Hepsera

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Hepsera 10 mg tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra tablete satur 10 mg adefovīra dipivoksila (Adefovir dipivoxil). Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību: Katra tablete satur 113 mg laktozes monohidrātu. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Tablete. Baltas vai gandrīz baltas, apaļas tabletes ar plakanu virsmu un slīpi nogrieztām malām 7 mm diametrā, ar uzrakstu “GILEAD” un “10” vienā pusē, un stilizētu aknu apveidu otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Hepsera ir paredzēts lietošanai hroniska B hepatīta ārstēšanai pieaugušajiem ar: • kompensētu aknu slimību, kam ir aktīvas vīrusu replikācijas pazīmes, pastāvīgi paaugstināts
alanīna aminotransferāzes (ALAT) līmenis serumā un histoloģiskas akūta aknu iekaisuma un fibrozes pazīmes. Ārstēšanas uzsākšanu ar Hepsera jāapsver tikai tad, kad alternatīvs pretvīrusu līdzeklis ar augstāku ģenētisko barjeru pret rezistenci nav pieejams vai tā izmantošana nav piemērota (skatīt 5.1. apakšpunktu). • dekompensētu aknu slimību, kombinācijā ar otru līdzekli, kuram nav krusteniskās rezistences pret Hepsera. 4.2. Devas un lietošanas veids Terapija jāuzsāk hroniska B hepatīta ārstēšanā pieredzējušam ārstam. Devas Pieaugušajiem: Ieteicamā Hepsera deva ir 10 mg (viena tablete) reizi dienā iekšķīgi kopā ar uzturu vai bez. Lielākas devas nedrīkst lietot. Optimālais ārstēšanas ilgums nav zināms. Saistība starp atbildes reakciju pret ārstēšanu un ilgtermiņa iznākumiem, piemēram, hepatocelulāru karcinomu vai dekompensētu cirozi, nav zināma. Pacientiem ar dekompensētu aknu slimību, adefovīrs vienmēr jālieto kombinācijā ar otru līdzekli, kuram nav krusteniskās rezistences pret adefovīru, lai samazinātu rezistences risku un panāktu strauju vīrusu nomākumu.
2

Pacientiem jāpārbauda B hepatīta bioķīmiskie, viroloģiskie un seroloģiskie marķieri ik pēc sešiem mēnešiem.
Ārstēšanas pārtraukšanu var apsvērt šādos gadījumos:
- HBeAg pozitīviem pacientiem bez cirozes ārstēšanu vajadzētu turpināt vismaz 6-12 mēnešus pēc tam, kad ir apstiprināta HBe serokonversija (HBeAg zudums un HBV DNS zudums ar anti-HBe parādīšanos) vai līdz HBs serokonversijai, vai līdz brīdim, kad novēro efektivitātes zudumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēc ārstēšanas pārtraukšanas regulāri jākontrolē ALAT un HBV DNS seruma līmenis, lai atklātu vēlīnu viroloģisku recidīvu.
- HBeAg negatīviem pacientiem bez cirozes ārstēšanu vajadzētu turpināt vismaz līdz HBs serokonversijai vai līdz brīdim, kad novēro efektivitātes zudumu. Ja tiek veikta ilgstoša ārstēšana ilgāk kā 2 gadus, ieteicams veikt regulāras pārbaudes, lai apstiprinātu, ka izvēlētās terapijas turpināšana ir piemērota pacientam.
Pacientiem ar dekompensētu aknu slimību vai cirozi ārstēšanu nav ieteicams pārtraukt (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas Gados vecākiem cilvēkiem: Nav pieejami dati, balstoties uz kuriem varētu sniegt ieteikumus par devām pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi: Adefovīrs tiek izvadīts ekskrēcijas veidā caur nierēm, un pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 50 ml/min vai tiem, kuriem nepieciešama dialīze, jāpielāgo devas lietošanas starplaiki. Nedrīkst pārsniegt nieru darbībai atbilstošo ieteikto devas lietošanas starplaikus (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Ieteiktās devas lietošanas starplaika maiņa pamatojas uz ierobežotu datu ekstrapolāciju, kas iegūti pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS), un var nebūt optimāla.
Pacienti, kuriem kreatinīna klīrenss ir starp 30 un 49 ml/min: Šiem pacientiem ieteicams lietot adefovīra dipivoksilu (vienu 10 mg tableti) ik pēc 48 stundām. Nav pieejami pietiekami daudz datu par devu lietošanas starplaiku pielāgošanu vadlīniju drošību un efektivitāti. Tādēļ šiem pacientiem stingri jākontrolē klīniskā atbildes reakcija pret ārstēšanu un nieru darbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 30 ml/min un pacientiem, kuriem nepieciešama dialīze: Nav informācijas par drošību un efektivitāti, kas atbalstītu adefovīra dipivoksila lietošanu pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 30 ml/min vai tiem, kuriem nepieciešama dialīze. Tādējādi adefovīra dipivoksila lietošana šiem pacientiem nav ieteicama un izmantojama tikai, ja potenciālie ieguvumi atsver iespējamo risku. Šādā gadījumā ierobežotu datu pieejamība liecina, pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir starp 10 un 29 ml/min, adefovīra dipivoksilu (viena 10 mg tablete) var lietot ik pēc 72 stundām; pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, adefovīra dipivoksilu (viena 10 mg tablete) var lietot ik pēc 7 dienām, sekojot 12 stundu dialīzei (vai 3 dialīzes seansi, katrs 4 stundas ilgs). Stingri jākontrolē, vai šiem pacientiem nerodas iespējamās blakusparādības, kā arī lai nodrošinātu efektivitātes saglabāšanos (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Nav pieejami devas lietošanas starplaika ieteikumi citiem dialīzes pacientiem (piemēram, ambulatoriskas peritoneālās dialīzes pacientiem) vai nehemodializētiem pacientiem, kuriem kreatinīna līmenis ir zemāks par 10 ml/mg.
Aknu darbības traucējumi: Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Klīniskā rezistence: Pacientus, kuriem nav atbildes reakcijas uz ārstēšanu ar lamivudīnu, un pacientus, kuriem ir HBV ar pierādījumiem par rezistenci pret lamivudīnu (mutācijas rtL180M, rtA181T un/vai rtM204I/V), nevajadzētu ārstēt ar adefovīra dipivoksila monoterapiju, lai samazinātu rezistences risku pret adefovīru. Pacientiem, kuriem nav atbildes reakcijas uz ārstēšanu ar lamivudīnu, un pacientiem, kuriem ir HBV ar rtL180M un/vai rtM204I/V mutācijām, adefovīrs jālieto kombinācijā ar lamivudīnu.
3

Tomēr pacientiem, kuriem ir HBV ar rtA181T mutāciju, vajadzētu apsvērt alternatīvu terapijas režīmu izmantošanu, jo pastāv risks, ka samazināsies jutība pret adefovīru (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Lai samazinātu rezistences risku pacientiem, kas saņem adefovira dipivoksila monoterapiju, jāapsver terapijas maiņa, ja pēc 1 gada vai ilgākas ārstēšanas seruma HBV DNS saglabājas augstāks par 1 000 kopijām/ml.
Pediatriskā populācija: Hepsera lietošana nav ieteicama bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo pieejamie dati par drošību un efektivitāti ir ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Lietošanas veids Hepsera tabletes jālieto reizi dienā, iekšķīgi kopā ar uzturu vai bez.
4.3. Kontrindikācijas
• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Vispārēji norādījumi: Pacienti jāinformē, ka nav pierādīts, ka terapija ar adefovīra dipivoksilu mazinātu B hepatīta vīrusa pārnešanas risku citiem, tādēļ jāturpina ievērot atbilstoša piesardzība.
Nieru darbība: Adefovīrs tiek izvadīts caur nierēm kombinētas glomerulārās filtrācijas un aktīvas tubulārās sekrēcijas veidā. Ārstēšana ar adefovīra dipivoksilu var izraisīt nieru darbības traucējumus. Ilgstoša ārstēšana ar adefovīra dipivoksilu var palielināt nieru darbības traucējumu risku. Lai gan kopējais nieru darbības traucējumu risks pacientiem ar adekvātu nieru darbību ir zems, tas ir īpaši svarīgi gan riska grupas pacientiem, kā arī pacientiem ar jau esošu nieru darbības traucējumu, gan arī pacientiem, kuri saņem zāles, kuras varētu bojāt nieru darbību.
Pirms adefovīra dipivoksila terapijas uzsākšanas visiem pacientiem ieteicams aprēķināt kreatinīna klīrensu un pirmajā gadā ik pēc četrām nedēļām un vēlāk ik pēc trim mēnešiem pārbaudīt nieru darbību (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā). Pacientiem, kuriem pastāv nieru darbības traucējumu risks, ir jāapsver biežāka nieru darbības pārbaužu nepieciešamība.
Pacientiem, kam attīstās nieru mazspēja un ir progresējoša aknu slimība vai ciroze, jāapsver nepieciešamība pielāgot adefovīra devas lietošanas starplaiku vai pāriet uz alternatīvu B hepatīta terapiju. Hroniska B hepatīta ārstēšanas pārtraukšana šiem pacientiem nav ieteicama.
Pacienti, kuriem kreatinīna klīrenss ir starp 30 un 49 ml/min: Šiem pacientiem ir jāpielāgo adefovīra dipivoksila devu lietošanas starplaiki (skatīt 4.2. apakšpunktu). Turklāt, šo pacientu nieru darbība jākontrolē stingri ar starplaikiem, kas pielāgoti katra pacienta medicīniskajam stāvoklim.
Pacienti, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 30 ml/min, vai pacienti, kuriem nepieciešama dialīze: Adefovīra dipivoksila lietošana pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 30 ml/min vai tiem, kuriem nepieciešama dialīze nav ieteicama un izmantojama tikai, ja potenciālie ieguvumi atsver iespējamo risku. Ja adefovīra dipivoksila terapija tiek uzskatīta par nepieciešamu, jāpielāgo devu lietošanas starplaikus (skatīt 4.2. apakšpunktu). Stingri jākontrolē, vai šiem pacientiem nerodas iespējamās blakusparādības, kā arī lai nodrošinātu efektivitātes saglabāšanos.
Pacienti, kuri saņem zāles, kas iespējams ietekmē nieru darbību: Adefovīra dipivoksilu nedrīkst lietot kopā ar tenofovira dizoproksila fumarātu (Viread).
Pacientiem, kuri saņem citas zāles, kuras varētu ietekmēt nieru darbību vai tiek izvadītas caur nierēm (piemēram, ciklosporīnu un takrolimu, intravenozi ievadāmus aminoglikozīdus, amfotericīnu B, foskarnetu, pentamidīnu, vankomicīnu vai zāles, kuras tiek izdalītas ar to pašu renālo transportaģentu – cilvēka organisko anjonu transportaģentu 1 (human Organic Anion Transporter 1 (hOAT1)),
4

