diurēze un regulāra nieru darbības kontrole. 5 gadus veci un jaunāki bērni var būt vairāk pakļauti ifosfamīda izraisītai nieru toksicitātei nekā vecāki bērni vai pieaugušie. Ir ziņots par smagas pakāpes nefrotoksicitāti, kas izraisījusi Fankoni sindromu. Retāk ziņots par progresējošiem tubulāriem bojājumiem, kā rezultātā attīstās potenciāli vājinoša hipofosfatēmija un kaulu bojājumi, tomēr tas būtu jāņem vērā.

Dati par pediatriskām populācijām randomizētos kontrolētos pētījumos ir ierobežoti.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Ifosfamīds ātri absorbējas no ievadīšanas vietas, ifosfamīda aktivēšanās galvenokārt notiek aknās ar jauktās funkcijas mikrosomu oksidāžu palīdzību.

Ifosfamīda eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Seruma eliminācijas pusperiods svārstās no 4-8 stundām atkarībā no devas un lietošanas shēmas. Vairāk nekā 80% vienas ifosfamīda devas ar urīnu tiek izvadīts no organisma 24 stundu laikā. Aptuveni 80% devas tika izvadīti „mātes sastāvdaļas” veidā. Ievērojams daudzums neizmainīta ifosfamīda tika konstatēts cerebrospinālajā šķidrumā, kas atbilst šo zāļu augstajai šķīdībai lipīdu vidē.

Pētījums, kurā piedalījās 40-71 gadu veci pacienti, uzrādīja, ka eliminācijas pusperiods palielinās, palielinoties vecumam. Šis acīmredzamais pusperioda pieaugums bija saistīts ar vecuma ietekmētu ifosfamīda izkliedes tilpumu organismā. Saistībā ar vecumu netika ziņots par ievērojamām izmaiņām kopējā plazmas klīrensā vai nieru vai ne-nieru klīrensā. Ievērojams daudzums ifosfamīda un tā metabolītu tiek izvadīts caur nierēm, tāpēc pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem ir lielāks toksisko reakciju attīstības risks. Tā kā vecākiem cilvēkiem varētu būt samazināta nieru funkcija, uzmanīgi jāizvēlas deva, un ir ieteicams uzraudzīt nieru funkciju.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Akūta toksicitāte

Ievadot intraperitoneāli, LD₅₀ pelēm bija 520 – 760 mg/kg un žurkām – aptuveni 150 - 300 mg/kg. 100 mg/kg un lielāku devu atkārtota ievadīšana žurkām izraisīja toksicitātes pazīmes.

Hroniska toksicitāte

Atbilstoši klīniskajām blakusparādībām, hroniskas toksicitātes pētījumi liecināja par asinsrades sistēmas, kuņģa-zarnu trakta, urīnpūšļa un nieru, kā arī aknu un dzimumdziedzeru bojājumiem.

Mutagēnās un kancerogēnās īpašības

Līdzīgi kā citas alkilējošās vielas, ifosfamīds pieder pie genotoksisko vielu grupām, un tam piemīt mutagēns potenciāls. Ilgstošos pētījumos ar pelēm un žurkām ifosfamīds uzrādīja kancerogēnu iedarbību.

Reproduktīvā toksicitāte

Ifosfamīdam ir embriotoksiska un teratogēna iedarbība. Teratogēno iedarbību novēroja trim dzīvnieku sugām (pelēm, žurkām un trušiem), lietojot 3-7,5 mg/kg devas.

Genotoksicitāte

Ciklofosfamīda, citu oksazafosforīna citostatisko zāļu pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka iedarbība uz olšūnām folikulārās attīstības fāzē var kavēt olšūnas implantēšanos un ietekmēt dzīvotspējīgu grūsnību, kā arī paaugstināt iedzimtu anomāliju risku. Šī ietekme jāņem vērā, plānojot mākslīgo apaugļošanu vai grūtniecību pēc ifosfamīda terapijas pārtraukšanas. Precīzs folikulāras attīstības ilgums cilvēkiem nav zināms, bet tas var būt ilgāks par 12 mēnešiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Nav.

6.2. Nesaderība

Benzilspirtu saturoši šķīdumi var samazināt ifosfamīda stabilitāti.

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.

6.3. Uzglabāšanas laiks

5 gadi

Sagatavotais šķīdums jālieto nekavējoties. Šīs zāles nesatur konservantus, tāpēc to mikrobioloģisko stabilitāti nav iespējams garantēt.

Pagatavoto šķīdumu drīkst uzglabāt 24 stundas temperatūrā no 2°C līdz 8°C (ledusskapī).

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

HOLOXAN 500 mg un 1 g, pieejams iepakojumos pa 1 vai pa 10 flakoniem. I un III tipa stikla injekciju flakons ar brombutilgumijas aizbāzni un drošības vāciņu. Flakoni iepakoti kartona kastē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pagatavojot HOLOXAN šķīdumu, jāievēro drošības noteikumi darbā ar citostatiskām zālēm.

Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām

Infūziju šķīduma pagatavošana

Pagatavojot ifosfamīda šķīdumu ievadīšanai, jāņem vērā, ka šķīduma koncentrācija nedrīkst pārsniegt 4%.

Lai pagatavotu 4%, injicēšanai gatavu, izotonisku šķīdumu, pulveris jāizšķīdina šādā tilpumā ūdens injekcijām: HOLOXAN 500 mg – 13 ml, HOLOXAN 1g – 25 ml.

Viela ātri izšķīst, ja pēc injekciju ūdens pievienošanas injekciju flakonu 1/2 - 1 min. spēcīgi sakrata. Ja visa viela uzreiz pilnīgi neizšķīst, vēlams ļaut šķīdumam dažas minūtes pastāvēt.

Intravenozai infūzijai (apm. 30 - 120 min.) pagatavoto HOLOXAN šķīdumu atšķaida ar 5% dekstrozes šķīdumu vai 0,9% nātrija hlorīda šķīdumu vai Ringera šķīdumu. Var izmantot šādus ieteikumus: atšķaidīt ar 250 ml, lai pagatavotu 30-60 minūšu ilgu infūziju, un atšķaidīt ar 500 ml, ja infūzijas ilgums ir viena līdz divas stundas. Nepārtrauktai 24 stundas ilgai infūzijai ar lielām HOLOXAN devām ieteicams kopējo devu (piem., HOLOXAN 5 g/ m² ) šķīdināt 3 litros 5% dekstrozes šķīduma un/vai 0,9% nātrija hlorīda šķīduma.

Parenterāli ievadāmas zāles pirms ievadīšanas jāpārbauda, vai tajās nav nogulšņu un vai tās nav mainījušas krāsu.

Pirms parenterālas ievadīšanas pulverim jābūt pilnībā izšķīdušam.

Atkārtotas lielu devu ifosfamīda intravenozas injekcijas ir izraisījušas kairinājumu.

Ja ifosfamīdu lieto intravenoza bolus veidā, ir ieteicamas palielinātas mesna devas bērniem, pacientiem ar urīnizvadceļu bojājumiem iepriekšējo terapiju laikā, un tiem, kurus nepasargā mesna standarta devas.

Frakcionētas ievadīšanas laikā pacientiem jāuzņem šķidrums vismaz 2 litri 24 stundu laikā. Tā kā ifosfamīds var izraisīt antidiurētisku efektu, lai nodrošinātu pietiekošu urīna izvadi, var būt nepieciešami diurētiski līdzekļi.

Urīns jānosūta uz laboratoriju pirms un pēc katra terapijas kursa un visa terapijas cikla laikā regulāri (ieteicams katras 4 stundas) jāuzrauga, vai nerodas proteinūrijas un hematūrijas pazīmes. Pacients jāinformē, ka nekavējoties jāziņo par cistīta pazīmēm vai simptomiem. Ifosfamīdu nedrīkst ievadīt pacientiem ar jebkādas izcelsmes cistītu, kamēr tas nav izārstēts.

Ja leikocītu skaits ir mazāks par 4000/mm³, vai trombocītu skaits ir mazāks par 100000/mm³, ārstēšana ar ifosfamīdu jāpārtrauc, līdz asinsaina uzlabojas.

Pagatavojot un lietojot ifosfamīdu vienmēr jāievēro drošības pasākumi darbam ar citotoksiskiem līdzekļiem saskaņā ar jaunākajam vadlīnijām.

Nejauši saskaroties ar ādu var attīstīties ādas reakcijas.

Ņemot vērā, ka viela ir toksiska, šķīdinot un ievadot jāievēro šādi drošības pasākumi:

Šķīdināšana un ievadīšana jāveic tikai apmācītam personālam. Grūtnieces vai ar krūti barojošas mātes nedrīkst rīkoties ar šīm zālēm.

Jāvalkā aizsargapģērbs, brilles, maskas un vienreizējas lietošanas PVH vai lateksa cimdi.

Šķīdināšana jāveic īpaši tam paredzētā telpā (vēlams ar labu ventilācijas sistēmu). Darba virsma jāpārklāj ar vienreizējas lietošanas impregnētu papīru. Ja saskaras ar acīm vai ādu, nekavējoties jāizskalo lielā daudzumā ūdens. Ja tās nav gļotādas, pēc tam jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Izšļakstītais šķīdums jāsavāc ar sausu vai mitru vienreizējas lietošanas dvieli.

Piesardzība jāievēro, utilizējot izlietojamos materiālus (šļirces, adatas, papīra dvieļus utt.). Izlietotie materiāli jāievieto noslēdzamos konteineros un pēc tam atbilstoši jāiznīcina speciālās krāsnīs.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Baxter Oncology GmbH

Kantstr. 2

D-33790 Halle

Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

01-0468

01-0469

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2001. gada 19. decembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2006. gada 24. oktobris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

04/2018

SASKAŅOTS ZVA 26-04-2018

PAGE 1