HALAVEN

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
HALAVEN 0,44 mg/ml šķīdums injekcijām
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens ml satur eribulīna mesilātu, kas atbilst 0,44 mg eribulīna (Eribulin). Katrs 2 ml flakons satur eribulīna mesilātu, kas atbilst 0,88 mg eribulīna. Katrs 3 ml flakons satur eribulīna mesilātu, kas atbilst 1,32 mg eribulīna.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām (injekcija).
Caurspīdīgs, bezkrāsains ūdens šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
HALAVEN ir paredzēts, lai ārstētu pieaugušos pacientus ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi, kas ir progresējis pēc vismaz viena ķīmijterapijas kursa progresējošas slimības ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu). Iepriekšējā terapijā jāiekļauj antraciklīns un taksāns vai nu adjuvantas, vai metastāžu ārstēšanas shēmā, ja vien pacientiem šī terapija ir bijusi piemērota.
HALAVEN ir paredzēts, lai ārstētu pieaugušos pacientus ar neoperējamu liposarkomu, kuri iepriekš saņēmuši antraciklīnus saturošu terapiju (ja vien tā bijusi piemērota) progresējošas vai metastātiskas slimības ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
HALAVEN jāievada tikai kvalificēta ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze citotoksisku zāļu atbilstošā lietošanā.
Devas Ieteicamā eribulīna deva lietošanai gatava šķīduma veidā ir 1,23 mg/m2, kas jāievada intravenozi 2 – 5 minūšu laikā katra 21 dienas cikla 1. un 8. dienā.
Ievērot! Eiropas Savienībā ieteicamā deva attiecas uz aktīvās vielas bāzi (eribulīnu). Pacientam ievadāmās individuālās devas aprēķinā jāņem vērā lietošanai gatavā šķīduma stiprums, kas satur 0,44 mg/ml eribulīna, un ieteicamā deva – 1,23 mg/m2. Ieteikumi par devas samazināšanu tālāk tekstā arī ir uzrādīti kā ievadāmā eribulīna deva, ņemot vērā lietošanai gatava šķīduma stiprumu.
Pivotālajos pētījumos, attiecīgajās publikācijās un dažos citos reģionos, piemēram, Amerikas Savienotajās Valstīs un Šveicē, ieteicamās devas pamatā ir sāls forma (eribulīna mesilāts).
Pacientiem var rasties slikta dūša vai vemšana. Jāapsver iespējamā vemšanas profilakse, ieskaitot kortikosteroīdus.
2

Devas atlikšana terapijas laikā

HALAVEN ievadīšana 1. vai 8. dienā jāatliek jebkurā no turpmāk minētajiem gadījumiem:
- absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) < 1 x 109/l; - trombocīti < 75 x 109/l; - 3. vai 4. pakāpes nehematoloģiskas toksicitātes.

Devas samazināšana terapijas laikā

Ieteikumi par devas samazināšanu atkārtotai ārstēšanai norādīti tabulā zemāk. Ieteikumi par devas samazināšanu

Blakusparādība pēc HALAVEN iepriekšējās ievadīšanas

Ieteicamā eribulīna deva

Hematoloģiska:

ANS < 0,5 x 109/l, kas saglabājas vairāk nekā 7 dienas

Neitropēnija ar ANS < 1 x 109/l, kuras komplikācijas ir drudzis vai infekcija

Trombocitopēnija ar trombocītu skaitu < 25 x 109/l

Trombocitopēnija ar trombocītu skaitu < 50 x 109/l, kuras komplikācijas ir asiņošana vai nepieciešamība veikt asins vai trombocītu masas pārliešanu

0,97 mg/m2

Nehematoloģiska:

Jebkura 3. vai 4. pakāpe iepriekšējā ciklā

Jebkādu hematoloģisku vai nehematoloģisku blakusparādību atkārtošanās, kā norādīts iepriekš

Neskatoties uz samazināšanu līdz 0,97 mg/m2

0,62 mg/m2

Neskatoties uz samazināšanu līdz 0,62 mg/m2

Jāapsver pārtraukšana

Pēc tam, kad eribulīna deva tikusi samazināta, to nedrīkst no jauna palielināt.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Aknu darbības traucējumi metastāžu dēļ Ieteicamā eribulīna deva pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh A) ir 0,97 mg/m2, ievadot intravenozi 2–5 minūšu laikā katra 21 dienas cikla 1. un 8. dienā. Ieteicamā eribulīna deva pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh B) ir 0,62 mg/m2, ievadot intravenozi 2–5 minūšu laikā katrā 21 dienas cikla 1. un 8. dienā. Smagi aknu darbības traucējumi (Child-Pugh C) nav pētīti, tomēr, ja šie pacienti lieto eribulīnu, ir sagaidāms, ka būs nepieciešama izteiktāka devas samazināšana.

Aknu darbības traucējumi cirozes dēļ Šī pacientu grupa nav pētīta. Iepriekš norādītās devas var lietot vieglu un vidēji smagu aknu darbības traucējumu gadījumā, tomēr ieteicama rūpīga novērošana, jo var būt nepieciešama atkārtota devas pielāgošana.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Dažiem pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 50 ml/min) var būt pastiprināta eribulīna iedarbība un var būt nepieciešama devas samazināšana. Visiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ieteicams ievērot piesardzību un rūpīgi kontrolēt drošumu. (Skatīt 5.2. apakšpunktu.)

Gados vecāki pacienti

Īpaša devas pielāgošana, pamatojoties uz pacienta vecumu, nav ieteicama (skatīt 4.8. apakšpunktu).

3

Pediatriskā populācija
HALAVEN nav piemērots lietošanai bērniem un pusaudžiem krūts vēža indikācijas gadījumā.
HALAVEN drošums un efektivitāte, lietojot bērniem no dzimšanas līdz 18 gadu vecumam, mīksto audu sarkomas ārstēšanā līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
HALAVEN paredzēts intravenozai lietošanai. Devu var atšķaidīt, izmantojot līdz 100 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām. To nedrīkst atšķaidīt ar glikozes 5% šķīdumu infūzijai. Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā. Pirms zāļu ievadīšanas jānodrošina laba pieeja perifērajai vēnai vai atvērts centrālais katetrs. Pierādījumu, ka eribulīna mesilāts izraisītu pūslīšveida izsitumus vai kairinājumu, nav. Ekstravazācijas gadījumā jāveic simptomātiska terapija. Svarīgu informāciju par rīkošanos ar citotoksiskām zālēm skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
- Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. - Barošana ar krūti.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hematoloģija
Mielosupresija ir atkarīga no devas un galvenokārt izpaužas kā neitropēnija (4.8. apakšpunkts). Visiem pacientiem pirms katras eribulīna devas ievadīšanas jāveic pilna asins ainas kontrole. Ārstēšanu ar eribulīnu drīkst uzsākt tikai pacientiem ar ANS rādītāju ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaitu > 100 x 109/l.
Febrila neitropēnija radās < 5% pacientu, kuri tika ārstēti ar eribulīnu. Pacienti, kuriem rodas febrila neitropēnija, smaga neitropēnija vai trombocitopēnija, jāārstē atbilstoši norādījumiem, kas sniegti 4.2. apakšpunktā.
Pacientiem ar alanīnaminotransferāzi (ALAT) vai aspartātaminotransferāzi (ASAT) >3 x virs normas augšējās robežas (NAR) biežāk radās 4. pakāpes neitropēnija un febrila neitropēnija. Kaut gan dati ir ierobežoti, pacientiem ar bilirubīnu > 1,5 x virs NAR arī biežāk rodas 4. pakāpes neitropēnija un febrila neitropēnija.
Ir ziņots par letāliem febrilas neitropēnijas, neitropēniskas sepses, sepses un septiskā šoka gadījumiem.
Smagu neitropēniju var ārstēt, lietojot granulocītu kolonijas stimulējošo faktoru (G-CSF) vai tam līdzvērtīgas zāles pēc ārsta ieskatiem atbilstoši attiecīgajām vadlīnijām (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Perifērā neiropātija
Rūpīgi jāvēro, vai pacientiem nerodas motoras vai sensoras neiropātijas pazīmes. Smagas perifērās neirotoksicitātes attīstības gadījumā nepieciešama devas atlikšana vai samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacienti ar jau esošu neiropātiju, kas augstāka par 2. pakāpi, tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem. Tomēr pacientiem ar jau esošu 1. vai 2. pakāpes neiropātiju nebija lielākas noslieces uz jaunu simptomu rašanos vai esošo pastiprināšanos, salīdzinot ar tiem, kuri pētījumā tika iekļauti bez šīs slimības.
4