piemēram, cidofoviru), jāievēro piesardzība. Šiem pacientiem, lietojot 10 mg adefovīra dipivoksila vienlaikus ar šīm zālēm, var palielināties vai nu adefovīra, vai vienlaikus lietoto zāļu koncentrācija serumā. Šo pacientu nieru darbība jākontrolē stingri ar starplaikiem, kas pielāgoti katra pacienta medicīniskajam stāvoklim.
Nieru darbības drošībai pacientiem pirms un pēc aknu transplantācijas, kuriem ir lamivudīnu rezistenti HBV, skatīt 4.8. apakšpunktu.
Aknu darbība: Diezgan bieži vērojama spontāna hroniska B hepatīta paasināšanās un ir raksturīga pārejoša seruma ALAT paaugstināšanās. Pēc pretvīrusu terapijas sākšanas dažiem pacientiem var paaugstināties seruma ALAT, kā arī seruma HBV DNS līmeņa pazemināšanās. Pacientiem ar kompensētu aknu slimību šīs seruma ALAT paaugstināšanās laikā parasti nav vērojama bilirubīna koncentrācijas palielināšanās serumā vai aknu dekompensācija (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem ar progresējošu aknu slimību vai cirozi var būt lielāks aknu dekompensācijas risks pēc hepatīta paasinājuma, kas var būt letāls. Šiem pacientiem, tostarp pacientiem ar dekompensētu aknu slimību, nav ieteicama ārstēšanas pārtraukšana, un terapijas laikā šie pacienti stingri jānovēro.
Gadījumā, ja šiem pacientiem attīstās nieru mazspēja, skatīt iepriekš Nieru darbība.
Ja ārstēšanas pārtraukšana ir nepieciešama, pacienti stingri jānovēro vairākus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas, jo pēc 10 mg adefovīra dipivoksila lietošanas pārtraukšanas ir bijuši hepatīta paasinājuma gadījumi. Šos paasinājumus vēroja bez HBeAg serokonversijas un tie izpaudās kā seruma ALAT līmeņa paaugstināšanās un HBV DNS daudzuma palielināšanās serumā. ALAT līmeņa paaugstināšanos serumā, kas radās ar 10 mg adefovīra dipivoksila ārstētiem pacientiem ar kompensētu aknu darbību, nepavadīja vienlaicīgas klīniskās un laboratoriskās izmaiņas, kuras liecinātu par aknu dekompensāciju. Pacienti pēc ārstēšanas pārtraukšanas stingri jānovēro. Vairumu pēc ārstēšanas hepatīta paasinājuma gadījumu tika novēroti 12 nedēļu laikā pēc 10 mg adefovīra dipivoksila lietošanas pārtraukšanas.
Laktātacidoze un smaga hepatomegālija ar steatozi: lietojot nukleozīdu analogu, ir ziņots par laktātacidozi (bez hipoksēmijas), reizēm letālu, parasti saistīta ar smagu hepatomegāliju un aknu steatozi. Tā kā adefovīrs ir strukturāli radniecīgs nukleozīdu analogiem, šo risku nevar izslēgt. Ja strauji paaugstinās aminotransferāžu līmenis, rodas progresējoša hepatomegālija vai nezināmas etioloģijas metaboliskā acidoze/laktātacidoze, tad ārstēšana ar nukleozīdu analogiem ir jāpārtrauc. Par laktātacidozes attīstību var liecināt labdabīgi gremošanas simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana un sāpes vēderā. Smagi gadījumi, kas reizēm bija ar letālu iznākumu, tika saistīti ar pankreatītu, aknu mazspēju/aknu steatozi, nieru mazspēju un paaugstinātu laktāta līmeni serumā. Jāievēro piesardzība, parakstot nukleozīdu analogus jebkuram pacientam (īpaši sievietēm ar lieko svaru) ar hepatomegāliju, hepatītu vai citiem zināmiem aknu slimības riska faktoriem. Šie pacienti stingri jānovēro.
Lai atšķirtu transamināžu līmeņa paaugstināšanos ārstēšanas ietekmē no paaugstināšanās, kas varētu būt saistīta ar laktātacidozi, ārstam jāpārliecinās, ka ALAT līmeņa pārmaiņa ir saistīta ar citu laboratorisko hroniska B hepatīta marķieru uzlabošanos.
Vienlaikus C vai D hepatīta infekcija: Nav ziņu par adefovīra dipivoksila efektivitāti pacientiem, kuriem vienlaikus ir C vai D hepatīta infekcija.
Vienlaikus HIV infekcija: Nav daudz datu par 10 mg adefovīra dipivoksila lietošanas drošību un efektivitāti pacientiem ar hronisku B hepatītu, kuriem vienlaikus ir HIV infekcija. Līdz šim nav iegūti pierādījumi, ka 10 mg adefovīra dipivoksila lietošana ikdienā izraisītu ar adefovīru saistītas rezistences mutācijas HIV reversajā transkriptāzē. Taču pastāv potenciāls risks izveidoties HIV celmiem, kas ir rezistenti pret adefovīru, ar iespējamu krustenisku rezistenci pret citām pretvīrusu zālēm.
Cik vien iespējams, B hepatīta ārstēšana ar adefovīra dipivoksilu pacientiem, kuriem vienlaikus ir arī HIV infekcija, jāveic tikai tādiem pacientiem, kuriem HIV RNS daudzums ir kontrolēts. Nav pierādīts,
5

ka ārstēšana ar 10 mg adefovīra dipivoksila būtu efektīva pret HIV replikāciju, tāpēc to nedrīkst lietot HIV infekcijas kontrolēšanai.
Gados vecākiem pacientiem: Klīniskā pieredze par pacientu, kuri vecāki par 65 gadiem, ārstēšanu ir ļoti neliela. Parakstot adefovīra dipivoksilu gados vecākiem pacientiem, jāievēro piesardzība, atceroties, ka šiem pacientiem biežāk ir pavājināta nieru vai sirds funkcija, kā arī blakusslimības, vai arī tie vienlaikus lieto citas zāles.
Rezistence: Rezistences pret adefovīra dipivoksilu (skatīt 5.1. apakšpunktu) rezultātā var rasties vīrusa slodzes atgriešanās, kas var izraisīt B hepatīta paasinājumu un samazinātās aknu funkcijas dēļ novest pie aknu dekompensācijas un iespējama letāla iznākuma. Pacientiem, kas tiek ārstēti ar adefovīru dipivoksilu, stingri jākontrolē virusoloğiskā atbildreakcija, katrus 3 mēnešus nosakot HBV DNS. Ja notiek vīrusa atgriešanās, jāveic rezistences pārbaude. Rezistences rašanās gadījumā, jāmaina ārstēšana.
Hepsera satur laktozes monohidrātu. Tādēļ, šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Ņemot vērā in vitro eksperimentu rezultātus, kuros adefovīrs neietekmēja nevienu no biežāk sastopamajām CYP izoformām, kas, kā zināms, piedalās zāļu metabolismā cilvēka organismā, kā arī ņemot vērā zināmo adefovīra eliminācijas ceļu, kurā iesaistītā CYP450 mijiedarbības potenciāla iespēja starp adefovīru un citām zālēm ir maza. Klīniskā pētījumā pacientiem pēc aknu transplantācijas nenovēroja farmakokinētisku mijiedarbību, ja adefovīra dipivoksilu 10 mg vienu reizi dienā nozīmēja vienlaicīgi ar takrolimu, imunosupresantu, kas pārsvarā tiek metabolizēts caur CYP450 sistēmu. Arī adefovīra un imunosupresanta-ciklosporīna farmakokinētiska mijiedarbība tiek uzskatīta par maz iespējamu, jo ciklosporīns iziet to pašu metabolisma ceļu kā takrolims. Tomēr, pieņemot, ka takrolims un ciklosporīns var ietekmēt nieru darbību, ir ieteicama stingra novērošana, kad kāds no šiem līdzekļiem tiek lietots vienlaikus ar adefovīra dipivoksilu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vienlaicīga 10 mg adefovīra dipivoksila un 100 mg lamivudīna lietošana nemainījās abu šo zāļu farmakokinētiskās īpašības.
Adefovīrs tiek izvadīts caur nierēm kombinētas glomerulāras filtrācijas un aktīvas tubulāras sekrēcijas veidā. 10 mg adefovīra dipivoksila lietošana vienlaikus ar citām zālēm, kas tiek izvadītas tubulārā sekrēcijā vai izmaina tubulāro darbību, var paaugstināt vai nu adefovīra, vai vienlaikus lietoto zāļu koncentrāciju serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pegilētā interferona lielās farmakokinētiskās variabilitātes dēļ nav iespējams veikt secinājumus par vienlaikus lietota adefovīra un pegilētā interferona ietekmi uz abu šo zāļu farmakokinētiskajām īpašībām. Lai gan farmakokinētiskā mijiedarbība ir mazticama, ņemot vēro to, ka abas zāles tiek izvadītas pa dažādiem ceļiem, lietojot zāles vienlaikus, ir ieteicams ievērot piesardzību.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Adefovīra dipivoksila terapijas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Grūtniecība Dati par adefovīra dipivoksila lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti.
Pētījumi ar dzīvniekiem, kam adefovīru ievadīja intravenozi, pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt5.3. apakšpunktu). Pētījumi ar dzīvniekiem, kam devu ievadīja perorāli, neuzrāda teratogēnu vai fetotoksisku ietekmi.
6

