Harvoni

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Harvoni 90 mg/400 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra apvalkotā tablete satur 90 mg ledipasvīra (ledipasvir) un 400 mg sofosbuvīra (sofosbuvir). Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 156,8 mg laktozes (monohidrāta veidā) un 261 mikrogramu saulrieta dzeltenā FCF alumīnija lakas. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete.
Oranža, rombveida formas apvalkotā tablete 19 mm x 10 mm izmērā ar iegravētu uzrakstu „GSI” vienā pusē un „7985” otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Harvoni ir paredzēts lietošanai hroniska C hepatīta (HCH) ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Informāciju par C hepatīta vīrusa (CHV) genotipa specifisko aktivitāti skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktā.

4.2. Devas un lietošanas veids

Harvoni terapija jāuzsāk un jāuzrauga ārstam ar pieredzi HCH pacientu ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā Harvoni deva ir viena tablete reizi dienā kopā ar uzturu vai bez tā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

1. tabula. Ieteicamais Harvoni lietošanas ilgums un ieteicamā ribavirīna papildterapija noteiktām

pacientu apakšgrupām

Pacientu grupa

Ārstēšana un ilgums

(Ietver pacientus ar vienlaicīgu HIV infekciju)

Pieaugušie un pusaudži vecumā no 12 gadiem ar HCH 1., 4., 5. vai 6. genotipu

Pacienti bez cirozes

Harvoni 12 nedēļas. - Iepriekš neārstētiem pacientiem, kas inficēti ar 1. genotipu,
var apsvērt Harvoni lietošanu 8 nedēļas (skatīt 5.1. apakšpunktu, ION-3 pētījums).

2

Pacientu grupa (Ietver pacientus ar vienlaicīgu HIV infekciju)

Ārstēšana un ilgums
Harvoni + ribavirīnsA 12 nedēļas vai Harvoni (bez ribavirīna) 24 nedēļas.

Pacienti ar kompensētu cirozi
Pacienti, kuriem veikta aknu transplantācija, bez cirozes vai ar kompensētu cirozi
Pacienti ar dekompensētu cirozi neatkarīgi no transplantācijas statusa

- Pacientiem, kuriem ir zems slimības klīniskās progresēšanas risks un kuriem pastāv turpmākas atkārtotas ārstēšanas iespējas, var apsvērt Harvoni (bez ribavirīna) lietošanu 12 nedēļas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Harvoni + ribavirīnsA 12 nedēļas (skatīt 5.1. apakšpunktu). - Pacientiem, kuriem ribavirīna lietošana nav piemērota vai ir
tā nepanesamība, var apsvērt Harvoni (bez ribavirīna) lietošanu 12 nedēļas (pacientiem bez cirozes) vai 24 nedēļas (pacientiem ar cirozi). Harvoni + ribavirīnsB 12 nedēļas (skatīt 5.1. apakšpunktu). - Pacientiem, kuriem ribavirīna lietošana nav piemērota vai ir tā nepanesamība, var apsvērt Harvoni (bez ribavirīna) lietošanu 24 nedēļas.

Pieaugušie un pusaudži vecumā no 12 gadiem ar HCH 3. genotipu

Pacienti ar kompensētu cirozi un/vai

Harvoni + ribavirīnsA 24 nedēļas (skatīt 4.4. un

iepriekšēju neveiksmīgu ārstēšanu

5.1. apakšpunktu).

A Pieaugušie: ribavirīna deva, kas noteikta atkarībā no ķermeņa masas (< 75 kg = 1 000 mg un

≥75 kg = 1 200 mg), un kuru lieto iekšķīgi kopā ar uzturu, sadalot divās devās. Pusaudži: ieteiktās

ribavirīna devas skatīt 3. tabulā zemāk.

B Pacientiem ar dekompensētu cirozi ieteicamās ribavirīna devas skatīt 2. tabulā zemāk.

2. tabula: Vadlīnijas ribavirīna devas noteikšanai, lietojot to kopā ar Harvoni pacientiem ar

dekompensētu cirozi

Pacients

Ribavirīna deva*

Child-Pugh-Turcotte (CPT) B klases 1 000 mg dienā pacientiem < 75 kg un 1 200 mg pacientiem ar ķermeņa

ciroze pirms transplantācijas

masu ≥ 75 kg

CPT C klases ciroze pirms

Sākuma deva ir 600 mg, kas var tikt palielināta līdz maksimāli

transplantācijas

1 000/1 200 mg (1 000 mg pacientiem ar ķermeņa masu < 75 kg un

1 200 mg pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 75 kg), ja devas panesamība ir

CPT B vai C klases ciroze pēc

laba. Ja ir sākuma devas nepanesamība, deva ir jāsamazina saskaņā ar

transplantācijas

klīniskajiem ieteikumiem, pamatojoties uz hemoglobīna līmeni

* - Ja vēl vairāk normalizētu ribavirīna devu (pēc ķermeņa masas un nieru funkcijas) nevar sasniegt nepanesamības dēļ, ir

jāapsver 24 nedēļu Harvoni + ribavirīna lietošana, lai samazinātu recidīva risku.

Ja Harvoni tiek pievienots ribavirīns, skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu.

Pusaudžiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem ieteicamas šādas ribavarīna devas, kas sadalītas divās dienas devās, lietojot kopā ar uzturu:

3. tabula. Ieteikumi par devām, lietojot ribavirīnu kopā ar Harvoni pusaudžiem vecumā no

12 līdz 18 gadiem.

Ķermeņa masa kg

Ribavirīna deva*

<47

15 mg/kg/dienā

47-49

600 mg/dienā

50-65

800 mg/dienā

66-74

1000 mg/dienā

> vai = 75

1200 mg dienā

*Ribavirīnu lieto iekšķīgi kopā ar uzturu, sadalot divās devās.

3

Ribavirīna devas pielāgošana pieaugušajiem, kuri lieto 1 000-1 200 mg dienā Ja Harvoni lieto kombinācijā ar ribavirīnu un pacientam rodas nopietna nevēlama blakusparādība, kas, iespējams, saistīta ar ribavirīna lietošanu, tad, ja nepieciešams, ribavirīna deva jāpielāgo vai zāļu lietošana jāpārtrauc, līdz nevēlamā blakusparādība izzūd vai kļūst mazāk izteikta. 4. tabulā norādītas vadlīnijas devas pielāgošanai un zāļu lietošanas pārtraukšanai atkarībā no pacienta hemoglobīna koncentrācijas un sirds-asinsvadu sistēmas stāvokļa.

4. tabula. Vadlīnijas ribavirīna devas pielāgošanai, lietojot kopā ar Harvoni pieaugušajiem

Laboratorijas rādītāji

Samaziniet ribavirīna devu līdz

Pārtrauciet ribavirīna

600 mg/dienā, ja:

lietošanu, ja:

Hemoglobīna koncentrācija pacientiem < 10 g/dl

< 8,5 g/dl

bez sirds slimības

Hemoglobīna koncentrācija pacientiem hemoglobīna līmeņa samazināšanās par < 12 g/dl, lai arī 4 nedēļas

ar stabilu sirds slimību anamnēzē

≥ 2 g/dl jebkurā 4 nedēļu ārstēšanas

lietota samazināta deva

periodā

Pēc terapijas pārtraukšanas sakarā ar pārmaiņām laboratoriskajās analīzēs vai klīniskiem simptomiem var mēģināt atsākt ribavirīna terapiju, lietojot devu 600 mg dienā, un to var vēlāk palielināt līdz 800 mg dienā. Tomēr nav ieteicams palielināt devu līdz sākotnējai ribavirīna devai (1 000 mg līdz 1 200 mg dienā).

Pediatriskā populācija vecumā līdz 12 gadiem Harvoni drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 12 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Izlaista deva Pacienti jāapmāca, ka, ja 5 stundu laikā pēc devas lietošanas sākas vemšana, jālieto vēl viena tablete. Ja vemšana sākas vairāk nekā 5 stundas pēc devas lietošanas, papildu deva nav jālieto (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ja deva ir izlaista un pagājušas mazāk nekā 18 stundas pēc parastā lietošanas laika, pacientiem jānorāda lietot tableti, cik drīz vien iespējams, un pēc tam lietot nākamo devu ierastajā laikā. Ja pagājušas vairāk nekā 18 stundas, pacientiem jānorāda nogaidīt un pēc tam lietot nākamo devu ierastajā laikā. Pacienti jābrīdina, ka nedrīkst lietot dubultu devu.

Gados vecāki cilvēki Devas pielāgošana gados vecākiem pacientiem nav paredzēta (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama Harvoni devas pielāgošana. Ir pieejami ļoti ierobežoti dati par ledipasvīra/sofosbuvīra drošumu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums [aGFĀ] < 30 ml/min/1,73 m2) (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar terminālu nieru slimību (TNS), kam nepieciešama dialīze, drošums nav novērtēts (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai TNS ledipasvīra/sofosbuvīra terapija jāapsver tikai tad, kad nevar izmantot citas šādiem pacientiem ieteicamas shēmas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (A, B vai C klase pēc Child-Pugh-Turcotte skalas (CPT) klasifikācijas) nav nepieciešama Harvoni devas pielāgošana (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ledipasvīra/sofosbuvīra drošums un efektivitāte pacientiem ar dekompensētu cirozi ir pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

4

Pacienti jāinformē, ka tablete jānorij vesela kopā ar uzturu vai bez tā. Rūgtās garšas dēļ apvalkoto tableti nav ieteicams košļāt vai sasmalcināt (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Lietošana kopā ar rosuvastatīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana kopā ar spēcīgiem P-gp induktoriem
Zāles, kas zarnu traktā darbojas kā spēcīgi P-glikoproteīna (P-gp) induktori (piemēram, rifampicīns, rifabutīns, asinszāles [Hypericum perforatum] preparāti, karbamazepīns, fenobarbitāls un fenitoīns). Vienlaicīga lietošana ar tām var būtiski samazināt ledipasvīra un sofosbuvīra koncentrāciju plazmā un var samazināt Harvoni iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Harvoni nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur sofosbuvīru.
Genotipam specifiskā aktivitāte
Informāciju par dažādu CHV genotipu ieteicamām shēmām skatīt 4.2. apakšpunktā. Informāciju par genotipam specifisku viroloģisko un klīnisko aktivitāti skatīt 5.1. apakšpunktā.
Klīniskie dati, kas atbalsta Harvoni lietošanu pieaugušajiem ar CHV 3. genotipu, ir ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu). 12 nedēļu ledipasvīra/sofosbuvīra + ribavirīna shēmas relatīvā efektivitāte, salīdzinot ar 24 nedēļu sofosbuvīra + ribavirīna shēmu, nav pētīta. Visiem iepriekš ārstētiem 3. genotipa pacientiem un iepriekš neārstētiem 3. genotipa pacientiem ar cirozi ieteicama konservatīva 24 nedēļu terapija (skatīt 4.2. apakšpunktu). 3. genotipa infekcijas gadījumā, Harvoni lietošana (vienmēr kombinācijā ar ribavirīnu) jāapsver tikai tiem pacientiem, kuriem pastāv augsts slimības klīniskās progresēšanas risks, un kuriem nav alternatīvas ārstēšanas iespējas.
Klīniskie dati, kas atbalsta Harvoni lietošanu pieaugušajiem ar CHV 2. un 6. genotipu, ir ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Smaga bradikardija un sirds blokāde
Ja Harvoni lieto ar amiodaronu kopā ar citām zālēm, kas palēnina sirdsdarbību, vai bez tām, ziņots par smagas bradikardijas un sirds blokādes gadījumiem. Mehānisms nav noteikts.
Vienlaicīga lietošana ar amiodaronu sofosbuvīra klīniskās izstrādes laikā bija ierobežota. Gadījumi var būt potenciāli dzīvībai bīstami, tādēļ pacientiem, kuri lieto Harvoni, amiodaronu drīkst lietot tikai tad, ja ir citu alternatīvu antiaritmisko līdzekļu terapijas nepanesība vai tā ir kontrindicēta.
Ja vienlaicīga amiodarona lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, uzsākot lietot Harvoni, pacientus ieteicams rūpīgi uzraudzīt. Pacienti, kuriem noteikts augsts bradiaritmijas risks, 48 stundas nepārtraukti jāuzrauga atbilstošos klīniskos apstākļos.
Amiodarona garā eliminācijas pusperioda dēļ arī pacientiem, kuri dažu pēdējo mēnešu laikā ir pārtraukuši amiodarona lietošanu un sāks lietot Harvoni, jāveic atbilstoša uzraudzība.
Visi pacienti, kas lieto Harvoni kombinācijā ar amiodaronu un citām zālēm, kas palēnina sirdsdarbību, vai bez tām, jābrīdina arī par bradikardijas un sirds blokādes simptomiem un jānorāda, ka to parādīšanās gadījumā nekavējoties jāvēršas pēc medicīniskas konsultācijas.
5

Lietošana cukura diabēta pacientiem
Uzsākot C hepatīta vīrusa (CHV) infekcijas ārstēšanu ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekļiem (directacting antiviral – DAA), cukura diabēta pacientiem var uzlaboties glikozes kontrole, kas potenciāli var izraisīt simptomātisku hipoglikēmiju. Cukura diabēta pacientiem, kuriem uzsākta ārstēšana ar DAA, ir rūpīgi jākontrolē glikozes līmenis, jo īpaši ārstēšanas pirmo 3 mēnešu laikā, un nepieciešamības gadījumā jāmaina diabēta medikamentozā terapija. Par diabēta ārstēšanu atbildīgais pacienta ārsts ir jāinformē par ārstēšanas uzsākšanu ar DAA.
CHV/BHV (B hepatīta vīruss) vienlaicīga infekcija
Saņemti ziņojumi par B hepatīta vīrusa (BHV) reaktivācijas gadījumiem, daži no tiem letāli, tiešas darbības pretvīrusu līdzekļu lietošanas laikā vai pēc tam. Pirms ārstēšanas sākšanas visiem pacientiem jāveic BHV skrīnings. Ar BHV un CHV vienlaicīgi inficētiem pacientiem ir BHV reaktivācijas risks, tāpēc tie jānovēro un jāārstē atbilstoši pašreizējām klīniskajām vadlīnijām.
Pacientu, kuri iepriekš ārstēti ar CHV tiešas darbības pretvīrusu līdzekļiem, ārstēšana
Pacientiem, kuriem ārstēšana ar ledipasvīru/sofosbuvīru bijusi neveiksmīga, vairumā gadījumu vērojamas atsevišķas NS5A rezistences mutācijas, kas būtiski samazina jutību pret ledipasvīru (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ierobežoti dati liecina, ka šīs NS5A mutācijas ilgtermiņa novērošanas periodā neizzūd. Pašlaik nav datu, kas apstiprinātu atkārtotas ārstēšanas ar NS5A inhibitoru saturošu shēmu efektivitāti pacientiem, kuriem bijusi neveiksmīga ārstēšana ar ledipasvīru/sofosbuvīru. Tāpat pašlaik nav datu, kas apstiprinātu NS3/4A proteāzes inhibitoru efektivitāti pacientiem, kuriem bijusi neveiksmīga iepriekšēja ārstēšana ar iekļautu NS3/4A proteāzes inhibitoru. Tāpēc šie pacienti var būt atkarīgi no citu zāļu grupu lietošanas CHV infekcijas ārstēšanai. Līdz ar to būtu jāapsver ilgāka ārstēšana pacientiem, kuriem turpmākas atkārtotas ārstēšanas iespējas ir neskaidras.
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama Harvoni devas pielāgošana. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai TNS novēro nedaudz paaugstinātu sofosbuvīra un ledipasvīra iedarbību un ievērojami paaugstinātu galvenā sofosbuvīra metabolīta iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). GS-331007 pieauguma ietekme uz drošumu ir nenoteikta. Harvoni drošums ir novērtēts ļoti nelielam pacientu skaitam ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums [aGFĀ] < 30 ml/min/1,73 m2). Par pacientiem ar TNS, kuriem nepieciešama dialīze, ir trūcīgi dati no publicētās informācijas. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai TNS Harvoni lietošana jāapsver tikai tad, kad vienlaicīgas dekompensētas cirozes vai zāļu mijiedarbības dēļ, ko nevar citādi ārstēt, nevar izmantot citas šai ārstēšanas populācijai ieteicamas shēmas. Lietojot Harvoni pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai TNS, nepieciešama rūpīga nieru darbības uzraudzība.
Pacientiem ar kreatinīna klīrensu (KrKl) < 50 ml/min, lietojot Harvoni kombinācijā ar ribavirīnu, skatiet arī ribavirīna zāļu aprakstu (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pieaugušie ar dekompensētu cirozi un/vai kuriem paredzēta aknu transplantācija vai kuriem veikta aknu transplantācija
Ledipasvīra/sofosbuvīra efektivitāte nav pētīta pacientiem ar dekompensētu cirozi un/vai pacientiem, kuriem paredzēta aknu transplantācija vai kuriem veikta aknu transplantācija, kas inficēti ar CHV 5. un 6. genotipu. Ārstējot ar Harvoni, jāņem vērā iespējamo ieguvumu un risku novērtējums katram pacientam individuāli.
6