QT pagarināšanās
Nekontrolētā, atklātā EKG pētījumā 26 pacientiem QT pagarināšanās tika novērota 8. dienā neatkarīgi no eribulīna koncentrācijas, bet QT pagarināšanās netika novērota 1. dienā. EKG kontrole ir ieteicama, ja terapiju uzsāk pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju, bradiaritmiju vai pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto zāles, kas pagarina QT intervālu, ieskaitot I a un III klases antiaritmiskos līdzekļus, un pacientiem ar elektrolītu līdzsvara traucējumiem. Hipokaliēmija, hipokalciēmija vai hipomagnēmija jākoriģē pirms HALAVEN terapijas uzsākšanas, un terapijas laikā šo elektrolītu līmenis periodiski jākontrolē. No eribulīna lietošanas jāizvairās pacientiem ar iedzimtu garā QT sindromu.
Palīgvielas
Šīs zāles satur nelielu daudzumu etilspirta (alkohola), mazāk nekā 100 mg vienā devā.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Eribulīns pārsvarā (līdz 70%) tiek eliminēts biliārās ekskrēcijas ceļā. Šajā procesā iesaistītais transporta proteīns nav zināms. Eribulīns nav krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistance protein – BCRP), organisko anjonu transportētāju (organic anion transporters – OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), ar vairāku zāļu rezistenci saistīto proteīnu (multi-drug resistance-associated protein – MRP2, MRP4) un žults sāļu eksporta sūkņa (bile salt export pump – BSEP) transportētāju substrāts.
Zāļu mijiedarbība ar CYP3A4 inhibitoriem un induktoriem nav gaidāma. Eribulīna iedarbību (AUC un Cmax) neietekmēja ketokonazols, CYP3A4 un P-glikoproteīnu (Pgp) inhibitors, un rifampicīns, CYP3A4 induktors.
Eribulīna ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku
In vitro dati liecina, ka eribulīns ir svarīgā zāles metabolizējošā enzīma CYP3A4 vidēji spēcīgs inhibitors. In vivo dati nav pieejami. Vienlaicīgi lietojot vielas ar šauru terapeitisko diapazonu (piemēram, alfentanilu, ciklosporīnu, ergotamīnu, fentanilu, pimozīdu, hinidīnu, sirolimu, takrolimu), kuras tiek eliminētas galvenokārt CYP3A4 mediētā metabolisma ceļā, ieteicams ievērot piesardzību un kontrolēt, vai nerodas nevēlamās blakusparādības.
Eribulīns nozīmīgās klīniskās koncentrācijās neinhibē CYP enzīmus CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 vai 2E1.
Nozīmīgās klīniskās koncentrācijās eribulīns neinhibēja BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 un OATP1B3 transportētāju mediēto aktivitāti.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par eribulīna lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Eribulīns ir embriotoksisks, fetotoksisks un teratogēns žurkām. HALAVEN grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti nepieciešams, un rūpīgi izvērtējot nepieciešamību mātei un risku auglim.
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka izsargāties no grūtniecības, kamēr viņas vai viņu partneris saņem HALAVEN, un ārstēšanās laikā un līdz 3 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jālieto efektīva kontracepcijas metode.
5

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai eribulīns/metabolīti izdalās cilvēka vai dzīvnieku pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem, tādēļ HALAVEN nedrīkst lietot bērna barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Žurkām un suņiem ir novērota toksiska ietekme uz sēkliniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Vīriešu dzimuma pacientiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas saglabāšanu, jo HALAVEN terapijas dēļ ir iespējama paliekoša neauglība.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

HALAVEN var izraisīt blakusparādības, piemēram, miegainību un reiboni, kas maz vai mēreni var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja viņi jūt nogurumu vai reiboni.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās ar HALAVEN lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības ir kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas kā neitropēnija, leikopēnija, anēmija, trombocitopēnija ar saistītām infekcijām. Ziņots arī par jauniem perifērās neiropātijas gadījumiem vai par tās pastiprināšanos. Ziņoto nevēlamo blakusparādību vidū ir kuņģa un zarnu trakta toksicitāte, kas izpaužas kā anoreksija, slikta dūša, vemšana, caureja, aizcietējums un stomatīts. Citas nevēlamās blakusparādības ir, piemēram, nogurums, alopēcija, paaugstināts aknu enzīmu līmenis, sepse un skeleta-muskuļu sāpju sindroms.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Ja nav norādīts citādi, tabulā parādīti sastopamības rādītāji tām nevēlamajām blakusparādībām, kas novērotas krūts vēža un mīksto audu sarkomas pacientiem, kas saņēma ieteicamo devu 2. fāzes un 3. fāzes pētījumos.

Biežuma kategorijas definētas šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000) un ļoti reti (< 1/10 000). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Ja attīstījās 3. un 4. pakāpes reakcijas, ir norādīta reālais kopējais un 3. un 4. pakāpes reakciju biežums.

Orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas

Blakusparādības – visas pakāpes

Ļoti bieži (Biežums %)

Bieži (Biežums %)
Urīnceļu infekcija (8,5%) (3./4. pak.: 0,7%) Pneimonija (1,6%) (3./4. pak.: 1,0%) Mutes kandidoze Mutes herpes Augšējo elpceļu infekcija Nazofaringīts Rinīts Jostas roze

Retāk (Biežums %)
Sepse (0,5%) (3./4. pak.: 0,5%)a Neitropēniska sepse (0,2%)a Septiskais šoks (0,2%) (3./4. pak.: 0,2%)a

Reti vai nav zināms

6

Orgānu sistēmu klasifikācija
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Blakusparādības – visas pakāpes

Ļoti bieži (Biežums %) Neitropēnija (53,6%) (3./4. pak.: 46,0%) Leikopēnija (27,9%) (3./4. pak.: 17,0%) Anēmija (21,8%) (3./4. pak.: 3,0%) Samazināta ēstgriba (22,5%) (3./4. pak.: 0,7%)d
Perifēra neiropātijac (35,9%) (3./4. pak.: 7,3%) Galvassāpes (17,5%) (3./4. pak.: 0,7%)

Bieži (Biežums %)
Limfopēnija (5,7%) (3./4. pak.: 2,1%) Febrila neitropēnija (4,5%) (3./4. pak.: 4,4%)a Trombocitopēnija (4,2%) (3./4. pak.: 0,7%)
Hipokaliēmija (6,8%) (3./4. pak.: 2,0%) Hipomagnēmija (2,8%) (3./4. pak.: 0,3%) Dehidratācija (2,8%) (3./4. pak.: 0,5%)d Hiperglikēmija Hipofosfatēmija Hipokalciēmija Bezmiegs Depresija
Garšas izmaiņas Reibonis (9,0%) (3./4. pak.: 0,4%)d Hipoestēzija Letarģija Neirotoksicitāte Pastiprināta asarošana (5,8%) (3./4. pak.: 0,1%)d Konjunktivīts Vertigo Troksnis ausī