Adefovīra dipivoksilu grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams. Adefovīra dipivoksils grūtniecības laikā jālieto tikai tādā gadījumā, ja iespējamais ieguvums atsver potenciālo risku auglim.
Nav datu par adefovīra dipivoksila ietekmi uz HBV pārnešanu no mātes zīdainim. Tādēļ, lai novērstu jaundzimušā inficēšanos ar HBV, jāievēro ieteiktās jaundzimušo standarta imunizācijas procedūras.
Barošana ar krūti Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Mātēm, kuras tiek ārstētas ar adefovīra dipivoksilu, ieteicams nebarot zīdaiņus ar krūti.
Fertilitāte Nav pieejami dati par adefovīra dipivoksila ietekmi uz cilvēka fertilitāti. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu adefovīra dipivoksila ietekmi uz vīriešu vai sieviešu fertilitāti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, pamatojoties uz adefovīra dipivoksila drošības profilu un darbības mehānismu, sagaidāms, ka šīs zāles neietekmēs vai nedaudz ietekmēs šīs spējas.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
a. Drošības profila kopsavilkums Pacientiem ar kompensētu aknu slimību 48 nedēļas ilgajā ārstēšanas laikā ar adefovīra dipivoksilu visbiežāk tika ziņots par šādām blakusparādībām: astēnija (13 %), galvassāpes (9 %), sāpes vēderā (9 %) un slikta dūša (5 %). Pacientiem ar dekompensētu aknu slimību līdz 203 nedēļu ilgas ārstēšanas laikā ar adefovīra dipivoksilu visbiežāk ziņots par šādām blakusparādībām: kreatinīna koncentrācijas paaugstināšanos (7 %) un astēniju (5 %).
b. Blakusparādību apkopojums tabulas veidā Blakusparādību vērtējums pamatojas uz pieredzi, kas iegūta pēcreģistrācijas novērošanā un trīs galvenajos klīniskajos pētījumos pacientiem ar hronisku B hepatītu:
• diviem placebo kontrolētiem pētījumiem, kuros 522 pacienti ar hronisku B hepatītu un kompensētu aknu slimību saņēma dubultmaskētu ārstēšanu ar 10 mg adefovīra dipivoksila (n = 294) vai placebo (n = 228) 48 nedēļas.
• atklātu pētījumu, kurā pacienti, kuriem ir pret lamivudīnu rezistents HBV, pirms aknu transplantācijas (n = 226) un pēc aknu transplantācijas (n = 241) tika ārstēti ar 10 mg adefovīra dipivoksila reizi dienā līdz 203 nedēļu ilgumam (vidējais ārstēšanas ilgums attiecīgi 51 un 99 nedēļas).
Blakusparādības, ko uzskatīja par vismaz iespējami saistītām ar ārstēšanu, minētas tālāk pēc ķermeņa orgānu grupu sistēmu klasifikācijas un pēc sastopamības biežuma (skatīt 1. tabulu). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts kā ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100, < 1/10), retāk (≥ 1/1000, < 1/100) vai nav zināmi (atklātas pēcreģistrācijas drošības novērošanā un biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
7

1. tabula. Ar adefovīra dipivoksila lietošanu saistīto blakusparādību apkopojums tabulas veidā, pamatojoties uz klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas pieredzi

Sastopamības biežums

Adefovīra dipivoksils

Nervu sistēmas traucējumi:

Bieži:

Galvassāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:

Bieži:

Caureja, vemšana, sāpes vēderā, dispepsija, slikta dūša, meteorisms

Nav zināmi:

Pankreatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Bieži:

Izsitumi, nieze

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi:

Nav zināmi:

Osteomalācija (izpaužas kā kaulu sāpes, reti izraisot lūzumus) un miopātija, abas saistītas ar proksimālu nieru tubulopātiju

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi:

Ļoti bieži:

Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās

Bieži:

Nieru mazspēja, nieru darbības traucējumi, hipofosfatēmija

Retāk:

Proksimāla nieru tubulopātija (tai skaitā Fankoni sindroms)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā:

Ļoti bieži:

Astēnija

c. Atsevišķu blakusparādību apraksts Hepatīta paasinājums: Pēc ārstēšanas pārtraukšanas ar 10 mg adefovīra dipivoksilu radās klīniskas un laboratoriskas hepatīta paasinājuma pazīmes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ilgstoši drošības dati pacientiem ar kompensētu slimību: ilgstošā drošības pētījumā 125 HBeAg negatīviem pacientiem ar kompensētu aknu slimību blakusparādību spektrs kopumā nemainījās pēc vidējā ārstēšanas ilguma 226 nedēļām. Klīniski nozīmīgas nieru funkcijas pārmaiņas nenovēroja. Tomēr par vieglu vai vidēji izteiktu kreatinīna koncentrācijas paaugstināšanos serumā, hipofosfatēmiju un samazinātu karnitīna koncentrāciju ziņots attiecīgi 3 %, 4 % un 6 % pacientu, kam turpināja terapiju.

Ilgstošā drošības pētījumā 65 HBeAg pozitīviem pacientiem ar kompensētu aknu slimību (pēc 234 nedēļu vidēji ilgas iedarbības) 6 pacientiem (9 %) tika novērota kreatinīna koncentrācijas paaugstināšanās serumā vismaz par 0,5 mg/dl no sākotnējā stāvokļa un šī iemesla dēļ no šiem 6 pacientiem 2 tika no pētījuma izslēgti. Pacientiem ar paaugstinātu kreatinīna koncentrāciju vairāk nekā ≥ 0,3 mg/dl 48 nedēļā bija statistiski nozīmīgi paaugstināts risks sasniegt secīgu kreatinīna koncentrācijas paaugstināšanos vairāk nekā ≥ 0,5 mg/dl. Hipofosfatēmija un karnitīna koncentrācijas samazināšanās tika novērota 3 % pacientu, kam turpināja terapiju.

Pamatojoties uz pēcreģistrācijas datiem, ilgstoša ārstēšana ar adefovīra dipivoksilu var izraisīt progresējošas izmaiņas nieru darbībā, kā rezultātā var rasties nieru darbības traucējumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Drošība pacientiem ar dekompensētu slimību: Nieru toksicitāte ir būtisks adefovīra dipivoksila drošības profila rādītājs pacientiem ar dekompensētu aknu slimību. Klīniskajos pētījums pacientiem, kas gaida transplantāciju, un pacientiem pēc transplantācijas 4 % (19/467) pacientu ārstēšanu ar adefovīra dipivoksilu pārtrauca nieru blakusparādību dēļ.

d. Pediatriskā populācija Tā kā nav pietiekami dati par drošību un efektivitāti Hepsera nedrīkst lietot bērniem līdz 18 gadu vecumam (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