Lietošana kopā ar mēreniem P-gp induktoriem
Zāles, kas zarnu traktā darbojas kā mēreni P-gp induktori (piemēram, okskarbazepīns), var samazināt ledipasvīra un sofosbuvīra koncentrāciju plazmā un samazināt Harvoni terapeitisko iedarbību. Šādu zāļu vienlaicīga lietošana ar Harvoni nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana kopā ar atsevišķām HIV pretretrovīrusu shēmām
Konstatēts, ka Harvoni pastiprina tenofovīra iedarbību, īpaši, ja to lieto kopā ar HIV shēmu, kas satur tenofovīra dizoproksila fumarātu un farmakokinētikas pastiprinātāju (ritonavīru vai kobicistatu). Tenofovīra dizoproksila fumarāta drošums, lietojot vienlaicīgi ar Harvoni un farmakokinētikas pastiprinātāju, nav pierādīts. Jāņem vērā iespējamie riski un ieguvumi, kas saistīti ar vienlaicīgu Harvoni un fiksētas devas kombinācijas tableti, kas satur elvitegravīru/kobicistatu/emtricitabīnu/tenofovīra dizoproksila fumarātu, vai tenofovīra dizoproksila fumarāta lietošanu kombinācijā ar papildinātu HIV proteāzes inhibitoru (piem., atazanavīru vai darunavīru), it īpaši pacientiem ar palielinātu nieru disfunkcijas risku. Pacientiem, kuri vienlaicīgi ar Harvoni lieto elvitegravīru/kobicistatu/emtricitabīnu/tenofovīra dizoproksila fumarātu vai tenofovīra dizoproksila fumarātu un papildinātu HIV proteāzes inhibitoru, jāuzrauga ar tenofovīru saistītās nevēlamās blakusparādības. Ieteikumus par nieru funkcijas uzraudzību skatiet tenofovīra dizoproksila fumarāta, emtricitabīna/tenofovīra dizoproksila fumarāta vai elvitegravīra/kobicistata/emtricitabīna/tenofovīra dizoproksila fumarāta zāļu aprakstā.
Lietošana kopā ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem
Vienlaicīga Harvoni lietošana ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem (statīniem) var būtiski palielināt statīna koncentrāciju, kas palielina miopātijas un rabdomiolīzes risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Harvoni nav ieteicams lietot pediatriskā populācijā vecumā līdz 12 gadiem, jo zāļu drošums un efektivitāte šajā populācijā nav pierādīta.
Palīgvielas
Harvoni satur azo grupas krāsvielu saulrieta dzelteno FCF alumīnija laku (E110), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas. Tas satur arī laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Tā kā Harvoni satur ledipasvīru un sofosbuvīru, lietojot Harvoni, var rasties jebkāda mijiedarbība, kas konstatēta katrai šai aktīvajai vielai atsevišķi.
Harvoni iespējamā ietekme uz citām zālēm
Ledipasvīrs in vitro inhibē zāļu transportvielu P-gp un krūts vēža rezistences proteīnu (breast cancer resistance protein – BCRP) un var palielināt vienlaicīgi lietoto šo transportvielu substrātu uzsūkšanos no zarnām.
Citu zāļu iespējamā ietekme uz Harvoni
Atšķirībā no GS-331007 ledipasvīrs un sofosbuvīrs ir zāļu transportvielas P-gp un BCRP substrāti.
Zāles, kas darbojas kā spēcīgi P-gp induktori (rifampicīns, rifabutīns, asinszāles preparāti, karbamazepīns, fenobarbitāls un fenitoīns), var būtiski samazināt ledipasvīra un sofosbuvīra koncentrāciju plazmā un samazināt ledipasvīra/sofosbuvīra terapeitisko iedarbību, tāpēc tās ir kontrindicētas lietošanai kopā ar Harvoni (skatīt 4.3. apakšpunktu). Zāles, kas zarnu traktā darbojas kā
7

mēreni P-gp induktori (piemēram, okskarbazepīns), var samazināt ledipasvīra un sofosbuvīra koncentrāciju plazmā un samazināt Harvoni terapeitisko iedarbību. Šādu zāļu vienlaicīga lietošana ar Harvoni nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas inhibē P-gp un/vai BCRP, var palielināt ledipasvīra un sofosbuvīra koncentrāciju plazmā, neizraisot GS-331007 plazmas koncentrācijas pieaugumu; Harvoni var lietot kopā ar P-gp un/vai BCRP inhibitoriem. Nav paredzama klīniski būtiska ledipasvīra/sofosbuvīra un citu zāļu mijiedarbība, kurā piedalītos CYP450 vai UGT1A1 enzīmi.

Pacienti, kas tiek ārstēti ar K vitamīna antagonistiem

Tā kā ārstēšanas laikā ar Harvoni var izmainīties aknu darbība, ieteicama rūpīga starptautiskās normalizētās attiecības (INR) rādītāju uzraudzība.

DAA terapijas ietekme uz zālēm, kuras tiek metabolizētas aknās Aknās metabolizētu zāļu (piemēram, imūnsupresantu, kā kalcineirīna inhibitoru) farmakokinētiku var ietekmēt izmaiņas aknu darbībā, kas izpaužas DAA terapijas laikā un ir saistītas ar HCV vīrusa klīrensu.

Harvoni un citu zāļu mijiedarbība

5. tabulā attēlota zināmā vai iespējamā klīniski nozīmīgā zāļu mijiedarbība (kur pēc mazāko kvadrātu metodes aprēķinātās vidējās ģeometriskās vērtības [geometric least squares mean – GLSM] 90% ticamības intervāls [TI] atradās „↔”, pārsniedza „↑” vai nesasniedza „↓” iepriekš definētās ekvivalences robežas). Aprakstītai zāļu mijiedarbībai par pamatu izmantoti vai nu ledipasvīra/sofosbuvīra pētījumi, vai ledipasvīra un sofosbuvīra kā atsevišķu vielu pētījumi, vai arī prognozētā zāļu mijiedarbība, kas var rasties, lietojot ledipasvīru/sofosbuvīru. Tabula neietver visus iespējamos variantus.

5. tabula. Harvoni mijiedarbība ar citām zālēm

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu

terapeitiskajām grupām koncentrāciju.

AUC, Cmax un Cmin vidējā

attiecība (90% ticamības

intervāls)a,b

SKĀBES SEKRĒCIJU MAZINOŠI LĪDZEKĻI

Antacīdi piem., alumīnija vai magnija hidroksīds, kalcija karbonāts

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ ledipasvīrs ↔ sofosbuvīrs ↔ GS-331007

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Harvoni
Palielinoties pH, samazinās ledipasvīra šķīdība. Paredzams, ka zāles, kas palielina kuņģa pH, samazinās ledipasvīra koncentrāciju. Starp antacīda un Harvoni lietošanu ieteicams ievērot 4 stundu pārtraukumu.

(palielina kuņģa pH)

8

Zāles atbilstoši terapeitiskajām grupām
H2 receptoru antagonisti Famotidīns (40 mg vienreizēja deva)/ ledipasvīrs (90 mg vienreizēja deva)c/ sofosbuvīrs (400 mg vienreizēja deva)c, d
Famotidīns lietots vienlaicīgi ar Harvonid
Cimetidīnse Nizatidīnse Ranitidīnse Famotidīns (40 mg vienreizēja deva)/ ledipasvīrs (90 mg vienreizēja deva)c/ sofosbuvīrs (400 mg vienreizēja deva)c, d
Famotidīns lietots 12 stundas pirms Harvonid

Ietekme uz zāļu koncentrāciju. AUC, Cmax un Cmin vidējā attiecība (90% ticamības intervāls)a,b

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Harvoni

Ledipasvīrs ↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93) ↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06)
Sofosbuvīrs ↑ Cmax 1,15 (0,88; 1,50) ↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24)

H2 receptoru antagonistus var lietot vienlaicīgi vai dažādos laikos ar Harvoni devā, kas nav lielāka par devu, kas atbilst 40 mg famotidīna divas reizes dienā.

GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14) ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11)

(palielina kuņģa pH) Ledipasvīrs ↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00) ↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20)
Sofosbuvīrs ↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10)
GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20) ↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12)

(palielina kuņģa pH)

Protonu sūkņa inhibitori

Omeprazols

Ledipasvīrs

(20 mg reizi dienā)/

↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30)

ledipasvīrs (90 mg

↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39)

vienreizēja deva)c/

sofosbuvīrs (400 mg

Sofosbuvīrs

vienreizēja deva)c

↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42)

↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25)

Omeprazols lietots

vienlaicīgi ar Harvoni

GS-331007

Lansoprazolse

↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29) ↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12)

Rabeprazolse

Pantoprazolse

(palielina kuņģa pH)

Esomeprazolse

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI

Amiodarons

Mijiedarbība nav pētīta.

Digoksīns

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↑ digoksīns ↔ ledipasvīrs ↔ sofosbuvīrs ↔ GS-331007

Protonu sūkņa inhibitora devas, kas atbilst 20 mg omeprazola, var lietot vienlaicīgi ar Harvoni. Protonu sūkņa inhibitorus nedrīkst lietot pirms Harvoni.
Lietojiet tikai, ja citas alternatīvas nav pieejamas. Ja šīs zāles lieto kopā ar Harvoni, ieteicama rūpīga uzraudzība (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Harvoni lietošana vienlaicīgi ar digoksīnu var palielināt digoksīna koncentrāciju. Lietojot vienlaicīgi ar Harvoni, jāievēro piesardzība un ieteicama digoksīna terapeitiskās koncentrācijas uzraudzība.

(inhibē P-gp)

9

Zāles atbilstoši terapeitiskajām grupām
ANTIKOAGULANTI Dabigatrāna eteksilāts

Ietekme uz zāļu koncentrāciju. AUC, Cmax un Cmin vidējā attiecība (90% ticamības intervāls)a,b

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Harvoni

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↑ dabigatrāns ↔ ledipasvīrs ↔ sofosbuvīrs ↔ GS-331007

Lietojot dabigatrāna eteksilātu vienlaicīgi ar Harvoni, ieteicama klīniskā uzraudzība, lai atklātu asiņošanas vai anēmijas pazīmes. Koagulācijas testa veikšana palīdz identificēt pacientus ar palielinātu asiņošanas risku pastiprinātas dabigatrāna iedarbības dēļ.

K vitamīna antagonisti

(inhibē P-gp) Mijiedarbības pētījumi nav veikti.

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

Karbamazepīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Fenobarbitāls

Paredzams:

Fenitoīns

↓ ledipasvīrs

↓ sofosbuvīrs

↔ GS-331007

Lietojot visus K vitamīna antagonistus, ieteicams veikt rūpīgu INR uzraudzību. Tas ir saistīts ar aknu darbības izmaiņām ārstēšanas laikā ar Harvoni.
Harvoni ir kontrindicēts lietošanai kopā ar karbamazepīnu un fenitoīnu, spēcīgiem zarnu P-gp induktoriem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Okskarbazepīns

(inducē P-gp) Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ ledipasvīrs ↓ sofosbuvīrs ↔ GS-331007

Paredzams, ka Harvoni lietošana vienlaicīgi ar okskarbazepīnu samazina ledipasvīra un sofosbuvīra koncentrāciju, samazinot Harvoni terapeitisko iedarbību. Vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu)..

(inducē P-gp)

10

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu

terapeitiskajām grupām koncentrāciju.

AUC, Cmax un Cmin vidējā

attiecība (90% ticamības

intervāls)a,b

PRETMIKOBAKTĒRIJU LĪDZEKĻI

Rifampicīns (600 mg reizi Mijiedarbība nav pētīta.

dienā)/ ledipasvīrs (90 mg Paredzams:

vienreizēja deva)d

Rifampicīns

↔ Cmax

↔ AUC

↔ Cmin

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Harvoni
Harvoni ir kontrindicēts lietošanai kopā ar rifampicīnu, spēcīgu zarnu P-gp induktoru (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Konstatēts: Ledipasvīrs ↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76) ↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48)

Rifampicīns (600 mg reizi
dienā)/ sofosbuvīrs (400 mg vienreizēja deva)d

(inducē P-gp) Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: Rifampicīns ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin

Konstatēts: Sofosbuvīrs ↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)

GS-331007 ↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)

Rifabutīns Rifapentīns

(inducē P-gp) Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ ledipasvīrs ↓ sofosbuvīrs ↔ GS-331007
(inducē P-gp)

Harvoni ir kontrindicēts lietošanai kopā ar rifabutīnu, spēcīgu zarnu P-gp induktoru (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Paredzams, ka Harvoni lietošana vienlaicīgi ar rifapentīnu samazina ledipasvīra un sofosbuvīra koncentrāciju, samazinot Harvoni terapeitisko iedarbību. Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

11

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu

terapeitiskajām grupām koncentrāciju.

AUC, Cmax un Cmin vidējā

attiecība (90% ticamības

intervāls)a,b

NOMIERINOŠIE/MIEGA LĪDZEKĻI

Midazolāms (2,5 mg

Konstatēts:

vienreizēja deva)/

Midazolāms

ledipasvīrs (90 mg

↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,14)

vienreizēja deva)

↔ AUC 0,99 (0,95; 1,04)

(inhibē CYP3A)

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Harvoni
Nav nepieciešama Harvoni vai midazolāma devas pielāgošana.

Ledipasvīrs (90 mg reizi dienā)

Midazolāms ↔ Cmax 0,95 (0,87; 1,04) ↔ AUC 0,89 (0,84; 0,95) (inducē CYP3A)

Paredzams:

↔ sofosbuvīrs

↔ GS-331007

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: REVERSĀS TRANSKRIPTĀZES INHIBITORI

Efavirenzs/ emtricitabīns/ Efavirenzs

Nav nepieciešama Harvoni vai efivarenza/

tenofovīra dizoproksila

↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97) emtricitabīna/ tenofovīra dizoproksila fumarāta

fumarāts

↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96) devas pielāgošana.

(600 mg/ 200 mg/ 300 mg/ ↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99)

reizi dienā)/ ledipasvīrs

(90 mg reizi dienā)c/

Emtricitabīns

sofosbuvīrs (400 mg reizi dienā)c, d

↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21) ↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11)

↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)

Tenofovīrs ↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04) ↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23) ↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97)

Ledipasvīrs ↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75) ↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75) ↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76)

Sofosbuvīrs ↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) ↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10)

GS-331007 ↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96) ↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97) ↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)

12

Zāles atbilstoši terapeitiskajām grupām
Emtricitabīns/ rilpivirīns/ tenofovīra dizoproksila fumarāts (200 mg/ 25 mg/ 300 mg reizi dienā)/ ledipasvīrs (90 mg reizi dienā)c/ sofosbuvīrs (400 mg reizi dienā)c, d
Abakavīrs/ lamivudīns (600 mg/ 300 mg reizi dienā)/ ledipasvīrs (90 mg reizi dienā)c/ sofosbuvīrs (400 mg reizi dienā)c, d

Ietekme uz zāļu koncentrāciju. AUC, Cmax un Cmin vidējā attiecība (90% ticamības intervāls)a,b
Emtricitabīns ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06) ↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08) ↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15)

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Harvoni
Nav nepieciešama Harvoni vai emtricitabīna/ rilpivirīna/ tenofovīra dizoproksila fumarāta devas pielāgošana.

Rilpivirīns ↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07) ↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11) ↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21)

Tenofovīrs ↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39) ↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50) ↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10)

Ledipasvīrs ↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07) ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15) ↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25)

Sofosbuvīrs ↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20) ↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21)

GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11) ↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19) ↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24) Abakavīrs ↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94)

Nav nepieciešama Harvoni vai abakavīra/ lamivudīna devas pielāgošana.

Lamivudīns ↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00) ↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98) ↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20)

Ledipasvīrs ↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19) ↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28) ↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36)

Sofosbuvīrs ↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35) ↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35)

GS-331007 ↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07) ↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09) ↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)

13

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Harvoni

terapeitiskajām grupām koncentrāciju.

AUC, Cmax un Cmin vidējā

attiecība (90% ticamības

intervāls)a,b

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: HIV PROTEĀZES INHIBITORI

Ar ritonavīru papildināts

Atazanavīrs

Nav nepieciešama Harvoni vai atazanavīra

atazanavīrs

↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15) (papildināta ar ritonavīru) devas pielāgošana.

(300 mg/ 100 mg reizi

↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42)

dienā)/ ledipasvīrs (90 mg reizi dienā)c/ sofosbuvīrs

↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93)

Informāciju par tenofovīra/emtricitabīna + atazanavīra/ritonavīra kombināciju skatīt tālāk.

(400 mg reizi dienā)c, d

Ledipasvīrs

↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20)

↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40)

↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67)

Sofosbuvīrs ↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05) ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

Ar ritonavīru papildināts atazanavīrs (300 mg/ 100 mg reizi dienā) + emtricitabīns/ tenofovīra dizoproksila fumarāts (200 mg/ 300 mg reizi dienā)/ ledipasvīrs (90 mg reizi dienā)c/ sofosbuvīrs (400 mg reizi dienā)c, d
Lietots vienlaicīgif

GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19) ↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29) ↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36) Atazanavīrs ↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14) ↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37) ↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84)
Ritonavīrs ↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93) ↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05) ↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64)
Emtricitabīns ↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02) ↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04) ↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12)
Tenofovīrs ↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58) ↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42) ↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57)

Nozīmējot ar tenofovīra dizoproksila fumarātu, ko lieto kopā ar atazanavīru/ritonavīru, Harvoni palielina tenofovīra koncentrāciju.
Tenofovīra dizoproksila fumarāta drošums, lietojot vienlaicīgi ar Harvoni un farmakokinētikas pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav pierādīts.
Kombinācija jālieto piesardzīgi, veicot biežu nieru funkcijas uzraudzību, ja nav pieejamas citas alternatīvas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Paaugstinās arī atazanavīra koncentrācija, radot bilirubīna līmeņa pieauguma/dzeltes risku. Ja ribavirīnu izmanto CHV ārstēšanas ietvaros, šis risks ir vēl lielāks.

Ledipasvīrs ↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84) ↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21) ↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50)

Sofosbuvīrs ↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15) ↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21)

GS-331007 ↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23) ↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36) ↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49)

14

Zāles atbilstoši terapeitiskajām grupām
Ar ritonavīru papildināts darunavīrs (800 mg/ 100 mg reizi dienā)/ ledipasvīrs (90 mg reizi dienā)d
Ar ritonavīru papildināts darunavīrs (800 mg/ 100 mg reizi dienā)/ sofosbuvīrs (400 mg reizi dienā)

Ietekme uz zāļu koncentrāciju. AUC, Cmax un Cmin vidējā attiecība (90% ticamības intervāls)a,b Darunavīrs ↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19) ↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11) ↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10)
Ledipasvīrs ↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56) ↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49) ↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51) Darunavīrs ↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) ↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)
Sofosbuvīrs ↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Harvoni
Nav nepieciešama Harvoni vai darunavīra (papildināta ar ritonavīru) devas pielāgošana. Informāciju par tenofovīra/emtricitabīna + darunavīra/ritonavīra kombināciju skatīt tālāk.