Retāk (Biežums %)

Reti vai nav zināms
* Diseminēta intravazāla koagulācijab

Tahikardija

Aizdusa (15,2%)a (3./4. pak.: 3,5%)a Klepus (15,0%) (3./4. pak.: 0,5%)d

Karstuma viļņi Plaušu embolija (1,3%) (3./4. pak.: 1,1%)a
Orofaringeālas sāpes Deguna asiņošana Rinoreja

Dziļo vēnu tromboze
Intersticiāla plaušu slimība (0,2%) (3./4. pak.: 0,1%)

Slikta dūša (35,7%) (3./4. pak.: 1,1%)d Aizcietējums (22,3%) (3./4. pak.: 0,7%)d Caureja (18,7%) (3./4. pak.: 0,8%) Vemšana (18,1%) (3./4. pak.: 1,0%)

Sāpes vēderā Stomatīts (11,1%) (3./4. pak.: 1,0%)d Sausa mute Dispepsija (6,5%) (3./4. pak.: 0,3%)d Gastroezofageālais reflukss Vēdera uzpūšanās

Mutes gļotādas čūlas Pankreatīts

7

Orgānu sistēmu klasifikācija
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Blakusparādības – visas pakāpes

Ļoti bieži (Biežums %)
Alopēcija
Artralģija un mialģija (20,4%) (3./4. pak.: 1,0%) Sāpes mugurā (12,8%) (3./4. pak.: 1,5%) Sāpes ekstremitātēs (10,0%) (3./4. pak.: 0,7%)d

Bieži (Biežums %)
Aspartātaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās (7,7%) (3./4. pak.: 1,4%)d Alanīnaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās (7,6%) (3./4. pak.: 1,9%)d Gammaglutamiltransferāzes līmeņa paaugstināšanās (1,7%) (3./4. pak.: 0,9%)d Hiperbilirubinēmija (1,4%) (3./4. pak.: 0,4%) Izsitumi (4,9%) (3./4. pak.: 0,1%) Nieze (3,9%) (3./4. pak.: 0,1%)d Nagu bojājumi Svīšana naktīs Sausa āda Eritēma Hiperhidroze Palmāri plantāra eritrodizestēzija (1,0%) (3./4. pak.: 0,1%)d Sāpes kaulos (6,7%) (3./4. pak.: 1,2%) Muskuļu spazmas (5,3%) (3./4. pak.: 0,1%)d Skeleta-muskuļu sāpes Krūšu kurvja skeletamuskuļu sāpes Muskuļu vājums
Dizūrija

Retāk (Biežums %) Hepatotoksicitāte (0,8%) (3./4. pak.: 0,6%)
Angioedēma
Hematūrija Proteinūrija Nieru mazspēja

Reti vai nav zināms
** Stīvensa– Džonsona sindroms/toksiska epidermas nekrolīzeb

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Nogurums/astēnija (53,2%) (3./4. pak.: 7,7%) Pireksija (21,8%) (3./4. pak.: 0,7%)
Samazināta ķermeņa masa (11,4%) (3./4. pak.: 0,4%)d

Gļotādu iekaisums (6,4%) (3./4. pak.: 0,9%)d Perifēra tūska Sāpes Drebuļi Sāpes krūšu kurvī Gripai līdzīga slimība

a

- ietver 5. pakāpes gadījumus.

b

- no spontāniem ziņojumiem.

c

- ietver perifēras neiropātijas, perifēras motoras neiropātijas, polineiropātijas, parestēzijas, perifēras

sensoras neiropātijas, perifēras sensomotoras neiropātijas un demielinizējošas polineiropātijas atzītos

terminus.

d

- nav 4. pakāpes gadījumu.

* – reti.

** – biežums nav zināms.

8

Kopumā drošuma profils krūts vēža pacienšu un mīksto audu sarkomas pacientu grupās bija līdzīgs.
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Neitropēnija Novērotā neitropēnija bija pārejoša un nebija kumulatīva; vidējais laiks līdz zemākajam tās līmenim bija 13 dienas, un vidējais laiks, lai atveseļotos no smagas neitropēnijas (< 0,5 x109/l), bija 8 dienas. Neitrofilo leikocītu skaits < 0,5 x109/l, kas saglabājās ilgāk nekā 7 dienas, radās 13% krūts vēža pacienšu, kuras tika ārstētas ar eribulīnu pētījumā EMBRACE.Neitropēnija ziņota kā terapijas izraisīts nevēlams notikums (TINN) 151/404 (37,4% visām pakāpēm) pacientiem sarkomas grupā, salīdzinot ar 902/1559 (57,9% visām pakāpēm) pacientēm krūts vēža grupā. Kombinētā grupētā TINN un neitrofilu laboratorisko rādītāju patoloģisku rezultātu sastopamība bija attiecīgi 307/404 (76,0%) un 1314/1559 (84,3%). Ārstēšanas ilguma mediāna bija 12,0 nedēļas sarkomas pacientiem un 15,9 nedēļas krūts vēža pacientēm. Ir ziņots par letāliem febrilas neitropēnijas, neitropēniskas sepses, sepses un septiskā šoka gadījumiem. No 1963 krūts vēža un mīksto audu sarkomas pacientiem, kas saņēma eribulīnu ieteiktajā devā klīniskajos pētījumos, bija pa vienam letālam neitropēniskas sepses (0,1%) un febrilas neitropēnijas gadījumam (0,1%). Turklāt bija trīs letāli sepses (0,2%) un viens septiskā šoka (0,1%) gadījums. Smagu neitropēniju var ārstēt, lietojot G-CSF vai tam līdzvērtīgas zāles pēc ārsta ieskatiem atbilstoši attiecīgajām vadlīnijām. 18% un 13% ar eribulīnu ārstēto pacienšu divos 3. fāzes krūts vēža pētījumos (attiecīgi pētījums 305 un pētījums 301) saņēma G-CSF. 3. fāzes sarkomas pētījumā (pētījums 309) 26% ar eribulīnu ārstēto pacientu saņēma G-CSF. Neitropēnijas dēļ terapiju pārtrauca < 1% pacientu, kuri saņēma eribulīnu.
Diseminēta intravazāla koagulācija Ziņots par diseminētas intravazālas koagulācijas gadījumiem, parasti saistībā ar neitropēniju un/vai sepsi.
Perifēra neiropātija 1559 krūts vēža pacientēm visbiežākā blakusparādība, kuras dēļ nācās pārtraukt terapiju ar eribulīnu, bija perifēra neiropātija (3,4%). Mediānais laiks līdz 2. pakāpes perifērai neiropātijai bija 12,6 nedēļas (pēc 4 cikliem). No 404 sarkomas pacientiem 2 pacientiem perifēras neiropātijas dēļ pārtrauca ārstēšanu ar eribulīnu. Mediānais laiks līdz 2. pakāpes perifērai neiropātijai bija 18,4 nedēļas. 3. vai 4. pakāpes perifēra neiropātija attīstījās 7,4% krūts vēža pacienšu un 3,5% sarkomas pacientu. Klīniskajos pētījumos pacientiem ar jau esošu neiropātiju nebija lielākas noslieces uz jaunu simptomu rašanos vai esošo pastiprināšanos, salīdzinot ar tiem, kuri pētījumā tika iekļauti bez šīs slimības. Krūts vēža pacientēm ar jau esošu 1. vai 2. pakāpes perifēru neiropātiju biežums, ar kādu radās 3. pakāpes perifēra neiropātija, kas prasīja neatliekamu ārstēšanu, bija 14%.
Hepatotoksicitāte Dažiem pacientiem, kuriem pirms ārstēšanās ar eribulīnu bija normāls/patoloģisks aknu enzīmu līmenis, pēc eribulīna terapijas uzsākšanas ziņots par aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos. Šādu paaugstināšanos novēroja lielākajai daļai šo pacientu eribulīna terapijas sākumā 1.–2. ciklā, un, lai gan lielākajai daļai pacientu to uzskatīja par iespējamu aknu pielāgošanās eribulīna terapijai fenomenu, nevis par aknu toksicitātes pazīmi, ziņots arī par hepatotoksicitāti.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki No 1559 krūts vēža pacientēm, kuras tika ārstētas ar eribulīna ieteicamo devu, 283 pacientes (18,2%) bija ≥ 65 gadus vecas. 404 sarkomas pacientu grupā 90 pacienti (22,3%), kuri tika ārstēti ar eribulīnu, bija ≥ 65 gadus veci. Eribulīna drošuma profils gados vecākiem cilvēkiem (≥ 65 gadus veciem) bija tāds pats kā < 65 gadus veciem pacientiem, izņemot astēniju/nogurumu, kam līdz ar vecumu bija tendence pastiprināties. Gados vecākiem cilvēkiem devas pielāgošana nav ieteicama.
9