8

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Lietojot adefovīra dipivoksila pa 500 mg dienā 2 nedēļas un pa 250 mg dienā 12 nedēļas, novēroja iepriekš minētos kuņģa-zarnu trakta traucējumus un anoreksiju.
Ja notiek pārdozēšana, jānovēro, vai pacientam nerodas toksicitātes pazīmes, un nepieciešamības gadījumā jāveic standarta uzturoša ārstēšana.
Adefovīru var izvadīt ar hemodialīzi; vidējais adefovīra hemodialīzes klīrenss ir 104 ml/min. Adefovīra izvadīšana ar peritoneālo dialīzi nav pētīta.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: nukleozīdu un nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AF08.
Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība: Adefovīra dipivoksils ir perorālas adefovīra – adenozīna monofosfāta acikliska nukleotīdu fosfonāta analoga – priekšzāles, kas tiek aktīvi transportētas uz zīdītāju šūnām, kur šūnas enzīmi to pārvērš par adefovīra difosfātu. Adefovīra difosfāts inhibē vīrusu polimerāzes, konkurējot par tiešo saistīšanos ar dabisko substrātu (dezoksiadenozīna trifosfātu), un, pēc iekļaušanās vīrusa DNS, tiek pārtraukta DNS ķēde. Adefovīra difosfāts selektīvi inhibē HBV DNS polimerāzes 12, 700 un 10 reižu zemākā koncentrācijā nekā koncentrācija, kas nepieciešama attiecīgi cilvēka DNS α, β, un γ polimerāzes nomākšanai. Adefovīra difosfāta intracelulārais pusperiods aktivētos limfocītos un limfocītos miera stāvoklī ir 12–36 stundas.
Adefovīrs darbojas pret hepadnavīrusiem in vitro, tostarp pret visām biežāk sastopamām lamivudīnu rezistentām HBV formām (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), famciklovira izraisītām mutācijām (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S vai rtV207I) un B hepatīta imūnglobulīna izvairīšanās gadījuma mutācijām (rtT128N un rtW153Q), kā arī in vivo hepadnavīrusu replikācijas dzīvnieku modeļos.
Klīniskā efektivitāte un drošums: Adefovīra dipivoksila lietderības pierādījumi pamatojas uz histoloģisko, viroloģisko, bioķīmisko un seroloģisko atbildes reakciju pieaugušajiem ar:
• HBeAg pozitīvu un HBeAg negatīvu hronisku B hepatītu ar kompensētu aknu slimību.
• pret lamivudīnu rezistentu HBV, vai nu kompensētas vai dekompensētas aknu slimības gadījumā, tostarp pacientiem pirms un pēc aknu transplantācijas vai ar vienlaicīgu HIV infekciju. Vairumā šo pētījumu 10 mg adefovīra dipivoksila pievienoja esošai lamivudīna terapijai pacientiem, kuriem lamivudīna terapija bija neveiksmīga.
Šajos klīniskajos pētījumos pacientiem bija aktīva vīrusu replikācija (HBV DNS ≥ 100 000 kopijas/ml) un paaugstināti ALAT līmeņi (≥ 1,2 x pārsniedz augšējo normas robežu (ANR)).
9

Pieredze pacientiem ar kompensētu aknu slimību: Divos placebo kontrolētos pētījumos (kopā n = 522) HBeAg pozitīviem vai HBeAg negatīviem hroniska B hepatīta pacientiem ar kompensētu aknu slimību nozīmīgi vairāk pacientiem (p < 0,001) 10 mg adefovīra dipivoksila grupās (attiecīgi 53 un 64 %) 48. nedēļā novēroja histoloģisku uzlabošanos salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli nekā placebo grupās (25 un 33 %). Uzlabošanos definēja, kā pazeminājumu par diviem vai vairāk punktiem no sākotnējā stāvokļa Knodell nekro-iekaisuma skalā bez vienlaicīgas pasliktināšanās pēc Knodell fibrozes skalas. Histoloģisku uzlabošanos novēroja neatkarīgi no sākotnējā demogrāfiskā un B hepatīta raksturojuma, tostarp iepriekšējas alfa interferona terapijas. Sākotnēji augstie ALAT līmeņi (≥ 2 x ANR) un Knodell Histoloģijas Aktivitātes Indeksa (HAI) punktu skaits (≥ 10) un mazs HBV DNS daudzums (< 7,6 log10 kopijas/ml) bija saistīts ar labāku histoloģisko uzlabošanos. Gan nekro-iekaisuma aktivitātes un gan fibrozes maskēts pakāpju vērtējums sākotnēji un 48. nedēļā pierādīja, ka ar 10 mg adefovīra dipivoksila ārstētiem pacientiem bija labāki nekro-iekaisuma un fibrozes raksturlielumi nekā ar placebo ārstētiem pacientiem.
Fibrozes pārmaiņu vērtējums pēc 48 nedēļu ārstēšanas, izmantojot Knodell skalu, apstiprina, ka ar 10 mg adefovīra dipivoksila ārstētiem pacientiem bija lielāka fibrozes regresija un mazāka progresēšana nekā ar placebo ārstētiem pacientiem.
Divos iepriekš minētajos pētījumos ārstēšana ar 10 mg adefovīra dipivoksila bija saistīta ar nozīmīgu HBV DNS daudzuma samazināšanos serumā (attiecīgi 3,52 un 3,91 log10 kopijas/ml salīdzinājumā ar 0,55 un 1,35 log10 kopijas/ml), lielāku pacientu daļu, kuriem normalizējās ALAT (48 un 72 % salīdzinājumā ar 16 un 29 %), vai lielāku pacientu daļu, kuriem serumā HBV DNS bija zem noteikšanas robežas (< 400 kopijas/ml Roche Amplicor Monitor PCR pārbaude) (21 un 51 % salīdzinājumā ar 0 %), salīdzinot ar placebo. Pētījumā HBeAg pozitīviem pacientiem HBeAg serokonversiju (12 %) un HBeAg izzušanu (24 %) pēc 48 ārstēšanas nedēļām nozīmīgi biežāk novēroja pacientiem, kuri saņēma 10 mg adefovīra dipivoksila, nekā pacientiem, kuri saņēma placebo (attiecīgi 6 % un 11 %).
Pētījumā ar HBeAg pozitīviem pacientiem par 48 nedēļām ilgāka ārstēšana vēl vairāk pazemināja HBV DNS līmeni serumā un palielinājās to pacientu daļa, kuriem normalizējās ALAT, izzuda HBeAg un tika konstatēta serokonversija.
HBeAg negatīvi pētījuma pacienti, kuri lietoja adefovīra dipivoksilu (0 – 48 nedēļas), tika maskētā veidā pēc nejaušības principa atkal iedalīti turpmākai adefovīra dipivoksila vai placebo lietošanai vēl sekojošās 48 nedēļas. 96. nedēļā pacientiem, kuri turpināja 10 mg adefovīra dipivoksila lietošanu, konstatēja ilgstošu seruma HBV supresiju, saglabājoties 48. nedēļā novērotajam pazeminājumam. Vairāk nekā divām trešdaļām pacientu HBV DNS supresija serumā bija saistīta ar ALAT līmeņa normalizēšanos. Vairumam pacientu, kuri pārtrauca ārstēšanu ar adefovīra dipivoksilu, HBV DNS un ALAT līmenis serumā atjaunojās sākotnējā līmenī.
Ārstēšana ar adefovīra dipivoksilu izraisīja aknu fibrozes uzlabošanos, no sākotnējā stāvokļa līdz 96. terapijas nedēļai, kad tika veikta analīze, izmantojot Ishak skalu (vidējā pārmaiņa: ∆ = -1). Pēc Knodell fibrozes skalas punktu skaita nebija nekādu vidējās fibrozes raksturlielumu atšķirību starp grupām.
Pacientiem, kas pabeidza pirmās 96 nedēļas HBeAg negatīvā pētījumā un saņēma adefovīra dipivoksila terapiju laikā no 49. līdz 96. nedēļai, tika piedāvāta iespēja saņemt atklātu ārstēšanu ar adefovīra dipivoksilu no 97. nedēļas līdz 240. pētījuma nedēļai. HBV DNS līmenis serumā palika nenosakāms, un ALAT līmenis normalizējās aptuveni divām trešdaļām pacientu pēc ārstēšanas ar adefovīra dipivoksilu līdz 240 nedēļām ilgi. Klīniski un statistiski nozīmīgu fibrozes uzlabošanos novēroja pārmaiņas Ishak skalā no adefovīra dipivoksila terapijas sākuma līdz pētījuma beigām (240. nedēļai) (vidējās pārmaiņas: Δ = -1). Pētījuma beigās 7 no 12 pacientiem (58 %) ar progresējošu fibrozi (bridging fibrosis) vai cirozi pētījuma sākumā uzlabojās Ishak fibrozes skalas rādītājs par ≥ 2 punktiem. Pieciem pacientiem tika sasniegta un saglabāta HBsAg serokonversija (HBsAg negatīvs/HBsAb pozitīvs).
10