Ar ritonavīru papildināts darunavīrs (800 mg/ 100 mg reizi dienā) + emtricitabīns/ tenofovīra dizoproksila fumarāts (200 mg/ 300 mg reizi dienā)/ ledipasvīrs (90 mg reizi dienā)c/ sofosbuvīrs (400 mg reizi dienā)c, d

GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30) Darunavīrs ↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06) ↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08) ↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20)
Ritonavīrs ↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35) ↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36) ↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63)

Lietots vienlaicīgif

Emtricitabīns ↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08) ↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08) ↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10)

Nozīmējot ar darunavīru/ritonavīru, ko lieto kopā ar tenofovīra dizoproksila fumarātu, Harvoni palielina tenofovīra koncentrāciju.
Tenofovīra dizoproksila fumarāta drošums, lietojot vienlaicīgi ar Harvoni un farmakokinētikas pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav pierādīts.
Kombinācija jālieto piesardzīgi, veicot biežu nieru funkcijas uzraudzību, ja nav pieejamas citas alternatīvas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tenofovīrs ↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74) ↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59) ↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70)

Ledipasvīrs ↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24) ↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25) ↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31)

Sofosbuvīrs ↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82)

GS-331007 ↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16) ↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24) ↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)

15

Zāles atbilstoši terapeitiskajām grupām
Ar ritonavīru papildināts lopinavīrs + emtricitabīns/ tenofovīra dizoproksila fumarāts
Ar ritonavīru papildināts tipranavīrs

Ietekme uz zāļu koncentrāciju. AUC, Cmax un Cmin vidējā attiecība (90% ticamības intervāls)a,b Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↑ lopinavīrs ↑ ritonavīrs
↔ emtricitabīns ↑ tenofovīrs
↑ ledipasvīrs ↔ sofosbuvīrs ↔ GS-331007
Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ ledipasvīrs ↓ sofosbuvīrs ↔ GS-331007

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Harvoni
Nozīmējot ar lopinavīru/ritonavīru, ko lieto kopā ar tenofovīra dizoproksila fumarātu, paredzams, ka Harvoni palielinās tenofovīra koncentrāciju.
Tenofovīra dizoproksila fumarāta drošums, lietojot vienlaicīgi ar Harvoni un farmakokinētikas pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav pierādīts.
Kombinācija jālieto piesardzīgi, veicot biežu nieru funkcijas uzraudzību, ja nav pieejamas citas alternatīvas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Paredzams, ka Harvoni lietošana vienlaicīgi ar tipranavīru (papildināta ar ritonavīru) samazina ledipasvīra koncentrāciju, samazinot Harvoni terapeitisko iedarbību. Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

(inducē P-gp)

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: INTEGRĀZES INHIBITORI

Raltegravīrs

Raltegravīrs

Nav nepieciešama Harvoni vai raltegravīra devas

(400 mg divas reizes dienā)/ ↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02)

pielāgošana.

ledipasvīrs (90 mg reizi

↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02)

dienā)d

↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46)

Raltegravīrs
(400 mg divas reizes dienā)/
sofosbuvīrs (400 mg reizi dienā)d

Ledipasvīrs ↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00) ↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00) ↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98) Raltegravīrs ↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) ↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)

Sofosbuvīrs ↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)

GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19) ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)

16

Zāles atbilstoši terapeitiskajām grupām
Elvitegravīrs/ kobicistats/ emtricitabīns/ tenofovīra dizoproksila fumarāts (150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ 300 mg reizi dienā)/ ledipasvīrs (90 mg reizi dienā)c/ sofosbuvīrs (400 mg reizi dienā)c

Ietekme uz zāļu koncentrāciju. AUC, Cmax un Cmin vidējā attiecība (90% ticamības intervāls)a,b
Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↔ emtricitabīns ↑ tenofovīrs

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Harvoni
Nozīmējot ar elvitegravīru/ kobicistatu/ emtricitabīnu/tenofovīra dizoproksila fumarātu, paredzams, ka Harvoni palielinās tenofovīra koncentrāciju.

Konstatēts: Elvitegravīrs ↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95) ↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09) ↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49)
Kobicistats ↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32) ↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70) ↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22)

Tenofovīra dizoproksila fumarāta drošums, lietojot vienlaicīgi ar Harvoni un farmakokinētikas pastiprinātāju (piem., ritonavīru vai kobicistatu), nav pierādīts.
Kombinācija jālieto piesardzīgi, veicot biežu nieru funkcijas uzraudzību, ja nav pieejamas citas alternatīvas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ledipasvīrs ↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75) ↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94) ↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08)

Sofosbuvīrs ↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56) ↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52)

GS-331007

↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44)

↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48)

↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)

Dolutegravīrs

Mijiedarbība nav pētīta. Nav nepieciešama devas pielāgošana.

Paredzams:

↔ dolutegravīrs

↔ ledipasvīrs

↔ sofosbuvīrs

↔ GS-331007

ĀRSTNIECĪBAS AUGUS SATUROŠI UZTURA BAGĀTINĀTĀJI

Asinszāles (Hypericum

Mijiedarbība nav pētīta. Harvoni kontrindicēts lietošanai kopā ar asinszāles

perforatum) preparāti

Paredzams:

preparātu, spēcīgu P-gp induktoru zarnu traktā

↓ ledipasvīrs

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

↓ sofosbuvīrs

↔ GS-331007

(inducē P-gp)

HMG-CoA REDUKTĀZES INHIBITORI

Rosuvastatīnsg

↑ rosuvastatīns

(inhibē zāļu transportvielas OATP un BCRP)

Pravastatīnsg

↑ pravastatīns

Vienlaicīga Harvoni lietošana ar rosuvastatīnu var būtiski palielināt rosuvastatīna koncentrāciju (vairākkārtīga AUC palielināšanās), kas saistīta ar palielinātu miopātiju, tai skaitā rabdomiolīzes, risku. Vienlaicīga Harvoni lietošana ar rosuvastatīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga Harvoni lietošana ar pravastatīnu var būtiski palielināt pravastatīna koncentrāciju, kas saistīta ar palielinātu miopātiju risku. Šiem pacientiem ieteicama klīnisko un bioķīmisko rādītāju kontrole, un var būt nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

17

Zāles atbilstoši terapeitiskajām grupām
Citi statīni

Ietekme uz zāļu koncentrāciju. AUC, Cmax un Cmin vidējā attiecība (90% ticamības intervāls)a,b
Paredzams: ↑ statīni

NARKOTISKIE PRETSĀPJU LĪDZEKĻI

Metadons

Mijiedarbība nav pētīta.

Paredzams:

↔ ledipasvīrs

Metadons

R-metadons

(uzturošā metadona terapija ↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)

[no 30 līdz 130 mg/dienā])/ ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)

sofosbuvīrs (400 mg reizi dienā)d

↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)

S-metadons

↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)

↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)

↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Harvoni
Nevar izslēgt mijiedarbību ar citiem HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem. Vienlaicīgi lietojot ar Harvoni, jāapsver statīnu devas samazināšana un rūpīgi jāuzrauga statīnu nevēlamās blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nav nepieciešama Harvoni vai metadona devas pielāgošana.

Sofosbuvīrs ↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33) ↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69)

IMŪNSUPRESANTI Ciklosporīnsg
Ciklosporīns (600 mg vienreizēja deva)/ sofosbuvīrs (400 mg vienreizēja deva)h

GS-331007 ↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83) ↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)
Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↑ ledipasvīrs ↔ ciklosporīns Ciklosporīns ↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)
Sofosbuvīrs ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)

Vienlaicīgas lietošanas sākumā Harvoni vai ciklosporīna devas pielāgošana nav nepieciešama. Pēc tam ir nepieciešama rūpīga ciklosporīna līmeņa novērošana un iespējamā devas pielāgošana.

Takrolims
Takrolims (5 mg vienreizēja deva)/ sofosbuvīrs (400 mg vienreizēja deva)h

GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20) Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↔ ledipasvīrs Takrolims↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) ↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40)
Sofosbuvīrs ↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)

Vienlaicīgas lietošanas sākumā Harvoni vai takrolima devas pielāgošana nav nepieciešama. Pēc tam ir nepieciešama rūpīga takrolima līmeņa novērošana un iespējamā devas pielāgošana.

GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)

18

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Harvoni

terapeitiskajām grupām koncentrāciju.

AUC, Cmax un Cmin vidējā

attiecība (90% ticamības

intervāls)a,b

IEKŠĶĪGI LIETOJAMI KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Norgestimāts/

Norelgestromīns

Nav nepieciešama iekšķīgi lietojamo kontracepcijas

etinilestradiols

↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16) līdzekļu devas pielāgošana.

(norgestimāts 0,180 mg/

↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18)

0,215 mg/ 0,25 mg/

↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31)

etinilestradiols 0,025 mg)/

ledipasvīrs (90 mg reizi

Norgestrels

dienā)d

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20)

↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)

Norgestimāts/ etinilestradiols (norgestimāts 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ etinilestradiols 0,025 mg)/ sofosbuvīrs (400 mg reizi dienā)d

Etinilestradiols ↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66) ↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39) ↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22) Norelgestromīns ↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22) ↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21) ↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)
Norgestrels ↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41) ↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45) ↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)

Etinilestradiols ↔ Cmax 1,15 (0,97; 1,36) ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,26) ↔ Cmin 0,99 (0,80; 1,23) a. Vienlaicīgi ar vienām pētījuma zālēm vai pētījuma zāļu kombināciju lietoto zāļu farmakokinētisko rādītāju vidējā attiecība (90% TI). Nav ietekmes = 1,00. b. Visi mijiedarbības pētījumi veikti veseliem brīvprātīgajiem. c. Lietots kā Harvoni. d. Nekonstatē farmakokinētisko mijiedarbību 70-143% robežās. e. Šīs zāles pieder zāļu grupai, kurai paredzama līdzīga mijiedarbība. f. Līdzīgi rezultāti tika iegūti, lietojot atazanavīru/ritonavīru + emtricitabīnu/tenofovīra dizoproksila fumarātu vai darunavīru/ritonavīru + emtricitabīnu/tenofovīra dizoproksila fumarātu un Harvoni secīgi (ar 12 stundu intervālu). g. Šis pētījums tika veikts, lietojot vēl divas tiešas darbības pretvīrusu zāles. h. Bioekvivalence/ekvivalences robeža 80-125%.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Lietojot Harvoni kombinācijā ar ribavirīnu, pacientēm un vīriešu kārtas pacientu partnerēm ārkārtīgi rūpīgi jāizvairās no grūtniecības iestāšanās. Visām dzīvnieku sugām saskarsmē ar ribavirīnu novērota būtiska teratogēna un/vai embriocīda iedarbība. Sievietēm reproduktīvā vecumā vai to vīriešu kārtas partneriem ārstēšanas periodā un noteiktu laiku pēc ārstēšanas pārtraukšanas jāizmanto efektīva kontracepcijas metode, kā norādīts ribavirīna zāļu aprakstā. Papildu informāciju skatīt ribavirīna zāļu aprakstā.

Grūtniecība

Dati par ledipasvīra, sofosbuvīra vai Harvoni lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) vai nav pieejami.

19

Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti. Lietojot ledipasvīru vai sofosbuvīru, žurkām un trušiem netika konstatēta būtiska ietekme uz augļa attīstību. Tomēr nav bijis iespējams pilnībā paredzēt sofosbuvīra iedarbības robežas žurkām salīdzinājumā ar iedarbību cilvēkiem, lietojot ieteicamo klīnisko devu (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no Harvoni lietošanas grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai ledipasvīrs vai sofosbuvīrs un tā metabolīti izdalās cilvēka pienā.
Pieejamie farmakokinētiskie dati dzīvniekiem liecina par ledipasvīra un sofosbuvīra metabolītu izdalīšanos pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Tāpēc Harvoni nav ieteicams zīdīšanas laikā.
Fertilitāte
Dati par Harvoni ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda ledipasvīra vai sofosbuvīra kaitīgu ietekmi uz fertilitāti.
Ja ribavirīns tiek lietots vienlaicīgi ar Harvoni, jāņem vērā kontrindikācijas par ribavirīna lietošanu grūtniecības un barošanas ar krūti laikā (skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Harvoni (lietots ar vai bez ribavirīna) neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, pacienti ir jābrīdina, ka, salīdzinot ar placebo, pacientiem, kurus ārstēja ar ledipasvīru/sofosbuvīru, biežāk novēroja nespēku.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums pieaugušajiem Harvoni drošuma izvērtējuma pamatā galvenokārt ir datu apkopojums no nekontrolētiem 3. fāzes klīniskiem pētījumiem, kuros piedalījās 1952 pacienti, kuri saņēma Harvoni 8, 12 vai 24 nedēļas (tai skaitā 872 pacienti, kas saņēma Harvoni kombinācijā ar ribavirīnu). Nevēlamo notikumu dēļ terapija tika pilnībā pārtraukta 0%, < 1% un 1% pacientiem ledipasvīra/sofosbuvīra grupās, kas zāles lietoja attiecīgi 8, 12 un 24 nedēļas, un < 1%, 0% un 2% pacientiem ledipasvīra/sofosbuvīra + ribavirīna kombinācijas grupās, kas zāles lietoja attiecīgi 8, 12 un 24 nedēļas.
Klīniskajos pētījumos nespēku un galvassāpes biežāk novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar ledipasvīru/sofosbuvīru, salīdzinot ar placebo. Lietojot ledipasvīru/sofosbuvīru kopā ar ribavirīnu, visbiežāk sastopamās ledipasvīra/sofosbuvīra + ribavirīna kombinācijas nevēlamās blakusparādības atbilda zināmajam ribavirīna drošuma profilam, un netika novērots sagaidāmo nevēlamo blakusparādību biežuma vai smaguma pieaugums.
Turpmāk norādītas nevēlamās blakusparādības, lietojot Harvoni (6. tabula). Nevēlamās blakusparādības norādītas saskaņā ar orgānu sistēmu klasifikāciju un sastopamības biežumu. Sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000) vai ļoti reti (< 1/10 000).
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
20

6. tabula. Novērotās nevēlamās blakusparādības, lietojot Harvoni

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

galvassāpes

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

izsitumi

Nav zināms

angioedēma

Vispārēji traucējumi

Ļoti bieži

nespēks

Pieaugušie ar dekompensētu cirozi un/vai kuriem paredzēta aknu transplantācija vai kuriem veikta aknu transplantācija

Divos atklāta tipa pētījumos (SOLAR-1 un SOLAR-2) tika novērtēts ledipasvīra/sofosbuvīra ar ribavirīnu 12 vai 24 nedēļu lietošanas drošuma profils pieaugušajiem ar dekompensētu aknu slimību un/vai pacientiem, kuriem tika veikta aknu transplantācija. Netika atklātas jaunas nevēlamās blakusparādības pacientiem ar dekompensētu aknu cirozi un/vai pacientiem, kuriem tika veikta aknu transplantācija un kas saņēma ledipasvīru/sofosbuvīru ar ribavirīnu. Lai gan šajā pētījumā nevēlamie notikumi, tostarp nopietni nevēlamie notikumi, radās biežāk, salīdzinot ar pētījumiem, no kuriem izslēdza pacientus ar dekompensētu aknu slimību un/vai pacientus, kuriem veikta aknu transplantācija, novērotie nevēlamie notikumi atbilda paredzētajām klīniskajām komplikācijām progresējošas aknu slimības un/vai transplantācijas gadījumā vai atbilda zināmajam ribavirīna drošuma profilam (papildu informāciju par šo pētījumu skatīt 5.1. apakšpunktā).

39% un 13% pacientu, kuri tika ārstēti ar ledipasvīru/sofosbuvīru ar ribavirīnu, ārstēšanas laikā tika novērota hemoglobīna pazemināšanās attiecīgi līdz < 10 g/dl un < 8,5 g/dl. 15% pacientu pārtrauca ribavirīna lietošanu.

7% aknu transplantāta saņēmējiem tika pielāgotas imūnsupresīvo vielu devas.

Pediatriskā populācija

Harvoni drošums un efektivitāte, lietojot pusaudžiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem, balstās uz datiem, kas iegūti 2. fāzes atklātā klīniskajā pētījumā (pētījums 1116), kurā piedalījas 100 pacienti ar 1. genotipa CHV infekciju, kuri 12 nedēļas tika ārstēti ar ledipasvīru/sofosbuvīru. Novērotās nevēlamās blakusparādības atbilda tām, kas klīniskajos pētījumos tika novērotas, lietojot ledipasvīru/sofosbuvīru pieaugušajiem (skatīt 6. tabulu).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Sirds aritmijas Ja Harvoni lieto ar amiodaronu un/vai citām zālēm, kas palēnina sirdsdarbību (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu), ziņots par smagas bradikardijas un sirds blokādes gadījumiem.

Ādas bojājumi Biežums nav zināms: Stīvensa–Džonsona sindroms

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Lielākās dokumentētās ledipasvīra un sofosbuvīra devas bija attiecīgi 120 mg divas reizes dienā 10 dienas un vienreizēja 1 200 mg deva. Lietojot šādas devas, pētījumos veseliem brīvprātīgajiem
21

nenovēroja nelabvēlīgu ietekmi, un ziņoto nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe bija līdzīga pacientiem placebo grupās. Lielāku devu iedarbība nav zināma.
Nav pieejami specifiski antidoti lietošanai Harvoni pārdozēšanas gadījumā. Pēc pārdozēšanas pacientu nepieciešams novērot, lai izvērtētu iespējamo toksicitāti. Ārstēšana Harvoni pārdozēšanas gadījumā ietver vispārējus uzturošus pasākumus, ieskaitot vitālo pazīmju un pacienta klīniskā stāvokļa novērošanu. Veicot hemodialīzi, ledipasvīrs, visticamāk, netiks būtiski izvadīts, jo ledipasvīrs izteikti saistās ar plazmas olbaltumvielām. Ar hemodialīzes palīdzību iespējams efektīvi, ar izvades koeficientu 53%, izvadīt no organisma galveno sofosbuvīra cirkulējošo metabolītu GS-331007.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: tiešas darbības pretvīrusu līdzeklis, ATĶ kods: J05AP51

Darbības mehānisms

Ledipasvīrs ir CHV inhibitors, kas iedarbojas uz CHV NS5A proteīnu, kuram ir būtiska loma gan RNS replikācijā, gan CHV virionu veidošanā. Šobrīd nav iespējams bioķīmiski apstiprināt ledipasvīra radīto NS5A inhibīciju, jo NS5A nepiemīt enzīma funkcijas. In vitro rezistences atlases un krusteniskās rezistences pētījumos konstatēts, ka ledipasvīra darbības veids ir iedarbība uz NS5A.