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem Pacientiem ar ALAT vai ASAT > 3 x virs NAR biežāk radās 4. pakāpes neitropēnija un febrila neitropēnija. Kaut gan dati ir ierobežoti, pacientiem ar bilirubīnu > 1,5 x virs NAR arī biežāk rodas 4. pakāpes neitropēnija un febrila neitropēnija (skatīt arī 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Vienā pārdozēšanas gadījumā pacients nejauši saņēma 7,6 mg eribulīna (apmēram 4 reizes pārsniedza plānoto devu), un pēc tam attīstījās paaugstinātas jutības reakcija (3. pakāpe) 3. dienā un neitropēnija (3. pakāpe) – 7. dienā. Abas blakusparādības izzuda pēc atbalstošas ārstēšanas.
Antidots eribulīnu pārdozēšanas ārstēšanai nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā pacients rūpīgi jānovēro. Pārdozēšanas ārstēšanā jāiekļauj uzturoši medicīniski pasākumi, lai ārstētu esošās klīniskās izpausmes.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: L01XX41
Eribulīna mesilāts ir mikrocaurulīšu dinamikas inhibitors, kas pieder pie halihondrīnu klases pretaudzēju līdzekļiem. Tas ir halihondrīna B, dabiska, no jūras sūkļa Halichondria okadai iegūta produkta, strukturāli vienkāršots sintētisks analogs.
Eribulīns kavē mikrocaurulīšu augšanas fāzi, neietekmējot saīsināšanās fāzi, un izolē tubulīnu neproduktīvā masā. Eribulīns realizē savu iedarbību ar tubulīna antimitotiskā mehānisma palīdzību, kas izraisa G2/M šūnas cikla blokādi, mitotisko vārpstu dezintegrāciju un, visbeidzot, apoptotisku šūnas bojāeju pēc ilgstošas un neatgriezeniskas mitozes blokādes.
Klīniskā efektivitāte
Krūts vēzis
HALAVEN efektivitāti krūts vēža ārstēšanā galvenokārt apstiprina divi randomizēti 3. fāzes salīdzinoši pētījumi. 762 pacientēm pivotālā 3. fāzes EMBRACE pētījumā (pētījums 305) bija lokāli recidivējošs vai metastātisks krūts vēzis, un viņas iepriekš bija saņēmušas vismaz divus un maksimāli piecus ķīmijterapijas kursus, ieskaitot antraciklīnu un taksānu (ja tie nebija kontrindicēti). Pacientēm bija jābūt slimības progresēšanai 6 mēnešu laikā pēc pēdējā ķīmijterapijas kursa. Pacienšu HER2 stāvoklis bija 16,1% pozitīvs, 74,2% negatīvs un 9,7% nezināms, bet 18,9% pacienšu bija trīskārši negatīvas. Viņas tika randomizētas attiecībā 2:1, lai saņemtu vai nu HALAVEN, vai arī terapiju pēc ārsta ieskatiem (treatment of physician’s choice –- TPC), kas sastāvēja no 97% ķīmijterapijas (26% vinorelbīna, 18% gemcitabīna, 18% kapecitabīna, 16% taksāna, 9% antraciklīna, 10% citas ķīmijterapijas) vai 3% hormonterapijas. Pētījumā sasniedza primāro galauzstādījumu ar vispārējās dzīvildzes (overall survival – OS) rezultātu, kas bija statistiski nozīmīgi labāks eribulīna grupā, salīdzinot ar TPC, kad notika 55% gadījumu. Šo rezultātu apstiprināja vispārējās dzīvildzes atjaunota analīze, kas tika veikta, kad notika 77% gadījumu.
10

Pētījums 305 – vispārējās dzīvildzes atjaunoti dati (ITT populācija)

DZĪVO PACIENŠU ĪPATSVARS

1,0

HALAVEN

0,9

0,8

0,7

Terapija pēc ārsta

0,6

ieskatiem

0,5

(TPC)

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Efektivitātes rādītājs

HALAVEN (n=508)

TPC (n=254)

Vispārējā dzīvildze

Gadījumu skaits

386

203

Mediānais laiks (mēneši)

13,2

10,5

Riska attiecība (95% TI)a

0,805 (0,677, 0,958)

Nomināla P vērtība (logpakāpe)

0,014b

a Cox proporcionālais risks b Sadalīts pēc ģeogrāfiskā reģiona, HER2/neu stāvokļa un iepriekšējas kapecitabīna terapijas.

LAIKS (mēneši)

PACIENŠU SKAITS AR RISKU

HALAVEN

508

406

274

142

54

11

0

TPC

254

178

106

61

26

5

0

Neatkarīgā pārskatā mediānā dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression free survival – PFS) bija 3,7 mēneši eribulīna grupā, salīdzinot ar 2,2 mēnešiem TPC grupā (riska attiecība 0,865, 95% TI: 0,714; 1,048, p = 0,137). Pacientēm, kurām tika novērtēta atbildes reakcija, objektīvais atbildes reakcijas rādītājs pēc RECIST kritērijiem bija 12,2% (95% TI: 9,4%, 15,5%) neatkarīgajā pārskatā eribulīna grupā, salīdzinot ar 4,7% (95% TI: 2,3%, 8,4%) TPC grupā.

Pozitīvu ietekmi uz OS novēroja gan pret taksāniem refraktāru, gan nerefraktāru pacienšu grupās. Atjaunotā OS analīzē eribulīna grupā riska attiecība, salīdzinot ar TPC grupu, bija 0,90 (95% TI: 0,71; 1,14), kas liecina par labu eribulīnam pret taksāniem refraktāriem pacientēm, un 0,73 (95% TI: 0,56, 0,96) pret taksāna nerefraktāriem pacientēm.

Pozitīvu ietekmi uz OS novēroja gan pacienšu grupās, kuras iepriekš nebija saņēmušas kapecitabīnu, gan ar kapecitabīnu iepriekš ārstētu pacienšu grupās. OS atjaunotā analīze liecināja par labāku dzīvildzi eribulīna grupā, salīdzinot ar TPC, gan ar kapecitabīnu iepriekš ārstētām pacientēm ar riska attiecību 0,787 (95% TI: 0,645; 0,961), gan ar kapecitabīnu iepriekš neārstētām pacientēm ar riska attiecību 0,865 (95% TI: 0,606; 1,233).