Pieredze pacientiem pirms un pēc aknu transplantācijas, kuriem ir lamivudīnu rezistenti HBV: Klīniskā pētījumā 394 hroniska B hepatīta pacientiem ar HBV, kas ir rezistenti pret lamivudīnu (pirms aknu transplantācijas (n = 186) un pēc aknu transplantācijas (n = 208)), ārstēšana ar 10 mg adefovīra dipivoksila 48. nedēļā izraisīja HBV DNS daudzuma samazināšanos serumā vidēji attiecīgi par 4,1 un 4,2 log10 kopijām/ml. Pirms aknu transplantācijas un pēc aknu transplantācijas grupās 77 no 109 (71 %) pacientiem un 64 no 159 (40 %) pacientiem attiecīgi sasniedza nenosakāmu HBV DNS līmeni 48. nedēļā (< 1 000 kopijas/ml Roche Amplicor Monitor PCR pārbaude). Ārstēšana ar 10 mg adefovīra dipivoksila bija vienlīdz efektīva neatkarīgi no DNS polimerāzes mutācijas veida sākotnēji, kas izraisīja HBV rezistenci pret lamivudīnu. Novēroja uzlabošanos vai stabilizāciju pēc Child-PughTurcotte skalas. 48. nedēļā novēroja ALAT, albumīna, bilirubīna un protrombīna laika normalizēšanos 51 – 85 % pacientiem.
Pirms aknu transplantācijas grupā 25 no 33 (76 %) pacientiem tika sasniegts nenosakāms HBV DNS līmenis un 84 % pacientu ALAT normalizējās 96 nedēļās. Pēc aknu transplantācijas grupā 61 no 94 (65 %) un 35 no 45 (78 %) pacientiem sasniedza nenosakāmu HBV DNS līmeni, attiecīgi 96.un 144. nedēļās, un 70 % un 58 % pacientu ALAT normalizējās šī pētījuma ietvaros. Šo novērojumu klīniskā nozīme attiecībā uz histoloģisko uzlabošanos nav zināma.
Pieredze pacientiem ar kompensētu aknu slimību un lamivudīnu rezistentiem HBV: Dubultmaskētā salīdzinošā pētījumā hroniska B hepatīta pacientiem ar HBV, kas ir rezistenti pret lamivudīnu (n = 58), pēc 48 ārstēšanas nedēļām ar lamivudīnu, nekonstatēja HBV DNS daudzuma vidēju samazināšanos salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni. 48 nedēļas ārstējot ar 10 mg adefovīra dipivoksila monoterapiju vai kombinācijā ar lamivudīnu, konstatēja vienādi nozīmīgu vidējā HBV DNS līmeņa pazemināšanos serumā salīdzinājumā ar sākumstāvokli (attiecīgi 4,04 log10 kopijas/ml un 3,59 log10 kopijas/ml). Novērotā HBV DNS daudzuma pārmaiņu klīniskā nozīme nav noskaidrota.
Pieredze pacientiem ar dekompensētu aknu slimību un lamivudīnu rezistentiem HBV: 40 HBeAg pozitīviem vai HBeAg negatīviem pacientiem ar HBV, kas ir rezistenti pret lamivudīnu, un dekompensētu aknu slimību, saņemot ārstēšanu ar 100 mg lamivudīna un papildus saņemot ārstēšanu ar 10 mg adefovīra dipivoksila 52 nedēļas, izraisīja vidējo HBV DNS daudzuma samazināšanos par 4,6 log10 kopijām/ml. Pēc viena gada ārstēšanas novēroja arī aknu funkcijas uzlabošanos.
Pieredze pacientiem ar vienlaicīgu HIV infekciju un pret lamivudīnu rezistentiem HBV: Pētniekiem atklātā pētījumā 35 hroniska B hepatīta pacientiem ar HBV, kas ir rezistenti pret lamivudīnu, un vienlaicīgu HIV infekciju, turpmāka ārstēšana ar 10 mg adefovīra dipivoksila izraisīja progresējošu HBV DNS un ALAT līmeņa pazemināšanos serumā visā 144 nedēļu ārstēšanas periodā.
Otrajā atklātajā, viena veida grupas pētījumā 18 vienlaicīgi ar HIV/HBV inficētiem pacientiem ar lamivudīna rezistenci, HBV esošai lamivudīna terapijai tika pievienots 10 mg adefovīra dipivoksila un pegilētais interferons alfa-2a. Visi pacienti bija HBeAg pozitīvi, un vidējais CD4 šūnu skaits bija 441 šūnas/mm3 (nevienam pacientam bija CD4 skaits < 200 šūnas/mm3). Terapijas laikā HBV DNS līmenis serumā bija ievērojami zemāks, salīdzinājumā ar sākumstāvokli, līdz 48 terapijas nedēļām; ALAT līmenis progresīvi pazeminājās no 12 nedēļas. Terapijas HBV DNS atbildes reakcija netika uzturēta pēc terapijas, jo visiem pacientiem novēroja HBV DNS līmeņa atgriešanos pēc adefovīra dipivoksila un pegilētā interferona alfa-2a lietošanas pārtraukšanas. Neviens pacients pētījuma laikā nekļuva HBsAg vai HBeAg negatīvs. Mazās pacientu grupas dēļ un pētījuma veida dēļ, it īpaši pegilētā interferona alfa-2a monoterapijas un adefovīra monoterapijas grupu trūkuma dēļ, nav iespējams veikt secinājumus par optimālo terapeitisko stratēģiju vienlaicīgi ar HIV/HBV inficētiem pacientiem ar lamivudīna rezistenci.
Klīniskā rezistence pacientiem, kas saņem adefovīra dipivoksilu monoterapijas veidā un kombinācijā ar lamivudīnu: Vairākos klīniskajos pētījumos (HBeAg pozitīvi pacienti, HBeAg negatīvi pacienti, pirms un pēc aknu pārstādīšanas ar pret lamivudīnu rezistentiem HBV pacientiem, un ar pret lamivudīnu rezistentiem HBV pacientiem, kas vienlaikus ir HIV inficēti) no 379 no kopumā 629 pacientiem, kuri tika ārstēti ar adefovīra dipivoksilu 48 nedēļas, iegūtiem HBV izolātiem veica genotipēšanu. Veicot genotipēšanu pacientiem sākumā un 48. nedēļā, neatklāja nekādas HBV DNS polimerāzes mutācijas, kas būtu saistītas ar rezistenci pret adefovīru. Pēc 96, 144, 192 un
11

240 ārstēšanas nedēļām ar adefovīra dipivoksilu rezistences uzraudzību veica attiecīgi 293, 221, 116 un 64 pacientiem. HBV polimerāzes gēnā tika atklātas divas jaunas mutācijas (rtN236T un rtA181V) uzglabātā vietā, kas izraisīja klīnisku rezistenci pret adefovīra dipivoksilu. Ar šo adefovīru saistīto rezistences mutāciju izveidošanos kumulatīvās varbūtības visiem ar adefovīra dipivoksilu ārstētiem pacientiem bija 0 % pēc 48 nedēļām un aptuveni 2 %, 7 %, 14 % un 25 % attiecīgi pēc 96, 144, 192 un 240 nedēļām.
Klīniskā rezistence monoterapijas pētījumos ar nukleozīdiem neārstētiem pacientiem: Pacientiem, kas saņem adefovīra dipivoksila monoterapiju (HBeAg negatīvs pētījums) ar adefovīru saistītu rezistences mutāciju izveidošanās kumulatīvā varbūtība bija 0 %, 3 %, 11 %, 18 % un 29 % attiecīgi pēc 48, 96, 144, 192 un 240 nedēļām. Turklāt ilgtermiņa (4–5 gadi) rezistences veidošanās pret adefovīra dipivoksilu bija nozīmīgi zemāka pacientiem, kam seruma HBV DNS bija zem kvantitatīvi nosakāmās robežas (< 1 000 kopijas/ml) 48. nedēļā, salīdzinot ar pacientiem, kam HBV DNS 48. nedēļā bija vairāk nekā 1 000 kopijas/ml. HBeAg pozitīviem pacientiem, adefovīra saistītā rezistences mutāciju sastopamība pēc vidējās iedarbības 135, 189 un 235 nedēļas bija attiecīgi 3 % (2/65), 17 % (11/65) un 20 % (13/65).
Klīniskā rezistence pētījumos, kuros adefovīra dipivoksilu pievienoja lamivudīnam pacientiem ar rezistenci pret lamivudīnu: Atklātā pētījumā pacientiem pirms un pēc aknu transplantācijas ar klīniskiem pierādījumiem par lamivudīna rezistentu HBV, 48. nedēļā nenovēroja ar adefovīru saistītas rezistences mutācijas. Līdz 3 gadus ilgas iedarbības gadījumā nevienam no pacientiem, kas saņēma gan adefovīra dipivoksilu, gan lamivudīnu, neizveidojās rezistence pret adefovīra dipivoksilu. Tomēr 4 pacientiem, kas pārtrauc lamivudīna terapiju, izveidojās rtN236T mutācija, saņemot adefovīra dipivoksila monoterapiju, un visiem konstatēja HBV atgriešanos serumā.
Pašlaik pieejamie in vitro un arī pacientu dati liecina, ka HBV, kurš veido adefofira rezistentu mutāciju rtN236T, ir jutīgi pret lamivudīnu. Pašlaik pieejamie klīniskie dati liecina, ka ar adefovīru saistītā rezistences mutācija rtA181V var izraisīt jutības samazināšanos pret lamivudīnu un ar lamivudīnu saistītā mutācija rtA181T var izraisīt jutības samazināšanos pret adefovīra dipivoksilu.
Pediatriskā populācijā: Adefovīra dipivoksila 0,25 mg/kg līdz 10 mg/kg dienas devu efektivitāte un drošība tika novērtēta bērniem (vecumā no 2 līdz < 18 gadiem) dubultmaskētā, randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā 173 pediatrijas pacientiem ar HBeAg pozitīvu hronisku B hepatītu, paaugstinātu seruma ALAT līmeni ≥ 1,5 x pārsniedzot augšējo normas robežu (ANR) un kompensētu aknu slimību (115 lietoja adefovīra dipivoksilu, 58 lietoja placebo). 48. nedēļā bērniem vecumā no 2 līdz 11 gadiem netika novērotas statistiski nozīmīgas atšķirības starp placebo grupu un adefovīra dipivoksila grupu pacientu proporcijās, kas sasniedza primāro beigu punktu seruma HBV DNS < 1 000 kopijas/ml un normālus ALAT līmeņus. Pusaudžu populācijā (n = 83) (vecumā no 12 līdz < 18 gadiem) būtiski lielāka daļa pacientu, kas tika ārstēti ar adefovīra dipivoksilu, sasniedza primāro efektivitātes beigu punktu un nozīmīgu samazinājumu seruma HBV DNS (23 %), salīdzinot ar placebo ārstētiem pacientiem (0 %). Tomēr to pacientu proporcija, kura sasniedza HBeAg serokonversiju 48. nedēļā bija līdzīga (11 %) starp placebo grupu un 10 mg adefovīra dipivoksila grupu pusaudžu pacientiem.
Kopumā, adefovīra dipivoksila drošības profils bērniem saskanēja ar jau zināmo drošības profilu pieaugušajiem pacientiem. Tomēr tika novērotas paaugstinātas apetītes zuduma un/vai samazinātas pārtikas uzņemšanas pazīmes adefovīra grupā, salīdzinot ar placebo grupu. 48. un 96. nedēļā vidējās novirzes svarā un ĶMI Z raksturlielumos no sākotnējā stāvokļa uzrādīja tendenci samazināties ar adefovīra dipivoksilu ārstētiem pacientiem. 48. nedēļā visiem ar placebo ārstētiem indivīdiem, kuriem nekonstatēja HBeAg vai HBsAg serokonversiju, un visiem ar adefovīra dipivoksilu ārstētiem indivīdiem tika piedāvāta iespēja saņemt atklātu ārstēšanu ar adefovīra dipivoksilu no 49. pētījuma nedēļas līdz 240. pētījuma nedēļai. Lielam skaitam pacientu (30 %) pēc adefovīra dipivoksila lietošanas pārtraukšanas pētījuma 3 gadu ilgā atklātā posma laikā ziņots par aknu darbības pasliktināšanos. Turklāt tiem dažiem pacientiem, kuri 240. nedēļā (n = 12) turpināja zāļu lietošanu, ĶMI Z raksturlielums bija zemāks nekā parasti viņu vecumam un dzimumam novērotais. Atsevišķiem pacientiem 5 gadu laikā attīstījās ar adefovīru saistītas mutācijas; tomēr pacientu skaits, kas turpināja lietot zāles 96. nedēļā, bija ierobežots.Ierobežotie pieejamie klīniskie dati neļauj izdarīt secinājumus
12