Sofosbuvīrs inhibē CHV NS5B RNS-atkarīgo RNS polimerāzi, kurai ir būtiska loma vīrusa replikācijā, un iedarbojas uz visiem genotipiem. Sofosbuvīrs ir nukleotīdu priekšzāles, kas intracelulāri metabolizējas par farmakoloģiski aktīvu uridīna analoga trifosfātu (GS-461203), kas, savukārt, ar NS5B polimerāzes palīdzību var iekļauties CHV RNS un kļūt par ķēdes terminatoru. GS-461203 (sofosbuvīra aktīvais metabolīts) neinhibē ne cilvēka DNS un RNS polimerāzes, ne mitohondriju RNS polimerāzi.

Pretvīrusu aktivitāte

Ledipasvīra un sofosbuvīra EC50 vērtības pret pilna garuma vai himēriskiem replikoniem, kas kodēja NS5A un NS5B secības klīniskajos izolātos, ir norādītas 7. tabulā. Cilvēka seruma klātbūtne 40% koncentrācijā neietekmēja sofosbuvīra anti-CHV aktivitāti, bet 12 reizes samazināja ledipasvīra anti-CHV aktivitāti pret 1.a genotipa CHV replikoniem.

7. tabula. Ledipasvīra un sofosbuvīra aktivitāte pret himēriskiem replikoniem

Replikona

Ledipasvīra aktivitāte (EC50, nM)

Sofosbuvīra aktivitāte (EC50, nM)

genotipi

Stabili replikoni

NS5A pagaidu replikoni Mediāna (intervāls)a

Stabili replikoni

NS5B pagaidu replikoni Mediāna (intervāls)a

1.a genotips

0,031

0,018 (0,009-0,085)

40

62 (29-128)

1.b genotips

0,004

0,006 (0,004-0,007)

110

102 (45-170)

2.a genotips

21-249

-

50

29 (14-81)

2.b genotips

16-530b

-

15b

-

3.a genotips

168

-

50

81 (24-181)

4.a genotips

0,39

-

40

-

4.d genotips

0,60

-

-

-

5.a genotips

0,15b

-

15b

-

6.a genotips

1,1b

-

14b

-

6.e genotips

264b

-

-

-

a. Pagaidu replikoni, kas pārnēsā NS5A vai NS5B no pacientu izolātiem.

b. Lai pārbaudītu ledipasvīru, tika izmantoti himēriski replikoni, kas pārnēsā 2.b, 5.a, 6.a un 6.e genotipa NS5A gēnus, bet lai

pārbaudītu sofosbuvīru tika izmantoti himēriski replikoni, kas pārnēsā 2.b, 5.a vai 6.a genotipa NS5B gēnus.

22

Rezistence
Šūnu kultūrā Šūnu kultūrā tika izdalīti 1.a un 1.b genotipa CHV replikoni ar samazinātu jutību pret ledipasvīru. Samazināta jutība pret ledipasvīru tika saistīta ar primāro NS5A substitūcijas Y93H mutāciju gan 1.a, gan 1.b genotipā. Turklāt 1.a genotipa replikonos izveidojās Q30E substitūcijas mutācija. Tēmēta NS5A RSV mutaģenēze parādīja, ka substitūcijas, kas izraisa izmaiņas > 100 un ≤ 1 000 reizes attiecībā uz jutību pret ledipasvīru, ir Q30H/R, L31I/M/V, P32L un Y93T 1.a genotipā un P58D un Y93S 1.b genotipā; un substitūcijas, kas izraisa izmaiņas > 1 000 reizes, ir M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S 1.a genotipā un A92K un Y93H 1.b genotipā.
Šūnu kultūrā tika izdalīti daudzu genotipu, tai skaitā 1.b, 2.a, 2.b, 3.a, 4.a, 5.a un 6.a, CHV replikoni ar samazinātu jutību pret sofosbuvīru. Visos izmeklētajos replikonu genotipos samazināta jutība pret sofosbuvīru tika saistīta ar primāro NS5B S282T substitūcijas mutāciju. Tēmēta S282T substitūcijas mutaģenēze 8 genotipu replikonos izraisīja 2 līdz 18 kārtēju jūtības samazināšanos pret sofosbuvīru un samazināja vīrusu replikācijas kapacitāti par 89% līdz 99% salīdzinājumā ar atbilstošo savvaļas tipu.
Klīniskajos pētījumos – pieaugušie ar 1. genotipu Veicot apkopoto datu analīzi pacientiem, kuri 3. fāzes pētījumos saņēma ledipasvīru/sofosbuvīru (ION-3, ION-1 un ION-2), 37 pacienti (29 ar 1.a genotipu un 8 ar 1.b genotipu) atbilda rezistences analīzes kritērijiem – viroloģiskai neveiksmei vai agrīnai pētījuma zāļu lietošanas pārtraukšanai un CHV RNS > 1 000 SV/ml. NS5A un NS5B padziļinātas sekvencēšanas dati (testa robežslieksnis 1%) pēc sākotnējā stāvokļa bija pieejami attiecīgi 37/37 un 36/37 pacientiem.
29/37 pacientiem (22/29 1.a genotipa un 7/8 1.b genotipa), kuri nesasniedza noturīgu viroloģiskās atbildes reakciju (NVAR), izolātos pēc sākotnējā stāvokļa tika konstatēti ar NS5A rezistenci saistīti varianti (RSV). No 29 pacientiem ar 1.a genotipu, kuri kvalificējās rezistences pārbaudei, 22/29 (76%) pacientiem ārstēšanas neveiksmes gadījumā konstatēja vienu vai vairākus NS5A RSV K24, M28, Q30, L31, S38 un Y93 pozīcijā, bet pārējiem 7/29 pacientiem ārstēšanas neveiksmes gadījumā NS5A RSV nekonstatēja. Visbiežāk konstatēja Q30R, Y93H un L31M variantu. No 8 pacientiem ar 1.b genotipu, kuri kvalificējās rezistences pārbaudei, 7/8 (88%) pacientiem ārstēšanas neveiksmes gadījumā konstatēja vienu vai vairākus NS5A RSV L31 un Y93 pozīcijā, bet 1/8 pacientiem ārstēšanas neveiksmes gadījumā NS5A RSV nekonstatēja. Visbiežāk konstatēja Y93H variantu. No 8 pacientiem, kuriem ārstēšanas neveiksmes gadījumā nekonstatēja NS5A RSV, 7 pacienti saņēma 8 nedēļu ārstēšanu (n = 3 ar ledipasvīru/sofosbuvīru; n = 4 ar ledipasvīru/sofosbuvīru + ribavirīnu) un 1 pacients 12 nedēļas saņēma ledipasvīru/sofosbuvīru. Veicot fenotipa analīzi izolātiem pēc sākotnējā stāvokļa, kas iegūti pacientiem, kuriem ārstēšanas neveiksmes gadījumā konstatēts NS5A RSV, tika atklāta no 20 līdz vismaz > 243 reizēm (lielākā testētā deva) samazināta jutība pret ledipasvīru. Tēmēta Y93H substitūcijas mutaģenēze 1.a un 1.b genotipā un Q30R un L31M substitūcijas mutācija 1.a genotipā izraisīja izteiktu jūtības samazināšanos pret ledipasvīru (EC50 izmaiņas intervālā no 544 līdz 1 677 reizēm).
Starp pacientiem pēc transplantācijas ar kompensētu aknu slimību vai pacientiem ar dekompensētu aknu slimību pirms vai pēc transplantācijas (pētījumi SOLAR-1 un SOLAR-2) recidīvs bija saistīts ar viena vai vairāku šādu NS5A RSV noteikšanu: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D un Y93H/C 12 no 14 pacientiem ar 1a genotipu, un L31M, Y93H/N 6 no 6 pacientiem ar 1b genotipu.
NS5B substitūcija ar E237G tika noteikta 3 pacientiem (1 ar genotipu 1b un 2 ar genotipu 1a) 3. fāzes pētījumos (ION-3, ION-1 un ION-2) un 3 pacientiem ar 1a genotipa infekciju pētījumos SOLAR-1 un SOLAR-2 recidīva laikā. Substitūcija ar E237G uzrādīja 1,3 reizes lielu samazinājumu uzņēmībai pret sofosbuvīru 1a genotipa replikona testā. Šīs substitūcijas klīniskais nozīmīgums šobrīd nav zināms.
3. fāzes pētījumos viroloģiskas neveiksmes gadījumā nevienam izolātam netika atrasta ar rezistenci pret sofosbuvīru asociētā S282T substitūcijas mutācija NS5B. Tomēr 2. fāzes pētījumā (LONESTAR) vienam pacientam ārstēšanas neveiksmes gadījumā pēc 8 nedēļu ārstēšanas ar ledipasvīru/sofosbuvīru tika atklāta NS5B S282T substitūcijas mutācija kombinācijā ar NS5A substitūcijas mutācijām L31M,
23

Y93H un Q30L. Šis pacients vēlāk 24 nedēļas tika atkārtoti ārstēts ar ledipasvīru/sofosbuvīru + ribavirīnu un pēc atkārtotas ārstēšanas sasniedza NVAR.
SIRIUS pētījumā (skatīt „Klīniskā efektivitāte un drošums” zemāk) 5 pacientiem ar 1. genotipa infekciju izveidojās recidīvs pēc ārstēšanas ar ledipasvīru/sofosbuvīru ar vai bez ribavirīna. Recidīvā tika novērots NS5A RSV 5/5 pacientiem (1.a genotipam: Q30R/H + L31M/V [n = 1] un Q30R [n = 1]; 1.b genotipam: Y93H [n = 3].
Klīniskajos pētījumos – pieaugušie ar 2., 3., 4., 5. un 6. genotipu NS5A RSV: klīniskajā pētījumā nevienam pacientam, kas inficēts ar 2. genotipu, neizveidojās recidīvs, tāpēc nav datu par NS5A RSV neveiksmes gadījumā.
Pacientiem, kas inficēti ar 3. genotipu un kuriem ir viroloģiskas neveiksmes gadījums, NS5A RSV attīstību (ieskaitot sākotnējā stāvoklī esošo RSV pārsvaru) parasti neveiksmes laikā neatklāja (n = 17).
No pacientiem ar 4., 5. un 6. genotipa infekciju novērtēts tikai neliels skaits pacientu (kopā 5 pacienti ar neveiksmi). 1 pacientam (4. genotips) CHV izveidojās NS5A substitūcija Y93C, kamēr visiem pacientiem NS5A RSV, ko novēroja sākotnējā stāvoklī, novēroja arī neveiksmes brīdī. Pētījumā SOLAR-2 viens pacients ar 4d genotipu uzrādīja NS5B substitūciju ar E237G recidīva brīdī. Šīs substitūcijas klīniskais nozīmīgums šobrīd nav zināms.
NS5B RSV: NS5B substitūcija S282T CHV izveidojās 1/17 3. genotipa neveiksmēm, un CHV 1/3, 1/1 un 1/1 attiecīgi 4., 5. un 6. genotipa neveiksmēm.
Sākotnējā stāvoklī konstatēto ar CHV rezistenci asociēto variantu ietekme uz ārstēšanas iznākumu
Pieaugušie ar 1. genotipu Lai noteiktu saistību starp sākotnējā stāvokļa NS5A RSV un ārstēšanas iznākumu, tika veiktas analīzes. 3. fāzes pētījumu apkopotajā analīzē, veicot populācijas vai padziļinātās sekvencēšanas analīzi, 16% pacientu sākotnējā stāvoklī tika konstatēti NS5A RSV neatkarīgi no apakštipa. NS5A RSV pārsvars sākotnējā stāvoklī tika konstatēts pacientiem, kuriem 3. fāzes pētījumos izveidojās recidīvs (skatīt „Klīniskā efektivitāte un drošums”).
Pēc 12 nedēļu ilgas ārstēšanas ar ledipasvīru/sofosbuvīru (bez ribavirīna) no iepriekš ārstētiem pacientiem (ION-2 pētījuma 1. grupa) 4/4 pacienti ar sākotnējā stāvokļa NS5A RSV un ledipasvīra jutības izmaiņām ≤ 100 reizes sasniedza NVAR. Tajā pašā ārstēšanas grupā pacientiem ar sākotnējā stāvokļa NS5A RSV un izmaiņām > 100 reizes, recidīvu novēroja 4/13 (31%) pacientiem, salīdzinot ar 3/95 (3%) pacientiem bez sākotnējā stāvokļa RSV vai RSV izmaiņām ≤ 100 reizes.
Pēc 12 nedēļu ārstēšanas ar ledipasvīru/sofosbuvīru ar ribavirīnu no iepriekš ārstētiem pacientiem ar kompensētu cirozi (SIRIUS, n = 77) 8/8 pacienti ar sākotnējo stāvokli NS5A RSV, kas izraisa > 100 reizes samazinātu jutību pret ledipasvīru, sasniedza NVAR12.
Starp pacientiem pēc transplantācijas ar kompensētu aknu slimību (pētījumi SOLAR-1 un SOLAR-2) nevienam no pacientiem ar sākotnējā stāvokļa NS5A RSV (n = 23) pēc 12 nedēļu ārstēšanas ar ledipasvīru/sofosbuvīru + ribavirīnu nenovēroja recidīvu. Starp pacientiem ar dekompensētu aknu slimību (pirms un pēc transplantācijas), 4 no 16 (25%) pacientiem ar NS5A RSV, kas izraisa > 100 reižu lielāku rezistenci, bija recidīvs pēc 12 nedēļu ilgas ārstēšanas ar ledipasvīru/sofosbuvīru + ribavirīnu, salīdzinot ar 7 no 120 (6%) pacientiem, kuriem sākotnējā stāvoklī nebija NS5A RSV vai RSV, kas izraisa izmaiņas ≤ 100 reizes.
Pacientiem atklātajā NS5A RSV grupā, kuriem konstatēja izmaiņas > 100 reizēm, ietilpa šādas substitūcijas 1.a genotipā (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) vai 1.b genotipā (Y93H). Šāda sākotnējā stāvokļa NS5A RSV proporcija, ko konstatēja ar padziļinātās sekvencēšanas analīzi, variēja no ļoti zemas (testa robežslieksnis = 1%) līdz augstai (galvenā plazmas populācijas daļa).
24

Veicot populācijas vai padziļinātās sekvencēšanas analīzi, 3. fāzes pētījumos nevienam pacientam sākotnējā stāvokļa NS5B sekvencē netika atklāta ar rezistenci pret sofosbuvīru asociētā S282T substitūcijas mutācija. NVAR sasniedza visi 24 pacienti (n = 20 ar L159F+C316N; n = 1 ar L159F un n = 3 ar N142T), kuriem sākotnējā stāvoklī tika atklāti varianti, kas saistīti ar rezistenci pret NS5B nukleozīdu inhibitoriem.
Pieaugušie ar 2., 3., 4., 5. un 6. genotipu Ierobežota pētījumu skaita dēļ sākotnējā stāvokļa NS5A RSV ietekme uz ārstēšanas iznākumu pacientiem ar HCH 2., 3., 4., 5. un 6. genotipu nav pilnībā izvērtēta. Lielas atšķirības dēļ sākotnējā stāvokļa NS5A RSV esamības vai neesamības iznākumos nenovēroja.
Krusteniskā rezistence
Ledipasvīrs saglabāja pilnu aktivitāti pret S282T substitūcijas mutāciju NS5A, kas saistīta ar rezistenci pret sofosbuvīru, bet ar rezistenci pret ledipasvīru asociētās substitūcijas mutācijas NS5A bija pilnībā jutīgas pret sofosbuvīru. Gan sofosbuvīrs, gan ledipasvīrs saglabāja pilnu aktivitāti pret substitūcijas mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret citiem tiešas darbības pretvīrusu līdzekļiem ar atšķirīgu darbības mehānismu, piemēram, NS5B nenukleozīdu inhibitoriem un NS3 proteāžu inhibitoriem. NS5A substitūcijas ar rezistenci pret ledipasvīru var samazināt citu NS5A inhibitoru pretvīrusu aktivitāti.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Ledipasvīra [LDV]/sofosbuvīra [SOF] efektivitāte tika novērtēta trīs atklāta tipa 3. fāzes pētījumos, kuros kopumā pieejami dati par 1 950 pacientiem ar HCH 1. genotipu. Vienā no trijiem 3. fāzes pētījumiem piedalījās iepriekš neārstēti pacienti bez cirozes (ION-3), otrā – iepriekš neārstēti pacienti ar cirozi un bez cirozes (ION-1), bet trešajā – pacienti ar cirozi un bez cirozes, kuriem iepriekš bijusi neveiksmīga ārstēšana ar interferona shēmām, tai skaitā shēmām, kas satur CHV proteāzes inhibitoru (ION-2). Pacientiem, kuri piedalījās šajos pētījumos, bija kompensēta aknu slimība. Visos trijos 3. fāzes pētījumos tika novērtēta ledipasvīra/sofosbuvīra ar vai bez ribavirīna efektivitāte.
Ārstēšanas ilgums visos pētījumos bija iepriekš noteikts. Klīnisko pētījumu laikā CHV RNS līmeni serumā mērīja ar COBAS TaqMan CHV testu (2.0 versija), paredzētu lietošanai ar High Pure System. Testa zemākais nosakāmais līmenis (lower limit of quantification – LLOQ) bija 25 SV/ml. Primārais mērķa kritērijs CHV ārstēšanas efektivitātes izvērtēšanā bija NVAR, kas tika definēta kā CHV RNS līmenis, kas mazāks par LLOQ 12 nedēļas pēc ārstēšanas beigām.
Iepriekš neārstēti pieaugušie bez cirozes – ION-3 (pētījums 0108) – 1. genotips ION-3 izvērtēja 8 nedēļu ārstēšanu ar ledipasvīru/sofosbuvīru ar vai bez ribavirīna un 12 nedēļu ārstēšanu ar ledipasvīru/sofosbuvīru iepriekš neārstētiem pacientiem bez cirozes un HCH 1. genotipu. Pacientus randomizēja attiecībā 1:1:1 vienā no trīs ārstēšanas grupām un stratificēja pēc CHV genotipa (1.a pret 1.b).
25

8. tabula. Demogrāfiskie un sākotnējā stāvokļa rādītāji ION-3 pētījumā

Pacientu raksturojums

LDV/SOF LDV/SOF+RBV LDV/SOF

KOPĀ

8 nedēļas 8 nedēļas

12 nedēļas

(n = 215) (n = 216)

(n = 216)

(n = 647)

Vecums (gadi): mediāna (intervāls) 53 (22-75) 51 (21-71)

53 (20-71)

52 (20-75)

Vīriešu dzimums

60% (130) 54% (117)

59% (128)

58% (375)

Rase: melnādaino/afroamerikāņu 21% (45) 17% (36)

19% (42)

19% (123)

balto

76% (164) 81% (176)

77% (167)

78% (507)

1.a genotips

80% (171) 80% (172)

80% (172)

80% (515)a

IL28CC genotips

26% (56) 28% (60)

26% (56)

27% (172)

Punktu skaits pēc Metavira (Metavir) klasifikācijas, veicot konvertāciju no FibroTest rezultātiemb

F0-F1

33% (72) 38% (81)

33% (72)

35% (225)

F2

30% (65) 28% (61)

30% (65)

30% (191)

F3-F4

36% (77) 33% (71)

37% (79)

35% (227)

Nav interpretējams

< 1% (1) 1% (3)

0% (0)

< 1% (4)

a. Vienam pacientam LDV/SOF 8 nedēļu ārstēšanas grupā nebija apstiprināts 1. genotipa apakštips.

b. Pieejamie FibroTest rezultāti tika konvertēti punktu skaitā pēc Metavira klasifikācijas, izmantojot šādu konversiju:

0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4

9. tabula. Ārstēšanas atbildes reakcija ION-3 pētījumā

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV LDV/SOF

8 nedēļas

8 nedēļas

12 nedēļas

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

NVAR

94% (202/215)

93% (201/216)

96% (208/216)

Iznākums pacientiem bez NVAR

Viroloģiskā neveiksme ārstēšanas laikā 0/215

0/216

0/216

Recidīvsa

5% (11/215)

4% (9/214)

1% (3/216)

Citsb

< 1% (2/215)

3% (6/216)

2% (5/216)

Genotips

1.a genotips

93% (159/171)

92% (159/172)

96% (165/172)

1.b genotips

98% (42/43)

95% (42/44)

98% (43/44)

a. Recidīva rādītājs ir pacientu skaits ar CHV RNS līmeni < LLOQ pēdējā izvērtēšanas reizē ārstēšanas laikā.

b. Grupā „Citi” iekļauti pacienti, kas nesasniedza NVAR un neatbilda viroloģiskās neveiksmes kritērijiem (piemēram,

pārtraukts novērošanas periods).