Otrs 3. fāzes metastātiska krūts vēža agrīnākās ārstēšanas stadijas pētījums, pētījums 301, bija atklāts, randomizēts pētījums pacientēm (n = 1102) ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi, kurā pētīja HALAVEN monoterapijas efektivitāti salīdzinājumā ar kapecitabīna monoterapiju, novērtējot OS un PFS kā divus primāros galauzstādījumus. Pacientes iepriekš bija saņēmušas līdz trīs ķīmijterapijas kursus, ieskaitot antraciklīnus un taksānus, un maksimāli divus kursus progresējošas slimības ārstēšanai, pacienšu procentuālais īpatsvars, kas iepriekš bija saņēmušas 0, 1 vai 2 ķīmijterapijas kursus metastātiska krūts vēža ārstēšanai, bija attiecīgi 20,0%, 52,0% vai 27,2%. Pacienšu HER2 stāvoklis bija 15,3% pozitīvs, 68,5% negatīvs un 16,2% nezināms, bet 25,8% pacienšu bija trīskārši negatīvas.

11

Pētījums 301 – vispārējā dzīvildze (ITT populācija)

DZĪVILDZES VARBŪTĪBA

1,0

0,9

HALAVEN

0,8

0,7 Kapecitabīns
0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Efektivitātes rādītājs

OS ITT populācijā

HALAVEN (n = 554)

Kapecitabīns (n = 548)

Gadījumu skaits

446

459

Mediānais laiks (mēneši)

15,9

14,5

Riska attiecība (95% TI)a

0,879 (0,770, 1,003)

P vērtība (log-pakāpe)

0,056b

a Cox proporcionālais risks b Sadalīts pēc ģeogrāfiskā reģiona, HER2/neu stāvokļa

LAIKS (mēneši) PACIENTU SKAITS AR RISKU HALAVEN 554 530 505 464 423 378 349 320 268 243 214 193 173 151 133 119 99 77 52 38 32 26 22 15 13 9 7 2 2 0 Kapecitabīns 548 513 466 426 391 352 308 277 242 214 191 175 155 135 122 108 81 62 42 33 27 23 17 13 12 10 2 2 1 0

Dzīvildze bez slimības progresēšanas, ko novērtēja neatkarīgajā pārskatā, bija līdzīga eribulīna un kapecitabīna grupā, mediānas bija attiecīgi 4,1 mēnesis un 4,2 mēneši (riska attiecība 1,08; [95% TI: 0,932, 1,250]). Arī objektīvais atbildes reakcijas rādītājs, ko novērtēja neatkarīgajā pārskatā, bija līdzīgs eribulīna un kapecitabīna grupā; 11,0% (95% TI: 8,5, 13,9) eribulīna grupā un 11,5% (95% TI: 8,9, 14,5) kapecitabīna grupā.

Vispārējā dzīvildze HER2 negatīvām un HER2 pozitīvām pacientēm eribulīna un kontroles grupā pētījumā 305 un pētījumā 301 norādīta tālāk tabulā.

Efektivitātes rādītājs
Gadījumu skaits Mediānais laiks, mēneši Riska attiecība (95% TI) p-vērtība (log-pakāpe)

Pētījums 305 – vispārējās dzīvildzes atjaunoti dati ITT

populācijai

HER2 negatīvas

HER2 pozitīvas

HALAVEN

TPC

HALAVEN

TPC

(n = 373)

(n = 192)

(n = 83)

(n = 40)

285

151

66

37

13,4

10,5

11,8

8,9

0,849 (0,695, 1,036) 0,106

0,594 (0,389, 0,907) 0,015

12

Efektivitātes

Pētījums 301 – vispārējā dzīvildze ITT populācijai

parametrs

HER2 negatīvas

HER2 pozitīvas

HALAVEN Kapecitabīns HALAVEN Kapecitabīns

(n = 375)

(n = 380)

(n = 86) (n = 83)

Gadījumu skaits

296

316

73

73

Mediānais laiks,

15,9

13,5

14,3

17,1

mēneši

Riska attiecība (95% TI)

0,838 (0,715, 0,983)

0,965 (0,688, 1,355)

p-vērtība (logpakāpe)

0,030

0,837

Piezīme: vienlaicīga anti-HER2 terapija neietilpa pētījumā 305 un pētījumā 301.

Liposarkoma

Eribulīna efektivitāti liposarkomas ārstēšanā apstiprina pivotālais 3. fāzes sarkomas pētījums (pētījums 309). Šajā pētījumā pacientiem (n = 452) bija viena vai divu apakštipu lokāli recidivējoša, neoperējama un/vai metastātiska mīksto audu sarkoma – leiomiosarkoma vai liposarkoma. Pacienti iepriekš bija saņēmuši vismaz divus ķīmijterapijas kursus, vienam no tiem bija jābūt antraciklīna kursam (ja tas nebija kontrindicēts).

Pacientiem bija jābūt slimības progresēšanai 6 mēnešu laikā pēc pēdējā ķīmijterapijas kursa. Viņi tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu eribulīnu 1,23 mg/m2 21 dienas cikla 1. un 8. dienā, vai arī dakarbazīnu 850 mg/m2, 1000 mg/m2 vai 1200 mg/m2 (devu pirms randomizācijas noteica pētnieks) ik pēc 21 dienas.

Pētījumā 309 statistiski nozīmīgu OS uzlabojumu salīdzinājumā ar kontroles grupu novēroja eribulīna grupā randomizētajiem pacientiem. Tas izpaudās kā mediānās OS uzlabojums par 2 mēnešiem (13,5 mēneši ar eribulīnu ārstētajiem pacientiem un 11,5 mēneši ar dakarbazīnu ārstētajiem pacientiem). Vispārējā populācijā nebija nozīmīgas dzīvildzes bez slimības progresēšanas vai vispārējā atbildes reakcijas rādītāja atšķirības starp ārstēšanas grupām.

Ārstēšanas ar eribulīnu iedarbība noteikta tikai pacientiem ar liposarkomu (45% dediferencēto, 37% miksoīdo/apaļo šūnu un 18% pleomorfo, pētījumā 309), to pamato iepriekš plānota OS un PFS apakšgrupu analīze. Nebija atšķirību starp eribulīna un dakarbazīna efektivitāti pacientiem ar progresējošu vai metastātisku leiomiosarkomu.