par adefovīra ieguvumu/riska attiecību lietošanai bērniem ar hronisku B hepatītu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Adefovīra dipivoksils ir aktīvās vielas adefovīra dipivaloiloksimetilestera priekšzāles – aciklisks nukleotīda analogs, kas tiek aktīvi transportētas uz šūnām, kur šūnas enzīmi to pārvērš par adefovīra difosfātu.

Uzsūkšanās: Adefovīra perorālā bioloģiskā pieejamība no 10 mg adefovīra dipivoksila ir 59 %. Pēc perorālas atsevišķas 10 mg adefovīra dipivoksila devas lietošanas pacientiem ar hronisku B hepatītu vidējā (robežās) maksimālā koncentrācija serumā (Cmax) tika sasniegta pēc 1,75 h (0,58–4,0 h). Vidējie Cmax un AUC0-∞ raksturlielumi bija attiecīgi 16,70 (9,66–30,56) ng/ml un 204,40 (109,75– 356,05) ng·h/ml. Sistēmiskā adefovīra iedarbība nemainījās, ja 10 mg adefovīra dipivoksila tika lietoti treknas maltītes laikā. Divas stundas vēlāk tika sasniegts tmax.

Izkliede: Preklīniskie pētījumi liecina, ka pēc perorālas adefovīra dipivoksila lietošanas adefovīrs izplatās vairumā audos, augstāko koncentrāciju sasniedzot nieru, aknu un zarnu audos. In vitro adefovīra saistīšanās ar cilvēka plazmas vai cilvēka seruma olbaltumiem ir ≤ 4 %, ja adefovīra koncentrācija ir 0,1–25 μg/ml robežās. Izplatības tilpums līdzsvara stāvoklī pēc intravenozas ievadīšanas 1,0 vai 3,0 mg/kg dienā ir attiecīgi 392 ± 75 un 352 ± 9 ml/kg.

Biotransformācija: Pēc perorālas lietošanas adefovīra dipivoksils tiek ātri pārvērsts par adefovīru. Daudz augstākā koncentrācijā (> 4 000 reižu) nekā tā, kas novērota in vivo, adefovīrs neinhibēja nevienu no šīm cilvēka CYP450 izoformām: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Ņemot vērā šo in vitro eksperimentu rezultātus un zināmo adefovīra eliminācijas ceļu, kurā iesaistītā CYP450 mijiedarbības potenciālā iespēja starp adefovīru un citām zālēm ir maza.

Eliminācija: Adefovīrs tiek izvadīts caur nierēm kombinētas glomerulāras filtrācijas un aktīvas tubulāras sekrēcijas ceļā. Vidējais (min-max) adefovīra nieru klīrenss indivīdiem ar normālu nieru darbību (CLkr > 80 ml/min) ir 211 ml/min (172–316 ml/min), kas ir aptuveni divreiz lielāks par aprēķināto kreatinīna klīrensu (Cockroft-Gault metode). Pēc atkārtotas 10 mg adefovīra dipivoksila lietošanas, 45 % devas adefovīra izdalās urīnā 24 stundu laikā. Adefovīra koncentrācija plazmā pazeminās bieksponenciāli ar 7,22 h (4,72–10,70 h) vidējo beigu eliminācijas pusperiodu.

Linearitāte/nelinearitāte: Adefovīra farmakokinētika ir proporcionāla devai, kad to lieto adefovīra dipivoksila 10–60 mg devas robežās. Atkārtota 10 mg adefovīra dipivoksila lietošana reizi dienā neietekmēja adefovīra farmakokinētiku.

Dzimums, vecums un etniskā piederība: Adefovīra farmakokinētika vīriešu un sieviešu kārtas pacientiem ir līdzīga. Farmakokinētiskie pētījumi gados vecākiem cilvēkiem nav veikti. Farmakokinētiskie pētījumi veikti galvenokārt baltās rases (kaukāzieša tipa) pacientiem. Pieejamie dati neliecina par jebkādām rases noteiktām farmakokinētikas atšķirībām.

Nieru darbības traucējumi: Vidējos (± SD) adefovīra farmakokinētiskas parametrus noteica pēc vienreizējas 10 mg adefovīra dipivoksila devas lietošanas pacientiem ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem, kas sniegti tabulā:

Nieru funkcijas grupa Sākotnējais kreatinīna klīrenss (ml/min) Cmax (ng/ml) AUC0-∞ (ng·h/ml) CL/F (ml/min) CLnieru (ml/min)