8 nedēļu ārstēšana ar ledipasvīru/sofosbuvīru bez ribavirīna bija līdzvērtīga 8 nedēļu ārstēšanai ar ledipasvīru/sofosbuvīru un ribavirīnu (ārstēšanas atšķirība 0,9%; 95% ticamības intervāls: no -3,9% līdz 5,7%) un 12 nedēļu ārstēšanai ar ledipasvīru/sofosbuvīru (ārstēšanas atšķirība -2,3%; 97,5% ticamības intervāls: no -7,2% līdz 3,6%). No pacientiem, kuriem sākotnējā stāvokļa CHV RNS bija < 6 miljoni SV/ml, NVAR sasniedza 97% (119/123) 8 nedēļu ārstēšanas grupā ar ledipasvīru/sofosbuvīru un 96% (126/131) 12 nedēļu ārstēšanas grupā ar ledipasvīru/sofosbuvīru.

10. tabula. Recidīvu biežums atbilstoši sākotnējā stāvokļa rādītājiem ION-3 pētījumā, grupa ar

viruloģisko neveiksmi*

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

8 nedēļas

8 nedēļas

12 nedēļas

(n = 213)

(n = 210)

(n = 211)

Dzimums

Vīrieši

8% (10/129)

7% (8/114)

2% (3/127)

Sievietes

1% (1/84)

1% (1/96)

0% (0/84)

IL28 genotips

CC

4% (2/56)

0% (0/57)

0% (0/54)

Bez CC

6% (9/157)

6% (9/153)

2% (3/157)

Sākotnējā stāvokļa CHV RNSa

CHV RNS < 6 miljoni SV/ml 2% (2/121)

2% (3/136)

2% (2/128)

CHV RNS ≥ 6 miljoni SV/ml 10% (9/92)

8% (6/74)

1% (1/83)

* Izslēgti pacienti, kuriem pārtraukts novērošanas periods vai kuri atsauca piekrišanu.

a. CHV RNS vērtības tika noteiktas, izmantojot Roche TaqMan analīzi; pacienta CHV RNS dažādās vizītēs var atšķirties.

26

Iepriekš neārstēti pieaugušie ar cirozi vai bez cirozes – ION-1 (pētījums 0102) – 1. genotips ION-1 bija randomizēts, atklāta tipa pētījums, kas izvērtēja 12 un 24 nedēļu ārstēšanu ar ledipasvīru/sofosbuvīru ar vai bez ribavirīna 865 iepriekš neārstētiem pacientiem ar HCH 1. genotipu, tai skaitā pacientiem ar cirozi (randomizācijas attiecība 1:1:1:1). Randomizāciju stratificēja pēc cirozes esamības vai neesamības un CHV genotipa (1.a pret 1.b).

11. tabula. Demogrāfiskie un sākotnējā stāvokļa rādītāji ION-1 pētījumā

Pacientu raksturojums

LDV/SOF LDV/SOF+ LDV/SOF LDV/SOF+ KOPĀ

12 nedēļas RBV

24 nedēļas RBV

(n = 214) 12 nedēļas

(n = 217) 24 nedēļas

(n = 865)

(n = 217)

(n = 217)

Vecums (gadi): mediāna

52 (18-75) 52 (18-78)

53 (22-80) 53 (24-77)

52 (18-80)

(intervāls)

Vīriešu dzimums

59% (127) 59% (128)

64% (139) 55% (119)

59% (513)

Rase: melnādaino/afroamerikāņu 11% (24)

12% (26)

15% (32) 12% (26)

12% (108)

balto

87% (187) 87% (188)

82% (177) 84% (183)

85% (735)

1.a genotipsa

68% (145) 68% (148)

67% (146) 66% (143)

67% (582)

IL28CC genotips

26% (55)

35% (76)

24% (52) 34% (73)

30% (256)

Punktu skaits pēc Metavira (Metavir) klasifikācijas, veicot konvertāciju no FibroTest rezultātiemb

F0-F1

27% (57)

26% (56)

29% (62) 30% (66)

28% (241)

F2

26% (56)

25% (55)

22% (47) 28% (60)

25% (218)

F3-F4

47% (100) 48% (104)

49% (107) 42% (91)

46% (402)

Nav interpretējams

< 1% (1)

1% (2)

< 1% (1) 0% (0)

< 1% (4)

a. Diviem pacientiem LDV/SOF 12 nedēļu ārstēšanas grupā, vienam pacientam LDV/SOF + RBV 12 nedēļu ārstēšanas

grupā, diviem pacientiem LDV/SOF 24 nedēļu ārstēšanas grupā un diviem pacientiem LDV/SOF+RBV 24 nedēļu ārstēšanas

grupā nebija apstiprināts 1. genotipa apakštips.

b. Pieejamie FibroTest rezultāti tika konvertēti punktu skaitā pēc Metavira klasifikācijas, izmantojot šādu konversiju:

0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

12. tabula. Ārstēšanas atbildes reakcija ION-1 pētījumā

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

12 nedēļas

12 nedēļas

24 nedēļas

24 nedēļas

(n = 214)

(n = 217)

(n = 217)

(n = 217)

NVAR

99% (210/213) 97% (211/217)

98% (213/217) 99% (215/217)

Iznākums pacientiem bez NVAR

Viroloģiskā neveiksme 0/213a

0/217

< 1% (1/217) 0/216

ārstēšanas laikā

Recidīvsb

< 1% (1/212) 0/217

< 1% (1/215) 0/216

Citsc

< 1% (2/213) 3% (6/217)

< 1% (2/217) < 1% (2/217)

NVAR biežums noteiktās apakšgrupās

Genotips

1.a genotips

98% (142/145) 97% (143/148)

99% (144/146) 99% (141/143)

1.b genotips

100% (67/67) 99% (67/68)

97% (67/69) 100% (72/72)

Cirozed

Nē

99% (176/177) 97% (177/183)

98% (181/184) 99% (178/180)

Jā

94% (32/34)

100% (33/33)

97% (32/33) 100% (36/36)

a. No LDV/SOF 12 nedēļu ārstēšanas grupas tika izslēgts viens pacients un no LDV/SOF+RBV 24 nedēļu ārstēšanas grupas

tika izslēgts viens pacients, jo abi pacienti bija inficēti ar HCH 4. genotipu.

b. Recidīva rādītājs ir pacientu skaits ar CHV RNS līmeni < LLOQ pēdējā izvērtēšanas reizē ārstēšanas laikā.

c. Grupā „Citi” iekļauti pacienti, kas nesasniedza NVAR un neatbilda viroloģiskās neveiksmes kritērijiem (piemēram,

pārtraukts novērošanas periods).

d. Pacienti, kuriem nebija datu par cirozes statusu, tika izslēgti no šīs apakšgrupas analīzes.

Iepriekš ārstēti pieaugušie ar cirozi vai bez cirozes – ION-2 (pētījums 0109) – 1. genotips ION-2 bija randomizēts, atklāta tipa pētījums, kurā izvērtēja 12 un 24 nedēļu ārstēšanu ar ledipasvīru/sofosbuvīru ar vai bez ribavirīna (randomizācijas attiecība 1:1:1:1) ar 1. genotipa CHV inficētiem pacientiem ar cirozi vai bez cirozes, kuriem iepriekš bijusi neveiksmīga ārstēšana ar interferona shēmām, tai skaitā shēmām, kas satur CHV proteāzes inhibitoru. Randomizāciju stratificēja pēc cirozes esamības vai neesamības, CHV genotipa (1.a pret 1.b) un atbildes reakcijas uz iepriekšēju CHV ārstēšanu (recidīvs/uzlabojumi (breakthrough), salīdzinot ar nereaģēšanu uz ārstēšanu).

27

13. tabula. Demogrāfiskie un sākotnējā stāvokļa rādītāji ION-2 pētījumā

Pacientu raksturojums

LDV/SOF LDV/SOF+ LDV/SOF LDV/SOF+ KOPĀ

12 nedēļas RBV

24 nedēļas RBV

(n = 109) 12 nedēļas

(n = 109) 24 nedēļas

(n = 440)

(n = 111)

(n = 111)

Vecums (gadi): mediāna

56 (24-67) 57 (27-75)

56 (25-68) 55 (28-70)

56 (24-75)

(intervāls)

Vīriešu dzimums

68% (74) 64% (71)

68% (74) 61% (68)

65% (287)

Rase: melnādaino/afroamerikāņu 22% (24) 14% (16)

16% (17) 18% (20)

18% (77)

balto

77% (84) 85% (94)

83% (91) 80% (89)

81% (358)

1.a genotips

79% (86) 79% (88)

78% (85) 79% (88)

79% (347)

Iepriekšēja CHV ārstēšana

PEG-IFN+RBV

39% (43) 42% (47)

53% (58) 53% (59)

47% (207)a

CHV proteāzes inhibitors + 61% (66) 58% (64)

46% (50) 46% (51)

53% (231)a

PEG-IFN+RBV

IL28CC genotips

9% (10) 10% (11)

14% (16) 16% (18)

13% (55)

Punktu skaits pēc Metavira (Metavir) klasifikācijas, veicot konvertāciju no FibroTest rezultātiemb

F0-F1

14% (15) 10% (11)

12% (13) 16% (18)

13% (57)

F2

28% (31) 26% (29)

28% (31) 30% (33)

28% (124)

F3-F4

58% (63) 64% (71)

58% (63) 54% (60)

58% (257)

Nav interpretējams

0% (0)

0% (0)

2% (2)

0% (0)

< 1% (2)

a. Vienam pacientam LDV/SOF 24 nedēļu ārstēšanas grupā un vienam pacientam LDV/SOF+RBV 24 nedēļu ārstēšanas

grupā bija iepriekšēja neveiksmīga ārstēšana ar nepegilēto interferonu saturošu shēmu.

b. Pieejamie FibroTest rezultāti tika konvertēti punktu skaitā pēc Metavira klasifikācijas, izmantojot šādu konversiju:

0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

14. tabula. Ārstēšanas atbildes reakcija ION-2 pētījumā

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

12 nedēļas

12 nedēļas

24 nedēļas

24 nedēļas

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

NVAR

94% (102/109) 96% (107/111) 99% (108/109) 99% (110/111)

Iznākums pacientiem bez NVAR

Viroloģiskā neveiksme 0/109

0/111

0/109

< 1% (1/111)

ārstēšanas laikā

Recidīvsa

6% (7/108)

4% (4/111)

0/109

0/110

Citsb

0/109

0/111

< 1% (1/109)

0/111

NVAR biežums noteiktās apakšgrupās

Genotips

1.a genotips

95% (82/86)

95% (84/88)

99% (84/85)

99% (87/88)

1.b genotips

87% (20/23)

100% (23/23)

100% (24/24)

100% (23/23)

Ciroze

Nē

95% (83/87)

100% (88/88)c

99% (85/86)c

99% (88/89)

Jād

86% (19/22)

82% (18/22)

100% (22/22)

100% (22/22)

Iepriekšēja CHV ārstēšana

PEG-IFN+RBV

93% (40/43)

96% (45/47)

100% (58/58)

98% (58/59)

CHV proteāzes

94% (62/66)

97% (62/64)

98% (49/50)

100% (51/51)

inhibitors +

PEG-IFN+RBV

a. Recidīva rādītājs ir pacientu skaits ar CHV RNS līmeni < LLOQ pēdējā izvērtēšanas reizē ārstēšanas laikā.

b. Grupā „Citi” iekļauti pacienti, kas nesasniedza NVAR un neatbilda viroloģiskās neveiksmes kritērijiem (piemēram,

pārtraukts novērošanas periods).

c. Pacienti, kuriem nebija datu par cirozes statusu, tika izslēgti no šīs apakšgrupas analīzes.

d. Punktu skaits pēc Metavira klasifikācijas = 4 vai punktu skaits pēc Isaka (Ishak) klasifikācijas ≥ 5, novērtējot aknu

biopsiju, vai punktu skaits pēc FibroTest metodes > 0,75 un (APRI) > 2.

15. tabulā attēlots recidīvu biežums atsevišķās apakšgrupās, lietojot 12 nedēļu shēmas (ar vai bez ribavirīna) (skatīt arī iepriekšējo apakšpunktu „Sākotnējā stāvoklī konstatēto ar CHV rezistenci asociēto variantu ietekme uz ārstēšanas iznākumu”). Pacientiem bez cirozes recidīvi tika novēroti tikai, ja sākotnējā stāvoklī tika konstatēti NS5A RSV un tika lietota ledipasvīra/sofosbuvīra terapija bez ribavirīna. Pacientiem ar cirozi recidīvus novēroja abu shēmu lietošanas gadījumā, kā arī neatkarīgi no NS5A RSV konstatēšanas sākotnējā stāvoklī.
28

15. tabula. Recidīvu biežums atsevišķās apakšgrupās ION-2 pētījumā

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

12 nedēļas 12 nedēļas

24 nedēļas

24 nedēļas

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

Uz ārstēšanu reaģējušo pacientu 108

111

109

110

skaits ārstēšanas beigās

Ciroze

Nē

5% (4/86)a

0% (0/88)b

0% (0/86)b

0% (0/88)

Jā

14% (3/22) 18% (4/22)

0% (0/22)

0% (0/22)

Sākotnējā stāvoklī konstatētas ar rezistenci asociētās substitūcijas mutācijas NS5Ac

Nē

3% (3/91)d

2% (2/94)

0% (0/96)

0% (0/95)f

Jā

24% (4/17)e 12% (2/17)

0% (0/13)

0% (0/14)

a. Visiem šiem 4 pacientiem bez cirozes, kuriem attīstījās recidīvs, sākotnējā stāvoklī tika konstatēts ar rezistenci asociētās

NS5A polimorfisms.

b. Pacienti, kuriem nebija datu par cirozes statusu, tika izslēgti no šīs apakšgrupas analīzes.

c. Analīzē (ar padziļinātu sekvencēšanu) tika iekļauti ar rezistenci asociētie NS5A polimorfismi, kuriem izmaiņas EC50 bija

> 2,5 reizes (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T un Y93C/F/H/N/S

CHV infekcijas 1.a genotipam un L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K un Y93C/H/N/S CHV infekcijas 1.b genotipam).

d. 3/3 no šiem pacientiem bija ciroze.

e. 0/4 no šiem pacientiem bija ciroze.

f. Vienam pacientam, kurš ārstēšanas beigās sasniedza vīrusu slodzi < LLOQ, nebija iegūti dati par sākotnējā stāvokļa NS5A,

un šis pacients tika izslēgts no analīzes.

Iepriekš ārstēti pieaugušie ar cirozi – SIRIUS – 1. genotips SIRIUS ietvēra pacientus ar kompensētu cirozi, kam bija neveiksmīga sākotnējā ārstēšana ar pegilētu interferonu (PEG-IFN) + ribavirīnu un pēc tam neveiksmīga ārstēšana ar pegilēta interferona + ribavirīna + NS3/4A proteāzes inhibitora shēmām. Ciroze tika noteikta ar biopsiju, Fibroscan testu (> 12,5 kPa) vai FibroTest rezultātu > 0,75 un ASAT: trombocītu attiecības rādītāju (APRI) > 2.

Pētījumā (dubultaklā un placebo kontrolētā) tika izvērtēta 24 nedēļu ārstēšana ar ledipasvīru/sofosbuvīru (ar ribavirīna placebo) pret 12 nedēļu ārstēšanu ar ledipasvīru/sofosbuvīru ar ribavirīnu. Pacienti pēdējā ārstēšanas grupā saņēma placebo (ledipasvīram/sofosbuvīram un ribavirīnam) pirmajās 12 nedēļās, kam turpmākajās 12 nedēļās sekoja aktīva maskētā terapija. Pacienti tika stratificēti pēc CHV genotipa (1.a pret 1.b) un iepriekšējās atbildes reakcijas uz ārstēšanu (vai tika sasniegts CHV RNS < LLOQ).

Demogrāfiskie un sākotnējā stāvokļa rādītāji tika salīdzināti starp abām ārstēšanas grupām. Mediānais vecums bija 56 gadi (intervāls: 23 līdz 77); 74% no pacientiem bija vīrieši; 97% bija baltie; 63% bija CHV infekcijas 1.a genotips; 94% bija bez CC IL28B alēles (CT vai TT).