13

Pētījums 309 Liposarkomas apakšgrupa

HALAVEN Dakarbazī

(n = 71)

ns

(n = 72)

Vispārējā dzīvildze

Gadījumu skaits

52

63

Mediāna, mēneši

15,6

8,4

Riska

attiecība

0,511 (0,346, 0,753)

(95% TI)

Nominālā p-vērtība

0,0006

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Gadījumu skaits

57

59

Mediāna, mēneši

2,9

1,7

Riska

attiecība

0,521 (0,346, 0,784)

(95% TI)

Nominālā p-vērtība

0,0015

Pētījums 309

Leiomiosarkomas

apakšgrupa

HALAVEN Dakarbazī

(n = 157)

ns

(n = 152)

124

118

12,7

13,0

0,927 (0,714, 1,203)

0,5730

140

129

2,2

2,6

1,072 (0,835, 1,375)

0,5848

Pētījums 309 ITT populācija

HALAVEN Dakarbazī

(n = 228)

ns

(n = 224)

176

181

13,5

11,5

0,768 (0,618, 0,954)

0,0169

197

188

2,6

2,6

0,877 (0,710, 1,085)

0,2287

Pētījums 309 – vispārējā dzīvildze liposarkomas apakšgrupā

HALAVEN Dakarbazīns

DZĪVILDZES VARBŪTĪBA

Laiks (mēneši)

PACIENTU SKAITS AR RISKU:

HALAVEN 71

63

51

43

39

34

30

20

15

12

7

4

2

0

Dakarbazīns 72

59

42

33

22

17

12

11

6

3

2

0

0

0

14

Pētījums 309 – dzīvildze bez slimības progresēšanas liposarkomas apakšgrupā

DZĪVILDZES VARBŪTĪBA

HALAVEN

Dakarbazīns

Laiks (mēneši)

PACIENTU SKAITS AR RISKU:

HALAVEN

71

28

17

12

9

3

Dakarbazīns

72

15

5

2

1

0

1

0

0

0

Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus eribulīnam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās krūts vēža indikācijai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus HALAVEN vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās rabdomiosarkomas un nerabdomiosarkomas mīksto audu sarkomas ārstēšanai. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Izkliede

Eribulīna farmakokinētikai ir raksturīga ātra izkliedes fāze, kam seko ilgstoša eliminācijas fāze ar vidējo terminālo eliminācijas pusperiodu apmēram 40 stundas. Tam ir liels izkliedes tilpums (vidējo vērtību diapazons 43–114 l/m2).

Eribulīns vāji saistās ar plazmas proteīniem. Eribulīna saistīšanās ar plazmas proteīniem (100– 1000 ng/ml) cilvēka plazmā ir no 49% līdz 65%.

Biotransformācija
Neizmainīts eribulīns bija galvenā plazmā cirkulējošā viela pēc 14C-eribulīna ievadīšanas pacientiem. Metabolītu koncentrācijas bija < 0,6% no sākotnējās vielas, apstiprinot, ka cilvēka organismā nav svarīgu eribulīna metabolītu.

Eliminācija
Eribulīnam ir zems klīrenss (vidējo vērtību diapazons 1,16–2,42 l/h/m2). Lietojot vienu reizi nedēļā, eribulīna būtiska uzkrāšanās nav novērota. Farmakokinētiskās īpašības nav atkarīgas no devas vai laika eribulīna devu diapazonā no 0,22 līdz 3,53 mg/m2.

15

Eribulīna tiek eliminēts galvenokārt biliārās ekskrēcijas ceļā. Ekskrēcijā iesaistītais transportproteīns pašlaik nav zināms. Preklīniskie pētījumi in vitro liecina, ka eribulīns tiek transportēts ar Pgp palīdzību. Tomēr pierādīts, ka klīniski nozīmīgā koncentrācijā eribulīns nav Pgp inhibitors in vitro. Turklāt in vivo Pgp inhibitora ketokonazola vienlaicīga lietošana neietekmē eribulīna iedarbību (AUC un Cmax). In vitro pētījumi liecina arī, ka eribulīns nav organiskā katjonu transportiera 1 (OCT1) substrāts.
Pēc 14C-eribulīna ievadīšanas pacientiem apmēram 82% devas tika izvadīti ar fēcēm un 9% – ar urīnu, kas liecina, ka renālais klīrenss nav būtisks eribulīna eliminācijas ceļš.
Neizmainīts eribulīns bija radioaktivitātes lielākā daļa fēcēs un urīnā.
Aknu darbības traucējumi
Pētījumā tika novērtēta eribulīna farmakokinētika pacientiem ar viegliem (Child-Pugh A; n = 7) un vidēji smagiem (Child-Pugh B; n = 4) aknu darbības traucējumiem saistībā ar metastāzēm aknās. Salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību (n = 6), eribulīna iedarbība attiecīgi palielinājās 1,8 reizes un 3 reizes pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. HALAVEN ievadīšana 0,97 mg/m2 devā pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem un 0,62 mg/m2 devā pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem izraisīja nedaudz lielāku iedarbību nekā pēc 1,23 mg/m2 devas ievadīšanas pacientiem ar normālu aknu darbību. HALAVEN netika pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C). Pētījumu pacientiem ar cirozes izraisītiem aknu darbības traucējumiem nav. Ieteikumus par devām skatīt 4.2. apakšpunktā.
Nieru darbības traucējumi
Dažiem pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem novēroja pastiprinātu eribulīna iedarbību un lielu atšķirību starp pacientiem. Eribulīna farmakokinētiku novērtēja 1. fāzes pētījumā pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss ≥ 80 ml/min; n = 6), vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (30–50 ml/min; n = 7) vai smagiem nieru darbības traucējumiem (15– < 30 ml/min; n = 6). Kreatinīna klīrensu noteica ar Kokrofta–Golta formulu. Pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem novēroja 1,5 reizes (90% TI: 0,9–2,5) lielāku pēc devas standartizētu AUC(0–inf). Ieteikumus par devām skatīt 4.2. apakšpunktā.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Eribulīns nebija mutagēns in vitro baktēriju reversās mutācijas pārbaudē (Eimsa tests). Eribulīns bija pozitīvs peļu limfomas mutaģenēzes testā un bija klastogēns in vivo žurku mikrokodolu testā.
Kancerogenitātes pētījumi ar eribulīnu nav veikti.
Fertilitātes pētījumi ar eribulīnu nav veikti, bet, pamatojoties uz neklīnisko atradi atkārtotu devu pētījumos, kur tika novērota toksiska ietekme uz sēkliniekiem gan žurkām (sēklvadu epitēlija hipocelularitāte ar hipospermiju/aspermiju), gan suņiem, terapija ar eribulīnu var kaitīgi ietekmēt vīriešu fertilitāti. Embriofetālās attīstības pētījums ar žurkām apstiprināja toksisku ietekmi uz attīstību un eribulīna teratogēnu iedarbību. Grūsnas žurkas tika ārstētas ar eribulīna mesilātu, kas atbilst 0,009, 0,027, 0,088 un 0,133 mg/kg eribulīna gestācijas 8., 10. un 12. dienā. No devas atkarīgs palielināts grūtniecību pārtraukšanās skaits un samazināts augļa svars tika novērots, lietojot devas ≥ 0,088 mg/kg, un palielināta attīstības anomāliju (apakšžokļa, mēles, kuņģa un liesas trūkums) sastopamība tika reģistrēts, lietojot 0,133 mg/kg.
16

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts Bezūdens etilspirts Ūdens injekcijām Sālsskābe (pH pielāgošanai) Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai) 6.2. Nesaderība Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās. 6.3. Uzglabāšanas laiks Neatvērti flakoni 5 gadi. Uzglabāšanas laiks pēc atvēršanas No mikrobioloģiskā viedokļa skatoties, zāles jāizlieto nekavējoties, izņemot gadījumus, kad atvēršanas metode novērš mikrobiālās piesārņošanas risku. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pēc atvēršanas atbildīgs ir lietotājs. Ja HALAVEN netiek izlietots nekavējoties, to kā neatšķaidītu šķīdumu šļircē parasti nedrīkst uzglabāt ilgāk par 4 stundām 25°C temperatūrā un apkārtesošajā apgaismojumā vai ilgāk par 24 stundām 2–8°C temperatūrā. HALAVEN šķīduma injekcijām atšķaidītus šķīdumus (koncentrācijā no 0,018 mg/ml līdz 0,18 mg/ml eribulīna nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumā) nedrīkst uzglabāt ilgāk par 24 stundām 2–8°C temperatūrā, ja vien atšķaidīšana nav veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu pirmās atvēršanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā. 6.5. Iepakojuma veids un saturs 5 ml flakons no I klases stikla ar teflona pārklātu butilgumijas aizbāzni un noslēdzošu alumīnija vāciņu. Flakonā ir 2 ml šķīduma. 5 ml flakons no I klases stikla ar teflona pārklātu butilgumijas aizbāzni un noslēdzošu alumīnija vāciņu. Flakonā ir 3 ml šķīduma. Iepakojuma lielumi – kartona kastītes ar 1 vai 6 flakoniem. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
17