Bez traucējumiem
> 80 (n = 7) 17,8 ± 3,2 201 ± 40,8 469 ± 99,0 231 ± 48,9

Viegli
50–80 (n = 8) 22,4 ± 4,0 266 ± 55,7 356 ± 85,6 148 ± 39,3

Vidēji smagi 30–49 (n = 7) 28,5 ± 8,6 455 ± 176 237 ± 118 83,9 ± 27,5

Smagi
10–29 (n = 10) 51,6 ± 10,3 1 240 ± 629 91,7 ± 51,3 37,0 ± 18,4

13

Četru stundu hemodialīzes seansā tiek izvadīti aptuveni 35 % adefovīra devas. Peritoneālās dialīzes ietekme uz adefovīra izvadīšanu nav vērtēta.
10 mg adefovīra dipivoksila devu lietošanas starplaikus ieteicams pielāgot pacientiem ar kreatinīna klīrensu starp 30 līdz 49 ml/min. Adefovīra dipivoksila lietošana pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 30 ml/min vai tiem, kuriem tiek veikta dialīze, nav ieteicama (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi: Farmakokinētiskās īpašības bija līdzīgas pacientiem ar viduvēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem salīdzinājumā ar veseliem brīvprātīgajiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija: Adefovīra dipivoksila farmakokinētika tika novērota adefovīra dipivoksila 0,25 mg/kg līdz 10 mg/kg dienas devas efektivitātes un drošības pētījumā bērniem (vecumā no 2 līdz < 18 gadiem). Farmakokinētikas analīze parādīja, ka adefovīra līmenis ir salīdzināms trijās vecuma grupās, 2–6 gadi (0,3 mg/kg), 7–11 gadi (0,25 mg/kg) un 12–17 gadi (10 mg) un visas vecuma grupas sasniedza adefovīra līmeņa norādīto apjomu (efektivitātes rezultātus skatīt 5.1. apakšpunktā). Norādītais apjoms attiecās uz adefovīra plazmas koncentrāciju pieaugušiem pacientiem ar hronisku B hepatītu un ar pastāvošu drošības un efektivitātes profilu.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Primārā devu ierobežojošā toksiskā iedarbība, kas saistīta ar adefovīra dipivoksila lietošanu dzīvniekiem (pelēm, žurkām un pērtiķiem), bija nieru tubulārā nefropātija, kam raksturīgas histoloģiskas pārmaiņas un/vai urīnskābes slāpekļa daudzuma asinīs un seruma kreatinīna līmeņa palielināšanās. Nefrotoksisko ietekmi dzīvniekiem novēroja, ja sistēmiskā iedarbība vismaz 3–10 reižu pārsniedza to, kas tiek sasniegta cilvēka organismā, lietojot ieteikto terapeitisko devu – 10 mg dienā.
Lietojot adefovīra dipivoksilu perorāli, žurkām nekonstatēja nekādu ietekmi uz tēviņu vai mātīšu auglību vai ar reprodukciju saistīto uzvedību, žurkām un trušiem nekonstatēja embriotoksisku vai teratogēnu ietekmi.
Adefovīru ievadot intravenozi grūsnām žurkām devās, kas izraisīja manāmu toksisku ietekmi mātītei (sistēmiskā iedarbība 38 reizes pārsniedza to, kas tiek iegūta cilvēkam, lietojot terapeitisko devu), novēroja embriotoksicitāti un lielāku augļa kroplību sastopamību (ģeneralizētu masīvu tūsku (anasarca), iegrimušus acs ābolus, nabas saites trūci un savītu asti). Ja sistēmiskā iedarbība bija aptuveni 12 reizes lielāka nekā tā, kas tiek sasniegta cilvēkam, lietojot terapeitisko devu, nelabvēlīgu ietekmi uz attīstību nenovēroja.
Adefovīra dipivoksils bija mutagēns in vitro peles limfomas šūnu testā (ar metabolisku aktivāciju vai bez), bet nebija klastogēns in vivo peles kodoliņu testā.
Adefovīras nebija mutagēns mikrobu mutagenitātes testos, iekļaujot Salmonella tiphymurium (Eimsa) un Escherichia coli metaboliskas aktivācijas klātbūtnē vai bez tās. Adefovīrs ierosināja hromosomu aberācijas in vitro cilvēka perifēro asiņu limfocītu testā bez metaboliskas aktivācijas.
Tā kā ilgstoši kancerogenitātes pētījumi žurkām un pelēm ar adefovīra dipivoksilu ārstēšanu, ne pelēm, ne žurkām neatklāja audzēju saistītu sastopamības palielināšanos (sistēmiskā iedarbība aptuveni attiecīgi 10 un 4 reizes lielāka nekā tā, kas tiek sasniegta cilvēkam, lietojot terapeitisko devu – 10 mg dienā).
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Preželatinizēta ciete Kroskarmelozes nātrija sāls
14

Laktozes monohidrāts Talks Magnija stearāts 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Hepsera ir pieejams augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelēs ar bērniem neatveramu aizdari. Katra pudele satur 30 tabletes, silikagela mitruma absorbentu un šķiedras iepakojuma materiālu. Pieejami šāda lieluma iepakojumi: kartona kastītes, kuras satur 1 pudeli ar 30 tabletēm un kartona kastītes, kuras satur 90 (3 pudeles x 30) tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/03/251/001 EU/1/03/251/002
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2003. gada 6. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 6. marts
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS {MM/GGGG} Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
15

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
16

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill Co. Cork Īrija

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU

• Riska pārvaldības plāns (RPP)

Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.

Papildināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi.

• Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.

Apraksts
RAĪ apņemas veikt pastāvīgu adefovīra krusteniskās rezistences novērtējumu esošajiem un jauniem nukleoz(t)īdu analogiem, kā arī nodrošināt šo novērtējumu pārskatīšanu, tiklīdz ir pieejami jauni dati. Regulāri jāpārrunā adefovīra un lamivudīna+adefovīra papildterapijas loma HBV terapijas stratēģijā, ņemot vērā jaunos datus.

Izpildes termiņš Tiklīdz ir pieejami dati

17

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
18

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
19

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA KASTĪTES UN PUDELES MARĶĒJUMA TEKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Hepsera 10 mg tabletes Adefovir dipivoxil
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 10 mg adefovīra dipivoksila.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozes monohidrātu, sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 tabletes. 90 (3 pudeles x 30) tabletes.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.
20

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/03/251/001 30 tabletes EU/1/03/251/002 90 (3 pudeles x 30) tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Hepsera [[tikai uz ārējā iepakojuma]
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
21

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
22

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Hepsera 10 mg tabletes Adefovīra dipivoksils (Adefovir dipivoxil)
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Hepsera un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Hepsera lietošanas 3. Kā lietot Hepsera 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Hepsera 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Hepsera un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Hepsera Hepsera pieder zāļu grupai, ko sauc par pretvīrusu zālēm.
Kādam nolūkam tās/to lieto Hepsera lieto hroniska B hepatīta vīrusa (HBV) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem. B hepatīta vīrusa infekcija izraisa aknu bojājumu. Hepsera mazina vīrusu daudzumu Jūsu organismā, un pierādīts, ka tas mazina aknu bojājumu.
2. Kas Jums jāzina pirms Hepsera lietošanas
Nelietojiet Hepsera šādos gadījumos
• Ja Jums ir alerģija pret adefovīru, adefovīra dipivoksilu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
• Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja pastāv iespēja, ka Jums var būt alerģija pret adefovīru, adefovīra dipivoksilu vai kādu citu Hepsera sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Hepsera lietošanas konsultējieties ar ārstu.
• Pastāstiet ārstam, ja Jums iepriekš bijusi nieru slimība vai izmeklējumos ir atklāti nieru darbības traucējumi. Hepsera var ietekmēt Jūsu nieru darbību. Ilgstoša Hepsera lietošana palielina šo risku. Jūsu ārstam jānozīmē izmeklējumi, lai pārbaudītu Jūsu nieru un aknu darbību pirms ārstēšanas un ārstēšanas laikā. Atkarībā no rezultātiem Jūsu ārsts var mainīt Hepsera lietošanas biežumu.
• Ja esat vecāks par 65 gadiem, ārstam ieteicams uzraudzīt Jūsu veselības stāvokli biežāk.
• Nepārtrauciet Hepsera lietošanu, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu.
23

• Pēc Hepsera ārstēšanas pārtraukšanas nekavējoties pastāstiet ārstam par jebkuriem jauniem, neparastiem vai smagākiem simptomiem, ko pamanījāt pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Dažiem pacientiem, pārtraucot ārstēšanu ar Hepsera, ir bijuši simptomi vai asins analīžu rezultāti, kas liecinājuši par hepatīta pasliktināšanos. Tāpēc ieteicams, lai pēc Hepsera ārstēšanas pārtraukšanas ārsts uzraudzītu Jūsu veselības stāvokli. Iespējams, Jums būs jāveic asins analīžu pārbaudes vēl vairākus mēnešus pēc ārstēšanas.
• Pēc Hepsera lietošanas uzsākšanas:
• vērojiet iespējamās laktātacidozes izpausmes – skatīt 4. sadaļu, Iespējamās blakusparādības.
• ārstam jānozīmē asins analīzes katrus trīs mēnēšus, lai pārbaudītu, vai Jūsu zāles kontrolē hroniskā B hepatīta infekcijas gaitu.
• Ievērojiet atbilstošu piesardzību, lai novērstu citu cilvēku inficēšanu. Hepsera nemazina risku nodot HBV citiem dzimumkontakta ceļā vai ar inficētām asinīm. Jums jāturpina ievērot piesardzību, lai izvairītos no tā. Ir pieejama vakcīna, kas pasargā riska grupu cilvēkus no inficēšanās ar HBV.
• Ja esat HIV pozitīvs, ar šo zāļu palīdzību nebūs iespējams kontrolēt Jūsu HIV infekciju.
Bērni un pusaudži
• Hepsera nedrīkst lietot bērni un pusaudži līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Hepsera
• Nelietojiet Hepsera, ja lietojat citas zāles, kas satur tenofovīru.
• Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot zāles un homeopātiskos līdzekļus, ko var iegādāties bez receptes.
• Īpaši svarīgi pastāstīt ārstam, ja pašlaik lietojat vai nesen esat lietojis kādas no sekojošām zālēm, kas var kaitēt Jūsu nierēm vai mijiedarboties ar Hepsera:
• vankomicīns un aminoglikozīdi, kurus lieto bakteriālo infekciju ārstēšanai; • amfotericīns B sēnīšu infekciju ārstēšanai; • foskarnets, cidofovīrs vai tenofovīra disoproksilafumarāts, vīrusa infekciju ārstēšanai; • pentamidīns citu infekciju tipu ārstēšanai.
Hepsera kopā ar uzturu un dzērienu
Hepsera var lietot kopā ar uzturu vai bez.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ja Jus esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
• Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja esat grūtniece vai plānojat grūtniecību. Nav zināms, vai Hepsera lietošana cilvēkiem grūtniecības laikā ir droša.
• Lietojiet efektīvu kontracepcijas metodi, lai izsargātos no grūtniecības, ja esat reproduktīvā vecuma sieviete un lietojiet Hepsera.
24