No 155 iekļautajiem pacientiem 1 pacients pārtrauca ārstēšanu laikā, kad saņēma placebo. No atlikušajiem 154 pacientiem NVAR12 kopumā sasniedza 149 pacienti abās ārstēšanas grupās; 96% (74/77) pacientu ledipasvīra/sofosbuvīra ar ribavirīnu 12 nedēļu grupā un 97% (75/77) pacientu ledipasvīra/sofosbuvīra 24 nedēļu grupā. Visiem 5 pacientiem, kas nesasniedza NVAR12, izveidojās recidīvs pēc reakcijas ārstēšanas beigās (skatīt apakšpunktu „Rezistence” – „Klīniskajos pētījumos” iepriekš).

Iepriekš ārstēti pacienti, kuriem bija neveiksmīga sofosbuvīra + ribavirīna ± PEG-IFN ārstēšana Ledipasvīra/sofosbuvīra efektivitāte pacientiem, kuriem bija iepriekš neveiksmīga ārstēšana ar sofosbuvīru + ribavirīnu ± PEG-IFN, tika pamatota divos klīniskajos pētījumos. Pētījumā 1118, 44 pacienti ar 1. genotipa infekciju, ieskaitot 12 pacientus ar cirozi, kuriem bija iepriekš neveiksmīga ārstēšana ar sofosbuvīru + ribavirīnu + PEG-IFN vai ar sofosbuvīru + ribavirīnu, 12 nedēļas tika ārstēti ar ledipasvīru/sofosbuvīru + ribavirīnu; NVAR bija 100% (44/44). Pētījumā ION-4 tika iekļauti 13 pacienti ar vienlaicīgu CHV/HIV-1 infekciju ar 1. genotipu, ieskaitot 1 pacientu ar cirozi, kuriem bija neveiksmīga sofosbuvīra + ribavirīna ārstēšana; pēc 12 nedēļu ārstēšanas ar ledipasvīru/sofosbuvīru NVAR bija 100% (13/13).

29

Vienlaicīga CHV/HIV infekcija pieaugušajiem – ION-4 ION-4 bija atklāta tipa klīniskais pētījums, kurā izvērtēja drošumu un efektivitāti 12 ārstēšanas nedēļās ar ledipasvīru/sofosbuvīru bez ribavirīna pacientiem ar 1. vai 4. genotipa HCH, kuri vai nu iepriekš nebija saņēmuši CHV terapiju, vai kuri bija saņēmuši terapiju, un pacientiem ar vienlaicīgu HIV-1 infekciju. Pacientiem, kuri bija ārstēti iepriekš, bija neveiksmīga iepriekšējā ārstēšana ar PEG-IFN + ribavirīnu ± CHV proteāzes inhibitoru vai sofosbuvīru + ribavirīnu ± PEG-IFN. Pacienti saņēma stabilu HIV-1 pretretrovīrusu terapiju, kurā emtricitabīna/tenofovīra dizoproksila fumarāts tika ievadīts kopā ar efavirenzu, rilpivirīnu vai raltegravīru.

Mediānais vecums bija 52 gadi (intervāls: 26 līdz 72); 82% no pacientiem bija vīrieši; 61% bija baltie; 34% bija melnādainie; 75% bija 1.a genotipa CHV infekcija; 2% bija 4. genotipa infekcija; 76% bija bez CC IL28B alēles (CT vai TT); un 20% bija kompensēta ciroze. Piecdesmit pieci procenti (55%) no pacientiem bija iepriekš ārstēti.

16. tabula. Ārstēšanas atbildes reakcija ION-4 pētījumā.

LDV/SOF

12 nedēļas

(n = 335)

NVAR

96% (321/335)a

Iznākums pacientiem bez NVAR

Viroloģiskā neveiksme ārstēšanas laikā

< 1% (2/335)

Recidīvsb

3% (10/333)

Citsc

< 1% (2/335)

NVAR biežums noteiktās apakšgrupās

Pacienti ar cirozi

94% (63/67)

Pacienti ar cirozi, kuri iepriekš ārstēti

98% (46/47)

a. Pētījumā tika iekļauti 8 pacienti ar 4. genotipa CHV infekciju, no kuriem 8/8 sasniedza NVAR12.

b. Recidīva rādītājs ir pacientu skaits ar CHV RNS līmeni < LLOQ pēdējā izvērtēšanas reizē ārstēšanas laikā.

c. Grupā „Citi” iekļauti pacienti, kas nesasniedza NVAR un neatbilda viroloģiskās neveiksmes kritērijiem (piemēram,

pārtraukts novērošanas periods).

Vienlaicīga CHV/HIV infekcija pieaugušajiem – ERADICATE ERADICATE bija atklāta tipa pētījums, kurā izvērtēja 12 ārstēšanas nedēļas ar ledipasvīru/sofosbuvīru 50 pacientiem ar vienlaicīgu HCH 1. genotipa un HIV infekciju. Nevienam pacientam nebija cirozes un neviens pacients nebija iepriekš saņēmis CHV ārstēšanu; 26% (13/50) pacientu nebija iepriekš saņēmuši HIV pretretrovīrusu terapiju un 74% (37/50) pacientu vienlaicīgi saņēma HIV pretretrovīrusu ārstēšanu. Starpposmu analīzes laikā 40 pacientiem pēc ārstēšanas bija pagājušas 12 nedēļas un 98% (39/40) bija sasnieguši NVAR12.

Pacienti, kuriem paredzēta aknu transplantācija vai kuriem veikta aknu transplantācija – SOLAR-1 un SOLAR 2 SOLAR-1 un SOLAR-2 bija divi atklāta tipa klīniskie pētījumi, kuros izvērtēja 12 un 24 nedēļu ilgu ārstēšanu ar ledipasvīru/sofosbuvīru kopā ar ribavirīnu pacientiem ar 1. un 4. genotipa HCH infekciju, kam veikta aknu transplantācija un/vai kam ir dekompensēta aknu slimība. Abu pētījumu struktūra bija identiska. Pacienti tika iekļauti vienā no septiņām grupām atbilstoši aknu transplantācijas statusam un aknu darbības traucējumu smagumam (skatīt 17. tabulu). Pacienti ar CPT rādītāju >12 tika izslēgti no pētījuma. Katrā grupā pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1 ledipasvīra/sofosbuvīra + ribavirīna saņemšanai 12 vai 24 nedēļas.

Starp ārstēšanas grupām demogrāfiskie un sākotnējā stāvokļa rādītāji bija līdzsvaroti. Starp 670
pacientiem mediānais vecums bija 59 gadi (diapazons: 21 līdz 81 gads); 77% no pacientiem bija vīrieši; 91% bija baltās rases; vidējais ķermeņa masas indekss bija 28 kg/m2 (diapazons: 18 līdz 49 kg/m2); 94% un 6% bija attiecīgi 1. un 4. genotipa CHV infekcija; 78% pacientu bija iepriekšējas CHV terapijas neveiksme. Starp pacientiem ar dekompensētu cirozi (pirms vai pēc transplantācijas)
64% un 36% atlases brīdī bija attiecīgi B un C klases CPT, 24% bija sākotnējā stāvokļa aknu slimības beigu fāzes modelēšanas (MELD – Model for End Stage Liver Disease) rādītājs lielāks par 15.

30

17. tabula. Apkopotās ārstēšanas atbildes reakcijas (NVAR12) SOLAR-1 un SOLAR-2 pētījumos

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF+RBV

12 nedēļas (n = 307)a,b

24 nedēļas (n = 307)a,b

NVAR

NVAR

Pirms transplantācijas

CPT B

87% (45/52)

92% (46/50)

CPT C

88% (35/40)

83% (38/46)

Pēc transplantācijas

Punktu skaits pēc Metavira (Metavir) klasifikācijas F0-F3 95% (94/99)

99% (99/100)

CPT Ac

98% (55/56)

96% (51/53)

CPT Bc

89% (41/46)

96% (43/45)

CPT Cc

57% (4/7)

78% (7/9)

FHH

100% (7/7)

100% (4/4)

a. Divpadsmit pacienti, kas saņēma transplantāciju pirms 12. nedēļas pēc ārstēšanas, ar CHV RNS <LLQQ pēdējā mērījumā

pirms transplantācijas tika izslēgtas.

b. Divi pacienti, kuriem nebija dekompensētas cirozes un kas arī nebija saņēmušas aknu transplantāciju, tika izslēgtas, jo

neatbilda nevienas terapijas grupas iekļaušanas kritērijiem.

c. CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = fibrozējošs holestatisks hepatīts. CPT A = CPT rādītājs 5-6 (kompensēts),

CPT B = CPT rādītājs 7-9 (dekompensēts), CPT C = CPT rādītājs 10-12 (dekompensēts).

Četrdesmit pacienti ar 4. genotipa HCH tika iekļautas pētījumos SOLAR-1 un SOLAR-2, un, saņemot ārstēšanu 12 vai 24 nedēļas, NVAR12 bija attiecīgi 92% (11/12) un 100% (10/10) pacientu pēc transplantācijas bez dekompensētas cirozes un 60% (6/10) un 75% (6/8) pacientu ar dekompensētu cirozi (pēc un pirms aknu transplantācijas. No 7 pacientiem, kam bija NVAR12 sasniegšanas neveiksme, recidīvs bija 3 personām, visām bija dekompensēta ciroze un saņēma ārstēšanu ar ledipasvīru/sofosbuvīru + ribavirīnu 12 nedēļas.

Lai novērtētu NVAR12 ietekmi uz aknu darbību, izmaiņas MELD un CPT rādītājā no sākotnējā stāvokļa līdz 12. nedēļai pēc ārstēšanas tika analizētas visiem pacientiem ar dekompensētu cirozi (pirms vai pēc transplantācijas), kas sasniedza NVAR12 un par kuriem dati bija pieejami (n = 123). Izmaiņas MELD rādītājos: starp tiem, kas sasniedza NVAR12, saņemot 12 nedēļu ilgu ārstēšanu ar ledipasvīru/sofosbuvīru + ribavirīnu, 57% (70/123) un 19% (23/123) attiecīgi bija uzlabojums vai nebija izmaiņu MELD rādītājā, salīdzinot sākotnējo stāvokli ar 12. nedēļu pēc ārstēšanas; no 32 pacientiem, kuriem MELD rādītājs sākotnējā stāvoklī bija ≥ 15, 59% (19/32) 12. nedēļā pēc ārstēšanas MELD rādītājs bija < 15. Tika novērots, ka uzlabojumus MELD rādītājos galvenokārt izraisīja kopējā bilirubīna uzlabojumi.

Izmaiņas CPT rādītājā un klasē: starp tiem, kas sasniedza NVAR12, saņemot 12 nedēļu ilgu ārstēšanu ar ledipasvīru/sofosbuvīru kopā ar ribavirīnu, 60% (74/123) un 34% (42/123) bija attiecīgi uzlabojums vai nebija izmaiņu CPT rādītājā, salīdzinot sākotnējo stāvokli ar 12. nedēļu pēc ārstēšanas; no 32 pacientiem, kuriem bija CPT C klases ciroze sākotnējā stāvoklī, 53% (17/32) bija CPT B klases ciroze 12. nedēļā pēc ārstēšanas; no 88 pacientiem, kuriem bija CPT B klases ciroze sākotnējā stāvoklī, 25% (22/88) bija CPT A klases ciroze 12. nedēļā pēc ārstēšanas. Tika novērots, ka uzlabojumus CPT rādītājos galvenokārt izraisīja kopējā bilirubīna un albumīna uzlabojumi.

Klīniskā efektivitāte un drošums 2., 3., 4., 5. un 6. genotipam (skatīt arī 4.4. apakšpunktu) Ledipasvīru/sofosbuvīru novērtēja ar 1. genotipu nesaistītu infekciju ārstēšanai nelielos 2. fāzes pētījumos, kas apkopoti zemāk.

Klīniskajos pētījumos iekļāva pacientus ar cirozi vai bez cirozes, – iepriekš neārstētus pacientus vai pacientus, kuriem iepriekš bijusi neveiksmīga ārstēšana ar PEG-IFN + ribavirīnu +/- CHV proteāzes inhibitoru.

2., 4., 5. un 6. genotipa infekciju gadījumos ārstēšana sastāvēja no ledipasvīra/sofosbuvīra bez ribavirīna 12 nedēļas (18. tabula). 3. genotipa infekcijai ledipasvīru/sofosbuvīru lietoja ar vai bez ribavirīna, arī 12 nedēļas (19. tabula).

31

18. tabula. Ārstēšanas atbildes reakcijas (NVAR12), lietojot ledipasvīru/sofosbuvīru 12 nedēļas pacientiem

ar CHV infekcijas 2., 4., 5. un 6. genotipu

Pētījums

GT n

TEa

NVAR12

Recidīvsb

Kopā

Ciroze

Pētījums 1468 (LEPTON)

2 26 19% (5/26) 96% (25/26) 100% (2/2)

0% (0/25)

Pētījums 1119

4 44 50% (22/44) 93% (41/44) 100% (10/10) 7% (3/44)

Pētījums 1119

5 41 49% (20/41) 93% (38/41) 89% (8/9)

5% (2/40)

Pētījums 0122

6 25 0% (0/25) 96% (24/25) 100% (2/2)

4% (1/25)

(ELECTRON-2)

a. TE (treatment-experienced): iepriekš ārstēto pacientu skaits

a. Recidīva rādītājs ir pacientu skaits ar CHV RNS līmeni < LLOQ pēdējā izvērtēšanas reizē ārstēšanas laikā.

19. tabula. Ārstēšanas atbildes reakcijas (NVAR12) pacientiem ar 3. genotipa infekciju (ELECTRON-2)

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

12 nedēļas

12 nedēļas

NVAR

Recidīvsa

NVAR

Recidīvsa

Iepriekš neārstēti

100% (26/26) 0% (0/26)

64% (16/25)

33% (8/24)

Pacienti bez cirozes

100% (20/20) 0% (0/21)

71% (15/21)

25% (5/20)

Pacienti ar cirozi

100% (6/6)

0% (0/5)

25% (1/4)

75% (3/4)

Iepriekš ārstēti

82% (41/50)

16% (8/49)

NS

NS

Pacienti bez cirozes

89% (25/28)

7% (2/27)

NS

NS

Pacienti ar cirozi

73% (16/22)

27% (6/22)

NS

NS

NS (not studied): nav pētīta.

a. Recidīva rādītājs ir pacientu skaits ar CHV RNS līmeni < LLOQ pēdējā izvērtēšanas reizē ārstēšanas laikā.

Pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem Pētījums 0154 bija atklāts klīnisks pētījums, kurā 12 nedēļu laikā novērtēja ledipasvīra/sofosbuvīra terapijas drošumu un efektivitāti 18 1. genotipa ar HCV inficētiem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumi bez dialīzes nepieciešamības. Sākotnējā stāvoklī diviem pacientiem bija ciroze un vidējais aGFĀ 24,9 ml/min (diapazons 9,0-39,6). SVR12 tika sasniegts 18 no 18 pacientiem.

Pediatriskā populācija Ledipasvīra/sofosbuvīra efektivitāte 12 līdz 18 gadus veciem pusaudžiem, kas inficēti ar CHV, tika noteikta 2. fāzes atklātā klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 100 pacienti ar 1. genotipa HCH (pētījums 1116). 80 pacienti (80%) nebija iepriekš ārstēti, bet 20 pacienti (20%) iepriekš bija ārstēti. Visi pētījumā iekļautie pacienti tika ārstēti ar ledipasvīru/sofosbuvīru 12 nedēļas.

Demogrāfiskie un sākumstāvokļa raksturlielumi iepriekš ārstētajiem un iepriekš neārstētajiem pacientiem bija līdzīgi. 100 ārstēto pacientu vecuma mediāna bija 15 gadi (diapazons no 12 līdz 17 gadiem); 63% pacientu bija meitenes; 90% bija baltie, 7% bija melnādainie un 2% bija aziāti; 13% bija spāņu/latīņamerikāņu izcelsmes; vidējā ķermeņa masa bija 61,3 kg (diapazons no 33,0 līdz 126,0 kg); 55% sākumstāvokļa CHV RNS līmenis bija 800 000 SV/ml vai lielāks; 81% bija 1.a genotipa CHV infekcija; 76% bija bez CC IL28B alēles (CT vai TT); un 1% bija ciroze. Lielākā pacientu daļa (84%) bija inficēti vertikālās pārnešanas ceļā.