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos HALAVEN ir citotoksisks pretvēža līdzeklis, un, rīkojoties ar to, tāpat kā ar citiem toksiskiem savienojumiem, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus, aizsargbrilles un aizsargtērpu. Ja šķīdums nokļūst uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja tas nokļūst uz gļotādām, gļotādas rūpīgi jānoskalo ar ūdeni. HALAVEN sagatavot un ievadīt drīkst tikai personāls, kas ir apmācīts rīkoties ar citotoksiskiem līdzekļiem. Grūtnieces nedrīkst rīkoties ar HALAVEN. Izmantojot aseptisku tehniku, HALAVEN var atšķaidīt līdz 100 ml ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām. Pēc ievadīšanas intravenozo sistēmu ir ieteicams izskalot ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām, lai nodrošinātu visas devas ievadīšanu. To nedrīkst sajaukt ar citiem produktiem un nedrīkst atšķaidīt ar glikozes 5% šķīdumu infūzijām. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Eisai GmbH Lyoner Straße 36 60528 Frankfurt am Main Vācija e-pasts: medinfo_de@eisai.net
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/11/678/001-004
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2011. gada 17. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 19. novembris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
18

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
19

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Eisai Manufacturing Ltd. European Knowledge Centre Mosquito Way Hatfield, Herts AL10 9SN Lielbritānija
Or
Eisai GmbH Lyoner Straße 36 60528 Frankfurt am Main Vācija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
20

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
21

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
22

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kartona kastīte, 2 ml flakons
1. ZĀĻU NOSAUKUMS HALAVEN 0,44 mg/ml šķīdums injekcijām Eribulin
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs 2 ml flakons satur eribulīna mesilātu, kas atbilst 0,88 mg eribulīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Bezūdens etilspirts, ūdens injekcijām, sālsskābe, nātrija hidroksīds Plašāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS šķīdums injekcijām 1 flakons pa 2 ml 6 flakoni pa 2 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS CITOTOKSISKS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
23

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Eisai GmbH Lyoner Straße 36 60528 Frankfurt am Main Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/11/678/001 1 flakons EU/1/11/678/002 6 flakoni
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
24

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA 2 ml flakons 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) HALAVEN 0,44 mg/ml injekcijām Eribulin i.v. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot: 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS Satur 0,88 mg eribulīna 2 mililitros 6. CITA
25

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kartona kastīte, 3 ml flakons
1. ZĀĻU NOSAUKUMS HALAVEN 0,44 mg/ml šķīdums injekcijām Eribulin
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs 3 ml flakons satur eribulīna mesilātu, kas atbilst 1,32 mg eribulīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Bezūdens etilspirts, ūdens injekcijām, sālsskābe, nātrija hidroksīds Plašāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām 1 flakons pa 3 ml 6 flakoni pa 3 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS CITOTOKSISKS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
26

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Eisai GmbH Lyoner Straße 36 60528 Frankfurt am Main Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/11/678/003 1 flakons EU/1/11/678/004 6 flakoni
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
27

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA 3 ml flakons 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) HALAVEN 0,44 mg/ml injekcijām Eribulin i.v. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot: 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS Satur 1,32 mg eribulīna 3 mililitros 6. CITA
28

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
29

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
HALAVEN 0,44 mg/ml šķīdums injekcijām eribulin
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir HALAVEN un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms HALAVEN lietošanas 3. Kā lietot HALAVEN 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt HALAVEN 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir HALAVEN un kādam nolūkam to lieto
HALAVEN satur aktīvo vielu eribulīnu, un tās ir pretvēža zāles, kas darbojas, apstādinot vēža šūnu augšanu un izplatīšanos.
To lieto pieaugušajiem lokāli progresējoša vai metastātiska krūts vēža (krūts vēža, kas ir izplatījies ārpus sākotnējā audzēja) ārstēšanai, ja ir izmēģināts vismaz viens cits terapijas līdzeklis, bet tas vairs nav efektīvs.
To arī lieto pieaugušajiem progresējošas vai metastātiskas liposarkomas (vēža veids, kas rodas no taukaudiem) ārstēšanai, ja iepriekš ir izmēģināts kāds terapijas līdzeklis, bet tas vairs nav efektīvs.
2. Kas Jums jāzina pirms HALAVEN lietošanas
Nelietojiet HALAVEN šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret eribulīna mesilātu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja barojat bērnu ar krūti.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms HALAVEN lietošanas konsultējieties ar ārstu vai medmāsu: - ja Jums ir aknu darbības traucējumi; - ja Jums ir drudzis vai infekcija; - ja Jums rodas nejutīgums, tirpšana, durstīšanas sajūta, jutība pret pieskārienu vai muskuļu
vājums; - ja Jums ir sirdsdarbības traucējumi.
Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums, pastāstiet to ārstam, kurš varētu vēlēties pārtraukt terapiju vai samazināt devu.
Bērni un pusaudži
HALAVEN nav ieteicams bērniem līdz 18 gadu vecumam ar bērnu sarkomām, jo vēl nav zināms, cik labi tas iedarbojas šajā vecuma grupā.
30

Citas zāles un HALAVEN Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte HALAVEN var izraisīt smagus iedzimtus defektus, un to nedrīkst lietot, ja esat grūtniece, ja vien tas netiek uzskatīts par absolūti nepieciešamu pēc visu iespējamo risku izvērtēšanas Jums un bērnam. Tas var izraisīt arī nākotnē paliekošus fertilitātes traucējumus vīriešiem, kuri to lieto, tādēļ viņiem tas jāapspriež ar savu ārstu pirms terapijas uzsākšanas. Sievietēm reproduktīvā vecumā jāizmanto efektīvas kontracepcijas metodes HALAVEN terapijas laikā un 3 mēnešus pēc tās.
HALAVEN nedrīkst lietot bērna barošanas ar krūti periodā, jo pastāv iespējamais risks zīdainim.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana HALAVEN var izraisīt blakusparādības, piemēram, nogurumu (ļoti bieži) un reiboni (bieži). Ja jūtat nogurumu vai reiboni, nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus.
HALAVEN satur etilspirtu (alkoholu) Šīs zāles satur nelielu daudzumu etilspirta (alkohola), mazāk nekā 100 mg flakonā.
3. Kā lietot HALAVEN
Ārsts vai medmāsa Jums injicēs HALAVEN vēnā 2 – 5 minūšu laikā. Deva, ko saņemsiet, ir atkarīga no Jūsu ķermeņa virsmas laukuma (kas izteikts kvadrātmetros jeb m2), kas aprēķināts pēc Jūsu ķermeņa masas un garuma. HALAVEN parastā deva ir 1,23 mg/m2, bet Jūsu ārsts to var pielāgot, pamatojoties uz Jūsu asins analīžu rezultātiem un citiem faktoriem. Lai nodrošinātu, ka tiek ievadīta visa HALAVEN deva, pēc tam, kad HALAVEN ir ievadīts, ieteicams izskalot venozo sistēmu ar fizioloģisko šķīdumu.
Cik bieži Jums ievadīs HALAVEN? HALAVEN parasti ievada 21 dienas cikla 1. un 8. dienā. Ārsts noteiks, cik terapijas ciklus Jums vajadzētu saņemt. Atkarībā no Jūsu asins analīžu rezultātiem ārstam varētu būt nepieciešams atlikt zāļu ievadīšanu, kamēr asins analīzes normalizējas. Ārsts arī var izlemt samazināt devu, kas Jums tiek ievadīta.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja Jums ir kāds no šiem nopietnajiem simptomiem, pārtrauciet HALAVEN lietošanu un nekavējoties vērsieties pēc medicīniskās palīdzības:
- drudzis ar strauju sirdsdarbību, strauja un sekla elpošana, auksta, bāla, mikla vai plankumiem klāta āda un/vai dezorientācija. Tās var būt pazīmes, kas liecina par tā saukto sepsi – smagu un nopietnu reakciju uz infekciju. Sepse ir retāka blakusparādība (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no 100) un var būt bīstama dzīvībai un izraisīt nāvi;
- apgrūtināta elpošana vai sejas, mutes, mēles vai rīkles pietūkums. Tās varētu būt retākas alerģiskas reakcijas pazīmes (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no 100);
- nopietni ādas izsitumi ar pūšļu veidošanos uz ādas, mutē, acīm un ģenitālijām. Tās var būt pazīmes stāvoklim, ko sauc par Stīvensa–Džonsona sindromu/toksisku epidermas nekrolīzi. Šā stāvokļa attīstības biežums nav zināms, taču tas var būt dzīvībai bīstams.
31