• Nebarojiet bērnu ar krūti, ja lietojat Hepsera. Nav zināms, vai šo zāļu aktīvā viela izdalās ar mātes pienu.
Hepsera satur laktozi Ja Jums ir laktozes nepanesamība, vai arī ja Jums kādreiz ir teikts, ka Jums ir kādu cukuru nepanesība, konsultējaties ar ārstu pirms Hepsera lietošanas.
3. Kā lietot Hepsera
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Tas nepieciešams, lai nodrošinātu zāļu pilnīgu efektivitāti un mazinātu rezistences veidošanos pret ārstēšanu. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
• Ieteicamā deva ir viena 10 mg tablete katru dienu kopā ar uzturu vai bez.
• Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem var tikt parakstītas citas devas.
Ja esat lietojis Hepsera vairāk nekā noteikts
Ja nejauši esat lietojis pārāk daudz Hepsera tablešu, nepieciešams nekavējoties vērsties pie ārsta vai tuvākajā slimnīcā.
Ja esat aizmirsis lietot Hepsera vai Jums ir vemšana
Ir svarīgi, lai Jūs neizlaistu nevienu devu.
• Ja esat izlaidis Hepsera devu, ieņemiet to, cik ātri vien iespējams, un nākamo plānoto devu lietojiet parastajā laikā.
• Ja ir gandrīz pienācis nākamās devas lietošanas laiks, izlaisto devu nelietojiet. Nogaidiet un lietojiet nākamo devu parastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu (divas devas ar mazu starplaiku).
• Ja Jums ir bijusi slikta dūša (vemšana) mazāk kā stundu pēc Hepsera lietošanas, lietojiet vēl vienu tableti. Jums nav jālieto papildus Hepsera tablete, ja nelabums bijis ilgāk nekā stundu pēc Hepsera lietošanas.
Ja pārtraucat lietot Hepsera
• Nekavējoties pastāstiet ārstam par jebkuriem jauniem, neparastiem vai smagākiem simptomiem, ko pamanījāt pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Plašākai informācijai skatīt 2 sadaļu.
• Nepārtrauciet Hepsera lietošanu bez ārsta konsultācijas.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ļoti retas blakusparādības (var izpausties ne vairāk kā 1 no 10 000 cilvēkiem)
• Laktātacidoze ir nopietna, bet ļoti reta Hepsera lietošanas blakusparādība. Tā var izraisīt paaugstinātu pienskābes līmeni asinīs un aknu palielināšanos. Laktātacidoze biežāk izpaužas
25

sievietēm, īpaši sievietēm ar lieko svaru. Cilvēkiem ar aknu darbības traucējumiem arī varētu pastāvēt šis risks. Dažas no laktātacidozes izpausmēm ir: • Slikta dūša (nelabums) un vemšana; • Sāpes vēderā. Nekavējoties konsultējieties ar Jūsu ārstu, ja Jums parādās kāds no šiem simptomiem. Parasti tie ir tādi paši kā biežas Hepsera blakusparādības. Ja tie ir novērojami, visdrīzāk tie nav nopietni, taču Jums tomēr jāsazinās ar ārstu. Hepsera lietošanas laikā Jūsu ārsts Jūs regulāri pārbaudīs. Retākas blakusparādības (var izpausties ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem) • Nieru kanāliņu šūnu bojājumi. Biežas blakusparādības (var izpausties ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem) • Galvassāpes;
• Slikta dūša (nelabums); • Caureja; • Gremošanas traucējumi, ieskaitot vēdera pūšanos un nepatīkamas izjūtas pēc ēšanas;
• Sāpes vēderā; • Nieru darbības traucējumi, kas atspoguļojas asins analīzēs.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja Jūs uztrauc kāda no augstākminētajām blakusparādībām. Ļoti biežas blakusparādības (var izpausties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) • Vājuma sajūta.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja Jūs uztrauc kāda no augstākminētajām blakusparādībām. Blakusparādības pirms vai pēc aknu transplantācijas Dažiem pacientiem tika konstatēti: • Izsitumi un nieze – bieži; • Slikta dūša un vemšana – bieži;
• Nieru mazspēja – bieži; • Nieru darbības traucējumi – ļoti bieži.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja Jūs uztrauc kāda no augstākminētajām blakusparādībām.
26

• Analīzēs var uzrādīties fosfātu līmeņa samazināšanās (bieži) vai kreatinīna koncentrācijas paaugstināšanās asinīs (ļoti bieži).
Citas iespējamās blakusparādības
Tālāk norādīto blakusparādību biežums nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): • Nieru mazspēja;
• Nieru slimības var izraisīt kaulu mīkstināšanos (kas izraisa kaulu sāpes un reizēm lūzumus) un muskuļu sāpes vai vājumu;
• Aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Hepsera
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles un kastītes pēc {Derīgs līdz}. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC (86ºF). Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.
Atdodiet neizlietotās tabletes farmaceitam. Saglabājiet tās tikai tad, ja to ieteicis Jūsu ārsts. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Hepsera satur
• Hepsera Aktīvā viela ir adefovīra dipivoksils. Katra tablete satur 10 mg adefovīra dipivoksila (Adefovir dipivoxil).
• Citas sastāvdaļas ir: preželatinizēta ciete, kroskarmelozes nātrija sāls, laktozes monohidrāts, talks un magnija stearāts.
Hepsera ārējais izskats un iepakojums
Hepsera 10 mg tabletes ir baltas vai gandrīz baltas apaļas tabletes. Tām ir uzraksts “GILEAD” un “10” vienā pusē, un stilizēts aknu apveids otrā pusē. Hepsera 10 mg tabletes ir pieejamas pudelēs pa 30 tabletēm katrā ar silikagela mitruma absorbentu. Silikagela mitruma absorbentu, kurš atrodas vai nu atsevišķā maisiņā, vai nelielā kārbiņā, nedrīkst norīt.
Pieejami šāda lieluma iepakojumi: kartona kastītes, kuras satur 1 pudeli ar 30 tabletēm un kartona kastītes, kuras satur 90 (3 pudeles x 30) tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
27

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs

Reģistrācijas apliecības īpašnieks:

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija

Ražotājs:

Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

България Gilead Sciences Ireland UC Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel: + 420 (0) 910 871 986

Magyarország Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100

Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830

España Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30

Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00

Portugal Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790

28

Hrvatska Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Ireland Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 214 825 999
Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Italia Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201
Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100
Latvija Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

România Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenija Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenská republika Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 (0) 232 121 210
Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
United Kingdom Gilead Sciences Ltd Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}.
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

29

IV PIELIKUMS ZINĀTNISKIE SECINĀJUMI UN REĢISTRĀCIJAS
NOSACĪJUMU IZMAIŅU PAMATOJUMS
30

Zinātniskie secinājumi Ņemot vērā Farmakovigilances riska vērtēšanas komitejas (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee — PRAC) novērtējuma ziņojumu par adefovīra PADZ, Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejas (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) zinātniskie secinājumi ir šādi: Pamatojoties uz PRAC pieprasījumu, RAĪ ir pārskatījis Fankoni sindroma un proksimālās nieru tubulopātijas biežuma kategorijas Hepsera ZA. Tika pārskatīti drošuma dati, kas tika iegūti no 5 galvenajiem randomizētiem kontrolētiem pētījumiem, kuros kopumā tika iekļauti 1174 pacienti. Pamatojoties uz algoritmu, kas nosaka iespējamu proksimālo nieru tubulopātiju un/vai Fankoni sindromu kā apstiprinātās pataloģijas, klīniskā drošuma datubāzē tika konstatēti 28 proksimālās nieru tubulopātijas gadījumi (tai skaitā iespējams Fankoni sindroms). Pēc gadījumu aprakstu pārskatīšanas, 5 gadījumu aprakstos iespējamie nieru tubulopātijas un/vai Fankoni sindroma gadījumi bija pietiekami labi dokumentēti, bez alternatīvas etioloģijas un/vai kuriem bija laika saistība ar Hepsera terapiju. Pamatojoties uz šiem datiem, šo nevēlamo blakusparādību biežums tiek aprēķināts kā 0,4%, kas atbilst retāk sastopamas blakusparādības biežuma kategorijai. Rezultātā Hepsera ZA 4.8. apakšpunktā un atbilstošajā lietošanas instrukcijas punktā proksimālās nieru tubulopātijas un Fankoni sindroma biežuma kategorijas tiek mainītas no „nav zināmi” uz „retāk”. Turklāt, lai uzsvērtu, ka sastopamības biežums ir vairāk saistīts ar biežāk sastopamo proksimālo nieru tubulopātiju, šie termini tiek apvienoti šādi: „Proksimālā nieru tubulopātija (tai skaitā Fankoni sindroms)”, nevis rakstīti atsevišķi. CHMP piekrīt PRAC sagatavotajiem zinātniskajiem secinājumiem. Reģistrācijas nosacījumu izmaiņu pamatojums Pamatojoties uz zinātniskajiem secinājumiem par adefovīru, CHMP uzskata, ka ieguvuma un riska līdzsvars zālēm, kas satur aktīvo vielu adefovīru, ir nemainīgs, ja tiek veiktas ieteiktās izmaiņas zāļu informācijā. CHMP iesaka mainīt reģistrācijas nosacījumus.
31