Kopējais NVAR12 rādītājs bija 98% (98% [78/80] iepriekš neārstētiem un 100% [20/20] iepriekš ārstētiem pacientiem). 2 no 100 pacientiem (2%), abi iepriekš neārstētie pacienti, nesasniedza NVAR12 (sakarā ar novērošanas trūkumu). Nevienam pacientam nenovēroja viroloģisku neveiksmi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc perorālas ledipasvīra/sofosbuvīra lietošanas pacientiem ar CHV infekciju ledipasvīra mediānā maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 4,0 stundas pēc devas lietošanas. Sofosbuvīrs ātri uzsūcās organismā un mediāno maksimālo koncentrāciju plazmā sasniedz pēc ~1 stundas pēc devas

32

lietošanas. Mediānā maksimālā GS-331007 koncentrācija plazmā tiek sasniegta 4 stundas pēc devas lietošanas.
Vadoties pēc populācijas farmakokinētiskajiem datiem pacientiem ar CHV infekciju, ledipasvīra (n = 2 113), sofosbuvīra (n = 1 542) un GS-331007 (n = 2 113) vidējā ģeometriskā AUC0-24 vērtība stabilā stāvoklī bija attiecīgi 7 290, 1 320 un 12 000 ng•h/ml. Ledipasvīra, sofosbuvīra un GS-331007 Cmax vērtība stabilā stāvoklī bija attiecīgi 323, 618 un 707 ng/ml. Sofosbuvīra un GS-331007 AUC0-24 un Cmax vērtības bija līdzīgas veselām pieaugušām personām un pacientiem ar CHV infekciju. Salīdzinot ar veselām personām (n = 191), ledipasvīra AUC0-24 un Cmax vērtības bija par attiecīgi 24% un 32% zemākas nekā pacientiem ar CHV infekciju. Ledipasvīra AUC pieaug proporcionāli devai devu intervālā no 3 līdz 100 mg. Devu intervālā no 200 mg līdz 400 mg sofosbuvīra un GS-331007 AUC vērtības bija gandrīz proporcionālas devai.
Uztura ietekme Salīdzinājumā ar lietošanu tukšā dūšā, lietojot vienreizēju ledipasvīra/sofosbuvīra devu kopā ar vidēji treknu vai taukvielām bagātu maltīti, sofosbuvīra AUC0-inf. vērtība palielinājās aptuveni 2 reizes, bet sofosbuvīra Cmax tas būtiski neietekmēja. Lietojot kopā ar šāda veida maltītēm, GS-331007 un ledipasvīra iedarbība nemainījās. Harvoni var lietot neatkarīgi no uztura.
Izkliede
Vairāk nekā 99,8% ledipasvīra saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām. Veselām personām pēc vienreizējas 90 mg [14C]-ledipasvīra devas [14C]-radioaktīvā izotopa asins un plazmas koncentrāciju attiecība bija intervālā no 0,51 līdz 0,66.
Aptuveni 61-65% sofosbuvīra saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām un 1 μg/ml līdz 20 μg/ml intervālā zāļu saistīšanās notiek neatkarīgi no zāļu koncentrācijas. GS-331007 saistīšanās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām ir minimāli izteikta. Veselām personām pēc vienreizējas 400 mg [14C]sofosbuvīra devas [14C]-radioaktīvā izotopa asins un plazmas koncentrāciju attiecība bija aptuveni 0,7.
Biotransformācija
In vitro nav konstatēts nosakāms ledipasvīra metabolisms, kurā piedalītos cilvēka CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un CYP3A4 enzīmi. Ir iegūti pierādījumi par lēnu oksidatīvo metabolismu, kura mehānisms nav zināms. Pēc vienreizējas 90 mg [14C]-ledipasvīra devas sistēmisko iedarbību gandrīz pilnībā nodrošina pamatsavienojums (> 98%). Neizmainīts ledipasvīrs ir arī galvenais savienojums, kas izdalās ar fēcēm.
Sofosbuvīrs plaši metabolizējas aknās, veidojot farmakoloģiski aktīvu nukleozīdu analoga trifosfātu GS-461203. Aktīvais metabolīts nav novērots. Metabolās aktivācijas ceļš ietver secīgu karboksilestera grupas hidrolīzi, ko katalizē cilvēka katepsīns A vai karboksilesterāze 1, un fosforamidāta šķelšanu ar histidīna triādes nukleotīdu saistošā proteīna 1 palīdzību, kam seko fosforilēšana, ko nodrošina pirimidīna nukleotīda biosintēzes ceļš. Defosforilēšanas rezultātā veidojas nukleozīdu metabolīts GS-331007, ko nav iespējams efektīvi refosforilēt un kam nepiemīt anti-CHV aktivitāte in vitro. Aptuveni 85% no kopējās sistēmiskās ledipasvīra/sofosbuvīra iedarbības nodrošina GS-331007.
Eliminācija
Pēc vienreizējas, perorāli lietotas [14C]-ledipasvīra 90 mg devas vidējā kopējā [14C]-radioaktīvā izotopa devas atgūstamība fēcēs un urīnā bija 87%, turklāt lielāko radioaktīvās devas daļu konstatēja fēcēs (86%). Ar fēcēm neizmainītā veidā izdalītais ledipasvīrs veidoja vidēji 70% no lietotās devas, bet oksidatīvais metabolīts M19 – 2,2% no devas. Šie dati liecina, ka neizmainīta ledipasvīra izdalīšanās ar žulti ir galvenais eliminācijas ceļš, bet renālā izdalīšanās ir sekundārais ceļš (aptuveni 1%). Mediānais terminālais ledipasvīra eliminācijas pusperiods veseliem brīvprātīgajiem pēc ledipasvīra/sofosbuvīra lietošanas tukšā dūšā bija 47 stundas.
33

Pēc vienreizējas, perorāli lietotas [14C]-sofosbuvīra 400 mg devas vidējā kopējā devas atgūstamība bija lielāka par 92% – aptuveni 80% urīnā, 14% fēcēs un 2,5% izelpotajā gaisā. Lielāko daļu sofosbuvīra devas atgūstamību urīnā veidoja GS-331007 (78%), bet sofosbuvīru atguva 3,5%. Šie dati liecina, ka izdale caur nierēm ir nozīmīgs GS-331007 eliminācijas ceļš, un liela daļa tiek izdalīta aktīvās sekrēcijas veidā. Mediānie terminālie sofosbuvīra un GS 331007 eliminācijas pusperiodi pēc ledipasvīra/sofosbuvīra lietošanas bija attiecīgi 0,5 un 27 stundas.
Ne ledipasvīrs, ne sofosbuvīrs nav transportvielu, kas nodrošina iekļūšanu aknu šūnās – organiskās katjonu transportvielas (OCT) 1, organiskā anjonu transporta polipeptīda (OATP) 1B1 vai OATP1B3, substrāts. GS-331007 nav nieru transportvielu, tai skaitā organiskās anjonu transportvielas (OAT) 1, OAT3 vai OCT2, substrāts.
Ledipasvīra/sofosbuvīra iespējamā ietekme uz citām zālēm in vitro
Klīniskā fāzē lietotajās koncentrācijās ledipasvīrs neinhibē aknu transportvielas, tajā skaitā OATP 1B1 vai 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, vairāku zāļu un toksisko savienojumu izdalīšanās (multidrug and toxic compound extrusion – MATE) 1 transportvielu, vairāku zāļu rezistences proteīnu (multidrug resistance protein – MRP) 2 vai MRP4. Sofosbuvīrs un GS-331007 neinhibē P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 zāļu transportvielu, un GS-331007 neinhibē OAT1, OCT2 un MATE1.
Sofosbuvīrs un GS-331007 neinhibē un neinducē CYP vai uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes (UGT) 1A1 enzīmus.
Farmakokinētika īpašām populācijām
Rase un dzimums Netika konstatētas klīniski nozīmīgas ledipasvīra, sofosbuvīra vai GS-331007 farmakokinētisko rādītāju atšķirības rases dēļ. Netika konstatētas klīniski nozīmīgas sofosbuvīra vai GS-331007 farmakokinētisko rādītāju atšķirības dzimuma dēļ. Ledipasvīra AUC un Cmax vērtības sievietēm un vīriešiem bija par attiecīgi 77% un 58% augstākas, tomēr saistība starp dzimumu un ledipasvīra iedarbību netiek uzskatīta par klīniski būtisku.
Gados vecāki cilvēki CHV inficētu pacientu populācijas farmakokinētikas dati liecināja, ka analizētajā vecuma intervālā (18 līdz 80 gadi) vecumam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz ledipasvīra, sofosbuvīra vai GS-331007 iedarbību. Ledipasvīra/sofosbuvīra klīniskajos pētījumos piedalījās 235 pacienti (8,6% no kopējā pacientu skaita), kuri bija vecumā no 65 gadiem.
Nieru darbības traucējumi Ledipasvīra farmakokinētika, lietojot vienreizēju 90 mg ledipasvīra devu, tika pētīta CHV negatīviem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aGFĀ < 30 ml/min, izmantojot Kokrofta-Golta formulu, mediānais [intervāls] KrKl 22 [17-29] ml/min). Netika konstatētas klīniski būtiskas atšķirības ledipasvīra farmakokinētikā veselām personām un pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.
Sofosbuvīra farmakokinētika tika pētīta CHV negatīviem pacientiem ar viegliem (aGFĀ ≥ 50 un < 80 ml/min/1,73 m2), vidēji smagiem (aGFĀ ≥ 30 un < 50 ml/min/1,73 m2) un smagiem nieru darbības traucējumiem (aGFĀ < 30 ml/min/1,73 m2) un pacientiem ar TNS, kam nepieciešama hemodialīze, pēc vienreizējas sofosbuvīra 400 mg devas. Salīdzinot ar datiem par pacientiem ar normālu nieru darbību (aGFĀ > 80 ml/min/1,73 m2), sofosbuvīra AUC0-inf vērtība pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem bija attiecīgi par 61%, 107% un 171% augstāka, bet GS-331007 AUC0-inf vērtība bija augstāka par attiecīgi 55%, 88% un 451%. Salīdzinot pacientus ar TNS un pacientus ar normālu nieru darbību, sofosbuvīra AUC0-inf vērtība bija par 28% augstāka, lietojot sofosbuvīru 1 stundu pirms hemodialīzes, un par 60% augstāka, lietojot sofosbuvīru 1 stundu pēc hemodialīzes. GS-331007 AUC0-inf vērtība pacientiem ar TNS, lietojot sofosbuvīru 1 stundu pirms vai 1 stundu pēc hemodialīzes, bija attiecīgi vismaz 10 reizes un 20 reizes
34

augstāka. Ar hemodialīzes palīdzību no organisma iespējams efektīvi izvadīt GS-331007 ar izvades koeficientu aptuveni 53%. Pēc vienreizējas 400 mg sofosbuvīra devas lietošanas 4 stundu ilgā hemodialīzes seansā izvadījās aptuveni 18% no lietotās sofosbuvīra devas.
Ar HCV inficētiem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kurus 12 nedēļas ārstēja ar ledipasvīru/sofosbuvīru (n=18), ledipasvīra, sofosbuvīra un GS-331007 farmakokinētika atbilda tai, ko novēroja HCV negatīviem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem. Sofosbuvīra un GS331007 AUC0-24 vērtība stabilā stāvoklī bija aptuveni 2 un 6 reizes augstāka, nekā tika novērots ar HCV inficētiem pacientiem ar normālu nieru darbību.
Aknu darbības traucējumi Ledipasvīra farmakokinētiku pētīja CHV negatīviem pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc CPT klasifikācijas), lietojot vienreizēju 90 mg ledipasvīra devu. Ledipasvīra iedarbība plazmā (AUCinf) bija līdzīga pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem un kontroles pacientiem ar normālu aknu darbību. Populācijas farmakokinētikas datu analīze CHV inficētiem pacientiem neuzrādīja klīniski nozīmīgu cirozes (ieskaitot dekompensētu cirozi) ietekmi uz ledipasvīra iedarbību.
Sofosbuvīra farmakokinētiku pētīja CHV inficētiem pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (B un C klase pēc CPT klasifikācijas) pēc 7 sofosbuvīra lietošanas dienām 400 mg devā. Salīdzinot ar datiem par pacientiem ar normālu aknu darbību, sofosbuvīra AUC0-24 vērtība pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem bija attiecīgi par 126% un 143% augstāka, bet GS-331007 AUC0-24 vērtība bija augstāka par attiecīgi 18% un 9%. Populācijas farmakokinētikas datu analīze CHV inficētiem pacientiem neuzrādīja klīniski nozīmīgu cirozes (ieskaitot dekompensētu cirozi) ietekmi uz sofosbuvīra un GS-331007 iedarbību.
Ķermeņa masa Ķermeņa masa nozīmīgi neietekmēja sofosbuvīra iedarbību atbilstoši populācijas farmakokinētikas datu analīzei. Palielinoties ķermeņa masai, ietekme uz ledipasvīru samazinās, bet iedarbība netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu.
Pediatriskā populācija Pēc ledipasvīra, sofosbuvīra (90 mg/400 mg) ievadīšanas ledipasvīra, sofosbuvīra un GS-331007 iedarbība pusaudžiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem bija līdzīga tai, ko novēroja pieaugušajiem 2. un 3. fāzes pētījumos. Pediatriskiem pacientiem vecumā līdz 12 gadiem ledipasvīra, sofosbuvīra un GS-331007 farmakokinētika nav pierādīta (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Ledipasvīrs
Pētījumos žurkām un suņiem netika konstatēti toksicitātes mērķorgāni pie aptuveni 7 reizes lielākas AUC iedarbības kā cilvēkam, lietojot ieteicamo klīnisko devu.
Veicot vairākus in vitro vai in vivo testus, tai skaitā baktēriju mutagenitātes testu, hromosomu aberāciju testu ar cilvēka perifēriem limfocītiem un in vivo žurku mikrokodolu testu, ledipasvīram netika konstatēta genotoksicitāte.
Ledipasvīrs nebija kancerogēns 6 mēnešu pētījumā ar rasH2 transgēnām pelēm pie iedarbības, kas bija līdz 26 reizēm lielāka kā iedarbība cilvēkam. Šobrīd notiek kancerogenitātes pētījums ar žurkām.
Ledipasvīram netika konstatēta nevēlama ietekme uz pārošanos un fertilitāti. Žurku mātītēm nedaudz samazinājās vidējais corpus luteum un implantācijas vietu skaits, ja iedarbība mātītei 6 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkam, lietojot ieteicamo klīnisko devu. Koncentrācijā, pie kuras nenovēroja iedarbību (no observed effect level), ledipasvīra iedarbība atbilstoši AUC tēviņiem un mātītēm un bija aptuveni attiecīgi 7 un 3 reizes lielāka salīdzinājumā ar iedarbību cilvēkam, lietojot ieteicamo klīnisko devu.
35

Ledipasvīra attīstības toksicitātes pētījumos žurkām un trušiem nenovēroja teratogēnu iedarbību.
Prenatālā un postnatālā pētījumā žurkām, lietojot toksisku devu mātītei, augošiem žurku mazuļiem novēroja vidējās ķermeņa masas un ķermeņa masas pieauguma samazināšanos, ja tie tika pakļauti zāļu iedarbībai in utero (lietojot devu mātītei) un zīdīšanas perioda laikā (ar mātītes pienu) un iedarbība mātītei 4 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkam, lietojot ieteicamo klīnisko devu. Pēcnācējiem, kuru mātes bija pakļautas līdzīgai iedarbībai kā cilvēki, lietojot ieteicamo klīnisko devu, netika novērota ietekme uz dzīvildzi, fizisko un uzvedības attīstību, kā arī reproduktīvajām spējām.
Lietojot žurkām, kas zīda mazuļus, ledipasvīrs tika konstatēts baroto žurku mazuļu plazmā, visticamāk saistībā ar ledipasvīra izdalīšanos pienā.
Sofosbuvīrs
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām un suņiem, lietojot lielas diastereomēru maisījuma devas, attiecībā 1:1, izraisīja nevēlamu ietekmi uz aknām (suņiem), sirdi (žurkām) un kuņģa-zarnu trakta reakcijas (suņiem). Pētījumos ar grauzējiem sofosbuvīra iedarbību nevarēja noteikt, visticamāk saistībā ar augsto esterāzes aktivitāti; tomēr galvenā metabolīta GS-331007 iedarbība, lietojot devas, kas izraisīja nelabvēlīgu ietekmi, 16 reizes (žurkām) un 71 reizi (suņiem) pārsniedza klīnisko iedarbību, lietojot 400 mg sofosbuvīra. Hroniskās toksicitātes pētījumos, pie iedarbības, kas 5 reizes (žurkām) un 16 reizes (suņiem) pārsniedza klīnisko iedarbību, ietekme uz aknām vai sirdi netika novērota. 2 gadus ilgos kancerogenitātes pētījumos, pie iedarbības, kas 17 reizes (pelēm) un 9 reizes (žurkām) pārsniedza klīnisko iedarbību, ietekme uz aknām vai sirdi netika novērota.
Veicot vairākus in vitro vai in vivo testus, tai skaitā baktēriju mutagenitātes testu, hromosomu aberāciju testu ar cilvēka perifēriem limfocītiem un in vivo žurku mikrokodolu testu, sofosbuvīram netika konstatēta genotoksicitāte.
Kancerogenitātes pētījumi ar pelēm un žurkām neliecināja par sofosbuvīra kancerogenitātes potenciālu, lietojot to devās līdz 600 mg/kg/dienā pelēm un 750 mg/kg/dienā žurkām. Šajos pētījumos GS-331007 iedarbība līdz 17 reizēm (pelēm) un 9 reizēm (žurkām) pārsniedza klīnisko iedarbību, lietojot 400 mg sofosbuvīra.
Pētījumos ar žurkām sofosbuvīrs neietekmēja žurku embrija un augļa dzīvotspēju vai fertilitāti un pētījumos ar žurkām un trušiem nebija teratogēns. Netika ziņots par sofosbuvīra nelabvēlīgu ietekmi uz žurku pēcnācēju uzvedību, vairošanos vai attīstību. Pētījumos ar trušiem sofosbuvīra iedarbība 6 reizes pārsniedza plānoto klīnisko iedarbību. Pētījumos ar žurkām sofosbuvīra iedarbību nevarēja noteikt, bet iedarbības robeža, pamatojoties uz būtisku metabolītu cilvēkam, aptuveni 5 reizes pārsniedza klīnisko iedarbību, lietojot 400 mg sofosbuvīra.
Grūsnām žurkām un žurkām, kas zīdīja mazuļus, konstatēja sofosbuvīra metabolisma produktu transportu caur placentāro barjeru un izdalīšanos pienā.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols
Kopovidons Laktozes monohidrāts Mikrokristāliskā celuloze Kroskarmelozes nātrija sāls Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds Magnija stearāts
36

Apvalks Polivinilspirts Titāna dioksīds Makrogols 3350 Talks Saulrieta dzeltenā FCF alumīnija laka (E110) 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 6 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Harvoni tabletes tiek piegādātas augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelēs ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari, ar silīcija dioksīda granulu desikantu un poliestera gredzenu. Pudele satur 28 apvalkotās tabletes. Pieejami šādi iepakojumu lielumi: kastītes, kas satur 1 pudeli ar 28 apvalkotām tabletēm, un kastītes, kas satur 84 (3 pudeles pa 28) apvalkotās tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/958/001 EU/1/14/958/002
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2014. gada 17. novembris Pēdējās pārreģistrācijas datums:
37

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
38

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
39

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Īrija

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas. Turpmāk reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU

• Riska pārvaldības plāns (RPP)

Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.

Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

• Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.