Citas blakusparādības
Ļoti biežas blakusparādības (var attīstīties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) ir:
- samazināts balto asins šūnu vai sarkano asins šūnu skaits; - nogurums vai nespēks; - slikta dūša, vemšana, aizcietējums, caureja; - nejutīgums, tirpšana vai durstīšanas sajūta; - drudzis; - ēstgribas zudums, ķermeņa masas zudums; - apgrūtināta elpošana, klepus; - sāpes locītavās, muskuļos un mugurā; - galvassāpes; - matu izkrišana.
Biežas blakusparādības (var attīstīties līdz 1 no 10 cilvēkiem) ir:
- samazināts trombocītu skaits (kā rezultātā rodas zilumi, vai asiņošana neapstājas ilgāku laiku); - infekcija ar drudzi, pneimonija, drebuļi; - ātra sirdsdarbība, piesarkums; - vertigo, reibonis; - pastiprināta asaru sekrēcija, konjunktivīts (acs virsmas apsārtums un jutīgums), deguna
asiņošana; - dehidratācija, sausa mute, aukstumpumpas, piena sēnīte mutē, gremošanas traucējumi,
dedzināšana, sāpes vēderā vai vēdera palielināšanās; - mīksto audu pietūkums, sāpes (it īpaši sāpes krūšu kurvī, mugurā un kaulos), muskuļu spazmas
vai vājums; - mutes, elpceļu un urīnceļu infekcijas, sāpīga urinācija; - sāpes kaklā, sāpīgs vai tekošs deguns, gripai līdzīgi simptomi, sāpes rīklē; - aknu funkciju testu novirzes, cukura, bilirubīna, fosfātu, kālija, magnija vai kalcija līmeņa
izmaiņas asinīs; - bezmiegs, depresija, garšas sajūtas izmaiņas; - izsitumi, nieze, nagu bojājumi, sausa vai apsārtusi āda; - pārmērīga svīšana (ieskaitot svīšanu naktīs); - troksnis ausīs; - trombi plaušās; - jostas roze; - ādas tūska un plaukstu, un pēdu nejutīgums.
Retākas blakusparādības (var attīstīties līdz 1 no 100 cilvēkiem) ir:
- trombi; - patoloģiski aknu funkcionālo testu rādītāji (hepatotoksiciāte); - nieru mazspēja, asinis vai olbaltumvielas urīnā; - plašs plaušu iekaisums, kas var radīt sarētojumus; - aizkuņģa dziedzera iekaisums; - mutes gļotādas čūlas.
Retas blakusparādības (var attīstīties līdz 1 no 1000 cilvēkiem) ir:
- Smags asinsreces traucējums, kā rezultāts ir plaša trombu veidošanās un iekšēja asiņošana.
32

Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt HALAVEN
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakona pēc “Derīgs līdz:”/“Exp”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko HALAVEN satur
- Aktīvā viela ir eribulīns. Katrs 2 ml flakons satur eribulīna mesilātu, kas atbilst 0,88 mg eribulīna. Katrs 3 ml flakons satur eribulīna mesilātu, kas atbilst 1,32 mg eribulīna.
- Citas sastāvdaļas ir etilspirts un ūdens injekcijām, var arī saturēt sālsskābi un nātrija hidroksīdu ļoti mazos daudzumos.
HALAVEN ārējais izskats un iepakojums
HALAVEN ir caurspīdīgs, bezkrāsains ūdens šķīdums injekcijām, kas tiek piegādāts stikla flakonos, kas satur 2 ml vai 3 ml šķīduma. Katra kastīte satur 1 vai 6 flakonus.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Eisai GmbH Lyoner Straße 36 60528 Frankfurt am Main Vācija e-pasts: medinfo_de@eisai.net
Ražotājs Eisai Manufacturing Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN, Lielbritānija.
Or
Eisai GmbH Lyoner Straße 36 60528 Frankfurt am Main Vācija
33

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Eisai SA/NV Tél/Tel: +32 (0)800 158 58 България Ewopharma AG Teл: +359 2 962 12 00
Česká republika Eisai GesmbH organizační složka Tel.: + 420 242 485 839 Danmark Eisai AB Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600 (Sverige) Deutschland Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 Eesti Ewopharma AG Tel. +370 5 248 73 50
Ελλάδα Eisai Ltd. Τηλ: + 44 (0)208 600 1400 (Ηνωµένο Βασίλειο) España Eisai Farmacéutica, S.A. Tel: + (34) 91 455 94 55 France Eisai SAS Tél: + (33) 1 47 67 00 05 Hrvatska Ewopharma d.o.o. Tel: +385 (0) 1 6646 563

Lietuva Ewopharma AG Tel: +370 5 248 73 50 Luxembourg/Luxemburg Eisai SA/NV Tél/Tel: + 32 (0)800 158 58 (Belgique/Belgien) Magyarország Ewopharma Hungary Ltd. Tel: +36 1 200 46 50 Malta Associated Drug Company Ltd. Tel: + 356 22778000
Nederland Eisai B.V. Tél/Tel: + 31 (0) 900 575 3340 Norge Eisai AB Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600 (Sverige) Österreich Eisai GesmbH Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0
Polska Ewopharma AG Sp. z o.o. Tel.: +48 (22) 620 11 71 Portugal Eisai Farmacêutica, Unipessoal Lda Tel: + 351 214 875 540 România Ewopharma AG Tel: +40 21 260 13 44

Ireland Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 (Germany)
Ísland Eisai AB Sími: + 46 (0)8 501 01 600 (Svíþjóð)

Slovenija Ewopharma d.o.o. Tel: +386 590 848 40
Slovenská republika Eisai GesmbH organizační složka Tel.: + 420 242 485 839 (Česká republika)

34

Italia Eisai S.r.l. Tel: + 39 02 5181401
Κύπρος Eisai Ltd. Τηλ: +44 (0)208 600 1400 (Ηνωµένο Βασίλειο) Latvija Ewopharma AG Tel: +371 677 04000

Suomi/Finland Eisai AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 501 01 600 (Ruotsi) Sverige Eisai AB Tel: + 46 (0) 8 501 01 600
United Kingdom Eisai Ltd. Tel: + 44 (0)208 600 1400

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

35