Apraksts
Lai vērtētu ar Harvoni saistītas hepatocelulāras karcinomas recidīvu rašanos, reģistrācijas apliecības īpašniekam, pamatojoties uz apstiprināto protokolu un izmantojot labi definētas pacientu grupas kohortas datus, jāveic prospektīvs drošuma pētījums un jāiesniedz tā rezultāti. Pētījuma gala ziņojums jāiesniedz līdz:

Izpildes termiņš 2023. gada 2. ceturksnim

40

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
41

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
42

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES UN KASTĪTES MARĶĒJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Harvoni 90 mg/400 mg apvalkotās tabletes ledipasvir/sofosbuvir
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 90 mg ledipasvīra un 400 mg sofosbuvīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi un saulrieta dzeltenā FCF alumīnija laku (E110). Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 apvalkotās tabletes. 84 (3 pudeles ar 28) apvalkotās tabletes.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
43

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/958/001 28 apvalkotās tabletes EU/1/14/958/002 84 (3 pudeles ar 28) apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Harvoni [Tikai ārējam iepakojumam]
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
44

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
45

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Harvoni 90 mg/400 mg apvalkotās tabletes ledipasvir/sofosbuvir
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Harvoni un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Harvoni lietošanas 3. Kā lietot Harvoni 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Harvoni 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Harvoni un kādam nolūkam to lieto
Harvoni ir zāles, kas satur aktīvās vielas – ledipasvīru un sofosbuvīru, vienā tabletē. To lieto hroniskas (ilgtermiņa) C hepatīta vīrusa infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem.
C hepatīts ir aknu infekcija, ko izraisa vīruss. Zāļu aktīvās vielas sadarbojas, bloķējot divas dažādas olbaltumvielas, kas vīrusam nepieciešamas, lai attīstītos un pavairotu sevi, ļaujot infekciju pilnībā izdalīt no organisma.
Reizēm Harvoni lieto ar vēl vienām zālēm, ko sauc par ribavirīnu.
Ļoti svarīgi ir izlasīt arī citu vienlaicīgi ar Harvoni lietoto zāļu lietošanas instrukcijas. Ja Jums rodas jebkādi jautājumi par zāļu lietošanu, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
2. Kas Jums jāzina pirms Harvoni lietošanas
Nelietojiet Harvoni šādos gadījumos • ja Jums ir alerģija pret ledipasvīru vai sofosbuvīru, vai kādu citu (šīs instrukcijas 6. punktā
minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Ja tas attiecas uz Jums, nelietojiet Harvoni un nekavējoties pastāstiet par to ārstam.
• ja Jūs šobrīd lietojat kādu no šīm zālēm: • rifampicīnu un rifabutīnu (antibiotiskie līdzekļi, ko lieto infekciju, tajā skaitā tuberkulozes, ārstēšanai); • asinszāles preparātus (Hypericum perforatum – augu valsts preparāts, ko izmanto depresijas ārstēšanai); • karbamazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu (zāles, ko lieto epilepsijas un krampju novēršanai);
46

• rosuvastatīnu (zāles, ko izmanto augsta holesterīna ārstēšanai).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Jūsu ārsts zinās, ja kāds no turpmāk minētajiem stāvokļiem attieksies uz Jums. Tas tiks ņemts vērā pirms Harvoni terapijas uzsākšanas. • citas aknu slimības, neskaitot C hepatītu, piemēram:
• ja Jums paredzēta aknu transplantācija; • ja Jums pašlaik ir vai kādreiz ir bijusi B hepatīta vīrusinfekcija, jo šajā gadījumā ārsts, iespējams, Jūs vēlēsies novērot stingrāk; • nieru darbības traucējumi, jo Harvoni lietošana nav pilnībā izpētīta smagu nieru darbības traucējumu gadījumā; • šobrīd noritoša HIV infekcijas ārstēšana, jo Jums var būt nepieciešama stingrāka ārsta uzraudzība.
Pirms Harvoni lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja: • Jūs pašlaik lietojat vai pēdējo pāris mēnešu laikā neregulāras sirdsdarbības ārstēšanai esat
lietojis amiodaronu (ja esat lietojis šīs zāles, ārsts var izvēlēties citus ārstēšanas veidus); • ja Jums ir cukura diabēts. Uzsākot ārstēšanu ar Harvoni, var būt nepieciešams rūpīgāk uzraudzīt
glikozes līmeni asinīs un/vai pielāgot pretdiabēta zāļu lietošanu. Dažiem cukura diabēta pacientiem, uzsākot ārstēšanu ar tādām zālēm kā Harvoni, tika novērots pazemināts cukura līmenis asinīs (hipoglikēmija).
Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja lietojat jebkādas zāles sirds slimību ārstēšanai un ārstēšanas laikā Jums rodas kāds no šiem simptomiem: • elpas trūkums; • apreibums; • sirdsklauves; • ģībonis.
Asins analīzes Ārsts veiks Jums asins analīzes pirms un pēc Harvoni ārstēšanas kursa, kā arī tā laikā. Tas nepieciešams tāpēc, lai: • ārsts varētu izlemt, vai Jums jālieto Harvoni un cik ilgi tas jālieto; • ārsts varētu apstiprināt ārstēšanas efektivitāti un atbrīvošanos no C hepatīta vīrusa.
Bērni un pusaudži Nedodiet šīs zāles bērniem vecumā līdz 12 gadiem. Harvoni lietošana bērniem un pusaudžiem līdz šim nav pētīta.
Citas zāles un Harvoni Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Varfarīns un citas līdzīgas zāles, ko sauc par K vitamīna antagonistiem un ko lieto asins sašķidrināšanai. Ārstam var būt nepieciešams veikt biežāk asins analīzes, lai pārbaudītu, cik labi var sarecēt Jūsu asinis.
C hepatīta ārstēšanas laikā var rasties izmaiņas Jūsu aknu darbībā, kas var ietekmēt citu zāļu iedarbību (piemēram, zālēm, kuras lieto imūnsistēmas nomākšanai, u.c.). Ārstam pēc Harvoni terapijas uzsākšanas var būt nepieciešams rūpīgi novērot Jūsu lietotās zāles un pielāgot to devu.
Ja neesat pārliecināts par citu zāļu lietošanu, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
47

Dažas zāles nedrīkst lietot kopā ar Harvoni.
• Nelietojiet jebkādas citas zāles, kas satur sofosbuvīru – vienu no Harvoni aktīvajām vielām.
• Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja lietojat kādu no turpmāk minētajām zālēm: • amiodarons, ko lieto neregulāras sirdsdarbības ārstēšanai; • tenofovīra dizoproksila fumarātu vai kādu no zālēm, kas satur tenofovīra dizoproksila fumarātu, ko izmanto HIV infekcijas ārstēšanai; • digoksīnu, ko izmanto sirds slimību ārstēšanai; • dabigatrānu, ko izmanto asins šķidrināšanai; • statīnus, ko izmanto augsta holesterīna ārstēšanai; • rifapentīnu (antibiotiskais līdzeklis, ko lieto infekciju, tajā skaitā tuberkulozes, ārstēšanai); • okskarbazepīnu (zāles, ko lieto epilepsijas un krampju novēršanai); • tipranavīru (zāles, ko lieto HIV infekcijas ārstēšanai).
Harvoni lietošana kopā ar kādu no šīm zālēm var ietekmēt pareizu zāļu darbību vai pastiprināt blakusparādības. Ārsts var Jums nozīmēt citas zāles vai pielāgot jau lietoto zāļu devu;
• Konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja lietojat zāles, ko izmanto kuņģa čūlas, dedzināšanas pakrūtē vai skābes atviļņa ārstēšanai. Pie šīm zālēm pieder: • antacīdi (piemēram, alumīnija/magnija hidroksīds vai kalcija karbonāts). Šīs zāles jālieto vismaz 4 stundas pirms vai 4 stundas pēc Harvoni; • protonu sūkņa inhibitori (piemēram, omeprazols, lansoprazols, rabeprazols, pantoprazols un esomeprazols). Šīs zāles jālieto vienlaicīgi ar Harvoni. Nelietojiet protonu sūkņa inhibitorus pirms Harvoni. Ārsts var Jums nozīmēt citas zāles vai pielāgot jau lietoto zāļu devu; • H2 receptoru antagonisti (piemēram, famotidīns, cimetidīns, nizatidīns vai ranitidīns). Ārsts var Jums nozīmēt citas zāles vai pielāgot jau lietoto zāļu devu.
Šīs zāles var samazināt ledipasvīra daudzumu asinīs. Ja lietojat kādu no šīm zālēm, ārsts Jums vai nu nozīmēs citas zāles, vai ieteiks kādā veidā un laikā lietot zāles, lai ārstētu kuņģa čūlu, dedzināšanu pakrūtē vai skābes atvilni.
Grūtniecība un kontracepcija Harvoni iedarbība grūtniecības laikā nav zināma. Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Jāizvairās no grūtniecības iestāšanās, ja Harvoni lieto kopā ar ribavirīnu. Ribavirīns var ļoti kaitēt nedzimušajam bērnam. Tāpēc, ja pastāv grūtniecības iestāšanās iespēja, Jums un Jūsu partnerim jāievēro īpaši piesardzības pasākumi dzimumdzīves laikā.
• Jums vai Jūsu partnerim ārstēšanas laikā ar Harvoni kopā ar ribavirīnu un arī kādu laiku pēc tās jāizmanto efektīva dzimstības kontroles metode. Ir ļoti svarīgi ļoti rūpīgi izlasīt punktu „Grūtniecība” ribavirīna lietošanas instrukcijā. Palūdziet, lai ārsts Jums iesaka piemērotu efektīvu kontracepcijas metodi.
• Ja Jums vai Jūsu partnerei iestājas grūtniecība Harvoni un ribavirīna lietošanas laikā vai turpmāko mēnešu laikā, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Barošana ar krūti Nebarojiet bērnu ar krūti Harvoni lietošanas laikā. Nav zināms, vai ledipasvīrs vai sofosbuvīrs – Harvoni divas aktīvās vielas, izdalās cilvēka pienā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja pēc zāļu lietošanas jūtat nogurumu.
48

Harvoni satur laktozi • Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles,
konsultējieties ar ārstu.
Harvoni satur saulrieta dzeltenā FCF alumīnija laku (E110), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas • Pastāstiet ārstam, ja Jums ir alerģija pret saulrieta dzeltenā FCF alumīnija laku, ko sauc arī
par „E110”, pirms lietojat šīs zāles.
3. Kā lietot Harvoni
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ieteicamā deva Ieteicamā deva ir viena tablete vienu reizi dienā. Ārsts Jums pastāstīs, cik daudz nedēļu Jums jālieto Harvoni.
Norijiet tableti veselu kopā ar uzturu vai bez tā. Nekošļājiet, nesmalciniet un nesadaliet tableti, jo tai ir ļoti rūgta garša. Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja Jums ir grūtības norīt tabletes.
Ja lietojat antacīdu, lietojiet to vismaz 4 stundas pirms vai vismaz 4 stundas pēc Harvoni.
Ja lietojat protonu sūkņa inhibitoru, lietojiet to vienlaicīgi ar Harvoni. Nelietojiet to pirms Harvoni.
Ja Jums rodas vemšana pēc Harvoni lietošanas, tas var ietekmēt Harvoni daudzumu asinīs. Tas var pavājināt Harvoni darbību. • Ja Jums rodas vemšana 5 stundu laikā pēc Harvoni lietošanas, ieņemiet vēl vienu tableti. • Ja Jums rodas vemšana vēlāk nekā 5 stundas pēc Harvoni lietošanas, nākamā tablete jālieto
ierastajā laikā.
Ja esat lietojis Harvoni vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat pārsniedzis ieteicamo devu, Jums nekavējoties jāsazinās ar ārstu vai jādodas uz tuvāko neatliekamās palīdzības punktu, lai saņemtu konsultāciju. Ņemiet līdzi tablešu pudeli, lai varētu pastāstīt, kādas zāles esat lietojis.
Ja esat aizmirsis lietot Harvoni Ir svarīgi neizlaist šo zāļu devu.
Ja Jūs izlaižat devu, aprēķiniet, cik ilgs laiks ir pagājis kopš pēdējās Harvoni lietošanas: • ja pamanāt to 18 stundu laikā kopš brīža, kad parasti lietojat Harvoni, lietojiet tableti, cik drīz
vien iespējams. Nākamo devu lietojiet ierastajā laikā; • ja pagājušas vairāk nekā 18 stundas kopš brīža, kad parasti lietojat Harvoni, nogaidiet un
lietojiet nākamo devu ierastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu (divas devas ar nelielu laika atstarpi).
Nepārtrauciet lietot Harvoni Nepārtrauciet lietot šīs zāles, ja vien ārsts nav devis šādus norādījumus. Ir ļoti svarīgi saņemt pilnu ārstēšanas kursu, lai zāles efektīvi iedarbotos pret C hepatīta vīrusa infekciju.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
49

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības. Ja lietojat Harvoni, Jums var būt viena vai vairākas no turpmāk minētajām blakusparādībām.
Ļoti biežas blakusparādības (var novērot vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) • galvassāpes; • nogurums.
Biežas blakusparādības (var novērot līdz 1 no 10 cilvēkiem) • izsitumi.
Citas blakusparādības, kuras iespējams novērot Harvoni terapijas laikā Šo blakusparādību sastopamības biežums nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem) • sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums (angioedēma).
Citas blakusparādības, kuras iespējams novērot sofosbuvīra terapijas laikā Šo blakusparādību sastopamības biežums nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem): - plaši izplatīti smagi izsitumi ar ādas lobīšanos, kas var būt kopā ar drudzi, gripai līdzīgiem
simptomiem, čūliņām mutē, acīs un /vai ap dzimumorgāniem (Stīvensa–Džonsona sindroms).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Harvoni
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles un kastītes pēc „Der. līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Harvoni satur
• Aktīvās vielas ir ledipasvīrs un sofosbuvīrs. Katra apvalkotā tablete satur 90 mg ledipasvīra un 400 mg sofosbuvīra.
• Citas sastāvdaļas ir Tabletes kodols: kopovidons, laktozes monohidrāts, mikrokristāliskā celuloze, kroskarmelozes nātrija sāls, bezūdens koloidālais silīcija dioksīds, magnija stearāts.
50

Apvalks: polivinilspirts, titāna dioksīds, makrogols 3350, talks, saulrieta dzeltenā FCF alumīnija laka (E110).

Harvoni ārējais izskats un iepakojums Apvalkotās tabletes ir oranžas, rombveida formas tabletes ar iegravētu uzrakstu „GSI” vienā pusē un „7985” otrā pusē. Tabletes garums ir 19 mm un platums – 10 mm.

Katra pudele satur silīcija dioksīda granulu desikantu (žāvēšanas līdzeklis), kas jāuzglabā pudelē, lai pasargātu tabletes. Silīcija dioksīda granulas atrodas atsevišķā paciņā vai tvertnē, un to nedrīkst norīt.

Pieejami šādi iepakojumu lielumi: • kastītes, kas satur 1 pudeli ar 28 apvalkotām tabletēm, • kastītes, kas satur 3 pudeles ar 28 (84) apvalkotām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var
nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija

Ražotājs Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

България Gilead Sciences Ireland UC Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel: + 420 910 871 986

Magyarország Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

51

Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100
España Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30
France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00
Hrvatska Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Ireland Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 214 825 999
Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Italia Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201
Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100
Latvija Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830
Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702
Portugal Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790
România Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenija Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenská republika Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 232 121 210
Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
United Kingdom Gilead Sciences Ltd. Tel: + 44 (0) 8000 113700

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

52

IV PIELIKUMS ZINĀTNISKIE SECINĀJUMI UN REĢISTRĀCIJAS
NOSACĪJUMU IZMAIŅU PAMATOJUMS
53

Zinātniskie secinājumi Ņemot vērā Farmakovigilances riska vērtēšanas komitejas (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee – PRAC) novērtējuma ziņojumu par sofosbuvīra/ ledipasvīra PADZ, Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejas (Committee for Medicinal Products for Human Use – CHMP) zinātniskie secinājumi ir šādi. Imūnsupresantu koncentrācijas samazināšanās, kā rezultātā nepieciešama devas pielāgošana, novērota C hepatīta terapijas laikā pacientiem, kas vienlaicīgi lieto takrolimu kā imūnsupresantu un tiešas iedarbības prevīrusu līdzekli (direct-acting antiviral- DAA), tādu kā sofosbuvīrs/ledipasvīrs. Pamatojoties uz imūnsupresanta un sofosbuvīra/ledipasvīra uzsūkšanās, izkliedes, metabolisma un izdalīšanās profilu, ievērojama farmakokinētiska mijiedarbība starp šīm vielām nav sagaidāma, kā tas atspoguļots uz šo brīdi apstiprinātajā zāļu Harvoni zāļu aprakstā (ZA). Tomēr, ilgstoša iekaisuma reakcija, kas saistīta ar C hepatīta infekciju, var izraisīt noteiktu zāļu metabolizējošo enzīmu, tostarp CYP3A, pazemināšanos. Uz DAA balstītas terapijas uzsākšana izraisa ātru vīrusa klīrensu, aknu funkcionālo testu normalizēšanos un iekaisuma samazināšanos, kas tādējādi palielina CYP3A substrātu, tādu kā, takrolima, metabolismu. Sakarā ar takrolima šauro terapeitisko indeksu jāveic piemērota klīniska uzraudzība un imūnsupresijas vadība ar takrolimu vai citām zālēm, kas metabolizējas aknās ar šauru terapeitisko diapazonu. Produkta informācijā netiek sniegti īpaši ieteikumi par imūnsupresantu devas pielāgošanu, uzsākot zāļu vienlaicīgu lietošanu, bet zāļu izrakstītājam jāzina par iespējamo tiešas iedarbības pretvīrusu terapijas ietekmi uz imūnsupresantu zāļu līmeni (un citu zāļu, kas metabolizējas aknās) terapijas laikā, lai viņi rūpīgāk izvērtētu iespējamo devas pielāgošanas nepieciešamību. CHMP piekrīt PRAC sagatavotajiem zinātniskajiem secinājumiem. Reģistrācijas nosacījumu izmaiņu pamatojums Pamatojoties uz zinātniskajiem secinājumiem par sofosbuvīru/ledipasvīru, CHMP uzskata, ka ieguvuma un riska līdzsvars zālēm, kas satur aktīvo vielu(-as) sofosbuvīru/ledipasvīru, ir nemainīgs, ja tiek veiktas ieteiktās izmaiņas zāļu informācijā. CHMP iesaka mainīt reģistrācijas nosacījumus.
54